ES2278980T3 - Derivados de 4'-metanosulfonil-bifenilo como un inhibidor muy selectivo de ciclooxigenasa-2. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables: <FóRMULA 1> en la que, R1 y R2 son, respectivamente, hidrógeno; alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido con halógeno; cicloalquilo C3-C7; alquilo C1-C5 que contiene 1 ~ 3 enlaces de éter y/o un sustituyente arilo; fenilo sustituido o no sustituido; o un heteroarilo de cinco o seis miembros, sustituido o no sustituido, que contiene más de un heteroátomo seleccionado de un grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno (en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar mono- o múltiplemente sustituidos con un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo e isopropilo).

Description

Derivados de 4'-metanosulfonil-bifenilo como un inhibidor muy selectivo de ciclooxigenasa-2.

Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados de 4'-metanosulfonil-bifenilo como un inhibidor muy selectivo de ciclooxigenasa-2.

Antecedentes

La mayoría de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos presentan acciones tales como actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética inhibiendo la actividad enzimática de ciclooxigenasa o de prostaglandina G/H sintasa. Además, pueden suprimir la contracción uterina inducida por hormonas, y la proliferación celular en varios tipos de cánceres. En primer lugar, se sabe que sólo la ciclooxigenasa-1 se encontró como una enzima constitucional. Pero recientemente, la ciclooxigenasa-2 se ha elucidado como una forma inducida. La ciclooxigenasa-2 se identifica claramente de la ciclooxigenasa-1, y se puede provocar fácilmente por mitógenos, endotoxinas, hormonas, factores de crecimiento, citoquinas y similares.

Las prostaglandinas tienen diversas funciones patológicas y fisiológicas. Precisamente, la ciclooxigenasa-1, como enzima constitucional, participa en la secreción de prostaglandina endógena básica, y desempeña un papel importante en aspectos fisiológicos tales como la homeostasis estomacal, la circulación sanguínea renal, etc. Por otra parte, la ciclooxigenasa-2 es inducida por factores inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento, citoquinas y similares, y de este modo desempeña un papel importante en efectos patológicos de prostaglandinas. Por lo tanto, es de esperar que los inhibidores selectivos contra ciclooxigenasa-2 no tengan efectos secundarios teniendo en cuenta el mecanismo funcional en comparación con los fármacos antiinflamatorios, tales como agentes no esteroideos convencionales, y que presenten acciones tales como actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Además, se estima que suprime la contracción uterina inducida por hormonas, y la proliferación celular en diversos tipos de cánceres. Especialmente, es probable que tenga menos efectos secundarios, tales como toxicidad gastrointestinal, toxicidad renal y similares. También, se supone que evita la síntesis de prostanoides contractivos, y de este modo inhiben la contracción del músculo liso inducida por el prostanoide. Por tanto, se puede aplicar útilmente para tratar un nacimiento prematuro, dismenorrea, asma y varias enfermedades asociadas con leucocitos eosinofílicos. Además, se puede explotar ampliamente para curar la osteoporosis, el glaucoma y la atimia, que se ha descrito en muchas referencias, especialmente la utilidad de inhibidores selectivos contra ciclooxigenasa-2 (referencias: John Vane, "Towards a better aspirin" en Nature, Vol. 367, p. 215-216, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting y Y. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2; Toward the Development of More Selective NSAIDs" en Drug News and Perspectives, Vol. 7, p. 501-512, 1994; David B. Reitz y Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" en Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol. 30, p. 179-188, 1995).

Se ha informado que los inhibidores selectivos contra ciclooxigenasa-2 tienen diversas formas estructurales. Entre estas, se ha estudiado más frecuentemente la estructura heterocíclica diarílica, a saber, un sistema tricíclico, y se ha explotado para construir una gran cantidad de sustancias candidatas. En esta estructura, es esencial que el grupo sulfonamida o metanosulfona exista sobre un grupo fenilo. La sustancia inicial de tal estructura se identifica como Dup697 (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No. 18, p. 2123, 1995). Después, como derivado, se describe SC-58635 (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, p. 1347, 1997) que tiene una estructura de pirazol, MK-966 (documento WO 95/00501) que tiene una estructura de furanona, y similares.

El documento WO 96/16934 describe compuestos bifenílicos sustituidos, para el tratamiento de la inflamación.

