DE60216948T2 - 4'-methansulfonylbiphenylderivate als hochselektive cyclooxygenase-2-inhibitoren - Google Patents

4'-methansulfonylbiphenylderivate als hochselektive cyclooxygenase-2-inhibitoren Download PDF

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Je-Hak Kim
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4'-Methansulfonyl-biphenyl-Derivate als ein hochselektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitor.
  • HINTERGRUND
  • Die meisten der nicht-steroidalen antiinflammatorischen Wirkstoffe stellen Wirkungen dar, wie z.B. Antiinflammations-, analgetische und antipyretische Aktivität durch Inhibieren der Enzymaktivität von Cyclooxygenase- oder Prostaglandin-G/H-Synthase. Zusätzlich können sie die Uteruskontraktion, die durch Hormone induziert wird, und die Zellproliferation bei verschiedenen Krebsarten unterdrücken. Zuerst war nur Cyclooxygenase-1 dafür bekannt, in Kühen als ein konstitutionelles Enzym gefunden zu werden. Aber kürzlich ist Cyclooxygenase-2 als eine induzierte Form aufgeklärt worden. Es wurde festgestellt, dass Cyclooxygenase-2 deutlich von Cyclooxygenase-1 verschieden ist und kann leicht durch Mitogen, Endotoxin, Hormone, Wachstumsfaktoren, Cytokine und dergleichen provoziert werden.
  • Prostaglandine haben verschiedene pathologische und physiologische Funktionen. Genau gesagt, nimmt Cyclooxygenase-1 als ein konstitutionelles Enzym an der Sekretion von endogenem Grund-Prostaglandin teil und spielt eine wichtige Rolle bei physiologischen Aspekten, wie z.B. Magenhomeostase, renaler Blutzirkulation usw. Andererseits wird Cyclooxygenase-2 durch Entzündungsfaktoren, Hormone, Wachstumsfaktoren, Cytokine und dergleichen induziert und spielt eine wichtige Rolle bei pathologischen Effekten von Prostaglandinen. Deshalb wird erwartet, dass selektive Inhibitoren gegen Cyclooxygenase-2 aufgrund des Wirkungsmechanismus, verglichen mit den antiinflammatorischen Wirkstoffen, wie z.B. konventionellen nicht-steroidalen Mitteln, keine Nebenwirkungen haben und Wirkungen aufweisen, wie z.B. Antiinflammations-, analgetische und antipyretische Aktivität. Weiterhin wird angenommen, dass sie die durch Hormone induzierte Uteruskontraktion und die Zellproliferation bei mehreren Krebsarten unterdrücken. Insbesondere haben sie wahrscheinlich weniger Nebenwirkungen, wie z.B. gastrointestinale Toxizität, renale Toxizität und dergleichen. Außerdem wird vermutet, dass sie die Synthese von kontraktiven Prostanoiden verhindern und deshalb die durch das Prostanoid induzierte Kontraktion glatter Muskeln inhibieren. Folglich können sie in nützlicher Weise angewendet werden, um eine Frühgeburt, Dysmenorrhoe, Asthma und etliche mit eosinophilen Leukozyten zusammenhängende Erkrankungen zu behandeln. Daneben können sie weithin genutzt werden, um Osteoporose, Glaukom und Athymie zu heilen, was in vielen Literaturverweisen offenbart worden ist, insbesondere die Nützlichkeit von selektiven Inhibitoren gegen Cyclooxygenase-2 (Literaturverweise: John Vane, "Towards a better aspirin" in Nature, Band 367, S. 215-216, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting und Y. S. Bakhle, "COX-1 und COX-2; Toward the Development of More Selective NSAIDs" in Drug News and Perspectives, Band 7, S. 501-512, 1994; David B. Reitz und Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Hrsg., Band 30, S. 179-188, 1995).
  • Es ist berichtet worden, dass die selektiven Inhibitoren gegen Cyclooxygenase-2 verschiedene Strukturformen aufweisen. Unter diesen ist die Diarylheterozyklusstruktur, namentlich ein tricyclisches System, am häufigsten untersucht worden und ist genutzt worden, um viele Kandidatensubstanzen zu konstruieren. In dieser Struktur ist es wesentlich, dass die Sulfonamid- oder Methansulfongruppe auf einer Phenylgruppe vorliegt. Die Ausgangssubstanz einer derartigen Struktur ist als Dup697 identifiziert (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Band 5, Nr. 18, S. 2123, 1995). Dann sind, als ein Derivat, SC-58635 (Journal of Medicinal Chemistry, Band 40, S. 1347, 1997) mit einer Pyrrazolstruktur, MK-966 (WO 95/00501) mit einer Furanonstruktur und dergleichen offenbart.
  • Die WO 96/16934 beschreibt substituierte Biphenylverbindungen für die Behandlung von Inflammation bzw. Entzündung.
