FI106376B - Menetelmä COX-inhibiittoreina käyttökelpoisten fenyyliheterosyklien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä COX-inhibiittoreina käyttökelpoisten fenyyliheterosyklien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106376B FI106376B FI971104A FI971104A FI106376B FI 106376 B FI106376 B FI 106376B FI 971104 A FI971104 A FI 971104A FI 971104 A FI971104 A FI 971104A FI 106376 B FI106376 B FI 106376B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- coupling
- solvent
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
106376
Menetelmä COX-inhibiittoreina käyttökelpoisten fenyylihetero-syklien valmistamiseksi
Keksinnön tausta
Keksintö koskee tiettyjen anti-inflammatoristen yhdisteiden valmis-5 tusmenetelmää. Erityisesti hakemus koskee alla esitetyn kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmää, jotka yhdisteet ovat potentiaalisia syklo-oksygenaasi-2:n inhibiittoreita.
Ei-steroidiset, anti-inflammatoriset lääkkeet kohdistavat suurimman osan anti-inflammatorista, analgeettista ja antipyreettistä aktiviteettiaan ja inhi-10 boivat hormoni-indusoituja kohdun supistuksia ja tiettyjen syöpälajien kasvua, prostaglandiini G/H -syntaasin, myös tunnettu syklo-oksygenaasina, inhibition kautta. Viime aikoihin asti ainoastaan yksi syklo-oksygenaasimuoto on karakterisoitu, joka vastaa syklo-oksygenaasi-1 :tä tai konstitutiivistä entsyymiä, jotka on alunperin identifioitu naudan siemennesterakkuloista. Hiljattain toisen indu-15 soitavan syklo-oksygenaasimuodon (syklo-oksygenaasi-2:n) geeni on kloonattu, sekvensoitu ja karakterisoitu kananpoika-, hiiri-ja ihmislähteistä. Tämä entsyymi on erilainen kuin syklo-oksygenaasi-1, joka nyt on myös kloonattu, sekvensoitu ja karakterisoitu lammas-, hiiri- ja ihmislähteistä. Syklo-oksygenaasin toinen muoto, syklo-oksygenaasi-2, voidaan nopeasti ja helposti indusoida 20 muutamilla aineilla sisältäen mitogeenejä, endotoksiineja, hormoneja, syto-kiinejä ja kasvutekijöitä. Kun Prostaglandiineilla on sekä fysiologisia että patologisia rooleja, olemme päätelleet, että konstitutiivinen entsyymi, syklo-oksyge-naasi-1, on vastuussa, suureksi osaksi, prostaglandiinien endogeenisestä pe-·· ruserityksestä, ja on siksi tärkeä niiden fysiologisissa toiminnoissa, kuten 25 gastrointestinaalisen kokonaisuuden ja munuaisverenkierron ylläpidossa. Päinvastoin olemme päätelleet, että indusoitava muoto, syklo-oksygenaasi-2, on pääasiassa vastuussa prostaglandiinien patologisista vaikutuksista, jossa entsyymin nopea induktio tapahtuisi sellaisten aineiden kuin anti-inflamma-toristen aineiden, hormonien, kasvutekijöiden ja sytokiinien reaktiona. Täten 30 syklo-oksygenaasi-2:n selektiivisellä inhibiittorilla on samanlaisia anti-inflam-matorisia, antipyreettisiä ja analgeettisia ominaisuuksia kuin tavanomaisella, ei-steroidisella anti-inflammatorisella lääkkeellä, ja lisäksi se inhiboisi hormoni-indusoituja kohdun supistuksia ja sillä olisi potentiaalisia syövänvastaisia vaikutuksia, mutta sillä on pienentynyt kyky indusoida muutamia mekanismiin pe-35 rustuvia sivuvaikutuksia. Etenkin sellaisella yhdisteellä tulisi olla pienentynyt gastrointestinaalinen myrkyllisyyspotentiaali, pienentynyt munuais-sivuvaiku- 106376 2 tuspotentiaali, pienentynyt vaikutus verenvuotoaikoihin ja mahdollisesti pienentynyt kyky indusoida astmakohtauksia aspiriiniherkissä astmakohteissa.
WO-patenttijulkaisu nro 94/ 15 932, julkaistu 21. päivänä heinäkuuta 1994. tuo esiin monivaihemenetelmän bi-aryylifuraanien valmistamiseksi bi-5 aryylilaktonien kautta, jossa käytetään ketoesterin sisäistä syklisaatiota lakto-niksi. Olemme huomanneet, että käyttämällä kuvattua prosessikaaviota tuotetaan merkittävä määrä ei-toivottuja sivutuotteita johtuen toivotun sisäisen syk-lisaation kanssa kilpailevista ulkoisista syklisaatioreaktioista. Vaikka nämä sivutuotteet voidaan poistaa sopivilla erotus- ja puhdistustekniikoilla, olemme 10 yrittäneet identifioida vaihtoehtoisia menetelmiä vaikeuksien voittamiseksi.
Keksinnön yhteenveto
Keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehdusten ja muiden syklo-oksygenaasi-2:n välittämien tautien hoidossa.
15 Ra CH3S(0)2^^Y JL.0
20 —\ I
'—O
• <
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus 25 Keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia tulehdusten ja muiden syklo-oksygenaasi-2:n välittämien tautien hoidossa
Ra
30 C J
\-0 35 j 106376 3
Ra ja Rb on kukin toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, johon kuuluvat (1) vety, ja (2) halogeeni, jossa halogeeni on määritelty niin, että se sisältää fluorin, bromin ja kloorin; 5 menetelmässä: (a) kaavan A1 mukainen yhdiste
O
X X
's'-'"O-C1_4 -alkyyli 10
AI
jossa X on kloridi tai bromi, saatetaan reagoimaan ei-reaktiivisessa liuottimes-sa ja sopivan emäksen läsnä ollessa kaavan A2 mukaisen yhdisteen kanssa 15 St
Ra-^~J
Rb 20 antamaan kaavan A3 mukainen yhdiste.
O
25 Ra^O^-Ao^0-0’-^"
Rb ° A3 30 « Tämän keksinnön tarkoituksiin ei-reaktiiviset liuottimet sisältävät halogeenihiililiuottimet, sellaiset liuottimet, kuten mono- tai dihalogeeni-C^-al-kyylin, sisältäen dikloorimetaanin; eetteriliuottimet, kuten dietyyIieetteri, ja di-n-butyyli- ja di-isopropyylieetterit, sykliset eetterit, kuten tetrahydropyraanin ja 35 tetrahydrofuraanin; aromaattiset liuottimet, kuten bentseenin, tolueenin ja ksy-leenin; ja C6.10-lineaarisen, haarautuneen tai syklisen hiilivetyliuottimen, sisäl- 4 106376 täen heksaanin. Tätä vaihetta varten ei-reaktiiviset liuottimet ovat edullisesti asetonitriili tai tetrahydrofuraani. Sopivia emäksiä ovat, ilman rajoitusta näihin, pyroli, pyridiini, pyrrolidiini, imidatsoli ja lutidiini, di-C-]_3-alkyyliamiini, kuten di-isopropyyliamiini ja tri-Ci_3-alkyyliamiini, kuten trietyyliamiini ja di-isopropyyli-5 etyyliamiini, metaliiamidit, joissa metalli on määritelty natriumiksi, kaliumiksi tai litiumiksi, sisältäen di-C^-alkyyliamidit, kuten litiumdi-isopropyyliamidin; -alkyylimetallit, kuten n-butyylilitium; metaIli-C1_4-alkoksidit, kuten kalium-t-bu-toksidi; metallihydridit, kuten natrium- tai kaliumhydridi; ja metallikarbonaatit natrium- ja kaliumkarbonaatit. Tätä vaihetta varten sopivat emäkset ovat edul-10 lisesti trietyyliamiini tai di-isopropyylietyyliamiini.
Kaavan A1 mukaisen yhdisteen molaarista suhdetta kaavan A2 mukaiseen yhdisteeseen voidaan tyypillisesti vaihdella välillä 1:1,5 - 1,5:1. edullisesti välillä 1:1 - 1:1,2. Ylimäärin kaavan A2 mukaista yhdistettä voidaan käyttää. Samoin kaavan A1 mukaisen yhdisteen molaarista suhdetta emäk-15 seen voidaan tyypillisesti vaihdella välillä 1:1,5 - 1,5:1. Edullisesti kaavan A1 mukaisen yhdisteen molaarinen suhde emäkseen on välillä 1:1 -1:1,5. Reak-tiovaihe voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötilavälillä 0-50 °C; edullisesti lämpötilavälillä 10-25 °C, ja sen annetaan edetä, kunnes se on olennaisilta osiltaan täydellinen, 2 -18 tuntia; tyypillisesti 5-10 tuntia.