La patente de los Estados Unidos 5.932.586 se refiere a compuestos fenílicos orto-sustituidos como inhibidores de prostaglandina sintasa, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y a métodos de uso de tales compuestos como agentes antiinflamatorios y antipiréticos.

La patente de los Estados Unidos 3.624.142 se refiere a ácidos bifenilacéticos sustituidos, y sus derivados, para uso como agentes antiinflamatorios y para el control de enfermedades artríticas.

Descripción de la invención

Basándose en los antecedentes técnicos anteriores, en la presente invención se han ensayado un gran número de compuestos a fin de desarrollar nuevos compuestos como inhibidores muy selectivos de ciclooxigenasa-2. Como resultado, se ha encontrado que los derivados de 4'-metanosulfonil-bifenilo, de fórmula 1, satisfacen tal fin, y completaron la presente invención de forma exitosa.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar derivados de 4'-metanosulfonil-bifenilo de fórmula 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se representa más abajo.

En lo sucesivo, la presente invención se describirá más claramente.

La presente invención se refiere a derivados de 4'-metanosulfonil-bifenilo de fórmula 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables

<Fórmula 1>

1

en la que,

R^{1} y R^{2} son, respectivamente, hidrógeno;

alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido con halógeno;

cicloalquilo C_{3}-C_{7};

alquilo C_{1}-C_{5} que contiene 1 ~ 3 enlaces de éter y/o un sustituyente arilo;

fenilo sustituido o no sustituido;

o un heteroarilo de cinco o seis miembros, sustituido o no sustituido, que contiene más de un heteroátomo seleccionado de un grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno (en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar mono- o múltiplemente sustituidos con un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo e isopropilo).

El compuesto de la presente invención puede existir como una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en el que la sal farmacéuticamente aceptable significa una sal no tóxica que contiene una sal orgánica y una sal inorgánica, y está aceptada farmacéuticamente. La sal inorgánica consiste en sales de aluminio, de amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, cinc y similar, y preferiblemente amonio, calcio, magnesio, potasio, sodio. La sal orgánica consiste en aminas primarias, secundarias o terciarias, aminas naturalmente sustituidas, aminas cíclicas, sales modificadas preparadas mediante resina de intercambio iónico de bases, y similares. Preferiblemente, la sal orgánica se puede seleccionar entre arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrapamina, N-(2-hidroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)-pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resina poliamínica, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similar.

Además, el compuesto de la presente invención puede ser una forma salina de ácidos no tóxicos que contienen el ácido orgánico y el ácido inorgánico, en caso de que sea básica. Preferiblemente, el ácido se acepta del conjunto de ácido acético, ácido adípico, ácido aspártico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido bencenosulfónico, benzoácido, ácido canfosulfónico, ácido cítrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etilendiaminotetraacético, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido músico, ácido 2-naftalenodisulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico, ácido 10-undecenoico, y similar, y más preferiblemente, se elige entre ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y similar.

Preferiblemente, el compuesto de la presente invención de fórmula 1, como inhibidor selectivo contra ciclooxigenasa-2, es aquel en el que R^{1} y R^{2} son separadamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, o bencilo.

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Para realizaciones preferidas de la presente invención, los compuestos de fórmula 1 se describirán más claramente según lo siguiente:

4'-metanosulfonil-3,4-dimetoxi-bifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-dietoxi-bifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-dipropiloxi-bifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-diisopropiloxi-bifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-diciclopropiloxibifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-dibutiloxi-bifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-dibenziloxi-bifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-diciclopentiloxibifenilo;y

3-butoxi-4-isopropoxi-4'-metanosulfonil-bifenilo.

Por otro lado, los compuestos de fórmula 1 en la presente invención se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos como se ilustran a continuación.

Sin embargo, el procedimiento para preparar los compuestos de la presente invención no se restringirá a las siguientes descripciones, especialmente en disolventes de reacción, bases, cantidades de agentes reaccionantes usados, y similares.

Además, el compuesto de la presente invención también se puede preparar explotando y combinando diversos métodos sintéticos descritos en la presente memoria descriptiva, o descritos en otras referencias de aquellos expertos en esta técnica, con un modo coordinado y arbitrario.

En concreto, el compuesto de fórmula 1 en la presente invención se puede preparar explotando catecol como material inicial, según se ilustra esquemáticamente en las siguientes fórmulas 1 y 2 de reacción.

