SK6492002A3 - Oncolytic combinations for the treatment of cancer - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu liečenia rakoviny protirakovinovými účinnými látkami. Konkrétne sa vynález týka použitia 2',2'-difluórnukleozidových protirakovinových účinných látok, v spojení s antagonistom (LTB₄) leukotriénu, s ktorým sa prejaví zvýšenie účinnosti tejto protirakovinovej látky.

Doterajší stav techniky

Táto prihláška súvisí s provizórnou prihláškou US, číslo 60/164,786 podanou 11. novembra 1999, ktorá sa týmto odkazom začleňuje do opisu v celom rozsahu.

Leukotrién B₄ (LTB₄) je lipid, vyvolávajúci zápaly, ktorý sa používa proti patogenéze psoriázy, artritídy, chronických pľúcnych chorôb, syndrómu akútnych dýchacích ťažkostí, šoku, astmy, zápalov kosti a iných zápalových stavov, charakterizovaných infiltráciou a aktivizáciou leukocytov s polymorfným jadrom a buniek, súvisiacich so zápalovou reakciou. Preto aktivované leukocyty s polymorfným jadrom uvoľňujú enzýmy, degradujúce tkanivo a reaktívne chemikálie spôsobujú zápal. US patent 5 462 954 opisuje antagonisty fenylfenolleukotriénu, ktoré možno použiť pri liečení psoriázy, artritídy, chronických pľúcnych chorôb, syndrómu akútnych dýchacích ťažkostí, šoku, astmy, zápalov kosti a ďalších zápalových stavov, charakterizovaných infiltráciou a aktivizáciou leukocytov s polymorfným jadrom a protizápalových buniek. US patent 5 910 505 uvádza, že niektoré antagonisty fenylfenolleukotriénu B₄ (LTB₄) možno použiť na liečenie karcinómu dlaždicových buniek ústnej dutiny. US patent 5 543 428 uvádza skupinu antagonistov fenylfenolleukotriénu, ktorá má schopnosť zvrátiť u nádorových buniek rezistenciu na viacero látok, ďalej v tomto texte nazývanú „multidrogová rezistencia,,. Použitie tohto antagonistu leukotriénu zruší u rezistentných nádorových buniek rezistenciu na liečivo vinblasín, vinkristín, vindezín,

911/B navelbín, daunorubicín, doxorubicín, mitoxantron, etoposid, teniposid, mitomycín C, aktinomycín, taxol, topotekan, mitramycín, kolchicín, puromycín, podofylotoxín, emetín, gramicidín a valinomycín.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje prípravky a spôsoby, ktoré sa dajú použiť na liečenie rakovín, hlavne rakovín, ktoré nie sú multidrogovo rezistentné. Tieto spôsoby podľa vynálezu zahrňujú 2',2'-difluórnukleozidové protirakovinové účinné látky, opísané v US patente 5 464 826 v kombinácii s antagonistami (LTB₄) leukotriénu vzorca A, vzorca I a vzorca II, opísaných ďalej.

Prekvapujúco sme zistili, že kombinácia 2',2'-difluórnukleozidovej protirakovinovej účinnej látky s antagonistom (LTB₄) leukotriénu pôsobí synergicky proti rakovinám, ktoré nie sú multidrogovo rezistentné.

Typy rakovín, ktoré sa môžu liečiť prostriedkami podľa vynálezu, zahrňujú: karcinóm prsníka, karcinóm močového mechúra, karcinóm hrubého čreva, karcinóm pažeráka, karcinóm žalúdka, karcinóm zárodočných buniek, napr. rakovina semenníkov, gynekologický karcinóm, Hodgkinov lymfóm, neHodgkinov lymfóm, maligny melanóm, roztrúsený myelóm, neurologický karcinóm, rakovina mozgu, karcinóm pankreasu, karcinóm prostaty, Ewingov sarkóm, osteosarkóm, sarkóm mäkkých tkanív, nemalobunková pľúcna rakovina, pediatrické malignity a podobne.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázky 1 až 6 sú vodorovné stĺpcové grafy, znázorňujúce dáta z tabuliek 1 až 6, získané v experimente, opísanom tu pod názvom „Testovací príklad 1„. Na zvislú os grafu v každom obrázku sa uvádza pre každý stĺpec jeho pôvod. Stĺpce sú číslované. Každý stĺpec sa získal samostatne, ako je uvedené v tabuľkách. Na vodorovnej osi je vynesené spomalenie (tumour growth delay = ,,TGD„) vyjadrené v dňoch.

911/B

Podrobný opis vynálezu

I. Definície dôležitých termínov

Termín „kyslá skupina,, znamená organickú skupinu, ktorá pokiaľ je naviazaná ako „Z„ substituent vzorca (I) alebo „Z2,, substituent vzorca (II), pôsobí ako protónový donor, schopný vodíkovej väzby. Ilustratívnou kyslou skupinu je karboxyl.

Termín „účinná zložka,, znamená jednak určité 2',2'-difluórnukleozidové zlúčeniny a tiež zlúčeniny antagonistickej leukotriénu B₄, genericky opísané vzorcom A ako zlúčeniny antagonistickej difenylleukotriénu B₄, genericky opísané vzorcom I a vzorcom II alebo výpočet konkrétnych difenylových zlúčenín uvedený nižšie, a ďalej kombinácie antagonistov 2' ,2'difluórnukleozidu leukotriénu B₄, opísaných vzorcom A alebo vzorcami I a/alebo

II, so soľami, solvátmi a/alebo prodrogami týchto zlúčenín.

Termín „alkenyl,, znamená jednoväzbový radikál generického vzorca C_nHn2n ako je etenyl, n-propenyl, izopropenyl, n-butenyl, izobutenyl, 2-butenyl a

3-butenyl.

Termín „alkyl,, ako taký alebo ako časť iného substituentu znamená, pokiaľ nie je definovaný inak, lineárny alebo vetvený jednoväzbový uhľovodíkový radikál ako metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, terciárny butyl, sek-butyl, n-pentyl a n-hexyl.

Termín „alkaryl,, znamená arylový radikál substituovaný alkylom alebo substituovanou arylovou skupinou, napríklad: v termíne „C6-C20 alkaryl,, znamenajú číselné dolné indexy celkový počet uhlíkových atómov v radikále.

Termín „0₆-0₂ο aralkyl,, znamená alkylový radikál, substituovaný arylovou alebo substituovanou arylovou skupinou, napríklad:

911/B

V termíne „C₆-C2o aralkyl,, znamenajú číselné dolné indexy celkový počet uhlíkových atómov v radikále.

Termín „karbocyklická skupina,, znamená päť-, šesť- sedem- alebo osemčlenný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh, obsahujúci len uhlík a vodík (napr. benzén, cyklohexén, cyklohexán, cyklopentán).

Termín „cykloalkyl,, znamená karbocyklický nearomatický jednoväzbový radikál ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

Termín „halogén,, znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.

Termín „heterocyklický radikál,, znamená radikál, ktorý má nasýtený, nenasýtený alebo aromatický päťčlenný substituovaný alebo nesubstituovaný kruh, obsahujúci 1 až 4 heteroatómov.

Termíny „cicavec,, a „cicavčí,, zahrňujú i človeka.

Termín „N-sulfónamidyl„ znamená radikál:

II ^H II o o kde R12 je C1-C10 alkyl, aryl, C1-C6 alkyl substituovaný aryl, C₆-C₂o alkaryl, alebo C6-C20 aralkyl.

Termín „substituovaný alkyl,, znamená alkylovú skupinu, ďalej substituovanú jedným alebo viacerými radikálmi, ktoré sú vybrané zo súboru, do ktorého patri halogén, C1-C6 alkyl, aryl, benzyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C₃-C₈ cykloalkyl, C1-C3 alkoxy, Ci-C₆ halogénalkyl (napr. -CF₃).

Termín „substituovaný aryl,, znamená arylovú skupinu ďalej substituovanú jedným alebo viacerými radikálmi, ktoré sú vybrané zo súboru, do ktorého patrí halogén, C1-C6 alkyl, aryl, benzyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C₃-Cg cykloalkyl, CrCg alkoxy, Ci-C₆ halogénalkyl (napr. -CF₃).

Termín „tetrazolyl,, znamená kyslú skupinu, predstavovanú niektorým zo vzorcov:

Termín „terapeuticky účinný interval,, znamená časové obdobie, ktoré začína, keď sa cicavcovi podá prvá z účinných látok, medzi ktoré v tomto zmysle patria:

(a) 2',2'-difluórnukleozidová protirakovinová účinná látka alebo (b) antagonista LTB₄, a končí s limitom protirakovinového priaznivého účinku na liečenie rakoviny niektorej z látok (a) alebo (b). Zvyčajne sa protirakovinová účinná látka antagonistu leukotriénu (LTB₄) podáva v priebehu 24 hodín jedna i druhá, výhodne v priebehu 4 hodín a najvýhodnejšie v priebehu 1 hodiny.

Výraz „terapeuticky účinná kombinácia,,, používaný pri praktickom vyhotovení, znamená podávanie:

(a) 2',2'-difluórnukleozidovej protirakovinovej účinnej látky a (b) antagonistu LTB₄, a to buď súčasne alebo zvlášť, v ľubovoľnom poradí.

911/B

Protirakovinové účinné látky, ktoré možno v tomto zmysle napríklad používať, sú 2',2'-difluórnukleozídové zlúčeniny vzorca:

R²

OH +-F F v ktorom:

R₂je vodík alebo o

II 5 —C-R kde:

Rs je báza, definovaná jedným zo vzorcov:

911/B

kde:

X je N alebo C-R4,

R₃je vodík, C1-C4 alkyl alebo substituent vzorca:

o —D—R⁵

R₄je vodík, C1-C4 alkyl, aminoskupina, bróm, fluór, chlór alebo jód,

Každý R₅ nezávisle je vodík alebo C1-C4 alkyl; a farmaceutický prijateľné soli definovaných zlúčenín.

Môžu sa tiež použiť zlúčeniny, definované nasledujúcim všeobecným vzorcom:

911/B v ktorom:

Rôje vodík, C-1-C4 alkyl,

R₇je báza, ktorá je definovaná jedným zo vzorcov:

Λ

HN X

v ktorých:

X je N alebo C-R₄,

Rs je vodík alebo C1-C4 alkyl,

R₄ je vodík, C1-C4 alkyl, aminoskupina, bróm, fluór, chlór a jód, a farmaceutický prijateľné soli definovaných zlúčenín, s podmienkou, že Rs a Rs môžu oba znamenať vodík len vtedy, keď X je

N, a ďalej sa môžu použiť zlúčeniny, definované všeobecným vzorcom:

911/B

------H F

OH F v ktorom:

R₆ je vodík alebo C1-C4 alkyl, a

Rg je substituent vzorca:

Tieto zlúčeniny sú opísané v US 5 464 826, ktorý je formou odkazu začlenený do tohto opisu, aby boli jasné spôsoby prípravy týchto zlúčenín, zloženie zmesí na ich báze a liečenie rakoviny pomocou týchto zlúčenín.

Alternatívne sú výhodnými 2',2'-difluórnukleozidovými zlúčeninami zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom:

kde:

R1 je vodík,

R2 je báza definovaná jedným zo vzorcov:

911/B

kde:

X je C-R₄,

R₃ je vodík,

R₄ je vodík, C1-C4 alkyl, bróm, fluór, chlór alebo jód a farmaceutický prijateľné soli definovaných zlúčenín.

Výhodnejšie sú tie zlúčeniny, v ktorých:

R2 je báza definovaná vzorcom:

91 l/B

Ešte výhodnejšie sú protirakovinové účinné látky, ktoré sú vybrané zo súboru, do ktorého patria nasledujúce zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli:

(i) 1 -(4-amino-2-oxo-1 H-pyrimidín-1 -yl)-2-desoxy-2 ',2 '-difluórribóza, (ii) 1-(4-amino-2-oxo-1H-pyrimidín-1-yl)-2-desoxy-2',2'-difluórxylóza, (iii) 1-(2,4-dioxo-1H,3H-pyrimidin-1-yl)-2-desoxy-2',2'-difluórribóza a (iv) 1-(4-amino-5-metyl-2-oxo-1H-pyrimidín-1-yl)-2-desoxy-2',2'-difluórribóza.

Najvýhodnejšou zlúčeninou je gemcitabín HCI, ktorý je nukleozidovým analógom, ktorý vykazuje protinádorovú účinnosť. Gemcitabín HCI je chemický názov 2'-deoxy-2',2'-difluórcytidín monohydrochloridu (beta-izomér) a tiež je známy ako 2',2'-difluór-2'-deoxycytidin monohydrochlorid alebo tiež ako 1-(4amino-2-oxo-1H-pyrimidín-1-yl)-2-desoxy-2',2'-difluórribóza.

Štruktúrny vzorec je nasledujúci:

Protirakovinové účinné látky sa zvyčajne miešajú s vehikulom, ktoré môžu pôsobiť ako diluenty (zrieďujúce prísady, riedidlá) alebo excipienty (pomocné prísady, vehikulá). Protirakovinové účinné látky sa môžu podávať vo

911/B forme tabliet, piluliek, práškov, ako kosoštvorcové pastilky, vrecká, tobolky, kúpele, suspenzie, emulzie, roztoky, sirupy alebo aerosóly. Môžu sa tiež použiť sterilné injekčné roztoky.

Medzi antagonistov leukotriénu (LTB₄), použiteľných v tomto vynáleze, patria látky vzorca A:

alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli so zásadami, pričom vo vzorci A majú všeobecné symboly nasledujúce významy:

Rf je C1-C5 alkyl, C₂-C₅ alkenyl, C₂-C₅ alkinyl, C_rC₄ alkoxyskupina, (C1C₄ alkyl)tioskupina, halogén alebo R₂'-substituovaný fenyl, každý zo substituentov R₂' a R₃' znamená nezávisle vodík, halogén, hydroxyskupinu, CrC₄ alkyl, C1-C4 alkoxyskupinu, (C1-C4 alkyl)-(O)_qS-, trifluórmetyl alebo di-(Ci-C₃ alkyl)aminoskupinu,

X' je -0-, -S-, -C(=0) alebo -CH₂-; Y' je -O- alebo -CH₂-, alebo keď sú spolu spojené, potom -X'-Y'- predstavuje -CH=CH- alebo -C=C-,

Z' je lineárny alebo rozvetvený Ci-C₁₀ alkylidenyl,

A' je väzba, -0-, -S-, -CH=CH- alebo -CR_aR_b-, kde R_a a R_b sú každý nezávisle vodík, C_rC₅ alkyl alebo R_ľ'-substituovaný fenyl alebo keď sú spojené s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú naviazané, tvoria spoločne C₄-Ce cykloalkylový kruh, 'je Re,

15/labc,2ab

R;

kde:

každý F?6 je nezávisle -COOH, 5-tetrazolyl, CON(Rg)2 alebo -CONHSO₂R₁₀, každý R₇ je vodík, C1-C4 alkyl, C2-C5 alkenyl, C₂-C₅ alkinyl, benzyl, metoxy, -W-R₆, -T-G-R₆, (C1-C4 alkyl)-T-( C1-C4 alkylidenyl)-O- alebo hydroxy,

R₈ je vodík alebo halogén, každý Rg je nezávisle vodík, fenyl alebo C1-C4 alkyl alebo keď sú spolu spojené s dusíkovým atómom, ku ktorému sú naviazané, tvoria morfolínovú, piperidínovú, piperazínovú alebo pyrolidínovú skupinu,

R10 je C1-C4 alkyl alebo fenyl,

R11 je R₂, -W-R₆ alebo -T-G-R₆, každý W je väzba alebo lineárny alebo dvojväzbový uhľovodíkový radikál s rozvetveným reťazcom, ktorý má jeden až osem uhlíkových atómov, každý G je lineárny alebo dvojväzbový uhľovodíkový radikál s rozvetveným reťazcom, ktorý má jeden až osem uhlíkových atómov, každý T je väzba, -CH₂-, -Ο-, -NH-, -NHCO-, -C(=0)- alebo (0)_qS-,

K je -C(=0)- alebo -CH(OH)-, každý q je nezávisle O, 1 alebo 2, p je O alebo 1, a t je O alebo 1, s podmienkou, že keď X je -O- alebo -S-, tak Y nie je -0-, s podmienkou, že keď A je -O- alebo -S-, tak R4' nie je R₆, a s podmienkou, že W nie je väzba, keď p je 0.

Výhodné zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako LTB₄ antagonisty vzorca A, sú tie zlúčeniny, v ktorých R₄' je vybrané zo skupín nasledujúcich vzorcov:

alebo

A ešte výhodnejšie antagonisty LTB₄ vzorca A sú tie zlúčeniny, v ktorých

R₄'je:

Niektoré z týchto výhodných LTB₄ antagonistických zlúčenín alebo farmaceutický prijateľných derivátov definovaných zlúčenín sú deriváty, hlavne kyseliny, uvedené nižšie, vybrané zo skupiny (A) až (KKKK), do ktorej patria:

A) 2-metyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-7-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)heptán,

B) 2-metyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-7-(2-etyl-4-(3-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)heptán,

C) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-dimetylaminokarbonylbutyloxy)fenyl)propiónová kyselina,

D) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propiónová kyselina,

P11/R

E) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4karboxybutyloxy)fenyl)propiónová kyselina,

F) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-metoxyfenyl)propiónová kyselina,

G) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-(1H-tetrazol-5yl)butyloxy)fenyl)propiónová kyselina,

H) metyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)-(1-butenyl))fenyl)propionát,

I) 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)-(1-butenyl))fenyl)propiónová kyselina,

J) 3-(2-(9-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyl)fenyl)propiónová kyselina,

K) 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyl)-6-metoxyfenyl)propiónová kyselina,

L) Metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6hydroxyfenyl)propionát,

M) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-hydroxyfenyl)propiónová kyselina,

N) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-butyloxy)fenyl)propiónová kyselina,

O) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4metyltiobutyloxy)fenyl)propiónová kyselina,

P) 3-(2-(3-(2,4-di(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxybutoxy)fenyl)propiónová kyselina,

Q) 6-metyl-6-(1 H-tetrazol-5-yl)-11-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)undekán,

R) N,N-dimetyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propiónamid,

S) N-metánsulfonyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propiónamid,

T) N-fenylsulfonyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propiónamid,

U) 3-(2-(3-(2-butyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propiónová kyselina,

V) etyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyloxy)fenyl)-propionát,

W) 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propiónová kyselina,

X) metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4(metoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionát,

Y) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxy- fenoxy)fenyl)propiónová kyselina,

Z) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-4-(4-karboxyfenoxy)fenyl)propiónová kyselina,

AA) 3,3-dimetyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propiónová kyselina,

BB) 2-metyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propán,

CC) 2-metyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-hydroxy-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propán,

DD) 3-(2-(3-(2-bróm-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)-propiónová kyselina,

EE) 3-(2-(3-(2-etyltio-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propiónová kyselina,

FF) metyl 3-(2-hydroxy-3-(4-metoxykarbonylbutyl)-6-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionát,

GG) 5-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-8-(4-karboxybutyl)18 dihydrokumarín,

HH) nátrium 2-fenyl-4-etyl-5-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-6-metylheptyloxy)fenol,

II) dinátrium 2-(4-metylfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]- fenol,

J J) nátrium 2-(3-metylfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol,

KK) 2-(2-metylfenyl)-4-etyl-5-(6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol, disodná soľ,

LL) 2-(4-metoxyfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol, sodná soľ,

MM) 2-(3-metoxyfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol, sodná soľ,

NN) 2-(4-trifluórmetylfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol, disodná soľ,

00) 2-(3-dimetylaminofenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol, disodná soľ,

PP) 3-(5-(6-(4-fenyl-5-hydroxy-2-etylfenoxy)propoxy)-2-karboxymetyl-1,2,3,4tetrahydronaftalén-1 (2H)-ón)propánová kyselina,

QQ) 3-(5-(6-(4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-2-etylfenoxy)propoxy)-2-karboxymetyl-

1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1 (2H)-ón)propánová kyselina,

RR) 3-(4-(5-(4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-2-etylfenoxy)propoxy)-2-karboxymetyl-

2,3-dihydroindén-1 (2H)-ón)propánová kyselina,

SS) 3,3-dimetyl-5-(3-(2-karboxyetyl)-4-(3-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-2-etylfenoxy)propoxy)fenyl)-5-oxopentánová kyselina,

TT) 7-[3-[(5-etyl-2-hydroxy [1,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-3,4-dihydro-8-propyl2H-1 -benzopyrán-2-karboxylová kyselina,

UU) 8-propyl-7-[3-[4-(4-fluórfenyl)-2-etyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro2H-1 -benzopyrán-2-karboxylová kyselina,

W) 2-[3-[3-[(5-etyl-2-hydroxy [1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-2-propylfenoxy]propánová kyselina,

WW) 2-(4-chlórfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol, sodná soľ,

XX) 2-(3,5-dichlórfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol, sodná soľ,

YY) 3-[2-[3-[(5-etyl-2-hydroxy[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-1-dibenzofurán]propánová kyselina, disodná soľ,

ZZ) 7-karboxy-9-oxo-3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]-9H-xantén-

4-propánová kyselina, disodná soľ monohydrát,

AAA) 2-[2-propyl-3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]fenoxyJbenzoová kyselina, sodná soľ hemihydrát

BBB) 3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]-[1 ,ľ-bifenyl]-4-propánová kyselina, disodná soľ monohydrát,

CCC) Disodná soľ 5-etyl-4-[3-[2-propyl-3-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenoxyJfenoxy)propoxy][1,1 '-bifenyl]-2-olu, trihydrát,

DDD) 3-(4-[3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]-9-oxo-9Hxantén])propánová kyselina, sodná soľ hemihydrát,

EEE) 2-fluór-6-[2-propyl-3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy)fenoxyjbenzoová kyselina, disodná soľ,

FFF) 2-[2-propyl-3-[3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy)fenoxyjbenzoová kyselina, sodná soľ,

GGG) 3-[4-[7-karboxy-9-oxo-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)31 911/B propoxy]-9H-xantén)]propánová kyselina, disodná soľ trihydrát,

HHH) 3-[4-[9-oxo-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy)-9Hxantén)]propánová kyselina,

III) 3-[2-[1-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-4-(5-oxo-5morfolinopentánamido)fenyl]propánová kyselina,

J J J) 2-fluór-6-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxyjbenzoová kyselina, disodná soľ monohydrát,

KKK) 4-fluór-2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxyjbenzoová kyselina,

LLL) 2-[2-propyl-3-[5-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]pentoxy]fenoxy]benzoová kyselina,

MMM) 2-[2-propyl-3-[4-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]butoxy]fenoxy]benzoová kyselina, trihydrát,

NNN) 2-[2-(2-metylpropyl)-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(9-fluórfenyl)fenoxyJpropoxyjfenoxyjbenzoová kyselina,

OOO) 2-[2-butyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová kyselina, monohydrát,

PPP) 2-[2-(fenylmetyl)-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová kyselina,

QQQ) 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]propoxyJfenoxyjfenyloctová kyselina,

RRR) 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]propoxy]benzoyljbenzoová kyselina,

SSS) 2-[[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]propoxy]fenyl]metyljbenzoová kyselina,

TTT) 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxyJtiofenoxyjbenzoová kyselina,

911/B

UUU) 2-(2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenylsulfinyljbenzoová kyselina,

VW) 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenylsulfonyl]benzoová kyselina, monohydrát,

WWW) 5-[3-[2-(1-karboxy)etyl]-4-[3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxyJpropoxy]fenyl]-4-pentínová kyselina, disodná soľ, 0,4 hydrát,

XXX) 1 -fény I-1 -(1 H-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy]hexán,

YYY) 1-(4-(karboxymetoxy)fenyl)-1-(1H-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5hydroxyfenoxyjhexán,

ZZZ) 1 -(4-(dimetylaminokarbonylmetoxy)fenyl)-1 -(1 H-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy]hexán,

AAAA) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)-Epropénová kyselina,

BBBB) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)-2-metylE-propénová kyselina,

CCCC) 5-(2-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)etyl)1H-tetrazol,

DDDD) 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-4-(4-karboxybutyloxy)fenyl)propiónová kyselina,

EEEE) 5-[3-[4-(4-fluórfenyl)-2-etyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán-2-ón,

FFFF) 3-(3-{3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenyloxy]propoxy}fenyl)propánová kyselina,

GGGG) 3-(3-{3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenyloxy]propoxy}-4propylfenyl)propánová kyselina, sodná soľ,

HHHH) 3-(4-{3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenyloxy]propoxy}-3Q11/R propy!fenyl)propánová kyselina, llll) 3-(3-{3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenyloxy]propoxy}-2propylfenyl)propánová kyselina,

J J J J) 3-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxyfenyloxy)propoxy]-2-propylfenyl}propánová kyselina, disodná soľ, a

KKKK) 2-[3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]propoxy]benzoyljbenzoová kyselina, disodná soľ, hemihydrát.