20 (b) kaavan A3 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan polaarises sa, orgaanisessa liuottimessa vahvan emäksen läsnä ollessa antamaan kaavan B1 mukainen yhdiste
Ra 25 J^Rb HO /Y° 30 0 B1 Tämän keksinnön tarkoituksiin polaarinen, orgaaninen liuotin on määritelty niin, että se sisältää, mutta ei rajoitu, Ν,Ν-dimetyyliformamidiin, tert-35 butyylialkoholiin, tetrahydrofuraaniin ja dimetyylisulfoksidiin. N,N-dimetyyliform-amidi tai tert-butyylialkoholi ovat edullisia. Samoin voimakas emäs on määritel- 106376 5 ty niin, että se sisältää, mutta ei rajoitu, metalliamideihin, joissa metalli on määritelty natriumiksi, kaliumiksi tai litiumiksi, sisältäen di-C^-alkyyliamidit, kuten litiumdi-isopropyyliamidin; metalli-C^-alkoksideihin, kuten kalium-t-bu-toksidiin ja metallihydrideihin, kuten natrium- tai kaliumhydridi. Tert-butoksidi 5 (kuten kalium-tert.butoksidi) tai 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni ovat edullisia.
Tyypillisesti kaavan A3 mukaisen yhdisteen molaarinen suhde vahvaan emäkseen on edullisesti noin 1:1, mutta voi vaihdella kumpaankin suuntaan 10 %. Reaktiovaihe voidaan suorittaa lämpötilavälillä 25 - 80 °C; edulli- 10 sesti lämpötilassa 70 °C ja sen annetaan edetä, kunnes se on olennaisilta osiltaan täydellinen 30 minuutista 5 tuntiin; tyypillisesti 45 minuutista 1 tuntiin.
(c) kaavan B1 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ei-reaktiivisessa liuottimessa (määritelty yllä) aktivaattorin kanssa antamaan kaavan C1 mukainen yhdiste 15 (j 20 X2-if f V-o
Cl jossa X2 on hyvä poistuva ryhmä; 25 Tämän keksinnön tarkoituksiin aktivaattori on määritelty niin, että se sisältää, mutta ei rajoitu, yhdisteisiin: PBr3; PCI5; POCI3; (PhO)2P(0)CI; Me-S02CI; 4-MePhS02CI tri-C^-alkyyliamiinin, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa; ja yhdisteisiin (CF3S02)20; (FS02)20 tri-C^-alkyyliamiinin, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa. Vastaavasti X2 on määritelty niin, että se sisältää, 30 mutta ei rajoitu, fluorisulfonaattiin, mesylaattiin, tosylaattiin, ja seuraaviin ke-mikaaleihin: Br, Cl, OP(0)(PhO)2 ja 0S02CF3. Toisin sanoen aktivaattori on valittu yhdistämään yhden toivotuista poistuvista ryhmistä kaavan C1 mukaiseen yhdisteeseen. Tässä vaiheessa ei-reaktiivinen liuotin on edullisesti di-kloorimetaani, asetonitriili tai tetrahydrofuraani.
35 Tyypillisesti kaavan B1 mukaisen yhdisteen molaarista suhdetta ak- tivaattoriyhdisteeseen voidaan tarkoituksenmukaisesti vaihdella suhteesta 106376 6 noin 1,2:1 suhteeseen 1:1,2, mutta lisäaktivaattoria voidaan käyttää. Samoin kaavan B1 mukaisen yhdisteen molaarista suhdetta emäkseen voidaan tarkoituksenmukaisesti vaihdella suhteesta 1:1 suhteeseen 1:1,5; edullisesti 1:1,2. Reaktiovaihe voidaan suorittaa lämpötilavälillä -10-50 °C; edullisesti lämpöti-5 lavälillä 0-25 °C, ja reaktion annetaan edetä, kunnes se on olennaisilta osiltaan täydellinen 5 minuutista 5 tuntiin; tyypillisesti 30 minuutista 2 tuntiin.
(d) kaavan C1 mukainen yhdiste kytketään kaavan D2 mukaiseen yhdisteeseen S(0)„CH3 Φ
RlcrBOR2 15 D2 jossa n on 0, 1 tai 2; Rl ja R2 on kukin toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, johon kuuluvat H tai C-j^-alkyyli tai R·, ja R2 on yhdistetty niin, että yhdessä niiden atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostuu kaavan mukainen 20 yhdiste S(0)„ch3
V
jossa G on tyydyttynyt tai tyydyttymätön, monosyklinen 5, 6 tai 7 atomin hiili-rengas, kytkemisvaihe suoritetaan kytkemisliuottimessa kytkemisemäksen ja 30 siirtymämetallikatalysaattorin läsnä ollessa antamaan kaavan D3 mukainen ‘ yhdiste 106376 7
Ra cr
5 C»^-^y_^yO
An D3 10 ja kun n on 0 tai 1, kaavan D3 mukainen yhdiste hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Tämän keksinnön tarkoituksiin kytkemisemäkset sisältävät, mutta eivät rajoitu, metallihydroksideihin sisältäen barium-, kalium-, natrium-, tai li-15 tium-, talliumhydroksidit; metalli-C^-alkoksideihin, kuten natrium-, kalium- tai litium-t-butoksidi; ja metallikarbonaattiin, kuten kalium- tai natrium-karbonaatit. Kytkemisliuotin on määritelty niin, että se sisältää di-C1.3-alkyyliformamidin, kuten dimetyyli-formamidin, di-C1_3-alkyylisulfoksidin, kuten dimetyylisulfoksi-din, N-metyylipyrrolidinonin, N-etyylipyrrolidinonin ja sulfolaanin, lisäksi halo-20 geenihiililiuottimet, liuottimet, kuten mono- tai dihalogeeni-C^-alkyyli sisältäen dikloorimetaanin; eetteriliuottimet, kuten dietyyIieetteri, di-n-butyyli- ja di-iso-propyylieetterit, sykliset eetterit, kuten tetrahydropyraanin ja tetrahydrofuraa-nin; aromaattiset liuottimet, kuten bentseenin, tolueenin ja ksyleenin; ja C6.icr lineaariset, haarautuneet tai sykliset h i il i vety I i u otti met sisältäen heksaanin.
• 25 Tämän keksinnön tarkoituksiin siirtymämetallikatalysaattori on mää ritelty niin, että se sisältää Pd°-katalysaattoreita sisältäen yhdisteet Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3-CHCI3, jossa dba on määritelty dibentsylidiiniasetoniksi ja Pd(trifenyylifosfori)4:ksi. Kuten ammattimiehet pystyvät arvioimaan, muita koordinoivia standardiligandeja voidaan myös käyttää. Pd'-katalysaattoreita 30 voidaan myös käyttää, sisältäen yhdisteet Pd(OAc)2 ja PdCI2. Nikkelikataly-: . saattoreita voidaan myös käyttää.
Tyypillisesti kaavan C1 mukaisen yhdisteen molaarista suhdetta D2 yhdisteeseen voidaan tarkoituksenmukaisesti vaihdella suhteesta 1,5:1 suhteeseen 1:1,5; edullisesti 1:1,2. Ylimäärin D2-yhdistettä voidaan käyttää. Sa-35 moin kaavan C1 mukaisen yhdisteen suhde siirtymämetallikatalysaattoriin on tyypillisesti välillä 1:0,02 -1:0,10; edullisesti noin 1:0,05. Reaktiovaihe voidaan 106376 8 suorittaa lämpötilavälillä 30 - 80 °C; edullisesti lämpötilavälillä 57 - 62 °C ja sen annetaan edetä, kunnes se on olennaisilta osiltaan täydellinen 2 tunnista 20 tuntiin; tyypillisesti 4 tunnista 5 tuntiin.
Esimerkki kaavan D2 mukaisesta yhdisteestä, jossa R·, ja R2 on 5 yhdistetty, on: S(0)nCH3 ίΐΊ
V
10 Q
o'B'o ö 15 Hapetus voidaan suorittaa usealla alalla käytettävissä olevalla me netelmällä. Katso esimerkiksi Can. J. Chem. 59, 720 (1981), Can. J. Chem.