<Fórmula de Reacción 1>

3

<Fórmula de Reacción 2>

4

en las que R significa R^{1} y R^{2},

la fórmula (1a) representa que R^{1} y R^{2} son idénticos en el compuesto de fórmula 1.

En el procedimiento para la preparación de la presente invención, lo más importante es preparar un intermedio bifenílico a través de la reacción de Suzuki tras adoptar un grupo protector selectivo para el catecol, la sustancia inicial.

En el procedimiento para adoptar un grupo protector selectivo para catecol, una sustancia inicial, el disolvente de la reacción puede ser un disolvente orgánico usado habitualmente, tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, benceno, tolueno, éter dietílico y similar, y entre estos el más preferible es dimetilformamida. Se recomienda el uso de tetrahidrofurano y éter dietílico con la purificación. El compuesto intermedio resultante se debe de bromar selectivamente en el intervalo de 0 \sim -80ºC, y más preferiblemente a una temperatura baja entre -75 \sim -80ºC. El catalizador que se usa en la reacción de Suzuki para formar derivados bifenílicos se puede seleccionar entre acetato de paladio, tetraquistrifenilfosfinapaladio, y cloruro de bistrifenilfosfinapaladio, y el más preferible es tetraquistrifenilfosfinapaladio. La reacción debe de transcurrir en presencia de un grupo de sales inorgánicas tal como acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido potásico, carbonato de sodio, carbonato potásico, y similar, siendo el más preferible entre estas el carbonato potásico. Adicionalmente, como disolvente, se utiliza benceno, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, y similar, siendo los más preferibles benceno y tolueno. El agente oxidante que se utiliza en el proceso de oxidación del grupo sulfanilo incluido en un intermedio bifenílico a grupo sulfonilo se selecciona principalmente de OXONE, peróxido de hidrógeno, monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado, ácido metacloroperoxibenzoico, y similar. No existe ningún problema a la hora de usar estos, pero el más preferible es el monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado.

En la fórmula de reacción 1, el grupo R^{1} está localizado en la posición 4 del primer bifenilo, y el grupo pivaloilo está en la posición 3 como grupo protector. En este caso, el grupo pivaloilo se separa en el proceso de hidrólisis del grupo metanosulfonilo que se ha formado en la posición 4' del bifenilo, y después el grupo R^{2} se coloca en la posición 3 del bifenilo. Como resultado, se obtiene el compuesto de fórmula 1 en la que R^{1} y R^{2} son mutuamente diferentes.

En la fórmula de reacción 2, el grupo t-butildimetilsililo se coloca en la posición 4 del bifenilo como un grupo protector, y el grupo pivaloilo se coloca en la posición 3 como grupo protector. En este caso, tanto el grupo t-butildimetilsililo como el grupo pivaloilo se separan en el proceso de hidrólisis del grupo metanosulfonilo que se ha formado en la posición 4' del bifenilo, y después se forma el compuesto diólico. Haciendo reaccionar el compuesto diólico con el compuesto R^{x}, se obtiene un compuesto en el que R^{1} y R^{2} son idénticos.

Después de terminar la reacción, los productos resultantes se pueden tratar a través de un tratamiento habitual tal como cromatografía, recristalización y similar, para separarlos y purificarlos.

El compuesto de la presente invención representado en la fórmula 1 tiene actividad para la inhibición selectiva contra ciclooxigenasa-2, y de este modo se puede utilizar como un inhibidor enzimático. El compuesto de fórmula 1 como inhibidor selectivo contra ciclooxigenasa-2 puede ser un sustituto para fármacos antiinflamatorios no esteroideos convencionales. Concretamente, mejora los efectos secundarios de los fármacos antiinflamatorios en compuestos no esteroideos ya existentes, y es útil en pacientes que sufren úlcera péptica, gastritis, enteritis parcial, colitis ulcerosa, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, hipoprotrombinemia, y similar. Además, es de esperar que trate enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis, artritis reumatoide y similares, eficazmente.

El compuesto de la presente invención se puede administrar en una única dosis o en dosis separadas, dependiendo de los fines clínicos. La dosis específica para pacientes variará dependiendo de factores tales como el tipo de compuesto farmacéutico, el peso corporal, el sexo, el estado físico, la dieta, el período de administración, el método de administración, la relación de descarga, la composición farmacéutica y la gravedad de las enfermedades, y similar.

