CN1245382C - 作为高选择性的环加氧酶－2抑制剂的4'－甲磺酰基联苯衍生物 - Google Patents

作为高选择性的环加氧酶－2抑制剂的4'－甲磺酰基联苯衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的具有式(1)结构的4′-甲磺酰基联苯衍生物及其药物学上可接受的盐，它们被用作高选择性的环加氧酶-2抑制剂，其中，R1和R2分别定义于本说明书中。

Description

作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的4’-甲磺酰基联苯衍生物
技术领域
本发明涉及作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的4’-甲磺酰基联苯衍生物。
背景技术
大多数非甾体类消炎药通过抑制环加氧酶或前列腺素G/H合酶的酶活性来产生诸如消炎、止痛和退热的效果。而且，它们可以抑制激素引起的子宫收缩和几类癌症中的细胞增生。以前，已知在母牛体内仅发现了作为组成酶的环加氧酶-1。但是现在已阐明了诱导形式的环加氧酶-2。已经确认环加氧酶-2明显有别于环加氧酶-1，并且它可容易地被促分裂原、内毒素、激素、生长因子、细胞因子等类物质所诱导。
前列腺素具有各种病理学和生理学功能。具体来说，作为组成酶的环加氧酶-1参与基本的内生前列腺素的分泌，并且在诸如胃的内环境平衡和肾脏血循环等生理功能方面起重要的作用。另一方面，环加氧酶-2由炎症因子、激素、生长因子、细胞因子等引发，并且因此在前列腺素的病理学作用方面起重要的作用。因此，与诸如传统的非甾体类药剂等消炎药相比，由于环加氧酶-2的选择性抑制剂的作用机理不同，所以该抑制剂应该没有副作用，且具有消炎、止痛和退热的效果。而且，估计它还能抑制激素引起的子宫收缩和几类癌症中的细胞增生。特别地，它的诸如肠胃毒性、肾脏毒性之类的副作用可能较小。它还可防止收缩性前列腺素类化合物的合成，并且因此抑制前列腺素类化合物引起的平滑肌收缩。因此，它可有效地用于治疗早产、痛经、哮喘和与嗜酸性白细胞相关的一些疾病。此外，许多文献披露，它可广泛用于治疗骨质疏松症、青光眼和抑郁症，特别是用作环加氧酶-2的选择性抑制剂(参考文献：John Vane；“走近更好的阿司匹林(Towards a better aspirin)”，自然(Nature)，Vol.367，pp 215-216，1994；Bruno Battistini，Regina Botting和Y.S.Bakhle，“COX-1和COX-2；走近选择性更高的非甾体类消炎药(COX-1 and COX-2；Toward the Development of More SelectiveNSAIDs)”，药物新闻与观察(Drug News and Perspectives)，Vol.7，pp501-512，1994；David B.Reitz和Karen Seibert，“选择性的环加氧酶抑制剂(Selective Cyclooxygenase Inhibitors)”，医药化学年度报告(AnnualReports in Medicinal Chemistry)，James A.Bristol编，Vol.30，pp 179-188，1995)。
有报道表明，环加氧酶-2的选择性抑制剂有多种结构形式。在这些形式中，研究最多的是二芳基杂环结构，即一种三环体系，并且采用它来构成多种备选物质。在这种结构中，关键是氨磺酰基或甲磺酰基位于苯基上。该结构的初始物质被确定为Dup697(生物有机和医药化学快报(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)，Vol.5，No.18，p 2123，1995)。此外，有文献披露了作为衍生物，具有吡唑结构的SC-58635(医药化学杂志(Joumal of Medicinal Chemistry)，Vol.40，p 1347，1997)和具有呋喃酮结构的MK-966(WO 95/00501)等。
发明内容
基于上述技术背景，为了开发作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的新的化合物，本发明人作了大量尝试。结果发现，式1的4’-甲磺酰基联苯衍生物满足该要求，于是成功地完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供下述式1的4’-甲磺酰基联苯衍生物及其药物学上可接受的盐。
以下将更清楚地描述本发明。
本发明涉及式1的4’-甲磺酰基联苯衍生物及其药物学上可接受的盐。
Figure C0282008000051
          <式1>
其中，R1和R2分别为氢；
被卤素取代或未取代的C1-C4烷基；
C3-C7环烷基；
含1～3个醚键和/或芳基取代基的C1-C5烷基；
取代或未取代的苯基；或
取代或未取代的5元或6元杂芳环，所述杂芳环包含1个以上选自氮、硫或氧的杂原子(其中，苯基或杂芳基可被选自氢、甲基、乙基或异丙基的一个或多个取代基取代)。
本发明的化合物可以以药物学上可接受的盐的形式存在，其中，药物学上可接受的盐表示包含有机盐和无机盐的并且在药物学上是可接受的无毒的盐。所述的无机盐有铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠和锌盐等，并且优选铵、钙、镁、钾、钠盐。所述的有机盐有伯、仲或叔胺、天然取代的胺、环胺以及通过碱性离子交换树脂制备的改性盐等。优选地，所述的有机盐可选自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟胺、N-(2-羟乙基)哌啶、N-(2-羟乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