60, 618 (1982), J. Chem. Soc. (C) 1969, 233, J. Ora. Chem.. 28, 1140 (1963),
Ora. Prep. Proceed. Int. 13, 137 (1981), J. Ora. Chem.. 50, 1544 (1985),
Chem. Ben. 119, 269, (1986), ja Synthesis. 1015, 1987. Olemme havainneet 20 oksoni-hapetuksen kaksifaasiliuottimessa olevan yllättävän ylivoimainen siinä, että häiritsevät sivureaktio-hapetukset on minimoitu. Tässä vaiheessa voidaan käyttää hapetinta 2 - 5 ekvivalenttia tai enemmän kaavan D3 mukaisen yhdisteen moolia kohti. Kaksifaasiliuottimet sisältävät, ilman rajoitusta näihin, me-tanolin vedessä, metyleenikloridin vedessä ja tolueenin vedessä. Lisäksi, kun • 25 kaksifaasiliuotinjärjestelmää käytetään, faasinsiirtokatalysaattoria, kuten tetra- C^-alkyyliammoniumhalogenidia tai muuta suolaa, (kuten tetra-n-butyyliam-moniumsuoloja, Aliquat 336, Triton B) tai polyetyyliglykolireagensseja (kuten Tween 40) voidaan lisätä reaktioseokseen (0-5 % kokonaisvolyymistä). Reaktiovaihe voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötilavälillä 10 -30 35 °C; edullisesti lämpötilassa 25 °C, ja sen annetaan edetä, kunnes se on : . olennaisilta osiltaan täydellinen 5 tunnista 15 tuntiin; tyypillisesti 4 tunnista 5 1 tuntiin.
Edullisesti Ra ja Rb ovat kukin toisistaan riippumatta vety tai fluori.
Muita valintoja näytetään taulukossa 1.
106376 9
Edullisimmin kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 3-(3,4-difiuorifenyyli)- 4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni ja 3-fenyyli-4-(4-(metyylisulfo-nyyii)fenyy\i)-2-(5H)-furanorii.
Kaavan D2 mukainen reagenssiyhdiste valmistetaan kaavan E1 5 mukaisen yhdisteen, S(0)nCH3 φ
10 T
x3
El jossa X3 on kloori tai bromi, reaktion kautta ei-reaktiivisessa liuottimessa 15 {kuten on määritelty yllä) C1_4-alkyylilitiumin kanssa antamaan kaavan D2 mukainen yhdiste, kuten osoitetaan seuraavassa kaaviossa: 1 106376 10
Kaavio I
S(0)nCH3 S(0)nCH3
5 | n-BuLi Γ I
y y x3 Li E1 E2 10 S(0)nCH3 B(0-C1,4-alkyyli)3
V
15 .B.
C-i^alkylO OC-]_4-alkyyli E3 S(0)nCH3 20 H30+
V
ho'b'oh E4 25 S(0)nCH3 A,
RiOH R2OH
-h2o -h2o r1oxB'or2 30 E5 •
Yhteenvetona E1 läpikäy n-butyylilitium-metalloinnin; boronoidaan sitten esimerkiksi B(0-i-propyyli)3-yhdisteellä; ja hapotetaan sitten muodosta-35 maan yhdisteen E4. Lisäreaktio R-jOH- ja R2OH-yhdisteiden kanssa, jossa R.) ja R2 on yllä määritelty, antaa välissä olevat booriesteritväl itu otteet.
106376 11
Kaavan I mukainen yhdiste on käyttökelpoinen kivun, kuumeen ja tulehduksen lievennykseen erilaisissa tautitiloissa sisältäen reumakuumeen, oireet, jotka liittyvät influenssaan tai muuhun virusinfektioon, tavalliseen vilustumiseen, alaselkä- ja niskakipuun, kuukautishäiriöihin, päänsärkyyn, ham-5 massärkyyn, nyrjähdyksiin ja venähdyksiin, lihastulehdukseen, hermosärkyyn, nivelvoidekalvon tulehdukseen, niveltulehdukseen sisältäen nivelreuman rap-pioniveltaudit (luu-niveltulehdus), kihtiin ja jäykistävään nikamatulehdukseen, limapussin tulehdukseen, palovammoihin, ja kirurgisista tai hammastoimenpi-teistä johtuviin vammoihin. Lisäksi sellainen yhdiste voi inhiboida solujen neo-10 plastisia muutoksia ja kasvaimen metastaasien kasvua ja sitä voidaan näin ollen käyttää syövän hoitoon. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat myös olla käyttökelpoisia dementian hoidossa sisältäen esivanhuus- ja vanhuusdemen-tian, ja erityisesti Alzheimerin tautiin (se on Alzheimerin dementia) liittyvän dementian.
15 Sen nojalla, että sillä on korkea syklo-oksygenaasi-2 (COX-2) -akti viteetti ja/tai syklo-oksygenaasi-2-selektiviteetti syklo-oksygenaasi-1:n (COX-1) suhteen, kuten yllä on kuvattu, kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuvat käyttökelpoisiksi vaihtoehtona tavanomaisille ei-steroidisille, anti-inflammato-risille lääkkeille (NSAID'it, non-steroidal antiinflammatory drugs), etenkin silloin 20 kun sellaiset ei-steroidiset, anti-inflammatoriset lääkkeet voivat olla vasta-aiheisia, kuten potilailla, joilla on peptinen haava, mahakatarri, alueellinen suolitulehdus, haavainen paksusuolentulehdus, umpipussintulehdus tai joilla on toistuvia gastrointestinaalisia leesioita; Gl-verenvuoto, koagulaatiohäiriöitä sisältäen anemian, kuten veren protrombiininiukkuuden, verenvuototaudin tai ’ 25 muita verenvuoto-ongelmia (sisältäen ne, jotka liittyvät alentuneeseen tai hei kentyneeseen verihiutaletoimintaan); munuaistauti (esim. heikentynyt munuaistoiminta); potilailla ennen kirurgista toimenpidettä tai sellaisilla, jotka ovat herkkiä NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs) -indusoidulle astmalle.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat syklo-oksygenaasi-2:n inhibiitto-30 reita ja ovat sen vuoksi käyttökelpoisia syklo-oksygenaasi-2:n välittämien, yllä : - lueteltujen tautien hoidossa. Niiden kyky inhiboida selektiivisesti syklo-oksy- genaasi-2:ta suhteessa syklo-oksygenaasi-1 reen valaisee tätä aktiviteettia. Sen mukaisesti, yhdessä kokeessa, keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky parantaa syklo-oksygenaasin välittämiä tauteja voidaan osoittaa mittaamalla 35 arakidonihapon, syklo-oksygenaasi-1 :n tai syklo-oksigenaasi-2:n ja kaavan I mukaisen yhdisteen läsnä ollessa syntetisoidun prostaglandiini E2-(PGE2):n 106376 12 määrä. IC50-arvot vastaavat i n h i bi ittoriko n se ntraatiota, joka tarvitaan palauttamaan PGE2-synteesi 50 %:iin siitä, joka saavutetaan verrattuna ei-inhiboi-tuun kontrolliin. Valaisemaan tätä näkökohtaa olemme havainneet, että esimerkkien yhdisteet ovat enemmän kuin 100 kertaa tehokkaampia COX-2 5 (syklo-oksigenaasi-2) -inhibiittoreita kuin COX-1 (syklo-oksigenaasi-1) -inhi-biittoreita. Lisäksi niillä kaikilla on COX-2 IC50 välillä 1 nM - 1 μΜ. Vertailun vuoksi ibuprofeenilla on COX-2 IC50 1 μΜ ja indometasiinilla on COX-2 IC50 noin 100 nM.
Jokaisen näiden syklo-oksigenaasin välittämien tautien hoitoon 10 kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, paikallisesti, parente-raalisesti, sisäänhengityssuihkeena tai peräsuolen kautta annostusyksik-köformulaatioina sisältäen tavanomaisia, ei-myrkyllisiä, farmaseuttisesti hyväksyttyjä kantajia, apuaineita ja välitysaineita. Termi ruoansulatuskanavan ul-kopuolisesti, jota on käytetty tässä, sisältää ihonalaiset ruiskeet, laskimoruis-15 keen, ruiskeen lihakseen, rintalastansisäisen ruiskeen ja infuusiotekniikat. Lämminveristen eläinten, kuten hiirien, rottien, hevosten, karjalampaiden, koirien, kissojen ym., hoidon lisäksi keksinnön yhdiste on tehokas ihmisten hoidossa.
Kuten yllä on osoitettu, farmaseuttiset seokset yllä määriteltyjen, 20 syk!o-oksigenaasi-2:n välittämien tautien hoitoa varten voivat valinnaisesti sisältää yhden tai usean ainesosan, kuten yllä on lueteltu.
Farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät aktiivisen ainesosan, voivat olla sopivassa muodossa suun kautta käytettäviksi, esimerkiksi tabletteina, lääkenappeina, pastilleina, vesi- tai öljysuspensioina, hajautuvina jauheina tai 25 rakeina, emulsioina, kovina tai pehmeinä kapseleina tai siirappeina tai eliksiireinä. Seoksia, jotka on tarkoitettu suun kautta käytettäviksi, voidaan valmistaa jokaisen alalla tunnetun farmaseuttisten seosten valmistusmenetelmän mukaan ja sellaiset seokset voivat sisältää yhden tai useamman aineen valittuna ryhmästä, johon kuuluvat makeutusaineet, aromiaineet, väriaineet ja säilytys-30 aineet, niin että toimitetaan farmaseuttisesti erinomaisia ja maittavia valmistei-' ta. Tabletit sisältävät aktiivisen ainesosan seoksena ei-myrkyllisten, farma seuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, jotka ovat sopivia tablettien valmistukseen. Nämä täyteaineet voivat olla esimerkiksi inerttejä laimennusai-neita, kuten kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi, kalsiumfosfaatti 35 tai natriumfosfaatti; rakeistus- ja hajotusaineita, esimerkiksi maissitärkkelystä tai algiinihappoa; sideaineita, esimerkiksi tärkkelystä, gelatiinia tai akaasiaa ja 106376 13 voiteluaineita, esimerkiksi magnesiumstearaattia, steariinihappoa tai talkkia. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai ne voivat olla tunnetuilla tekniikoilla päällystettyjä, hidastuttamaan hajoamista ja imeytymistä ruoansulatuskanavassa ja täten antamaan pysyvä vaikutus pidemmälle ajanjaksolle. Voidaan 5 käyttää esimerkiksi hidastusainetta, kuten glyserolimonostearaattia tai glysero-lidistearaattia. Ne voidaan myös päällystää tekniikalla, joka on kuvattu US patenteissa 4 256 108; 4 166 452; ja 4 265 874 muodostamaan osmoottisia, terapeuttisia tabletteja, joista lääkeaine vapautuu hallitusti.
Suun kautta annettavat formulaatiot voivat myös olla kovina gelatii-10 nikapseleina, joissa aktiivinen ainesosa on sekoitettu inertin, kiinteän laimen-nusaineen, esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai kaoliinin, kanssa, tai pehmeinä gelatiinikapseleina, joissa aktiivinen ainesosa on sekoitettu veden tai öljyväliaineen, esimerkiksi maapähkinäöljyn, nesteparaffiinin tai oliiviöljyn, kanssa.
15 Vesisuspensiot sisältävät aktiivisen aineen seoksena vesisuspen sioiden valmistukseen sopivien täyteaineiden kanssa. Sellaisia täyteaineita ovat suspendoimisaineet, esimerkiksi natriumkarboksimetyyliselluloosa, me-tyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, natriumalginaatti, polyvinyy-lipyrrolidoni, tragantti- ja arabikumi; dispergointi- tai kostutusaineina voi olla 20 luonnossa esiintyvä fosfatidi, esimerkiksi lesitiini, tai alkyleenioksidin konden-saatiotuotteet rasvahappojen, esimerkiksi polyoksietyleenistearaatin, kanssa tai etyleenioksidin kondensaatiotuotteet pitkäketjuisten alifaattisten alkoholien, esimerkiksi heptadekaetyleenioksisetanolin, kanssa tai etyleenioksidin kondensaatiotuotteet osittaisten estereiden kanssa, jotka ovat peräisin rasvaha-25 poista ja heksitolista, kuten polyoksietyleenisorbitolimono-oleaatista, tai etyleenioksidin kondensaatiotuotteet osittaisten estereiden kanssa, jotka ovat peräisin rasvahapoista ja heksitolianhydridistä, esimerkiksi polyetyleenisorbitaani-mono-oleaatista. Vesisuspensiot voivat myös sisältää yhden tai useamman säilytysaineen, esimerkiksi etyyli- tai n-propyyli-, p-hydroksibentsoaatin, yhden 30 tai useamman väriaineen, yhden tai useamman aromiaineen ja yhden tai *' - useamman makeutusaineen, kuten sakkaroosin, sakariinin tai aspartaamin.
öljysuspensiot voidaan formuloida suspendoimalla aktiivinen ainesosa kasviöljyyn, esimerkiksi maapähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesamiöljyyn tai kookosöljyyn tai mineraaliöljyyn, kuten nesteparaffiiniin. öljysuspensiot voivat 35 sisältää sakeutusaineen, esimerkiksi mehiläisvahaa, kovaa paraffiinia tai se-tyylialkoholia. Makeutusaineita, kuten niitä, jotka on mainittu yllä, ja aromiainei- 14 106376 ta voidaan lisätä antamaan maittava, suun kautta käytettävä preparaatti. Näitä seoksia voidaan säilyttää lisäämällä antioksidantti, kuten askorbiinihappo.
Dispergoituvat jauheet ja rakeet, jotka sopivat vesisuspension valmistamiseen vettä lisäämällä, antavat aktiivisen ainesosan seoksena disper-5 gointi- tai kostutusaineen, suspendoimisaineen ja yhden tai useamman säily-tysaineen kanssa. Sopivia dispergointi- tai kostutusaineita ja suspendoimisai-neita on valaistu niillä esimerkeillä, jotka jo on mainittu yllä. Lisätäyteineita, esimerkiksi makeutus-, aromi- ja väriaineita, voi myös olla läsnä.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset voivat myös olla öljy-10 vedessä-emulsioiden muodossa. Öljyfaasi voi olla kasviöljy, esimerkiksi oliiviöljy tai maapähkinäöljy, tai mineraaliöljy, esimerkiksi nesteparaffiini tai näiden seoksia. Sopivia emulgointiaineita voi olla luonnossa esiintyvät fosfatidit, esimerkiksi soijapapu, lesitiini ja rasvahapppojen ja heksitolianhydridien esterit tai osittaiset esterit, esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti ja mainittujen osittaisten 15 estereiden kondensaatiotuotteet etyleenioksidin kanssa, esimerkiksi polyoksi-etyleenisorbitaanimono-oleaatti. Emulsiot voivat myös sisältää makeutus- ja aromiaineita.
Siirapit ja eliksiirit voidaan formuloida makeutusaineilla, esimerkiksi glyserolilla, propyleeniglykolilla, sorbitolilla tai sakkaroosilla. Sellaiset formu-20 laatiot voivat myös sisältää lievittävää lääkettä, säilytysainetta ja aromi- ja väriainetta. Farmaseuttiset seokset voivat olla steriilin, ruiskutettavan vesi- tai öl-jysuspension muodossa. Tämä suspensio voidaan formuloida, kuten on tunnettua alalla, käyttämällä niitä sopivia dispergointi- tai kosteutusaineita ja sus-pendoimisaineita, jotka on mainittu yllä. Steriili, ruiskutettava seos voi myös ‘ 25 olla steriili, ruiskutettava liuos tai suspensio ei-myrkyllisessä, parenteraalisesti hyväksyttävässä laimennusaineessa tai liuottimessa, esimerkiksi liuoksena 1,3-butaanidiolissa. Vesi, Ringerin liuos ja isotoninen natriumkloridiliuos ovat hyväksyttävien välitysaineiden ja liuottimien joukossa, joita voidaan käyttää. Lisäksi steriilejä, jähmettyneitä öljyjä käytetään tavanomaisesti liuottimena tai 30 suspendoimisväliaineena. Jokaista mietoa, jähmettynyttä öljyä voidaan käyttää ! tätä tarkoitusta varten sisältäen synteettiset mono- ja diglyseridit. Lisäksi ras vahapoille, kuten oleiinihapolle, on käyttöä ruiskutettavien lääkkeiden valmistuksessa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa peräpuikkojen 35 muodossa peräsuolen kautta annettavana lääkkeenä. Näitä seoksia voidaan valmistaa sekoittamalla lääke sopivan, ei-ärsyttävän täyteaineen kanssa, joka 106376 15 on kiinteä normaalilämpötiloissa, mutta neste peräsuolen lämpötilassa ja siksi sulaa peräsuolessa vapauttamaan lääke. Sellaisia aineita ovat kaakaovoi ja polyetyleeniglykolit.
Kaavan I mukaista yhdistettä sisältäviä ihovoiteita, voiteita, hyytelöi-5 tä, liuoksia tai suspensioita ym. käytetään paikallisesti. (Tämän keksinnön tarkoituksiin paikallinen käyttö sisältää suuhuuhtelu- ja kurlausvedet.)
Annostustasot suuruusluokkaa noin 0,01 mg.sta noin 140 mg.aan/ kg ruumiinpainoa/vrk ovat käyttökelpoisia yllä esitettyjen tilojen hoidossa, tai vaihtoehtoisesti noin 0,5 mg:sta noin 7 g:aan potilasta kohti /vrk. Tulehdusta 10 voidaan esimerkiksi hoitaa tehokkaasti antamalla, noin 0,01 mg:sta noin 50 mg:aan seosta/kg ruumiinpainoa/vrk, tai vaihtoehtoisesti noin 0,5 mgrsta noin 3,5 g:aan potilasta kohti/vrk.
