RU2160257C2 - Способ получения фенильных гетероциклов и промежуточное соединение - Google Patents
Способ получения фенильных гетероциклов и промежуточное соединение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2160257C2 RU2160257C2 RU97106093/04A RU97106093A RU2160257C2 RU 2160257 C2 RU2160257 C2 RU 2160257C2 RU 97106093/04 A RU97106093/04 A RU 97106093/04A RU 97106093 A RU97106093 A RU 97106093A RU 2160257 C2 RU2160257 C2 RU 2160257C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- carried out
- solvent
- base
- Prior art date
Links
- 0 Cc1ccc(C(CCC2)C2c2ccc(*)c(*)c2)cc1 Chemical compound Cc1ccc(C(CCC2)C2c2ccc(*)c(*)c2)cc1 0.000 description 3
- ZAOMSZWKPQBURD-UHFFFAOYSA-N NCOC(C(CC1)=CCC1N)O Chemical compound NCOC(C(CC1)=CCC1N)O ZAOMSZWKPQBURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описывается способ получения соединений формулы I, в котором Ra и Rb означают водород или галоген, взаимодействием соединения формулы C1, где X2-хлор или бром, с соединением формулы D2 в растворителе в присутствии основания и катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы D3, которое окисляют до соединения формулы I. Соединения формулы I являются сильными ингибиторами циклооксигеназы-2 и могут использоваться в медицине. 2 с. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к способу получения некоторых противовоспалительных соединений. В частности, заявка относится к способу получения соединений формулы I, описанных далее, которые являются сильными ингибиторами циклооксигеназы-2.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства проявляют противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активность, и подавляют гормон-индуцированные маточные сокращения и рост некоторых видов раковых клеток путем ингибирования простагландин G/H синтетазы, также известной как циклооксигеназа. До последнего времени была охарактеризована только одна форма циклооксигеназы, которая соответствует циклооксигеназе-1 или составному ферменту, который и вначале был идентифицирован в бычьих семенных пузырьках. Недавно, был клонирован, секвенирован и охарактеризован ген для второй индуцируемой формы циклооксигеназы (циклооксигеназа-2), полученный из цыплят, мышей и человека. Этот фермент отличается от циклооксигеназы-1, которая сейчас также клонирована, секвенирована и охарактеризована, полученная из овец, мышей и человека. Вторая форма циклооксигеназы, циклооксигеназа-2, быстро и легко индуцируется с помощью ряда агентов, включая митогены, эндотоксин, гормоны, цитокины и факторы роста. Поскольку простагландины играют как физиологическую, так и патологическую роль, авторы пришли к выводу, что составной фермент, циклооксигеназа-1, является ответственным, в большой части, за эндогенный базальный выход простагландинов и, таким образом, является важным по своим физиологическим функциям, таким как поддержание здоровья желудочно-кишечного тракта и почечного кровотока. В противоположность этому, авторы пришли к выводу, что индуцируемая форма, циклооксигеназа-2, является ответственной, главным образом, за патологические эффекты простагландинов, когда быстрая индукция фермента может осуществляться в ответ на такие агенты как противовоспалительные агенты, гормоны, факторы роста и цитокины. Таким образом, селективный ингибитор циклооксигеназы-2 будет иметь подобные противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое свойства, как и обычное нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, и, кроме того, могло бы ингибировать гормон-индуцированные сокращения матки и обладать возможными противораковыми эффектами, но будет проявлять сниженную способность к индуцированию. некоторых, основанных на этом механизме, побочных эффектов. В частности, такое соединение должно иметь пониженную вероятность желудочно-кишечной токсичности, пониженную вероятность побочных эффектов на почки, уменьшенный эффект на время кровотечения и, возможно, пониженную способность вызывать приступы астмы у астматиков, чувствительных к аспирину.
В WO 94/15932, опубликованном 21 июля 1994 г., описан многостадийный способ получения биарильных фуранов через биарильные лактоны, где используется внутренняя циклизация кето- эфира до лактона. Авторы обнаружили, что значительное количество нежелательных побочных продуктов получается при использовании описанной схемы способа из-за реакций внешней циклизации, которые конкурируют с желаемой внутренней циклизацией. Поскольку эти побочные продукты могут быть удалены с помощью соответствующих методов выделения и очистки, авторы разработали альтернативные способы для избежания этих трудностей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение включает способ получения соединений формулы I, используемых при лечении воспаления и других заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2.
Настоящее изобретение включает способ получения соединений формулы I, используемых при лечении воспаления и других заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение включает способ получения соединений формулы I, используемых при лечении воспаления и других заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2
Ra и Rb являются, каждый, независимо, выбранными из группы, включающей
(1) водород и
(2) галоген, где галоген определен как включающий фтор, бром и хлор, который заключается в том, что осуществляют
(а) взаимодействие соединения формулы A1
где X представляет собой хлор или бром, в нереакционноспособном растворителе и в присутствии подходящего основания с соединением формулы A2
с получением соединения формулы A3
В соответствии с данным описанием, нереакционноспособные растворители включают галогенуглеродные растворители, такие как моно- или дигалоген C1-4 алкил, включая дихлорметан; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый и диизопропиловый эфиры, циклические эфиры, такие как тетрагидропиран и тетрагидрофуран; ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; и C6-10 линейный, разветвленный или циклический углеводородный растворитель, включая гексан. На этой стадии нереакционноспособными растворителями предпочтительно являются ацетонитрил или тетрагидрофуран. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, пиррол, пиридин, пирролидин, имидазол и лутидин, ди C1-3 алкиламин, такой как диизопропиламин, и три-C1-3алкиламин, такой как триэтиламин и диизопропилэтиламин, амиды металлов, где металл определяют как натрий, калий или литий, включая ди-C1-4 алкиламиды, такие как литийдиизопропиламид; C1-4алкил металлы, такие как н-бутиллитий; металлC1-4алкоксиды, такие как трет-бутоксид калия; гидриды металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия; и карбонаты металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия. На этой стадии, подходящими основаниями предпочтительно являются триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Молярное соотношение соединения формулы A1 и соединения формулы A2 может обычно изменяться от 1:1,5 до 1,5:1; предпочтительно, от 1:1 до 1:1,2. Может быть использован избыток соединения формулы A2. Подобно этому, молярное соотношение соединения формулы A1 и основания может обычно изменяться от 1: 1,5 до 1,5: 1. Предпочтительным является молярное соотношение соединения формулы A1 и основания от 1:1 до 1:1,5. Реакционную стадию можно удобно проводить при температуре в области от 0 до 50oC; предпочтительно от 10 до 25oC, и ей дают возможность продолжаться до тех пор, пока она по существу не закончится, в течение от 2 до 18 часов; как правило, от 5 до 10 часов.
(b) взаимодействие соединения формулы A3 в полярном органическом растворителе в присутствии сильного основания с получением соединения формулы B1
В соответствии с данным описанием, полярный органический растворитель определяют как включающий, но не ограничивающийся ими, N,N-диметилформамид, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид. Предпочтительными являются N, N-диметилформамид или трет-бутиловый спирт. Подобно этому, сильное основание определяют как включающее, но не ограничивающийся ими, амиды металла, где метал определен как натрий, калий или литий, включая ди-C1-4 алкиламиды, такие как литийдиизопропиламид; C1-4 алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксид калия и гидриды металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия. Предпочтительными являются трет-бутоксид (такой как трет-бутоксид калия) или 1, 8-диазабицикло [5, 4, 0] ундец-7-ен.