此外，本发明的化合物可以是无毒酸的碱性盐形式，所述的无毒酸包含有机酸和无机酸，并且在药物学上是可接受的。优选地，所述的酸可采用乙酸、己二酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、1，2-乙基二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、羟基丁二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、parnoic酸、泛酸、磷酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、10-十一烯酸等，更优选琥珀酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、磷酸、硫酸、酒石酸等。
优选地，作为环加氧酶-2的选择性抑制剂的式1的本发明化合物是：R1和R2分别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环戊基或苯甲基。
更具体地说，以下是本发明优选实施方式中的式1的化合物：
4’-甲磺酰基-3，4-二甲氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二乙氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二丙氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二异丙氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二环丙氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二丁氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二苯甲氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二环戊氧基联苯；以及
3-丁氧基-4-异丙氧基-4’-甲磺酰基联苯。
另一方面，本发明式1的化合物可按下述方法制备。
然而，制备本发明的化合物的程序并不仅限于下述方法，特别是不限于以下反应溶剂、碱、反应物的用量等。
而且，本发明的化合物还可通过结合采用本说明书所描述的各种合成方法来制备，或采用本领域其他文献所披露的等同或任意方式的各种合成方法来制备。
本领域的技术人员应当理解，可以以上述说明中所披露的概念和具体实施方式为基础，容易地修改或设计其它实施方式。
具体来说，本发明式1的化合物可采用邻苯二酚作为原料，按下述反应式1和2中的示意性说明来制备。
<反应式1>
<反应式2>
其中，R表示R1和R2，
式(1a)表示式1的化合物中R1和R2相同。
在本发明的制备方法中，最重要的是在给原料邻苯二酚引入选择性的保护基团之后，通过Suzuki反应制备联苯中间体。
在给原料邻苯二酚引入选择性的保护基团的方法中，反应溶剂可以是常用的有机溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、乙醚等，其中最优选二甲基甲酰胺。建议采用四氢呋喃和乙醚进行提纯。在0～-80℃的范围内，更优选在-75～-80℃的低温下，使所得中间化合物被选择性地溴化。在生成联苯中间体的Suzuki反应中使用的催化剂可选自醋酸钯、四(三苯基膦)合钯和双(三苯基膦)氯化钯，最优选四(三苯基膦)合钯。所述反应应该在诸如醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机盐存在下进行，这些无机盐中最优选碳酸钾。此外，采用苯、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺等作为溶剂，最优选苯和甲苯。氧化剂主要选自过硫酸氢钾制剂(OXONE)、过氧化氢、单过氧邻苯二甲酸镁六水合物、间氯过氧苯甲酸等，采用这些氧化剂将联苯中间体中的甲硫基氧化成磺酰基。采用这些物质中的任意一个都没有问题，但是最优选单过氧邻苯二甲酸镁六水合物。
在反应式1中，首先将R1基团引入联苯的4-位，然后将新戊酰基引入3-位作为保护基团。在此情况中，在形成于联苯4’-位的甲磺酰基团的水解过程中，脱去新戊酰基，然后，将R2基团引入联苯的3-位。结果获得了R1和R2彼此不同的式1的化合物。
在反应式2中，将叔丁基二甲基甲硅烷基作为保护基团引入联苯的4-位，并将新戊酰基作为保护基团引入3-位。在此情况中，在形成于联苯4’-位的甲磺酰基团的水解过程中，脱去叔丁基二甲基甲硅烷基和新戊酰基，然后生成了二醇化合物。通过二醇化合物与RX化合物的反应得到R1和R2相同的化合物。
在所述反应进行完之后，可通过诸如色谱法、重结晶等常用处理方法处理所得的产物，以进行分离和提纯。
式1所示的本发明的化合物对环加氧酶-2具有选择性的抑制活性，因此能被用作酶的抑制剂。这种对环加氧酶-2具有选择性抑制作用的式1的化合物可替代传统的非甾体类消炎药。具体地讲，作为比传统的非甾体类消炎药的副作用低的替代物，所述化合物对患有胃溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、肠胃出血、低凝血酶原血症之类的患者尤其有效。此外，它可有效地治疗诸如骨关节炎、风湿性关节炎之类的炎症。
根据临床目的不同，可以以单个剂量或多个剂量施用本发明的化合物。根据诸如药物化合物的种类、体重、性别、身体状况、饮食、用药周期、用药方法、排泄率、药物的组成以及疾病严重程度等因素的不同，患者所用的具体剂量也不相同。
本发明的化合物可作为口服、局部、肠胃外(皮下、静脉和肌肉注射或注入)、吸入或直肠给药的药物。在制备上述药物时，可从本领域的技术人员所熟知的现有技术中适当地选用一种或一种以上常用的载体和制备方法等。
为了达到临床用药所期望的目的，可以将本发明式1的活性化合物与一种以上其他商品药物组分一起使用。