Aktiivisen ainesosan määrä, joka voidaan yhdistää kantajamateriaa-lien kanssa tuottamaan yksi ainoa annostusmuoto, vaihtelee riippuen isännäs-15 tä, jota hoidetaan, ja nimenomaisesta antotavasta. Esimerkiksi formulaatio, joka on tarkoitettu annettavaksi suun kautta ihmisille, voi sisältää 0,5 mg:sta 5 g:aan aktiivista ainetta yhdistettynä sopivaan ja tarkoituksenmukaiseen määrään kantajamateriaalia, joka voi vaihdella välillä 5 - 95 % koko koostumuksesta. Annostusyksikkökaavat sisältävät yleensä noin 1 mg:sta noin 500 mg:aan 20 aktiivista ainesosaa, tyypillisesti 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg tai 1 000 mg.
Biologisen aktiviteetin määrityskokeet Kuvaava rotan käpäläedeemakoe - pöytäkirja
Urospuolisia Sprague-Dawley-rottia (150 - 200g) paastotettiin yön 25 yli ja niille annettiin suun kautta joko kantaja-ainetta (5 % tween 80 tai 1 % methocel) tai testiyhdistettä kello 9-10 aamupäivällä. Tuntia myöhemmin vedettiin viiva kestohuopakynällä tietylle tasolle nilkan yläpuolella yhteen takakä-pälään määrittämään se käpälän ala, jota tarkkaillaan. Käpälän volyymi (V0h) mitattiin pletysmometrilla (Uglo-Basile, Italia), joka perustui veden syrjäyttä- c : · 30 misperiaatteeseen. Eläimiin ruiskutettiin sitten jalkapohjan alle käpälään 50 pl 1-%:ista karrageeniliuosta suolaliuoksessa (FMC Corp, Maine) insuliiniruiskul-la, jossa oli 25-gauge-neula (se on 500 pg karrageenia/käpälä). Kolme tuntia myöhemmin käpälävolyymi (V3h) mitattiin ja käpälävolyymien lisäykset (V3h -Voh) laskettiin. Eläimet lopetettiin C02-kaasulla, ja vatsaleesioiden puuttumi-35 nen tai esiintyminen kirjattiin.Vatsakirjaukset ilmaistiin kokonaisleesioiden 16 106376 summana yksikössä mm. Käpäläedeematietoja verrattiin kantaja-ainekont-rolliryhmään, ja prosentuaalinen inhibitio laskettiin asettamalla kontrolliryhmän arvot 100 %:ksi. Koska NSAID-standardilääkkeillä saavutettiin maksimaalinen 60 - 70 %:n inhibitio (käpäläedeema), ED30-arvoja käytettiin vertailuna. Kaikki 5 käsittelyryhmät koodattiin havannoitsijoiden virheiden eliminoimiseksi. Tämän pöytäkirjan mukaan ED30 indometasiinille on 1,0 mg/kg. Kuvaavia tuloksia näytetään taulukossa I.
Taulukko I
Ί0 - ~ _Rakenne_ 0,35 ^^/S02Me 15
0 L 1 ^1 F
__F_ 20 0,38 fC.
25 O I
30 ~1,00 ^502Μθ °Cl
° TI
35 106376 17 0,22 ^γ$02Μβ °’23 5 O \i
^<3I
10__ 0,43 ^^^S02Me
cQ
0 TT
20 0,33 ^^S02Me <nv 25 °^0
F
30 -- 106376 18 0,46 ^X/S02Me 5 cXj) 0 l Jl ll ch3
Br 10 0,76 ^^/S02Me °iVr»
0 I
Br 20 0,48 (^N/S02NH2
^xJ
0 1 25 Vx
0 [ I
Xr F F
30 106376 19 0,46 ,^>\^S02NH2
^aJ
5 Ol Γχχ I Cl Cl 10 0,26 ^j?v.S02Me 15 vl πα
I Cl F
20 0,55 ^^^/S02Me 25 CQ)
*XX
f Br F
. 30
Keksintöä kuvataan nyt seuraavilla, ei-rajoittavilla esimerkeillä, joissa ellei toisin todeta: 35 (i) kaikki työvaiheet suoritettiin huoneen tai ympäristön lämpötilassa, toisin sanoen 18-25 °C:ssa; liuottimen haihduttaminen suoritettiin käyttäen 106376 20 kiertohaihdutinta alennetussa paineessa (600 - 4 00 0 Pa: 4,5 - 30 mmHg) haudelämpötilassa 60 °C:seen asti; reaktioiden kulkua seurattiin ohutlevykro-matografian (TLC) tai suurpaine-nestekromatografian (HPLC) avulla ja reak-tioaikoja annetaan ainoastaan esimerkkeinä; sulamispisteitä ei ole korjattu ja 5 ”d” tarkoittaa hajoamista (decomposition); annetut sulamispisteet on saatu aineille, jotka on valmistettu kuvatulla tavalla; joissakin seoksissa polymorfismi voi olla tuloksena, kun aineita, joilla on eri sulamispisteet, eristetään; kaikkien lopputuotteiden rakenne ja puhtaus varmistettiin ainakin yhdellä seuraavista tekniikoista: TLC, massaspektrometria, ydinmagneettiresonanssi(NMR)spekt-10 rometria tai mikroanalyyttiset tiedot; saantoja annetaan vain esimerkkinä; kun ne on annettu, NMR-tiedot ovat delta(6)arvoja tärkeimmille diagnostisille protoneille, annettu miljoonaosina (ppm) verrattuna tetrametyylisilaaniin (TMS) sisäisenä standardina, määritetty taajuudella 300 MHz tai 400 MHz käyttäen osoitettuja liuottimia; tavanomaisia signaalimuodolle käytettyjä lyhenteitä ovat: 15 s. singletti; d. dubletti; t. tripletti; m. multipletti; br. leveä; etc.: lisäksi "Ar’1 tarkoittaa aromaattista signaalia; kemiallisilla symboleilla on tavalliset merkityksensä; seuraavia lyhenteitä on myös käytetty: v (volyymi), w (paino), b.p. (kiehumispiste), m.p. (sulamispiste), L (litra/litroja), mL (millilitroja), g (gramma/grammoja), mg (milligramma/milligrammoja), mol (mooleja), mmol 20 (millimooleja), eq (ekvivalentti/ekvivalenttejä).
Seuraavilla lyhenteillä on osoitettu tarkoitus:
Ac = asetyyli Bn = bentsyyli . DBU = 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni 25 DMF = N,N-dimetyyliformamidi
Et3N = trietyyliamiini LDA = litiumdi-isopropyyliamiini Ms = metaanisulfonyyli = mesyyli = S02Me MsO = metaanisulfonaatti = mesylaatti • 30 NSAID = ei-steroidinen anti-inflammatorinen lääke OXONE R = 2KHS05-KHS04'K2S04
Ph = fenyyli r.t. = huoneenlämpö rac. = raseeminen 35 THF = tetrahydrofuraani . TLC = ohutlevykromatografia 106376 21
Pd(triphenyl-P)4 = Pd (t rife n yy I ifo sfo ri )4 Alkyyliryhmälyhenteitä Me = metyyli Et = etyyli 5 n-Pr = normaali propyyli i-Pr = isopropyyli n-Bu = normaali butyyli i-Bu = isobutyyli s-Bu - sekundäärinen butyyli 10 t-Bu = tertiäärinen butyyli c-Pr = syklopropyyli c-Bu = syklobutyyli c-Pen = syklopentyyli c-Hex = sykloheksyyli 15 Esimerkki 1 3-fenyyli-4-(4-metyyllsulfonyyli)fenyyli-2(5H)-furanoni κΛβ CLa0^y°b 20 0 KOBu1 O BulOH f 11 „ 25 fi , :: DPr^NEt I il ? Tf2° \ il j? ^ CH2C12 X=OTf - jj O | O NaBr hct f tei
Me4N+Cr X=Br, Cl 106376 22 γ"Ίι ? Μβ3χ\ Οι 1 U^Ao 2Ν, Na2C03
5 X tolueeni, EtOH J I
X= OTf, Cl or Br MeS
10 r^ii o f^X f
OKSONI
Me02S^Sv^
„c MeS
15
Vaihe A
Esterin valmistus ^ ° 20
O
Fenyylietikkahapon (100 g, 1 ekv.) ja etyylibromiasetaatin (77,4 ml, 0,95 ekv.) sekoitettuun liuokseen THF:ssä (1000 ml) lisättiin trietyyliamiinia 25 (107,5 ml, 1,05 ekv.) ja saatua seosta kuumennettiin lämpötilaan 60 °C 1 tunti (typpi-ilmakehässä). Seos jäähdytettiin lämpötilaan 25 °C ja kaadettin sitten etyyliasetaatin (1 000 ml) ja veden (1 000 ml) sekoitettuun liuokseen. Kerrokset erotettiin, vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (600 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (500 ml) ja 30 suolaliuoksella (300 ml). Liuotin poistettiin alipaineessa antamaan esteri (145 grammaa, 94 %). 1H-NMR, 300 MHz, CDCI3), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 3,75 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,60 (2H, s), 7,2 - 7,4 (5H, m).