В соответствии с данным описанием, полярный органический растворитель определяют как включающий, но не ограничивающийся ими, N,N-диметилформамид, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид. Предпочтительными являются N, N-диметилформамид или трет-бутиловый спирт. Подобно этому, сильное основание определяют как включающее, но не ограничивающийся ими, амиды металла, где метал определен как натрий, калий или литий, включая ди-C1-4 алкиламиды, такие как литийдиизопропиламид; C1-4 алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксид калия и гидриды металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия. Предпочтительными являются трет-бутоксид (такой как трет-бутоксид калия) или 1, 8-диазабицикло [5, 4, 0] ундец-7-ен.
Как правило, молярное соотношение соединения формулы A3 и сильного основания, предпочтительно, составляет приблизительно 1:1, но может изменяться в том или ином направлении на 10%. Реакционная стадия может быть проведена при температуре в области от 25 до 80oC; предпочтительно, при 70oC, и ей дают возможность продолжаться до тех пор, пока она по существу не закончится, в течение от 30 минут до 5 часов; как правило, от 45 минут до 1 часа.
(с) взаимодействие соединения формулы B1 в нереакционноспособном растворителе (как описано выше) с активирующим агентом с получением соединения формулы C1
где X2 представляет собой легко уходящую группу;
В соответствии с данным описанием, активирующий агент является определенным как включающий, но не ограничивающийся ими, PBr3; PCl5; POCl3; (PhO)2P(O)Cl; MeSO2Cl; 4-MePhSO2Cl в присутствии три-C1-4 алкиламина, такого как триэтиламин; и (CF3SO2)2O (FSO2)2O в присутствии три-C1-4алкиламина, такого как триэтиламин. Соответственно, X2 определен как включающий, но не ограничивающийся ими, фторсульфонат, мезилат, тозилат, Br, Cl, OP(O)(PhO)2 и OSO2CF3. To есть, активирующий агент выбран таким образом, чтобы он включал одну из желаемых уходящих групп в соединение формулы C1. На этой стадии нереакционноспособный растворитель предпочтительно является дихлорметаном, ацетонитрилом или тетрагидрофураном.
где X2 представляет собой легко уходящую группу;
В соответствии с данным описанием, активирующий агент является определенным как включающий, но не ограничивающийся ими, PBr3; PCl5; POCl3; (PhO)2P(O)Cl; MeSO2Cl; 4-MePhSO2Cl в присутствии три-C1-4 алкиламина, такого как триэтиламин; и (CF3SO2)2O (FSO2)2O в присутствии три-C1-4алкиламина, такого как триэтиламин. Соответственно, X2 определен как включающий, но не ограничивающийся ими, фторсульфонат, мезилат, тозилат, Br, Cl, OP(O)(PhO)2 и OSO2CF3. To есть, активирующий агент выбран таким образом, чтобы он включал одну из желаемых уходящих групп в соединение формулы C1. На этой стадии нереакционноспособный растворитель предпочтительно является дихлорметаном, ацетонитрилом или тетрагидрофураном.
Как правило, молярное соотношение соединения формулы B1 и соединения активирующего агента может обычно изменяться от приблизительно 1,2:1 до 1:1,2, но может быть использован дополнительный активирующий агент. Подобно этому, молярное соотношение соединения формулы B1 и основания удобно изменять от 1: 1 до 1: 1,5; предпочтительно, от 1:1,2. Стадию реакции можно проводить в диапазоне температур от -10 до 50oC; предпочтительно, от 0 до 25oC, и ей дают возможность продолжаться до тех пор, пока она по существу не закончится, в течение от 5 минут до 5 часов; как правило, от 30 минут до 2 часов.
(d) связывание соединения формулы C1 с соединением формулы D2
где n равен 0,1 или 2;
R1 и R2 каждый, независимо, выбраны из H или C1-4 алкила, или
R1 и R2 соединены, таким образом, что вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют соединение формулы
где G является насыщенным или ненасыщенным моноциклическим углеродным кольцом из 5,6 или 7 атомов, и стадию связывания проводят в связывающем растворителе в присутствии связывающего основания и катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы D3
и где n равно 0 или 1, окисляя соединение формулы D3 до соединения формулы I.
где n равен 0,1 или 2;
R1 и R2 каждый, независимо, выбраны из H или C1-4 алкила, или
R1 и R2 соединены, таким образом, что вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют соединение формулы
где G является насыщенным или ненасыщенным моноциклическим углеродным кольцом из 5,6 или 7 атомов, и стадию связывания проводят в связывающем растворителе в присутствии связывающего основания и катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы D3
и где n равно 0 или 1, окисляя соединение формулы D3 до соединения формулы I.
В соответствии с данным описанием, связывающие основания включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды металлов, включая гидроксиды бария, калия, натрия, лития или таллия; C1-4 алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксиды натрия, калия или лития; и карбонаты металлов, такие как карбонаты калия или натрия. Связывающий растворитель определяется как включающий ди-C1-3-алкилформамид, такой как диметилформамид, ди-C1-3алкилсульфоксид, такой как диметилсульфоксид, N-метил- пирролидинон, N-этилпирролидинон и сульфолан, а также галогенуглеродные растворители, такие как моно- или ди-галогенC1-4алкил, включая дихлорметан; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый и диизопропиловый эфиры, циклические эфиры, такие как тетрагидропиран и тетрагидрофуран; ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; и растворители на основе C6-10 линейных, разветвленных или циклических углеводородных растворителей, включая гексан.
В соответствии с данным описанием, на основе переходного металла катализатор определяют как включающий Pd0 катализаторы, включая Pd(дба)2, Pd2(дба)3, Pd2(дба)3•CHCl3, где дба определяют как дибензилединацетон, и Pd(трифенилфосфор)4. Как понятно специалистам в данной области, могут быть также использованы другие стандартные координирующие лиганды. Могут быть также использованы Pd11 катализаторы, включая Pd(OAc)2 и PdCl2. Также могут быть использованы никелевые катализаторы.
Как правило, молярное соотношение соединения формулы C1 и соединения формулы D2 удобно изменять от 1,5:1 до 1:1,5; предпочтительно, 1:1,2. Может быть использован избыток D2. Подобно этому, соотношение соединения формулы C1 и катализатора на основе переходного металла составляет, как правило, от 1:0,02 до 1:0,10; предпочтительно около 1:0,05. Стадия реакции а) может быть проведена в диапазоне температур от 30 до 80oC; предпочтительно от 57 до 62oC, и ей дают возможность продолжаться до тех пор, пока она по существу не закончится, в течение от 2 до 20 часов; как правило, от 4 до 5 часов. Иллюстрацией соединения формулы D2, где R1 и R2, объединены, является
Окисление может достигаться с помощью ряда средств, доступных в данной области. Смотри, например. Can. J. Chem. 59, 720, (1981), Can. J. Chem. 60, 618, (1982), J. Chem. Soc. (C)1969, 233 J. Org. Chem., 28, 1140 (1963), Org. Prep. Proceed. Int, 13, 137 (1981), J. Org. Chem., 50, 1544 (1985), Chem. Ber. , 119, 269, (1986) и Synthesis, 1015, 1987. Авторы обнаружили, что окисление оксоном в двухфазном растворителе является неожиданно превосходным, при котором нежелательные побочные реакции окисления сведены к минимуму. На этой стадии могут быть использованы от 2 до 5 эквивалентов или несколько окислителя на моль соединения формулы D3. Двухфазные растворители включают, но не ограничиваются ими, метанол в воде, метиленхлорид в воде и толуол в воде. Кроме того, когда используется двухфазная система растворителей, катализатор межфазового переноса, такой как тетра C1-4алкиламмонийгалогенид или другая соль (такая как тетра-н-бутиламмониевые соли, Aliquat 336, Triton В) или к реакционной смеси могут быть добавлены полиэтилгликолевые реагенты (такие как TWEEN 40) (от 0 до 5% от общего объема). Стадию реакции можно удобно проводить в диапазоне температур от 10 до 35oC; предпочтительно, при 25oC, и ей дают возможность продолжаться до тех пор, пока она по существу не закончится, в течение от 5 до 15 часов; как правило, от 4 до 5 часов.