  • Das US-Patent 5,932,586 betrifft ortho-substituierte Phenylverbindungen als Inhibitoren von Prostaglandinsynthase, betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen umfassen, und betrifft Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen als antiinflammatorische und antipyretische Wirkstoffe.
  • Das US-Patent 3,624,142 betrifft substituierte Biphenylessigsäuren und Derivate davon zur Verwendung als antiinflammatorische Wirkstoffe und für die Kontrolle von arthritischen Zuständen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Auf der Grundlage der oben stehenden technischen Hintergründe haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung viel versucht, um neue Verbindungen als hochselektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren zu entwickeln. Als ein Ergebnis haben wir festgestellt, dass 4'-Methansulfonylbiphenyl-Derivate der Formel 1 einen derartigen Zweck erfüllten und die vorliegende Erfindung erfolgreich vervollständigten.
  • Deshalb ist es der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, 4'-Methansulfonyl-biphenyl-Derivate der Formel 1, wie unten stehend dargestellt, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze bereitzustellen.
  • Nachfolgend wird die Erfindung deutlicher beschrieben werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4'-Methansulfonyl-biphenyl-Derivate der Formel 1 und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. <Formel 1>
    Figure 00030001
    worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff;
    C1-C4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert mit Halogenen;
    C3-C7-Cycloalkyl;
    C1-C5-Alkyl, enthaltend 1~3 Etherbindungen und/oder einen Arylsubstituenten;
    substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl;
    oder substituiertes oder unsubstituiertes zum Fünf- oder Sechsring cyclisiertes Heteroaryl, enthaltend mehr als ein Heteroatom, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Stickstoff Schwefel und Sauerstoff (wobei Phenyl oder Heteroaryl einfach oder mehrfach mit einem Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Isopropyl, substituiert sein kann), sind.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als eine pharmazeutisch verträgliche Salzform vorliegen, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz ein nicht-toxisches Salz bedeutet, das organisches Salz und anorganisches Salz enthält und pharmazeutisch verträglich ist. Das anorganische Salz umfasst Salze von Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen, Lithium, Magnesium, Mangan, Kalium, Natrium, Zink und dergleichen und bevorzugt Ammonium, Calcium, Magnesium, Kalium, Natrium. Das organische Salz umfasst primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, natürlicherweise substituierte Amine, cyclische Amine, modifizierte Salze, hergestellt durch basisches Ionenaustauscherharz, und dergleichen. Vorzugsweise kann das organische Salz ausgewählt sein aus Salzen von Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, N-Methylglucamin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrapamin, N-(2-Hydroxyethyl)piperidin, N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharz, Procain, Purin, Teobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Daneben kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung, in dem Fall, dass sie basisch ist, eine Salzform von nicht-toxischen Säuren sein, die die organische Säure und die anorganische Säure enthält und pharmazeutisch verträglich ist. Bevorzugt kann die Säure ausgewählt sein unter Essigsäure, Adipinsäure, Asparaginsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camposulfonsäure, Citronensäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, Ethansulfonsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, 2-Naphthalindisulfonsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, "paranoic acid", Pantothensäure, Phosphorsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Undecansäure, 10-Undecensäure und dergleichen, und bevorzugt unter Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Weinsäure und dergleichen.
  • Bevorzugt ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung der Formel 1 als ein selektiver Inhibitor gegen Cyclooxygenase-2 so, dass R1 und R2 jeweils Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Benzyl sind.
  • Für bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel 1 deutlicher beschrieben werden, wie folgt:
    4'-Methansulfonyl-3,4-dimethoxy-biphenyl;
    4'-Methansulfonyl-3,4-diethoxy-biphenyl;
    4'-Methansulfonyl-3,4-dipropyloxy-biphenyl;
    4'-Methansulfonyl-3,4-diisopropyloxy-biphenyl;
    4'-Methansulfonyl-3,4-dicyclopropyloxy-biphenyl;
    4'-Methansulfonyl-3,4-dibutyloxy-biphenyl;
    4'-Methansulfonyl-3,4-dibenzyloxy-biphenyl;
    4'-Methansulfonyl-3,4-dicyclopentyloxy-biphenyl; und
    3-Butoxy-4-isopropoxy-4'-methansulfonyl-biphenyl.
  • Andererseits können die Verbindungen der Formel 1 der vorliegenden Erfindung durch Durchführen der Verfahrensweisen, wie sie nachstehend erläutert sind, hergestellt werden.
  • Jedoch wird das Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht auf die folgenden Beschreibungen beschränkt sein, insbesondere was Reaktionslösungsmittel, Basen, Mengen an verwendeten Reaktanden und dergleichen, anbelangt.
  • Darüber hinaus kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch hergestellt werden, indem verschiedene Syntheseverfahren, die in der vorliegenden Beschreibung beschrieben oder in anderen Literaturverweisen von Fachleuten auf diesen Gebieten offenbart sind, auf eine geordnete und frei wählbare Weise genutzt und kombiniert werden.
  • Konkret kann die Verbindung der Formel 1 in der vorliegenden Erfindung durch Nutzung von Catechol als einem Ausgangsmaterial hergestellt werden, wie es schematisch in den nachstehenden Reaktionsschemata 1 und 2 erläutert ist. <Reaktionsschema 1>
    Figure 00060001
    <Reaktionsschema 2>
    Figure 00060002
    worin R R1 und R2 bezeichnet,
  • Formel (1a) wiedergibt, dass R1 und R2 in der Verbindung der Formel 1 identisch sind.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren ist es besonders wichtig, ein Biphenyl-Zwischenprodukt durch die Suzuki-Reaktion herzustellen, nachdem eine selektive Schutzgruppe an Catechol, einer Ausgangssubstanz, eingeführt wurde.
  • Bei dem Verfahren zur Einführung einer selektiven Schutzgruppe im Catechol, einer Ausgangssubstanz, kann das Reaktionslösungsmittel ein organisches Lösungsmittel sein, das üblicherweise verwendet wird, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Diethylether und dergleichen, und Dimethylformamid ist unter diesen am bevorzugtesten. Es wird empfohlen, Tetrahydrofuran und Diethylether mit Aufreinigung zu verwenden. Das resultierende Zwischenprodukt sollte selektiv bromiert werden im Bereich von 0~–80°C und bevorzugt bei einer niedrigen Temperatur zwischen –75 ~–80°C. Der Katalysator, der in der Suzuki-Reaktion verwendet wird, um Biphenyl-Derivate zu bilden, kann ausgewählt sein aus Palladiumacetat, Tetrakistriphenylphosphinpalladium und Bistriphenylphosphinpalladiumchlorid, und Tetrakistriphenylphosphinpalladium ist am stärksten bevorzugt. Die Reaktion sollte durchgeführt werden in Gegenwart einer anorganischen Salzgruppe, wie z.B. Natriumacetat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, und Kaliumcarbonat ist unter diesen am stärksten bevorzugt. Darüber hinaus werden Benzol, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid und dergleichen als Lösungsmittel verwendet, und Benzol und Toluol sind am stärksten bevorzugt. Ein Oxidationsmittel, das in einem Verfahren zum Oxidieren der Sulfonylgruppe, die in Biphenyl-Zwischenprodukt enthalten ist, zur Sulfonylgruppe verwendet wird, ist hauptsächlich ausgewählt aus OXONE, Wasserstoffperoxid, Magnesiummonoperoxyphthalat-Hexahydrat, Metachlorperoxybenzoesäure und dergleichen. Es stellt keine Schwierigkeit dar, eine beliebige unter diesen zu nutzen, aber Magnesiummonoperoxyphthalat-Hexahydrat ist am stärkten bevorzugt.
  • In Reaktionsschema 1 wird zuerst die R1-Gruppe an der 4-Position von Biphenyl eingeführt und dann wird die Pivaloyl-Gruppe als eine Schutzgruppe an der 3-Position eingeführt. In diesem Fall wird die Pivaloyl-Gruppe abgespalten in dem Verfahren zum Hydrolysieren der Methansulfonyl-Gruppe, die an der 4'-Position von Biphenyl gebildet worden ist, und dann wird die R2-Gruppe in der 3-Position von Biphenyl eingeführt. Als ein Ergebnis wird eine Verbindung der Formel 1 erhalten, worin R1 und R2 voneinander verschieden sind.
  • In Reaktionsschema 2 wird eine tert.-Butyldimethylsilyl-Gruppe an der 4-Position von Biphenyl als eine Schutzgruppe und die Pivaloyl-Gruppe an der 3-Position als eine Schutzgruppe eingeführt. In diesem Fall werden sowohl die tert.-Butyldimethylsilyl-Gruppe als auch die Pivaloyl-Gruppe in dem Verfahren zum Hydrolysieren der Methansulfonylgruppe, die an der 4-Position von Biphenyl gebildet worden ist, abgespalten, und dann wird eine Diolverbindung gebildet. Durch Umsetzen der Diolverbindung mit einer Rx-Verbindung wird eine Verbindung erhalten, worin R1 und R2 identisch sind.
  • Nach Abschluss der Reaktion können die resultierenden Produkte durch eine gewöhnliche Behandlung, wie z.B. Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen prozessiert werden, um so getrennt und gereinigt zu werden.
  • Die in Formel 1 dargestellte Verbindung der vorliegenden Erfindung hat eine Aktivität zur selektiven Inhibierung von Cyclooxygenase-2 und kann deshalb als ein Enzyminhibitor verwendet werden. Die Verbindung der Formel 1 als ein selektiver Inhibitor von Cyclooxygenase-2 kann ein Ersatz sein für herkömmliche nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel. Konkret verbessert sie Nebenwirkungen von antiinflammatorischen Arzneimitteln, wie bei nicht-steroiden Vorlagen, und sie sind verwendbar bei Patienten, die an peptischem Ulcus, Gastritis, partieller bzw. regionaler Enteritis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis, gastrointestinaler Haemorrhagie, Hypoprothrombinämie und dergleichen leiden. Abgesehen davon wird erwartet, dass sie inflammatorische Erkrankungen, wie z.B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und dergleichen effektiv behandelt.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann, abhängig von klinischen Zwecken in einer einzelnen Dosis oder in separaten Dosen verabreicht werden. Die für Patienten spezifische Dosierung wird, abhängig von Faktoren, wie z.B. der An des Wirkstoffs, Körpergewicht, Geschlecht, physischem Zustand, Ernährung, Verabreichungszeitdauer, Verabreichungsverfahren, Freisetzungs- bzw. Ausscheidungsverhältnis ("discharge ratio"), Arzneimittelzusammensetzung und Schwere der Erkrankungen und dergleichen variieren.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann verabreicht werden als ein orales, lokales, parenterales (subkutane, venöse und muskuläre Spritze oder Injektion), Inhalations- oder rektales Arzneimittel. In dem Falle, dass diese als ein pharmazeutisches Arzneimittel hergestellt werden, können ein oder mehrere üblicherweise verwendete Vehikel, Herstel lungsverfahren und dergleichen geeigneterweise aus dem Stand der Technik ausgewählt werden, der Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt ist.
  • Um den gewünschten Zweck der klinischen Verabreichung zu erreichen, kann der Wirkstoff der Formel 1 der vorliegenden Erfindung durch Kombination mit mehr als einer Komponente von anderen kommerziellen Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht werden.
  • Jedoch sind die pharmazeutischen Arzneimittel, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, nicht beschränkt auf die oben beschriebenen Formen, sofern sie den Zweck haben, Cyclooxygenase-2 selektiv zu inhibieren.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
  • Praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den nachfolgenden Beispielen erläutert.
  • <Referenzbeispiel 1> Herstellung von 2,2-Dimethylnropionsäure-2-hydroxyphenylester
  • Catechol (10 g) wurde mit NaH (3,64 g) in Dimethylformamid gelöst und dann 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Pivaloylchlorid (6 ml) wurde zu der obigen Suspension zugegeben, und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde Wasser zum Verdünnen zugesetzt, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Eine organische Schicht wurde über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck destilliert und durch Durchführung einer Kieselgelchromatographie aufgetrennt (ein Elutionsmittel: Ethylenacetat/n-Hexan = 1/4, V/V). Als ein Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (8,7 g, Produktionsausbeute 50 %) als eine Ölphase erhalten.
    1H-HMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,93 (t, 1H, J = 2 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 1,21 (s, 9H)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177,6, 147,6, 139,5, 126,7, 122,6, 121,5, 118,4, 39,8, 27,4
  • <Referenzbeispiel 2> Herstellung von 2,2-Dimethylpropionsäure-5-brom-2-hydroxyphenylester
  • 2,2-Dimethylpropionsäure-2-hydroxyphenylester (6 g) wurde in Dichlormethan gelöst und Brom (4 ml) wurde langsam bei 0°C zugegeben. Danach wurde die gemischte Lösung 30 Minuten lang bei –75°C umgesetzt. Nach Abschluss der Reaktion wurde Natriumthiosulfat zugegeben, um Brom zu entfernen, Wasser wurde zum Verdünnen zugegeben, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Eine resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert. Als ein Ergebnis wurde die vorliegende Erfindung (2,2 g, Produktionsausbeute 97 %) als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,15 (s, 1H)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177,3, 146,9, 140,0, 130,2, 125,8, 120,2, 112,6, 39,8, 27,5
  • <Referenzbeispiel 3> Herstellung von 2,2-Dimethylpropionsäure-5-brom-2-tert.-butyldimethylsilyloxyphenylester
  • 2,2-Dimethylpropionsäure-5-brom-2-hydroxyphenylester (2 g) wurde mit Imidazol (1,6 g) als einer Base und Dimethylaminopyridin (50 mg) als einem Katalysator gemischt und in Dimethylformamid gelöst. Tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1,2 g) wurde zu der so hergestellten Lösung zugegeben, und es wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde Wasser zum Verdünnen zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Eine resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck destilliert und durch Kieselgelchromatographie (n-Hexan) aufgetrennt. Als ein Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (2,2 g, Produktionsausbeute 71 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 4 Hz), 1,33 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,25 (s, 6H)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176,5, 148,9, 144,7, 129,6, 124,7, 118,70, 112,81, 39,40, 27,71, 26,11, 18,74, –3,78
  • <Referenzbeispiel 4> Herstellung von 2,2-Dimethylpropionsäure-4-(tert: butyl-dimethylsilyloxy)-4'-methansulfanyl-biphenyl-3-ylester
  • 2,2-Dimethylpropionsäure-5-brom-2-tert.-butyldimethylsilyloxyphenylester (200 mg) wurde mit 4-Methylthiophenylboronsäure (130 mg) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (6 mg) als ein Katalysator gemischt. Dann wurde die gemischte Lösung in getrocknetem Toluol (3 mg), Ethanol (1 ml) und 2 M Kaliumcarbonat (0,7 ml) gelöst und 4 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Zu der obigen Suspension wurde Wasser zum Verdünnen hinzugegossen, und es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Eine abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck destilliert und durch Kieselgelchromatographie aufgetrennt (ein Elutionsmittel: Dimethylether/Petrolether = 1/30, V/V). Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (140 mg, Produktionsausbeute 64 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,41 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,14-6,93 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,27 (s, 6H)
  • <Referenzbeispiel 5> Herstellung von 2,2-Dimethylpropionsäure-4-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-4'-methansulfonyl-biphenyl-3-ylester
  • 2,2-Dimethylpropionsäure-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4'-methansulfanyl-biphenyl-3-ylester (70 mg) wurde mit Dichlormethan und Methanol (5/1, V/V) gemischt und gelöst. Danach wurde Magnesiummonoperoxyphthalat-Hexahydrat (164 mg) zugegeben und bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Umsetzung für 2 Stunden wurden Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Eine erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft. Dann wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatographie aufgetrennt (ein Elutionsmittel: Methylacetat/Petrolether = 1/30, V/V). Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (64 mg, Produktionsausbeute 84 %) erhalten.
    1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8,01-7,95 (m, 2H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,41-7,10 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,42 (s, 9H)
    Schmelzpunkt: 68~70°C
  • <Referenzbeispiel 6> Herstellung von 4'-Methansulfonyl-biphenvl-3,4-diol
  • 2,2-Dimethylpropionsäure-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4'-methansulfonyl-biphenyl-3-ylester (120 mg) wurde in Tetrahydrofuran gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF; 0,34 ml) bei 0°C umgesetzt. Die umgesetzte Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde die Umsetzung über Ammoniumchlorid-Lösung abgeschlossen. Danach wurde Salzwasser zum Verdünnen zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Eine erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Methylacetat/Petrolether = 1/3, V/V) aufgetrennt. Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (80 mg, Produktionsausbeute 90 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,8-3,3 (bs, 2H), 3,21 (s, 3H)
    Schmelzpunkt: 204~206°C
  • <Referenzbeispiel 7> Herstellung von 2,2-Dimethylpropionsäure-5-brom-2-isopropyloxyphenylester
  • 2,2-Dimethylpropionsäure-5-brom-2-hydroxyphenylester (500 mg) wurde in Dimethylformamid gelöst und mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU; 0,32 ml) 10 Minuten lang gerührt. Danach wurde 2-Brompropan (0,25 ml) zugegeben, und es wurde auf 40°C erhitzt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde Wasser zum Verdünnen zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Eine organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (ein Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan) 1/12, V/V) aufgetrennt. Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (340 mg, Produktionsausbeute 60 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,48 (s, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176,5, 150,7, 140,7, 124,5, 123,7, 119,3, 73,4, 39,4, 27,6, 22,5
  • <Beispiel 1> Herstellung von 4'-Methansulfonyl-3,4-dimethoxy-biphenyl
  • 4'-Methansulfonyl-biphenyl-3,4-diol (30 mg) und Kaliumcarbonat (38 mg) wurden in Methylethylketon gelöst. Danach wurde Iodmethan (0,021 ml) zugegeben und die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 100°C am Rückfluss gehalten. Nach Abfiltrieren von Kaliumcarbonat wurde der Rückstand über Kieselgelchromatographie (ein Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/4, V/V) aufgetrennt. Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (22 mg, Produktionsausbeute 60 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz), 7,06 (d, 1H, 2,3 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,21 (s, 3H)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150,3, 149,9, 146,9, 139,0, 132,3, 128,3, 127,9, 120,5, 112,1, 110,9, 56,5, 56,5, 46,1
    Masse (FAB) 293,1 (M + 1)
  • <Beispiel 2> Herstellung von 4'-Methansulfonyl-3,4-diethoxy-biphenyl
  • 4'-Methansulfonyl-biphenyl-3,4-diol (30 mg) und Kaliumcarbonat (38 mg) wurden in Methylethylketon gelöst. Danach wurde Iodethan (0,027 ml) zugegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 100°C am Rückfluss erhitzt. Nach Abfiltrieren von Kaliumcarbonat wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (als Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1, V/V) aufgetrennt. Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (20 mg, Produktionsausbeute 67 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,16 (q, 4H, J = 2 Hz), 3,21 (s, 3H), 1,48 (t, 3H, J = 2 Hz)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150,3, 149,9, 146,9, 139,0, 132,4, 128,3, 127,9, 120,5, 112,1, 110,9, 54,5, 45.1, 15,3
    Masse (FAB) 320,1 (M + 1)
  • <Beispiel 3> Herstellung von 4'-Methansulfonyl-3,4-dipropyloxy-biphenyl
  • 4'-Methansulfonyl-biphenyl-3,4-diol (30 mg) und Kaliumcarbonat (38 mg) wurden in Methylethylketon gelöst. Danach wurde Iodpropan (0,032 ml) zugegeben und die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 100°C am Rückfluss erhitzt. Nach Abfiltrieren von Kaliumcarbonat wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (als Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1, V/V) aufgetrennt. Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (30 mg, Produktionsausbeute 90 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz), 7,06 (d, 1H, 2,3 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,03 (q, 4H), 3,21 (s, 3H), 1,87 (q, 4H, J = 2 Hz), 1,09 (t, 3H, J = 2 Hz)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150,3, 149,9, 146,9, 139,0, 132,3, 128,3, 127,9, 120,5, 112,2, 110,9, 56,5, 45,1, 30,1, 1,41
    Masse (FAB) 349,21 (M + 1)
  • <Beispiel 4> Herstellung von 4'-Methansulfonyl-3,4-diisopropyloxy-biphenyl
  • 4'-Methansulfonyl-biphenyl-3,4-diol (30 mg) und Kaliumcarbonat (38 mg) wurden in Methylethylketon gelöst. Danach wurde 2-Brompropan (0,062 ml) zugegeben und 24 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Nach Abfiltrieren von Kaliumcarbonat wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (als Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1, V/V) aufgetrennt. Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (28 mg, Produktionsausbeute 85 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,53 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,37 (s, 6H), 1,36 (s, 6H)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149,3, 148,3, 145,4, 137,5, 131,4, 126,8, 126,5, 120,1, 116,9, 116,7, 71,8, 71,1, 43,6, 28,7, 21,3, 21,2
    Schmelzpunkt: 123~125°C
  • <Beispiel 5> Herstellung von 4'-Methansulfonyl-3,4-dicyclopropyloxy-biphenyl
  • 4'-Methansulfonyl-biphenyl-3,4-diol (30 mg) und Kaliumcarbonat (38 mg) wurden in Methylethylketon gelöst. Danach wurde Bromcyclopropan (0,027 ml) zugegeben, und es wurde 24 Stunden auf 40°C erhitzt. Nach Abfiltrieren von Kaliumcarbonat wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (als Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1, V/V) aufgetrennt. Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (29 mg, Produktionsausbeute 87 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H, J = 8 Hz, 4 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,20-6,17 (m, 1H), 6,16-6,13 (m, 1H), 5,46 (dd, 1H, J = 16 Hz, 2 Hz), 5,45 (dd, 1H, J = 16 Hz, 2 Hz), 5,37 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 5,35 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 3,08 (s, 3H)
  • <Beispiel 6> Herstellung von 4'-Methansulfonyl-3,4-dibutyloxy-biphenyl
  • 4'-Methansulfonyl-biphenyl-3,4-diol (30 mg) und Kaliumcarbonat (38 mg) wurden in Methylethylketon gelöst. Danach wurde Iodbutan (0,038 ml) zugegeben, und es wurde 24 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Nach Abfiltrieren von Kaliumcarbonat wurde der Rückstand über Kieselgelchromatographie (als Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1, V/V) aufgetrennt. Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (35 mg, Produktionsausbeute 90 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,15-3,96 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 4H), 1,75-1,47 (m, 5H), 1,10-0,95 (m, 5H)
    Schmelzpunkt: 123~125°C
  • <Beispiel 7> Herstellung von 4'-Methansulfonyl-3,4-dibenzyloxy-biphenyl
  • 4'-Methansulfonyl-biphenyl-3,4-diol (30 mg) und Kaliumcarbonat (38 mg) wurden in Methylethylketon gelöst. Danach wurden Benzylbromid (60 mg) und Tetrabutylammoniumiodid (2-3 mg) nacheinander zugegeben, und es wurde 24 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Nach Abfiltrieren von Kaliumcarbonat wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (als Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1, V/V) aufgetrennt. Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (42 mg, Produktionsausbeute 85 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,52-7,44 (m, 4H), 7,42-7,35 (m, 4H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,30 (s, 4H), 3,07 (s, 3H)
    Schmelzpunkt: 175~177°C
  • <Beispiel 8> Herstellung von 4'-Methansulfonyl-3,4-dicyclopentyloxy-biphenyl
  • 4'-Methansulfonyl-biphenyl-3,4-diol (30 mg) und Kaliumcarbonat (38 mg) wurden in Methylethylketon gelöst. Danach wurden Cyclopentylbromid (51 mg) und Tetrabutylammoniumiodid (2-3 mg) nacheinander zugegeben, und es wurde 24 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Nach Abfiltrieren von Kaliumcarbonat wurde der Rückstand über Kieselgelchromatographie (als Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1, V/V) aufgetrennt. Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (37 mg, Produktionsausbeute 92 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,90-4,72 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,10-1,82 (m, 12H), 1,80-1,50 (m, 4H)
    Schmelzpunkt: 147~149°C
  • <Beispiel 9> Herstellung von 3-Butoxy-4-isopropoxy-4'-methansulfonyl-biphenyl
  • 4-Isopropoxy-4'-methansulfonyl-biphenyl-3-ol(30 mg) und Kaliumcarbonat (20 mg) wurden in Methylethylketon gelöst. Danach wurden Iodbutan (27 mg) und Tetrabutylammoniumiodid (2-3 mg) nacheinander zugegeben, und es wurde 24 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Nach Abfiltrieren von Kaliumcarbonat wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (als Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1, V/V) aufgetrennt. Als Ergebnis wurde die vorliegende Verbindung (30 mg, Produktionsausbeute 88 %) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 4 Hz, 2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,72 (s, 1H), 3,98 (t, 2H, J = 2 Hz), 2,99 (s, 3H), 1,74-1,48 (m, 2H), 1,48-1,47 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,19 (s, 3H)
  • <Experimentalbeispiel> Die selektive Inhibierungsaktivität gegenüber Cyclooxygenase-2
  • (1) Experimentelle Verfahrensweise
  • Um die Aktivität der vorliegenden Verbindung zur selektiven Inhibierung des Cyclooxygenase-2-Enzyms pharmakologisch zu untersuchen, wurden die Cyclooxygenase-1- und Cyclooxygenase-2-inhibierenden Enzymaktivitäten quantitativ gemessen.
  • Zuerst wurde die Cyclooxygenase-1 mittels der folgenden Verfahrensweise untersucht.
  • Peritonealflüssigkeit, in der Makrophagen suspendiert waren, wurde aus einer Maus-Peritonealhöhle abgenommen und bei 4°C, 1000 U/min 2 Minuten lang zentrifugiert. Dann wurde der Überstand entfernt, suspendiert unter Verwendung von 20 ml unvollständigem RPMI-Medium [enthaltend PC/SM (Penicillin/Streptomycin)] und wiederum unter der gleichen Bedingung zentrifugiert. Zusätzlich wurde der Reaktant zweimal gewaschen, und dann wurde das Zellpellet mit 10 ml unvollständigem RPMI 1640-Medium suspendiert, um eine Zellsuspension herzustellen. Dann wurde die Zellzahl mit dem Hämocytometer berechnet und eingestellt, um eine Zellkonzentration von 1 × 106 Zellen/ml in der endgültigen Zellsuspension zu erreichen. Die resultierende Suspension wurde in jede Kavität ("well") einer 96-Well-Platte gegeben und etwa 2 Stunden langen bei 37°C in 5 % CO2 im Inkubator gelassen, um Makrophagen zu binden. Der gebundene Makrophage wurde zweimal unter Verwendung von PBS-Puffer gewaschen, in einer geeigneten Konzentration zu experimentellen Proben behandelt und dann mit 3 % FBS-RPMI 1640-Medium gemischt, um das Gesamtvolumen auf 200 μl einzustellen. Die resultierenden Zellen wurden etwa 12~16 Stunden lang bei 37°C in 5 % CO2 im Inkubator kultiviert. Dann wurde Arachidonsäure zugegeben, wobei eine Endkonzentration von 10 μM eingestellt wurde und bei 37°C mehr als 10 Minuten lang inkubiert wurde und der Überstand der Reaktionslösung (~180 μl) abgenommen wurde, um die Reaktion zu beenden. Um die Menge an PGE2 in den Proben zu quantifizieren, wurde das von Cayman Chemical Company empfohlene ELISA-Verfahren eingesetzt, und die erhaltenen Ergebnisse wurden verwendet, um das Inhibierungsverhältnis ("inhibition ratio") (%) jeder Verbindung gegenüber Cyclooxygenase-1 zu schätzen.
  • Als Zweites wurde Cyclooxygenase-2 mittels der folgenden Verfahrensweise untersucht.
  • Peritonealflüssigkeit, die in den Makrophagen suspendiert war, wurde aus einer Maus-Peritonealhöhle abgenommen und bei 4°C, 1.000 U/min 2 Minuten zentrifugiert. Dann wurde der Überstand entfernt, suspendiert unter Verwendung von 20 ml unvollständigem RPMI-Medium [PC/SM (Penicillin/Streptomycin)] und wiederum unter der gleichen Bedingung zentrifugiert. Zusätzlich wurde der Reaktant zweimal gewaschen und dann wurde das Zellpellet mit 10 ml unvollständigem (ohne Serum) RPMI 1640-Medium suspendiert, um eine Zellsuspension herzustellen. Dann wurde die Zellzahl mit dem Hämocytometer berechnet und eingestellt, um eine Zellkonzentration von 1 × 106 Zellen/ml in der endgültigen Zellsuspension zu erreichen. Die resultierende Lösung wurde mit Aspirin behandelt, wobei auf 500 μM Endkonzentration eingestellt wurde, und jeweils 100 μl wurden in jede Kavität einer 96-Well-Platte gegeben. Sie wurde wiederum etwa 2 Stunden lang bei 37°C in 5 % CO2 im Inkubator gelassen, um Makrophagen zu binden. Der gebundene Makrophage wurde zweimal unter Verwendung von PBS-Puffer gewaschen, in einer geeigneten Konzentration zu experimentellen Proben behandelt und dann mit 3 % FBS-RPMI 1640-Medium, enthaltend 10 μg/ml LPS, in jeder Kavität gemischt. Die resultierende Zelle wurde mit dem Inkubator bei 37°C in 5 % CO2 etwa 12~16 Stunden lang kultiviert. Dann wurde Arachidonsäure zugegeben, wobei auf eine Endkonzentration von 10 μM eingestellt wurde, und es wurde bei 37°C mehr als 10 Minuten lang inkubiert und der Überstand der Reaktionslösung (~180 μl ) wurde abgenommen, um die Reaktion zu beenden. Um die Menge an PGE2 in den Proben zu quantifizieren, wurde das von Cayman Chemical Company empfohlene ELISA-Verfahren eingesetzt und die erhaltenen Ergebnisse wurden verwendet, um das Inhibierungsverhältnis (%) jeder Verbindung gegenüber Cyclooxygenase-2 zu schätzen.
  • (2) Experimentelle Ergebnisse
  • Die experimentellen Ergebnisse wurden wie folgt in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Tabelle 1> Inhibitorwirkungen von Cyclooxygenase (COX) (Einheit: % Inhibierung)
    Figure 00170001
  • In vitro-Experimente wurden beobachtet, um die Inhibierungsverhältnisse gegenüber Cyclooxygenase-1 (COX-1) und Cyclooxygenase-2 (COX-2) zu messen. Folglich wurde, im Fall der Verbindung von Beispiel 2, 4'-Methansulfonyl-3,4-diethoxy-biphenyl, festgestellt, dass die Hemmwirkung gegenüber Cyclooxygenase-2 viel besser war als die einer Vergleichssubstanz und dass gleichzeitig die Hemmwirkung gegenüber Cyclooxygenase-1 auf einen viel niedrigeren Level als bei einer Vergleichssubstanz war. Das heißt, es wird bestätigt, dass die Selektivität von Cyclooxygenase-2 besser ist als beliebige andere Substanzen, was die strukturelle Wirksamkeit von 4'-Methansulfonyl-biphenyl-Derivaten in der vorliegenden Erfindung beweist.
  • GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
  • Wie oben stehend gezeigt und bestätigt, ist die neue Verbindung von 4'-Methansulfonyl-biphenyl-Derivat ein Arzneimittelsubstitut, das Nebenwirkungen von antiinflammatorischen Arzneimitteln, die bei Nicht-Steroiden bestanden, verbessert, und ist nützlich für Patienten, die an peptischem Ulcus, Gastritis, partieller Enteritis, Cholitis ulcerosa, Diverticulitis, gastrointestinaler Hämorrhagie, Hypoprothrombinämie und dergleichen leiden. Daneben wird erwartet, dass es inflammatorische Erkrankungen, wie z.B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und dergleichen wirksam behandelt.

Claims (3)

  1. Verbindung der Formel 1 und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze: <Formel 1>
    Figure 00190001
    worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff; C1-C4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert mit Halogenen; C3-C7-Cycloalkyl; C1-C5-Alkyl, enthaltend 1~3 Etherbindungen und/oder einen Arylsubstituenten; substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl; oder substituiertes oder unsubstituiertes zum Fünf- oder Sechsring cyclisiertes Heteroaryl, enthaltend mehr als ein Heteroatom, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff (wobei Phenyl oder Heteroaryl einfach oder mehrfach mit einem Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Isopropyl, substituiert sein kann), sind.
  2. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 und R2 jeweils ausgewählt sind aus einer Gruppe, bestehend aus: Methyl; Ethyl; Propyl; Isopropyl; Butyl; Cyclopropyl; Cyclopentyl und Benzyl.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel 1 ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus: 4'-Methansulfonyl-3,4-dimethoxy-biphenyl; 4'-Methansulfonyl-3,4-diethoxy-biphenyl; 4'-Methansulfonyl-3,4-dipropyloxy-biphenyl; 4'-Methansulfonyl-3,4-diisopropyloxy-biphenyl; 4'-Methansulfonyl-3,4-dicyclopropyloxy-biphenyl; 4'-Methansulfonyl-3,4-dibutyloxy-biphenyl; 4'-Methansulfonyl-3,4-dibenzyloxy-biphenyl; 4'-Methansulfonyl-3,4-dicyclopentyloxy-biphenyl und 3-Butoxy-4-isopropoxy-4'-methansulfonyl-biphenyl.
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