23 106376
Vaihe B
Tetronihapon valmistus
aA
HO
10 Kalium-tert.butoksidin (10 g, 1 ekv.) sekoitettuun liuokseen tert.butanolissa (80 ml) lämpötilassa 25 °C (typpi-ilmakehä) lisättiin esteri (10 grammaa, 1 ekv.). Seosta kuumennettiin lämpötilaan 70 °C 60 minuuttia ja sitten lisättiin vettä (100 ml) ja metyyli-tert.butyylieetteriä (100 ml). Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros uutettiin H20:lla (50 ml). Yhdistetyt vesiuutteet 15 pestiin metyyli-tert.butyylieetterillä (50 ml) ja hapotettiin sitten pH 4:ään 2N vesi-HCI-liuoksella. Valkoinen saostuma, joka täten saatiin, suodatettiin ja kuivattiin imulla antamaan tetronihappo (5,65 g, 72 %). 1H-NMR (300 MHz, DMSO), 4,75 (s, 2H), 7,22 (1H, t, J = 8 Hz), 7,45 (2h, t, J = 8 Hz), 7,9 (2H, d, J = 8 Hz).
20 Vaihe C
Triflaatin valmistus
CFaSOjCT
Kylmään (0 °C) tetronihapon (680 mg, 1 ekv.) sekoitettuun liuok-, .*! seen CH2CI2-liuoksessa (10 ml) lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,74 30 ml, 1,1 ekv.) ja sen jälkeen trifluorimetaanisulfonyylianhydridiä (0,65 ml, 1 ekv.) (typpiatmosfääri). Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia lämpötilassa 0 °C ja se kaadettiin sitten H20:n (10 ml) ja etyyliasetaatin (20 ml) sekoitettuun liuokseen. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 1N HCI-Iiuoksella (10 ml) ja sitten vedellä (10 ml). Liuotin poistettiin antamaan triftalaatti keltaisena m 24 106376 öljynä (joka kiinteytyi varastoitaessa lämpötilassa -10 °C. H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5,08 (2H, s), 7,4 - 7,5 (3H, m), 7,7 - 7,8 (2H, m).
Vaihe D
Bromidin valmistus 10
Triflaatin (15,3 g, 1 ekv.) ja litiumbromidin (25 g, 5 ekv.) seosta asetonissa (100 ml) lämmitettiin lämpötilassa 50 °C 30 minuuttia (typpi-ilmakehä). Seos jäähdytettiin lämpötilaan 25 °C ja jaettiin sitten etyyliasetaatin (200 ml) ja H20:n (100 ml) välillä. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml) 15 ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (50 ml) ja konsentroitiin sitten antamaan bromidi (11,28 g, 90 %). 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3), 4,85 (2H, s), 7,4 - 7,5 (3H, m), 7,7 - 7,8 (2H, m).
Vaihe E
4-metyylitiofenyyliboorihapon valmistus 20 SMe
O
25 B(OH)2
Kylmään (-75 - -78 °C) 4-bromitioanisolin (20 g, 1 ekv.) ja tri-isopropyyliboraatin (33 ml, 1,45 ekv.) sekoitettuun liuokseen kuivassa THF:ssä (350 ml) lisättiin hitaasti n-butyylilitiumiiuos (1,5 M heksaaneissa) 3 tunnin ai-30 kana (typpi-ilmakehä). Saatua seosta sekoitettiin sitten lämpötilassa -78 °C 30 minuuttia ja sai sitten lämmetä lämpötilaan 25 °C 1 tunnissa. Vesi-rikkihappoa (2M, 200 ml) lisättiin hitaasti (sisäinen lämpötila nousi lämpötilaan 30 °C lisäyksen aikana) ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 25 °C 2 tuntia. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt or- « 106376 25 gaaniset uutteet konsentroitiin sitten volyymiin noin 30 ml ja saatuun lietteeseen lisättiin vettä (100 ml). Seosta sekoitettiin 10 tuntia ja kiinteä aine suodatettiin ja pestiin sitten tolueenilla ja kuivattiin imulla, antamaan boronihappo (15,9 g, 95 %). 1H-NMR (300 MHz, DMSO), 2,5 (3H, s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 5 7,70 (2H, d, J = 8Hz), 7,95 (2H, br s).
Vaihe F
3-fenyyli-4-(metyylitio)fenyyli-2-(5H)-furanonin valmistus triflaatin kautta Π /?
10 L IL -V
15 Μθ
Liuokseen, jossa oli triflaattia (465 mg, 1 ekv.) ja Pd(trifenyyli-P)4:ää (87 mg, 0,05 ekv.) tolueenissa (3 ml), josta kaasu on poistettu (typpi-ilmakehä), lisättiin natriumkarbonaatin vesiliuosta (2,1 ekv., 1,6 ml 2M liuosta), ja sekoitettu liuos lämmitettiin lämpötilaan 60 °C. Boronihappoliuosta (304 mg, 20 1,2 ekv.) etanolissa (1,6 ml) lisättiin yhdessä erässä ja saatua seosta lämmitettiin lämpötilassa 60 °C 2 tuntia. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 25 °C ja erotettiin sitten etyyliasetaatin (10 ml) ja veden (5 ml) välillä. Orgaaninen kerros konsentroitiin sitten antamaan raaka öljy, joka kromatografoitiin silikageelissä (30 % EtOAc - 70 % heksaaneja) antamaan furanoni (317 mg, 70 %). 1H-NMR 25 (300 MHz, CDCI3), 2,5 (3H,s), 5,17 (2H,s), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 - 7,45 (5H, m).
3-fenyyli-4-(metyylitio)fenyyli-2-(5H)-furanonin valmistus bromidin kautta
Liuokseen, jossa oli bromidia (234 mg, 1 ekv.) ja Pd(PPh3)4:ää (55 « ' .* mg, 0,05 ekv.) tolueenissa (2 ml), josta kaasu on poistettu (typpi-ilmakehä), li- 30 sättiin natriumkarbonaatin vesiliuosta (2,1 ekv., 1,0 ml 2M liuosta) ja vettä (1 ml), ja sekoitettu seos lämmitettiin lämpötilaan 60 °C. Boronihapon (198 mg, 1,2 ekv.) liuosta etanolissa (0,75 ml) lisättiin yhdessä erässä ja saatua seosta lämmitettiin lämpötilassa 60 °C 9 tuntia. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 25 °C ja jaettiin sitten etyyliasetaatin (10 ml) ja veden (5 ml) kesken. Orgaaninen 106376 26 kerros konsentroitiin sitten antamaan raaka öljy, joka kromatografoitiin silika-geelissä (30 % EtOAc - 70 % heksaaneja) antamaan furanoni (265 mg, 90 %).
Vaihe G.
3-fenyyli-4-(4-metyylisulfonyyli)fenyyli-2(5H)-furanonin valmistus 5 Sulfidi (1 g) ja tetrabutyyliammoniumbromidi (0,034 g) liuotettiin metyleenikloridiin (15 ml) lämpötilassa 25 °C. Vettä (25 ml) ja oksonia (2,7 g) lisättiin ja seosta pidettiin lämpötilassa 25 - 30 °C 24 tuntia. Kerrokset erotettin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (20 ml). Orgaaninen kerros konsentroitiin kuivaksi vakuumissa antamaan toivottu sulfoni (0,9 g).