El compuesto de la presente invención se puede administrar como un fármaco oral, local, parenteral (jeringuilla o inyección subcutánea, venosa y muscular), un fármaco para inhalación o un fármaco rectal. En el caso de que estos se preparen como fármacos, se pueden adoptar apropiadamente de las técnicas anteriores ya dadas a conocer por los expertos uno o más vehículos usados habitualmente, métodos para la preparación y similares.

A fin de lograr el fin deseado de administración clínica, el compuesto activo de fórmula 1 en la presente invención se puede administrar coincidentemente combinando más de un componente de otros fármacos comerciales. Sin embargo, los fármacos que contienen el compuesto de la presente invención no se limitan a las formas descritas anteriormente, si tiene como fin inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2.

Modos para llevar a cabo la invención

Se ilustran realizaciones práctica y presentemente preferidas de la presente invención como se muestra en los siguientes Ejemplos.

Ejemplo de referencia 1

Preparación de éster 2-hidroxifenílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico

Se disolvió catecol (10 g) con NaH (3,64 g) en dimetilformamida, y después se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió cloruro de pivaloilo (6 ml) a la suspensión anterior, y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras completar la reacción, se añadió agua para diluir, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se destiló reduciendo la presión, y se separó llevando a cabo una cromatografía sobre gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/4, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (8,7 g, rendimiento productivo 50%) como una fase oleosa.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,93 (t, 1H, J = 2Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8Hz), 1,21 (s, 9H)

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 177,6, 147,6, 139,5, 126,7, 122,6, 121,5, 118,4, 39,8, 27,4.

Ejemplo de referencia 2

Preparación de éster 5-bromo-2-hidroxifenílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico

Se disolvió éster 2-hidroxifenílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico (6 g) en diclorometano, y se añadió lentamente bromo (4 ml) a 0ºC. Después, la disolución amasada se hizo reaccionar durante 30 minutos a -75ºC. Después de terminar la reacción, se añadió tiosulfato de sodio para eliminar el bromo, se añadió agua para diluir, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló a presión reducida. Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (2,2 g, rendimiento productivo 97%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (d, 1H, J = 4Hz), 7,04 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 4Hz), 5,15 (s, 1H).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 177,3, 146,9, 140,0, 130,2, 125,8, 120,2, 112,6, 39,8, 27,5.

Ejemplo de referencia 3

Preparación de éster 5-bromo-2-t-butildimetilsililoxifenílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico

Se mezcló éster 5-bromo-2-hidroxifenílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico (2 g) con imidazol (1,6 g) como base y dimetilaminopiridina (50 mg) como catalizador, y se disolvió en dimetilformamida. A la disolución producida se añadió cloruro de t-butildimetilsililo (1,2 g), y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, se añadió agua para diluir, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se destiló a presión reducida, y se separó a través de cromatografía con gel de sílice (n-hexano). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (2,2 g, rendimiento productivo 71%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H, J = 4Hz), 7,03 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 4Hz), 1,33 (s,9H), 0,97 (s, 9H), 0,25 (s, 6H).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 176,5, 148,9, 144,7, 129,6, 124,7, 118,70, 112,81, 39,40, 27,71, 26,11, 18,74, -3,78.

Ejemplo de referencia 4

Preparación del éster 4-(t-butildimetilsililoxi)-4'-metanosulfanil-bifenil-3-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico

Se mezcló éster 5-bromo-2-t-butildimetilsililoxi-fenílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico (200 mg) con ácido 4-metiltiofenilborónico (130 mg) y tetraquistrifenilfosfinapaladio (6 mg) como catalizador. Después, la disolución amasada se disolvió en tolueno seco (3 ml), en etanol (1 ml), y en carbonato potásico 2 M (0,7 ml), y se puso a reflujo durante 4 horas. A la suspensión anterior se le vertió agua para diluir, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se destiló a presión reducida, y se separó a través de cromatografía sobre gel de sílice (agente eluyente: éter dimetílico/éter de petróleo = 1/30, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (140 mg, rendimiento productivo 64%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48-7,41 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,14-6,93 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,27 (s, 6H).