然而，如果为了达到选择性地抑制环加氧酶-2的目的，含有本发明化合物的药物不限于上述形式。本发明的范围可包括用于抑制酶的所有种类的药物。
具体实施方式
以下实施例描述了本发明实用的和当前优选的实施方式。
然而，应该明白，本领域的技术人员根据本公开的内容，能够在本发明的精神和范围之内做出修改和改进。
<参考例1>2，2-二甲基丙酸2-羟苯酯的制备
将邻苯二酚(10g)和NaH(3.64g)溶解在二甲基甲酰胺中，然后在0℃下搅拌30分钟。在上述悬浮液中加入新戊酰氯(6ml)，在室温下搅拌1小时。在反应进行完之后，加水稀释并且用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏，并且用硅胶色谱法进行分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4，v/v(体积/体积))。结果得到油相的本化合物(8.7g，产率50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93(t，1H，J＝2Hz)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，6.83(d，1H，J＝8Hz)，1.21(s，9H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ177.6，147.6，139.5，126.7，122.6，121.5，118.4，39.8，27.4
<参考例2>2，2-二甲基丙酸5-溴-2-羟苯酯的制备
将2，2-二甲基丙酸2-羟苯酯(6g)溶解在二氯甲烷中，然后在0℃下缓慢加入溴(4ml)。然后，在-75℃下使混合溶液反应30分钟。在所述反应进行完之后，加入硫代硫酸钠以去除溴，加水稀释，并且用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁干燥所得有机层，然后减压蒸馏。结果得到白色固态的本化合物(2.2g，产率97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(d，1H，J＝4Hz)，7.04(s，1H)，6.71(d，1H，J＝4Hz)，5.15(s，1H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ177.3，146.9，140.0，130.2，125.8，120.2，112.6，39.8，27.5
<参考例3>2，2-二甲基丙酸5-溴-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯酯的制备
将2，2-二甲基丙酸5-溴-2-羟苯酯(2g)与作为碱的咪唑(1.6g)和作为催化剂的二甲基氨基吡啶(50mg)混合，然后并溶解在二甲基甲酰胺中。加入氯化叔丁基二甲基甲硅烷(1.2g)以生成溶液，并且在室温下搅拌2小时。在所述反应进行完之后，加水稀释，并且用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁干燥所得的有机层，减压蒸馏，并且用硅胶色谱法(正己烷)进行分离。结果得到本化合物(2.2g，产率71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(d，1H，J＝4Hz)，7.03(s，1H)，6.83(d，1H，J＝4Hz)，1.33(s，9H)，0.97(s，9H)，0.25(s，6H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ176.5，148.9，144.7，129.6，124.7，118.70，112.81，39.40，27.71，26.11，18.74，-3.78
<参考例4>2，2-二甲基丙酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4’-甲硫基联苯基-3-酯的制备
将2，2-二甲基丙酸5-溴-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯酯(200mg)与4-甲硫苯基硼酸(130mg)和作为催化剂的四(三苯基膦)合钯(6mg)混合。然后，在干燥的甲苯(3ml)、乙醇(1ml)和2M碳酸钾(0.7ml)中溶解所述的混合溶液，回流4小时。加水稀释上述悬浮液，并且用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，减压蒸馏，并且用硅胶色谱法进行分离(洗脱剂：甲醚/石油醚＝1/30，v/v)。结果得到本化合物(140mg，产率64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.41(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.14-6.93(m，2H)，2.50(s，3H)，1.38(s，9H)，1.00(s，9H)，0.27(s，6H)
<参考例5>2，2-二甲基丙酸4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4’-甲磺酰基联苯基-3-酯的制备
将2，2-二甲基丙酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4’-甲硫基联苯基-3-酯(70mg)与二氯甲烷和甲醇(5/1，v/v)混合并溶解。此后，加入单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(164mg)并且在室温下反应。反应2小时之后，加入碳酸氢钠溶液和盐溶液，并且用二氯甲烷进行萃取。用无水硫酸镁干燥所得有机层，减压蒸馏。然后，用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸甲酯/石油醚＝1/30，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(64mg，产率84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.95(m，2H)，7.75-7.67(m，2H)，7.41-7.10(m，3H)，3.09(s，3H)，1.42(s，9H)