10 Esimerkki 2 3-(3,4-difluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyyli)-2-(5W)-furanoni
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla korvaamalla esimerkissä 1, vaiheessa A kuvattu yhdiste3,4-difIuoriesterillä:
O
Claims (23)
1. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on Ra 5 cb^Rb CH3S(Ö)2'Vf^\J^° V-0 10 jossa Ra ja Rb tarkoittavat toisistaan riippumatta (1) vetyä, tai (2) halogeenia; 15 tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on Ra
20 LJ x2Jr° \-o
25 Cl jossa X2 on hyvä poistuva ryhmä, kytketään yhdisteeseen, jonka kaava on S(0)„CH3 r1o"b"or2 35 D2 106376 jossa n on 0, 1 tai 2; R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä, tai R., ja R2 muodostavat yhdessä atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, yhdisteen, jonka kaava on
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä,tu n n ettu siitä, 30 että kytkemisliuotin on tolueeni tai dietoksimetaani; kytkemisemäs on kalium- • · karbonaatti tai natriumkarbonaatti; ja siirtymämetallikatalysaattori on Pd(tri-fenyyli-P)4.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 0; R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä, ja 35 kytkeminen suoritetaan lämpötilassa 55 - 62 °C. 106376
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa yhdiste, jonka kaava on « c Ra fr ho/y°
5 Rb A3 kaavan A3 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan polaarisessa, orgaanisessa liuottimessa vahvan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, 10 jonka kaava on Ra är
15. O H0\X B1 20 kaavan B1 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ei-reaktiivisessa liuottimessa aktivaattorin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Ra 25 |rVRb 30 Cl jossa X2 on hyvä poistuva ryhmä; ja kaavan C1 mukainen yhdiste kytketään yhdisteeseen, jonka kaava 35 on 106376 S(0)nCH3 o R-iO OR3 D2 jossa n on 0, 1 tai 2; R., ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-10 alkyyliä, tai Rt ja R2 muodostavat yhdessä atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, yhdisteen, jonka kaava on S(0)nCH3 fj ' 15 Λ XG7 jossa G on monosyklinen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilirengas, jossa on 5, 20 6 tai 7 atomia, kytkemisvaihe suoritetaan kytkemisliuottimessa kytkemisemäk-sen ja siirtymämetallikatalysaattorin läsnä ollessa, jolloin saadaaan yhdiste, jonka kaava on Ra ^L.Rb ·: 25 (| ηΓ CH3S(0)n^^Ä ΊΓ 0 30 ' ‘ D3 ja kun n on 0 tai 1, kaavan D3 mukainen yhdiste hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kytkemisliuotin on tolueeni tai dietoksimetaani; kytkemisemäs on kalium-karbonaatti tai natriumkarbonaatti; siirtymämetallikatalysaattori on Pd(trifenyyli- P)4; ei-reaktiivinen liuotin on asetonitriili tai tetrahydrofuraani ja aktivaattori on PBr3 tai PCI5 tai POCI3 tai (PhO)2P(0)CI tai MeS02CI tai 4-MePhS02CI tri-30 C^-alkyyliamiinin läsnä ollessa tai (CF3S02)20 tai (FS02)0 tri-C1_4-alkyy-*. liamiinin läsnä ollessa.
5 S(0)„ch3 6 10 0'B'0 V jossa G on monosyklinen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilirengas, jossa on 5, 6 tai 7 atomia, jolloin kytkemisvaihe suoritetaan kytkemisliuottimessa kytkemi-15 semäksen ja siirtymämetallikatalysaattorin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Ra CT CH°Si0)°^y^JyO 25 D3 ja kun n on 0 tai 1, kaavan D3 mukainen yhdiste hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 0; X2 on kloori tai bromi; Rή ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C1_4-alkyyliä, kytkeminen suoritetaan lämpötilassa 55 - 62 °C, ja yh-35 disteen B1 reaktio aktivaattorin kanssa suoritetaan lämpötilassa 0 - 25 °C. 106376
7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa yhdiste, jonka kaava on Ra_^P^o^0-c~-alkyyli Rb A3 10 saatetaan reagoimaan polaarisessa, orgaanisessa liuottimessa vahvan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Ra 15 (\Rb L*o HO fj UO 20 B1 ja kaavan B1 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ei-reaktiivisessa liuottimessa aktivaattorin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 25 ?a cr x2-fY°
30 V-O • · Cl jossa X2 on hyvä poistuva ryhmä; ja kaavan C1 mukainen yhdiste kytketään yhdisteeseen, jonka kaava 35 on S(0)nCH3 106376 . Φ r1oxB^or2 D2 jossa n on 0, 1 tai 2; Rja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-10 alkyyliä tai R, ja R2 muodostavat yhdessä atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, yhdisteen, jonka kaava on S(0)nCH3 Φ ❖ jossa G on monosyklinen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilirengas, jossa on 5, 20 6 tai 7 atomia, ja kytkemisvaihe suoritetaan kytkemisliuottimessa kytkemise-mäksen ja siirtymämetallikatalysaattorin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Ra
25 I 30 l. D3 ja kun n on 0 tai 1, kaavan D3 mukainen yhdiste hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kytkemisliuotin on tolueeni tai dietoksimetaani; kytkemisemäs on kalium- 106376 karbonaatti tai natriumkarbonaatti; siirtymämetailikatalysaattori on Pd(trifenyyli-P)4; hapetus suoritetaan oksoniila; ei-reaktiivinen liuotin on asetonitriili tai tet-rahydrofuraani; aktivaation on PBr3 tai PCI5 tai POCI3 tai (PhO)2P(0)CI tai MeS02CI tai 4-MePhS02CI tri-C1_4-alkyyliamiinin läsnä ollessa tai (CF3S02)20 5 tai (FS02)0 tri-C^-alkyyliamiinin läsnä ollessa; polaarinen, orgaaninen liuotin on Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai tert.butyylialkoholi; ja vahva emäs on natrium-tai kalium-C-j^-alkyylioksidi.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 0; X2 on bromi tai kloori; R·, ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta 10 vetyä tai C^-alkyyliä, ja kytkeminen suoritetaan lämpötilassa 55 - 62 °C, yhdisteen B1 reaktio aktivaattorin kanssa suoritetaan lämpötilassa 0-25 °C, ja yhdisteen A3 reaktio vahvan emäksen kanssa suoritetaan lämpötilassa 68 - 72 °C.
10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu επί 5 tä, että se käsittää vaiheet, joissa yhdiste, jonka kaava on O O-C1 ^-al kyy I i 20 AI jossa X on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan ei-reaktiivisessa liuottimes-sa ja sopivan emäksen läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on *: 25 O Rb 30 ’ ’ jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 106376 O Ra.Hp^^o^Y0-c»-alkyyli
10 V-o B1 saatetaan reagoimaan ei-reaktiivisessa liuottimessa aktivaattorin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 15 Ra A^Rb V 20 Cl jossa X2 on hyvä poistuva ryhmä; ja 25 kaavan C1 mukainen yhdiste kytketään yhdisteeseen, jonka kaava on S(0)nCH3 O 30 r1o"b"or2 jossa n on 0, 1 tai 2; R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä atomien kanssa, joihin ne ovat liitty-35 neet, yhdisteen, jonka kaava on 106376 S(0)„CH3 ¢= °CB'o jossa G on monosyklinen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilirengas, jossa on 5, 10 6 tai 7 atomia, jolloin kytkemisvaihe suoritetaan kytkemisliuottimessa kytkemi-semäksen ja siirtymämetallikatalysaattorin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Ba Bb 15 f ^ cH3S(o)nvr\xX^° V-o 20 D3 ja kun n on 0 tai 1, kaavan D3 mukainen yhdiste hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kytkemisliuotin on tolueeni tai dietoksimetaani; kytkemisemäs on ka- 106376 liumkarbonaatti tai natriumkarbonaatti; siirtymämetallikatalysaattori on Pd(trife-nyyli-P)4; ei-reaktiivinen liuotin on asetonitriili tai tetrahydrofuraani; aktivaattori on PBr3 tai PCI5 tai POCI3 tai (PhO)2P(0)CI tai MeS02CI tai 4-MePhS02CI tri-C^-alkyyliamiinin läsnä ollessa tai (CF3S02)20 tai (FS02)0 tri-C1_4-alkyy-5 liamiinin läsnä ollessa; polaarinen, orgaaninen liuotin on N,N-dimetyyliform-amidi tai tert.butyylialkoholi; ja vahva emäs on natrium- tai kalium-C^-alkyy-lioksidi.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 0; X2 on bromi tai kloori; R., ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta 10 vetyä tai C1_4-alkyyliä, ja kytkeminen suoritetaan lämpötilassa 55 - 62 °C, yhdisteen B1 reaktio aktivaattorin kanssa suoritetaan lämpötilassa 0-25 °C, yhdisteen A3 reaktio vahvan emäksen kanssa suoritetaan lämpötilassa 68 - 72 °C, ja yhdisteen A1 reaktio A2:n kanssa suoritetaan lämpötilassa 0-25 °C.