Ejemplo de referencia 5

Preparación de éster 4-t-butildimetilsililoxi-4'-metanosulfonil-bifenil-3-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico

Se mezcló el éster 4-(t-butildimetilsililoxi)-4'-metanosulfanil-bifenil-3-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico (70 mg) con diclorometano y metanol (5/1, v/v), y se disolvió. Después, se añadió monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado (164 mg), y se hizo reaccionar a temperatura ambiente. Después de hacer reaccionar durante 2 horas, se añadieron disolución de hidrogenocarbonato de sodio y disolución salina, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló a presión reducida. Después, el residuo se separó a través de cromatografía sobre gel de sílice (agente eluyente: acetato de metilo/éter de petróleo = 1/30, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (64 mg, rendimiento productivo 84%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01-7,95 (m, 2H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,41-7,10 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,42 (s, 9H)

punto de fusión: 68 \sim 70°C

Ejemplo de referencia 6

Preparación de 4'-metanosulfonil-bifenil-3,4-diol

Se disolvió el éster 4-(t-butildimetilsililoxi)-4'-metanosulfonil-bifenil-3-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico (120 mg) en tetrahidrofurano, y se hizo reaccionar con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF; 0,34 ml) a 0ºC. La disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante una hora. Después, la reacción se completó sobre disolución de cloruro amónico. Posteriormente, se añadió agua con sal para diluir, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló a presión reducida. El residuo se separó a través de cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: acetato de metilo/éter de petróleo = 1/3, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (80 mg, rendimiento productivo 90%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,3Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 8,2Hz, 2,3Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,6Hz), 3,8-3,3 (bs, 2H), 3,21 (s, 3H).

punto de fusión: 204 \sim 206°C

Ejemplo de referencia 7

Preparación de éster 5-bromo-2-isopropiloxifenílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico

Se disolvió el éster 5-bromo-2-hidroxifenílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico (500 mg) en dimetilformamida y se agitó con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU; 0,32 ml) durante 10 minutos. Seguidamente, se añadió 2-bromopropano (0,25 ml), y se calentó a 40ºC. Después de que la reacción estuvo terminada, se añadió agua para diluir, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo se separó a través de cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano - 1/12, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (340 mg, rendimiento productivo 60%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8Hz), 4,48(s, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 176,5, 150,7, 140,7, 124,5, 123,7, 119,3, 73,4, 39,4, 27,6, 22,5.

Ejemplo 1 Preparación de 4'-metanosulfonil-3,4-dimetoxi-bifenilo

Se disolvieron 4'-metanosulfonil-bifenil-3,4-diol (30 mg) y carbonato potásico (38 mg) en metiletilcetona. Seguidamente, se añadió yoduro de metano (0,021 ml), y se puso a reflujo durante 3 horas a 100ºC. Después de filtrar sólo el carbonato potásico, el residuo se separó a través de cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/4, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (22 mg, rendimiento productivo 60%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,2Hz, 2,3Hz), 7,06(d, 1H, 2,3Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2Hz), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 150,3, 149,9, 146,9, 139,0, 132,3, 128,3, 127,9, 120,5, 112,1, 110,9, 56,5, 56,5, 46,1 Masa (FAB) 293,1 (M + 1).

Ejemplo 2 Preparación de 4'-metanosulfonil-3,4-dietoxi-bifenilo

Se disolvieron 4'-metanosulfonil-bifenil-3,4-diol (30 mg) y carbonato potásico (38 mg) en metiletilcetona. Seguidamente, se añadió yoduro de etano (0,027 ml), y se puso a reflujo durante 3 horas a 100ºC. Después de filtrar sólo el carbonato potásico, el residuo se separó a través de cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (20 mg, rendimiento productivo 67%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,2Hz, 2,3Hz), 7,06(d, 1H, J = 2,3Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2Hz), 4,16 (q, 4H, J = 2Hz), 3,21 (s, 3H), 1,48 (t, 3H, J = 2Hz).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 150,3, 149,9, 146,9, 139,0, 132,4, 128,3, 127,9, 120,5, 112,1, 110,9, 54,5, 45,1, 15,3. Masa (FAB) 320,1 (M + 1).