熔点：68～70℃
<参考例6>4’-甲磺酰基联苯基-3，4-二醇的制备
在四氢呋喃中溶解2，2-二甲基丙酸4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4’-甲磺酰基联苯基-3-酯(120mg)，并且在0℃下与氟化四丁铵(TBAF；0.34ml)反应。加热所述反应溶液到室温，并且搅拌1小时。然后，在氯化铵溶液中完成所述反应。此后，加入盐水稀释，并且用二氯甲烷进行萃取。用无水硫酸镁干燥所得有机层，并且减压蒸馏。用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸甲酯/石油醚＝1/3，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(80mg，产率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，2H，J＝8.6Hz)，7.79(d，2H，J＝8.6Hz)，7.13(d，1H，J＝2.3Hz)，7.06(dd，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，6.87(d，1H，J＝8.6Hz)，3.8-3.3(bs，2H)，3.21(s，3H)
熔点：204～206℃
<参考例7>2，2-二甲基丙酸5-溴-2-异丙氧基苯酯的制备
在二甲基甲酰胺中溶解2，2-二甲基丙酸5-溴-2-羟苯酯(500mg)，并且与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；0.32ml)一起搅拌10分钟。然后，加入2-溴丙烷(0.25ml)，并且加热到40℃。在所述反应进行完之后，加水稀释，并且用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并且减压蒸馏。用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/12，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(340mg，产率60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，4.48(s，1H)，1.34(s，9H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ176.5，150.7，140.7，124.5，123.7，119.3，73.4，39.4，27.6，22.5
<实施例1>4’-甲磺酰基-3，4-二甲基氧联苯的制备
在甲基乙基酮中溶解4’-甲磺酰基联苯-3，4-二醇(30mg)和碳酸钾(38mg)。然后，加入碘甲烷(0.021ml)，并且在100℃下回流3小时。在仅滤除碳酸钾之后，用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(22mg，产率60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，2H，J＝8.6Hz)，7.79(d，2H，J＝8.6Hz)，7.13(d，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，7.06(d，1H，2.3Hz)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H)，3.21(s，3H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ150.3，149.9，146.9，139.0，132.3，128.3，127.9，120.5，112.1，110.9，56.5，56.5，46.1
质量(FAB)293.1(M+1)
<实施例2>4’-甲磺酰基-3，4-二乙氧基联苯的制备
在甲基乙基酮中溶解4’-甲磺酰基联苯基-3，4-二醇(30mg)和碳酸钾(38mg)。然后，加入碘乙烷(0.027ml)，并且在100℃下回流3小时。在仅滤除碳酸钾之后，用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(20mg，产率67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，2H，J＝8.6Hz)，7.79(d，2H，J＝8.6Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，7.06(d，1H，J＝2.3Hz)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，4.16(q，4H，J＝2Hz)，3.21(s，3H)，1.48(t，3H，J＝2Hz)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ150.3，149.9，146.9，139.0，132.4，128.3，127.9，120.5，112.1，110.9，54.5，45.1，15.3
质量(FAB)320.1(M+1)
<实施例3>4’-甲磺酰基-3，4-二丙氧基联苯的制备