Окисление может достигаться с помощью ряда средств, доступных в данной области. Смотри, например. Can. J. Chem. 59, 720, (1981), Can. J. Chem. 60, 618, (1982), J. Chem. Soc. (C)1969, 233 J. Org. Chem., 28, 1140 (1963), Org. Prep. Proceed. Int, 13, 137 (1981), J. Org. Chem., 50, 1544 (1985), Chem. Ber. , 119, 269, (1986) и Synthesis, 1015, 1987. Авторы обнаружили, что окисление оксоном в двухфазном растворителе является неожиданно превосходным, при котором нежелательные побочные реакции окисления сведены к минимуму. На этой стадии могут быть использованы от 2 до 5 эквивалентов или несколько окислителя на моль соединения формулы D3. Двухфазные растворители включают, но не ограничиваются ими, метанол в воде, метиленхлорид в воде и толуол в воде. Кроме того, когда используется двухфазная система растворителей, катализатор межфазового переноса, такой как тетра C1-4алкиламмонийгалогенид или другая соль (такая как тетра-н-бутиламмониевые соли, Aliquat 336, Triton В) или к реакционной смеси могут быть добавлены полиэтилгликолевые реагенты (такие как TWEEN 40) (от 0 до 5% от общего объема). Стадию реакции можно удобно проводить в диапазоне температур от 10 до 35oC; предпочтительно, при 25oC, и ей дают возможность продолжаться до тех пор, пока она по существу не закончится, в течение от 5 до 15 часов; как правило, от 4 до 5 часов.
Предпочтительно, Ra и Rb являются, каждый независимо, водородом или фтором. Другие варианты выбора описаны в Таблице 1.
Наиболее предпочтительными соединения формулы I являются
3-(3,4-дифторфенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон и
3-фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон.
3-(3,4-дифторфенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон и
3-фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон.
Соединение-реагент формулы D2 получают путем взаимодействия соединения формулы E1
где X3 представляет хлор или бром, в нереакционноспособном растворителе (как: описано выше) с C1-4 алкиллитием с получением соединения формулы D2, как показано на следующей схеме:
Как видно из схемы I E1 подвергают металлизации н-бутиллитием; затем его борируют, например, с помощью В(O- изопропил)3, и затем подкисляют с образованием E4. Далее, взаимодействие R1OH с R2OH, где R1 и R2 определены выше, дает промежуточные борные эфиры.
где X3 представляет хлор или бром, в нереакционноспособном растворителе (как: описано выше) с C1-4 алкиллитием с получением соединения формулы D2, как показано на следующей схеме:
Как видно из схемы I E1 подвергают металлизации н-бутиллитием; затем его борируют, например, с помощью В(O- изопропил)3, и затем подкисляют с образованием E4. Далее, взаимодействие R1OH с R2OH, где R1 и R2 определены выше, дает промежуточные борные эфиры.
Соединение формулы I может использоваться для облегчения боли, при повышенной температуре и воспалении при разнообразных состояниях, включая ревматическое повышение температуры, симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, переохлаждение, шейные боли и поясничная боль, дисменорея, головная боль, зубная боль, растяжение связок и утомление, миозит, невралгия, синовит, артрит, включая заболевание ревматоидно-артритного поражения суставов (остеоартрит), подагра и челюстной спонделит, бурсит, ожоги, травмы вследствие хирургических и зубоврачебных процедур. Кроме того, такое соединение может ингибировать опухолевое перерождение клеток и рост метастатических опухолей, и, следовательно, может быть использовано при лечении рака. Соединения формулы I также могут использоваться при лечении деменции, включая предстарческую и старческую деменцию, и, в частности, деменции, связанной с болезнью Альцгеймера (то есть, болезни Альцгеймера).
Ввиду их высокой активности по отношению к циклооксигеназе-2 (ЦОГ-2) и/или их селективности в отношении циклооксигеназы-2 по сравнению с циклооксигеназой-1 (ЦОГ-1), как указано выше, соединения формулы I должны быть полезными в качестве альтернативы обычным нестероидным противовоспалительным лекарствам (НСПВЛ), в частности, когда, где такие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства могут быть противопоказаны, например, для пациентов с желудочно- кишечными язвами, гастритом, местным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом или с хроническими желудочно-кишечными заболеваниями; желудочно-кишечным кровотечением, с расстройствами свертывания крови, включая анемию, такие как гипопротромбинемия, гемофилия или другие проблемы, связанные с кровотечениями (включая, связанные с уменьшенной или ослабленной функцией тромбоцитов); с болезнями почек (например, ослабленная функция почек); перед операцией или принимающих антикоогулянты, или, чувствительных к астме, провоцируемой НСПВЛ.
Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами циклооксигеназы-2 и поэтому используются при лечении болезней, опосредованных циклооксигеназой-2, как перечисленно выше. Эта активность иллюстрируется их способностью к селективному ингибированию циклооксигеназы-2 по сравнению с циклооксигеназой-1. Соответственно, в одном опыте по настоящему изобретению лечение болезней, опосредованных циклооксигеназой, может быть продемонстрировано путем определения количества простагландина E2 (ПГЕ)2, синтезированного в присутствии арахидоновой кислоты, циклооксигеназы-1 или циклооксигеназы-2 и соединения формулы I. Значения 1050 представляют концентрацию ингибитора, необходимую для синтеза ПГЕ2 на 50% от того, что получают в сравнительном неингибируемом контрольном опыте. Иллюстрируя этот аспект, мы обнаружили, что соединения по примерам являются более чем в 100 раз более эффективными при ингибировании ЦОГ-2, чем при ингибировании ЦОГ-1. Кроме того, все они имеют IC50 для ЦОГ-2 от 1 нМ до 1 мкМ. Для сравнения, в случае Ибупрофена IC50 для ЦОГ-2 равно 1 мкМ и для Индометацина IC50 для ЦОГ-2 равно примерно 100 нМ.
При лечении любой из этих опосредованных циклооксигеназой болезней, соединения формулы I могут вводиться перорально, местно, парентерально, путем ингаляции спреем или ректально в виде стандартных дозированных составов, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и разбавители. Термин парентеральный, как он здесь используется, включает методы подкожных инъекций, внутривенных, внутримышечных, внутригрудных инъекций или вливаний. Кроме того, лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и тому подобное, соединение по настоящему изобретению является эффективным при лечении людей.
Как указано выше, фармацевтические композиции для лечения болезней, опосредованных циклооксигеназой-2, указанных выше, могут необязательно содержать один или несколько ингредиентов, перечисленных выше.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, пригодной для перорального приема, например, в виде таблеток, драже, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального приема, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, окрашивающие агенты и консервирующие агенты для обеспечения фармацевтически элегантных и обладающих приятным вкусом препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтическими наполнителями, которые являются пригодными для производства таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или они могут быть покрыты с помощью известных методов для замедления разрушения и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивания поддерживаемого действия в течение несколько длительного периода. Например, может быть использован материал для задержки времени высвобождения, такой как глицерилмоностеарат или глицирилдистеарат. Они могут быть также покрыты с помощью метода, описанного в патентах США 4256108; 4166452 и 4265874, с получением осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения.