Ejemplo 3 Preparación de 4'-metanosulfonil-3,4-dipropiloxi-bifenilo

Se disolvieron 4'-metanosulfonil-bifenil-3,4-diol (30 mg) y carbonato potásico (38 mg) en metiletilcetona. Seguidamente, se añadió yoduro de propano (0,032 ml), y se puso a reflujo durante 3 horas a 100ºC. Después de filtrar sólo el carbonato potásico, el residuo se separó a través de cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (30 mg, rendimiento productivo 90%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,2Hz, 2,3Hz), 7,06 (d, 1H, 2,3Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2Hz), 4,03 (q, 4H), 3,21 (s, 3H), 1,87 (q, 4H, J = 2Hz), 1,09 (t, 3H, J = 2Hz).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 150,3, 149,9, 146,9, 139,0, 132,3, 128,3, 127,9, 120,5, 112,2, 110,9, 56,5, 45,1, 30,1, 1,41.

Masa (FAB) 349,21 (M + 1).

Ejemplo 4 Preparación de 4'-metanosulfonil-3,4-diisopropiloxi-bifenilo

Se disolvieron 4'-metanosulfonil-bifenil-3,4-diol (30 mg) y carbonato potásico (38 mg) en metiletilcetona. Seguidamente, se añadió 2-bromopropano (0,062 ml), y se calentó durante 24 horas a 40ºC. Después de filtrar sólo el carbonato potásico, el residuo se separó a través de cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (28 mg, rendimiento productivo 85%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,2Hz, 2,3Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,3Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2Hz), 4,53 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,37 (s, 6H), 1,36 (s, 6H).

RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 149,3, 148,3, 145,4, 137,5, 131,4, 126,8, 126,5, 120,1, 116,9, 116,7, 71,8, 71,1, 43,6, 28,7, 21,3, 21,2.

punto de fusión: 123 \sim 125°C.

Ejemplo 5 Preparación de 4'-metanosulfonil-3,4-diciclopropiloxi-bifenilo

Se disolvieron 4'-metanosulfonil-bifenil-3,4-diol (30 mg) y carbonato potásico (38 mg) en metiletilcetona. Seguidamente, se añadió bromociclopropano (0,027 ml), y se calentó durante 24 horas a 40ºC. Después de filtrar sólo el carbonato potásico, el residuo se separó a través de cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (29 mg, rendimiento productivo
87%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H, J = 8Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8Hz), 7,22 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H, J = 8Hz, 4Hz), 7,09 (d, 1H, J = 4Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8Hz), 6,20-6,17 (m, 1H), 6,16-6,13 (m, 1H), 5,46 (dd, 1H, J = 16Hz, 2Hz), 5,45 (dd, 1H, J = 16Hz, 2Hz), 5,37 (dd, 1H, J = 8Hz, 2Hz), 5,35 (dd, 1H, J = 8Hz, 2Hz), 3,08 (s, 3H).

Ejemplo 6 Preparación de 4'-metanosulfonil-3,4-dibutiloxi-bifenilo

Se disolvieron 4'-metanosulfonil-bifenil-3,4-diol (30 mg) y carbonato potásico (38 mg) en metiletilcetona. Seguidamente, se añadió yoduro de butano (0,038 ml), y se calentó durante 24 horas a 40ºC. Después de filtrar sólo el carbonato potásico, el residuo se separó a través de cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (35 mg, rendimiento productivo
90%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, 2H, J = 6,8Hz), 7,72 (d, 2H, J = 6,8Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 8,2Hz, 2,2Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,2Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2Hz), 4,15-3,96 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 4H), 1,75-1,47 (m, 5H), 1,10-0,95 (m, 5H).

punto de fusión: 123 \sim 125°C.

Ejemplo 7 Preparación de 4'-metanosulfonil-3,4-dibenciloxi-bifenilo

Se disolvieron 4'-metanosulfonil-bifenil-3,4-diol (30 mg) y carbonato potásico (38 mg) en metiletilcetona. Seguidamente, se añadieron bromuro de bencilo (60 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (2-3 mg), uno tras otro, y se calentó durante 24 horas a 40ºC. Después de filtrar sólo el carbonato potásico, el residuo se separó a través de cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (42 mg, rendimiento productivo 85%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,52-7,44 (m, 4H), 7,42-7,35(m, 4H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 2,2Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,3Hz, 2,2Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3Hz), 5,30 (s, 4H), 3,07 (s, 3H).

punto de fusión: 175 - 177°C.