在甲基乙基酮中溶解4’-甲磺酰基联苯-3，4-二醇(30mg)和碳酸钾(38mg)。然后，加入碘丙烷(0.032ml)，并且在100℃下回流3小时。在仅滤除碳酸钾之后，用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(30mg，产率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，2H，J＝8.6Hz)，7.79(d，2H，J＝8.6Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，7.06(d，1H，J＝2.3Hz)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，4.03(q，4H)，3.21(s，3H)，1.87(q，4H，J＝2Hz)，1.09(t，3H，J＝2Hz)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ150.3，149.9，146.9，139.0，132.3，128.3，127.9，120.5，112.2，110.9，56.5，45.1，30.1，1.41
质量(FAB)349.21(M+1)
<实施例4>4’-甲磺酰基-3，4-二异丙氧基联苯的制备
在甲基乙基酮中溶解4’-甲磺酰基联苯-3，4-二醇(30mg)和碳酸钾(38mg)。然后，加入2-溴丙烷(0.062m1)，并且在40℃下加热24小时。在仅滤除碳酸钾之后，用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(28mg，产率85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，2H，J＝8.6Hz)，7.79(d，2H，J＝8.6Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，7.06(d，1H，J＝2.3Hz)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，4.53(m，1H)，3.21(s，3H)，1.37(s，6H)，1.36(s，6H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ149.3，148.3，145.4，137.5，131.4，126.8，126.5，120.1，116.9，116.7，71.8，71.1，43.6，28.7，21.3，21.2
熔点：123～125℃
<实施例5>4’-甲磺酰基-3，4-二环丙氧基联苯的制备
在甲基乙基酮中溶解4’-甲磺酰基联苯-3，4-二醇(30mg)和碳酸钾(38mg)。然后，加入溴代环丙烷(0.027ml)，并且在40℃下加热24小时。在仅滤除碳酸钾之后，用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(29mg，产率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.22(s，1H)，7.11(dd，1H，J＝8Hz，4Hz)，7.09(d，1H，J＝4Hz)，6.97(d，1H，J＝8Hz)，6.20-6.17(m，1H)，6.16-6.13(m，1H)，5.46(dd，1H，J＝16Hz，2Hz)，5.45(dd，1H，J＝16Hz，2Hz)，5.37(dd，1H，J＝8Hz，2Hz)，5.35(dd，1H，J＝8Hz，2Hz)，3.08(s，3H)
<实施例6>4’-甲磺酰基-3，4-二丁氧基联苯的制备
在甲基乙基酮中溶解4’-甲磺酰基联苯-3，4-二醇(30mg)和碳酸钾(38mg)。然后，加入碘丁烷(0.038ml)，并且在40℃下加热24小时。在仅滤除碳酸钾之后，用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(35mg，产率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，2H，J＝6.8Hz)，7.72(d，2H，J＝6.8Hz)，7.16(dd，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)，7.13(d，1H，J＝2.2Hz)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，4.15-3.96(m，4H)，3.08(s，3H)，1.92-1.85(m，4H)，1.75-1.47(m，5H)，1.10-0.95(m，5H)
熔点：123～125℃
<实施例7>4’-甲磺酰基-3，4-二苯甲基氧联苯的制备
在甲基乙基酮中溶解4’-甲磺酰基联苯-3，4-二醇(30mg)和碳酸钾(38mg)。然后，先后加入苄基溴(60mg)和碘化四丁铵(2-3mg)，并且在40℃下加热24小时。在仅滤除碳酸钾之后，用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(42mg，产率85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝8.7Hz)，7.64(d，2H，J＝8.7Hz)，7.52-7.44(m，4H)，7.42-7.35(m，4H)，7.34-7.27(m，2H)，7.19(d，1H，J＝2.2Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.3Hz，2.2Hz)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，5.30(s，4H)，3.07(s，3H)
熔点：175～177℃
<实施例8>4’-甲磺酰基-3，4-二环戊氧基联苯的制备