Tieto zlúčeniny, ktoré sú antagonisty (LTB₄) leukotriénu, sú v odbore známe a sú úplne opísané v US 5 462 954, ktorý je špeciálne tu začlenený do opisu formou odkazu z dôvodov objasnenia spôsobov prípravy špecifických antagonistov leukotriénu B₄ a zlúčenín alebo formulácií týchto antagonistov leukotriénu, ktoré možno podávať pacientom. Výhodnou zlúčeninou je 2-[2propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxybenzoová kyselina, ktorá sa tiež môže nazývať 2-[3-[3-(5-etyl-4'-fluór-2-hydroxybifén-4yloxy)propoxy-2-propylfenoxy]benzoová kyselina a ktorá je opísaná v US 5 462 954 ako príklad č. 66 a tiež je znázornená ďalej ako zlúčenina A (vzorce B):

Zlúčenina A (vzorec B)

Druhá trieda LTB₄ antagonistov, ktorá sa používa ako podstatné synergické činidlo v konkrétnych zmesiach v praktickom vyhotovení spôsobu podľa vynálezu, zahrňuje látky, uvedené v súvisiacej provizórnej patentovej prihláške s názvom „Heterocyklicky substituované antagonisty difenylleukotriénu,, (vynálezca: Jason Scott Sawyer; táto prihláška obsahuje 97 strán a možno ju tiež identifikovať vo firemnej dokumentácii Eli Lilly pod značkou B-13240), podaná 11. novembra 1999 a teraz v provizórnej patentovej prihláške č. 60/164,786. Táto druhá trieda heterocyklický substituovaných difenylových antagonistov leukotriénu je podrobne opísaná ďalej.

II. Ďalšie antagonisty LTB₄:

Ďalšie antagonisty LTB₄ sú opísané ďalej. Sú to nové heterocyklický substituované difenylové zlúčeniny vzorca (I):

(D v ktorom:

X je vybraný zo súboru, do ktorého patrí:

(i) päťčlenný substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický radikál, obsahujúci 1 až 9 heteroatómov, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru, do ktorého patrí síra, dusík a kyslík, alebo (ii) kondenzovaný bicyklický radikál, v ktorom je karbocyklická skupina kondenzovaná s dvoma susediacimi uhlíkovými atómami päťčlenného heterocyklického radikálu (i),

Yi je väzba alebo dvojväzbová spojovacia skupina, obsahujúca 1 až 9 atómov,

Y₂ a Υ3 sú dvojväzbové spojovacie skupiny, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru, do ktorého patria skupiny vzorcov -CH2-, -O- a -S-,

Zje kyslá skupina,

R1 je C1-C10 alkyl, aryl, C3-CW cykloalkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkinyl, C₆-C₂o aralkyl, C6-C20 alkylaryl, CpCio halogénalkyl, C6-C₂o aryloxyskupina alebo CrCio alkoxyskupina,

R₂ je vodík, halogén, C1-C10 halogénalkyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkyl, C3C₈ cykloalkyl, kyslá skupina alebo -(CH₂)i-7 (kyslá skupina),

R₃ je vodík, halogén, C1-C10 alkyl, aryl, C_rCio halogénalkyl, C1-C10 alkoxy, Ci-C₁₀ aryloxy, C₃-C₈ cykloalkyl,

R₄ je CJ-C4 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, -(CH₂)i-7(cykloalkyl), C₂-C₄ alkenyl, C2-C4 alkinyl, benzyl alebo aryl, a n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo prodroga ktorejkoľvek z definovaných zlúčenín.

III. Výhodné LTB₄ antagonistické zlúčeniny sú nasledujúce:

III A. Výhodné substituenty X:

„Substituovaný heterocyklický radikál,, je výhodne substituovaný 1 až 3 skupinami, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru, do ktorého patrí vodík, halogén, C1-C10 alkyl, C1-C10 halogénalkyl, Ci-C₁₀ alkoxy, aryl alebo C₆-C₂o aryloxyskupina.

Výhodná skupina 1 substituentu X (symbol ,,PG1-X„).

Výhodné zlúčeniny, antagonistické LTB₄, ktoré sa používajú v prípravkoch podľa vynálezu, sú tie, v ktorých X je heterocyklický radikál, vybraný zo súboru, do ktorého patria substituenty charakterizované nasledujúcim štruktúrnym vzorcom:

R10 \

kde R₁₀ je radikál, vybraný zo súboru, do ktorého patrí vodík alebo C1-C4 alkyl, a

Rn je radikál, vybraný zo súboru, do ktorého patrí vodík, halogén, C_rCio alkyl, C_rCio halogénalkyl, CrC™ alkoxy, aryl alebo C₆-C₂o aryloxy. Výhodné radikály R₁₀ sú vodík, metyl alebo fenyl.

Okrem toho, akýkoľvek z hore uvedených heterocyklických radikálov, znázornených štruktúrnymi vzorcami, sa môže naviazať na difenylovú zlúčeninu vzorca (I), ktorá je antagonistom leukotriénu, a to akoukoľvek jednoduchou väzbou, ktorá vychádza z vhodného uhlíkového alebo dusíkového atómu v jeho cyklickej štruktúre.

Napríklad pyrolový radikál sa môže naviazať na difenylovú molekulu jednoduchou väzbou, ktorá vychádza z ktoréhokoľvek uhlíkového alebo z ktoréhokoľvek dusíkového atómu, ktorý má menej ako tri väzby v heterocyklickom okruhu obsadené.

Výhodná forma substituentu X je kondenzovaný bicyklický radikál, v ktorom karbocyklická skupina je kondenzovaná s dvoma susediacimi uhlíkovými atómami päťčlenného heterocyklického radikálu, napríklad:

III B. Výhodná skupina 2 možných významov substituentu X (symbol ,,PG2-X„):

Najvýhodnejšie substituenty X sú heterocyklické radikály:

alebo

911/B

III C. Vybrané sú nasledujúce substituenty X:

Heterocyklický radikál X vzorca (I) nezahrňuje 3-bróm-1,2,4-tiadiazol, lebo LTB₄ antagonistická aktivita zlúčeniny obsahujúcej tento radikál sa pokladá za príliš nízku, aby mohla byť aspektom vynálezu.

III D. Výhodné substituenty Yv

Yi je väzba alebo dvojväzbova spojovacia skupina, obsahujúca 1 az 9 atómov, ktoré sú nezávisle vybrané zo skupiny, do ktorej patrí uhlík, vodík, síra, dusík a kyslík.

Výhodná skupina 1 možných významov substituentov Υ_Ί (symbol „PG1Yi„):

Výhodné LTB₄ antagonistické zlúčeniny, obsiahnuté v prípravkoch podľa vynálezu sú tie, v ktorých Υ_Ί je dvojväzbová spojovacia skupina, ktorá je vybraná zo súboru, do ktorého nasledujúcimi vzorcami:

---O-----C--h₂

---s---o

---N---R13 patria substituenty, predstavované

c· o

911/B

--c— h2 ry	—G-- h2 n .
u	L·
	h2
--s—	—c--
--N—	h2 —c--

R13

Ο

C----C--H₂

O kde R13 je vodík, metyl alebo etyl.

Hore uvedené dvojväzbové skupiny sa dajú použiť v pozíciách, ako sú nakreslené alebo v pozíciách obrátených. Tak napríklad skupina:

- C - CH₂ II o

môže mať v zobrazenom fragmente vzorca (I) nasledujúce pozície:

alebo

911/B

III E. Výhodná skupina 2 možných významov substituentu Yí (symbol „PG2Yi„):

Najvýhodnejší dvojväzbový substituent Υϊ je skupina:

— O —

III F. Výhodná skupina 1 možných významov substituentu Y₂ (symbol „PGI-Y2,,) a výhodná skupina 1 možných významov substituentu Y3 (symbol „PGI-Y3,,)

Substituenty Y₂ a Y₃ sú výhodne vybrané zo súboru, do ktorého - S - a -O-.

III G. Výhodná skupina 2 možných významov substituentu Y₂ (symbol „PG2Y₂„) a výhodná skupina 2 možných významov substituentu Y₃ (symbol „PG2Y₃„)

Najvýhodnejším významom ako pre Y₂, tak i pre Y₃ je skupina:

— O —

III H. Výhodná skupina 1 možných významov substituentu Z (symbol ,,PG1-Z„):

Zje kyslá skupina, ako je definované hore. Výhodné sú kyslé skupiny vybrané z nasledujúceho súboru:

tetrazolyl,

- SO₃H,

911/B

Ο t

•P----OH

OH

O

C----OH alebo

kde R12 je Ci-C₁₀ alkyl, aryl, C₆-C2o alkaryl alebo C6-C₂o aralkyl. Výhodné skupiny R12 predstavujú vzorce:

III I. Výhodná skupina 2 možných významov substituentu Z (symbol ,,PG2-Z„):

Vysoko výhodné sú kyslé skupiny -5-tetrazolyl, N-acylsulfónamid, -SO₃H a karboxyl.

III J. Výhodná skupina 3 možných významov substituentu Z (symbol ,,PG3-Z„):

Najvýhodnejší substituent Z je karboxyl.

III K. Výhodná skupina 1 možných významov premenného dolného indexu „n„ (symbol ,,PG1-n„)

Najvýhodnejšie celé čísla, ktoré môže predstavovať premenná „n„ v dvojväzbovej spojovacej skupine -(CH₂)_n-, sún = 1,n = 2an = 3.

III L. Výhodná skupina 2 možných významov premenného dolného indexu „n„ (symbol ,,PG2-n„)

Najvýhodnejšie celé číslo, ktoré môže predstavovať premenná hodnota „n„ v dvojväzbovej spojovacej skupine -(CH₂)_n je n = 1.

III M. Výhodná skupina 1 možných významov substituentu Ri (symbol „PGIRf,,):

Výhodné skupiny Rí sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl a 2-propenyl; pričom n-propyl je najvýhodnejší.

I

II N. Výhodná skupina 1 možných významov substituentu R₂ (symbol ,,PG1-R₂) a výhodná skupina 1 možných významov substituentu R₃ (symbol ,,PG1-R₃):

Výhodné skupiny R₂ a R₃ sú tie, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru, do ktorého patrí vodík alebo metyl, etyl, metoxy, etoxyskupina, halogén alebo

-CF₃, pričom R₂ a R₃ je najvýhodnejšie vodík.

911/B

III O. Výhodná skupina 1 možných významov substituentu R₄ (symbol „PG1R₄>,)

Výhodné substituenty R₄ sú etyl, propyl a izopropyl.

III P. Kombinácie substituentov v zlúčenine vzorca (I):

Substituenty vzorca (I) sú definované ako „Z.....X,„ „n.....R-ι,,, „R₂„, „R₃„, „R₄„, ,Ύι», ,,Υς» a „Y3,,. Okrem toho, ako je uvedené v predchádzajúcej časti, v rámci rozsahu substituentov vzorca (I) sú definované „výhodné,, a „najvýhodnejšie,, podskupiny, čím sa definuje rad rôznych substituentov, ktoré sa majú použiť na definíciu antagonistov LTB₄ podľa vynálezu. Tieto výhodné podskupiny sú pri definovaní označené výrazmi ako je „PG1-R₄,„ ako je uvedené hore. Často je výhodné použiť kombinácie výhodných skupín alebo kombinácie výhodných skupín spolu so všeobecne definovanými premennými vo vzorci (I). Vhodné kombinácie substituentov sú znázornené v nasledujúcich troch tabuľkách (pozri tabuľka R, tabuľka Y a tabuľka XZn).

Nasledujúca tabuľka R sa dá použiť na voľbu kombinácií všeobecných a výhodných skupín vo významoch premenných symbolov Ri, R₂, R3 a R₄ vo vzorci (I):

911/B

Tabuľka možných významov substituentu R-:

Kombinačný kód premennej „R„	Voľba skupiny Ri	Voľba skupiny R2	Voľba skupiny R3	Voľba skupiny R4
R01	Ri	R2	r3	R4 . I
R02	Ri	r2	r3	PG1-R4
R03	Ri	r2	PG1-R3	R4
R04	Ri	r2	PG1-R3	PG1-R4
R05	Ri	PGI-R2	r3	R4
R06	Ri	PGI-R2	r3	PG1-R4
R07	Ri	PGI-R2	PG1-R3	R4
R08	Ri	PGI-R2	PG1-R3	PG1-R4
R09	PG1-Ri	r2	r3	r4
R10	PGI-R1	r2	r3	PG1-R4
R11	PGI-R1	r2	PG1-R3	R4
R12	PGI-R1	r2	PG1-R3	PG1-R4
R13	PGI-R1	PGI-R2	r3	r4
R14	PG1-R;	PGI-R2	r3	PG1-R4
R15	PGI-R1	PGI-R2	PG1-R3	r4
R16	PGI-R1	PGI-R2	PG1-R3	PG1-R4

Tabuľka sa používa nasledovne:

Napríklad kombinácia substituentov „R14„ vyjadruje substituent kombinačnej voľby pre vzorec (I), v ktorom R) je vybraný z výhodného súboru možných premenných významov, označeného ako „PG1-Ri„, to znamená, že môže ísť o metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl a 2-propenyl; výhodné významy premenného symbolu R₂ sú „PG1-R₂,„ teda vodík alebo metyl, etyl, metoxyskupina, etoxyskupina, halogén alebo -CF₃; premenný symbol R₃ má rozsah definovaný generickým vzorcom (I) a substituenty, vhodné ako R₄, sú vybrané z výhodného súboru „PG1-R₄„, ktorý obsahuje rad výhodných významov symbolu R₄, čo je etyl, propyl a izopropyl.

911/B

Nasledujúca tabuľka Y sa dá použiť k výberu mnohých výhodných kombinácií skupín, ktoré sú výhodné vo významoch všeobecných substituentov Yi, Y₂ a Y3 vo vzorci (I):

Tabuľka možných významov substituentu Y-:

Kombinačný kód premennej „Y„	Voľba skupiny Y1	Voľba skupiny Y2	Voľba skupiny Y3
Y01	Y1	Y2	Y3
Y02	Y1	Y2	PGI-Y3
Y03	Y1	Y2	PG2-Y3
Y04	Y1	PGI-Y2	Y3
Y05	Y1	PG2-Y2	Y3
Y06	Y1	PGI-Y2	PGI-Y3
Y07	Yl	PGI-Y2	PG2-Y3
Y08	Yl	PG2-Y2	PGI-Y3
Y09	Yj	PG2-Y2	PG2-Y3
Y10	PG1-Y1	Y2	Y3
Y11	PG1-Y1	Y2	PGI-Y3
Y12	PG1-Y1	Y2	PG2-Y3
Y13	PGI-Y1	PGI-Y2	Y3
Y14	PG1-Y;	PGI-Y2	PGI-Y3
Y15	PGI-Y1	PGI-Y2	PG2-Y3
Y16	PGI-Y1	PG2-Y2	Y3
Y17	PGI-Yt	PG2-Y2	PG1-Y3
Y18	PGI-Y1	PG2-Y2	PG2-Y3
Y19	PG2-Y;	Y2	Y3
Y20	PG2-Y1	Y2	PG1-Y3
Y21	PG2-Y1	Y2	PG2-Y3
Y22	PG2-Yi	PG1-Y2	Y3
Y23	PG2-Yi	PG1-Y2	PG1-Y3

•>1 011 /n

Kombinačný kód premennej „Y„	Voľba skupiny Yi	Voľba skupiny Y2	Voľba skupiny Y3
Y24	PG2-Yi	PGI-Y2	PG2-Y3
Y25	PG2-Yi	PG2-Y2	Y3
Y26	PG2-Yi	PG2-Y2	PGI-Y3
Y27	PG2-Yi	PG2-Y2	PG2-Y3

Nasledujúca tabuľka XZn sa dá použiť k nájdeniu výhodných kombinácií skupín, ktoré môžu byť na mieste všeobecných substituentov X, Z a n vo vzorci (I):

Tabuľka možných kombinácií substituentov X, Z a parametra n:

Kód kombinácií	Voľba skupiny	Voľba skupiny	Voľba celého čísla
„XZn„	„X„	»2»	>O„
XZnO1	X	z	n
XZnO2	X	z	PG1-n
XZnO3	x	z	PG2-n
XZnO4	x	PG1-Z	n
XZnO5	x	PG2-Z	n
XZnO6	x	PG3-Z	n
XZnO7	x	PG1-Z	PG1-n
XZnO8	x	PG2-Z	PG1-n
XZnO9	x	PG3-Z	PG1-n
XZn 10	x	PG1-Z	PG2-n
XZn 11	x	PG2-Z	PG2-n
XZn 12	x	PG3-Z	PG2-n
XZn 13	PG1-X	Z	n
XZn 14	PG1-X	Z	PG1-n
XZn 15	PG1-X	z	PG2-n
XZn 16	PG1-X	PG1-Z	n

τι ai1 /r

Kód kombinácií	Voľba skupiny	Voľba skupiny	Voľba celého čísla
„XZn,,	„X„		,.n„
XZn 17	PG1-X	PG2-Z	n
XZn 18	PG1-X	PG3-Z	n
XZn19	PG2-X	PG1-Z ,	PG1-n
XZn20	PG2-X	PG2-Z	PG1-n
XZn21	PG2-X	PG3-Z	PG1-n
XZn22	PG2-X	PG1-Z	PG2-n
XZn23	PG2-X	PG2-Z	PG2-n
XZn24	PG2-X	PG3-Z	PG2-n

Ako používať tieto tabuľky:

Ktorákoľvek zo 16 kombinácií substituentov R, špecifikovaná v tabuľke R, sa dá použiť v kombinácii s ktoroukoľvek z 27 kombinácií substituentov Y, špecifikovaných v tabuľke Y, a tie sa dajú použiť v kombinácii s ktoroukoľvek z 24 kombinácií substituentov XZn, definovaných v tabuľke XZn. Tak napríklad, zvolené kombinácie substituentov „R07, Y21 a XZnO3„ definuje súbor výberov substituentov pre vzorec (I), ktorý definuje podsúbor zlúčenín, použiteľných pre konkrétne vyhotovenie prostriedku podľa vynálezu.

III Q. Ďalšie výhodné zlúčeniny, účinné ako antagonisty LTB₄, sú opísané vzorcom (II):

o i ηιι/ο v ktorom:

X₂ je heterocyklický radikál, vybraný zo súboru, do ktorého patria nasledujúce substituenty:

alebo

R21 je etyl, 2-propén-1-yl, 3-propén-1-yl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sekbutyl alebo terc-butyl, a

R22 je vodík, n-butyl, sek-butyl, fluór, chlór, -CF₃ alebo ferc-butyl,

Z₂ je karboxyl, tetrazolyl, N-sulfónamidyl.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu:

III R: Špecifické zlúčeniny, výhodné ako LTB₄ antagonistické zložky pre prípravky a spôsoby podľa vynálezu predstavujú nasledujúce štruktúrne vzorce:

(C1)

(C2 ) :

(C3) :

(C4) :

COOH

C6)

(C7) :

(C8) :

COOH (C9)

(Cll):

(C12):

911/B

C13)

(C14) :

(C15):

(C16):

OH

COOH (C17):

(C18):

(C19):

(C20) :

'j'l 011/0 (C21):

(C22):

a všetky kyslé deriváty, soli, solváty a prodrogy definovaných zlúčenín.

III S. Vysoko výhodné zlúčeniny, antagonistické LTB₄, sú nasledujúce:

Q 1 O11/Q

COOH a všetky kyslé deriváty, soli, solváty a prodrogy definovaných zlúčenín.

IV. Spôsob výroby zlúčenín, ktoré majú LTB₄ antagonistickú aktivitu a ktoré sa dajú použiť v prípravkoch a spôsoboch podľa vynálezu.

Všeobecné reakčné schémy (nepredstavujú špecifické príklady) sú použiteľné na syntézu zlúčenín, účinných ako antagonisty LTB₄, predstavované vzorcom (I). Existuje rad literárnych odkazov a registračných čísel Chemical Abstract (napr. RN 152609-60-4), kde sa predkladajú pomocné prísady na prípravu reakčných činidiel, ktoré sa pri praktickom vyhotovení týchto syntéz, zobrazených v schémach podľa vynálezu, používajú.

Všeobecné reakčné schémy výroby zlúčenín, ktoré sú antagonistami LTB₄ a ktoré sa používajú v prípravkoch a spôsoboch podľa vynálezu

Nasledujúca schéma ilustruje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu 1, ktorou je antagonista LTB₄ receptoru, chemicky 4-substituovaný oxazol: Schéma 1 o OH

(26) známa zlúčenina : rn# 156005-61-7

R. W. Harper et al.. J. Med. Chem. 1994, 37(15). 2411

(32)

1)T(₂O. 2,6-lutidin

2) lormamid

BFj Et;O. E1SH

1) NaOH

2) HCI

Známy chlorid (26) sa môže alkylovať benzylbromidom, čím sa získa chlorid (28). Reakcia so známym esterom (30), katalyzovaná vhodnou bázou, poskytuje acetofenón (32). Oxidácia bis(trifluóracetoxy)jódbenzénom poskytuje α-hydroxyketón (34), ktorý sa dá cyklizovať anhydridom trifluórmetánkarboxylovej kyseliny a formamidom, čo poskytne 4-substituovaný oxazol (36). Debenzylácia bórtrifluorid eterátom a etántiolom poskytne oxazol (38), ktorý sa hydrolyzuje a protónuje, aby vznikla zlúčenina podľa príkladu (1).