Препараты для перорального использования также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активные ингредиенты смешаны в водной или масляной среде, например в арахисовом масле, жидком парафине или оливковом масле.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты могут быть фосфатидом природного происхождения, например лецитином или продуктом конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными эфирами, производными жирных кислот и гекситола, такими как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными эфирами, производными жирных кислот и гекситолангидрида, например полиэтиленсорбитанмоноолеатом. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько окрашивающих агентов, и один или несколько ароматизаторов, и один или несколько подслащивающих агентов, таких как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подслащивающие агенты, такие как указаны выше, и ароматизаторы для того, чтобы сделать пероральный препарат приятным на вкус. Эти композиции могут быть защищены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты, представлены теми, которые уже рассмотрены выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например подслащивающие, ароматизирующие и окрашивающие средства.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть в виде эмульсий типа "масло в воде". Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгирующие агенты могут быть фосфатидами природного происхождения, например лецитином соевых бобов, и эфирами или частичными эфирами, производными жирных кислот и гекситолангидридов, например сорбитанмоноолеатом, и продуктами конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеатом. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и ароматизирующие средства.
Сиропы и эликсиры могут содержать подслащивающие агенты, например глицерин, припиленгликоль, сорбит или сахарозу. Такие препараты могут также содержать успокоительное средство, консервант, и ароматизирующие и подкрашивающие средства. Фармацевтические композиции могут также быть в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известными методами и с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным раствором для инъекций или суспензией в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых разбавителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла, как правило, используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое чистое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении препаратов для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения формулы I также могут применяться в виде суппозиториев для ректального введения лекарственных средств. Эти композиции могут быть получены путем смешивания лекарства с соответствующим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и будет поэтому плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Для наружного использования применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и так далее, содержащие соединение формулы I. (Для целей такого нанесения наружное применение должно включать полоскания рта и горла). При лечении вышеуказанных состояний используются уровни доз порядка от около 0,01 мг до около 140 мг/кг от веса тела в день, или альтернативно, от около 0,5 мг до около 7 г на пациента в день. Например, воспаление может быть эффективно вылечено путем введения от около 0,01 до 50 мг соединения на килограмм веса тела в день или, альтернативно, от около 0,5 мг до около 3,5 г на пациента в день.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалами-носителями для получения единичной дозированной формы, будет изменяться в зависимости от подвергающегося лечению пациента и конкретного пути введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения людям, может содержать от 0,5 мг до 5 г активного агента, соединенного с соответствующим и удобным количеством материала-носителя, который может составлять от около 5 до около 95% от всей композиции. Стандартные дозированные формы будут обычно содержать от около 1 мг до около 500 мг активного ингредиента, как правило, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.
Опыты по определению биологической активности Протокол - характерный опыт по отеку лап у крыс
Самцов крыс Sprague-Dawley (150-200 г) кормят в течение ночи, а затем в 9-10 часов утра вводят перорально либо разбавитель (5% Tween 80 или 1% метоцел), либо исследуемое соединение. Через час линию метят, используя устойчивую метку на уровне выше лодыжки на одной из задних лап, чтобы установить область лапы, подлежащую контролю. Объем лапы (V0ч) измеряют, используя плетисмометр (Ugo-Basile, Italy), основанный на принципе вытеснения воды. Затем животным вводят подподошвенно 50 мкл 1% раствора паррагенина в физиологическом растворе (FMC Corp, Maine) в лапу, используя инсулиновый шприц с иглой 25 размера (то есть, 500 мкг паррагенина на лапу). Через три часа измеряют объем лапы (V3ч) и вычисляют увеличение объема лапы (V3ч-V0ч). Животных подвергают безболезненному умерщвлению с помощью асфиксии в атмосфере CO2 и отмечают отсутствие или присутствие поражений желудка. Данные по желудку выражают в виде суммы всех поражений в мм. Данные по отеку лапы сравнивают с контрольной группой, которой вводился разбавитель, и вычисляют процент ингибирования, принимая значения в контрольной группе за 100%. Поскольку максимальное значение в 60-70% ингибирования (отек лапы) получают со стандартными (НСПВЛ), для сравнения используют значения ED30. Все группы, подвергающиеся обработке, кодируют для устранения субъективных ошибок наблюдателя. По этому протоколу, значения ED30 для Индометацина составляют 1,0 мг/кг. Характеристические результаты показаны в таблице.
Самцов крыс Sprague-Dawley (150-200 г) кормят в течение ночи, а затем в 9-10 часов утра вводят перорально либо разбавитель (5% Tween 80 или 1% метоцел), либо исследуемое соединение. Через час линию метят, используя устойчивую метку на уровне выше лодыжки на одной из задних лап, чтобы установить область лапы, подлежащую контролю. Объем лапы (V0ч) измеряют, используя плетисмометр (Ugo-Basile, Italy), основанный на принципе вытеснения воды. Затем животным вводят подподошвенно 50 мкл 1% раствора паррагенина в физиологическом растворе (FMC Corp, Maine) в лапу, используя инсулиновый шприц с иглой 25 размера (то есть, 500 мкг паррагенина на лапу). Через три часа измеряют объем лапы (V3ч) и вычисляют увеличение объема лапы (V3ч-V0ч). Животных подвергают безболезненному умерщвлению с помощью асфиксии в атмосфере CO2 и отмечают отсутствие или присутствие поражений желудка. Данные по желудку выражают в виде суммы всех поражений в мм. Данные по отеку лапы сравнивают с контрольной группой, которой вводился разбавитель, и вычисляют процент ингибирования, принимая значения в контрольной группе за 100%. Поскольку максимальное значение в 60-70% ингибирования (отек лапы) получают со стандартными (НСПВЛ), для сравнения используют значения ED30. Все группы, подвергающиеся обработке, кодируют для устранения субъективных ошибок наблюдателя. По этому протоколу, значения ED30 для Индометацина составляют 1,0 мг/кг. Характеристические результаты показаны в таблице.
Далее изобретение будет иллюстрировано с помощью последующих неограничивающих примеров, в которых, если не утверждается иного:
1) все операции производят при комнатной температуре или при температуре окружающей среды, то есть, при температуре в области 18-25oC; выпаривание растворителя производят, используя роторный испаритель при пониженном давлении (600-4000 Паскалей: 4,5-30 мм рт.ст.) с температурой бани до 60oC; ход реакций отслеживается с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), и времена реакций даны только для иллюстрации; температуры плавления не корректируются, "разл." означает разложение; представленные температуры плавления получены для веществ, получены как описано; полиморфизм может проявляться в различных температурах плавления выделенных веществ при различных получениях; структура и чистота всех конечных продуктов оценивается, по крайней мере, одним из следующих методов: ТСХ, масс-спектрометрия, спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или данные микроанализа; выходы даются только для иллюстрации; если они даны, данные ЯМР представлены в виде значений дельта (δ) для основных показательных протонов, и даны в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМС) в виде внутреннего стандарта, их определяют при 300 МГц или 400 МГц, используя указанный растворитель; используют следующие обычные сокращения для формы сигнала: с - синглет, д - дублет, т - триплет, м - мультиплет, ушир. - уширенный; и так далее: кроме того, "Ar" обозначает ароматический сигнал; химические символы имеют их обычные значения; также используются следующие сокращения: об. (объем), мас. (масса), т. кип. (температура кипения), т. пл. (температура плавления), л (литр (ы)), мл (миллилитр (ы)), г (грамм (ы)), мг (миллиграмм (ы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв (эквивалент (ы)).