在甲基乙基酮中溶解4’-甲磺酰基联苯-3，4-二醇(30mg)和碳酸钾(38mg)。然后，先后加入溴代环戊烷(51mg)和碘化四丁铵(2-3mg)，并且在40℃下加热24小时。在仅滤除碳酸钾之后，用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(37mg，产率92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝8.5Hz)，7.72(d，2H，J＝8.5Hz)，7.16(dd，1H，J＝8.1Hz，2.2Hz)，7.14(d，1H，J＝2.2Hz)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，4.90-4.72(m，2H)，3.01(s，3H)，2.10-1.82(m，12H)，1.80-1.50(m，4H)
熔点：147～149℃
<实施例9>3-丁氧基-4-异丙氧基-4’-甲磺酰基联苯的制备
在甲基乙基酮中溶解4-异丙氧基-4’-甲磺酰基联苯-3-醇(30mg)和碳酸钾(20mg)。然后，先后加入碘丁烷(27mg)和碘化四丁铵(2-3mg)，并且在40℃下加热24小时。在仅滤除碳酸钾之后，用硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)分离残余物。结果得到本化合物(30mg，产率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，2H，J＝8Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.19(dd，1H，J＝4Hz，2Hz)，7.16(d，1H，J＝2Hz)，7.15(d，1H，J＝4Hz)，4.72(s，1H)，3.98(t，2H，J＝2Hz)，2.99(s，3H)，1.74-1.48(m，2H)，1.48-1.47(m，2H)，1.31(s，3H)，1.30(s，3H)，1.19(s，3H)
<实验例>对环加氧酶-2的选择性抑制活性
(1)实验方法
为了研究本发明化合物选择性抑制环加氧酶-2的药理学活性，定量测定了抑制环加氧酶-1和环加氧酶-2的酶活性。
首先，通过下述方法检查环加氧酶-1。
从小鼠腹腔中抽取悬浮有巨噬细胞的腹膜液，然后在4℃下以1000rpm的转速离心分离2分钟。然后，移出上清液，用20ml不完全RPMI培养基[PC/SM(青霉素/链霉素)]使其悬浮，并且在相同条件下再次进行离心分离。此外，洗涤反应物2次，然后在10ml不完全RPMI 1640培养基中悬浮细胞团，从而制得细胞悬浮液。然后，用血细胞计数器对细胞数量进行计数，调节细胞数量，使最终细胞悬浮液中的细胞浓度达到1×106细胞/毫升。将所得的悬浮液转移到96孔板的各个孔中，然后在37℃、5％的CO2中，在培养箱中放置约2小时，以附着巨噬细胞。使用PBS缓冲液洗涤所附着的巨噬细胞2次，处理成适当浓度的实验样本，然后与3％FBS-RPMI 1640(含有3％胎牛血清的RPMI 1640)培养基混合在一起，以调整总体积达到200μl。在37℃、5％的CO2中，在培养箱中将所得的细胞培养大约12～16小时。然后，加入花生四烯酸，将最终浓度调节为10μM，并且在37℃下继续培养10分钟，回收反应溶液的上清液(约180μl)，从而完成所述反应。为了测定样本中PGE2(前列腺素E2)的量，采用Cayman Chemical公司推荐的ELISA(酶联免疫吸附试验)方法，使用所得的结果来评估各个化合物对环加氧酶-1的抑制率(％)。
其次，通过下述方法检查环加氧酶-2。
从小鼠腹腔中抽取悬浮有巨噬细胞的腹膜液，并且在4℃下以1000rpm的转速离心分离2分钟。然后，移出上清液，用20ml不完全RPMI培养基[PC/SM(青霉素/链霉素)]使其悬浮，并且在相同条件下再次进行离心分离。此外，洗涤反应物2次，然后用10ml不完全RPMI 1640培养基(不含血清)悬浮细胞团，从而制得细胞悬浮液。然后，用血细胞计数器对细胞数量进行计数，调节细胞数量，使最终细胞悬浮液中的细胞浓度达到1×106细胞/毫升。用阿司匹林处理所得的悬浮液，调节最终浓度为500μM，然后分别将100μl悬浮液转移到96孔板的各个孔中。然后，在37℃、5％的CO2中，在培养箱中培养约2小时，以附着巨噬细胞。使用PBS缓冲液清洗所附着的巨噬细胞2次，处理成适当浓度的实验样本，然后在每个孔中与含有10μg/ml LPS(脂多糖)的3％FBS-RPMI 1640培养基混合在一起。在37℃、5％的CO2中，在培养箱中培养所得细胞约12～16小时。然后，加入花生四烯酸，调节最终浓度为10μM，并且在37℃下继续培养10分钟，回收反应溶液的上清液(约180μl)，从而完成所述反应。为了测定样本中PGE2的量，采用Cayman Chemical公司推荐的ELISA方法，使用所得的结果来评估各个化合物对环加氧酶-2的抑制率(％)。
(2)实验结果
实验结果如下表1所示。
<表1>环加氧酶(COX)的抑制效果(单位：抑制％)
  实施例                COX-1                   COX-2
  浓度   30μM   10μM   3μM   300nM   100nM   30nM
  SC-58635(标准物)   81.3   66.5   64.3   73.0   59.9   51.2
  1   64.7   50.5   44.4   59.7   50.7   46.2
  2   77.1   70.5   61.5   76.5   60.5   55.2
3 23.4 10.1 9.4 10.1 5.5 5.0
  4   78.4   70.4   58.2   ～0   ～0   ～0
5   60.4   58.4   50.3   46.5   33.3   30.2
  6   22.7   20.9   14.7   ～0   ～0   ～0