Schéma 2

Nasledujúca schéma ilustruje spôsob výroby zlúčeniny, ktorá predstavuje príklad (2), ktorou je 5(4)-substituovaný imidazol, účinný ako antagonista receptoru LTBľ

Schéma 2

1) UHMDS, TMSa. THF

2) NCS

3) TBAF

BFyEtjO, EíSH

1) UOH. MeOH

2) Raney Mi, ElOH, MeOH 3} HCI

911/B

Pripraví sa trimetylsilylenoléter acetofenónu (32) a na túto zlúčeninu sa pôsobí N-chlórsukcínimidom a potom tetra-n-butylamónium fluoridom, čím sa získa chlórketón (40). Reakciou chlórketónu (40) s 2-benzyl-2tiopseudomočovinou a bázou sa získa imidazol (42), na ktorý sa pôsobí bórtrifluorid eterátom a etántiolom, aby vznikol imidazol (44). Hydrolýza a protonácia poskytne zlúčeninu, uvádzanú tu ako príklad (2), a to vo forme hydrochloridovej soli.

Schéma 3

Nasledujúca schéma ilustruje spôsob výroby zlúčeniny, ktorá predstavuje príklad (3), a to 4-substituovaného tiazolu, ktorý má účinnosť ako antagonista LTB₄ receptoru:

Q11/R

Schéma 3

thioformamld , MgCO₃ dioxan

BF₃ Et₂O, EtSH

1) LiOH. MeOH

2) HCI

Q 4 m 4 /□

V tomto prípade sa na chlórketón (40) pôsobí tioformamidom a uhličitanom horečnatým, čo poskytne tiazol (46), ktorý sa debenzyluje bórtrifluorid eterátom a etántiolom, čo poskytne tiazol (48). Hydrolýza a protonácia takto získanej zlúčeniny potom poskytuje zlúčeninu, ktorá sa označuje ako príklad (3).

Schéma 4

Nasledujúca schéma ilustruje spôsob výroby zlúčeniny, ktorá predstavuje príklad (4), čo je 5(3)-substituovaný pyrazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru:

Ή CH 1/R

Schéma 4

1) LiOH, MeOH

2) HCI

3) NHjNHjHjO, MeOH

BF₃ EtjO, EtSH

Q11/R

Reakcia acetofenónu (32) s Ν,Ν-dimetylforrnamid dimetylacetalom poskytne enón (50), ktorý sa dá hydrolyzovať, protónovať a potom zahrievať s hydrazín monohydrátom, čím sa získa pyrazol (52). Debenzylácia výsledného pyrazolu bórtrifluorid eterátom a etántiolom poskytne zlúčeninu, ktorá predstavuje príklad (4).

Schéma 5

Nasledujúca schéma ilustruje spôsob výroby zlúčeniny, ktorá predstavuje príklad (5), čo je vybraný 5-substituovaný izoxazol, ktorý má účinky ako antagonista LTB₄ receptoru:

Schéma 5

NH₂OH, MeOH, H₂O

BFyEtjO, EtSH

1) UOH, MeOH

2) HCI (56)

(5)

Reakcia enónu (50) s hydroxylamínom poskytne izoxazol (54), ktorý sa debenzyluje bórtrifluorid eterátom a etántiolom, čím sa získa izoxazol (56). Hydrolýza a protonácia poskytne príklad (5).

Schéma 6

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (6), ktorou je 5(4)-substituovaný 1,2,3-triazol, prejavujúci účinnosť ako antagonista LTB₄ receptoru:

Schéma 6

152609-76-2

K,CO₃. Kl, DMSO

2-butanon známe zlúčeniny rn 152609-60-4

J. S. Sawyef et al' J. Med. Chem. 1995, 3S, 4411

=—SnBUj

Pd(PPhJ₄, DMF (60)

TMSN,. toluén

BF₃ ΕΙ,Ο. EtSH

1) LiOH, MeOH

2) HQ

oi mi/D

Známy fenol (30) sa alkyluje známym chloridom (58), čím sa získa arylbromid (60). Reakcia zlúčeniny (60) s tri-n-butyletinyltínom a paládiovým katalyzátorom poskytne alkín (62). Zahrievanie (62) s trimetylsilylazidom poskytne triazol (64), ktorý sa debenzyluje bórtrifluorid eterátom a etántiolom, čím sa získa triazol (66). Hydrolýzou a protonáciou sa získa zlúčenina, ktorá predstavuje príklad (6).

Schéma 7

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (7), ktorou je 1-substituovaný pyrol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

Schéma 7

OH

(68)

1) (KSOjJjNO, K₂PO₄, HjO

2) 3-pyrrolin . CH₃CN

3) BnBr. K₂CO₂, DMF

-bromo-3-chloropropan iqCOj, DMF

(72)

1) Nat, 2-bulanon

Odkazy na spôsob získania 1-aryl substituovaných pyrolov:

M. Mure a J. P. Klinman, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117(34), 8898; Lee a kol.,

J. Am. Chem. Soc., 1998, 118(30), 7241.

4-etylbenzén-1,3-diol (68) sa nechá pôsobiť na nitrózodisulfonát draselný, načo nasleduje pôsobenie 3-pyrolínu a benzylbromidu a bázy, čo poskytne pyrol (70). Alkylácia 1-bróm-3-chlórpropánom poskytne chlorid (72), ktorý sa použije na alkyláciu fenolu (30), čím sa získa pyrol (74). Debenzylácia bórtrifluorid eterátom a etántiolom poskytne zlúčeninu, ktorá predstavuje príklad (7) ·

Schéma 8

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (8) , čo je 5-substituovaný 1,2,4-tiadiazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru:

TI 01 1/R

Schéma 8

H

I o o

PdCl_x(dppf)

Br

N^N sA a

PdCI₂(dppf), CSjCOj, toluén

1) BFj EtjO, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HCI

(8)

Paládiom katalyzovaná adícia 4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaborolanu na bromid (60) poskytne ester (76) kyseliny borónovej.

Paládiom katalyzovaná adícia 3-bróm-5-chlór-1,2,4-tiadiazolu na derivát (76) poskytne ester (78). Debenzylácia bórtrifluorid eterátom a etántiolom, nasledovaná hydrolýzou a protonáciou, poskytne zlúčeninu, ktorá predstavuje príklad (8).

Schéma 9

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (9), čo je 2-substituovaný tiofén, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru:

Schéma 9

Paládiom katalyzovaná adícia esteru kyseliny borónovej (76) na 2brómtiofén, nasledovná debenzyláciou bórtrifluorid eterátom a etántiolom poskytne tiofén (80). Hydrolýza a príprava soli poskytne zlúčeninu, ktorá sa tu uvádza ako príklad (9).

λ 4 « >n

Schéma 10

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny, ktorá predstavuje príklad (10) a ktorou je 4-substituovaný pyrazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

Schéma 10

N-N \

známa zlúčenina RN 39806-90-1

PdCIjfdppf), CSjCC^, toluan

1) BFyEtjO, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HCI

911/B

Paládiom katalyzovaná adícia esteru (76) kyseliny borónovej na 1-metyl-

4-jódpyrazol poskytne pyrazol (82). Debenzylácia bórtrifluorid eterátom a etántiolom, nasledovaná hydrolýzou a protonáciou, poskytne zlúčeninu, ktorá predstavuje príklad (10).

Schéma 11

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (11), čo je 2-substituovaný tiazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

911/B

Schéma 11

Br

PdCI₂(dppf), CsjCOj, toluén

BFj-EtjO, EtSH

1) aq. LiOH

2) HC1

911/B

Paládiom katalyzovaná adícia esteru (76) kyseliny borónovej na 2brómtiazol poskytne tiazol (84). Debenzylácia bórtrifluorid eterátom a etántiolom poskytne tiazol (86). Hydrolýzou a protonáciou tejto látky sa potom získa zlúčenina, ktorá predstavuje príklad (11).

Schéma 12

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (12), a to 4-substituovaný izoxazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

911/B

Schéma 12

(76)

PdCl₂(dppf), CsjCOa, toluén

1) Me₃Sil

2) aq. HCI

3) NaOH

911/B

Paládiom katalyzovaná adícia esteru kyseliny borónovej (76) na 3,5dimetyM-jodoizoxazol poskytne oxazol (88). Debenzylácia trimetylsilyljodidom, nasledovaná hydrolýzou a tvorbou soli poskytne zlúčeninu, ktorá je tu uvedená ako príklad (12).

Schéma 13

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (13), čo je 2-substituovaný furán, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

911/B

Schéma 13

(60)

B8r₃. CHjCIj

(92)

TBSO, imidazol

Pd(PPhJ₄, aq. Na/X),. THF

(94)

1) aq. UOH

2) HO

3) NaOH

Debenzylácia bromidu (60) bromidom boritým poskytne fenol (90), na ktorý sa pôsobí terc-butyldimetylsilylchloridom a imidazolom, čím sa získa silyléter (92). Paládiom katalyzovaná adícia derivátu (92) na furán-2-borónovú kyselinu potom poskytne derivát furánu (94). Hydrolýzou a vytvorením soli sa potom získa zlúčenina, ktorá predstavuje príklad (13).

Schéma 14

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (14), čo je 3-substituovaný furán, ktorý je účinný ako antagonista l_TB₄ receptoru.

Q11/R

Schéma 14

Pd(PPh3)₄, aq. NajCO,, THF

1) aq. LiOH

2) HCI

3) NaOH

Paládiom katalyzovaná adícia (92) na furán-3-borónovú kyselinu poskytne derivát furánu (96). Hydrolýzou a vytvorením soli sa potom získa zlúčenina, ktorá predstavuje príklad (14).

Q11/R

Schéma 15

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny, ktorá predstavuje príklad (15), a to 3-substituovaného tetrahydrofuránu, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

(WO)

(15)

911/B

Reakcia enónu (50) s hydroxylamínom poskytne izoxazol (54), ktorý sa debenzyluje bórtrifluorid eterátom a etántiolom, čím sa získa izoxazol (56). Hydrolýzou a protonáciou sa získa zlúčenina, ktorá predstavuje príklad (5).

Schéma 16

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (6), ktorou je 5(4)-substituovaný 1,2,3-triazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

911/B

Schéma 16

(60)

PdtPPhj)., aq. NajCO,. THF

Hj. Pd(C) aq. ĽiOH

HO

Paládiom katalyzovaná adícia bromidu (60) na N-boc-pyrol-2-borónovú kyselinu poskytne pyrol (102). Hydrogenácia na paládiovom katalyzátore poskytne pyrolidín (104). Hydrolýzou a tvorbou soli sa získa soľ pyrolidínu (106). Reakciou s kyselinou chlorovodíkovou sa potom získa zlúčenina, ktorá predstavuje príklad (16) ako hydrochloridová adičná soľ.

Schéma 17

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (17), čo je 3-substituovaný tiofén, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

911/B

Schéma 17

známa zlúčenina rn» 152609-78-4

J. S. Sawyec et al.. J. Med. Cbem. 1995, 38, 4411

K.CO_y Kl, DMSO. 2-butanon

(114)

(17)

Paládiom katalyzovaná adícia bromidu (58) na tiofén-3-borónovú kyselinu poskytne tiofén (108). Alkylácia známeho fenolu (110) so zlúčeninou (108), katalyzovaná bázou poskytne tiofén (112). Debenzylácia tribromidom boritým poskytne tiofén (114). Hydrolýzou a protonáciou sa potom získa zlúčenina, ktorá predstavuje príklad (17).

Schéma 18

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (18), čo je 5-substituovaný 1,2,3,4-tiatriazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

911/B

Schéma 18

(30)

n

TsOH

2) NaH, DMF. HMPA

3) piperidm

2) NaN,

1) BF₃ E',O. CHjCt,

2) aq. NaOH

3) aq. HO

Odkaz na spôsob získania ditiokyselín: N. C. Gonnella a kol., Syn. Commun.,

1879, 17, odkaz na spôsob získania 5-substituovaných 1,2,3,4-tiatriazolov z ditiokyselín: S. I. Ikeda a kol., Synthesis, 1990, 415.

Fenol (30) sa alkyluje 1-bróm-3-chlórpropánom, čím sa získa chlorid (116), ktorý sa prevedie známym spôsobom na aldehyd (118) a pôsobením bázy, nasledovaným benzyláciou benzylbromidom a bázou sa získa aldehyd (120). Z tohto aldehydu (120) sa vyrobí tioacetal pôsobením 1,2-etánditiolu. Výsledný tioacetal sa potom podrobí pôsobeniu bázy, a tým sa získa tiokyselina. Pôsobením piperidínu sa potom pripraví piperidíniová soľ (122). Podľa údajov dokumentu, ktorého autorom je Ikeda, pozri nižšie (ktorého obsah je tu začlenený do opisu formou odkazu), reaguje zlúčenina (122) s 2chlórpyridínium metyljodidom a po následnom pôsobení azidovým iónom sa získa 1,2,3,4-tiatriazol (124). Debenzylácia bórtrifluorid eterátom a etántiolom, nasledovaná hydrolýzou a protonáciou, poskytne produkt podľa príkladu (18).

Schéma 19

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (19), čo je 4-substituovaný 1,2,3-tiadiazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

911/B

Schéma 19

NHjNHCOOEt

SOClj

1) BFj EljO, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HCI

Odkaz na výrobu 1,2,3-tiadiazolu: E. W. Thomas a kol., J. Med. Chem., 1985,

28, 442.

911/B

Reakcia acetofenónovej zlúčeniny (32) s etylkarbazátom poskytne hydrazón (128). Použitie tionylchloridu spôsobom podľa publikácie Thomas a kol. (ako je uvedené nižšie, ktorej obsah je tu začlenený do opisu formou odkazu) poskytne medziprodukt, ktorým je 1,2,3-tiadiazol (130), ktorý sa debenzyluje bórtrifluorid eterátom a etántiolom a potom sa dá hydrolyzovať a protónovať. Tak sa získa produkt podľa príkladu (19).

Schéma 20

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (20), Čo je 3-substituovaný 1,2,5-tiadiazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

911/B

Schéma 20

CI ν'⁹''ν ci⁸'n''^s'ci

(trithiazyl trichlorid )

1) BFj EtjO, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HCI

Odkaz na spôsob získania 1,2,5-tiadiazolu: E. W. Thomas a kol., J. Med.

Chem., 1985, 28, 442.

Ή A14/Q

Alkín (62) sa nechá pôsobiť na tritiazyl trichlorid spôsobom podľa publikácie Thomas a kol. (ako je uvedené nižšie, ktorej obsah je tu začlenený do opisu formou odkazu), čo poskytne tiadiazol (132). Debenzylácia bórtrifluorid eterátom a etántiolom, nasledovaná hydrolýzou a protonáciou, poskytne produkt podľa príkladu (20).

Schéma 21

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (21), čo je 2-substituovaný 1,3,4-tiadiazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

911/B

Schéma 21

Br známa zlúčenina: RN 61929-24-6 PCT WO 9730981

PdCI₂(dppf), CsjCOj, toluén:

1) BFyEtjO, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HCI

Paládiom katalyzovaná adícia esteru (76) kyseliny borónovej na 2-bróm1,3,4-tiadiazol poskytne ester (134). Debenzylácia bórtrifluorid eterátom a etántiolom, nasledovaná hydrolýzou a protonáciou, poskytne produkt podľa príkladu (21).

Schéma 22

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (22), čo je 5-substituovaný izotiazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

Schéma 22

B(OH)₂ známa zlúčenina: rn 216971-00-5

PCT WO 9855480

PdfPPh,),. NajCOj, EtOH. Κ,Ο

KjCOj. Kl, DMSO,

1) 8F₃Et₂O. EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HCI

911/B

Paládiom katalyzovaná adícia bromidu (58) na 3-metylizotiazol-5borónovú kyselinu poskytne izotiazol (136). Alkylácia fenolu (30) so zlúčeninou (136) katalyzovaná bázou poskytne izotiazol (138). Debenzylácia bórtrifluorid eterátom a etántiolom, nasledovaná hydrolýzou a protonáciou, poskytne produkt podľa príkladu (22).

Schéma 23

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (23), čo je 2-substituovaný oxazol, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

'λ! Q1 1/R

Schéma 23

Br

známa zlúčenina: rn 125533-Θ2-6

R. D. Miller et al., Chem. Mater. 1994, 6(7). 1023.

PdCI₂(dppf), CSjCO₃, toluén-

COOMe

1) BFyEtjO, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HCI

Paládiom katalyzovaná adícia esteru (76) kyseliny borónovej na 2brómoxazol poskytne oxazol (140). Debenzylácia bórtrifluorid eterátom a etántiolom, nasledovaná hydrolýzou a protonáciou, poskytne produkt podľa príkladu (23).

Schéma 24

Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny podľa príkladu (24), čo je 3-substituovaný tiofán, ktorý je účinný ako antagonista LTB₄ receptoru.

911/B

Et₃SiH, TFA. benzen

Schéma 24

1) aq. NaOH

2) HCI

Odkaz na spôsob získania tetrahydrotiofénov: 0. N. Kursanov a kol., Tetrahedron, 1975, 3t, 311.

Tiofén (114) sa môže redukovať za prítomnosti trietylsilánu a kyseliny trifluóroctovej spôsobom podľa publikácie Kursanova a kol. (ako je uvedené nižšie, ktorej obsah je tu začlenený do opisu formou odkazu), pričom poskytne tiofán (142). Hydrolýza a protonácia tejto látky poskytne produkt podľa príkladu (24).

o i n 4 4 m

V. Preparatívne príklady 1 až 17

Príklad 1

Príprava kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-oxazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2propylfenoxy} benzoovej ci

Známa zlúčenina: RN# 156005-61-7

R. W. Harper a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 15, 2411 - 2420

A. Príprava 1 -[2-benzyloxy-4-(3-chlórpropoxy)-5-etylfenyl]etanónu

Zmes 1-[2-hydroxy-4-(3-chlórpropoxy)-5-etylfenyl]etanónu (26,1 g, 102 mmol), uhličitanu cézneho (33,4 g, 103 mmol) a benzylbromidu (12,2 ml, 103 mmol). v N,N-dimetylformamide (300 ml) sa miešala počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zriedila etylacetátom a premyla štyrikrát vodou. Organická vrstva sa sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Získaný olej sa trituroval etylacetátom a hexánom, nechal stáť počas 18 hodín a potom ochladil na 0 °C počas 3 hodín. Získaný precipitát sa oddelil cestou vákuovej filtrácie, čo poskytlo 24,3 g (69 %) titulnej zlúčeniny ako biele kryštály.

T.t.: 60-61 °C.

911/B ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,68 (s, 1 Η), 7,40 (m, 5Η), 6,48 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,26 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C20H24CIO3 (p + 1): m/z = 347,1414.

Nájdené: 347,1402.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI3, cm’¹): 1659, 1602, 1266.

Analýza pre C20H23CIO3:

Vypočítané: C 69,26 H 6,68

Nájdené: C 69,30 H 6,52.

známa zlúčenina: RN# 152609-76-2

J. S. Sawyer et al., J. Med. Chem. 1995,

38. 4411

B. Príprava metylesteru 2-{3-[3-(4-acetyl-5-benzyloxy-2-etylfenoxy)propoxy]-2propylfenoxyjbenzoovej kyseliny

Zmes 1-[2-benzyloxy-4-(3-chlórpropoxy)-5-etylfenyl]etanónu (7,27 g, 21,0 mmol) a jodidu sodného (3,14 g, 23,1 mmol) v 2-butanóne (100 ml) sa

Ί1 ftl4/Q zahrievala pod refluxom počas 18 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, filtrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil vN,Ndimetylformamide (100 ml) a pôsobilo sa na neho metylesterom kyseliny 2-(3hydroxy-2-propylfenoxy) benzoovej (6,0 g, 21 mmol) a uhličitanom draselným (3,2 g, 23 mmol) pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Zmes sa zriedila etylacetátom a premyla štyrikrát vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 10 % etylacetát/90 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 9,2 g (72 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,20 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,57 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,32 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI₃, cm'¹): 2965, 1726, 1602, 1461.

Analýza pre C37H40O7:

Vypočítané: C 74,48 H 6,76

Nájdené: C 74,39 H 6,77.

COOMe

C. Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-( 3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(2hydroxyacetyl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(4-acetyl-5-benzyloxy-2-etylfenoxy)propoxy)-2-propylfenoxy}benzoovej (5,31 g, 8,89 mmol) a vody (10 ml) v acetonitrile (50 ml) sa uviedla do reakcie s trifluóroctovou kyselinou (1,4 ml, 18 mmol) a [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénom (7,65 g, 17,8 mmol). Získaná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 4 hodín, potom zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a raz premyl vodou. Vodná vrstva sa dvakrát extrahovala čerstvými podielmi metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa trikrát premyli nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, získaný produkt sa sušil (síranom sodným), filtroval a zahustil vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 20 % etylacetát/80 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 11,68 g (31 %) titulnej zlúčeniny ako hnedý olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,92 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8 Hz,

1H), 6,50 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,22 (m,

4H), 3,83 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,34 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 7

Hz, 2H), 1,17 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 8 Hz, 3H).

TOS MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C₃₇H₄iO₈ (p + 1): m/z = 613,2801. Nájdené: 613,2833.

911/B

D. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-oxazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

K roztoku metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(2hydroxyacetyl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy}benzoovej (1,39 g, 2,27 mmol) v metylénchloride (20 ml), ktorý sa ochladil na -78 °C, sa pridal anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0,57 ml, 3,4 mmol) a 2,6-lutidín (0,40 ml, 3,4 mmol). Získaná zmes sa miešala počas 1 hodiny a potom ochladila naliatím do zmesi éteru a vody. Organická vrstva sa oddelila a raz premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síran sodný), filtrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v zmesi 2 : 1 formamid/N,N-dimetylformamid (9 ml) a zahrieval na 120 °C v uzatvorenej trubici počas 4 hodín. Potom sa ochladila na teplotu miestnosti a zriedila etylacetátom Zmes sa premyla štyrikrát vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 10 % etylacetát/90 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 89 mg (6 %) titulného produktu ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,92 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,35 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,07 (s. 2H), 4,14 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 2,26 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,48 (hextet, J = 7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 8 Hz, 3H).

COOMe

E. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-oxazol-4ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy} benzoovej

Metylester kyseliny 2-{ 3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-oxazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (89 mg, 0,14 mmol) v etántiole (2 ml) sa pri teplote miestnosti na 4 hodiny uviedol do reakcie s bórtrifluorideterátom (0,27 ml, 2,2 mmol). Získaný roztok sa rýchlo ochladil naliatím do éteru a premyl raz vodou, raz nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušil (síranom sodným), filtroval a zahustil vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 15 % etylacetát/85 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 34 mg (45 %) titulného produktu ako svetlohnedý olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,99 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J =

8,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,65 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,33 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 7 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS ES⁺ m/e = 532 (p + 1).