Ejemplo 8 Preparación de 4'-metanosulfonil-3,4-diciclopentiloxi-bifenilo

Se disolvieron 4'-metanosulfonil-bifenil-3,4-diol (30 mg) y carbonato potásico (38 mg) en metiletilcetona. Seguidamente, se añadieron bromuro de ciclopentilo (51 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (2-3 mg), uno tras otro, y se calentó durante 24 horas a 40ºC. Después de filtrar sólo el carbonato potásico, el residuo se separó a través de cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (37 mg, rendimiento productivo 92%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 8,1Hz, 2,2Hz), 7,14(d, 1H, J = 2,2Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,1Hz), 4,90-4,72 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,10-1,82 (m, 12H), 1,80-1,50 (m, 4H).

punto de fusión: 147 \sim 149°C.

Ejemplo 9 Preparación de 3-butoxi-4-isopropoxi-4'-metanosulfonil-bifenilo

Se disolvieron 4-isopropoxi-4'-metanosulfonil-bifenil-3-ola (30 mg) y carbonato potásico (20 mg) en metiletilcetona. Seguidamente, se añadieron bromuro de butano (27 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (2-3 mg), uno tras otro, y se calentó durante 24 horas a 40ºC. Después de filtrar sólo el carbonato potásico, el residuo se separó a través de cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1, v/v). Como resultado, se obtuvo el presente compuesto (30 mg, rendimiento productivo 88%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, 2H, J = 8Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 4Hz, 2Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2Hz), 7,15 (d, 1H, J = 4Hz), 4,72 (s, 1H), 3,98 (t, 2H, J = 2Hz), 2,99 (s, 3H), 1,74-1,48 (m, 2H), 1,48-1,47 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).

Ejemplo experimental

La actividad de inhibición selectiva contra ciclooxigenasa-2 (1) Procedimiento experimental

A fin de investigar la actividad del presente compuesto para determinar la inhibición selectiva contra la enzima ciclooxigenasa-2 farmacológicamente, se midieron cuantitativamente las actividades enzimáticas que inhiben ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2.

En primer lugar, la ciclooxigenasa-1 se examinó a través del siguiente procedimiento.

Se extrajo fluido peritoneal, en el que se suspenden macrófagos, de la cavidad peritoneal de un ratón, y se centrifugó a 4ºC, 1.000 rpm durante 2 minutos. A continuación, se eliminó el sobrenadante, se suspendió usando 20 ml de medio RPMI incompleto [incluyendo PC/SM (penicilina/estreptomicina)], y se centrifugó nuevamente en las mismas condiciones. Además, el agente reaccionante se lavó dos veces, y después el pelete celular se suspendió con 10 ml de medio RPMI 1640 incompleto para preparar una suspensión celular. Después, se calculó el número de células con el hemocitómetro, y se ajustó para alcanzar 1 x 10^{6} células/ml de concentración celular en la suspensión celular final. La suspensión resultante se vertió en cada pocillo de una placa de 96 pocillos, y se dejó con la incubadora a 37ºC en 5% de CO_{2} durante alrededor de 2 horas, a fin de adherir los macrófagos. Los macrófagos adheridos se lavaron dos veces usando tampón de PBS, se trataron a muestras experimentales en una concentración apropiada, y después se mezclaron con medio RPMI 1640 que contiene 3% de FBS, para ajustar el volumen total hasta 200 \mul. La célula resultante se cultivó con la incubadora a 37ºC en 5% de CO_{2} durante alrededor de 12 \sim 16 horas. Después, se añadió ácido araquidónico, ajustando hasta 10 \muM la concentración final, y se incubó a 37ºC durante más de 10 minutos, y el sobrenadante de la disolución de la reacción (\sim 180 \mul) se recuperó para acabar la reacción. A fin de cuantificar la cantidad de PGE2 en las muestras, se usó el método de ELISA recomendado por la compañía Cayman Chemical, y los resultados obtenidos se usaron para estimar la relación de inhibición (%) de cada compuesto contra
ciclooxigenasa-1.

En segundo lugar, se examinó la ciclooxigenasa-2 mediante el siguiente procedimiento.

