DE69727199T2

DE69727199T2 - Benzimidazol-Verbindungen

Info

Publication number: DE69727199T2
Application number: DE1997627199
Authority: DE
Inventors: Takashi Handa-shi Mano; Yoshiyuki Chita-shi Okumura; Rodney W. Handa-shi Stevens
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-12-09
Filing date: 1997-12-03
Publication date: 2004-11-18
Anticipated expiration: 2017-12-04
Also published as: DK0846689T3; DE69727199D1; ES2212054T3; EP0846689A1; BR9706241A; EP0846689B1; JPH10168066A; JP3439643B2; ATE257825T1; MX9710034A; CA2223551C; PT846689E; CA2223551A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-Cyclooxygenaseinhibitoren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Biosynthese von Prostaglandinen durch Eingreifen in die Wirkung des Enzyms Cyclooxygenase auf Arachidonsäure, und sind daher zur Behandlung oder Milderung einer Entzündung und von anderen mit einer Entzündung in Verbindung stehenden Erkrankungen bei Säugetieren verwendbar. Die vorliegende Erfindung betrifft auch diese Verbindungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Technischer Hintergrund
Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) werden in weitem Umfang zur Behandlung von Schmerzen und den Zeichen und Symptomen von Arthritis wegen ihrer analgetischen und entzündungshemmenden Wirksamkeit verwendet. Es ist akzeptiert, dass die üblichen NSAIDs wirken, indem sie die Aktivität von Cyclooxygenase (COX), die auch als Prostaglandin-G/H-Synthase (PGHS) bekannt ist, das Enzym, das Arachidonsäure in Prostanoide umwandelt, blockieren. Prostaglandine, insbesondere Prostaglandin E₂ (PGE₂), das das vorherrschende Eicosanoid, das bei Entzündungszuständen nachgewiesen wird, ist, sind Mediatoren von Schmerzen, Fieber und anderen mit einer Entzündung in Verbindung stehenden Symptomen. Die Hemmung der Biosynthese von Prostaglandinen war ein therapeutisches Ziel für die Entdeckung von entzündungshemmenden Arzneimitteln. Die Verwendung herkömmlicher NSAIDs ist jedoch aufgrund von nachteiligen Nebenwirkungen, bekanntlich gastrointestinale und renale Toxizität, beschränkt.
In der letzten Zeit wurden zwei Formen von COX identifiziert, eine konstitutive Isoform (COX-1) und eine induzierbare Isoform (COX-2), deren Expression an Stellen einer Entzündung hochreguliert wird (J. R. Vane, J. A. Mitchell, I. Appleton, A. Tomlinson, D. Bishop-Bailey, J. Croxtoll, D. A. Willoughby, Proc. Natil. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). Von COX-1 wird angenommen, dass es eine physiologische Rolle spielt und für gastrointestinalen und renalen Schutz verantwortlich ist. Andererseits scheint COX-2 eine pathologische Rolle zu spielen und die vorherrschende Isoform, die bei Entzündungszuständen vorhanden ist, zu sein. Eine pathologische Rolle für Prostaglandine wurde bei einer Zahl von humanen Erkrankungszuständen, die rheumatoide und Osteoarthritis, Pyrexie, Asthma, Knochenresorption, kardiovaskuläre Erkrankungen, Nephrotoxizität, Arteriosklerose, Hypotonie, Schock, Schmerzen, Krebs und Alzheimer-Krankheit umfassen, impliziert. Die derzeit auf dem Markt befindlichen NSAIDs hemmen beide Isoformen von COX mit einer geringen Variation hinsichtlich der Selektivität, was deren vorteilhafte Wirkungen (Hemmung von COX-2) und schädliche Wirkungen (Hemmung von COX-1) erklärt. Es ist möglich, dass ein selektiver Inhibitor von COX-2 die mit einer COX-1-Hemmung verbundenen Nebenwirkungen beseitigen kann, während er entzündungshemmende Wirkungen ergibt.
Verschiedene Benzimidazolverbindungen sind bekannt und in mehreren Patentanmeldungen offenbart. Insbesondere offenbart die (offengelegte) japanische Kokai-Veröffentlichung Nr. S49-81369 1-Benzyl-benzimidazolverbindungen als entzündungshemmende Mittel. Die (offengelegte) japanische Kokai-Veröffentlichung Nr. S59-75257 und H06-194780 offenbaren verschiedene Benzimidazolverbindungen als elektrophotographische Materialien.
Kurze Offenbarung der Erfindung
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der folgenden Formel:
und der pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, worin Ar Phenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder ein Heteroaryl, das an Y über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei das Heteroaryl aus Pyridyl und Oxazolyl ausgewählt ist, bedeutet;
X¹ H, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro bedeutet;
X² und X³ unabhängig voneinander Halogen bedeuten;
Y -CR¹=CR²-, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander H oder Methyl sind, bedeutet;
l 0 oder 1 ist;
m und n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
wobei, wenn Ar Phenyl ist, und l, m und n 0 sind, Y nicht -CH=CH- ist.
Die Benzimidazolverbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine Hemmung der COX-Aktivität. Zweckmäßige Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen Hemmaktivität gegenüber COX-2, wobei bevorzugte Verbindungen COX-2-Selektivität aufweisen.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt daher auch die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung eines medizinischen Zustands, an dem Prostaglandine als Pathogene beteiligt sind, verwendbar ist, die eine Verbindung der Formel (I), worin Ar, Y, X¹, X², X³, l, m, und n wie im Vorhergehenden definiert sind, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben umfasst.
Ferner erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung eines medizinischen Zustands, an dem Prostaglandine als Pathogene beteiligt sind, bei einem Säugetierobjekt, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung an das Objekt umfasst.
Die medizinischen Zustände, an denen Prostaglandine als Pathogene beteiligt sind, umfassen die Linderung von Schmerzen, Fieber und einer Entzündung einer Vielzahl von Erkrankungen, die rheumatisches Fieber, mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbundene Symptome, Erkältungskrankheit, Schmerzen des unteren Rückens und Nackenschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis einschließlich von rheumatoider Arthritis, degenerative Gelenkerkrankung (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Läsionen nach chirurgischen und dentalen Eingriffen umfassen.
Die Verbindungen und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können zelluläre neoplastische Umwandlungen und metastatisches Tumorwachstum hemmen und daher zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Die Verbindungen und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen, die beispielsweise bei Diabetes-Retinopathie und Tumorangiogenese auftreten, verwendet.
Die Verbindungen und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können durch ihre Fähigkeit zur Hemmung einer Prostanoid-induzierten Kontraktion der glatten Muskulatur durch die Verhinderung der Synthese kontraktiler Prostanoide zur Behandlung von Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma und eosinophilenbezogenen Erkrankungen, zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit und zur Behandlung von Knochenabbau (Behandlung von Osteoarthritis) verwendet werden.
Ferner können Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Spezifität für COX-2 gegenüber COX-1 zeigen, als Alternative zu herkömmlichen NSAIDs verwendbar sein, insbesondere wenn diese NSAIDs kontraindiziert sein können, beispielsweise bei Patienten mit Ulcera peptica, Gastritis, Enteritis regionalis, ulzeröser Colitis, Divertikulitis oder mit einer Krankheitsgeschichte von rezidivierenden GI-Läsionen, GI-Blutungen, Gerinnungsstörungen einschließlich von Anämie, wie Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutgerinnungsproblemen, einer Nierenerkrankung, vor einem chirurgischen Eingriff bei Einnahme von gerinnungshemmenden Mitteln.
Detaillierte Offenbarung der Erfindung
Das hier verwendete "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin Ar Phenyl oder C_3-8-Cycloalkyl bedeutet; X² und X³ unabhängig voneinander Halogen bedeuten; X¹ H, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro, das an die 5- oder 6-Ringposition des Benzimidazolringsystems gebunden ist, bedeutet; und Y -CR¹=CR²-, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander H oder Methyl sind, bedeutet. Stärker bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin Ar Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet; X² und X³ Fluor bedeuten; X¹ H, Fluor, Chlor, Brom, Amino, Cyano oder Nitro, das an die 5-Ringposition des Benzimidazolringsystems gebunden ist, bedeutet; und Y -CH=CH- bedeutet.
Bevorzugte individuelle Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
(E)-2-(4-Fluorstyryl)-1-phenyl-1H-benzimidazol;
(E)-2-(2-Fluorstyryl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid;
(E)-5-Nitro-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-5-Amino-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazoldihydrochlorid;
(E)-5-Brom-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-5-Cyano-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-2-(2-Cyclohexylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazol;
(E)-2-(2-Cyclopentylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid; und
(E)-1-Phenyl-2-[2-(2-pyridyl)vinyl]-1H-benzimidazol.
Besonders bevorzugte individuelle Verbindungen sind:
(E)-5-Nitro-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-5-Cyano-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; und
(E)-2-(2-Cyclopentylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid.
Zweckmäßige pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen der Formel (I), worin Ar Phenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, das aus Pyridyl und Oxazolyl ausgewählt ist, bedeutet; X² und X³ unabhängig von einander Halogen bedeuten; X¹ H, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro bedeutet; l 0 oder 1 ist; und m und n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel (I), worin Ar Phenyl oder C_3-8-Cycloalkyl bedeutet; X² und X³ unabhängig voneinander Halogen bedeuten; X¹ H, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro, das an die 5- oder 6-Ringposition des Benzimidazolringsystems gebunden ist, bedeutet; und Y -CR¹=CR²-, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander H oder Methyl sind, bedeutet.
Ferner umfassen bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel (I), worin Ar Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet; X² und X³ Fluor bedeuten; X¹ H, Fluor, Chlor, Brom, Amino, Cyano oder Nitro, das an die 5-Ringposition des Benzimidazolringsystems gebunden ist, bedeutet; und Y -CH=CH- bedeutet.
Bevorzugte individuelle Verbindungen, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sind, sind:
(E)-1-Phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-2-(4-Fluorstyryl)-1-phenyl-1H-benzimidazol;
(E)-2-(2-Fluorstyryl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid;
(E)-5-Nitro-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-5-Amino-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazoldihydrochlorid;
(E)-5-Brom-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-5-Cyano-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-2-(2-Cyclohexylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazol;
(E)-2-(2-Cyclopentylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid; und
(E)-1-Phenyl-2-[2-(2-pyridyl)vinyl]-1H-benzimidazol.
Besonders bevorzugte individuelle Verbindungen, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten sind, sind:
(E)-1-Phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-5-Nitro-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-5-Cyano-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; und
(E)-2-(2-Cyclopentylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid.
Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können auf entweder oralem, parenteralem oder topischem Weg an Säugetiere verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am günstigsten in Dosismengen im Bereich von 0,01 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag an Menschen verabreicht, obwohl zwangsläufig Variationen in Abhängigkeit von dem Gewicht, Geschlecht und dem Zustand des behandelten Objekts, dem behandelten Krankheitszustand und dem gewählten speziellen Verabreichungsweg erfolgen. Jedoch wird am günstigsten eine Dosismenge im Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag als Einzeldosis oder Teildosen bei Menschen zur Behandlung der im Vorhergehenden genannten Erkrankungen verwendet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf einem der im Vorhergehenden angegebenen obigen Wege verabreicht werden, und diese Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen durchgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit ver schiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Diese Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösemittel und dergleichen. Ferner können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in diesen Dosierungsformen mit Konzentrationshöhen im Bereich von 5 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-% vorhanden.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; in diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung verwendet werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und auch, falls gewünscht, Emulgatoren und/oder Sus pendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen können in geeigneter Weise, falls notwendig, gepuffert werden (vorzugsweise pH-Wert > 8) und das flüssige Verdünnungsmittel kann zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen Injektion geeignet. Die Öllösungen sind für Zwecke einer intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird ohne weiteres nach einem Fachmann bekannten pharmazeutischen Standardverfahren durchgeführt. Ferner ist es auch möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen, wenn Entzündungszustände der Haut behandelt werden, und dies kann vorzugsweise mittels Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Einreibemitteln und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
Allgemeine Synthese
Eine Verbindung der Formel (I) kann nach einem dem Fachmann bekannten Syntheseverfahren, das für Verbindungen mit ähnlicher Struktur verwendbar ist, hergestellt werden. Die in den Reaktionsschemata I–VII beschriebenen folgenden repräsentativen Beispiele erläutern die Erfindung, wobei, falls nicht anders angegeben, Ar, X¹, X², X³ und Y wie im Vorhergehenden definiert sind. Zur Synthese von Verbindungen einer zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlichen Struktur siehe "Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds" in Heterocyclic Compounds, Band 40, Hrsg. P. N. Preson., John Wiley & Sons, NY, 1981.
Reaktionsschema I
Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (I) gemäß der in Reaktionsschema I angegebenen Reaktion hergestellt werden. Im vorliegenden Beispiel wird eine Phenylendiaminverbindung der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 2, worin die Gruppe Q ein Rest einer Carbonsäure, eines Carbonsäureesters, eines Carboxamids, eines Carbonsäureanhydrids, eines Carbonsäurechlorids, eines Orthoesters, eines Iminoethers, eines Carbaldehyds oder dergleichen ist, umgesetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines reaktionsinerten Lösemittels durchgeführt werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösemittel umfassen Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, 1,2-Dichlorethan, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol und Dichlormethan. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Promotors, wie Salzsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäureethylether, Poly-phosphorsäuretrimethylsilylether, p-Toluolsulfonsäure, Zink(II)-chlorid oder dergleichen, durchgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel 2 ein Carboxaldehyd ist, kann die Reaktion in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Kupfer(II)-acetat, Chloranil oder dergleichen, durchgeführt werden. Reaktionstemperaturen sind vorzugsweise im Bereich von –40°C bis 250°C, üblicherweise im Bereich von 20°C bis 200°C, doch können, falls notwendig, niedrigere oder höhere Temperaturen verwendet werden. Die Reaktionsdauer kann im Allgemeinen von 5 min bis 6 Tagen, vorzugsweise 20 min bis 1 Tag variieren. Alternativ kann die Reaktion in einem geschlossenen Rohr oder einem Autoklaven zur Beschleunigung bei mittlerem Druck (1–10 kg/cm²) bis hohem Druck (20–200 kg/cm²), vorzugsweise im Bereich von 2 bis 150 kg/cm² durchgeführt werden.
Reaktionsschema II
Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) durch ein zweistufiges Verfahren aus Phenylendiaminverbindungen der Formel 1 über die (N-Acylamino)phenylaminverbindungen der Formel 4 hergestellt werden, wie in Reaktionsschema II ange- geben ist. In der ersten Stufe wird eine Phenylendiaminverbindung der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 3, worin Z aus Halogen, -OH, -OR (R ist C_1-4-Alkyl), -NH₂ und -OC(O)Y-Ar-(X³)_n ausgewählt ist, durch einem Fachmann bekannte herkömmliche Verfahren unter Bildung von Amiden der Formel 4 umgesetzt. Beispielsweise wird, wenn eine Verbindung der Formel 3 eine Carbonsäure ist (d. h. Z OH ist), die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kopplungsreagens, wie 1-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (WSC), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimidazol (DCC), Carbonyldiimidazol, Cyanophosphonsäurediethylester oder dergleichen, durchgeführt. Bevorzugte reaktionsinerte Lösemittel umfassen Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Pyridin.
In der nächsten Stufe werden die Verbindungen der Formel (I) durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel 4 gebildet. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines reaktionsinerten Lösemittels durchgeführt werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösemittel umfassen Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, 1,2-Dichlorethan, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan und Ethanol. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Promotors, wie Salzsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäureethylether, Polyphosphorsäuretrimethylsilylether, Thionylchlorid, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen, durchgeführt. Alternativ kann die Cyclisierungsreaktion unter den Bedingungen einer Mitsunobu-Reaktion, beispielsweise in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen sind vorzugsweise im Bereich von –40°C bis 250°C, üblicherweise im Bereich von 20°C bis 200°C, doch kann, falls notwendig, eine niedrigere oder höhere Temperatur verwendet werden. Die Reaktionsdauer kann im Allgemeinen von 5 min bis zu 6 Tagen, vorzugsweise von 20 min bis zu 1 Tag variieren.
Reaktionsschema III
In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (I), worin Y C(H)=C(H) ist, wie in Reaktionsschema III angegeben hergestellt werden. Daher werden 2-Methylbenzimidazolverbindungen der Formel 5 mit Aldehyden der Formel 6 in Gegenwart oder Abwesenheit von einer Base umgesetzt. Wenn die Reaktion in Abwesenheit einer Base durchgeführt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in einem verschlossenen Rohr oder einem Autoklaven bei mittlerem Druck (1–10 kg/cm²) bis hohem Druck (20–200 kg/cm²), vorzugsweise im Bereich von 2 bis 150 kg/cm² durchgeführt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines reaktionsinerten Lösemittels durchgeführt werden. Bevorzugte reakti onsinerte Lösemittel umfassen Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Essigsäure, Essigsäureanhydrid und dergleichen. Die Reaktionstemperaturen sind im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, vorzugsweise im Bereich von 20°C bis 200°C, doch kann, falls notwendig, eine niedrigere oder höhere Temperatur verwendet werden. Die Reaktionsdauer kann im Allgemeinen von 5 min bis zu einem Tag, vorzugsweise von 20 min bis zu 5 h variieren, doch können, falls notwendig, kürzere oder längere Reaktionsdauern verwendet werden. Wenn die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, sind die Reaktionstemperaturen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, vorzugsweise im Bereich von –80°C bis 20°C, doch kann, falls notwendig, eine niedrigere oder höhere Temperatur verwendet werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösemittel umfassen THF, Benzol, Toluol und Xylole. Die Reaktionsdauer kann im Allgemeinen von 5 min bis zu einem Tag, vorzugsweise von 20 min bis 5 h variieren, doch kann, falls notwendig, eine kürzere oder längere Reaktionsdauer verwendet werden. Bevorzugte Basen umfassen beispielsweise ein Akali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; ein Amin, wie Triethylamin, Diisopropylamin, Diisopropylethylamin, Piperidin oder Dimethylaminopiperidin; und ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium, sek-Butyllithium, tert-Butyllithium, Methyllithium oder Lithiumdiisopropylamid.
Reaktionsschema IV
In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (I), worin Y C(H)=C(H) ist, durch partielle Hydrierung einer Verbindung der Formel (I), worin Y C-≡-C ist, wie in Reaktionsschema IV angegeben, hergestellt werden. Bevorzugte Katalysatoren umfassen beispielsweise Katalysatoren auf Nickelbasis, wie P-2-Nickel und Nickelborid (J. Choi, N. M. Yoon, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1057), und Katalysatoren auf Palladiumbasis, wie einen Lindlar-Katalysator und Pd/W. Bevorzugte reaktionsinerte Lösemittel umfassen beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und Diisopropylether. Die Reaktionstemperaturen sind vorzugsweise im Bereich von –40°C bis 200°C, üblicherweise im Bereich von 20°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels, doch kann, falls notwendig, eine niedrigere oder höhere Temperatur verwendet werden. Die Reaktionsdauer beträgt im Allgemeinen von 5 min bis zu 6 Tagen, vorzugsweise von 100 min bis zu 5 Tagen.
Reaktionsschema V
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel 8 mit einer Verbindung der Formel 9 gemäß dem in Reaktionsschema V angegebenen Verfahren hergestellt werden. In Reaktionsschema V kann die Verbindung der Formel 8 durch eines der Verfahren, die in den im Vorhergehenden angegebenen Reaktionsschemata I bis IV beschrieben sind, synthetisiert werden. Die Gruppe L der Verbindungen der Formel 9 wird aus geeigneten ersetzbaren Gruppen, beispielsweise Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, und Sulfonyloxy, wie Trifluormethansulfonyloxy, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, die alle nach einem Fachmann bekannten herkömmlichen Verfahren ohne weiteres zugänglich sind, ausgewählt. Vorzugsweise wird die vorliegende Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbo nat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder in Gegenwart einer organischen Base, einem Amin, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin oder Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Bevorzugte reaktionsinerte Lösemittel umfassen Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Pyridin. Die Reaktionstemperaturen sind vorzugsweise im Bereich von –40°C bis 200°C, üblicherweise im Bereich von 20°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels, doch kann, falls notwendig, eine niedrigere oder höhere Temperatur verwendet werden. Die Reaktionsdauer beträgt im Allgemeinen 5 min bis zu 6 Tage, vorzugsweise 30 min bis zu 5 Tage. Günstigerweise kann die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid, Kupfer(0), Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-oxid, Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-bromid oder Kupfer(I)-chlorid, durchgeführt werden.
Reaktionsschema VI
Reaktionsschema VII
Alternativ können die Verbindungen der Formel (I), worin Y C(H)=C(H) ist, durch die Reaktion eines geeigneten Aldehyds mit einem geeigneten Phosphoniumsalz (B. E. Maryanoff, A. B. Reitz, Chem. Rev. 1989, 89, 863) oder einem Dialkylphosphonatsalz (Seguineau, Villieras, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477) wie in den Reaktionsschemata VI und VII angegeben, worin P ein geeignetes Phosphonium- oder Dialkylphosphonatsalz ist, hergestellt werden. Für geeignete Literaturstellen siehe DE 19 39 809A.
Das Ausgangsmaterial der Formeln 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12 und 13 kann nach einem Fachmann bekannten herkömmlichen Verfahren erhalten werden. Die Herstellung dieser Ausgangsmaterialien ist in den beigefügten nicht-beschränkenden Beispielen, die lediglich zum Zwecke der Erläuterung angegeben sind, beschrieben. Alternativ können die erforderlichen Ausgangsmaterialien durch analoge Verfahren oder Modifikati onen derselben gemäß der folgenden Beschreibung erhalten werden.
Die Produkte, die in der im Vorhergehenden genannten allgemeinen Synthese angesprochen wurden und in den folgenden Versuchsbeispielen erläutert sind, können nach Standardverfahren isoliert werden, und eine Reinigung kann durch einem Fachmann bekannte herkömmliche Mittel, wie Destillation, Umkristallisation und chromatographische Verfahren, erreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine oder mehrere Doppelverbindungen und/oder asymmetrische Zentren enthalten, können in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren. Alle diese individuellen Formen und Gemische derselben werden vom Schutzumfang der Erfindung umfasst. Die verschiedenen Isomere können nach Standardverfahren erhalten werden. Beispielsweise können cis/trans-Gemische durch eine stereoselektive Synthese oder durch eine Trennung der Gemische durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographische Verfahren in die einzelnen Stereoisomere getrennt werden.
Eine Anzahl der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren bilden. Die pharmazeutisch akzeptablen Säuresalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die nichttoxische Additionssalze bilden, beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Acetat-, Fumarat-, Tartrat-, Succinat-, Maleat-, Glucronat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat und Pamoat (d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))-salze.
Die Verbindungen der Erfindung, die auch Säuregruppen aufweisen, können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Kationen Basesalze bilden. Beispiele für diese Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze. Diese Salze werden alle nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Beispielsweise können diese Salze ohne weiteres durch Behandeln der im Vorhergehenden genannten Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die das gewünschte pharmazeutisch akzeptable Kation enthält, und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Vermischen mit einem niederen Alkoxid und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockene wie auf die vorhergehende Weise hergestellt werden. In beiden Fällen werden stöchiometrische Mengen der Reagenzien vorzugsweise verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und eine maximale Produktausbeute des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
Ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst werden biologische Vorläufer (die auch als Prodrugs bezeichnet werden) der Verbindungen der Formel (I). Ein biologischer Vorläufer einer Verbindung der Formel (I) ist ein chemisches Derivat derselben, das in biologischen Systemen ohne weiteres in die Stammverbindung der Formel (I) zurückgewandelt wird. Insbesondere wird ein biologischer Vorläufer einer Verbindung der Formel (I) in die Stammverbindung der Formel (I) zurückgewandelt, nachdem der biologische Vorläufer an ein Säugetierobjekt, beispielsweise ein humanes Objekt, verabreicht und von diesem adsorbiert wurde. Beispielsweise ist es möglich, einen biologischen Vorläufer der Verbindung der Formel (I), worin X¹ eine Hydroxygruppe ist, herzustellen, indem ein Ester der Hydroxygruppe gebildet wird. Typische Ester sind einfache Alkanoatester, wie Acetat, Propionat und Butyrat. Ferner können, wenn X¹ eine Hydroxygruppe ist, biologische Vorläufer hergestellt werden, indem die Hydroxygruppe in ein Acyloxymethylderivat (beispielsweise ein Pivaloyloxymethylderivat) durch eine Reaktion mit einem Acyloxymethylhalogenid (beispielsweise Pivaloyloxymethylchlorid) umgewandelt wird. Wenn die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung Solvate, wie Hydrate, bilden können, werden diese Solvate vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
Biologische Bewertung
Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Tests aufgezeigt.
Humane Nabelvenenendothelzellen (HUVEC), die durch eine positive Anfärbung mit von-Willibrand-Faktor und die Aufnahme von acetylierten Low-Density-Lipoproteinen gekennzeichnet sind, wurden von Morinaga Bioscience Lab., Yokohama, Japan gekauft. Die HUVEC wurden in E-GM UV (von Kurashikibouseki Co., Neyagawa, Japan) in 5% CO₂/95% Luft bei 37°C gehalten. PGE₂, TXB₂ und 6-Keto-PGF_1α waren von Cayman Chemical Co. (Ann Arbor, USA). Rekombinantes humanes Interleukin-1β(hIL-1β) war von R&D Systems (Minneapolis, USA). RIA-Kits für PGE₂, TXB₂ und 6-Keto-PGF_1α waren von Amersham (Tokyo, Japan). Indomethacin und andere Reagenzien waren von Sigma Chemical Co. (St. Louis, USA). Dexamethason (Decadron [Marke]) war von Banyu Pharmaceutical Co. (Tokyo, Japan). Vacutainer [Marke] war von Becton Dickinson (Bedford, USA). Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden von Charles River (Hino, Japan) gekauft.
COX-1-Test auf der Basis humaner Zellen
Ein COX-1-Test auf der Basis humaner Zellen wurde im Wesentlichen gemäß einem früher beschriebenen Verfahren durchgeführt (Grossman et al, Inflam. Res., 44, 1995, 253). Humanes peripheres Blut wurde von gesunden Freiwilligen unter Verwendung eines Vacutainer [Marke], der 1/10 des Volumens 3,8%ige Natriumcitratlösung enthielt, erhalten. Nach der Zentrifugation wurde plättchenreiches Plasma mit einer 0,14 M Natriumchloridlösung, die 12 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4) und 1,2 mM EDTA enthielt, gewaschen. Die erhaltenen Plättchen wurden mit 20 mM Ca²⁺-freiem Hepes-Hanks-Puffer, der 0,2% BSA enthielt, gewaschen. Gewaschene humane Plättchen (WHP) wurden mit einer Konzentration von 2,85 × 10⁷ Zellen/ml in dem obigen Puffer suspendiert und bis zur Verwendung bei Raumtemperatur aufbewahrt. Unmittelbar vor dem Test wurden 10 μl 12,6 mM CaCl₂ zu 70 μl WHP-Suspension (2,0 × 10⁷ Zellen/ml in einer 96-Vertiefungen-Platte mit U-förmigem Boden) gegeben. Die Plättchen wurden mit einer in DMSO gelösten Testverbindung (Endkonzentration weniger als 0,01%) und A23187 (Endkonzentration 10 μM) bei 37°C 15 min inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von EDTA (Endkonzentration 7,7 mM) gestoppt. TXB₂ im Überstand wurde durch RIA quantitativ bestimmt.
COX-2-Test auf der Basis humaner Zellen
Ein COX-2-Test auf der Basis humaner Zellen wurde im Wesentlichen gemäß einem früher beschriebenen Verfahren durchgeführt (Moore et al, Inflam. Res., 45, 1996, 54). Zusammenfließende HUVEC in einer 96-Vertiefungen-Platte wurden mit 100 μl RPMI1640, das 2% FCS enthielt, gewaschen und mit hIL-1β (Endkonzentration 300 U/ml) bei 37°C 24 h stimuliert. Die mit hIL-1β vorbehandelten HUVEC wurden mit 20 mM Hepes-Hanks-Puffer, der 0,2% BSA enthielt, gewaschen. Die Inkubation wurde in 100 μl des obigen Puffers, A23187 (Endkonzentration 30 μM) und einer in DMSO gelösten Testverbindung (Endkonzentration weniger als 0,01%) bei 37°C 15 min initiiert. 6-Keto-PGF_1α, ein stabiler Metabolit von PGI₂, wurde in dem Überstand durch RIA quantitativ bestimmt.
Carrageen-induziertes Pfotenödem bei Ratten
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt), die über Nacht gefastet hatten, erhielten intradermal λ-Carrageen (0,1 ml einer 1%igen (Gew/V) Suspension in Kochsalzlösung) in die rechte Hinterpfote gemäß früheren Berichten injiziert (Winter et al, Proc. Soc., Exp. Biol. Med., 111, 1962, 544; Lombardino et al, Arzneim. Forsch., 25, 1975, 1629). Das Pfotenvolumen wurde durch Wasserverdrängung unter Verwendung eines Plethysmometers (Unicom Co., Yacchiyo, Japan) vor und 3 h nach der Carrageen-Injektion gemessen. Testverbindungen wurden in 0,1% (Gew/V) Methylcellulose suspendiert und oral als Dosis in einem Volumen von 2,5 ml pro 100 g Körpergewicht 1 h vor der Carrageen-Injektion verabreicht.
Ermittlung von PGE₂ an der Entzündungsstelle und im Magen bei Ratten
Die Bestimmung des an Entzündungsstelle synthetisierten PGE₂ wurde im Wesentlichen gemäß einem früher beschriebenen Verfahren durchgeführt (Opas et al, Biochem. Pharmacol., 36, 1987, 547). Ein Pfotenödem bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt) wurde durch subplantare Injektion von 0,1 ml einer 1%igen (Gew/V) λ-Carrageen-Suspension induziert. Die Tiere wurden durch Halsumdrehen 3 h nach der Carrageen-Injektion getötet. Die Pfote wurde amputiert, in flüssigem Stickstoff eingefroren und bis zur Analyse bei –80°C aufbewahrt. Der Magen dieser Tiere wurde herausseziert, in flüssigem Stickstoff eingefroren und bis zur Analyse bei –80°C aufbewahrt. Die gefrorene Pfote wurde zerkleinert, mit 7 ml Ethanol, das 10 μg/ml Indomethacin enthielt, gemischt, in einem Waring-Mischer pulverisiert und durch Zentrifugation während 10 min bei 4°C mit 3000 Umin^–1 geklärt. Der gefrorene Magen wurde mit 7 ml Ethanol, das 10 μg/ml Indomethacin enthielt, gemischt, mittels Polytrone homogenisiert und durch Zentrifugation während 10 min bei 4°C mit 3000 Umin^–1 geklärt. Das PGE₂ wurde durch eine Sep-Pak (Marke)-C18-Kartusche (von Waters, Milford, USA) extrahiert und unter Vakuum getrocknet. Proben wurden mit Testpuffer (PBS, das 0,1% (Gew/V) Gelatine enthielt) auf ein Endvolumen von 0,5 ml verdünnt, und die PGE₂-Menge wurde durch RIA gemäß dem Amersham-Protokoll quantitativ bestimmt. Die Testverbindungen wurden in 0,1% (Gew/V) Methylcellulose suspendiert und 1 h vor der Carrageen-Injektion als Dosis gegeben. Dexamethason wurde in Kochsalzlösung gelöst und 3 h vor der Carrageen-Injektion subkutan verabreicht.
Magengeschwürbildung bei Ratten
Die Gastroulcerogenität einer Testverbindung wurde unter Verwendung eines früher beschriebenen Standardverfahrens getestet (Ezer et al, J. Pharm. Pharmacol. 28, 1976, 655). Männliches Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt), die über Nacht gefastet hatten, wurden bei diesem Test verwendet. Die Verbindungen wurden in 0,1% (Gew/V) Methylcellulose suspendiert und oral in einem Volumen von 1,0 ml pro 100 g Körpergewicht als Dosis gegeben. 6 h nach der Verabreichung der Verbindung wurden die Tiere durch Halsumdrehen getötet. Der Magen wurde entfernt und mit 10 ml einer 1%igen Formalinlösung aufgeblasen. Der Magen wurde durch Schneiden längs der größeren Krümmung geöffnet, und das Auftreten von Geschwüren einschließlich von Ecchymosis wurde nach einem alles-oder-nichts-Verfahren bewertet. Die Ratten erhielten während der Versuche kein Wasser. Der Halbwert der ulcerogenen Dosis (UD₅₀), d. h. die Dosis, die zur Induktion von mindestens einer Magenläsion oder einer hämorrhagischen Erosion bei 50% der getesteten Tiere erforderlich ist, wurde durch eine nicht-lineare Gleichung berechnet: % der Kontrolle = 100/(1 + [Dosis]/UD50).
Datenanalyse
Ein Statistikprogrammpaket SYSTAT für Macintosh (SYSTAT, INC.) wurde verwendet. Die Unterschiede zwischen einer mit einer Verbindung behandelten Gruppe und einer Kontrollgruppe wurden unter Verwendung von ANOVA getestet. Der IC₅₀- oder ED₅₀-Wert wurde aus der Gleichung für die logarithmischlineare Regressionskurve von Konzentration (Dosis) gegen prozentuale Hemmung berechnet.
Die meisten in den in den folgenden Arbeitsbeispielen beschriebenen Verbindungen wurden nach diesen Verfahren getestet und sie zeigten IC₅₀-Werte von 0,01 μM bis 1,0 μM in Bezug auf die Hemmung von COX-2.
Die COX-2-Selektivität kann durch das Verhältnis in Form des IC₅₀-Werts der COX-1-Hemmung zur COX-2-Hemmung bestimmt werden. Im Allgemeinen kann gesagt werden, dass eine Verbindung, die ein COX-2/COX-1-Hemmverhältnis von mehr als 2 zeigt, eine gute COX-2-Selektivität aufweist.
Die in den im Folgenden beschriebenen Beispielen 1, 14, 17 und 21 hergestellten Verbindungen zeigten ein COX-2/COX-1-Hemmverhältnis von mehr als 10.
Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Verfahren der Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Umfang der im Vorhergehenden beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die einen Teil der Erfindung bilden, und sie dienen als Beispiele hierfür. Diese detaillierten Beschreibungen sind lediglich zu Erläuterungszwecken angegeben und sollen keine Beschränkung des Schutzumfangs der Erfindung sein. Alle Teile sind Gewichtsteile und alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, falls nicht anders angegeben.
Beispiele und Herstellungsbeispiele
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Herstellungsbeispiele erläutert. Es ist jedoch klar, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Details dieser Beispiele und Herstellungsbeispiele beschränkt ist. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi-Mikroschmelzpunktgerät erhalten und sind unkorrigiert. Die Infrarotabsorptionsspektren (IR) wurden mit einem Shimazu-Infrarotspektro-meter (IR-470) gemessen. Die ¹H- und ¹³C-Kernresonanzspektren (NMR) wurden in CDCl₃ mit einem JEOL-NMR-Spektrometer (JNM-GX270, 270 MHz) gemessen, falls nicht anders angegeben, und die Peakpositionen sind in parts per million (ppm) ausgehend von Tetramethylsilan zu tieferem Feld angegeben. Die Peakformen werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett, d, Dublett, t, Triplett, m, Multiplet, br, breit.
Beispiel 1
(E)-1-Phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol
Zu einer gerührten Lösung von N-Phenyl-o-phenylendiamin (1,0 g, 5,4 mmol) in Toluol (30 ml) wurde Cinnamoylchlorid (0,90 g, 5,4 mmol) in kleinen Portionen gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel 150 g; n-Hexan/Ethylacetat (4/1)) gereinigt, wobei pinkfarbene Feststoffe erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Diisopropylether ergab 1,35 g (84%) der Titelverbindung als weiße Feststoffe. Die Verbindung wird in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
MG: 296,37
Fp: 133,8–134,5°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,97 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,67–7,56 (3H, m), 7,50–7,42 (4H, m), 7,38–7,16 (6H, m), 6,85 (1H, d, J = 15,8 Hz)
Beispiel 2
(E)-2-(4-Fluorstyryl)-1-phenyl-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde aus N-Phenyl-o-phenylendiamin und p-Fluorcinnamoylchlorid (J. T. Gerig, R. S. McLeod, Can. J. Chem., 53, 1975, 513) gemäß der Herstellung von (E)-1-Phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1) hergestellt.
MG: 314,37.
Fp: 108,7–109,5°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,93 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,68–7,56 (3H, m), 7,49–7,40 (4H, m), 7,33 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,27–7,16 (2H, m), 7,07–6,98 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 16,1 Hz)
Beispiel 3
(E)-2-(4-Fluorostyryl)-1-phenyl-1H-benzimidazol-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus N-Phenyl-o-phenylendiamin und p-Fluorcinnamoylchlorid (J. T. Gerig, R. S. McLeod, Can. J. Chem., 53, 1975, 513) gemäß der Herstellung von (E)-2-(3-Fluorstyryl)-1-phenyl-1H-benzimidazol (Beispiel 1) hergestellt. Die freie Base wurde in Methanol gelöst, mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weiße Nadeln erhalten wurde.
MG: 350,83
Fp: 225,0–228,0°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,27 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,82–7,69 (6H, m), 7,63–7,46 (3H, m), 7,39–7,25 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 16,5 Hz)
Beispiel 4
(E)-5-Nitro-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde aus 5-Nitro-2-anilinoanilin (K. Brand, E. Wild, Chem. Ber., 56, 1923, 105) und Cinnamoylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-Phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1) hergestellt.
MG: 341,37
Fp: 173,8–174,7°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 (Hz), 8,04 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,72–7,62 (3H, m), 7,52–7,42 (4H, m), 7,38–7,31 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 16,1 Hz)
Beispiel 5
(E)-5-Brom-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol
Zu einer gerührten Lösung von (E)-5-Amino-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol (0,31 g, 1,0 mmol) in 47%iger Bromwasserstoffsäure (5 ml) und Wasser (2 ml) wurde eine wässrige (1 ml) Lösung von Natriumnitrit (84 mg, 1,2 mmol) bei –5°C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Das gebildete Diazoniumsalz wurde zu einer auf –5°C gekühlten Lösung von Kupfer(I)-bromid (0,30 g, 2,0 mmol) in 47%iger Bromwasserstoffsäure (5 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (5 ml) und eine 4 N wässrige Lösung von Kaliumhydroxid (30 ml) wurden nacheinander zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, und der Ethylacetatextrakt wurde nacheinander mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel 50 g; n-Hexan/Ethylacetat (4/1)) gereinigt, wobei weiße Feststoffe erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Diisopropylether ergab 61 mg (16%) der Titelverbindung als weiße Feststoffe.
MG: 375,27
Fp: 164,3–165,5°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,95 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,67–7,56 (3H, m), 7,49–7,39 (4H, m), 7,38–7,28 (4H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 16,1 Hz)
Beispiel 6
(E)-5-Cyano-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol
Ein Gemisch von (E)-5-Brom-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol (1,54 g, 4,1 mmol) und Kupfer(I)-cyanid (0,82 g, 8,2 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidon (10 ml) wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Danach wurde N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (50 ml) zugegeben und das Gemisch zwischen Ethylacetat (200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel 150 g; n-Hexan/Ethylacetat (3/1)) gereinigt, und die erhaltenen Feststoffe (1,05 g, 80%) wurden aus Ethylacetat/Diisopropylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißliche Feststoffe erhalten wurde.
MG: 321,38
Fp: 191,3–192,4°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,71–7,61 (3H, m), 7,50–7,42 (5H, m), 7,38–7,11 (3H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 16,1 Hz)
Beispiel 7
(E)-2-(2-Cyclopentylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazol-hydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von (E)-3-Cyclopentylacrylsäure (0,40 g, 2,85 mmol, R. Roth, H. Erlenmeyer, Helv. Chim, Acta, 38, 1955, 1276) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre Oxalylchlorid (1,46 g, 11,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 40 min bei 0°C und dann 100 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Abdampfen der flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck ergab 3-Cyclopentylacryloylchlorid als farblose Flüssigkeit, die ohne Reinigung verwendet wurde.
Zu einer gerührten Lösung von N-Phenyl-o-phenylendiamin (0,38 g, 3,0 mmol) in Xylolen (35 ml) wurde ein Lösung von 3-Cyclopentylacryloylchlorid (2,85 mmol) in Xylolen (20 ml) während 10 min tropfenweise gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 80 min bei Raumtemperatur und anschließend etwa 13 h unter Erhitzen unter Rückfluss zur Entfernung von Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung gerührt. Zu dem Gemisch wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,10 g) gegeben, und die Reaktion wurde 10 h fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand in einem Gemisch von Ethylacetat (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingeengt. Silicagel-Säulenchromatographie (Silicagel 100 g; n-Hexan/Ethylacetat (4/1 bis 7/3)) ergab 0,15 g (18%) (E)-2-(2-Cyclopentylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazol als bernsteinfarbenes Öl. Das Öl wurde in Ethylether gelöst und Chlorwasserstoffgas wurde durch die gerührte Lösung geleitet. Die flüchtigen Be standteile wurden durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben. Die Niederschläge wurden durch Absaugen gewonnen, mit Diisopropylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als weiße Feststoffe erhalten wurde.
MG: 324,86
Fp: 136,0–137,0°C (Zersetzung)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,86–7,60 (6H, m), 7,57–7,38 (2H, m), 7,32–7,11 (2H, m), 6,23 (1H, d, J = 15,8 Hz), 2,78–2,66 (1H, m), 1,82–1,75 (2H, m), 1,73–1,50 (4H, m), 1,45–1,29 (2H, m)
Beispiel 8
(E)-1-Phenyl-2-[2-(2-pyridyl)vinyl]-1H-benzimidazol
1. N-(2-Anilinophenyl)-3-(2-pyridyl)acrylamid
Zu einer gerührten Lösung von (E)-3-(2-Pyridyl)acrylsäure (0,44 g, 3,0 mmol, W. Ried, H. Keller, Chem. Ber., 89, 1955, 2578), N-Phenyl-o-phenylendiamin (0,61 g, 3,3 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,69 g, 3,6 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde Triethylamin (0,7 ml) bei –20°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 40 min bei –18 bis –8°C und dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingeengt. Säulenchromatographie (Silicagel, 85 g; n-Hexan/Ethylacetat (1/1)) ergab 0,40 g (42%) N-(2-Anilinophenyl)-3-(2-pyridyl)acrylamid als orangefarbene Flüssigkeit.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,63–8,59 (1H, m), 8,24–8,16 (1H, m), 8,03 (1H, br. s), 7,75–7,68 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,40–7,36 (1H, m), 7,30–7,12 (6H, m), 7,08 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,91–6,85 (1H, m), 6,82–6,75 (2H, m), 5,55 (1H, br. s)
2. (E)-1-Phenyl-2-[2-(2-pyridyl)vinyl]-1H-benzimidazol
Ein gerührtes Gemisch von N-(2-Anilinophenyl)-3-(2-pyridyl)acrylamid, p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,48 g, 2,5 mmol) und Xylolen (80 ml) wurde 4 h unter Rückflusskühlung unter Entfernung von Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 85 g; n-Hexan/Ethylacetat (1/2)) gereinigt, wobei 0,29 g Produkt als rötliche Feststoffe erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Diisopropylether/Ethylacetat (5/1) ergab 0,17 g (45%) der Titelverbindung als weiße Feststoffe.
MG: 297,36
Fp: 144,0–145,0°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,58–8,53 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,88–7,83 (1H, m), 7,71–7,57 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,49–7,44 (2H, m), 7,38–7,14 (5H, m)
Beispiel 9
(E)-1-Phenyl-2-[2-(4-pyridyl)vinyl]-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde aus N-Phenyl-o-phenylendiamin und (E)-3-(4-Pyridyl)acrylsäure gemäß der Herstellung von (E)-1- Phenyl-2-[2-(2-pyridyl)vinyl]-1H-benzimidazol (Beispiel 8) hergestellt.
MG: 297,36
Fp: 116,0–117,5°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,60–8,56 (2H, m), 7,88–7,83 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,70–7,56 (3H, m), 7,48–7,42 (2H, m), 7,39–7,32 (1H, m), 7,31–7,19 (4H, m), 7,04 (1H, d, J = 16,1 Hz)
Beispiel 10
(E)-2-[2-Oxazolyl)vinyl]-1-phenyl-1H-benzimidazol
1. Ethyl-(E)-2-(1-phenyl-1H-benzimidazol-2-yl)propenoat
Ethyl-(E)-2-(1-phenyl-1H-benzimidazol-2-yl)propenoat wurde aus N-Phenyl-o-phenylendiamin und Ethyl-3-chlorcarbonylacrylat (S. Horne, N. Taylor, S. Collins, R. Rodrigo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 12, 1991, 3047) gemäß der Herstellung von (E)-1-Phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,88–7,83 (1H, m), 7,66–7,55 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,41–7,19 (5H, m), 7,15 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz).
2. (E)-2-(1-Phenyl-1H-benzimidazol-2-yl)propensäure
Zu einer Lösung von Ethyl-(E)-2-(1-phenyl-1H-benzimidazol-2-yl)propenoat (3,74 g, 12,8 mmol) in einem Gemisch von Methanol (18 ml) und Tetrahydrofuran (18 ml) wurde eine 4 N wässrige Lösung von Lithiumhydroxid (6 ml, 24 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 4 N Salzsäure (6 ml, 24 mmol) bei 0°C gegeben. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2,70 g (80%) (E)-2-(1-Phenyl-1H-benzimidazol-2-yl)propensäure als weiße Feststoffe erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,89 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,84–7,62 (5H, m), 7,48–7,26 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 15,4 Hz)
3. 3-(1-Phenyl-1H-benzimidazol-2-yl)acrylamid
Zu einer gerührten Lösung von 3-(1-Phenyl-1H-benzimidazol-2-yl)acrylsäure (1,06 g, 4 mmol) in Dichlormethan (80 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre Oxalylchlorid (3,05 g, 24 mmol) gegeben, und die gebildete Suspension wurde 20 min bei 0°C und dann 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde in Portionen zu einer gerührten 25%igen wässrigen Ammoniaklösung (40 ml) gegeben. Nach 130 min wurden die Feststoffe durch Absaugen gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 1,04 g (98%) der Titelverbindung als weißliche Feststoffe erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,86–7,91 (1H, m), 7,66–7,55 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,43–7,19 (6H, m), 5,65 (1H, br. s), 5,55 (1H, br. s)
4. (E)-2-[(2-(2-Oxazolyl)vinyl]-1-phenyl-1H-benzimidazol
Ein Gemisch von 3-(1-Phenyl-1H-benzimidazol-2-yl)acrylamid (0,62 g, 2,35 mmol), Vinylencarbonat (0,26 g, 3,0 mmol) und Polyphosphorsäure (6,2 g) wurde bei 170°C gerührt. Nach 2 h wurde Eis zugegeben und das Gemisch mit einer 10%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid (100 ml) basisch gemacht und mit Dichlormethan/Isopropylalkohol (9/1, 150 ml + 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingeengt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Sili cagel 100 g, Ethylacetat) ergab 66 mg Produkt als blassgrüne Feststoffe, die aus Diisopropylether umkristallisiert wurden, wobei 36 mg (5%) der Titelverbindung als lohfarbene Feststoffe erhalten wurden.
MG: 287,32
Fp: 155,5–156,0°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,89–7,84 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,68–7,54 (4H, m), 7,47–7,42 (2H, m), 7,39–7,32 (1H, m), 7,31–7,25 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,23–7,18 (2H, m)
Die chemischen Strukturen der in den Beispielen 1 bis 10 hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst angegeben.
Tabelle

Claims

Verbindung der folgenden Formel
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, worin Ar Phenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder ein Heteroaryl, das an Y über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei das Heteroaryl aus Pyridyl und Oxazolyl ausgewählt ist, bedeutet; X¹ H, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro bedeutet; X² und X³ Halogen bedeuten; Y -CR¹=CR²-, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander H oder Methyl sind, bedeutet; l 0 oder 1 ist; m und n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; wobei, wenn Ar Phenyl ist, und l, m und n 0 sind, Y nicht -CH=CH- ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar Phenyl oder C_3-8-Cycloalkyl bedeutet; X² und X³ Halogen bedeuten; X¹ H, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro, das an die 5- oder 6-Ringposition des Benzimidazolringsystems gebunden ist, bedeutet; und Y -CR¹=CR²-, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander H oder Methyl sind, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 2, worin Ar Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet; X² und X³ Fluor bedeuten; X¹ H, Fluor, Chlor, Brom, Amino, Cyano oder Nitro, das an die 5-Ringposition des Benzimidazolringsystems gebunden ist, bedeutet; und Y -CH=CH- bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus (E)-2-(4-Fluorstyryl)-1-phenyl-1H-benzimidazol; (E)-2-(2-Fluorstyryl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid; (E)-5-Nitro-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; (E)-5-Amino-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazoldihydrochlorid; (E)-5-Brom-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; (E)-5-Cyano-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; (E)-2-(2-Cyclohexylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazol; (E)-2-(2-Cyclopentylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid; und (E)-1-Phenyl-2-[2-(2-pyridyl)vinyl]-1H-benzimidazol.
Verbindung nach Anspruch 4, die ausgewählt ist aus (E)-5-Nitro-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; (E)-5-Cyano-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; und (E)-2-(2-Cyclopentylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der folgenden Formel (I):
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, worin Ar Phenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder ein Heteroaryl, das an Y über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei das Heteroaryl aus Pyridyl und Oxazolyl ausgewählt ist, bedeutet; X¹ H, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro bedeutet; X² und X³ Halogen bedeuten; Y -CR¹=CR²-, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander H oder Methyl sind, bedeutet; l 0 oder 1 ist; m und n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; und einen pharmazeutisch inerten Träger oder ein pharmazeutisch inertes Verdünnungsmittel umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin Ar Phenyl oder C_3-8-Cycloalkyl bedeutet; X² und X³ Halogen bedeuten; X¹ H, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro, das an die 5- oder 6-Ringposition des Benzimidazolringsystems gebunden ist, bedeutet; und Y -CR¹=CR²-, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander H oder Methyl sind, bedeutet.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin Ar Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet; X² und X³ Fluor bedeuten; X¹ H, Fluor, Chlor, Brom, Amino, Cyano oder Nitro, das an die 5-Ringposition des Benzimidazolringsystems gebunden ist, bedeutet; und Y -CH=CH- bedeutet.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus (E)-1-Phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; (E)-2-(4-Fluorstyryl)-1-phenyl-1H-benzimidazol; (E)-2-(2-Fluorstyryl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid; (E)-5-Nitro-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; (E)-5-Amino-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazoldihydrochlorid; (E)-5-Brom-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; (E)-5-Cyano-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; (E)-2-(2-Cyclohexylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazol; (E)-2-(2-Cyclopentylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid; und (E)-1-Phenyl-2-[2-(2-pyridyl)vinyl]-1H-benzimidazol.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus (E)-1-Phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; (E)-5-Nitro-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; (E)-5-Cyano-1-phenyl-2-styryl-1H-benzimidazol; und (E)-2-(2-Cyclopentylvinyl)-1-phenyl-1H-benzimidazolhydrochlorid.
Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzungen derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 bzw. 6 bis 10 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 bzw. 7 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines medizinischen Zustands, an dem Prostaglandine als Pathogene beteiligt sind, bei einem Säugetierobjekt.