1) все операции производят при комнатной температуре или при температуре окружающей среды, то есть, при температуре в области 18-25oC; выпаривание растворителя производят, используя роторный испаритель при пониженном давлении (600-4000 Паскалей: 4,5-30 мм рт.ст.) с температурой бани до 60oC; ход реакций отслеживается с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), и времена реакций даны только для иллюстрации; температуры плавления не корректируются, "разл." означает разложение; представленные температуры плавления получены для веществ, получены как описано; полиморфизм может проявляться в различных температурах плавления выделенных веществ при различных получениях; структура и чистота всех конечных продуктов оценивается, по крайней мере, одним из следующих методов: ТСХ, масс-спектрометрия, спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или данные микроанализа; выходы даются только для иллюстрации; если они даны, данные ЯМР представлены в виде значений дельта (δ) для основных показательных протонов, и даны в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМС) в виде внутреннего стандарта, их определяют при 300 МГц или 400 МГц, используя указанный растворитель; используют следующие обычные сокращения для формы сигнала: с - синглет, д - дублет, т - триплет, м - мультиплет, ушир. - уширенный; и так далее: кроме того, "Ar" обозначает ароматический сигнал; химические символы имеют их обычные значения; также используются следующие сокращения: об. (объем), мас. (масса), т. кип. (температура кипения), т. пл. (температура плавления), л (литр (ы)), мл (миллилитр (ы)), г (грамм (ы)), мг (миллиграмм (ы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв (эквивалент (ы)).
Следующие сокращения имеют указанные значения:
Ac = ацетил
Bn = бензил
DBU = 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
ДМФ = N,N-диметилформамид
Et3N = триэтиламин
LDA = литийдиизопропиламид
Ms = метансульфонил = мезил = SO2Me
MsO = метансульфонат = мезилат
НСПВЛ = нестероидное противовоспалительное лекарственное средство
OXONE® = 2KHSO5•KHSO4•K2SO4
Ph = фенил
к.т. = комнатная температура
рац. = рацемический
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
Pd(трифенил-P)4 = Pd(трифенилфосфорный)4
Сокращенные названия алкильных групп
Me = метил
Et = этил
n-Pr = нормальный пропил
i-Pr = изопропил
n-Bu = нормальный бутил
i-Bu = изобутил
s-Bu = вторичный бутил
t-Bu = третичный бутил
c-Pr = циклопропил
c-Bu = циклобутил
c-Pen = циклопентил
c-Hex = циклогексил
ПРИМЕР 1
3-фенил-4- (4-метилсульфонил)фенил-2(5H)-фуранон
К перемешиваемому раствору фенилуксусной кислоты (100 г, 1 экв) и этилбромацетата (77,4 мл, 0,95 экв) в ТГФ (1000 мл) добавляют триэтиламин (107,5 мл, 1,05 экв) и полученную смесь нагревают до 60oC в течение 1 часа (атмосфера азота). Смесь охлаждают до 25oC, а затем выливают в перемешиваемую смесь этилацетата (1000 мл) и воды (1000 мл). Слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (600 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и солевым раствором (300 мл). Растворитель отделяют при пониженном давлении с получением эфира (145 г, 94%) 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 3,75 (2H, с), 4,20 (2H, кв, J=7 Гц), 4,60 (2H, с), 7,2-7,4 (5H, м).
Ac = ацетил
Bn = бензил
DBU = 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
ДМФ = N,N-диметилформамид
Et3N = триэтиламин
LDA = литийдиизопропиламид
Ms = метансульфонил = мезил = SO2Me
MsO = метансульфонат = мезилат
НСПВЛ = нестероидное противовоспалительное лекарственное средство
OXONE® = 2KHSO5•KHSO4•K2SO4
Ph = фенил
к.т. = комнатная температура
рац. = рацемический
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
Pd(трифенил-P)4 = Pd(трифенилфосфорный)4
Сокращенные названия алкильных групп
Me = метил
Et = этил
n-Pr = нормальный пропил
i-Pr = изопропил
n-Bu = нормальный бутил
i-Bu = изобутил
s-Bu = вторичный бутил
t-Bu = третичный бутил
c-Pr = циклопропил
c-Bu = циклобутил
c-Pen = циклопентил
c-Hex = циклогексил
ПРИМЕР 1
3-фенил-4- (4-метилсульфонил)фенил-2(5H)-фуранон
К перемешиваемому раствору фенилуксусной кислоты (100 г, 1 экв) и этилбромацетата (77,4 мл, 0,95 экв) в ТГФ (1000 мл) добавляют триэтиламин (107,5 мл, 1,05 экв) и полученную смесь нагревают до 60oC в течение 1 часа (атмосфера азота). Смесь охлаждают до 25oC, а затем выливают в перемешиваемую смесь этилацетата (1000 мл) и воды (1000 мл). Слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (600 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и солевым раствором (300 мл). Растворитель отделяют при пониженном давлении с получением эфира (145 г, 94%) 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 3,75 (2H, с), 4,20 (2H, кв, J=7 Гц), 4,60 (2H, с), 7,2-7,4 (5H, м).
Стадия В. Получение тетроновой кислоты
К перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (10 г, 1 экв) в трет-бутаноле (80 мл) при 25oC (атмосфера азота) добавляют эфир (10 г, 1 экв). Смесь нагревают до 70oC в течение 60 мин, а затем добавляют воду (100 мл) и метил трет-бутиловый эфир (100 мл). Слои разделяют и органические слои экстрагируют H2O (50 мл). Объединенные водные экстракты промывают метил трет-бутиловым эфиром (950 мл), а затем подкисляют до pH 4 2 н водной HCl. Полученный таким образом белый преципитат фильтруют и сушат с отсосом с получением тетроновой кислоты (5,65 г, 72%). 1H ЯМР, (300 МГц, DMCO), 4,75 (с, 2H), 7,22 (1H, т, J=8 Гц), 7,45 (2H, т, J=8 Гц), 7,9 (2H, д, J=8 Гц).
К перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (10 г, 1 экв) в трет-бутаноле (80 мл) при 25oC (атмосфера азота) добавляют эфир (10 г, 1 экв). Смесь нагревают до 70oC в течение 60 мин, а затем добавляют воду (100 мл) и метил трет-бутиловый эфир (100 мл). Слои разделяют и органические слои экстрагируют H2O (50 мл). Объединенные водные экстракты промывают метил трет-бутиловым эфиром (950 мл), а затем подкисляют до pH 4 2 н водной HCl. Полученный таким образом белый преципитат фильтруют и сушат с отсосом с получением тетроновой кислоты (5,65 г, 72%). 1H ЯМР, (300 МГц, DMCO), 4,75 (с, 2H), 7,22 (1H, т, J=8 Гц), 7,45 (2H, т, J=8 Гц), 7,9 (2H, д, J=8 Гц).
Стадия С. Получение трифлата
К холодному (0oC) перемешиваемому раствору тетроновой кислоты (680 мг, 1 экв) в CH2CL2 (10 мл) добавляют N,N- диизопропилэтиламин (0,74 мл, 1,1 экв), а затем трифторметансульфонилангидрид (0,65 мл, 1 экв) (атмосфера азота). Раствор перемешивают в течение 10 мин при 0oC, а затем выливают в перемешиваемую смесь H2O (10 мл) и этилацетата (20 мл). Слои разделяют и органический слой промывают 1 н HCl (10 мл), а затем водой (10 мл). Растворитель удаляют с получением трифлата в виде желтого масла (которое затвердевает при хранении при -10oC). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5,08 (2H, с), 7,4-7,5 (3H, м), 7,7-7,8 (2H, м).
К холодному (0oC) перемешиваемому раствору тетроновой кислоты (680 мг, 1 экв) в CH2CL2 (10 мл) добавляют N,N- диизопропилэтиламин (0,74 мл, 1,1 экв), а затем трифторметансульфонилангидрид (0,65 мл, 1 экв) (атмосфера азота). Раствор перемешивают в течение 10 мин при 0oC, а затем выливают в перемешиваемую смесь H2O (10 мл) и этилацетата (20 мл). Слои разделяют и органический слой промывают 1 н HCl (10 мл), а затем водой (10 мл). Растворитель удаляют с получением трифлата в виде желтого масла (которое затвердевает при хранении при -10oC). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5,08 (2H, с), 7,4-7,5 (3H, м), 7,7-7,8 (2H, м).
Стадия D. Получение бромида
Смесь трифлата (15,3 г, 1 экв) и литийбромида (25 г, 5 экв) в ацетоне (100 мл) нагревают при 50oC в течение 30 мин (атмосфера азота). Смесь охлаждают до 25oC, а затем распределяют между этилацетатом (200 мл) и H2O (100 мл). Водные слои экстрагируют этилацетатом (50 мл), и объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (50 мл), а затем концентрируют с получением бромида (11,28 г, 90%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 4,85 (2H, с), 7,4-7,5 (3H, м), 7,7-7,8 (2H, м).
Смесь трифлата (15,3 г, 1 экв) и литийбромида (25 г, 5 экв) в ацетоне (100 мл) нагревают при 50oC в течение 30 мин (атмосфера азота). Смесь охлаждают до 25oC, а затем распределяют между этилацетатом (200 мл) и H2O (100 мл). Водные слои экстрагируют этилацетатом (50 мл), и объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (50 мл), а затем концентрируют с получением бромида (11,28 г, 90%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 4,85 (2H, с), 7,4-7,5 (3H, м), 7,7-7,8 (2H, м).
Стадия E. Получение 4-метилтиофенилборной кислоты
К холодному (от -75 до -78oC) перемешиваемому раствору 4- бромтиоанизола (20 г, 1 экв) и триизопропилбората (33 мл, 1,45 экв) в сухом ТГФ (350 мл) медленно добавляют раствор н-бутиллития (1,5 М в гексане) за 3 часа (атмосфера азота). Полученную смесь затем перемешивают при -78oC в течение 30 мин, а затем дают нагреться до 25oC в течение более 1 часа. Медленно добавляют водный раствор серной кислоты (2 М, 200 мл) (в процессе добавления внутренняя температура поднимается до 30oC) и смесь перемешивают при 25oC в течение 2 часов. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты затем концентрируют до примерно 30 мл, и к полученной в результате взвеси добавляют воду (100 мл). Смесь перемешивают в течение 10 часов и твердый продукт отфильтровывают и промывают толуолом, сушат с отсосом с получением борной кислоты (15,9 г, 95%). 1H ЯМР, (300 МГц, DMCO), 2,5 (3H, с), 7,18 (2H, д, J=8 Гц), 7,70 (2H, д, J=8 Гц), 7,95 (2H, ушир. с).
К холодному (от -75 до -78oC) перемешиваемому раствору 4- бромтиоанизола (20 г, 1 экв) и триизопропилбората (33 мл, 1,45 экв) в сухом ТГФ (350 мл) медленно добавляют раствор н-бутиллития (1,5 М в гексане) за 3 часа (атмосфера азота). Полученную смесь затем перемешивают при -78oC в течение 30 мин, а затем дают нагреться до 25oC в течение более 1 часа. Медленно добавляют водный раствор серной кислоты (2 М, 200 мл) (в процессе добавления внутренняя температура поднимается до 30oC) и смесь перемешивают при 25oC в течение 2 часов. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты затем концентрируют до примерно 30 мл, и к полученной в результате взвеси добавляют воду (100 мл). Смесь перемешивают в течение 10 часов и твердый продукт отфильтровывают и промывают толуолом, сушат с отсосом с получением борной кислоты (15,9 г, 95%). 1H ЯМР, (300 МГц, DMCO), 2,5 (3H, с), 7,18 (2H, д, J=8 Гц), 7,70 (2H, д, J=8 Гц), 7,95 (2H, ушир. с).
Стадия F. Получение 3-фенил-4-(метилтио)фенил-2-(5H)-фуранона через трифлат
К раствору трифлата (465 мг, 1 экв), Pd(трифенил-Р)4 (87 мг, 0,05 экв) в дегазированном толуоле (3 мл) (атмосфера азота) добавляют водный раствор карбоната натрия (2,1 экв, 1,6 мл 2 М раствора), и перемешиваемую смесь нагревают до 60oC. Прибавляют раствор борной кислоты (304 мг, 1,2 экв) в этаноле (1,6 мл) за один раз и полученную смесь нагревают до 60oC в течение 2 часов. Смесь охлаждают до 25oC, а затем распределяют между этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл). Органический слой затем концентрируют с получением сырого масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (30% EtOAc-70% гексан) с получением фуранона (317 мг, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), 2,5 (3H, с), 5,17 (2H, с), 7,16 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (2H, д, J=8 Гц), 7,35-7,45 (5H, м).
К раствору трифлата (465 мг, 1 экв), Pd(трифенил-Р)4 (87 мг, 0,05 экв) в дегазированном толуоле (3 мл) (атмосфера азота) добавляют водный раствор карбоната натрия (2,1 экв, 1,6 мл 2 М раствора), и перемешиваемую смесь нагревают до 60oC. Прибавляют раствор борной кислоты (304 мг, 1,2 экв) в этаноле (1,6 мл) за один раз и полученную смесь нагревают до 60oC в течение 2 часов. Смесь охлаждают до 25oC, а затем распределяют между этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл). Органический слой затем концентрируют с получением сырого масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (30% EtOAc-70% гексан) с получением фуранона (317 мг, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), 2,5 (3H, с), 5,17 (2H, с), 7,16 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (2H, д, J=8 Гц), 7,35-7,45 (5H, м).
Получение 3-фенил-4-(метилтио)фенил-2-(5H)-фуранона через бромид
К раствору бромида (234 мг, 1 экв), Pd(PPh3)4 (55 мг, 0,05 экв) в дегазированном толуоле (2 мл) (атмосфера азота) добавляют водный раствор карбоната натрия (2,1 экв, 1,0 мл, 2 М раствора) и воду (1 мл) и перемешиваемую смесь нагревают до 60oC. Добавляют раствор борной кислоты (198 мг, 1,2 экв) в этаноле (0,75 мл) за один раз и полученную смесь нагревают до 60oC в течение 9 часов. Смесь охлаждают до 25oC, а затем распределяют между этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл). Органический слой затем концентрируют с получением сырого масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (30% EtOAc-70% гексан) с получением фуранона (265 мг, 90%).
К раствору бромида (234 мг, 1 экв), Pd(PPh3)4 (55 мг, 0,05 экв) в дегазированном толуоле (2 мл) (атмосфера азота) добавляют водный раствор карбоната натрия (2,1 экв, 1,0 мл, 2 М раствора) и воду (1 мл) и перемешиваемую смесь нагревают до 60oC. Добавляют раствор борной кислоты (198 мг, 1,2 экв) в этаноле (0,75 мл) за один раз и полученную смесь нагревают до 60oC в течение 9 часов. Смесь охлаждают до 25oC, а затем распределяют между этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл). Органический слой затем концентрируют с получением сырого масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (30% EtOAc-70% гексан) с получением фуранона (265 мг, 90%).
Стадия G. Получение 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил-2-(5H) -фуранона
Сульфид (1 г) и тетрабутиламмонийбромид (0,034 г) растворяют в метиленхлориде (15 мл) при 25oC. Добавляют воду (25 мл) и оксон (2,7 г) и температуру поддерживают при 25-30oC в течение 24 часов. Слои разделяют и органический слой промывают водой (20 мл). Органический слой концентрируют досуха в вакууме с получением желаемого сульфона (0,9 г).
Сульфид (1 г) и тетрабутиламмонийбромид (0,034 г) растворяют в метиленхлориде (15 мл) при 25oC. Добавляют воду (25 мл) и оксон (2,7 г) и температуру поддерживают при 25-30oC в течение 24 часов. Слои разделяют и органический слой промывают водой (20 мл). Органический слой концентрируют досуха в вакууме с получением желаемого сульфона (0,9 г).
ПРИМЕР 2
3-(3,4-Дифторфенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, путем замены на 3,4-ди-фторного эфир:
вместо описанного в примере 1, Стадия А.
3-(3,4-Дифторфенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, путем замены на 3,4-ди-фторного эфир:
вместо описанного в примере 1, Стадия А.
Claims (13)
1. Способ получения фенильных гетероциклов формулы I
где Rа и Rb, каждый, независимо, выбраны из группы, включающей (1) водород и (2) галоген
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы Cl
где Х2 означает хлор или бром, с соединением формулы D2
где n равно 0, 1 или 2;
R1 и R2, каждый, независимо, означают Н или С1-4 алкил, или R1 и R2 соединены таким образом, что вместе с атомами, к которым они присоединены, они образуют соединение формулы
где G является насыщенным или ненасыщенным моноциклическим углеродным кольцом из 5, 6 или 7 атомов, и взаимодействие проводят в растворителе в присутствии основания и катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы D3
и, когда n равно 0 или 1, осуществляют окисление соединения формулы D3 до соединения формулы I.
где Rа и Rb, каждый, независимо, выбраны из группы, включающей (1) водород и (2) галоген
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы Cl
где Х2 означает хлор или бром, с соединением формулы D2
где n равно 0, 1 или 2;
R1 и R2, каждый, независимо, означают Н или С1-4 алкил, или R1 и R2 соединены таким образом, что вместе с атомами, к которым они присоединены, они образуют соединение формулы
где G является насыщенным или ненасыщенным моноциклическим углеродным кольцом из 5, 6 или 7 атомов, и взаимодействие проводят в растворителе в присутствии основания и катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы D3
и, когда n равно 0 или 1, осуществляют окисление соединения формулы D3 до соединения формулы I.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворителем является толуол или диэтоксиметан; основанием является карбонат калия или карбонат натрия; и катализатором на основе переходного металла является Pd(трифенил-Р)4.
3. Способ по п.2, где n равно 0; R1 и R2, каждый, независимо, выбраны из Н или С1-4алкила, и взаимодействие проводят при 55 - 62oC.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходное соединение Cl получают путем взаимодействия соединения Bl
в нереакционноспособном растворителе с активирующим агентом.
в нереакционноспособном растворителе с активирующим агентом.
5. Способ по п.4, где растворителем является толуол или диэтоксиметан; основанием является карбонат калия или карбонат натрия; и катализатором на основе переходного металла является Pd(трифенил-Р)4; нереакционноспособным растворителем является ацетонитрил или тетрагидрофуран, и активирующим агентом является PBr3 или РCl5, или РОCl3, или (PhO)2Р(О)Cl, или MeSO2Cl, или 4-MePhSO2Cl в присутствии три-С''1-4алкиламина, или (CF3SO2)2О, или (FSO2)О в присутствии три-С1-4алкиламина.
6. Способ по п.4, где n равно 0; Х2 представляет хлор или бром; R1 и R2, каждый, независимо, выбраны из Н или С1-4алкила, и взаимодействие Cl и D2 проводят при температуре 55 - 62oC, и взаимодействие соединения Bl с активирующим агентом при 0 - 25oC.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что исходное соединение Bl получают путем взаимодействия соединения формулы А3
в полярном органическом растворителе в присутствии сильного основания.
в полярном органическом растворителе в присутствии сильного основания.
8. Способ по п.7, где растворителем является толуол или диэтоксиметан; основанием является карбонат калия или карбонат натрия; катализатором на основе переходного металла является Pd(трифенил-Р)4; окисление проводят с оксоном; нереакционноспособным растворителем является ацетонитрил или тетрагидрофуран; активирующим агентом является PBr3 или РCl5, или РОCl3, или (PhO)2Р(О)Cl, или MeSO2Cl, или 4-MePhSO2Cl в присутствии три-С1-4алкиламина, или (CF3SO2)2О, или (FSO2)О в присутствии три-С1-4алкиламина; полярным органическим растворителем является N, N-диметилформамид или трет-бутиловый спирт; и сильным основанием является натрий или калий С1-4алкилоксид.
9. Способ по п.8, где n равно 0; Х2 представляет хлор или бром; R1 и R2, каждый, независимо, выбраны из Н или С1-4алкила, и взаимодействие Cl и D2 проводят при 55 - 62oC, и взаимодействие соединения Вl с активирующим агентом проводят при 0 - 25oC, и взаимодействие А3 с сильным основанием проводят при 68 - 78oC.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что исходное соединение А3 получают путем взаимодействия соединения формулы А1
где Х представляет хлор или бром, в нереакционноспособном растворителе в присутствии подходящего основания с соединением формулы А2
11. Способ по п.10, где растворителем является толуол или диэтоксиметан; связывающим основанием является карбонат калия или карбонат натрия; катализатором на основе переходного металла является Pd(трифенил-Р)4; нереакционноспособным растворителем является ацетонитрил или тетрагидрофуран; активирующим агентом является PBr3 или РCl5, или РОCl3, или (PhO)2Р(О)Cl, или MeSO2Cl, или 4-MePhSO2Cl в присутствии три-С1-4алкиламина, или (CF3SO2)2О, или (FSO2)О в присутствии три-С1-4алкиламина, полярным органическим растворителем является N,N-диметилформамид или трет-бутиловый спирт; и сильным основанием является натрий или калий С1-4алкилоксид.
где Х представляет хлор или бром, в нереакционноспособном растворителе в присутствии подходящего основания с соединением формулы А2
11. Способ по п.10, где растворителем является толуол или диэтоксиметан; связывающим основанием является карбонат калия или карбонат натрия; катализатором на основе переходного металла является Pd(трифенил-Р)4; нереакционноспособным растворителем является ацетонитрил или тетрагидрофуран; активирующим агентом является PBr3 или РCl5, или РОCl3, или (PhO)2Р(О)Cl, или MeSO2Cl, или 4-MePhSO2Cl в присутствии три-С1-4алкиламина, или (CF3SO2)2О, или (FSO2)О в присутствии три-С1-4алкиламина, полярным органическим растворителем является N,N-диметилформамид или трет-бутиловый спирт; и сильным основанием является натрий или калий С1-4алкилоксид.
12. Способ по п.11, где n равно 0; Х2 представляет хлор или бром; R1 и R2, каждый, независимо, выбраны из Н или С1-алкила, взаимодействие Cl и D2 проводят при 55 - 62oC, взаимодействие соединения Вl с активирующим агентом проводят при 0 - 25oC, взаимодействие соединения А3 с сильным основанием проводят при 68 - 78oC и взаимодействие соединения А1 с соединением А2 проводят при температуре 0 - 25oC.
13. Галогенид тетроновой кислоты формулы Cl:
где Х2 представляет бром или хлор, и
Rа и Rв каждый независимо выбраны из группы, включающей (I) водород и (2) фтор, бром или хлор.
где Х2 представляет бром или хлор, и
Rа и Rв каждый независимо выбраны из группы, включающей (I) водород и (2) фтор, бром или хлор.
14. Способ по п.12, где Rа и Rв оба являются водородом или оба являются фтором.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/307,972 US5585504A (en) | 1994-09-16 | 1994-09-16 | Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge |
| US307,972 | 1994-09-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97106093A RU97106093A (ru) | 1999-05-20 |
| RU2160257C2 true RU2160257C2 (ru) | 2000-12-10 |
Family
ID=23191976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97106093/04A RU2160257C2 (ru) | 1994-09-16 | 1995-09-12 | Способ получения фенильных гетероциклов и промежуточное соединение |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5585504A (ru) |
| CN (1) | CN1065533C (ru) |
| AU (1) | AU3510595A (ru) |
| BR (1) | BR9508927A (ru) |
| CZ (1) | CZ288797B6 (ru) |
| FI (1) | FI106376B (ru) |
| RO (1) | RO118585B1 (ru) |
| RU (1) | RU2160257C2 (ru) |
| SK (1) | SK282789B6 (ru) |
| TW (1) | TW325468B (ru) |
| UA (1) | UA49809C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996008482A1 (ru) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2747123B1 (fr) * | 1996-04-04 | 1998-06-26 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
| US5807873A (en) * | 1996-04-04 | 1998-09-15 | Laboratories Upsa | Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics |
| US6180651B1 (en) * | 1996-04-04 | 2001-01-30 | Bristol-Myers Squibb | Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics |
| HRP970289A2 (en) * | 1996-05-31 | 1998-04-30 | Merck & Co Inc | Process for preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| US5883267A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| US5985930A (en) | 1996-11-21 | 1999-11-16 | Pasinetti; Giulio M. | Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide |
| WO1998037235A1 (en) | 1997-02-24 | 1998-08-27 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of screening agents as candidates for drugs or sources of drugs |
| US6071954A (en) * | 1997-03-14 | 2000-06-06 | Merk Frosst Canada, Inc. | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors |
| ES2201466T3 (es) * | 1997-03-14 | 2004-03-16 | MERCK FROSST CANADA & CO. | `(metilsulfonil)fenil-2-(5h)-furanonas con enlace con oxigeno como inhibidores de cox-2`. |
| US6727238B2 (en) * | 1998-06-11 | 2004-04-27 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| TNSN99111A1 (fr) * | 1998-06-11 | 2005-11-10 | Pfizer | Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6294558B1 (en) * | 1999-05-31 | 2001-09-25 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| EP1158977B1 (en) * | 1999-03-10 | 2005-10-12 | G.D. Searle LLC | Composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor to animals |
| ES2208227T3 (es) | 1999-12-03 | 2004-06-16 | Pfizer Products Inc. | Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos. |
| DK1104758T3 (da) | 1999-12-03 | 2003-10-20 | Pfizer Prod Inc | Acetylenderivativer som anti-inflammatoriske/analgesiske lægemidler |
| DE60001623T2 (de) | 1999-12-03 | 2003-12-18 | Pfizer Prod Inc | Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel |
| CA2392931A1 (en) | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Pfizer Products Inc. | Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents |
| KR100793668B1 (ko) | 1999-12-08 | 2008-01-10 | 파마시아 코포레이션 | 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브 |
| DE10012825B4 (de) * | 2000-03-16 | 2004-04-15 | Bayer Corp. | Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Tetronsäurederivaten |
| CN1102586C (zh) * | 2000-04-07 | 2003-03-05 | 中国科学院上海有机化学研究所 | β位含有芳基取代基的γ－丁烯酸内酯及其固相合成法 |
| WO2002005848A2 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Pharmacia Corporation | Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders |
| AU2001285334A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Peter Van Patten | Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| US7695736B2 (en) | 2001-04-03 | 2010-04-13 | Pfizer Inc. | Reconstitutable parenteral composition |
| ES2241964T3 (es) | 2001-07-05 | 2005-11-01 | Pfizer Products Inc. | Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos. |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| GT200200183A (es) | 2001-09-28 | 2003-05-23 | Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol | |
| WO2003037336A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Pfizer Products Inc. | 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer |
| ES2213485B1 (es) | 2003-02-13 | 2005-12-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. |
| EP2266584B1 (en) * | 2003-05-07 | 2012-09-05 | Osteologix A/S | Composition with strontium and vitamin D for the prophylaxis and/or treatment of cartilage and/or bone conditions |
| EP1534305B9 (en) * | 2003-05-07 | 2007-03-07 | Osteologix A/S | Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts |
| WO2005016906A1 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for the manufacture of rofecoxib |
| WO2005044227A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Topical pharmaceutical compositions |
| US20050100594A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Nilendu Sen | Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor |
| CN113660934A (zh) | 2018-11-21 | 2021-11-16 | 特默罗制药股份有限公司 | 罗非昔布的纯化形式、制备方法和用途 |
| US10945992B1 (en) | 2019-11-13 | 2021-03-16 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of rofecoxib and related methods |
| US11161833B1 (en) | 2021-04-09 | 2021-11-02 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE160345T1 (de) * | 1993-01-15 | 1997-12-15 | Searle & Co | 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel |
| US5462939A (en) * | 1993-05-07 | 1995-10-31 | Sterling Winthrop Inc. | Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors |
| AU1269495A (en) * | 1994-01-10 | 1995-08-01 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
-
1994
- 1994-09-16 US US08/307,972 patent/US5585504A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-09-08 TW TW084109387A patent/TW325468B/zh active
- 1995-09-12 CN CN95195075A patent/CN1065533C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-12 UA UA97041788A patent/UA49809C2/ru unknown
- 1995-09-12 CZ CZ1997792A patent/CZ288797B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-12 RO RO97-00484A patent/RO118585B1/ro unknown
- 1995-09-12 BR BR9508927A patent/BR9508927A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-12 RU RU97106093/04A patent/RU2160257C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-12 SK SK316-97A patent/SK282789B6/sk unknown
- 1995-09-12 AU AU35105/95A patent/AU3510595A/en not_active Abandoned
- 1995-09-12 WO PCT/US1995/011539 patent/WO1996008482A1/en active Search and Examination
-
1997
- 1997-03-14 FI FI971104A patent/FI106376B/fi not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ALEXANDER C.CAMPBELL et al. ''Synthesisof (E) - and (Z) - Pulvinones'', J.Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1985, р.1571 - 72 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI106376B (fi) | 2001-01-31 |
| US5585504A (en) | 1996-12-17 |
| WO1996008482A1 (en) | 1996-03-21 |
| SK31697A3 (en) | 1997-10-08 |
| BR9508927A (pt) | 1997-12-30 |
| CZ79297A3 (en) | 1997-07-16 |
| CN1159191A (zh) | 1997-09-10 |
| RO118585B1 (ro) | 2003-07-30 |
| SK282789B6 (sk) | 2002-12-03 |
| AU3510595A (en) | 1996-03-29 |
| TW325468B (en) | 1998-01-21 |
| CZ288797B6 (cs) | 2001-09-12 |
| UA49809C2 (ru) | 2002-10-15 |
| FI971104A (fi) | 1997-03-14 |
| FI971104A0 (fi) | 1997-03-14 |
| CN1065533C (zh) | 2001-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2160257C2 (ru) | Способ получения фенильных гетероциклов и промежуточное соединение | |
| EP0705254B1 (en) | Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| JP3600156B2 (ja) | ビアリル−酢酸誘導体および該化合物のｃｏｘ−２阻害薬としての使用 | |
| EP0828724B1 (en) | Diaryl-5-oxygenated-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors | |
| EP0788476B1 (en) | Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| ES2203538T3 (es) | Compuestos de 5-aril-1h-1, 2, 4-triazol como inhibidores de cilooxigenasa-2 y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| HU227732B1 (en) | Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof | |
| EP1012142B1 (en) | 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2 | |
| US7169809B2 (en) | Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| JPH11500748A (ja) | Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン | |
| CN101910144B (zh) | 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用 | |
| KR101536488B1 (ko) | 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| AU741790B2 (en) | Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| JP4805505B2 (ja) | ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５ｈ−フラン−２−オンの多型型ｂ | |
| AU2004240700B2 (en) | Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| JP2002544204A (ja) | ジフェニル−１，２，３−チアジアゾール−３−オキシド、この化合物を含む組成物及びこの化合物の使用方法 | |
| JP2004528302A (ja) | ケトスルホンエステルの合成 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080913 |