Se extrajo fluido peritoneal, en el que se suspenden macrófagos, de la cavidad peritoneal de un ratón, y se centrifugó a 4ºC, 1.000 rpm durante 2 minutos. A continuación, se eliminó el sobrenadante, se suspendió usando 20 ml de medio RPMI incompleto [PC/SM (penicilina/estreptomicina)], y se centrifugó nuevamente en las mismas condiciones. Además, el agente reaccionante se lavó dos veces, y después el pelete celular se suspendió con 10 ml de medio RPMI 1640 incompleto (sin suero), para preparar una suspensión celular. Después, se calculó el número de células con el hemocitómetro, y se ajustó para alcanzar 1 x 10^{6} células/ml de concentración celular en la suspensión celular final. La suspensión resultante se trató con aspirina, ajustando hasta 500 \muM de concentración final, y se vertió en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en 100 \mul, respectivamente. Nuevamente, se dejó con la incubadora a 37ºC en 5% de CO_{2} durante alrededor de 2 horas, a fin de adherir los macrófagos. Los macrófagos adheridos se lavaron dos veces usando tampón de PBS, se trataron a muestras experimentales en una concentración apropiada, y después se mezclaron con medio RPMI 1640 que contiene 3% de FBS, que contiene 10 \mug/ml e LPS en cada pocillo. La célula resultante se cultivó con la incubadora a 37ºC en 5% de CO_{2} durante alrededor de 12 \sim 16 horas. Después, se añadió ácido araquidónico, ajustando hasta 10 \muM la concentración final, y se incubó a 37ºC durante más de 10 minutos, y el sobrenadante de la disolución de la reacción (\sim 180 \mul) se recuperó para acabar la reacción. A fin de cuantificar la cantidad de PGE2 en las muestras, se usó el método de ELISA recomendado por la compañía Cayman Chemical, y los resultados obtenidos se usaron para estimar la relación de inhibición (%) de cada compuesto contra
ciclooxigenasa-1.

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(2) Resultados experimentales

Los resultados experimentales se demostraron en la Tabla 1 según lo siguiente.

TABLA 1

5

Se realizaron experimentos in vitro para medir las relaciones de inhibición frente a ciclooxigenasa-1 (COX-1) y frente a ciclooxigenasa-2 (COX-2). En consecuencia, en el caso de un compuesto del Ejemplo 2, 4'-metanosulfonil-3,4-dietoxi-bifenilo, se identificó que el efecto de inhibición contra ciclooxigenasa-2 era mejor que una sustancia comparativa y, de forma coincidente, el efecto de inhibición contra ciclooxigenasa-1 sería mucho menor que con una sustancia comparativa. Es decir, se confirmó que la actividad de ciclooxigenasa-2 es mejor que cualquier otra sustancia, lo que demuestra la eficacia estructural de los derivados de 4'-metanosulfonil-bifenilo en la presente invención.

Aplicabilidad industrial

Según se demostró y se confirmó anteriormente, el nuevo compuesto de derivado de 4'-metanosulfonil-bifenilo es un sustituto farmacéutico que mejora los efectos secundarios del fármaco antiinflamatorio en no esteroides existentes, y es útil para pacientes que sufren úlcera péptica, gastritis, enteritis parcial, colitis ulcerosa, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, hipoprotrombinemia, y similar. Además, es de esperar que trate enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis, artritis reumatoide y similares, de forma eficaz.

Claims (3)

1. Un compuesto de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables:

<Fórmula 1>

6

en la que,

R^{1} y R^{2} son, respectivamente, hidrógeno;

alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido con halógeno;

cicloalquilo C_{3}-C_{7};

alquilo C_{1}-C_{5} que contiene 1 ~ 3 enlaces de éter y/o un sustituyente arilo;

fenilo sustituido o no sustituido;

o un heteroarilo de cinco o seis miembros, sustituido o no sustituido, que contiene más de un heteroátomo seleccionado de un grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno (en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar mono- o múltiplemente sustituidos con un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo e isopropilo).

2. El compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} se selecciona respectivamente de un grupo que consiste en:

metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; ciclopropilo; ciclopentilo; y bencilo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula 1 se selecciona de un grupo que consiste en:

4'-metanosulfonil-3,4-dimetoxi-bifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-dietoxi-bifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-dipropiloxi-bifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-diisopropiloxi-bifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-diciclopropiloxibifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-dibutiloxi-bifenilo;

4 '-metanosulfonil-3,4-dibenziloxi-bifenilo;

4'-metanosulfonil-3,4-diciclopentiloxibifenilo;y

3-butoxi-4-isopropoxi-4'-metanosulfonil-bifenilo.