  7   41.1   40.5   36.8   68.4   60.3   47.6
  8   49.7   40.2   29.7   54.7   42.7   27.4
  9   70.8   66.4   49.8   70.4   59.8   44.2
观测体外实验以评估对环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)的抑制率。结果发现，当采用实施例2的化合物4’-甲磺酰基-3，4-二乙氧基联苯时，它比对比物质对环氧加酶-2的抑制效果更好，同时，它比对比物质对环氧加酶-1的抑制程度低得多。也就是说，可以确认它对环氧加酶-2的选择性要比其它物质更好，这证明了本发明中4’-甲磺酰基联苯衍生物的结构效应。
工业适用性
如上所证明和确认的，4’-甲磺酰基联苯衍生物的新化合物是一种替代药品，这种替代药品比现有非甾体类消炎药的副作用小，并且对患有胃溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、肠胃出血、低凝血酶原血症等的患者有效。此外，它可有效地治疗诸如骨关节炎、风湿性关节炎之类的炎症。
本领域的技术人员应当理解，为了实现与本发明相同的目的，可以以上述说明中所披露的概念和具体实施方式为基础，容易地修改或设计其它实施方式。
本领域的技术人员还应当理解，这些等同的实施方式没有背离所附权利要求书中所规定的本发明的精神和范围。

Claims (3)

1.式1的化合物及其药物学上可接受的盐：
Figure C028200800002C1
                         <式1>
其中，R1和R2分别为氢；C1-C4烷基；C3-C7环烷基；含芳基取代基的C1-C5烷基。
2.如权利要求1所述的式1的化合物，其中R1和R2分别选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环戊基或苯甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述式1的化合物选自：
4’-甲磺酰基-3，4-二甲氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二乙氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二丙氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二异丙氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二环丙氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二丁氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二苯甲氧基联苯；
4’-甲磺酰基-3，4-二环戊氧基联苯；或
3-丁氧基-4-异丙氧基-4’-甲磺酰基联苯。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050014729A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
US7790039B2 (en) * 2003-11-24 2010-09-07 Northwest Biotherapeutics, Inc. Tangential flow filtration devices and methods for stem cell enrichment
WO2006029436A1 (de) * 2004-09-17 2006-03-23 Universität Wien Cox-ii-inhibitorverbindungen

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1063744A (en) * 1964-05-25 1967-03-30 American Cyanamid Co 4-substituted-4'-tertiary aminoalkoxy biphenyls
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
BE793689A (fr) * 1972-07-19 1973-05-02 Renfag Sa Procede de preparation d'acides 2-alcoxy-5-alcoysulfonylbenzoique
JPS5735162B2 (zh) * 1973-07-19 1982-07-27
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
US5284978A (en) * 1990-01-29 1994-02-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Method for producing diphenyl sulfone compounds
US5248828A (en) * 1991-04-12 1993-09-28 Sanko Kaihatsu Kagaku Kenkyusho Method for preparing sulfones
WO1995027692A1 (en) * 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JPH10316650A (ja) * 1997-05-13 1998-12-02 Dev Center For Biotechnol 新規な抗アテローム性動脈硬化薬

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