13. Yhdiste, jonka kaava on 15 Ra X/Rb 20 N—o Cl ·· 25 joissa X2 on bromi tai kloori; ja Ra ja Rb tarkoittavat toisistaan riippumatta (1) vetyä, tai (2) fluoria, bromia tai klooria.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Ra ja Rb tarkoittavat vetyä tai fluoria. « 106376
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/307,972 US5585504A (en) | 1994-09-16 | 1994-09-16 | Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge |
| US30797294 | 1994-09-16 | ||
| PCT/US1995/011539 WO1996008482A1 (en) | 1994-09-16 | 1995-09-12 | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| US9511539 | 1995-09-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI971104A0 FI971104A0 (fi) | 1997-03-14 |
| FI971104A FI971104A (fi) | 1997-03-14 |
| FI106376B true FI106376B (fi) | 2001-01-31 |
Family
ID=23191976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI971104A FI106376B (fi) | 1994-09-16 | 1997-03-14 | Menetelmä COX-inhibiittoreina käyttökelpoisten fenyyliheterosyklien valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5585504A (fi) |
| CN (1) | CN1065533C (fi) |
| AU (1) | AU3510595A (fi) |
| BR (1) | BR9508927A (fi) |
| CZ (1) | CZ288797B6 (fi) |
| FI (1) | FI106376B (fi) |
| RO (1) | RO118585B1 (fi) |
| RU (1) | RU2160257C2 (fi) |
| SK (1) | SK282789B6 (fi) |
| TW (1) | TW325468B (fi) |
| UA (1) | UA49809C2 (fi) |
| WO (1) | WO1996008482A1 (fi) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998041516A1 (en) * | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Merck Frosst Canada & Co. | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors |
| US6180651B1 (en) * | 1996-04-04 | 2001-01-30 | Bristol-Myers Squibb | Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics |
| US5807873A (en) * | 1996-04-04 | 1998-09-15 | Laboratories Upsa | Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics |
| FR2747123B1 (fr) * | 1996-04-04 | 1998-06-26 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
| HRP970289A2 (en) * | 1996-05-31 | 1998-04-30 | Merck & Co Inc | Process for preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| US5883267A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| US5985930A (en) | 1996-11-21 | 1999-11-16 | Pasinetti; Giulio M. | Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide |
| WO1998037235A1 (en) | 1997-02-24 | 1998-08-27 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of screening agents as candidates for drugs or sources of drugs |
| US6071954A (en) * | 1997-03-14 | 2000-06-06 | Merk Frosst Canada, Inc. | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors |
| US6294558B1 (en) * | 1999-05-31 | 2001-09-25 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| TNSN99111A1 (fr) * | 1998-06-11 | 2005-11-10 | Pfizer | Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6727238B2 (en) * | 1998-06-11 | 2004-04-27 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| ES2249253T3 (es) * | 1999-03-10 | 2006-04-01 | G.D. Searle Llc | Metodo y composicion para administrar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. |
| PT1104759E (pt) | 1999-12-03 | 2004-01-30 | Pfizer Prod Inc | Compostos heteroaril-fenil-pirazole como agentes anti-inflamatorios e analgesicos |
| CN1423646A (zh) | 1999-12-03 | 2003-06-11 | 辉瑞产品公司 | 作为抗炎/镇痛剂的杂环－烷基磺酰基吡唑衍生物 |
| ES2200787T3 (es) | 1999-12-03 | 2004-03-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgesicos. |
| DK1104760T3 (da) | 1999-12-03 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Sulfamoylheteroarylpyrazolforbindelser som anti-inflammatoriske/analgetiske midler |
| ES2236007T3 (es) | 1999-12-08 | 2005-07-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido. |
| DE10012825B4 (de) * | 2000-03-16 | 2004-04-15 | Bayer Corp. | Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Tetronsäurederivaten |
| CN1102586C (zh) * | 2000-04-07 | 2003-03-05 | 中国科学院上海有机化学研究所 | β位含有芳基取代基的γ－丁烯酸内酯及其固相合成法 |
| US20020128267A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-09-12 | Rebanta Bandyopadhyay | Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders |
| US8680081B2 (en) * | 2000-08-29 | 2014-03-25 | Peter Van Patten | Prophylactic treatment of migraine |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| US7695736B2 (en) | 2001-04-03 | 2010-04-13 | Pfizer Inc. | Reconstitutable parenteral composition |
| ES2241964T3 (es) | 2001-07-05 | 2005-11-01 | Pfizer Products Inc. | Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos. |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| GT200200183A (es) | 2001-09-28 | 2003-05-23 | Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol | |
| WO2003037336A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Pfizer Products Inc. | 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer |
| ES2213485B1 (es) | 2003-02-13 | 2005-12-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. |
| EP2266584B1 (en) * | 2003-05-07 | 2012-09-05 | Osteologix A/S | Composition with strontium and vitamin D for the prophylaxis and/or treatment of cartilage and/or bone conditions |
| PL1745791T3 (pl) * | 2003-05-07 | 2013-11-29 | Osteologix As | Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu |
| WO2005016906A1 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for the manufacture of rofecoxib |
| WO2005044227A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Topical pharmaceutical compositions |
| US20050100594A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Nilendu Sen | Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor |
| MX2021005967A (es) | 2018-11-21 | 2021-10-13 | Tremeau Pharmaceuticals Inc | Formas purificadas de rofecoxib, métodos de fabricación y uso. |
| US10945992B1 (en) | 2019-11-13 | 2021-03-16 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of rofecoxib and related methods |
| US11161833B1 (en) | 2021-04-09 | 2021-11-02 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2297592A1 (en) * | 1993-01-15 | 1994-07-21 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| US5462939A (en) * | 1993-05-07 | 1995-10-31 | Sterling Winthrop Inc. | Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors |
| AU1269495A (en) * | 1994-01-10 | 1995-08-01 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
-
1994
- 1994-09-16 US US08/307,972 patent/US5585504A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-09-08 TW TW084109387A patent/TW325468B/zh active
- 1995-09-12 RO RO97-00484A patent/RO118585B1/ro unknown
- 1995-09-12 RU RU97106093/04A patent/RU2160257C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-12 SK SK316-97A patent/SK282789B6/sk unknown
- 1995-09-12 WO PCT/US1995/011539 patent/WO1996008482A1/en active Search and Examination
- 1995-09-12 CN CN95195075A patent/CN1065533C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-12 CZ CZ1997792A patent/CZ288797B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-12 UA UA97041788A patent/UA49809C2/uk unknown
- 1995-09-12 BR BR9508927A patent/BR9508927A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-12 AU AU35105/95A patent/AU3510595A/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-03-14 FI FI971104A patent/FI106376B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5585504A (en) | 1996-12-17 |
| RU2160257C2 (ru) | 2000-12-10 |
| BR9508927A (pt) | 1997-12-30 |
| FI971104A0 (fi) | 1997-03-14 |
| UA49809C2 (uk) | 2002-10-15 |
| TW325468B (en) | 1998-01-21 |
| SK282789B6 (sk) | 2002-12-03 |
| CN1065533C (zh) | 2001-05-09 |
| CZ79297A3 (en) | 1997-07-16 |
| CZ288797B6 (cs) | 2001-09-12 |
| AU3510595A (en) | 1996-03-29 |
| SK31697A3 (en) | 1997-10-08 |
| WO1996008482A1 (en) | 1996-03-21 |
| FI971104A (fi) | 1997-03-14 |
| CN1159191A (zh) | 1997-09-10 |
| RO118585B1 (ro) | 2003-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106376B (fi) | Menetelmä COX-inhibiittoreina käyttökelpoisten fenyyliheterosyklien valmistamiseksi | |
| FI114913B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen lähtöaine | |
| EP0828724B1 (en) | Diaryl-5-oxygenated-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors | |
| MXPA01012903A (es) | Compuestos de 5-aril-1h-1, 2, 4-triazola como inhibidores de ciclooxigenasa-2 y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| JP2002503647A (ja) | ビアリル−酢酸誘導体および該化合物のｃｏｘ−２阻害薬としての使用 | |
| CA2301742C (en) | 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2 | |
| EP1601644A1 (en) | Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| HU204029B (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CN101910144B (zh) | 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用 | |
| US6080876A (en) | Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| US6071954A (en) | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors | |
| ES2278980T3 (es) | Derivados de 4'-metanosulfonil-bifenilo como un inhibidor muy selectivo de ciclooxigenasa-2. | |
| AU741790B2 (en) | Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| JPH0830063B2 (ja) | 新規なイミダゾ−ル誘導体およびその塩 | |
| KR100576339B1 (ko) | 피리다진-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| US6495713B2 (en) | Synthesis of ketosulfone esters | |
| KR100576338B1 (ko) | 피리다진-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| AU2004240700B2 (en) | Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| KR100576337B1 (ko) | 피리다진-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| CA2769349A1 (en) | Antitumor 1,2-diphenylpyrrole compounds and their preparation process | |
| KR100576343B1 (ko) | 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |