DE69816004T2

DE69816004T2 - Pyrrolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69816004T2
Application number: DE69816004T
Authority: DE
Inventors: Guillaume De Nanteuil; Bernard Portevin; Jacqueline Bonnet; Charles Tordjman
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1997-11-26
Filing date: 1998-11-25
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2018-11-26
Also published as: ES2202775T3; US6063804A; AU739179B2; JPH11228538A; CN1222509A; NZ333000A; ATE244221T1; CN1126737C; EP0921119B1; CA2254521C; DK0921119T3; HUP9802749A2; NO985495L; US6114360A; NO311716B1; HK1020945A1; DE69816004D1; FR2771412A1; NO985495D0; CA2254521A1

Description

Einige Pyrrolderivate mit der Dihydro- oder Tetrahydro-Isoindolstruktur sind bereits in der Literatur beschrieben worden. Unter diesen kann man jene Verbindungen hervorheben, die in den Stellungen 1 und 3 entweder eine Phenylgruppe (Bull. Chem. Soc. Jp., 66(9) (1993), 2707–2713) oder eine substituierte Phenylgruppe (Chem. Ber., 105 (1972), 1258–1278) oder eine Phenylgruppe und eine Isochinolingruppe (J. Org. Chem, 46 (1981), 1656; Bull. Soc. Chem. Belges, 101(2) (1992), 109–112) aufweisen. Diese besonderen Verbindungen werden in diesen Druckschriften im Hinblick auf ihren Syntheseweg oder ihre Spektraleigenschaften beschrieben. Für diese Derivate ist jedoch keine therapeutische Aktivität bekannt oder offenbart. Derivate mit einer ähnlichen Struktur, die als Antagonisten von Interleukin-1 und TNF nützlich sind, wurden in der Patentanmeldung WO 98/02430 beschrieben.
Die Eigenartigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen beruht neben der Tatsache, daß sie neu sind, auf ihrer selektiven inhibierenden Wirkung gegenüber Cyclooxygenase-2 (COX 2) und der induzierbaren Stickstoffoxid-Synthase (iNOS).
Die Prostaglandine (PG) spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Entzündungsreaktionen. Seit der Entdeckung von Vane im Jahre 1971 (Nature, 321 (1971), 232–235); der die antünflammatorische Wirkung von Nicht-Steroidverbindungen (NSAR) mit der Inhibierung des Weges der Cyclooxygenase in der Arachidon-Kaskade verknüpft, stellt die Inhibierung der Bildung der PG das wesentliche Ziel bei der Entdeckung von Verbindungen mit antünflammatorischer Wirkung dar.
Die Verbindungen, die gegen Schmerzen und die durch PG induzierten Entzündungen wirksam sind, sind ebenfalls Inhibitoren von physiologischen Prozessen, die durch die PG unabhängig von der Entzündungsreaktion gesteuert werden: in dieser Weise verursachen sie unerwünschte Nebenwirkungen, wie Magengeschwüre und/oder Nierenvorfälle.
Die im Jahre 1991 erfolgte Entdeckung (J. Biol. Chem, 266 (1991), 12866–12872; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88 (1991), 2692–2696) eines Isoenzyms der Cyclooxygenase (COX) hat es ermöglicht, einen Unterschied zwischen der konstitutiven COX (COX 1), die in starkem Maße in dem Organismus und insbe sondere im Magen und den Nieren verteilt ist, und der induzierbaren COX (COX 2), deren Synthese durch inflammatorische und mitogene Reize induziert wird, festzulegen. Die Hypothese wurde gestützt durch einen selektiven Inhibitor der COX 2, der ein starkes antünflammatorisches Derivat sein könnte und dennoch frei wäre von Wirkungen im Magen-Darm- und/oder Nierenbereich.
Interleukin 1β (IL1β) wird durch Makrophagen produziert und bildet den zentralen Punkt einer Vielzahl von Entzündungsprozessen. Insbesondere stimuliert IL1β Zellen, die COX 2 synthetisieren und exprimieren zur Bildung von PG. IL1β ist ebenfalls verantwortlich für die Expression und die Synthese der in induzierbaren NO-Synthase und von Proteasen, die beim Abbau der extrazellulären Knorpelmatrix teilnehmen.
Die durch die COX vermittelten Entzündungsprozesse sind einer Vielzahl von Erkrankungen gemeinsam. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Rheumatologie und insbesondere bei der rheumatoiden Arthritis und der Arthrose. Es wurde bereits die Inhibierung von COX 2 vorgeschlagen, um Entzündungsreaktionen einzuschränken, die durch die Evolution dieser Erkrankungen verursacht sind. Die Inhibierung von IL1β stellt ebenfalls ein Ziel dar, welches es ermöglicht, einerseits die Entzündung und andererseits den Gelenkabbau, der für diese Krankheitszustände charakteristisch ist, zu steuern.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich neben der Tatsache, daß sie neu sind, als spezifische Inhibitoren von COX 2, von IL1β und von iNOS erwiesen, was sie potentiell nützlich macht für die Behandlung von Entzündungsprozessen, die insbesondere bei rheumatischen Erkrankungen, wie Arthrose, rheumatoider Arthritis sowie aber auch der Atherosklerose, Krebs, etc..., auftreten.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:
R:

– ein Wasserstoffatom,
– eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Carboxy und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
– eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylsulfonylgruppen oder Arylsulfonylgruppen substituiert ist,
– oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Acylgruppe darstellt, R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeuten, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus:
– Halogenatomen,
– geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, Aminogruppen oder geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sind,
– geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, die gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist,
– geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Trihalogenalkoxygruppen,
– geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Acylgruppen,
– Hydroxy-, Nitro-, Cyano-, Mercapto- und Carboxygruppen;
– Aminogruppen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen, ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylsulfonylgruppen substituiert. sind,
– geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylthiogruppen,
– Sulfonylgruppen, die durch eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte, gleichartige oder verschiedene (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist, und
– monocyclischen oder bicyclischen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclen mit 5 bis 10 Kettengliedern, die 1, 2 oder 3 gleichartige oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder ver schiedenartige Gruppen, ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy substituiert sind, bedeuten, A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrests:
– eine monocyclische oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte (mit der Maßgabe, daß die Unsättigung(en), die in dem Cycloalkylrest vorhanden ist (sind), diesem nicht einen aromatischen Charakter verleiht (verleihen) (C₃-C₁₂)-Cycloalkylgruppe,
– einen gesättigten Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
– eine Oxa-7-bicyclo[2.2.1]heptangruppe darstellt, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus:
– Halogenatomen,
– Trihalogenmethylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxygruppen substituiert sind,
– geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen,
– geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Aminoalkylgruppen,
– Cyanogruppen,
– Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, wobei der Arylrest dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy substituiert sein kann, und
– Sulfonylgruppen, die substituiert sind durch eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte, gleichartige oder verschiedene (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß:
– man unter einer Arylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe und unter einer Heteroarylgruppe eine Arylgruppe, die ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, versteht, mit der weiteren Maßgabe, daß:
– wenn A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings einen Cyclo hexanrest oder einen Norbonenrest darstellt und R ein Wasserstoffatom bedeutet, dann R₁ und R₂ nicht gleichzeitig eine Phenylgruppe bedeuten können,
– wenn R₁ eine Phenylgruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom bedeutet,
– und wenn R₂ eine p-Nitrophenylgruppe darstellt, dann A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings kein Norbornan bedeuten kann,
– oder wenn R₂ eine 1-Isochinolylgruppe darstellt, A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings nicht einen Cyclohexanrest oder eine 1,2-Indanylgruppe bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß:
– wenn R₂ eine 4-Pyridyl- oder 4-Chinolyl-gruppe darstellt, jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist
– und R₁ eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Chinolylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist,
– dann A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings nicht eine mo nocyclische, gesättigte (C₅-C₈)-Cycloalkylgruppe darstellt oder einen gesättigten Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist.

In vorteilhafter Weise sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung jene der Formel (I), in der:

– R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils unabhängig voneinander eine Arylgruppe bedeuten, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen der oben definierten Art und mit Vorteil durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist,
– und A zusammen mit dem gemeinsamen Atom des Pyrrolrings eine monocyclische oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte (C₃-C₁₂)-Cycloalkylgruppe und vorzugsweise (C₅-C₈)-Cycloalkylgruppe, jedoch ohne aromatischen Charakter, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, wie sie oben definiert worden sind, substituiert ist, bedeutet, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

In besonders vorteilhafter Weise sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung jene der Formel (I), in der A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings eine bicyclische, gesättigte oder ungesättigte (C₅-C₁₂)-Cycloalkylgruppe oder vorteilhafterweise (C₅-C8)-Cycloalkylgruppe, jedoch ohne aromatischen Charakter, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, wie sie oben definiert worden sind, substituiert ist, bedeutet, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen jene der Formel (I), in der:

– R₁ und R₂, die gleichartig sind, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, wie sie oben definiert worden sind, substituierte Heteroarylgruppe bedeuten und
– A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings eine bicyclische, gesättigte oder ungesättigte (C₅-C₁₂)-Cycloalkylgruppe und vorteilhafterweise (C₅-C₈)-Cycloalkylgruppe, jedoch ohne aromatischen Charakter, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, wie sie oben definiert worden sind, substituiert ist, bedeutet, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

Schließlich sind gemäß einer sehr vorteilhaften Ausführungsform die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die folgenden Verbindungen der Formel (I):

– 1,3-Di-(4-fluorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol,
– 1,3-Diphenyl-5,6-dimethyl-4,5,6,7-tetahydro-2H-isoindol,
– 1,3-Diphenyl-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol,
– 1,3-Di-(4-fluorphenyl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrol,
– 1,3-Diphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-ethano-2H-isoindol,
– und 1,3-Di-(4-fluorphenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxodi, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Diethylamin, tert.-Butylamin, Arginin, Lysin, etc...
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt:

– entweder die Verbindungen der Formel (II/a) verwendet:
in der: A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, R₃ eine Cyanogruppe darstellt und R₄ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, welche Verbindungen der Forme (I) man der Einwirkung einer Magnesiumverbindung der Formel (III) unterwirft: R₁MgY (III)in der: R₁ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, und Y ein Halogenatom, wie Brom oder Chlor, bedeutet, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R₁ und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
– oder die Verbindungen der Formel (II/b) verwendet:
in der A, R₁ und R₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man
– entweder in Gegenwart einer organischen Säure, wie Essigsäure, mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt: R-NH₂ (IV)in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß R von einem Wasserstoffatom verschieden ist, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der: R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit der Maßgabe, daß es kein Wasserstoffatom darstellt, besitzt, welche Verbindungen der Formel (I/b) man gegebenenfalls der Einwirkung eines Dealkylierungsmittels, eines Desaminierungsmittels oder eines Deacylierungsmittels in Abhängigkeit von der Art der Gruppe R unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R₁, R₂ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
– oder mit Ammoniumformiat HCO₂NH₄+ umsetzt, so daß man direkt die Verbindungen der Formel (I/c) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R₁ und R₂ (die gleichartig oder verschieden sind) und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/a), (I/b) und (I/c) gegebenenfalls einer katalytischen Reduktion unterworfen werden dann, wenn der Ring A mindestens eine Unsättigung aufweist, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R, R₁ und R₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A' eine mono- oder bicyclische, gesättigte (gegebenenfalls substituierte) (C₃-C₁₂)-Cycloalkylgruppe bedeutet, welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/d) man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt oder man gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Säureadditionssalze umwandelt.

Die Verbindungen der Formel (II), (II/a) und (II/b) sind entweder im Handel erhältlich oder bezüglich der Verbindungen der Formel (II/a) mit Hilfe der in J. Am. Chem. Soc., 84 (1962), 2196 angegebenen Bedingungen erhältlich und bezüglich der Verbindungen der Formel (II/b) mit Hilfe einer Diels-Alder-Reaktion zwischen einem ungesättigten Diketon und einem Dien herstellbar.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmakologisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten. Als erfindungsgemäßen pharmazeutische Zubereitungen kann mit insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, ntramuskulärem oder subkutanem), perkutanem, transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Augentropfen, Nasentropfen, etc...
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung als Arzneimittel der folgenden Verbindungen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der:

– wenn R₁ und R₂ identisch sind und eine Phenylgruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom darstellt, dann A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings eine Cyclohexangruppe darstellt,
– und wenn R₁ und R₂ identisch sind und eine Phenylgruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom darstellt, dann A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings eine Norbornengruppe darstellt,
– und wenn R₁ eine Phenylgruppe, R₂ eine 1-Isochinolylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten, dann A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings einen Cyclohexanrest darstellt,
– und wenn R₁ eine Phenylgruppe, R₂ eine p-Nitrophenylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten, dann A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings einen Norbornanrest darstellt.

Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß einer der vier Strukturen entspricht, welche Sonderfälle der Verbindungen der Formel (I) darstellen, wie sie oben definiert worden sind, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmakologisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten, die nützlich sind als Inhibitoren der Cyclooxygenase-2, von Interleukin 1β und der induktiblen Stickstoffoxid-Synthase.
Die nützliche Dosierung hängt ab von der Art und der Schwere der Erkrankung, eventuellen Begleitbehandlungen, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten. Diese Dosierung erstreckt sich zwischen 0,1 mg und 1 g bei einer oder mehreren Gaben pro Tag.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die Beispiele 36 und 37 sind nicht Gegenstand der Erfindung und dienen nur der Erläuterung.
Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen erhältlich. Die verschiedenen Stufen führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind. die Massenspektrometrie...).
HERSTELLUNGSBEISPIELE:
Die Produkte der verschiedenen Herstellungsbeispiele, die als Ausgangsprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden, die in den verschiedenen Beispielen beschrieben sind, wurden durch Umsetzung eines Diens mit einem Dienophil unter Anwendung der Verfahrensbedingungen erhalten, die insbesondere in J. Am. Chem. Soc. 62 (1940), 56–61 beschrieben sind.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: 1,2-Dimethyl-4,5-dibenzoyl-cyclohexen
Man erhält das Produkt durch Umsetzen eines Diens, nämlich von 2,3-Dimethyl-1,3-butadien, mit einem Dienophil, nämlich 1,4-Diphenyl-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: 4,5-Dibenzoyl-cyclohexen
Man erhält das Produkt durch Umsetzen eines Diens, nämlich von 1,3- Butadien, mit dem Dienophil des Herstellungsbeispiels 1.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3: 5,6-Dibenzoyl-bicyclo[2.2.1]-hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen eines Diens, nämlich von Cyclopentadien, mit dem Dienophil des Herstellungsbeispiels 1.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 4: 5,6-Dibenzoyl-bicyclo[2.2.2]-octen-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen eines Diens, nämlich von 1,3-Cyclohexadien, mit dem Dienophil des Herstellungsbeispiels 1.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 5: 5,6-(4-Fiuorbenzoyl)-bicyclo[2.2.1]-hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen des Diens des Herstellungsbeispiels 3 mit einem Dienophil, nämlich 1,4-Di-(4-fluorphenyl)-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 6: 4,5-Di-(4-methoxybenzoyl)-cyclohexen
Man erhält das Produkt durch Umsetzen von 1,3-Butadien mit 1,4-Di-(4-methoxyphenyl)-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 7: 4,5-Di-(4-chlorbenzoyl)-cyclohexen
Man erhält das Produkt durch Umsetzen des Diens des Herstellungsbeispiels 6 mit 1,4-Di-(4-chlorphenyl)-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 8: 2-(4-Fiuorbenzoyl)-3-[(4-methylsulfonyl)benzoyl]-bicyclo[2.2.1]heptan
Man behandelt das Produkt des Herstellungsbeispiels 5 unter den Bedingungen des Beispiels 9 und bringt das Produkt dann unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen mit Natriumthiomethylat in Dimethylsulfoxid in Kontakt. Das erhaltene Produkt wird dann einer Oxidation unterworfen und ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produkts.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 9: 2,3-Di-[(4-methylsulfonyl)-benzoyl]-bicylco[2.2.1]heptan
Man erhält das Produkt als Nebenprodukt bei der Synthese der Verbndung des Herstellungsbeispiels B.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 10: 4,5-Di-[4-(1H-imidazolyl)-benzoyl]-cyclohexen
Man erhält das Produkt durch Umsetzen des Diens des Herstellungsbeispiels 6 mit 1,4-Di-(4-fluorphenyl)-2-buten-1,4-dion, gefolgt von einer Behandlung mit Imidazol in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 11: 5,6-Di-(4-piridylcarbonyl)-bicyclo[2.2.1]-hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen von Cyclopentadien mit 1,4-Di-(4-pyridyl)-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 12: 5,6-Di-(2,4-difluorbenzoyl)-bicyclo[2.2.1]-hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen von Cyclopentadien mit 1,4-Di-(2,4-difluorphenyl)-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 13: 5,6-Di-(3,4-difluorbenzoyl)-bicyclo[2.2.1]-hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen von Cyclopentadien mit 1,4-Di-(3,4-difluorphenyl)-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 14: 5,6-Di-((5-fluor)-2 pyridylcarbonyl]-bicyclo[2.2.1]-hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen von Cyclopentadien mit 1,4-Di-[(5-fluor)-2-pyridyl]-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 15: 5,6-Di-](6-fluor)-3-pyridylcarbonyl]-bicyclo[2.2.1]hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen von Cyclopentadien mit 1,4-Di-[(6-fluor)-3-pyridyl]-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 16: 5,6-Di-(2-furylcarbonyl)-bicyclo[2.2.1]-hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen von Cyclopentadien mit 1,4-Di-(2-furyl)-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 17: 5,6-Di-(2-thienyicarbonyl)-bicyclo[2.2.1]-hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen von Cyclopentadien mit 1,4-Di-(2-thienyl)-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 18: 5,6-Di-[(4-fluor)-2-nitrobenzoyl]-bicyclo[2.2.1]-hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen von Cyclopentadien mit 1,4-Di-[(4-fluor)-2-nitrophenyl]-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 19: 5,6-Di-((4-fluor)-3-nitrobenzoyl]-bicyclo[2.2.1]-hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen von Cyclopentadien mit 1,4-Di-[(4-fluor)-3-nitrophenyl]-2-buten-1,4-dion.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 20: 5,6-Di-(4-fluorbenzoyl)-bicyclo[2.2.2]-octen-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen von 1,3-Cyclohexadien mit dem in dem Herstellungsbeispiel 5 verwendeten Dienophil.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 21: 5,6-Di-((4-fluor)-benzoyl]-oxo-7-bicyclo[2.2.1]-hepten-2
Man erhält das Produkt durch Umsetzen eines Diens, nämlich von Furan, mit dem in dem Herstellungsbeispiel 5 verwendeten Dienophil.
Beispiel 1: 1,3-Di-(4-fluorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Stufe A: cis-2-Cyano-cyclohexancarbonsäure-tert.-butylester
Man gibt 46,25 g cis-Cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid langsam bei einer Temperatur unterhalb 25°C zu 66 ml einer 10 N Ammoniaklösung. Nach 18 Stunden säuert man die Lösung durch Zugabe von 12 N Chlorwasserstoffsäure an, was zur Bildung eines Niederschlags führt, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man vermischt die in dieser Weise erhaltenen 51 g der cis-2-Carboxamido-cyclohexan-carbonsäure mit 180 ml Pyridin und 75 ml tert.-Butanol. Danngibt man tropfenweise 115 ml Benzolsulfochlorid zu, wobei man die Temperatur bei etwa 40°C hält. Nach einer Umsetzungszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man die Lösung durch Zugabe von 600 ml Wasser und extrahiert mit Ethylether. Nach dem Waschen trocknet man die organischen Phasen über Calciumsulfat, engt ein, destilliert den Rückstand und gewinnt 55,7 g des erwarteten Produkts.
Stufe B: 1,3-Di-(4-fluorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man gibt zu 80 ml einer 2 M Lösung von 4-Fluor-phenylmagnesiumbromid in Ethylether tropfenweise bei 35°C eine Lösung von 14,75 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in Lösung in 30 ml Ethylether. Nach 2 Stunden kühlt man die Reaktionsmischung ab und hydrolysiert mit 20 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Nach dem Filtrieren und dem Waschen mit Ethylether vereinigt man die organischen Phasen, trocknet sie über Calciumsulfat und engt ein. Man isoliert das Produkt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat: 97,5/2,5). Nach der Kristallisation erhält man 2 g des Produkts.
Mikroelementaranalyse:
Beispiel 2: 1,3-Diphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Phenylmagnesiumbromid in der Stufe B als Reaktionsteilnehmer.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 146°C.
Beispiel 3: 1,3-Di-(4-methplthiophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Methylthiophenylmagnesiumbromid als Reaktionsteilnehmer in der Stufe B.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 174°C.
Beispiel 4: 1,3-Diphenyl-2,4,5,6-tetrahydrocpclopenta[c]pyrrol
Stufe A: cis-2-Cyano-cyclopentancarbonsäure-tert.-butylester
Man verfährt wie in der Stufe A des Beispiel 1 unter Verwendung von cis-Cyclopentan-1,2-dicarbonsäureanhydrid als Substrat.
Stufe B: 1,3-Diphenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrol
Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der Verbindung der Stufe A unter Anwendung der Bedingungen der Stufe B des Beispiels 1 mit dem in Beispiel 2 verwendeten Reaktionsteilnehmer.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 190°C.
Beispiel 5: 1,3-Diphenyl-4,7-dihydro-2H-isoindol
Stufe A: cis-2-Cyano-4,5-cyciohexen-carbonsäure-tert.-butylester
Man verfährt wie in der Stufe A des Beispiels unter Verwendung von cis-4,5-Cyclohexen-1,2-dicarbonsäureanhydrid als Substrat:
Stufe B: 1,3-Diphenyl-4,7-dihydro-2H-isoindol
Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der Verbindung der Stufe A unter Anwendung der Bedingungen der Stufe B des Beispiels 1 mit dem in Beispiel 2 verwendeten Reaktionsteilnehmer.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 138°C.
Beispiel 6: 1,3-Diphenyl-5,6-dimethyl-4,7-dihydro-2H-isoindol
Man erhitzt eine Lösung, die 4,46 g 1,2-Dimethyl-4,5-dibenzoyl-cyclohexen (Herstellungsbeispiel 1) und 8,81 g Ammoniumformiat in 70 ml wasserfrei em Ethanol enthält, während 24 zum Sieden am Rückfluß. Man erhält einen Niederschlag, den man abfiltriert und dann in Dichlormethan löst. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Calciumsulfat, engt ein und kann 4 g des erwarteten Produkts isolieren.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 212°C.
Beispiel 7: 1,3-Diphenyl-2,5,6-trimethyl-4,7-dihydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung von 10 Äquivalenten einer wäßrigen 40%-igen Lösung von Methylamin als Reaktionsteilnehmer in Gegenwart von 5 Äquivalenten Essigsäure.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 200–201°C.
Beispiel 8: 1,3-Diphenyl-2-benzylosycarbonplamino-4,7-dihydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung von 5 Äquivalenten Benzyloxycarbonylhydrazin und 5 Äquivalenten Essigsäure als Reaktionsteilnehmer.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 184°C.
Beispiel 9: 1,3-Diphenyl-5,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man erhitzt 1 g des in Beispiel 6 erhaltenen Produkts, 1,2 g Ammoniumformiat und 0,2 g 10% Pd/C in 70 ml Ethanol während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert und engt ein. Nach der Chromatographie über Kieselgel isoliert man das erwartete Produkt (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylaceat: 90/ 10).
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 133°C.
Beispiel 10: 1,3-Diphenyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Stufe A: 1,3-Diphenyl-2-methyl-4,7-dihydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 7 unter Verwendung von 4,5-Dibenzoyl-cyclohexen (Herstellungsbeispiel 2) als Substrat.
Stufe B: 1,3-Diphenyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 9 unter Verwendung des Produkts der Stufe A als Substrat.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 143°C.
Beispiel 11: 1, 3-Diphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-2-isoindolamin
Man verfährt wie in Beispiel 9 unter Verwendung des Produkts des Beispiels 8 als Substrat.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 161°C.
Beispiel 12: 1-Phenyl-3-(4-methylthiophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Stufe A: 1-Phenyl-3-(4-methylthiophenyl)-4, 7-dihydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung von 4-Benzoyl-5-(4-methylthio)-benzoyl-cyclohexen als Ausgangsprodukt.
Stufe B: 1-Phenyl-3-(4-methylthiophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 9 unter Verwendung des in der Stufe A erhaltenen Produkts.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 150°C.
Beispiel 13: 1,3-Diphenyl-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Stufe A: 1,3-Diphenyl-4,7-dihydro-4,7-methano-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 3 als Substrat.
Stufe B: 1,3-Diphenyl-4,7-methan-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 9 unter Verwendung des Produkts der Stu fe A.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 162°C.
Beispiel 14: 1,3-Diphenyl-2-dimethansulfonylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man behandelt 1,3-Diphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-2-isoindolamin (Beispiel 11) mit 2 Äquivalenten Methansulfonylchlorid.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: > 250°C (Zersetzung).
Beispiel 15: 1,3-Di-(4-fluorphenyl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrol
Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen von cis-2-Cyano-cyclopentan-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 4, Stufe A) unter Anwendung der Bedingungen der Stufe B des Beispiels 1.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 170°C.
Beispiel 16: 1,3-Di-(4-methylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von
4-Methylphenylmagnesiumbromid in der Stufe B als Reaktionsteilnehmer.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 150°C.
Beispiel 17: 1,3-Diphenyl-4,7-dihydro-4,7-ethano-2H-isoindol
Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der Verbindung des Herstellungsbeispiels 4 unter Anwendung der Bedingungen des Beispiels 6.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 224°C.
Beispiel 18: 1,3-Diphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-ethano-2H-isoindol
Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der Verbindung des Beispiels 17 unter Anwendung der Bedingungen des Beispiels 9.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 248°C.
Beispiel 19: 1,3-Di-(4-fluorphenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Stufe A: 1,3-Di-(4-fluorphenyl)-4,7-dihydro-4,7-methano-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 5 als Substrat.
Stufe B: 1,3-Di-(4-fluorphenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man behandelt das in der Stufe A erhaltene Produkt unter Anwendung der Bedingungen des Beispiels 9 und unter Ersatz des Ammoniumformiats durch Cyclohexen.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 146°C.
Beispiel 20: 1,3-Di-(4-methozyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Stufe A: 1,3-Di-(4-methoxyphenyt)-4,7-dihydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung von 4, 5-Di-(4-methoxybenzoyl)-cyclohexen (Herstellungsbeispiel 6) als Substrat.
Stufe B: 1,3-Di-(4-methoxyphenyl)-4,5,6,7-terahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 9 unter Verwendung des Produkts der Stufe A.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 146°C.
Beispiel 21: 1,3-Di-(4-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Stufe A: 1,3-Di-(4-chlorphenyl)-4,7-dihydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung von 4,5-Di-(4-chlorbenzoyl)-cyclohexen (Herstellungsbeispiel 7) als Substrat.
Stufe B: 1,3-Di-(4-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 19 unter Verwendung des Produkts der Stufe A.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 321°C.
Beispiel 22: 1,3-Diphenyl-2-carbosymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Stufe A: 1,3-Diphenyl-2-tert.-butoxycarboxymethyl-4,7-dihydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung von 4,5-Dibenzoyl-cyclohexen (Herstellungsbeispiel 2) als Substrat und von tert.-Butyl-2-aminoacetat in Gegenwart von Essigsäure als Reaktionsteilnehmer.
Stufe B: 1,3-Diphenyl-2-carboxymethyl-4,7-dihydro-2H-isoindol
Man gibt zu einer Lösung von 5 g der Verbindung der Stufe A in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan bei 0°C 5 ml Trifluoressigsäure. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, spült den erhaltenen Rückstand mit Ether und kann das erwartete Produkt isolieren.
Stufe C: 1,3-Diphenyl-2-carboxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 9 unter Verwendung des Produkts der Stufe B.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 162°C.
Beispiel 23: (d,1)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)-phenyl]-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 8 als Substrat.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: > 260°C
Beispiel 24: 2-Benzyl-4,6-diphenyl-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung von 3,4-Dibenzoyl-1-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrrol als Substrat.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 182°C.
Beispiel 25: 1,3-Di-[(4-methylsulfonyl)-phenyl]-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 9 als Substrat.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: > 260°C
Beispiel 26: 1,3-Di-[4-(1H-imidazolyl]-phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-Dihydrochlorid
Stufe A: 1,3-Di-(4-(1H-imidazolyl)phenyl]-4,7-dihydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 10 als Substrat.
Stufe B: 1,3-Di-[4-(1H-imidazolyl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 9 unter Verwendung des Produkts der Stufe A.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: > 260°C.
Beispiel 27: 1,3-Diphenyl-2H-pprrolidia[3,4-c]pyrrol-Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 9 unter Verwendung des in Beispiel 24 er haltenen Produkts als Substrat. Schmelzpunkt: > 260°C.
Beispiel 28: 1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(1H-imidazolyl)-phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 6 unter Verwendung von 2-(4-Fluorbenzoyl)-1-[4-(1H-imidazolyl)-benzoyl]-cyclohexan als Substrat.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: > 250°C.
Beispiel 29: 1,3-Di-(4-Fluorphenyl)-4,7-dihydro-4,7-methano-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 19, wobei man in der Stufe A aufhört.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 189°C.
Beispiel 30: 1,3-Diphenyl-2-methansulfonylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 14 unter Verwendung des gleichen Substrats, jedoch lediglich eines Äquivalents Methansulfonylchlorid als Reaktionsteilnehmer.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 196°C.
Beispiel 31: 1,3-Di-(4-pyridyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 19, Stufen A und B, unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 11 als Substrat in der Stufe A.
Mikroelementaranalyse:
Schmelzpunkt: 264°C
Beispiel 32: 1,3-Di-(2,4-difluorphenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 19, Stufen A und B, unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 12 als Substrat in der Stufe A.
Beispiel 33: 1, 3-Di-(3,4-difluorphenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 19, Stufen A und B, unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 13 als Substrat in der Stufe A.
Beispiel 34: 1,3-Di-(5-fluor-2-pyridyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 19, Stufen A und B, unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 14 als Substrat in der Stufe A.
Beispiel 35: 1,3-Di-(6-fluor-3-pyridyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 19, Stufen A und B, unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 15 als Substrat in der Stufe A.
Beispiel 36: 1,3-Di-(2-furyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 19, Stufen A und B, unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 16 als Substrat in der Stufe A.
Beispiel 37: 1,3-Di-(2-thienyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 19, Stufen A und B, unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 17 als Substrat in der Stufe A.
Beispiel 38: 1, 3-Di-(2-amino-4-fluorphenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Stufe A: 1,3-Di-(4-fluor-2-nitrophenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 19, Stufen A und B, unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 18 als Substrat in der Stufe A.
Stufe B: 1,3-Di-(2-amino-4-fluorphenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man erhitzt eine Lösung, die 1 Äquivalent der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 30 ml Methanol und 100 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff enthält, während 2 Stunden auf 40°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, engt unter vermindertem Druck ein und kann das erwartete Produkt isolieren.
Beispiel 39: 1,3-Di-(4-fluor-2-(N-methyl)-aminophenpl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man setzt eine Lösung, die 1 Äquivalent der in Beispiel 38 erhaltenen Verbindung enthält, bei Raumtemperatur in Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure unter Anwendung der Bedingungen, die in Org. React. 5 (1949), 290 beschrieben worden sind, um und kann das erwartete Produkt isolieren.
Beispiel 40: 1,3-Di-(4-fluor-2-dimethylaminophenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man rührt eine Lösung, die 1 Äquivalent der in Beispiel 38 erhaltenen Verbindung, 2,2 Äquivalente Methyliodid und 2 Äquivalente K₂CO₃ in 40 ml Dimethylformamid enthält, während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck verdünnt man den Rückstand mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein und isoliert das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel.
Beispiel 41: 1,3-Di-(3-amino-4-fluorphenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 38, Stufen A und B, unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel 19 erhaltenen Produkts als Substrat in der Stufe A.
Beispiel 42: 1,3-Di-(4-fluor-3-(N-methyl)-aminophenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 39 unter Verwendung des in Beispiel 41 erhaltenen Produkts als Substrat.
Schmelzpunkt: 196°C.
Beispiel 43: 1,3-Di-(4-fluor-3-dimethylaminophenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 40 unter Verwendung des in Beispiel 41 erhaltenen Produkts als Substrat.
Beispiel 44: 1,3-Di-(4-fluorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-ethano-2H-isoindol
Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der Verbindung des Herstellungsbeispiels 20 unter Anwendung der Bedingungen des Beispiels 6 und dann von jenen des Beispiels 9.
Beispiel 45: 1,3-Di-(3-acetamido-4-fluorphenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol
Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der Verbindung des Beispiels 41 unter Anwendung klassischer Acylierungsbedingungen.
Schmelzpunkt: 225°C.
Beispiel 46: 5,7-Di-(4-fluorphenpl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epoxy-6H-isoindol
Man verfährt wie in Beispiel 19, Stufen A und B, unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 21 als Substrat in der Stufe A.
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSSEN VERBINDUNGEN
Beispiel 47: Biologische Wirkung der Verbindungen auf Cyclo-oxygenasen 1 und 2
Die inhibierenden Wirkungen der Verbindungen auf COX 1 und COX 2 wurden an peritonealen Makrophagen von Mäusen, die inflammatorischen Reizen unterworfen worden sind (Zymosan bzw. Lipopolysaccharid (LPS)) nach der von Tordjman et al, beschriebenen Methode (Biochimica et Biophysica Acta, 1256 (1995), 249–256) bewertet.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt:
Tabelle 1
Die Verbindungen inhibieren weiterhin die Bildung von IL 1β durch Zellen der Zellinie THP1, die mit LPS stimuliert worden sind. Beispielsweise besitzt die Verbindung des Beispiels 9 bei diesem Modell einen IC₅₀-Wert im Bereich von 1 μM.
Weiterhin üben diese Verbindungen am Tier eine Wirkung aus, insbesondere durch Inhibierung der Produktion von Prostaglandinen bei dem Air-Pouch-Modell mit Carragheenin bei Mäusen (B. J. R. Whittle et al., Nature, 284 (1980), 271–273; J. L. Masferrer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 (1994), 3228–3232). So zeigt die Verbindung des Beispiels 19 bei diesem Modell eine starke Wirkung mit ei nem ED₅₀-Wert bei oraler Verabreichung von 2,5 mg/kg. Die an der Maus nach einer Fastenzeit von 24 Stunden und 5 Stunden nach der oralen Behandlung bewertete Magenverträglichkeit hat sich für die Gesamtheit der Verbindungen als ausgezeichnet erwiesen, indem bis zu einer Dosis von 800 mg/kg keinerlei makroskopische Effekte zu erkennen sind.
Weiterhin inhibieren die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Bildung von NO bei peritonealen Makrophagen von Mäusen, die mit LPS stimuliert worden sind. Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 19 eine konzentrationsabhängige Inhibierung mit einem IC₅₀-Wert von 2,5 μM. Beispiel 48: Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg

1, 3-Di-(4-fluorphenyl)-4, 7-methano-4,5,6, 7-tetrahydro-2H-isoindol 10 g

Getreidestärke 10 g

Lactose 100 g

Magnesiumstearat 3 g

Siliciumdioxid 2 g

Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

Verbindungen der Formel (I):
in der: R: – ein Wasserstoffatom, – eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Carboxy und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, – eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylsulfonylgruppen oder Arylsulfonylgruppen substituiert ist, – oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Acylgruppe darstellt, R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeuten, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus: – Halogenatomen, – geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, Aminogruppen oder geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sind, – geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, die gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist, – geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Trihalogenalkoxygruppen, – geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Acylgruppen, – Hydroxy-, Nitro-, Cyano-, Mercapto- und Carboxygruppen, – Aminogruppen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen, ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylsulfonylgruppen substituiert sind, – geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppen, – geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylthiogruppen, – Sulfonylgruppen, die durch eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte, gleichartige oder verschiedene (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist, und – monocyclischen oder bicyclischen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclen mit 5 bis 10 Kettengliedern, die 1, 2 oder 3 gleichartige oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen, ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy substituiert sind, bedeuten, A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrests: – eine monocyclische oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte (mit der Maßgabe, daß die Unsättigung(en), die in dem Cycloalkylrest vorhanden ist (sind), diesem nicht einen aromatischen Charakter verleiht (verleihen) (C₃-C₁₂)-Cycloalkylgruppe, – einen gesättigten Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder – eine Oxa-7-bicyclo[2.2.1]heptangruppe darstellt, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus: – Halogenatomen, – Trihalogenmethylgruppen, – geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxygruppen substituiert sind, – geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, – geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Aminoalkylgruppen, – Cyanogruppen, – Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, wo bei der Arylrest dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl und geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, und – Sulfonylgruppen, die substituiert sind durch eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte, gleichartige oder verschiedene (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß: – man unter einer Arylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe und unter einer Heteroarylgruppe eine Arylgruppe, die ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, versteht, mit der weiteren Maßgabe, daß: – wenn A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings einen Cyclohexanrest oder einen Norbonenrest darstellt und R ein Wasserstoffatom bedeutet, dann R₁ und R₂ nicht gleichzeitig eine Phenylgruppe bedeuten können, – wenn R₁ eine Phenylgruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom bedeutet, – und wenn R₂ eine p-Nitrophenylgruppe darstellt, dann A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings kein Norbornan bedeuten kann, – oder wenn R₂ eine 1-Isochinolylgruppe darstellt, A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings nicht einen Cyclohexanrest oder eine 1,2-Indanylgruppe bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß: – wenn R₂ eine 4-Pyridyl- oder 4-Chinolyl-gruppe darstellt, jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist – und R₁ eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Chinolylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist, – dann A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings nicht eine monocyclische, gesättigte (C₅-C₈)-Cycloalkylgruppe darstellt oder einen gesättigten Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: – die gleichartigen oder verschiedenen Gruppen R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, substituierte Arylgruppe bedeuten, und – A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings eine monocyclische oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte (C₃-C₁₂)-Cycloalkylgruppe jedoch ohne aromatischen Charakter, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, wie sie in Anspruch 1 definiert worden sind, substituiert ist, bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die gleichartigen oder verschiedenen Gruppen R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Arylgruppe bedeuten, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings eine monocyclische oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte (C₅-C₈)-Cycloalkylgruppe; jedoch ohne aromatischen Charakter, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, wie sie in Anspruch 1 definiert worden sind, substituiert ist, bedeutet, deren Isomere swie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings eine bicyclische, gesättigte oder ungesättigte (C₅-C₁₂)-Cycloalkylgruppe, jedoch ohne aromatischen Charakter, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, wie sie in Anspruch I definiert sind, substituiert ist, bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings eine bicyclische, gesättigte oder ungesättigte (C₅-C₈)-Cycloalkylgruppe, jedoch ohne aromatischen Charakter, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, wie sie in Anspruch 1 definiert worden sind, substituiert ist, bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß: – R₁ und R₂, die gleichartig sind, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere gruppen, wie sie in Anspruch 1 definiert worden sind, substituierte Heteroarylgruppe bedeuten und – A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings eine bicyclische, gesättigte oder ungesättigte (C₅-C₁₂)-Cycloalkylgruppe, jedoch ohne aromatischen Charakter, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, wie sie in Anspruch 1 definiert worden sind, substituiert ist, bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß A zusammen mit den gemeinsamen Atomen des Pyrrolrings eine bicyclische, gesättigte oder ungesättigte (C₅-C₈)-Cycloalkylgruppe, jedoch ohne aromatischen Charakter, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, wie sie in Anspruch 1 definiert worden sind, substituiert ist, bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1,3-Di-(4-Fluorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1,3-Diphenyl-5,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1,3-Diphenyl-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1,3-Di-(4-Fluorphenyl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]-pyrrol.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1,3-Diphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-ethano-2H-isoindol.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1,3-Di-(4-Fluorphenyl)-4,7-methano-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt: – entweder die Verbindungen der Formel (II/a) verwendet:
in der: A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, R₃ eine Cyanogruppe darstellt und R₄ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, welche Verbindungen der Forme (I) man der Einwirkung einer Magnesiumverbindung der Formel (III) unterwirft: R₁MgY (III)in der: R₁ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, und Y ein Halogenatom, wie Brom oder Chlor, bedeutet, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R₁ und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder die Verbindungen der Formel (II/b) verwendet:
in der A, R₁ und R₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man – entweder in Gegenwart einer organischen Säure, wie Essigsäure, mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt: R-NH₂ (IV)in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß R von einem Wasserstoffatom verschieden ist, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der: R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit der Maßgabe, daß es kein Wasserstoffatom darstellt, besitzt, welche Verbindungen der Formel (I/b) man gegebenenfalls der Einwirkung eines Dealkylierungsmittels, eines Desaminierungsmittels oder eines Deacylierungsmittels in Abhängigkeit von der Art der Gruppe R unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R₁, R₂ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder mit Ammoniumformiat HCO₂NH₄+ umsetzt, so daß man direkt die Verbindungen der Formel (I/c) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R₁ und R₂ (die gleichartig oder verschieden sind) und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/a), (I/b) und (I/c) gegebenenfalls einer katalytischen Reduktion unterworfen werden dann, wenn der Ring A mindestens eine Unsättigung aufweist, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R, R₁ und R₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A' eine mono- oder bicyclische, gesättigte (gegebenenfalls substituierte) (C₃-C₁₂)-Cycloalkylgruppe bedeutet, welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/d) man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt oder man gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Säureadditionssalze umwandelt.
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 16 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 14, nützlich als Inhibitor der Cyclo-oxygenase-2, von Interleukin 1β und der inductiblen Stickstoffoxid-synthase.
Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin: – R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoffatom und A einen Cyclohexanrest bedeuten, – oder R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoffatom und A einen Norbornenrest bedeuten, – oder R₁ eine Phenylgruppe, R₂ eine 1-Isochinolylgruppe, R ein Wasserstoffatom und A einen Cyclohexanrest bedeuten, – oder R₁ eine Phenylgruppe, R₂ eine p-Nitrophenylgruppe, R ein Wasserstoffatom und A einen Norbornanrest bedeuten, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln zur Verwendung als Inhibitor der Cyclooxygenase-2, von Interleukin 1β und der induktiblen Stickstoffoxid-Synthase.