911/B

F. Príprava kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-oxazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2propylfenoxy} benzoovej

K roztoku metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-oxazol-4ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy} benzoovej (89 mg, 0,14 mmol) v metanole (2 ml) sa pridal 1M roztok hydroxidu lítneho (0,28 ml) a výsledná zmes sa zahriala na 60 °C počas 3,5 hodiny. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a zahustila vo vákuu. Vodný zvyšok sa zriedil vodou a pH sa upravilo na ~ 4. Zmes sa extrahovala trikrát metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa sušili (síranom sodným) a získaná zmes sa filtrovala a zahustila vo vákuu, čím sa získalo 27 mg (92 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,83 (bs, 1H), 10,12 (bs, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,80 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,24 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,43 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 8 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C30H32NO7 (p + 1): m/z = 518,2179. Nájdené: 518,2206.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (KBr, cm'¹): 2961, 1696, 1460, 1222.

Elementárna analýza pre C30H31NO7:

Vypočítané: C 69,62 H 6,04 N 2,71

Nájdené: C 68,71 H 5,82 N 2,65

Príklad 2

Príprava hydrochloridu kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(3H-imidazol-4yl)fenoxy]propoxyj-2-propylfenoxy)benzoovej

Q H Π11/Ο

A. Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(2-chlóracetyl)-2etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

K roztoku metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(4-acetyl-5-benzyloxy-2etylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (3,04 g, 5,09 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) ochladenému na -78 °C sa pridal 1M roztok litiumhexametyldisilazidu v tetrahydrofuráne (11,2 ml, 11,2 mmol) po častiach. Po miešaní počas 20 minút sa pridal trimetylsilylchlorid (2,6 ml, 20 mmol), zmes sa zahriala na 0 ’C a miešala sa počas 30 minút. Potom sa zmes odparila vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v hexáne. Získaný roztok sa filtroval a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml), ochladil na 0 °C a pôsobilo sa na neho N-chlórsukcínimidom (750 mg, 5,6 mmol). Zmes sa zahriala na teplotu miestnosti a miešala počas 30 minút a potom zahrievala 2 hodiny pod refluxom. Potom sa zmes ochladila na teplotu miestnosti a pôsobilo sa na ňu vodou (4 ml) a roztokom 1N tetra-n-butylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (6 ml). Po miešaní počas 15 minút sa zmes zriedila v éteri a premyla raz vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 10 % etylacetát/90 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 1,94 g (60 %)

911/B titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,20 (q, J = 6 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,32 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,54 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C37H40CIO7 (p + 1): m/z = 631,2463. Nájdené: 631,2470.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI₃, cm'¹): 2964, 1720, 1603, 1461.

Analýza pre C37H39CIO7

Vypočítané: C 70,41 H 6,23

Nájdené: C 70,04 H 5,97.

B. Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(2-benzylsulfanyl-3Himidazol-4-yl)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy}benzoovej

911/B

Zmes metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(2-chlóracetyl)-2etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy}benzoovej (800 mg, 1,27 mmol), hydrochloridu 2-benzyl-2-tiopseudomočoviny (313 mg, 1,52 mmol), jodidu sodného (77 mg, 0,51 mmol) a uhličitanu draselného (700 mg, 5,06 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa nechala reagovať počas 6 hodín pri 80 °C. Potom sa zmes ochladila, zriedila dietyléterom a premyla raz vodou. Organická vrstva sa sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 30 % etylacetát/70 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 376 mg (40 %) titulnej zlúčeniny ako žltá amorfná tuhá látka.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (m, 9H), 7,20 (m, 5H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,31 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 7 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C45H47N2O6S (p + 1): m/z = 743,3155. Nájdené: 743,3142.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI3, cm'¹): 2963, 1720, 1602, 1453.

Analýza pre C45H46N2O6S:

Vypočítané: C 72,75 H 6,24 N 3,77

Nájdené: C 72,69 H 6,17 N 3,56.

911/B

100

C. Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[4-(2-benzylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)2-etyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-(3-[5-benzyloxy-4-(2-benzylsulfanyl-3Himidazol-4-yl)-2-etylfenoxy]propoxy)-2-propylfenoxy)benzoovej (360 mg, 0,49 mmol) v etántiole (7 ml) sa pri teplote miestnosti na dobu 3,5 hodiny uviedol do reakcie s bórtrifluorideterátom. Zmes sa zriedila dietyléterom a vodou. Organická vrstva sa oddelila a premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 20 % etylacetát/80 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 154 mg (48 %) titulnej zlúčeniny ako oranžový olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 7 Hz, 1H), 7,20 (m, 7H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,17 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,54 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,30 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,53 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 8 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C3₈H₄iN₂O6S (p + 1): m/z = 653,2685. Nájdené: 653,2669.

Analýza pre C3₈H4₀N₂O₆S:

911/B

101

Vypočítané: C 69,92 H 6,18

N 4,29

Nájdené: C 69,44 H 6,25

N 3,99.

D. Príprava hydrochloridu kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(3-imidazol-4yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[4-(2-benzylsulfanyl-3H-imidazol-4yl)-2-etyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy}benzoovej (154 mg, 0,235 mmol) v metanole (3 ml) sa uviedol do reakcie s 1N roztokom hydroxidu lítneho na 60 °C počas 3,5 hodiny. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a zahustila vo vákuu. Získaný roztok sa zriedil vodou a jeho pH sa upravilo na 4. Takto upravený vodný roztok sa potom extrahoval trikrát metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa sušili (síranom sodným), získaná zmes sa filtrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etanole (3 ml) a pôsobilo sa na neho 0,2N roztokom hydroxidu sodného (1 ml) a Raneyovým niklom (75 mg) pri 75 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, filtrovala cez Celit™ a filtrát sa zahustil vo vákuu. Zvyšok sa zriedil vodou a pH roztoku sa upravilo

911/B

102 na pH = 2 pomocou 1N kyseliny chlorovodíkovej. Získaný precipitát sa oddelil cestou vákuovej filtrácie, čím sa získalo 27 mg (21 %) titulnej zlúčeniny.

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C30H33N2O6 (p + 1): m/z = 517,2339. Nájdené: 517,2340.

Príklad 3

Príprava 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej kyseliny

A. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-tiazol-4ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(2-chlóracetyl)-2etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy}benzoovej (500 mg, 0,792 mmol), tioformamidu (20 ml, 8,0 mmol) a uhličitanu horečnatého v dioxáne (10 ml) sa zahrievala na teplotu refluxu počas 2 hodín. Potom sa ochladila na teplotu miestnosti a zriedila dietyléterom a pretrepala s 0,2 M roztokom hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelila, premyla nasýteným roztokom chloridu m 4 /d

103 sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 10 % etylacetát/90 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 254 mg (50 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 8,91 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,08 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,32 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,56 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C₃₈H₄oN0₆S (p + 1): m/z = 638,2576. Nájdené: 638,2579.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI₃, cm'¹): 2964, 1719, 1563, 1461.

B. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-tiazol-4ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (243 mg, 0,366 mmol) v etántiole (7 ml) sa uviedol do reakcie s bórtrifluorideterátom pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Zmes sa zriedila dietyléterom, premyla raz vodou, raz nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 15 % etylacetát/85 % hexán)

911/B

104 zvyšku viedla k tomu, že sa získala titulná zlúčenina v množstve 131 mg (65 %) ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 8,88 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 6 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,33 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,56 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť, vypočítaná pre C₃₁H34NO₆S (p + 1): m/z = 548,2107. Nájdené: 548,2085.

C. Príprava kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2propylfenoxy} benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiazol-4ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (130 mg, 0,236 mmol) v metanole (4 ml) sa uviedol do reakcie s 1 M roztokom hydroxidu lítneho na 64 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zahustila vo vákuu a zriedila vodou. Získaný roztok sa upravil na pH = 4 a extrahoval trikrát metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa sušili (síranom sodným), získaná zmes sa prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v minime metylénchloridu a pridal sa hexán, až sa získaný roztok zakalil. Zmes

911/B

105 sa zahustila pomaly vo vákuu, čo poskytlo 96 mg (76 %) titulnej zlúčeniny.

¹H NMR (CDCI₃) δ 8,90 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,38 (s, 1 H), 7,29 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,25 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,59 (m, 4H),

2,35 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,50 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 8 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C30H32NO6S (p + 1): m/z = 534,1950. Nájdené: 534,1957.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI₃, cm'¹): 2965, 1738, 1454.

Analýza pre C30H31NO6S:

Vypočítané: C 67,52 H 5,86 N 2,62

Nájdené: C 67,19 H 5,72 N 2,53.

Príklad 4

Príprava kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]propoxy}2-propylfenoxy)benzoovej

911/B

106

A. Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(3-dimetylaminoakryloyl)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenyl}benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[4-acetyl-5-benzyloxy-2-etylfenoxyjpropoxy}-2-propylfenoxy}benzoovej (3,07 g, 5,04 mmol) a dimetylacetalu dimetylformamidu (0,9 ml, 7 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (3 ml) sa zahrievala na 110 - 120 °C počas 35 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a zriedila etylacetátom a 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa oddelila, premyla dvakrát vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 30 % etylacetát/70 % hexán až etylacetát) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 2,1 g (63 %) titulnej zlúčeniny ako žltý olej.

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C40H46NO7 (p + 1): m/z = 652,3274. Nájdené: 652,3270.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI₃, cm’¹): 2965, 1720, 1605.

Analýza pre C40H45NO7:

Vypočítané: C 73,71 H 6,96 N 2,15

Nájdené: C 73,72 H 6,95 N 2,18.

107

B. Príprava kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy) benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(3-dimetylaminoakryloyl)-2-etylfenoxy]propoxy)-2-propylfenoxy)benzoovej (550 mg, 0,843 mmol) v metanole (30 ml) sa uviedol do reakcie s 1M roztokom hydroxidu lítneho pri teplote 60 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a zriedila etylacetátom a 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa oddelila, premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v metanole (15 ml) a pôsobilo sa na ňu vodou (4 ml) a hydrazín monohydrátom (0,50 ml, 7,7 mmol) pod refluxom počas 3 hodín. Zmes sa zriedila etylacetátom a 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa oddelila, premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (30 % etylacetát/69 % hexán/1 % kyselina octová) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 350 mg (65 %) titulnej zlúčeniny ako acetátová soľ. Podiel z tohto materiálu sa zalkalizoval hydrogénuhličitanom sodným, čím sa získala analytická vzorka.

¹H NMR (CDCI₃) δ 8,20 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,15 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,55 (bs, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,30 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,47 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 8 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C37H39N2O6 (p + 1): m/z = 607,2808. Nájdené: 607,2831.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI₃, cm'¹): 2965, 1739, 1604, 1454.

Analýza pre C37H38N2O6:

Vypočítané: C 73,25 H 6,31 N 4,62

Nájdené: C 73,31 H 6,30 N 4,62.

911/B

108

C. Príprava kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Roztok kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy}benzoovej (300 mg, 0,490 mmol) v etántiole (2,5 ml) sa uviedol do reakcie s bórtrifluorideterátom (2 ml) pri teplote miestnosti počas 3 hodín a po tejto dobe sa pridal ďalší podiel bórtrifluorideterátu (1 ml), reakčná zmes sa miešala ďalšiu 1 hodinu a potom zriedila dietyléterom a vodou. Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 15 % etylacetát/85 % hexán až 60 % etylacetát/40 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získala titulná zlúčenina v množstve 60 mg (24 %) ako biela tuhá látka.

¹H NMR (CDCI₃) δ 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1 H), 7,42 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,20 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,33 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,48 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C30H33N2O6 (p + 1): m/z = 517,2339. Nájdené: 517,2334.

^1 Q11/R

109

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI3, cm'¹): 2965, 1738, 1454.

Analýza pre C3oH32N206:
Vypočítané:	C 69,75	H 6,24	N 5,42
Nájdené:	C 69,73	H 6,33	N 5,25.

Príklad 5

Príprava kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-izoxazol-5-ylfenoxy)propoxy]-2propylfenoxy} benzoovej

A. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-izoxazol-5ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy} benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(3-dimetylaminoakryloyl)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (280 mg, 0,43 mmol), hydroxylamínu hydrochloridu (75 mg, 1,1 mmol) a vody (1 ml) v metanole (4 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Potom sa ochladila na teplotu miestnosti a zriedila dietyléterom a vodou. Organická vrstva sa oddelila, premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným),

911/B

110 filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 10 % etylacetát/90 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 202 mg (76 %) titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.

¹H NMR (CDCI₃) δ 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,08 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,33 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,56 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C38H40NO7 (p + 1): m/z = 622,2805. Nájdené: 622,2817.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI3, cm'¹): 2964, 1720, 1461.

Analýza pre C38H39NO7:

Vypočítané: C 73,41 H 6,32

N 2,25

Nájdené: C 73,20 H 6,34

N 2,27.

B. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-izoxazol-5ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy} benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-izoxazol-5ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (180 mg, 0,289 mmol) v etántiole (5 ml) sa uviedol do reakcie s bórtrifluorideterátom (1,5 ml) pri teplote

Q11/R

111 miestnosti počas 2 hodín, po tejto dobe sa pridal ďalší podiel bórtrifluorideterátu (0,5 ml) a miešanie pokračovalo ďalšiu hodinu. Potom sa zmes zriedila dietyléterom a vodou. Organická vrstva sa oddelila, premyla raz nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 15 % etylacetát/85 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 94 mg (61 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCh) δ 8,28 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,62 (m, 4H), 2,34 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,54 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C₃₁H₃₄NO₇ (p + 1): m/z = 532,2335. Nájdené: 532,2335.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI₃, cm'¹): 2964, 1715, 1601, 1461.

Analýza pre C₃₁H₃₃NO₇:

Vypočítané: C 70,04

Nájdené: C 70,13

H 6,26 N 2,63

H 6,35 N 2,63.

911/B

112

C. Príprava kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-izoxazol-5-ylfenoxy)propoxy]-2propylfenoxy} benzoovej

K roztoku metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-izoxazol-5ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (94 mg, 0,18 mmol) v metanole (3 ml) sa pridal 1M roztok hydroxidu lítneho (1 ml) a výsledná zmes sa zahriala na 60 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a zahustila vo vákuu. Vodný zvyšok sa zriedil vodou a pH sa upravilo na hodnotu asi 4. Zmes sa extrahovala trikrát metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa sušili (síranom sodným) a získaná zmes sa filtrovala a zahustila vo vákuu, čím sa získalo 12 mg (13 %) titulnej zlúčeniny ako špinavo biela amorfná tuhá látka.

¹H NMR (CDCh) δ 8,26 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 6 Hz, 1H),

7,36 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (bs, 1 H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H),

6,46 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,34 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,47 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOS MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C₃oH₃₂N07 (p + 1): m/z = 518,2179. Nájdené: 518,2175.

Analýza pre Ο₃₀Η₃ιΝΟ₇:

Vypočítané: C 69,62 H 6,04 N 2,71

Nájdené: C 69,57 H 6,15 N 2,74.

Príklad 6

Príprava kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-{3H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy}benzoovej

911/B

113

A. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-4-bróm-2-etylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-bróm-1-(3-chlórpropoxy)-2etylbenzénu (1,19 g, 3,11 mmol), 2-{3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoovej (0,89 g, 3,1 mmol), uhličitanu draselného (1,29 g, 9,34 mmol), jodidu draselného (0,52 g, 3,1 mmol) a metylsulfoxidu (2 ml) v 2-butanóne (20 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 48 hodín. Potom sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila dietyléterom a raz premyla vodou. Organická vrstva sa sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 6 % etylacetát/94 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získala titulná zlúčenina v množstve 1,34 g (68 %) ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,91 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,31 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,58 (hextet, J = 6 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H).

911/B

114

B. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-etinylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-4-bróm-2-etylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy) benzoovej (1,50 g, 2,37 mmol), tri-n-butyletinylcínu (0,82 ml, 2,8 mmol) a tetrakis(trifenylfosfínu)paládia (1,0 g, 0,95 mmol) v N,Ndimetylformamide (25 ml) sa prebublala argónom a zahrievala v uzatvorenej rúrke na 120 °C počas 24 hodín. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a filtrovala. Filtrát sa zriedil etylacetátom, pretrepal štyrikrát s vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušil (síranom sodným), filtroval a zahustil vo vákuu. Chromatografia (sílikagél, 10 % etylacetát/90 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získala titulná zlúčenina v množstve 532 mg (39 %) ako hnedý olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,88 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,43 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,17 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,23 (s, 1H), 2,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,27 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C₃₇H₃gO₆ (p + 1): m/z = 579,2747. Nájdené: 579,2739.

911/B

115

C. Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(3H[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-etinylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (517 mg, 0,893 mmol) a trimetylsilylazidu (3,0 ml, 18 mmol) sa zahrievala v toluéne (20 ml) a v uzatvorenej trubici na 130 °C počas 120 hodín. Potom sa zmes ochladila na teplotu miestnosti a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 10 % etylacetát/90 % hexán až 50 % etylacetát/ 50 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 347 mg (88 %) počítané ako konverzia východiskovej zlúčeniny) titulnej zlúčeniny ako hnedá tuhá látka.

¹H NMR (CDCI3) δ 8,10 (bs, 1H), 7,89 (dd, J = 8,2 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,21 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,32 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,56 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C37H40N3O6 (p + 1): m/z = 622,2917. Nájdené: 622,2946.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI₃, cm'¹): 3400, 1721, 1602, 1453.

Analýza pre C3₇H₃9N₃O6:

Vypočítané: C 71,48 H 6,32 N 6,76

Nájdené: C 70,28 H 6,07 N 6,54.

911/B

116

D. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-{3H[1,2,3]triazol-

4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(3H[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (330 mg, 0,531 mmol) v etántiole (9 ml) sa pri teplote miestnosti uviedol do reakcie s bórtrifluorideterátom (2,0 ml, 16 mmol) počas 1 hodiny a potom s ďalším podielom bórtrifíuorideterátu (1,0 ml) počas 1 hodiny. Zmes sa zriedila dietyléterom a vodou. Organická vrstva sa premyla raz nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 30 % etylacetát/70 % hexán až 50 % etylacetát/50 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 180 mg (63 %) titulnej zlúčeniny ako hnedá tuhá látka.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,97 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1 H), .4,20 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,34 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C30H34N3O6 (p + 1): m/z = 532,2447. Nájdené: 532,2466.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI₃, cm'¹): 2964, 1718, 1453.

Elementárna analýza pre C30H33N3O6:

911/B

117

Vypočítané: 0 67,78 H 6,26

N 7,90

Nájdené: C 66,80 H 6,02

N 7,53.

E. Príprava kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-{3H [1,2,3]-triazol-4yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(3H[1,2,3]triazol-

4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (160 mg, 0,30 mmol) v metanole (5 ml) sa pri 60 °C na dobu 3,5 hodiny uviedol do reakcie s 1N roztokom hydroxidu lítneho (1,5 ml). Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila vodou a pH upravilo na pH = 4. Získaná zmes sa extrahovala trikrát metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa sušili (síranom sodným) a zmes sa filtrovala a zahustila vo vákuu, čím sa získalo 134 mg (86 %) titulnej zlúčeniny ako nahnedlá tuhá látka.

¹H NMR (DMSO-de) δ 14,98 (bs, 1H), 12,80 (bs, 1H), 10,02 (bs, 1H), 8,17 (bs,

1H), 7,77 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (t, J =

Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H),

6,57 (s, 1H), 6,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6 Hz, 2H),

2,54 (m, 4H), 2,25 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,45 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,11 (t, J

911/B

118 = 7 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C₂₉H₁₂N₃O6 (p + 1): m/z = 518,2291. Nájdené: 518,2302.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI₃, cm'¹): 2965, 1738, 1454.

Analýza pre Ο29Η3ιΝ3Ο6:
Vypočítané: C 67,30	H 6,04	N 8,12
Nájdené: C 67,15	H 5,98	N 7,93

Príklad 7

Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-pyrol-1-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

A. Príprava 5-benzyloxy-2-etyl-4-pyrol-1-ylfenolu

Pri teplote miestnosti sa do zmesi nitrózodisulfonátu draselného (40,0 g, 149 mmol) a hydrogénfosforečnanu draselného (10 g) vo vode (1,2 I) pridal roztok 4-etylbenzén-1,3-diolu (10,0 g, 2,37 mmol) a hydrogénfosforečnanu draselného (10,5 g) vo vode (150 ml). Zmes sa miešala počas 15 minút a pH sa upravilo na pH = 3. Získaný roztok sa extrahoval trikrát dietyléterom. Organická vrstva sa sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (70 ml) a pôsobilo sa na neho pri teplote miestnosti 65 %

3-pyrolinom (12 ml). Získaná zmes sa 1 hodinu miešala a zahustila vo vákuu,

Q11/R

119 rozpustila v etylacetáte a hexáne a filtrovala cez krátku kolónu silikagélu. Získaný roztok sa zahustil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v N,Ndimetylformamide (10 ml) a pôsobilo sa na neho benzylbromidom (0,85 ml, 7,1 mmol) a uhličitanom draselným (960 mg, 6,9 mmol) pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Získaná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla štyrikrát vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, gradientovo etylacetát/hexán) zvyšku mala za následok, že sa získala titulná zlúčenina 316 mg (2 %).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C19H20NO2 (p + 1): m/z = 294,1494. Nájdené: 294,1471.

B. Príprava 1-[2-benzyloxy-4-(3-chlórpropoxy)-5-etylfenyl]-1 H-pyrolu ci

Zmes 5-benzyloxy-2-etyl-4-pyrol-1-ylfenolu (316 mg, 1,08 mmol), uhličitanu draselného (223 mg, 1,62 mmol) a 1-bróm-3-chlórpropánu (0,16 ml,

1,6 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa miešala pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Potom sa zriedila etylacetátom a vodou, premyla štyrikrát vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 5 % etylacetát/95 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získala titulná zlúčenina 314 mg (79 %) ako bezfarebný olej.

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť vypočítané pre C22H25NCIO2 (p + 1):

m/z = 370,1574. Nájdené: 370,1548.

911/B

120

C. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-pyrol-1ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy} benzoovej

Zmes 1-[2-benzyloxy-4-(3-chlórpropoxy)-5-etylfenyl]-1H-pyrolu (310 mg, 0,85 mmol) a jodidu sodného (140 mg, 0,94 mmol) v 2-butanóne (5 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 6 hodín. Potom sa zmes ochladila na teplotu miestnosti, filtrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v N,Ndimetylformamide (7 ml) a pri teplote miestnosti počas 15 hodín sa na neho pôsobilo metylesterom kyseliny 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoovej (242 mg, 0,85 mmol) a uhličitanom draselným (129 g, 93 mmol). Zmes sa zriedila etylacetátom a vodou, premyla štyrikrát vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 5 % etylacetát/95 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získala titulná zlúčenina v množstve 196 mg (37 %) ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,86 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,07 (m, 3H), 6,84 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,29 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,17 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,65 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,30 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H).

911/B

121

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C39H42NO6 (p + 1): m/z = 620,3012. Nájdené: 620,3021.

D. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-pyrol-1-yl- fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-pyrol-1ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (195 mg, 0,315 mmol) v etántiole (15 ml) sa uviedol do reakcie s bórtrifluorideterátom (1,3 ml, 9,5 mmol) pri teplote miestnosti počas 2,5 hodiny. Zmes sa zriedila dietyléterom a vodou. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 10 % etylacetát/90 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 39 mg (23 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCh) δ 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,04 (bs, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,32 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C₃2H₃6NO₆ (p + 1):

m/z = 530,2543. Nájdené: 530,2516.

911/B

122

Príklad 8

Príprava kyseliny 2-(3-{3-[4-(3-bróm[1,2,4]tiadiazol-5-yl)-2-etyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy}benzoovej

A. Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(4,4,5,5 tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-4-bróm-2-etylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy)benzoovej (8,30 g, 13,1 mmol), trietylamínu (5,2 ml, 39 mmol) a PdCI₂(dppf) (320 mg, 0,39 mmol) v odkysličenom toluéne (80 ml) sa uviedla v tetrahydrofuráne do reakcie s 1M roztokom 4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaborolanu (20 ml, 20 mmol) a zahrievala sa pod refluxom počas 6 hodín. Zmes sa filtrovala cez krátku kolónu silikagélu a filtrát sa zahustil vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 35 % etylacetát/65 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získal tmavý olej, ktorý sa podrobil ďalšej chromatografii (silikagél, hexán až 30 % etylacetát/70 % hexán), čo poskytlo 7,70 g (84 %) titulnej zlúčeniny.

¹H NMR (CDCh) δ 7,86 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47 (s,

1H), 7,34 (m, 3H), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9

Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,43 (d, J =

911/B

123

Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,18 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,30 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,53 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť sa vypočítala pre C4iH₅₃NBO₈ (p + NH₄): m/z = 698,3864. Nájdené: 698,3889.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI3, cm’¹): 2964, 1720, 1604, 1453.

Analýza pre C41H49BO8:

Vypočítané: C 72,35 H 7,26

Nájdené: C 72,30 H 7,12.

B. Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(3-bróm[1,2,4]tiadiazol-5-yl)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-(3-( 3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-{4,4,5,5tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (310 mg, 0,46 mmol), 3-bróm-5-chlór-1,2,4-tiadiazolu (120 mg, 0,60 mmol), uhličitanu cézneho (300 mg, 0,92 mmol) a PdCI₂ (dppf) (20 mg, 0,024 mmol) v toluéne (10 ml), zbavenom kyslíka, sa zahrievala na 100 °C počas 15 hodín. Zmes sa zriedila roztokom so zložením 35 % etylacetát/65 % hexán a prefiltrovala na krátkej kolóne silikagélu. Filtrát sa zahustil vo vákuu.

911/B

124

Chromatografia zvyšku (silikagél, gradientová elúcia od hexánu do zmesi 30 % etylacetát/70 % hexán) viedla k tomu, že sa získala titulná zlúčenina v množstve 232 mg (70 %).

¹H NMR (CDCIj) δ 8,13 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,62 (m, 4H), 2,34 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺: m/e = 717,719.

C. Príprava kyseliny 2-(3-{3-[4-(3-bróm[1,2,4]tiadiazol-5-yl)-2-etyl-5hydroxyfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(3-bróm[1,2,4Jtiadiazol-5-yl)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy}benzoovej (230 mg, 0,31 mmol) v etántiole (4 ml) sa uviedol do reakcie s bórtrifluorideterátom (0,32 ml,

2,5 mmol) pri teplote miestnosti počas 6 hodín a po tejto dobe sa pridal ďalší podiel bórtrifluorideterátu a miešanie pokračovalo počas 7 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou, zahustila vo vákuu a extrahovala dietyléterom. Zvyšok sa rozpustil v metanole (5 ml) a pôsobilo sa na neho 1N roztokom hydroxidu

911/B

125 lítneho (2 ml) na 65 °C počas 1 hodiny. Zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa zriedil vodou a upravil na pH ~ 3 pomocou 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná zrazenina sa oddelila cestou vákuovej filtrácie a rozpustila v zriedenom vodnom roztoku bázy. Chromatografia s použitím reverznej fázy (1 : 1 acetonitril/voda) spôsobila, že sa získalo 43 mg (23 %) titulnej zlúčeniny ako žltá tuhá látka.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,85 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,27 (kvintet, J = 5 Hz, 2H), 1,44 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺ (p + 1): m/e = 551 (p + NH₄- Br).

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (KBr, cm’¹): 2900, 1696, 1603, 1461.

Analýza pre C₂9H₂9BrN2O6S:

Vypočítané: C 56,77 H 4,76 N 4,56

Nájdené: C 56,63 H 4,72 N 3,98.

Príklad 9

Príprava sodnej soli kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiofén-2-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

A. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiofén-2-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(4,4,5,5tetrametyl [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (300 mg, 0,44 mmol), 2-brómtiofénu (110 mg, 0,66 mmol), uhličitanu cézneho (300 mg, 2,17 mmol) a PdCI₂ (dppf) (20 mg, 0,024 mmol) v odkysličenom toluéne (10 ml) sa zahrievala na 105 °C počas 66 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a prefiltroval cez krátku kolónu silikagélu. Filtrát sa zahustil vo vákuu.

911/B

126

Chromatografia (silikagél, 30 % etylacetát/70 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získal olej, ktorý sa rozpustil v etántiole (4 ml) a pôsobilo sa na neho bórtrifluorideterátom (0,44 ml, 3,4 mmol) pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Zmes sa zriedila vodou a extrahovala dietyléterom. Organická vrstva sa sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, gradientová elúcia hexán až zmes 30% etylacetát/70 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 120 mg (50 %) titulnej zlúčeniny ako žltý film.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,85 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,03 - 7,15 (m, 5H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,44 (bs, 1H), 4,18 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,54 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,52 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺ m/e: 545 (p -1).

B. Príprava sodnej soli kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiofén-2-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiofén-2ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (120 mg, 0,22 mmol) v metanole (3 ml) sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny uviedol do reakcie s 1N roztokom hydroxidu lítneho (0,5 ml) a potom s ďalším podielom 1N roztoku

911/B

127 hydroxidu lítneho (0,75 ml) na dobu 18 hodín. Zmes sa zahrievala na 50 °C a potom zahustila vo vákuu. Zvyšok sa okyslil zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval dietyléterom. Organická vrstva sa raz premyla vodou a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa zriedil 1N roztokom hydroxidu sodného (0,22 ml), dietyléterom a toluénom. Zmes sa zahustila vo vákuu, rozpustila v metylénchloride a zahustila vo vákuu, čím sa získalo 120 mg (98 %) titulnej zlúčeniny vo forme zeleného filmu.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,76 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,52 (s, 1 H), 6,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,06 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺: m/e = 533 (p + 1 - Na⁺).

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI₃, cm'¹): 2900, 1738, 1604, 1454.

Príklad 10

Príprava kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)fenoxyJpropoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

N-N n-n

A. Príprava 4-jód-1-metylpyrazolu (je to známa zlúčenina, RN: 39806-90-1)

K roztoku 4-jódpyrazolu (1,3 g, 6,8 mmol) v dioxáne (10 ml) sa pridal jódmetán (0,42 ml, 6,8 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti

911/B

128 počas 96 hodín. Potom sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa zmiešal s metylénchloridom a filtroval. Filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa získalo 1,35 g (95 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,47 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).

B. Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(1-metyl-1Hpyrazol-4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(4,4,5,5tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (100 g, 1,47 mmol), 4-jód-1-metylpyrazolu (450 mg, 2,16 mmol), uhličitanu cézneho (1,20 g, 3,62 mmol) a PdCI₂ (dppf) (72 mg, 0,088 mmol) v odkysličenom toluéne (35 ml) sa zahrievala na 100 °C počas 24 hodín. Potom sa pridali ďalšie podiely 4-jód-1-metylpyrazolu (~ 30 mg) a PdCh (dppf) (~ 30 mg) a zahrievanie na 100 °C pokračovalo počas 40 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zahustila vo vákuu, zriedila metylénchloridom a prefiltrovala cez krátku vrstvu silikagélu. Filtrát sa zahustil vo vákuu. Chromatografia (silikagél, gradientová elúcia od zmesi so zložením 35 % etylacetát/65 % hexán do zmesi so zložením 65 % etylacetát/35 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získala titulná zlúčenina v množstve 710 mg (76 %).

¹H NMR (CDCI3) δ 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,37 (m, 6H), 7,28 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,67 (J = 9 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,18 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,63 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,30 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H).

911/B

129

C. Príprava kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(1-metyl-1H-pyrazol-4yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{ 3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(1-metyl-1Hpyrazol-4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (710 mg, 1,12 mmol) v etántiole (5 ml) sa uviedol do reakcie s bórtrifluorideterátom (1,42 ml, 11,2 mmol) pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou, zahustila vo vákuu a extrahovala dietyléterom. Organická vrstva sa sušila (síran horečnatý), filtrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa trituroval dvakrát s hexánom a zvyšok sa rozpustil v metanole (5 ml). Tento roztok sa uviedol do reakcie s 1N roztokom hydroxidu lítneho (5 ml) pri -95 °C počas 2 hodín. Zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa zriedil vodou, premyl dvakrát dietyléterom a vodná vrstva sa okyslila s 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získaný roztok sa extrahoval dietyléterom. Organická vrstva sa sušila (síran horečnatý), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatograf i a (silikagél, 10 % metanol/90 % metylénchlorid) mala za následok, že sa získalo 338 mg (57 %) titulnej zlúčeniny ako nahnedlá pena.

¹H NMR (DMSO-d_s) δ 12,85 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,48 (dt, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,24 (kvintet, J = 5 Hz, 2H), 1,45 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H),

911/B

130

0,82 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺: m/e = 531 (p + 1).

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (KBr, cm'¹): 2961, 1697, 1602, 1460, 1222.

Analýza pre C31H34N2O6:

Vypočítané: C 70,17 H 6,46 N 5,28

Nájdené: C 69,27 H 6,08 N 4,63.

Príklad 11

Príprava kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiazol-2-ylfenoxy)propoxy]-2propylfenoxy} benzoovej

A. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-tiazol-2ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy} benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(4,4,5,5tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (960 mg, 1,41 mmol), 2-brómtiazolu (0,25 ml, 2,8 mmol), uhličitanu cézneho (1,15 g, 3,52 mmol) a PdCI₂ (dppf) (35 mg, 0,040 mmol) v odkysličenom

911/B

131 toluéne (35 ml) sa zahrievala na 60 °C počas 16 hodín, potom na 100 °C počas 7 hodín. Potom sa pridali ďalšie podiely 2-brómtiazolu (0,13 ml) a PdCI₂ (dppf) (~ 30 mg) a zahrievanie pokračovalo na 100 °C počas 72 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zahustila vo vákuu, zriedila metylénchloridom a filtrovala cez krátku vrstvu silikagélu. Filtrát sa zahustil vo vákuu. Chromatografia (silikagél, hexán až 35 % etylacetát/65 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 282 mg (31 %) titulnej zlúčeniny.

¹H NMR (CDCI₃) δ 8,20 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,23 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,17 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,33 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H).

B. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-benzyloxy-4-tiazol-2ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-tiazol-2ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (282 mg, 0,442 mmol) vetántiole (3 ml) sa uviedol do reakcie s bórtrifluorideterátom (0,56 ml, 4,9 mmol) pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou, zahustila vo

911/B

132 vákuu a extrahovala dietyléterom. Organická vrstva sa sušila (síran horečnatý), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, etylacetát/hexán) spôsobila, že sa získalo 107 mg (44 %) titulnej zlúčeniny s nasledujúcimi vlastnosťami.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,35 (t, J =

8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,09 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,34 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,52 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺: m/e = 548 (p + 1).

C. Príprava kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiazol-2-ylfenoxy)propoxy]-2propylfenoxy} benzoovej

Metylester kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiazol-2-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (107 mg, 0,196 mmol) sa rozpustil v roztoku metanol/dioxán 1 : 1 (3 ml) a pri teplote 60 °C počas 2 hodín sa na neho pôsobilo 1N roztokom hydroxidu litneho (1 ml). Zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa zriedil vodou, premyl dvakrát dietyléterom a vodná vrstva sa okyslila 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získaný roztok sa dvakrát extrahoval metylénchloridom a spojené organické vrstvy sa sušili (síran horečnatý),

911/B

133 prefiltrovali a získaný filtrát sa zahustil vo vákuu. Triturácia (hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získala titulná zlúčenina 72 mg (69 %) ako nahnedlý prášok.

¹H NMR (CDCI₃) δ 8,22 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,41 (t, J =

8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,35 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,49 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺: m/e = 534 (p + 1).

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (KBr, cm'¹): 2957, 1695, 1599, 1457.

Analýza pre C₃oH₃₁N06S:

Vypočítané: C 67,52 H 5,86 N 2,62

Nájdené: C 67,44 H 5,95 N 2,55.

Príklad 12

Príprava sodnej soli kyseliny 2-{3-{3-[4-(3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl)-2-etyl-5hydroxyfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

911/tJ

134

Zmes metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(4,4,5,5tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (305 mg, 0,448 mmol), 3,5-dimetyl-4-jódizoxazolu (110 mg, 0,493 mmol), uhličitanu cézneho (293 mg, 0,899 mmol) a PdCI₂ (dppf) (15 mg, 0,018 mmol) v odkysličenom toluéne (10 ml) sa zahrievala na 95 °C počas 10 hodín. Potom sa pridali ďalšie podiely 3,5-dimetyl-4-jódizoxazolu (110 mg), uhličitanu cézneho (260 mg) a PdCI₂ (dppf) (~ 15 mg) a zahrievanie pokračovalo na teplotu 110 °C počas 20 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zahustila vo vákuu, zriedila metylénchloridom a filtrovala cez krátku vrstvu silikagélu s použitím eluačného činidla so zložením 20 % etylacetát/80 % hexán. Filtrát sa zahustil vo vákuu. Získaný bezfarebný olej sa rozpustil v metylénchloride (4 ml), ochladil na 0 °C a pôsobilo sa na neho jódtrimetylsilánom (0,40 ml, 2,7 mmol). Získaná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala sa počas 18 hodín. Pridal sa ďalší podiel jódtrimetylsilánu (0,70 ml) a miešanie pokračovalo počas 72 hodín. Zmes sa potom rýchlo ochladila naliatím do zriedeného roztoku tiosíranu sodného. Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Získaná pena sa rozpustila v zmesi tetrahydrofurán/1N kyselina chlorovodíková 1 : 1 (5 ml) a miešala sa pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Zmes sa zahustila vo vákuu a pôsobilo sa na ňu 1 ekvivalentom 1N roztoku hydroxidu sodného v éteri. Získaná zmes sa zahustila vo vákuu, čím sa získalo 59 mg (23 %) titulnej zlúčeniny ako špinavo biela tuhá látka.

¹H NMR (DMSO-de) δ 7,40 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,48 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,49 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H). TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť vypočítaná pre C₃2H₃6NO₇ (p + 1): m/z = 546,2492. Nájdené: 546,2514.

Q11/R

135

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (KBr, cm'¹): 3400, 1605, 1460.

Príklad 13

Príprava sodnej soli kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furán-2-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

A. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(4-bróm-2-etyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-4-bróm-2-etylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (2,50 g, 3,95 mmol) v metylénchloride (40 ml) sa ochladil na -70 °C a pôsobilo sa na neho bromidom boritým (0,25 ml, 2,6 mmol). Po 25 minútach sa zmes ochladila naliatím do studenej vody a výsledná zmes sa extrahovala metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyli raz vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili (síranom sodným), filtrovali a zahustili vo vákuu, čím sa získalo 1,1 g (52 %) titulnej zlúčeniny ako žltý olej.

¹H NMR (CDCla) δ 7,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H),

7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,68 (d, J =

Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,18 (t, J = 6 Hz, ^1 Q1 1/R

136

2Η), 4,11 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,65 (t. J = 8 Hz, 2H), 2,54 (q. J = 7 Hz,

2H), 2,32 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,54 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺: m/z = 541 (M - H), 543 (M - H + 2).

B. Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[4-bróm-5-(terc-butyldimetylsilanylalky!)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(4-bróm-2-etyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (1,00 g, 1,84 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa uviedol do reakcie s imidazolom (0,19 g, 2,8 mmol) a tercbutyldimetylsilylchloridom (0,388 g, 2,57 mmol) pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa naliala do vody a organická vrstva sa oddelila, premyla raz vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, filtrovala cez krátke lôžko silikagélu a zahustila vo vákuu, čím vzniklo 1,1 g (91 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,Í2 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6 Hz, 2H), 3_:83 (s, 3H), 2,64 (t, J ~ 8 Hz, 2H), 2 54 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,32 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,54 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,23 (s, 6H).

911/B

137

C. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furán-2-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[4-bróm-5-(ŕerc-butyldimetylsilanyloxy)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (1,05 g, 1,60 mmol), furán-2-borónovej kyseliny (0,358 g, 3,20 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,185 g, 0,160 mmol) a 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (8 ml) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 18 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa oddelila, premyla raz vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila vo vákuu. Chromatografia (silikagél, 10 % etylacetát/90 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 0,8 g (94 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,52 (m, 3H), 6,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,32 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺: m/z = 589 (p + AcO').

« 4 4 zr»

138

Analýza pre C32H34O7:

Vypočítané: C 72,43 H 6,46

Nájdené: C 72,21 H 6,15.

D. Príprava sodnej soli kyseliny 2-{.3-[3-(2-etyl-4-furán-2-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Metylester kyseliny 2-{ 3-[3-(2-etyl-4-furán-2-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy} benzoovej (250 mg, 0,47 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (4 ml) a počas 16 hodín sa na neho pôsobilo 1N roztokom hydroxidu lítneho (2 ml) na 50 °C. Zmes sa zahustila vo vákuu, zvyšok sa zriedil vodou a extrahoval dvakrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyli raz vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili (síranom sodným), filtrovali a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a pretrepal s 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa sušila (síranom sodným), prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil vdietyléteri a pôsobilo sa na neho 1N vodným roztokom hydroxidu sodného (0,32 ml). Zmes sa zahustila vo vákuu a následne azeotropicky destilovala s dietyléterom, chloroformom a dietyléterom a sušila, čím sa získalo 168 mg (66 %) titulného produktu ako krémová tuhá látka.

911/B

139 ¹H NMR (DMSO-dg) δ 7,56 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,13 (m,

H), 6,97 (m, 2H), 6,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,65 (m, 4H), 6,48 (d, J = 2 Hz, 1H),

6,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 8

Hz, 2H), 2,42 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,13 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,48 (hextet, J = 8

Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C₃₁H3₃O₇ (p + 1): m/z = 517,2226. Nájdené: 517,2230.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (KBr, cm'¹): 3400, 2961, 1599, 1460.

Príklad 14

Príprava kyseliny 2-{3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-furán-3-yl]fenoxy]-propoxy}-2propylfenoxy)benzoovej

A. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furán-3-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy} benzoovej

911/B

140

Zmes metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[4-bróm-5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (2,10 g, 3,19 mmol), kyseliny furán-3-borónovej (0,722 g, 6,45 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,37 g, 0,32 mmol) a 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (16 ml) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 48 hodín. Potom sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa oddelila, premyla raz vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila pod vákuom. Chromatografia (silikagél, 15 % etylacetát/85 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získala titulná zlúčenina 0,29 g (17 %) ako žltý olej.

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť sa vypočítala pre C32H35O7 (p + 1): m/z = 531,2383. Nájdené: 531,2396.

B. Príprava sodnej soli kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furán-3-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Metylester kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furán-3-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-prppylfenoxy}benzoovej (170 mg, 0,32 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (4 ml) a metanole (1 ml) a pôsobilo sa na neho 1N roztokom hydroxidu lítneho (4 ml) pri 50 °C počas 2 hodín. Zmes sa zahustila pod vákuom a zvyšok sa okyslil s kyselinou chlorovodíkovou a výsledná zmes sa

911/B

141 extrahovala dvakrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyli raz vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili (síranom sodným), filtrovali a zahustili pod vákuom. Chromatografia (silikagél, 2 % metanol/9 % chloroform) zvyšku poskytla 45 mg materiálu, ktorý sa opäť podrobil chromatografii (silikagél, 1 % metanol/99 % chloroform), čím sa získalo 25 mg (15 %) titulnej zlúčeniny ako olej.

TOF MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť sa vypočítala pre C31H33O7 (p + 1); m/z = 517,226. Nájdené: 517,2230.

Príklad 15

Príprava hemihydrátu sodnej soli kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4(tetrahydrofurán-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy}benzoovej

A. Príprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-furán-3ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-4-bróm-2-etylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (3,00 g, 4,73 mmol), furán-3-borónovej kyseliny (1,06 g, 9,47 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,54 g, 0,47 mmol) a 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (20 ml) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa

911/R

142 zahrievala na 100 °C počas 48 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa oddelila, premyla raz vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila pod vákuom. Chromatografia (silikagél, 10 % etylacetát/90 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 1,9 g (65 %) titulnej zlúčeniny ako žltý olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,26 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,18 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,66 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,62 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,30 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,57 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺: m/z = 621 (p + 1).

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI3, cm'¹): 3000, 1727, 1603, 1461.

B. Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(tetrahydrofurán-3yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-furán-3ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (1,8 g, 2,9 mmol) v etylacetáte (40 ml) sa uviedol do reakcie s 10 % paládiom na uhlíku (0,39 g) a hydrogenoval pri 331 kPa a 45 °C počas 72 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti,

143 filtrovala cez Celit™ a filtrát sa zahustil pod vákuom, čím sa získalo 1,2 g (77 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,19 (m, 3H), 4,10 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,3 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (q, J = 9 Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,28 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,55 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺: m/z = 593 (p + CH₃COO').

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI3, cm’¹): 2963,1719, 1589, 1461.

Analýza pre C32H38O7:

Vypočítané:

H 7,16

Nájdené:

71,41

H 7,06.

C. Príprava hemihydrátu sodnej soli kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4(tetrahydrofurán-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej

4 Λ 4 4 m

144

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-( 3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(tetrahydrofurán-

3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoovej (0,92 g, 1,7 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a metanole (5 ml) sa pri 55 °C počas 2 hodín uviedol do reakcie s 1M vodným roztokom hydroxidu lítneho (10 ml). Zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a miešala sa ďalších 18 hodín. Zmes sa zahustila pod vákuom a zvyšná vodná zmes sa raz premyla dietyléterom. Vodná vrstva sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa raz premyla vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila pod vákuom. Získaný bezfarebný olej sa rozpustil v dietyléteri a pôsobilo sa na neho 1N vodným roztokom hydroxidu sodného (1,72 ml). Získaná dvojfázová zmes sa zriedila chloroformom a zahustila pod vákuom. Pridal sa dietyléter a zmes sa zahustila pod vákuom. Získaná biela pena sa sušila pod vákuom pri teplote miestnosti počas 60 hodín, a tým sa získalo 0,78 g (84 %) titulnej zlúčeniny nasledujúcich vlastností:

T.t.: 67-71 °C.

¹H NMR (DMSO-ds) δ 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,75 (q, J = 9 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 2,60 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,45 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,15 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,48 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS ES⁺: m/z = 519 (p - Na⁺).

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI3, cm'¹): 2964, 1783, 1604, 1461.

Analýza pre C3iH₃₅NaO7.0,5 H2O:

Vypočítané: C 67,50 H 6,58

Nájdené: C 67,76 H 6,68.

145

Príklad 16

Príprava hydrátu hydrochloridu kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-pyrolidín-2ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

A. Príprava terc-butylesteru kyseliny 2-(2-benzyloxy-5-etyl-4-{3-[3-(2-metoxykarbonylfenoxy)-2-propylfenoxy]propoxy)fenyl)pyrol-1-karboxylovej

Zmes metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-4-bróm-2-etylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej (3,00 g, 4,73 mmol), N-boc-pyrol-2borónovej kyseliny (1,99 g, 9,43 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,54 g, 0,47 mmol) a 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (25 ml) v tetrahydrofuráne (60 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 40 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa oddelila, premyla raz vodou, raz nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila (síranom sodným), filtrovala a zahustila pod vákuom. Chromatografia (silikagél, 10 % etylacetát/90 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 2,6 g (76 %) titulnej zlúčeniny ako tuhá látka.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,88 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,40 (m, 7H), 7,08 (m, 3H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,44 (d, J = 9 Hz,

911/B

146

Η), 6,23 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,66 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,60 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,30 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,57 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOS MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C44H53NO8 (p + NH₄): m/z = 737,3802. Nájdené: 737,3804.

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI3, cm'¹): 2964, 1730, 1461.

Analýza pre C44H49NO8:

Vypočítané:	C 73,41	H 6,86	N 1,94
Nájdené:	C 73,76	H 6,76	N 2,04.

B. Príprava ferc-butylesteru kyseliny 2-(5-etyl-2-hydroxy-4-{3-[3-(2metoxykarbonylfenoxy)-2-propylfenoxy]propoxy}fenyl)pyrolidín-1-karboxylovej

Roztok ferc-butylesteru 2-(2-benzyloxy-5-etyl-4-{3-[3-(2-metoxykarbonylfenoxy)-2-propylfenoxy]propoxy}fenyl)pyrol-1-karboxylovej kyseliny (0,98 g, 1,4 mmol) v etylacetáte (40 ml) sa uviedol do reakcie s 10 % paládiom na uhlíku (0,98 g) a hydrogenoval pri tlaku 310 kPa a 45 °C počas 25 hodín, pri teplote miestnosti počas 20 hodín, potom na 45 °C počas 19 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, filtrovala cez Celit™ a filtrát sa zahustil pod

911/B

147 vákuom, čím sa získalo 0,76 g (88 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,18 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,54 (m, 3H), 2,25 (m, 5H), 2,06 (m, 1H), 1,54 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).

C. Príprava hydrátu lítnej soli terc-butylesteru 2-(4-{3-[3-(2-karboxyfenoxy)-2propylfenoxy]propoxy}-5-etyl-2-hydroxyfenyl)pyrolidín-1-karboxylovej kyseliny

Roztok terc-butylesteru 2-(5-etyl-2-hydroxy-4-{3-[3-(2-metoxykarbonylfenoxy)-2-propylfenoxy]propoxy}fenyl)pyrolidín-1-karboxylovej kyseliny (0,114 g, 0,18 mmol) v zmesi metanol/tetrahydrofurán 1 : 1 (4 ml) sa pri teplote miestnosti počas 18 hodín uviedol do reakcie s roztokom 1M hydroxidu litneho (4 ml). Získaná zmes sa zahustila pod vákuom a zvyšok sa rozpustil vo vode. Zmes sa ďalej extrahovala etylacetátom. Organický extrakt sa sušil (síranom sodným), filtroval a zahustil pod vákuom. Zvyšok sa zriedil dietyléterom, zahustil pod vákuom a sušil, čím sa získalo 90 mg (78 %) titulnej zlúčeniny. MS ES⁺: m/z = 620 (p + 1 - Li⁺).

911/B

148

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (KBr, cm'¹): 2964, 1672, 1603, 1416.

Analýza pre C36H44NO8LÍ . H₂O:

Vypočítané:

C 67,17

H 7,20

N 2,18

Nájdené:

H 6,99

N 2,27.

J

D. Príprava hydrátu hydrochloridu kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-pyrolidín2-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Roztok hydrátu lítnej soli ŕerc-butylesteru kyseliny 2-(4-{3-[3-(2-karboxyfenoxy)-2-propylfenoxy]propoxy}-5-etyl-2-hydroxyfenyl)pyrolidín-1 -karboxylovej (0,100 g, 0,16 mmol) v bezvodom dietyléteri (5 ml) sa prebublával plynným HCI. Získaná zmes sa nechala miešať počas 1 hodinu. Zmes sa zahustila pod vákuom. Chromatografia (SCX katiónmeničová živica, 1 : 1 tetrahydrofurán/ metanol až zriedený roztok amoniak/metanol) zvyšku viedla k tomu, že sa získala nahnedlá tuhá látka. Tento materiál sa rozpustil v éteri a pôsobilo sa na neho plynným HCI. Táto zmes sa zahustila pod vákuom, čím sa získalo 48 mg (52 %) titulnej zlúčeniny.

911/B

149 ¹H NMR (DMSO-de) δ 12,80 (bs, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,34 (bs, 1H), 8,36 (bs, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz,1H),

7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9 Hz,

1H), 6,58 (s, 1H), 6,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,20 (t, J = 6 Hz,2H),

4,11 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,50 (m, 5H), 1,90 - 2,60 (m, 5H),1,44 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H).

TOS MS ES⁺ presná molekulová hmotnosť bola vypočítaná pre C3iH₃8NO₆ (p + 1): m/z = 520,2699. Nájdené: 520,2672.

Príklad 17

Príprava . hydrátu kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-tiofén-3-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoovej

Známa zlúčenina:

(Sawyer a kol., J. Med. Chem., 1995, 38, 4411)

A. Príprava 3-[2-benzyloxy-4-(3-chlórpropoxy)-5-etylfenyl]tiofénu

Zmes 4-(benzyloxy)-5-bróm-2-(3-chlórpropoxy)etylbenzénu (1,90 g, 5,30 mmol), kyseliny 3-tiofénborónovej (2,00 g, 15,9 mmol), tetrakis(trifenylfosfín) paládia (312 mg, 0,270 mmol), 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (4 ml) a n-propanolu (4 ml) v toluéne (16 ml) sa refluxovala počas 4 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila dietyléterom, premyla raz vodou a raz

911/B

150 sa saturovala roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa sušila (síranom horečnatým), filtrovala a zahustila pod vákuom. Chromatografia (silikagél, 5 % etylacetát/95 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 1,54 g (80 %) titulného produktu ako biela tuhá látka.

T. t.: 65 - 67 °C.

¹H NMR (CDCh) δ 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,54 - 7,30 (m, 7H), 6,62 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,29 (kvintet, J = 6,0 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

MS FD m/e 386 (p).

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI3, cm'¹): 2969,1613, 1501, 1138.

Analýza pre C22H23O2CIS:

Vypočítané: C 68,29 H 5,99

Nájdené: C 68,53 H 6,00.

Známa zlúčenina: Sawyer a kol., J. Med. Chem., 1995, 38, 4411.

911/B

151

B. Príprava 2-[2-propyl-3-[3-[5-(benzyloxy)-2-etyl-4-(tiofén-3-yl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzonitrilu

Zmes 4-(benzyloxy)-2-(3-chlórpropoxy)-5-(tiofén-3-yl)etylbenzénu (1,25 g, 3,23 mmol), 3-(2-kyanofenoxy)-2-propylfenolu (0,82 g, 3,2 mmol), jodidu draselného (0,21 g, 1,3 mmol), uhličitanu draselného (1,12 g, 8,08 mmol) a metylsulfoxidu (2 ml) v 2-butanóne (10 ml) sa refluxovala počas 60 hodín. Potom sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila éterom a premyla vodou. Organická vrstva sa sušila (síran horečnatý), filtrovala a zahustila pod vákuom. Chromatografia (silikagél, 5 % etylacetát/95 % hexán) zvyšku viedla k tomu, že sa získalo 1,31 g (67 %) titulného produktu ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCl₃) δ 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J =

5,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,25 (m, 8H), 7,20 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,63 (d, J =

6.4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,36 (kvintet, J = 5,9 Hz, 2H), 1,58 (hextet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,24 (t, J =

7.5 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

MS FD m/e 603 (p).

Výsledky IČ spektrálnej analýzy (CHCI3, cm'¹): 2967, 2250, 1613, 1501.

Analýza pre C38H37NO4S:

Vypočítané: C 75,59 H 6,18 N 2,32

Nájdené: C 74,65 H 6,21 N 2,57.

C. Príprava 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(tiofén-3-yl)fenoxy]propoxy]fenoxyjbenzonitrilu

911/B

152

K roztoku 2-[2-propyl-3-[3-[5-(benzyloxy)-2-etyl-4-(tiofén-3-yl)fenoxy]propoxyjfenoxyjbenzonitrilu (900 mg, 1,49 mmol) v metylénchloride (25 ml), ktorý sa ochladil na -78 °C, sa pridal v priebehu 2 minút 1M roztok bromidu boritého v metylénchloride (2,99 ml, 2,99 mmol). Získaný silne fialový roztok sa miešal počas 30 minút a nechal sa ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa zriedila vodou a pretrepala. Organická vrstva sa oddelila, sušila (síran horečnatý), filtrovala a zahustila pod vákuom. Chromatografia (silikagél, 25 % etylacetát, 75 % hexán) spôsobila, že sa získalo 400 mg (52 %) titulného produktu ako bezfarebný olej.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J =

7,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H, -OH), 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,72 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,39 (kvintet, J = 6,1 Hz, 2H), 1,54 (hextet, J = 7,7 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

D. Príprava hydrátu kyseliny 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(tiofén-3-yl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoovej

04 4 iO

153

Roztok 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(tiofén-3-yl)fenoxy]propoxy]fenoxyjbenzonitrilu (400 mg, 0,780 mmol) v zmesi metanol/voda 2 : 1 (6 ml) sa uviedol do reakcie s 12,5 M vodným roztokom hydroxidu sodného (4,0 ml) pod refluxom počas 36 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila vodou a extrahovala raz dietyléterom. Vodná vrstva sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala dvakrát metylénchloridom. Spojené metylénchloridové vrstvy sa sušili (síran horečnatý), výsledná zmes sa prefiltrovala a zahustila pod vákuom, a tak sa získala nahnedlá tuhá látka s nasledujúcimi vlastnosťami:

T. t.: 90-95 °C.

¹H NMR (CDCI₃) δ 8,24 (J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J =

8,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,64 (J = 8,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,38 (bs, 1H, -OH), 4,26 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 9,21 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (kvintet, J = 5,8 Hz, 2H), 1,51 (hextet, J = 7,1 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

MS FD m/e 532 (p).

IR (KBr, cm'¹): 3200 (br), 2961, 1697, 1457, 1110.

Analýza pre C₃₁H32O₆S . H₂O:

Vypočítané: C 67,62 H 6,22

154

Nájdené: C 67,34 H 5,87.

LTB₄ antagonisty, o ktorých sa pojednávalo hore a hore opísané účinné látky proti rakovine a podobným chorobám v prípravkoch a spôsob podľa vynálezu, sa často s výhodou používajú vo forme solí, ktoré sú tiež súčasťou vynálezu. Pokiaľ nesú zlúčeniny podľa vynálezu kyslú skupinu alebo kyslé skupiny alebo iné reaktívne skupiny, môžu tvoriť soli, ktoré sú rozpustnejšie vo vode a/alebo fyziologicky vhodnejšie a prijateľnejšie ako pôvodná zlúčenina a jej kyselinová forma. Predstaviteľom farmaceutický prijateľných solí sú, okrem iného, alkalické soli a soli alkalických zemín, ako je lítium, sodík, draslík, vápnik, horčík, hliník a podobne. Najmä výhodné sú sodné soli. Soli sa zvyčajne pripravujú z voľných kyselín reakciou kyslej formy v roztoku so zásaditou zlúčeninou alebo pôsobením iónomeničovej živice. Tak napríklad (kyslá skupina) zlúčeniny vo vzorci (I) sa môže definovať ako -CO₂H a môže tvoriť soli reakciou s vhodnou bázou (napríklad NaOH, KOH), čím sa získajú príslušné sodné alebo draselné soli.

V rámci definície farmaceutický prijateľných solí sú zahrnuté relatívne netoxické, anorganické a organické adičné soli zlúčenín podľa vynálezu, tak napríklad amónne soli, kvartérne amóniové zlúčeniny a amínové katióny, odvodené od dusík obsahujúcich zásad s dostatočnou zásaditosťou, aby tvorili soli s l_TB₄ antagonistami, ktoré sú predmetom tohto vynálezu (pozri napríklad

S. M. Berge a koľ, „Pharmaceutical Salts,,, J. Phar. Sci., 66, 1 - 19, 1977). Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež mať jednu alebo viacero chirálnych centier a môžu tak existovať v opticky aktívnych formách. Všetky takéto stereoizoméry, rovnako ako ich zmesi, sú súčasťou vynálezu. Pokiaľ sa požaduje určitý stereoizomér, možno ho pripraviť spôsobmi, ktoré sú v odbore v dostatočnej miere známe, napríklad použitím stereošpecifických reakcií s východiskovými materiálmi, ktoré obsahujú asymetrické centrá a sú už rozdelené alebo alternatívne, metódami, ktoré vedú k zmesiam stereoizomérov a následným delením známymi metódami. Tak napríklad racemická zmes sa môže uviesť do reakcie s jedným enantiomérom niektorej inej zlúčeniny. To zmení racemickú formu na zmes diastereomérov. Potom sa vzhľadom

155 k rôznym teplotám varu, ktoré majú rôzne diastereoméry a vzhľadom k rôznym rozpustnostiam môžu bežnými spôsobmi tieto diastereoméry od seba oddeliť, napríklad možno na to použiť kryštalizáciu.

„Prodrogy,, sú deriváty LTB₄ antagonistov a protirakovinových zlúčenín, používaných podľa vynálezu, ktoré majú chemicky alebo metabolický štiepiteľné skupiny a podliehajú solvolýze alebo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré za fyziologických podmienok sú farmaceutický aktívne in vivo. Deriváty zlúčenín podľa vynálezu majú aktivitu ako vo forme kyslých derivátov, tak vo forme zásaditých derivátov, ale kyslé deriváty často ponúkajú výhody po stránke rozpustnosti, znášanlivosti v tkanivách alebo odložením uvoľňovania v organizme cicavcov pozri Bundgard, H., Design of Prodrugs, str. 7 - 9, 21 24, Elsevier, Amsterdam 1985). Medzi prodrogy patria deriváty kyselín, ktoré sú odborníkom v odbore veľmi dobre známe, medzi ktoré patria napríklad estery pripravovanej východiskovej zlúčeniny s vhodným alkoholom, amidy pripravované reakciou s vhodným amínom. Výhodnými prodrogami sú jednoduché alifatické alebo aromatické estery, odvodené od kyslých skupín, ktoré sú naviazané na zlúčeninách podľa vynálezu. V niektorých prípadoch je žiaduce pripraviť prodrogy typu dvojitých esterov ako sú: (acyloxy)alkylestery alebo ((alkoxykarbonyl)oxy)alkylestery. Najmä výhodné estery, ktoré sa dajú použiť ako prodrogy, sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tercbutyl, morfolinoetyl a N,N-dietylglykolamidoskupina.

Výhodnými prodrogami sú estery karboxylových kyselín zlúčenín podľa vynálezu.

Metylesterové prodrogy sa dajú pripraviť reakciou kyslej formy zlúčeniny vzorca (I) v prostredí ako je metanol, s kyslým alebo zásaditým esterifikačným katalyzátorom (napríklad NaOH, H₂SO₄). Etylesterové prodrogy sa pripravujú podobným spôsobom s použitím etanolu, ktorý je výhodnejší v tomto prípade ako metanol.

Ν,Ν-dietylglykolamidové esterové prodrogy sa dajú pripraviť reakciou sodných solí zlúčeniny vzorca (I) (v prostredí ako je dimetylformamid) s 2-chlórΝ,Ν-dietylacetamidom (dostupný od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee,

Q11/R

156

Wisconsin USA, Záznam č. 25, 099-6).

Morfolinyletylesterové prodrogy sa dajú pripraviť reakciou sodnej soli zlúčeniny vzorca (I) (v prostredí ako je dimetylformamid) so 4-(2chlóretyl)morfolín-hydrochloridom (dostupný od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA, Záznam č. C4, 220-3).

Výhodnými LTB₄ zlúčeninami, používanými ako aktívne zlúčeniny prostriedkov a prípravkov, sú látky, ktoré majú formu kyselín, solí a ich prodrogové deriváty, a sú to hlavne látky vybrané zo skupiny zahrňujúcej: karboxylové kyseliny, sodné soli a esterové prodrogy.

Prípravky podľa vynálezu sa zostavujú z terapeuticky účinných množstiev leukotriénových (LTB₄) antagonistov, uvedených hore a terapeuticky účinného množstva protirakovinových účinných látok, uvedených tiež hore. Prípravok sa môže zostaviť s použitím bežných excipientov, riedidiel alebo nosičov a lisovať do tabliet alebo upravovať do formy kúpeľov alebo roztokov na bežné orálne podávanie alebo na podávanie intramuskulárnou alebo intravenóznou cestou. Zlúčeniny sa dajú podávať transdermálne a môžu sa upraviť do prípravkov na rovnomerné uvoľňovanie, do rôznych dávkových jednotkových foriem a podobne.

V ďalšom vyhotovení sa vynález týka spôsobu liečenia pacienta, trpiaceho nádorovou chorobou, ktorá je ne-multi látkovo rezistentná, pričom liečenie v takom prípade zahrňuje oddelené podávanie terapeuticky účinného množstva antagonistov leukotriénu (LTB₄) a protirakovinovej účinnej látky. Pokiaľ sa podávajú zvlášť antagonisty leukotriénu (LTB₄) a protirakovinové účinné látky, možno použiť i rôzne rozpisy podávacích dôb v priebehu času. Možno podávať v medziobdobí podania druhej látky, a to ľubovoľne dlho až tak ďaleko, ako sú intervaly podávania tejto druhej látky medzi sebou, pričom podanie jednej účinnej látky spadá do terapeuticky účinného intervalu podávania druhej účinnej látky. Terapeuticky účinný interval je časová doba, ktorá začína v dobe, kedy jedna z dvoch podávaných látok (a) t.j. antagonista leukotriénu (LTB₄) alebo (b) t.j. protirakovinová účinná látka sa podá pacientovi, ktorým sa myslí človek a končí v dobe, kedy sa prestane prejavovať účinný

O 4 Λ4 4 ID

157 efekt liečenia rakoviny kombináciou (a) a (b). Spôsoby podávania antagonistu leukotriénu (LTB₄) a protirakovinovej účinnej látky môžu byť rôzne. Tak napríklad jedna účinná látka sa môže podávať orálne, zatiaľ čo druhá sa podáva intravenózne. Je možné, aby jeden z výrobkov sa určil na podávanie ako kontinuálna infúzia, zatiaľ čo druhý sa podáva formou oddelených dávok. Je najmä dôležité, keď sa protirakovinová látka podáva takým spôsobom, ktorý optimalizuje jej účinnosť.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu alebo farmaceutickými prípravkami, obsahujúcimi tieto zlúčeniny, sú jednotkové dávkové formy na podávanie cicavcom. Jednotkovou dávkovou formou môže byť tobolka, vrecko, tableta alebo ampula. Množstvo účinnej látky v jednotkovej dávke prípravku podľa vynálezu je terapeuticky účinné množstvo a môže sa meniť podľa konkrétnych podmienok liečenia. V mnohých prípadoch môže byť vhodné použiť bežné varianty dávkovania, ktoré sa upravia v závislosti od veku a stavu pacienta. Dávkovanie tiež bude závisieť od spôsobu podávania.

Zlúčenina sa dá podávať radom ciest, medzi ktoré patria orálne, aerosólové, rektálne, transdermálne, subkutánne, intravenózne, intramuskulárne a intranazálne.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa pripravujú zostavovaním (napríklad miešaním) terapeuticky účinného množstva protirakovinovej účinnej látky (napríklad 2',2'-difluórnukleozidu) a antagonistu LTB₄, ako je zlúčenina vzorca A, vzorca (I) a vzorca (II). Ďalšími zložkami, ktoré sa pri miešaní pridávajú, sú farmaceutický prijateľný nosič alebo zrieďovacia prísada. Súčasné farmaceutické prípravky sa vyrábajú známymi spôsobmi, pričom sa používajú dobre známe a ľahko dostupné ingredienty.

Pri výrobe prípravkov podľa vynálezu sa zvyčajne účinná látka primiešava do nosiča alebo do zrieďovadla pomocou nosiča alebo sa zapracuje do vnútra nosiča, čo môže byť vo forme toboliek, pastiliek a papiera alebo

158 nádobky. Pokiaľ ako zried’ovadlá slúžia nosiče, môže byť prípravok pevný, lyofilizovaný pevný alebo môže ísť o pastu, polotuhú látku alebo môže ísť o kvapalný materiál, pričom nosiče slúžia ako vehikulá alebo sa môže prostriedok upraviť na formu tabliet, piluliek, práškov, pastiliek, kúpeľov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, injekčných roztokov a injekčných kvapalín, aerosólov (ako pevné alebo kvapalné prostredie) alebo môže ísť o tekuté krémy, obsahujúce napríklad až 10 % hmotn. účinnej zlúčeniny. Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne upravujú pred podávaním na prípravky.

Pre účely farmaceutických prípravkov možno používať akýkoľvek známy nosič. V takom prípravku môže byť nosič pevný, kvapalný alebo môže ísť o zmes pevných látok a kvapalín. Tak napríklad pre intravenózne injekcie sa zlúčenina podľa vynálezu môže rozpustiť v sterilnej vode, sterilnom slanom roztoku alebo v sterilnej vode alebo sterilnom slanom roztoku s obsahom cukrov a/alebo pufrov v koncentrácii asi 0,05 až asi 5,0 mg/ml vo vodnom roztoku, ktorý obsahuje 4 % dextrózy a 0,5 % citranu sodného.

Medzi pevné prípravky patria prášky, tablety a tobolky. Ako pevné nosiče sa môže používať jedna alebo viacero látok, ktoré môžu tiež pôsobiť ako ochucovacie prísady, solubilizačné prísady, suspendačné činidlá, spojivá, tabletové dezintegračné prísady a enkapsulujúci a enkapsulačný materiál.

Tablety na orálne podávanie môžu obsahovať vhodné excipienty ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý, ktoré sa môžu pridať spolu s dezintegračnými prísadami ako je škrob, kukuričný škrob, algínová kyselina a/alebo spojivami, napríklad želatínou alebo arabskou gumou a klzné prísady, ako je stearát horečnatý, stearová kyselina alebo mastenec.

V práškoch je nosič jemne rozptýlená pevná látka, ktorá je primiešaná k jemne rozptýlenej účinnej zložke. V tabletách je účinná zložka zmiešaná s nosičom, ktorý má nevyhnutné spojivové vlastnosti vo vhodnom pomere a je spevnená v požadovanom tvare a veľkosti.

Výhodne obsahujú prípravky zlúčeninu vzorca (I), vo vhodných dávkových jednotkových formách, napríklad každá dávková jednotka,

159 obsahujúca 5 až asi 500 mg (asi 5 až 50 mg v prípade parenterálnej alebo inhalačnej metódy podávania a od asi 25 do 500 mg v prípade orálneho alebo rektálneho podávania). 0,5 až 20 mg/kg účinnej látky sa môže tiež podávať, pričom je potrebné pochopiť, že denná dávka sa výhodne pohybuje medzi 0,5 až asi 300 mg/kg, vždy počítajúc na zlúčeninu vzorca (I), ktorá sa má podávať, presnú dávku určí lekár, a vychádza pritom zo všetkých okolností, ktoré môžu túto dávku ovplyvniť.

Prášky a tablety môžu výhodne obsahovať asi 1 až 99 hmotn. % účinnej zložky, ktorú predstavuje nová zlúčenina podľa vynálezu. Vhodné pevné nosiče sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragakant, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, nízkotaviteľné vosky a kakaové maslo.

Medzi prípravky vo forme sterilných tekutín patria hlavne suspenzie, emulzie, sirupy a kúpele.

Účinná zložka sa môže rozpustiť alebo rozmiešať vo farmaceutický prijateľnom nosiči, ako môže byť sterilná voda, sterilné organické rozpúšťadlo alebo zmes oboch týchto nosičov. Termínom „farmaceutický prijateľný,, sa myslí nosič, zried’ovadlo alebo excipient (prísada), ktorá je kompatibilná s ostatnými prísadami prípravkov podľa vynálezu a nemá škodlivý efekt na príjemcu.

Účinná látka sa môže tiež rozpustiť vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad vo vodnom propylénglykole. Iné prostriedky sa môžu vyrobiť dispergáciou jemne rozptýlenej aktívnej prísady vo vodnom škrobe alebo v sodnej soli karboxymetylcelulózy alebo vo vhodnom oleji.

Nasledujúce farmaceutické formulácie 1 až 22 sú len ilustratívne a nemyslia sa ako obmedzenie rozsahu vynálezu žiadnym smerom. „Účinná zložka,, znamená v tomto prípade 2',2'-difluórnukleozid alebo zlúčeninu podľa vynálezu vzorca A, vzorca (I) alebo vzorca (II) alebo farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo prodrogu niektorej z týchto zlúčenín.

Q11 /R

160

V jednom z vyhotovení prípravku podľa vynálezu sa používa kombinácia terapeuticky účinných množstiev antagonistov leukotriénu (LTB₄), uvedených hore a terapeuticky účinného množstva 2',2'-difluórnukleozidovej protirakovinovej účinnej látky. Prípravok sa môže formulovať s pomocou bežných excipientov, prísad, zrieďovadiel alebo nosičov a lisuje sa do tabliet alebo upravuje do formy kúpeľov alebo roztokov pre bežné orálne podávanie alebo podávanie intramuskulárne a/alebo intravenóznou cestou. Zlúčeniny sa môžu podávať transdermálne a môžu sa upraviť do dávkových foriem na rovnomerné uvoľňovanie účinnej látky a podobne.

V ďalšom vyhotovení sa upravuje nezávisle 2',2'-difluórnukleozidová protirakovinová účinná látka a antagonisty leukotriénu (LTB₄), pričom každá z týchto látok sa podáva oddelene. Protirakovinové účinné látky sa môžu upravovať do prípravkov s pomocou bežných excipientov, prísad, zrieďovadiel alebo nosičov a podávať intravenóznymi infúziami. Na druhej strane sa protirakovinové účinné látky môžu upraviť do formy tekutín, vhodných na orálne podávanie. Protirakovinové účinné látky sa môžu tiež lisovať do tabliet a podávať orálne. Ak protirakovinová účinná látka a antagonisty leukotriénu (LTB₄) sa podávajú oddelene, môže sa protirakovinová látka podať pred, po alebo v priebehu podávania antagonistov leukotriénu (ĽTB₄). Ak sa protirakovinovo účinná látka podáva oddelene od antagonistov leukotriénu (LTB₄), musí sa podávať v terapeuticky účinnom intervale.

Spôsob liečenia ľudí podľa vynálezu zahrňuje ako podávanie kombinácie antagonistov leukotriénu (LTB₄), tak i podávanie protirakovinovej účinnej látky, a to vo forme oddeleného podávania antagonistov leukotriénu (LTB₄) a protirakovinovo účinnej látky. Pokiaľ sa toto podávanie vykonáva oddelene, antagonisty leukotriénu (l_TB₄) sa upravujú do formy prostriedkov, ktorá sa môže podať orálne a rektálne, povrchovo, parenterálne, napríklad injekciou a kontinuálne alebo diskontinuálne intraarteriálnou infúziou vo forme napríklad tabliet, pastiliek, tabliet na podávanie pod jazyk, pastiliek, kúpeľov, gélov, suspenzií, aerosólov, tekutých krémov, napríklad obsahujúcich od 1 do 10 hmotn. % účinnej zlúčeniny vo vhodnom základnom zložení zmesi krémov,

161 mäkkej alebo tvrdej želatínovej tobolky, čapíky, injekčné roztoky a suspenzie vo fyziologicky prijateľnom prostredí a sterilné balené prášky adsorbované na nosnom materiáli, na prípravu sterilných injekčných roztokov pred injekciou. Pre tieto účely sú výhodné prostriedky vo forme jednotkových dávkových foriem, výhodne také formy, v ktorých každá dávková jednotka obsahuje od asi 5 do asi 500 mg (od asi 5 do 50 mg v prípade parenterálneho alebo inhalačného podávania a od asi 25 do 500 mg v prípade orálneho alebo rektálneho podávania) zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (II). Dávky od asi 0,5 do asi 300 mg/kg na deň, výhodne 0,5 až 20 mg/kg na deň, pričom sa hmotnosť počíta ako účinná zložka, sa môžu podávať výhodne, pričom je potrebné pochopiť tieto údaje tak, že zlúčenina alebo zlúčeniny vzorca (I) sa podávajú konkrétne v množstve, ktoré stanoví lekár, pričom sa vychádza zo všetkých relevantných okolností, medzi ktoré patrí choroba a stav, ktoré sa majú liečiť, voľba zlúčeniny, ktorá sa podáva a voľba cesty, ktorou sa táto zlúčenina podáva, pričom hore uvedené rozsahy sa nemyslia ako obmedzenie rozsahu vynálezu v žiadnom smere.

Formulácie, vhodné na oddelené podávanie antagonistov leukotriénu (LTB₄) normálne obsahujú najmenej jednu zlúčeninu zvolenú zo zlúčenín vzorca A a vzorca (I), zmiešaných s nosičom alebo rozpustených v nosiči alebo zapracovaných alebo enkapsulovaných do stráviteľného nosiča vo forme tobolky, pastilky, pilulky, papiera alebo iných nádob alebo manipulovateľných nádrží, ktoré sa môžu prepravovať, ako sú napríklad ampule. Nosič alebo zried’ovadlo môžu byť pevné, polotuhé alebo kvapalné materiály, ktoré slúžia ako vehikulá, excipienty alebo prostredie pre účinné terapeutické látky. Niektoré príklady zried’ovadiel alebo nosičov, ktoré sa dajú použiť vo farmaceutických prípravkoch podľa vynálezu, sú laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, propylénglykol, kvapalný parafín, biely mäkký parafín, kaolín, dymový oxid kremičitý, mikrokryštalická celulóza, kremičitan vápenatý, oxid kremičitý, polyvinylpyrolidón, ketostearylalkohol, škrob, modifikované škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, kakaové maslo, etoxylované estery, kakaový olej, arašidový olej, algináty, tragakant, želatína, sirup, metylcelulóza, polyoxyetylénsorbitanmono-laurát, etyllaktát, metyl- a propyl-hydroxybenzoáty,

911/R

162 sorbitantrioleát, sorbitanseskvioleát a oleylalkohol a nadúvadlá (ďalej tiež „propelenty,,) ako je trichlórfluórmetán, dichlórdifluórmetán a dichlórtetrafluóretán. V prípade tabliet sa môže kvôli zabráneniu lepenia a spájania práškových prísad vopred pridať do foriem a do lisovacieho nástroja tabletovacieho stroja klzná prísada alebo mazacia prísada. Pre tieto účely sa môže použiť napríklad stearát hlinitý, stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, mastenec alebo minerálny olej.

Výhodnými farmaceutickými formami podľa vynálezu sú tobolky, tablety, čapíky, injekčné roztoky, krémy a masti. Najmä výhodné sú prípravky na inhalačnú aplikáciu, ako je aerosól a na orálne podávanie.

Pre akékoľvek antagonisty leukotriénu (ĽTB₄), uvedené hore, sa môžu použiť nasledujúce formulácie prípravkov, uvedené formou príkladov. Tieto príklady sú len ilustratívne a nemyslia sa tak, aby obmedzovali v akomkoľvek smere rozsah vynálezu.

Príklady konkrétneho uskutočnenia prípravkov podľa vynálezu

Príklad zloženia zmesi 1

Tobolky z tvrdej želatíny sa pripravujú s použitím dymovej zložky:

	Množstvo (mg/tobolka)
Kyselina 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy- fenoxy)propoxy)-6-(4-karboxyfenoxy)fenyl)propánová	250
Škrob	200
Stearát horečnatý	10

Hore uvedené zložky sa zmiešajú a plnia sa do tvrdých želatínových toboliek v množstve 460 mg na dávkovú jednotku.

163

Príklad zloženia zmesi 2

Tableta sa pripraví s použitím zložiek uvedených ďalej:

	Množstvo (mg/tableta)
1 -(4-(karboxymetoxy)fenyl)-1 -(1 H-tetrazol-5-yl)-6-(2etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexán	250
Celulóza, mikrokryštalická	400
Oxid kremičitý, dymový	10
Stearát horečnatý	5

Zložky sa miešajú a lisujú do formy tabliet, z ktorých každá má hmotnosť

665 mg.

Príklad zloženia zmesi 3

Roztok pre aerosól sa pripraví zmiešaním nasledujúcich dymových zložiek:

	Hmotnosť %
3-[4-[7-karboxy-9-oxo-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy- fenoxy]propoxy]-9H-xantén]]propánová kyselina	0,25
Etanol	30,00
Propelent 11 (trichlórtrifluórmetán)	10,25
Propelent 12 (dichlórdifluórmetán)	29,75
Propelent 114 (dichlórtetrafluóretán)	29,75

Aktívna zlúčenina sa rozpustí v etanole a roztok sa pridá k propelentu

11, ochladí sa na -30 °C a prenesie do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo sa potom plní do nádoby a ďalej sa plní premixom propelentov 12 a

114, pričom sa používa studený spôsob plnenia alebo tlakový spôsob plnenia.

K nádobám sa potom pripájajú ventilové jednotky.

911/R

164

Príklad zloženia zmesi 4

Tablety, každá obsahujúca 60 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledovne:

	Množstvo (mg/tableta)
Sodná soľ kyseliny 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy- 4-4-fluórfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoovej	60
Škrob	45
Mikrokryštalická celulóza	35
Polyvinylpyrolidón (ako 10 % vodný roztok)	4
Nátriumkarboxymetylškrob	4,5
Stearát horečnatý	0,5
Mastenec	1
Celkom	150

Účinná zložka, škrob a celulóza sa nechajú prejsť sitom, ktoré prepúšťa čiastočky do veľkosti 355 pm (45 mesh U.S. sieve) a dôkladne sa premiešajú. So získanými práškami sa zmieša roztok polyvinylpyrolidónu a potom sa výsledná zmes nechá prejsť cez sito do veľkosti 1,4 mm (14 mesh U.S. sieve). Takto získané granuly sa potom sušia pri 50 - 60 °C a nechávajú sa prejsť sitom do veľkosti 1,00 mm (18 mesh U.S. sieve). K týmto granulám sa potom pridajú nátriumkarboxymetylškrob, stearát horečnatý a mastenec, predbežne pretriedené na site do veľkosti 250 pm (60 mesh U.S. sieve) a po zamiešaní sa zmes lisuje na tabletovacom stroji, čím sa získajú tablety, z ktorých každá váži 150 mg.

Príklad zloženia zmesi 5

Pripravia sa tobolky, z ktorých každá obsahuje 80 mg, pričom sa použijú nasledujúce zložky:

911/B

165

	Množstvo (mg/tobolka)
Kyselina 5-[3-[2-(1 -karboxy)etyl]-4-[3-[2-etyl-4-(4fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenyl]-4pentínová	80
Škrob	59
Mikrokryštalická celulóza	59
Stearát horečnatý	2
Celkom	200

Účinná zložka, celulóza, škrob a stearát horečnatý sa miešajú, nechajú sa prejsť cez sito do veľkosti 355 mm (45 mesh U.S. sieve) a plnia sa do tvrdých želatínových toboliek v množstve 200 mg na dávkovú jednotku.

Príklad zloženia zmesi 6

Čapíky, z ktorých každý obsahuje 225 mg účinnej zložky, sa pripravia nasledovne:

	Množstvo (mg/čapík)
Kyselina 3-(5-(6-(4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-2etylfenoxy)-propoxy)-2-karboxymetyl-1,2,3,4tetrahydronaftalén-1(2H)-ón)propánová	225
Glyceridy nenasýtených alebo nasýtených mastných kyselín	do 2 000

Účinná zložka sa nechá prejsť cez sito 250 Eun (60 mesh U.S. sieve) a rozmieša sa v roztavených (s použitím minimálneho nutného tepla) glyceridoch mastných kyselín. Zmes sa potom ochladí naliatím do formy pre čapíky s nominálnou hmotnosťou 2 g a nechá sa ochladiť.

911/B

166

Príklad zloženia zmesi 7

Suspenzie, z ktorých každá obsahuje v dávke 5 ml 50 mg liečivej látky, sa pripravia nasledovne:

Liečivá látka sa nechá prejsť cez sito 355 Eun (45 mesh U.S. sieve) a zmieša sa s nátriumkarboxymetylcelulózou, cukrom a takým podielom vody, ktorý stačí na vytvorenie suspenzie. Parabény, príchuť a farbivá sa najprv rozpustia a zriedia v určitom množstve vody a v tejto podobe sa pridajú za sprievodného miešania. Potom sa doplní voda do požadovaného objemu.

Použité zložky sú nasledujúce:

	Množstvo
Kyselina 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5- hydroxy-fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová	50 mg
Nátriumkarboxymetylcelulóza	50 mg
Cukor	1 g
Metylparabén	0,05 mg
Propylparabén	0,03 mg
Príchuť	podľa potreby
Farbivo	podľa potreby
Čistená voda	do 5 ml

Liečivo sa nechá prejsť sitom 355 μπι (45 mesh U.S.) a mieša sa s nátriumkarboxycelulózou, cukrom a podielom vody, aby vznikla suspenzia. Parabény, príchute a farbivá sa pred pridaním rozpustia a zriedia vo vode, načo sa za sprievodného miešania pridávajú do zmesi. Potom sa pridá dostatočné množstvo vody, aby sa dosiahol požadovaný objem.

Príklad zloženia zmesi 8

Tobolky z tvrdej želatíny sa pripravujú s použitím dymovej zložky:

911/B

167

	Množstvo (mg/tobolka)
1-(4-amino-5-metyl-2-oxo-1H-pyrimidín-1-yl)-2- desoxy-2',2'-difluórribóza	250
Škrob sušený	200
Stearát horečnatý	10

Hore uvedené zložky sa zmiešajú a plnia sa do tvrdých želatínových toboliek v množstve 460 mg na dávkovú jednotku.

Príklad zloženia zmesi 9

Tableta sa pripraví s použitím zložiek uvedených ďalej:

	Množstvo (mg/tableta)
1-(2-oxo-4-amino-1H-pyrimidín-1-yl)-2-desoxy-2',2'- difluórribóza	250
Celulóza, mikrokryštalická	400
Oxid kremičitý, dymový	10
Kyselina stearová	5

Zložky sa miešajú a lisujú, aby vytvorili tablety, každú s hmotnosťou 665 mg.

Príklad zloženia zmesi 10

Pripraví sa roztok pre aerosól, obsahujúci nasledujúce dymové zložky:

	Hmotnosť
1-(2,4-dioxo-1H,3H-pyrimidín-1-yl)-2-desoxy-2',2'-difluór-ribóza	0,25
Etanol	29,75
Propelent 22 (chlórdifluórmetán)	70,00

911/B

168

Účinná zlúčenina sa zmieša s etanolom a táto zmes sa pridá k podielu propelentu 22, ochladí sa na 30 °C a potom sa prenesie do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo sa potom naplní do nádoby z antikoróznej ocele a zriedi zvyšným podielom propelentu. K nádobe sa potom pripoja ventilové jednotky.

Príklad zloženia zmesi 11

Tablety, z ktorých každá obsahuje 60 mg účinnej zložky, sa pripravia nasledovne:

	Množstvo (mg/tobolka)
1-(4-amino-2-oxo-1H-pyrimidín-1-yl-2-desoxy-2',2'- difluór-ribóza	60
Škrob	45
Mikrokryštalická celulóza	35
Polyvinylpyrolidón (ako 10 % vodný roztok)	4
Nátriumkarboxymetylškrob	4,5
Stearát horečnatý	0,5
Mastenec	1

Difluórnukleozid, škrob a celulóza sa nechajú prejsť cez sito 355 pm (45 mesh U.S. sieve) a dôkladne sa zmiešajú. So získaným práškom, ktorý sa potom ešte nechá prejsť sitom 1,4 mm (14 mesh U.S. sieve), sa potom zmieša roztok polyvinylpyrolidónu. Takto získané granuly sa potom sušia pri 50 až 60 °C a nechajú sa prejsť cez sito 1,00 mm (18 mesh U.S. sieve). Ku granulám sa potom pridajú karboxymetylškrob, stearát horečnatý a mastenec, vopred pretriedené na site 250 pm (60 mesh U.S. sieve) a po zamiešaní sa zmes lisuje na tabletovacom stroji na tablety takej veľkosti, že hmotnosť každej tablety je 150 mg.

911/B

169

Príklad zloženia zmesi 12

Pripravia sa tobolky, každá obsahujúca 80 mg liečivej látky, a to nasledovne:

Použitá zmes:

	Množstvo (mg/tobolka)
1-(4-amino-2-oxo-1H-pyrimidín-1-yl)-2-desoxy-2',2'- difluórxylóza	80
Škrob	59
Mikrokryštalická celulóza	59
Stearát horečnatý	2

Účinná zložka, celulóza, škrob a stearát horečnatý sa miešajú, nechajú sa prejsť cez sito 355 pm (45 mesh U.S. sieve) a plnia sa do tvrdých želatínových toboliek v množstve 200 mg na dávkovú jednotku.

Príklad zloženia zmesi 13

Čapíky, každý obsahujúci 225 mg nukleozidu, sa pripravia nasledovne:

Zloženie zmesi:

	Množstvo
1-(2,4-dioxo-1H,3H-pyrimidín-1-yl)-2-desoxy-2',2'-difluórribóza	225 mg
Glyceridy nasýtených mastných kyselín	do 2 g

Nukleozid sa nechá prejsť cez sito 250 pm (60 mesh U.S. sieve), rozmieša sa vo vopred, s použitím minimálneho nutného tepla, roztavených glyceridoch nasýtených mastných kyselín. Zmes sa potom ochladí naliatím do formy na čapíky, ktorej nominálna hmotnosť je 2 g a potom sa nechá ochladiť.

911/B

170

Príklad zloženia zmesi 14

Pripravia sa suspenzie, z ktorých každá obsahuje v 5 ml dávke 50 mg liečivej látky, a to nasledovne:

	Množstvo
1-(4-amino-5-metyl-2-oxo-1H-pyrimidín-1-yl)-2-desoxy-2',2'- difluórribóza	50 mg
Nátriumkarboxymetylcelulóza	50 mg
Sirup	1,25 ml
Roztok kyseliny benzoovej	0,10 ml
Príchuť	podľa potreby
Farbivo	podľa potreby
Čistená voda	do 5 ml

Príklad zloženia zmesi 15

Intravenózny prípravok sa pripraví nasledovne s použitím týchto zložiek:

	Množstvo
1-(4-amino-2-oxo-1H-pyrimidín-1-yl)-2-desoxy-2',2'-difluórribóza	100 mg
Izotonická soľanka	1 000 ml

Roztok hore uvedenej zložky sa podáva cicavcovi intravenózne v množstve 1 ml/minúta, pričom uvedenému cicavcovi sa liečia novotvary, ktoré sú na túto liečbu vnímavé.

Príklad zloženia zmesi 16

Tobolky z tvrdej želatíny sa pripravia s použitím nasledujúcich zložiek:

911/B

171

	Množstvo (mg/tobolka)
3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)- propoxy)-6-(4-karboxyfenoxy)fenyl)propánová kyselina	250
2',2'-difluór-2'-deoxycytidín monohydrochlorid	250
Škrob	200
Stearát horečnatý	10

Hore uvedené zložky sa zmiešajú a plnia sa do tvrdých želatínových toboliek v množstve 710 mg na dávkovú jednotku.

Príklad zloženia zmesi 17

Tablety sa pripravia s použitím zložiek uvedených ďalej:

	Množstvo (mg/tableta)
1-(4-(karboxymetoxy)fenyl)-1-(1H-tetrazol-5-yl)-6-(2- etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexán	250
Monochlorid 2',2'-difluór-2'-deoxycytidínu	250
Celulóza, mikrokryštalická	400
Oxid kremičitý, dymový	10
Stearát horečnatý	5

Zložky sa miešajú a lisujú, aby vytvorili tablety, z ktorých každá má hmotnosť 915 mg.

Príklad zloženia zmesi 18

Pripraví sa roztok pre aerosól, ktorý obsahuje nasledujúce zložky:

911/B

172

	Hmotnosť %
3-[4-[7-karboxy-9-oxo-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy- fenoxy]propoxy]-9H-xantén]]propánová kyselina	0,25
2',2'-difluór-2'-deoxycytidín monohydrochlorid	0,25
Etanol	30,00
Propelent 11 (trichlórfluórmetán)	10,00
Propelent 12 (dichlórdifluórmetán)	29,75
Propelent 114 (dichlórtetrafluóretán)	29,75

Účinná zlúčenina sa rozpustí v etanole a takto vzniknutý roztok sa pridá k propelentu 11, ochladí sa na -30 °C a prenesie do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo sa potom plní do nádrže a ďalej sa plní premixom propelentov 12 a 114, pričom sa postupuje spôsobom studeného plnenia alebo spôsobom tlakového plnenia. K nádrži sa potom pripoja ventilové jednotky.

Príklad zloženia zmesi 19

Tablety, z ktorých každá obsahuje 60 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledovne z týchto zložiek:

	Hmotnosť
Sodná soľ 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoovej kyseliny	60 mg
2',2'-difluór-2'-deoxycytidín monohydrochlorid	60 mg
Škrob	45 mg
Mikrokryštalická celulóza	35 mg
Polyvinylpyrolidón (ako 10 % roztok vo vode)	4 mg
Nátriumkarboxymetylškrob	4,5 mg
Stearát horečnatý	0,5 mg
Mastenec	1 mg
Celkom	210 mg

Q11/R

173

Účinná zložka, škrob a celulóza sa nechajú prejsť cez sito 355 pm (45 mesh U.S. sieve) a dôkladne sa spolu zmiešajú. S výsledným práškom sa potom zmieša polyvinylpyrolidón a potom sa nechá zmes prejsť sitom 1,4 mm (č. 14 mesh U.S. sieve). Takto získané granule sa potom sušia pri 50 až 60 °C a nechajú sa prejsť cez sito 1,00 mm (18 mesh U.S. sieve). Potom sa k týmto granulám pridajú ďalšie zložky, ktorými sú nátriumkarboxymetylškrob, stearát horečnatý a mastenec a ktoré sú vopred pretriedené tak, že sa nechajú prejsť sitom 250 pm (60 mesh U.S. sieve) a po premiešaní sa získaná zmes lisuje na tabletovacom stroji na tablety, pričom sa použije taká forma, aby každá tableta mala hmotnosť 210 mg.

Príklad zloženia zmesi 20

Tobolky, z ktorých každá obsahuje 80 mg liečivej zložky, sa pripravia nasledovne s použitím nasledujúcich zložiek:

	Množstvo (mg/tobolka)
5-[3-[2-(1-karboxy)etyl]-4-[3-[2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5- hydroxyfenoxy]propoxy]fenyl]-4-pentínová kyselina	80 mg
2',2'-difluór-2'-deoxycytidin monohydrochlorid	80 mg
Škrob	59 mg
Mikrokryštalická celulóza	59 mg
Stearát horečnatý	2 mg
Celkom	280 mg

Účinná zložka, celulóza, škrob a stearát horečnatý sa miešajú, získaná zmes sa nechá prejsť cez sito 355 pm (45 mesh U.S. sieve) a plnia sa do tvrdých želatínových toboliek v množstve 280 mg na dávkovú jednotku.

Príklad zloženia zmesi 21

Q11/R

174

Čapíky, z ktorých každý obsahuje 225 mg účinnej zložky, sa pripravia nasledovne z nasledujúcich zložiek:

	Hmotnosť
Kyselina 3-(5-(6-(4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-2-etylfenoxy)propoxy)-2-karboxymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1 (2H)ón)propánová	225 mg
Monochlorid 2',2'-difluór-2'-deoxycytidínu	225 mg
Glyceridy nenasýtených alebo nasýtených mastných kyselín	do 2 000 mg

Účinná zložka sa nechá prejsť cez sito 250 pm (60 mesh U.S. sieve) a rozmieša sa v glyceridoch mastnej kyseliny, vopred roztavených s použitím minimálneho nutného tepla. Táto zmes sa potom rýchlo ochladí naliatím do formy pre výrobu čapíkov s nominálnou hmotnosťou 2 g a nechá sa ochladiť.

Príklad zloženia prostriedku 22

Suspenzie, z ktorých každá obsahuje v 5 ml dávke 50 mg liečivej látky, sa vyrobia nasledovne a s použitím nasledujúcich zložiek:

	Množstvo
Kyselina 2-[2-propyl-3-[3-(2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová	50 mg
2',2'-difluór-2'-deoxycytidín monohydrochlorid	50 mg
Nátriumkarboxymetylcelulóza	50 mg
Cukor	1 g
Metylparabén	0,05 mg
Propylparabén	0,03 mg
Príchuť	podľa potreby
Farbivo	podľa potreby
Čistená voda	do 5 ml

Q1 1 /R

175

Liečivo sa nechá prejsť cez sito 355 μηη (45 mesh U.S. sieve) a zmieša sa s nátriumkarboxymetylcelulózou, cukrom a podielom vody tak, aby sa vytvorila suspenzia. Parabény, príchuť a farbivo sa rozpustia a zriedia ďalším podielom vody a za sprievodného miešania sa pridajú k zmesi, už prv pripravenej. Potom sa pridá dostatočné množstvo vody, aby sa dosiahol požadovaný objem.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu

Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu sú obsiahnuté tieto hlavné zložky:

(a) antagonista LTB₄, a (b) protirakovinová účinná látka.

Pokiaľ sa farmaceutické prostriedky podľa vynálezu pripravujú v injekčnej forme, potom sú v nich obsiahnuté ako prísady tieto zložky:

(a) antagonista LTB₄, (b) protirakovinová účinná látka a (c) injekčné kvapalné vehikulum.

Farmaceutický prijateľnými vehikulami sú tie látky, ktoré sú v oblasti medicíny dostatočne dobre známe, ako je sterilná voda, sterilná voda obsahujúca soľanku a sterilná voda obsahujúca cukry a/alebo soľanku.

Pomery a množstvá zložiek v prostriedku podľa vynálezu

Hlavné zložky (a) antagonista LTB₄ a (b) protirakovinová účinná zlúčenina sa dodávajú v zmesiach, pričom ich zloženie a vzájomné pomery v dávke takejto zmesi poskytuje farmaceutický účinné množstvo každej zložky pacientovi, ktorý je liečený. Zvyčajne je hmotnostný pomer množstva antagonistu LTB₄ k množstvu protirakovinovej účinnej látky 1 : 100 až 100 : 1, výhodne 10 : 1 až 1 : 10 a najvýhodnejšie 1 : 4 až 4 : 1.

911/B

176

Antagonisty leukotriénu (LTB₄) sa všeobecne podávajú pred, počas a po podávaní 2',2'-difluórnukleozidovej protirakovinovej účinnej látky. Pokiaľ sa podávajú antagonisty leukotriénu (LTB₄) po 2',2'-difluórnukleozidovej protirakovinovej účinnej látke, mali by sa podávať v dobe, ktorá spadá do terapeuticky účinného intervalu.

Teraz nasledujú experimenty, ktoré potvrdzujú účinok vynálezu.

Testovací príklad 1

Xenoimplantátový test na holých myšiach, ktorý sa použil na hodnotenie antionkolytických účinných látok podľa vynálezu, je dobre známy postup a je opísaný v príručkách a publikáciách: Beverly A. Teicher, Ed. Anticancer Drug Development Guide, Humana Press, Totowa, New Jersey, 1997, s. 75 - 124 (ISBN 0-89603-461-5). Informácie, zverejnené v tejto publikácii, sa formou odkazu týmto zahrňujú do popisu. Xenoimplantátový test sa dá ešte podrobnejšie opísať takto:

Samce alebo samice holých myší, ktoré boli vybrané podľa potreby daného typu nádoru (Charles River), sa celkovo ožiarili (450 rad). Po 24 hodinách sa myšiam subkutánne implantovali do zadnej nohy ľudské karcinómy prostaty LNCaP a DU-145, karcinómy pankreasu Panc-1 a BxPC₃ a nemalobunkové karcinómy pľúc H460 a Calu-6 (všetky tieto karcinómy sú dostupné v zbierke Američan Type Culture Collection, Manassas, VA), ktoré boli pripravené z nádorového tkaniva, odobratého darcom (5 x 10⁶ buniek). Myši sa ošetrili podaním kyseliny 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4fluórfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoovej (látka vzorca IV), a to v dávkach 30, 100, 200 alebo 300 mg na kilogram denne, podávaných orálne, pričom sa s podávaním týchto dávok začalo 4 dni po implantácii. Gemcitabín (60 mg/kg) sa podával intraperitoneálne.

Odozva nádoru sa monitorovala meraním objemu nádoru, ktoré sa vykonávalo dvakrát týždenne v priebehu 60 až 90 dní. Kvôli stanoveniu celkovej toxicity sa stanovovali telesné hmotnosti pokusných zvierat. Myši sa rozdelili na

911/B

177 kontrolné a na rad ošetrených skupín, pričom v každej skupine bolo päť myší.

Získané výsledky sa analyzovali stanovením stredného objemu nádoru v kontrolnej skupine a v každej ošetrenej skupine v priebehu celého pokusu a vypočítali sa spomalenia denných prírastkov nádoru ako rozdiel medzi dobou, do ktorej nádory u ošetrenej a kontrolnej skupiny dosiahnu objem 1 000 mm³.

Tabuľka 1 Výsledky xenoimplantátového testu spomalenia rastu nádoru prostaty ⁽¹⁾

Ošetrenie	Dávka Vzorec IV	Dávka GEM	TGD	TGD, sem
Vzorec IV	30	-	1,2	0,30
Vzorec IV	100	-	2,0	0,30
Vzorec IV	200	-	2,2	0,30
GEM	-	60	12,2	0,50
Vzorec IV + GEM	30	60	43,2	3,00
Vzorec IV + GEM	100	60	51,2	3,50

Vysvetlivky:

karcinóm prostaty LNCaP

Vzorec IV	antagonista LTB4, teda kyselina 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy- 4-(4-fluórfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová
GEM	gemcitabín hydrochlorid, teda 2',2'-difluórnukleozidová protirakovinová účinná látka, výrobok firmy Eli Lilly and Company
dávka	miligramy na kilogram telesnej hmotnosti myši
LNCaP	LNCaP karcinóm prostaty
TGD	priemerné spomalenie rastu nádoru v dňoch

911/B

178

TGD, sem štandardná odchýlka priemeru hodnoty TGD

Tabuľka 2 Výsledky xenoimplantátového testu na myšiach Spomalenie rastu nádoru prostaty ⁽²⁾

Ošetrenie	Dávka Vzorec IV	Dávka GEM	TGD	TGD, sem
Vzorec IV	30	-	5,8	0,50
Vzorec IV	100	-	7,7	0,60
Vzorec IV	300	-	12,7	1,00
GEM	-	60	9,6	0,80
Vzorec IV + GEM	30	60	15,6	1,40
Vzorec IV + GEM	100	60	25,2	2,20

Vysvetlivky:

⁽²⁾ karcinóm prostaty DU-145

GEM gemcitabín hydrochlorid, teda 2',2'-difluórnukleozidová protirakovinová účinná látka, výrobok firmy Eli Lilly and Company dávka miligramy na kilogram telesnej hmotnosti myši

TGD priemerné spomalenie rastu nádoru v dňoch

TGD, sem štandardná odchýlka priemeru hodnoty TGD

911/B

179

Tabuľka 3 Výsledky xenoimplantátového testu spomalenia rastu nádoru pankreasu ⁽³⁾

Ošetrenie	Dávka Vzorec IV	Dávka GEM	TGD	TGD, sem
Vzorec IV	30	-	7,4	0,50
Vzorec IV	100	-	21,6	2,00
Vzorec IV	300	-	30,2	3,20
GEM	-	60	17,1	1,50
Vzorec IV + GEM	30	60	22,9	1,90
Vzorec IV + GEM	100	60	27,0	2,30

Vysvetlivky:

⁽³⁾ nádor rakoviny pankreasu BxPC3

GEM gemcitabín hydrochlorid, teda 2',2'-difluórnukleozidová protirakovinová účinná látka, výrobok firmy Eli Lilly and Company dávka miligramy na kilogram telesnej hmotnosti myši

TGD priemerné spomalenie rastu nádoru v dňoch

TGD, sem štandardná odchýlka priemeru hodnoty TGD

Ή Q44/Q

180

Tabuľka 4 Výsledky xenoimplantátového testu spomalenia rastu nádoru pankreasu ⁽⁴⁾

Ošetrenie	Dávka Vzorec IV	Dávka GEM	TGD	TGD, sem
Vzorec IV	30	-	10,2	1,40
Vzorec IV	100	-	16,7	2,00
Vzorec IV	200	-	19,4	2,40
GEM	-	60	7,70	0,80
Vzorec IV + GEM	30	60	18,2	1,50
Vzorec IV + GEM	100	60	23,3	2,30
Vzorce EM IV+GEM	200	60	29,1	3,00

Vysvetlivky:

⁽⁴⁾ nádor rakoviny pankreasu Panc-1

GEM gemcitabín hydrochlorid, teda 2',2'-difluórnukleozidová protirakovinová účinná látka, výrobok firmy Eli Lilly and Company dávka miligramy na kilogram telesnej hmotnosti myši

TGD priemerné spomalenie rastu nádoru v dňoch

TGD, sem štandardná odchýlka priemeru hodnoty TGD 'i 4 Λ1 4 /D

181

Tabuľka 5 Výsledky xenoimplantátového testu spomalenia rastu nádoru nemalobunkovej rakoviny pľúc ⁽⁵⁾

Ošetrenie	Dávka Vzorec IV	Dávka GEM	TGD	TGD, sem
Vzorec IV	30	-	10,9	1,00
Vzorec IV	100	-	13,2	1,20
Vzorec IV	200	-	13,9	1,30
GEM	-	60	9,3	0,90
Vzorec IV + GEM	30	60	20,2	2,00
Vzorec IV + GEM	100	60	21,3	2,20
Vzorec IV + GEM	200	60	32,0	3,10

Vysvetlivky:

⁽⁵⁾ nemalobunkový nádor ľudskej rakoviny pľúc H460 NSCLC

GEM gemcitabín hydrochlorid, teda 2',2'-difluórnukleozidová protirakovinová účinná látka, výrobok firmy Eli Lilly and Company dávka miligramy na kilogram telesnej hmotnosti myši

TGD priemerné spomalenie rastu nádoru v dňoch

TGD, sem štandardná odchýlka priemeru hodnoty TGD

Q11/R

182

Tabuľka 6 Výsledky xenoimplantátového testu spomalenia rastu nádoru nemalobunkovej rakoviny pľúc ⁽⁶⁾

Ošetrenie	Dávka Vzorec IV	Dávka GEM	TGD	TGD, sem
Vzorec IV	30	-	7,4	0,60
Vzorec IV	100	-	10,0	0,80
Vzorec IV	200	-	17,9	1,60
GEM	-	60	14,0	1,20
Vzorec IV + GEM	30	60	17,4	1,60
Vzorec IV + GEM	100	60	22,5	2,00

Vysvetlivky:

⁽⁶⁾ nemalobunkový nádor ľudskej rakoviny pľúc Calu-6

GEM gemcitabín hydrochlorid, teda 2',2'-difluórnukleozidová protirakovinová účinná látka, výrobok firmy Eli Lilly and Company dávka miligramy na kilogram telesnej hmotnosti myši

TGD priemerné spomalenie rastu nádoru v dňoch

TGD, sem štandardná odchýlka priemeru hodnoty TGD

Podrobný popis priložených obrázkov

Obrázky 1 až 6 v obrazovej časti znázorňujú dáta v tabuľkách 1 až 6, pozri hore. Obrázky znázorňujú rastúci účinok pri kombinácii podávania látky (i), ktorou je zlúčenina vzorca IV a látky (ii), čo je gemcitabín hydrochlorid, pričom tento účinok spočíva v spomalení rýchlosti rastu nádoru v porovnaní s použitím samotných látok (i) alebo (ii).

183

Obr. 1 - znázorňuje rôzne postupy liečenia LNCaP karcinómu prostaty.

Stĺpce (1), (2) a (3) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok použitia LTB₄ inhibítora, vzorec IV, samotného v dávkach 30, 100 a 200 mg/kg.

Stĺpec (4) znázorňuje spomalenie rastu nádoru pre protirakovinovú účinnú látku, gemcitabín hydrochlorid, samotného v dávke 60 mg/kg.

Stĺpce (5) a (6) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok spoločného použitia látky vzorca IV (v dávkach 30 a 100 mg/kg) a gemcitabínu vo forme hydrochloridu (v dávke 60 mg/kg).

Obr. 2 - znázorňuje rôzne ošetrenia implantovaného DU-145 karcinómu prostaty.

Stĺpce (1), (2) a (3) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok použitia inhibítora LTB₄, konkrétne látky vzorca IV, samotného v dávkach 30, 100 a 300 mg/kg.

Stĺpec (4) znázorňuje spomalenie rastu nádoru pre protirakovinovú účinnú látku, ktorou je v tomto prípade samotný gemcitabín hydrochlorid v dávke 60 mg/kg.

Stĺpce (5) a (6) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok spoločného použitia látky vzorca IV (v dávkach 30 a 100 mg/kg) a gemcitabínu vo forme hydrochloridu (v dávke 60 mg/kg).

Obr. 3 - znázorňuje rôzne liečebné postupy liečenia implantovaného pankreatického karcinómu BxPC3.

Stĺpce (1), (2) a (3) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok použitia inhibítora LTB₄, látky vzorca IV, samotného v dávkach 30, 100 a 300 mg/kg.

Stĺpec (4) znázorňuje spomalenie rastu nádoru pre protirakovinovú účinnú látku, gemcitabín hydrochlorid, samotného v dávke 60 mg/kg.

184

Stĺpce (5) a (6) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok spoločného použitia látky vzorca IV (v dávkach 30 a 100 mg/kg) a gemcitabínu vo forme hydrochloridu (v dávke 60 mg/kg).

Obr. 4 - znázorňuje rôzne ošetrenia implantovaného pankreatického karcinómu Panc-1.

Stĺpce (1), (2) a (3) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok použitia inhibítora LTB₄, látky vzorca IV, samotného v dávkach 30, 100 a 200 mg/kg.

Stĺpec (4) znázorňuje spomalenie rastu nádoru pre protirakovinovú účinnú látku, gemcitabín hydrochlorid, samotného v dávke 60 mg/kg.

Stĺpce (5), (6) a (7) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok spoločného použitia látky vzorca IV (v dávkach 30, 100 a 200 mg/kg) a gemcitabínu vo forme hydrochloridu (v dávke 60 mg/kg).

Obr. 5 - znázorňuje rôzne ošetrenia ľudského nádoru typu H460 nemalobunkovej pľúcnej rakoviny.

Stĺpce (1), (2) a (3) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok použitia inhibítora LTB₄₁ t.j. látky vzorca IV, samotnej, a to v dávkach 30, 100 a 200 mg/kg.

Stĺpec (4) znázorňuje spomalenie rastu nádoru pri podaní protirakovinovej účinnej látky, gemcitabínu vo forme hydrochloridu, a to samotného v dávke 60 mg/kg.

Stĺpce (5), (6) a (7) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok spoločného použitia látky vzorca IV (v dávkach 30, 100 a 200 mg/kg) a gemcitabínu vo forme hydrochloridu (v dávke 60 mg/kg).

Obr. 6 - znázorňuje rôzne ošetrenia implantovaného nemalobunkového

185 ľudského pľúcneho karcinómu Calu-6.

Stĺpce (1), (2) a (3) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok použitia inhibítora LTB₄, látky vzorca IV, samotného v dávkach 30, 100 a 200 mg/kg.

Stĺpec (4) znázorňuje spomalenie rastu implantovaného nádoru, pri podávaní protirakovinovej účinnej látky, gemcitabínu vo forme hydrochloridu, a to samotného v dávke 60 mg/kg.

Stĺpce (5) a (6) znázorňujú spomalenie rastu nádoru ako dôsledok spoločného použitia látky vzorca IV (v dávkach 30 a 100 mg/kg) a gemcitabínu vo forme hydrochloridu (v dávke 60 mg/kg).

O 4 Λ 4 4 /n

186

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zmes, obsahujúca terapeuticky účinné množstvo látky, antagonistickej leukotriénu (LTB₄) a terapeuticky účinné množstvo 2',2'-difluórnukleozidovej protirakovinovej látky.
2. 2. Zmes, obsahujúca terapeuticky účinné množstvo látky, antagonistickej leukotriénu (LTB₄) a terapeuticky účinné množstvo 2',2'-difluórnukleozidovej protirakovinovej látky, pričom protirakovinovou látkou je terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, charakterizovanej vzorcom:

   kde:

   Ri je vodík,

   R₂ je báza definovaná jedným zo vzorcov:

   Q11/R

   187

   Ο kde:

   X je C-R4,

   R₃ jé vodík,

   R₄ je vodík, CrC₄ alkyl, bróm, fluór, chlór alebo jód a jej farmaceutický prijateľné soli.
3. 3. Zmes podľa nároku 2, kde R₂ je báza definovaná vzorcom:
4. 4. Zmes podľa nároku 2, kde protirakovinová účinná látka je vybraná zo súboru, do ktorého patria nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli:

   (i) 1-(4-amino-2-oxo-1H-pyrimidín-1-yl)-2-desoxy-2',2'-difluórribóza, (ii) 1 -(4-amino-2-oxo-1 H-pyrimidin-1 -yl)-2-desoxy-2 ',2 '-difluórxylóza,

   31 011/R

   188 (iii) 1-(2_l4-dioxo-1H,3H-pyrimidín-1-yl)-2-desoxy-2',2'-difluórribóza a (iv) 1-(4-amino-5-metyl-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl)-2-desoxy-2',2'-difluórribóza.
5. 5. Zmes podľa nároku 2, v ktorej je protirakovinovou látkou gemcitabín hydrochlorid.
6. 6. Zmes podľa nároku 1 alebo 2 alebo 3 alebo 4 alebo 5, v ktorej antagonista leukotriénu (LTB₄) predstavuje vzorec I:

   v ktorom:

   X je vybraný zo súboru, do ktorého patria:

   (i) päťčlenný substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický radikál, obsahujúci 1 až 9 heteroatómov, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru, do ktorého patrí síra, dusík a kyslík, alebo (ii) kondenzovaný bicyklický radikál, v ktorom je karbocyklická skupina kondenzovaná s dvoma susediacimi uhlíkovými atómami päťčlenného heterocyklického radikálu (i),

   Yi je väzba alebo dvojväzbová spojovacia skupina, obsahujúca 1 až 9 atómov,

   31 911/B

   189

   Y₂ a Υ3 sú dvojväzbové spojovacie skupiny, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru, do ktorého patria skupiny vzorcov -CH2-, -O- a -S-,

   Zje kyslá skupina,

   Rf je Cf-Cfo alkyl, aryl, C3-C10 cykloalkyl, C2-C10 alkenyl, C₂-Ci₀ alkinyl, C₆-C₂o aralkyl, C₆-C₂o alkylaryl, Ci-C_w halogénalkyl, C₆-C₂o aryloxyskupina alebo Ci-C₁₀ alkoxyskupina,

   R₂ je vodík, halogén, CfCio halogénalkyl, C1-C10 alkoxy, Cf-C-ιο alkyl, C₃Cg cykloalkyl, kyslá skupina alebo -(CH2)i-7 (kyslá skupina),

   R₃ je vodík, halogén, C1-C10 alkyl, aryl, CrCio halogénalkyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 aryloxy, C₃-Cg cykloalkyl,

   R₄ je C_rC₄ alkyl, C₃-C₄ cykloalkyl, -(CH₂)i-7 (cykloalkyl), C₂-C₄ alkenyl, C₂-C₄ alkinyl, benzyl alebo aryl, a n je 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6, alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo prodroga ktorejkoľvek z definovaných zlúčenín.
7. 7. Zmes podľa nároku 6, v ktorej X je heterocyklický radikál, vybraný zo súboru, do ktorého patria substituenty charakterizované nasledujúcimi štruktúrnymi vzorcami: