MX2014012635A - Derivados de isoindolona. - Google Patents

Derivados de isoindolona.

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MX2014012635A
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MX
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alkylene
alkyl
tetrahydro
methyl
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Application number
MX2014012635A
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John K Pratt
Chang H Park
George S Sheppard
Lisa A Hasvold
Dachun Liu
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Abbvie Inc
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde A, Y, J, R1, R2 y R3 tienen cualquiera de los valores definidos para ellos en la especificación, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como agentes en el tratamiento de enfermedades y trastornos que incluyen enfermedades inflamatorias, diabetes, obesidad, cáncer y SIDA. También se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I).

Description

DERIVADOS DE ISOINDOLONA Antecedentes de la Invención El termino bromodominio se refiere a pliegues estructurales de proteína que se unen a los residuos lisina N-acetilados que se encuentran en algunas proteínas. La familia BET de proteínas que contienen bromodominio está compuestas por cuatro miembros (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDt). Cada miembro de la familia BET emplea dos bromodominios para reconocer residuos lisina N-acetilados encontrados principal, pero no exclusivamente, en el extremo amino-terminal de las proteínas histonas. Estas interacciones modulan la expresión de genes al reclutar factores de transcripción en lugares del genoma específicos en la cromatina. Por ejemplo, el BRD4 unido a la histona incorpora al factor de transcripción P-TEFb a los promotores, dando como resultado la expresión de un subconjunto de genes involucrados en el progreso del ciclo celular (Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)). El BRD2 y el BRD3 también funcionan como reguladores transcripcionales de los genes promotores del crecimiento (LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51 -60 (2008)). Recientemente se estableció que los miembros de la familia BET son importantes para el mantenimiento de varios tipos de cáncer (Zuber et al. , Nature 478: 524-528 (201 1 ); Mertz et a/.; Proc. Nat’l Acad. Sci. 108: 16669-16674 (201 1 ); Delmore et al. , Cell 146: 1 -14, (201 1 ); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011 )). Los miembros de la familia BET también han sido implicados en la mediación de las respuestas inflamatorias agudas a traves de la ruta canónica del NF-KB (Huang et ai, Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009)), dando como resultado la regulación positiva de los genes asociados con la producción de citosinas (Nicoderne et al., Nature 468: 11 19-1 123, (2010)). El virus de la inmunodeficiencia humana utiliza el BRD4 para iniciar la transcripción del ARN viral a partir del ADN viral integrado de manera estable (Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005). Por lo tanto, los compuestos que inhiben la unión de los bromodominios de la familia BET a sus proteínas lisina acetiladas cognadas están siendo adoptados para el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias y algunas infecciones virales. De conformidad con esto, existe una constante necesidad de desarrollar nuevos fármacos para tratar estas afecciones.
Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (l) en donde A es C(R8R9); Y es C(R6R7); J es C(R4Ft5); R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es heteroarilo, arilo bicíclico de 9 a 12 miembros, naftalen-1 -ilo, fenilo no sustituido, o X, en donde en donde dicho heteroarilo, arilo bicíclico de 9 a 12 miembros, o naftalen-1 -ilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), -NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O- alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; en donde X está sustituido tal como se establece en el inciso (i) o (ii): cuatro de entre R10, R11 , R12, R13 y R14 son hidrógeno, y uno de entre R10, R11 , R12, R13 o R14 se selecciona de los siguientes grupos: R10 es NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-SO2-alquil0 de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocícloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 7 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R1 1 es NR16R18, fluoro, yodo, bromo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono- arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R12 es NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 2 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -0(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-OH, -C(0)-NR16R18, -C(O)- NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(O)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(O)-heteroar¡lo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloaiquiio de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R13 y R14 son NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-0H, -C(O)-NR16R18, -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(O)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; en donde 5-n de R10, R1 1 , R12, R13 y R14 son hidrógeno, y n de R10, R11 , R12, R13 y R14 se seleccionan de los siguientes grupos: NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(O)- NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroar¡lo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; en donde n tiene un valor de 2, 3, 4 ó 5; en donde cualesquiera de dichos grupos arilo de -O-arilo, -S-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo; dicho heterocicloalquilo; dichos grupos heterocicloalquilo -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo) y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo; dicho heteroarilo y dichos grupos heteroarilo -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-heteroarilo, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo; y dichos grupos cicloalquilo -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, CN, y NR16R18; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R16 y R18 cada uno independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R4 y R5 son hidrógeno; y R8 y R9 son cada uno hidrógeno. En ciertas modalidades, R6 y R7 son hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno; y R8 y R9 son cada uno hidrógeno. En ciertas modalidades, R6 y R7 son hidrógeno. En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R1 es metilo. En ciertas modalidades, R13 es NR16R18, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-NR16R18, -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o NH-C(0)-heteroarilo. En ciertas modalidades, R13 es NR16R18, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -NH-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R3 es heteroarilo, arilo bicíclico de 9 a 12 miembros, o naftalen-1 -ilo. En ciertas modalidades, R3 es indolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, o benzimidazolilo. En ciertas modalidades, R3 es X. En ciertas modalidades, cuatro de entre R10, R1 1 , R12, R13 y R14 son hidrógeno, y uno de entre R10, R1 1 , R12, R13 o R14 se seleccionan de los siguientes grupos: R10 es NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-0H, -C(O)-NR16RI8 .c(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(O)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 7 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R11 es NR16R18, fluoro, yodo, bromo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R12 es NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 2 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16- S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R13 y R14 son NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -0-alqu¡len de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-0-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(O)- NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; y en donde cualesquiera de dichos grupos arilo de -O-arilo, -S-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo; dicho heterocicloalquilo; dichos grupos heterocicloalquilo de -C(O)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo) y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo; dicho heteroarilo y dichos grupos heteroarilo de -C(O)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-heteroarilo, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo; y dichos grupos cicloalquilo de -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, CN y NR16R18. En ciertas modalidades, 5-n de R10, R1 1 , R12, R13 y R14 son hidrógeno, y n de R10, R11 , R12, R13 y R14 se seleccionan de los siguientes grupos: NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroar¡lo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; en donde n tiene un valor de 2, 3, 4 ó 5; en donde cualesquiera de dichos grupos arilo de -O-arilo, -S-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo; dicho heterocicloalquilo; dichos grupos heterocicloalquilo de -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo) y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo; dicho heteroarilo y dichos grupos heteroarilo de -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-heteroarilo, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo; y dichos grupos cicloalquilo de -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono-O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de; halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, CN y NR16R18. En ciertas modalidades, n tiene un valor de 3. En ciertas modalidades, n tiene un valor de 2. En ciertas modalidades, R13 es NR16R18, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-N RI 6RIS s02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-NR16R18, -C(O)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(O)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o NH-C(0)-heteroarilo. En ciertas modalidades, R16 es H y R18 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R18 es H y R16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R16 es H y R18 es H. En ciertas modalidades, R16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R18 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R13 es NR16R18, y R16 es hidrógeno y R18 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R13 es -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R16 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R13 es -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y R16 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R13 es NR16R18, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -NH-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R10 es O-arilo. En ciertas modalidades, R10 es O-fenilo o es O-fenilo, el cual está sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo. En ciertas modalidades, R10 es -O- 2,4-difluoro-fenilo. En ciertas modalidades, R10 es -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R10 es -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el cual está sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R10 es -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el cual está sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo. En ciertas modalidades, n tiene un valor de 2, y R11 , R12 y R14 son hidrógeno. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: 3-metil-1 -fenil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona; 3-metil-1 -(2-fenoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(2-aminofenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-iso¡ndol-4-ona; 3-metil-1 -(4-metilfenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 4-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-bencensulfonamida; 1 -(2-metoxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)benzamida; 1 -(1 H-¡ndol-4-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-¡somdol-4-ona; 1-(4-metoxifenil)-3-met¡l-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -(4-clorofenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -[3-(benciloxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(2-clorofenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -(3,5-dimetilfenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona; 1 -(3-metoxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona; 3-metil-1 -(2-{[3-(trifluorometil)fenoxi]metil}fenil)-2,5,6,7-tetrahidro- 4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(fenoximetM)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -{2-[(2-metilfenoxi)metil]fenil}-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol- 4-ona; 1 -[2-(furan-2-il)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(2-hidroxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(tetrahidrofuran-3-il-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -[2-(ciclopentilmetoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(tetrahidrofuran-2-il-metoxi)feml]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -{2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(piridm-2-il-metoxi)feml]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(qumolin-8-¡l-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-iso¡ndol- 4-ona; 1-[2-(1 -benzotiofen-7-il-metoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrah¡dro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(piridin-3-il-metoxi)fen¡l]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -[2-(1 H-indazol-5-il-metoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(5-amino-2-fenoxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; N-[3-(3-metíl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; N-[3-(2,3-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; N-[3-(2,3-d¡metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifeniljacetamida; 1 -[5-amino-2-(fenilsulfanil)fen¡l]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; N-[3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-(fenilsulfanil)fen¡l]metansulfonamida; 1 -[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 -il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)fenil]-2,2,2-trifluoroetansulfonamida; Diamida N’-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro 2H-isoindol-1-il)fenil]-N,N-dimetilsulfúrica; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)fenil]acetamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 - i I ) f e n i I ] - 1 H-pirrolo-2-carboxamida; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1-il)fenil} etansulfonamida; 3-(3-met i l-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-2H -isoindol-1 -i l)-4-fenoxi benzoato de metilo; Ácido 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4 fenoxibenzoico; N-etil-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1-il)-4-fenoxibenzamida; 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxi-N-(tetrahidrofuran-2-¡l-metil)benzamida; 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxi-N-(1 ,3-tiazol-2-il)benzamida; 3,6,6-trimetiM -fenil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -(2 5-dimetilfenil)-3,6,6-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3,6,6-trimetil-1 -[2-(morfolin-4-il)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4 ona; 1-[2-(benciloxi)fenil]-3,6,6-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona; 3.6.6-trimetil-1 -(2-fenoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; N-[3-(3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)fenil]metansulfonamida; 3.6-dimetil-1 -(2-fenoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -(5-amino-2-fenoxifenil)-3,6-dimetil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; N-[3-(3,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -i I )-4-fenoxifenil]metansulfonamida; 3-metil-6-(2-metilpropil)-1 -(2-fenoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; N-{3-[3-metil-6-(2-metilpropil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida; 3-metil-1 -(2-fenoxifenil)-6-(propan-2-il)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol- 4-ona; N-{3-[3-metil-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il]-4-fenoxifenil}metansulfon amida; N-[3-(3-metil-4-oxo-6-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifenil]-metansulfonamida; y 1 -[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-3-metil-2, 5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona; 1 -[2-(benciloxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -(naftalen-1 -il)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(1 H-benzimidazol-4-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(1 H-indol-7-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 2-[2-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)bencil]-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona; y 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3,6,6-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para tratar el cáncer en un sujeto, que comprende administrarle una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite. En ciertas modalidades, el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia aguda de células T, carcinoma de células básales, carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, condroma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistoadenocarcinoma, linfoma difuso de celulas B grandes, alteraciones disproliferativas (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofágico, cáncer de mama positivo a receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de células germinales, glioma, glioblastoma, gliosarcoma, enfermedad de cadenas pesadas, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, leucemia, liposarcoma, cáncer pulmonar, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), enfermedades malignas y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, de la mama, el colon, pulmones, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o células B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, carcinoma de línea media NUT (NMC), cáncer pulmonar de células no pequeñas, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer ovárico, cáncer pancreático, adenocarcinoma papilar, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de celulas renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándulas sebáceas, seminoma, cáncer de piel, carcinoma pulmonar de células pequeñas, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de glándulas sudoríparas, cáncer tiroideo, macroglobulinemia de Waldenstróm, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Addison, gota aguda, espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis, enfermedad de Behcet, enfermedades hulosas de la piel, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad de Crohn, dermatitis, eczema, arteritis de células gigantes, glomerulonefritis, hepatitis, hipofisitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Kawasaki, nefritis por lupus, esclerosis múltiple, miocarditis, miositis, nefritis, rechazo de trasplante de órganos, osteoartritis, pancreatitis, pericarditis, poliarteritis nodosa, neumonitis, cirrosis biliar primaria, psoriaris, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleritis, colangitis esclerosante, sepsis, lupus eritematoso sistemico, arteritis de Takayasu, choque tóxico, tiroiditis, diabetes tipo I, colitis ulcerativa, uveítis, vitÍligo, vasculitis, y granulomatosis de Wegener. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento del SIDA en un sujeto, los cuales comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la obesidad en un sujeto, los cuales comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapeutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la diabetes tipo II en un sujeto, los cuales comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones Debe notarse que, tal como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones pretendidas, la forma singular “un”, “una” y “el”, incluyen sus referentes en plural, a menos que el contexto claramente indique lo contrario. De esta manera, por ejemplo, con referencia al término “un compuesto”, incluye un solo compuesto, así como uno o más de los mismos o diferentes compuestos; con referencia el término “vehículo opcional farmacéuticamente aceptable”, se refiere a un único vehículo opcional farmacéuticamente aceptable, así como a uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y similares.
Tal como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el siguiente significado: El término “alquilo” tal como se utiliza en la presente, significa un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada. En algunas modalidades, el número de átomos de carbono en una porción alquilo se indica con el prefijo “Cx-Cy”, en donde x es el número mínimo y y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. De esta manera, por ejemplo, “alquilo de 1 a 6 átomos de carbono” se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y “alquilo de 1 a 3 átomos de carbono”, se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 ,1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -metilpropilo, 1 -etilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El termino “alquileno” o “alquilenilo” significa un radical divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada, por ejemplo, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 3 átomos de carbono (alquileno de 1 a 3 átomos de carbono). Ejemplos de alquileno y alquilenilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término “cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono” (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado que contiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo. El termino cicloalquilo incluye cicloalquilo monocíclico, cicloalquilo bicíclico, cicloalquilo puenteado, y grupos cicloalquilo espiro. Ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo (ciclopropanilo), ciclobutilo (ciclobutanilo), ciclopentilo (ciclopentanilo), ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo (ciclohexanilo), ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etcétera. A menos que se indique de otra manera, el término “cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono”, se refiere a grupos cicloalquilo monocíclicos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono.
En un grupo cicloalquilo espirocíclico, un átomo es común para dos diferentes anillos. Ejemplos de cicloalquilos espirocíclicos incluyen espiro[2.2]pentanilo, espiro[2.4]heptanilo, y espiro[2.5]octanilo. A menos que se indique de otra manera, el término “cicloalquilo espirocíclico de 5 a 8 átomos de carbono”, se refiere a grupos cicloalquilo espirocíclicos que contienen de 5 a 8 átomos de carbono.
En un cicloalquilo puenteado, los anillos comparten al menos dos átomos no adyacentes comunes. Ejemplos de cicloalquilos puenteados incluyen biciclo[2.2.1 ]heptanilo, y adamantanilo. A menos que se indique de otra manera, el término “cicloalquilo de 7 a 10 átomos de carbono puenteado”, se refiere a grupos cicloalquilo puenteados que contienen de 5 a 10 átomos de carbono.
Un cicloalquilo de anillo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico de 5 a 7 átomos de carbono fusionado con un anillo cicloalquilo monocíclico de 5 a 7 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos bicíclicos incluyen decahidronaftalenilo, octahidro-1 H-indenilo, octahidropentalenilo, y decahidroazulenilo. Los grupos cicloalquilo bicíclicos pueden contener uno o dos puentes alquileno, cada uno consistiendo de uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono de longitud, y cada puente enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillos. Ejemplos no limitantes de grupos bicíclicos puenteados incluyen biciclo[3.1.1 jheptanilo, biciclo[2.2.1 jheptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2.2]nonanilo, biciclo[3.3.1 jnonanilo, y biciclo[4.2.1]nonanilo, triciclo[3.3.1 .03 7]nonanilo (octahidro-2,5-metanopentalenilo o noradamantanilo), y triciclo[3.3.1 13 7]decanilo (adamantanilo).
El termino “cicloalquenilo” (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente cicloalquilo parcialmente saturado que contiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo. Un cicloalquenilo puede ser un anillo de carbono monocíclico, el cual típicamente contiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, un cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono), y más típicamente de 4 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, un cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono). Ejemplos de cicloalquenilos de un solo anillo incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo. Un cicloalquenilo puede, alternativamente, ser bicíclico. Ejemplos de cicloalquenilos bicíclicos incluyen cicloalquilos puenteados y espirocíclicos.
El término “heterocicloalquilo” tal como se utiliza en la presente, significa un radical de anillos monocíclicos o bicíclicos no aromáticos de 3 a 15 miembros, que contiene átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, N ó S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterocicloalquilo pueden opcionalmente estar oxidados (por ejemplo 1 , 1 -dioxidotetrahidrotienilo, 1 ,2-dioxido-1 ,2-tiazolidinilo, 1 ,1 -dioxidotiomorfolinilo), y los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente ser cuaternizados. A menos que se indique de otra manera, los heterocicloalquilos anteriores pueden estar unidos a carbono o estar unidos a nitrógeno cuando tal condición sea posible, y da como resultado la creación de una estructura estable. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1 -ilo (unido a nitrógeno) o piperidin-4-ilo (unido a carbono). Ejemplos de heterocicloalquilos incluyen heterocicloalquilos de 3 a 8 miembros monocíclicos, heterocicloalquilos de 8 a 12 miembros bicíclicos, y heterocicloalquilos de 7 a 15 miembros puenteados bicíclicos.
La frase “heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros monocíclico”, significa un grupo cíclico no aromático que tiene átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de S, N u O, en donde cuando dos átomos de O ó un átomo de O y un átomo de S están presentes, los dos átomos de O y un átomo de O y un átomo de S, no se unen uno al otro, respectivamente. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros monocíclico incluyen aziridin-1 -ilo, 1 -oxa-ciclobutan-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, morfolin-4-ilo, 2-tiaciclohex-1 -ilo, 2-oxo-2- tiaciclohex-1 -ilo, 2,2-dioxo-2-tiaciclohex-1 -ilo y 4-metil-piperazin-2-ilo.
Un “heterocicloalquilo de 3 miembros monocíclico”, es un anillo cicloalquilo monocíclico de 3 miembros que tiene 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de: 1 O; 1 S; y 1 N. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos monocíclicos de 3 miembros incluyen oxiranilo, aziridinilo, y tiiranilo.
Un “heterocicloalquilo de 4 miembros monocíclico”, es un anillo cicloalquilo monocíclico de 4 miembros que tiene 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de: 1 O; 1 S; y 1 N. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 4 miembros monocíclicos incluyen oxetanilo, azetidinilo y tietanilo.
Un “heterocicloalquilo de 5 miembros monocíclico”, es un anillo cicloalquilo monocíclico de 5 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S y 1 N; 1 S, y 2 N; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 5 miembros monocíclicos incluyen tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo y 3-pirrolinilo.
Un “heterocicloalquilo de 6 miembros monocíclico”, es un anillo cicloalquilo monocíclico de 6 miembros que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de: 1 O; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N.
Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 6 miembros monocíclicos incluyen tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-ditianilo, hexahidropirimidina, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo y tritianilo.
Un “heterocicloalquilo de 7 miembros monocíclico”, es un anillo cicloalquilo monocíclico de 7 miembros que tiene 5 ó 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 7 miembros monocíclicos incluyen azepanilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepinilo, oxepanilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-oxepinilo, tiepanilo y 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-tiepinilo.
Un “heterocicloalquilo de 8 miembros monocíclico”, es un anillo cicloalquilo monocíclico de 8 miembros que tiene de 5 a 7 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de: 1 O; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N.
Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 8 miembros monocíclicos incluyen azocanilo, tiocanilo, oxocanilo, 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-oxocinilo, etcetera.
Un heterocicloalquilo bicíclico de 8 a 12 miembros es un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros fusionado a un grupo fenilo, o un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros fusionado con un cicloalquilo monocíclico de 5 a 7 átomos de carbono, o un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros fusionado a un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros. Ejemplos representativos de heterocicloalquilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2 , 3-d i h id ro- 1 H-indolilo, 3,4-dihidroisoqumolin-2(1 H)-ilo, 2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilo, hexahidropirano[3,4-b][1 ,4]oxazin-1 (5H)-ilo.
El heterocicloalquilo monocíclico y el heterocicloalquilo bicíclico pueden contener uno o dos puentes de alquileno o un puente de alquenileno, o una mezcla de los mismos, cada uno consistiendo de no más de cuatro átomos de carbono y cada uno estando ligado a dos átomos no adyacentes del sistema de anillos. Ejemplos de tales heterocicloalquilos puenteados incluyen, pero no se limitan a, azabiciclo[2.2.1]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo), 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanociclopenta[£>]furan, hexahidro-1 H-1 ,4-metanociclopenta[c]furan, aza-adamantano (1 -azatriciclo[3.3.1 13 7]decano) y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1 .13 7]decano). El termino “heterocicloalquilo de 6 a 9 miembros puenteado bicíclico”, se refiere a un radical de anillos el cual ya sea está saturado o insaturado, y el cual es el resultado de la fusión de heterocicloalquilo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros a un heterocicloalquilo monocíclico de 3, 4 ó 5 miembros; o un heterocicloalquilo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros a un cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, en donde la fusión de las uniones tiene 1 a 3 átomos en el anillo. El termino “heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 9 miembros puenteado”, incluye heterocicloalquilos bicíclicos saturados e insaturados puenteados de 6 a 9 miembros. Los “heterocicloalquilos bicíclicos puenteados de 6 a 9 miembros”, pueden estar sustituidos tal como se establece anteriormente para el grupo alquilo. Ejemplos de “heterocicloalquilos bicíclicos puenteados de 6 a 9 miembros”, incluyen 3-azabiciclo[4.2.1 jnonanilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
Un heterocicloalquilo espiro es un heterocicloalquilo de 7 a 15 miembros, en donde dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de un anillo heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros junto con dicho átomo de carbono, forman un segundo sistema de anillos que se selecciona del grupo que consiste de un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquilo bicíclico, un heterocicloalquilo monocíclico, o un heterocicloalquilo bicíclico. Ejemplos de heterocicloalquilos espiro incluyen, pero no se limitan a, 6-azaspiro[2.5]oct-6-ilo, 1’H,4H-espiro[1 ,3-benzodioxina-2,4’-piperidin]-1’-ilo , 1’H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4’-piperidin]-1’-ilo, y 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ilo. Los heterocicloalquilos monocíclicos, bicíclicos y espiro, pueden estar o no sustituidos. Los heterocicloalquilos monocíclicos, bicíclicos y espiro están unidos a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno presente dentro del sistema de anillos.
Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterocicloalquilo pueden opcionalmente estar oxidados (por ejemplo 1 ,1 -dioxidotetrahidrotienilo, 1 ,2-dioxido-1 ,2-tiazolidinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo), y los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente ser cuaternizados.
Un grupo arilo es un radical hidrocarburo aromático. Los grupos arilo típicos incluyen fenilo y naftilo. Además, el termino “arilo” incluye grupos arilo bicíclicos de 9 a 12 miembros. El término “arilo bicíclico de 9 a 12 miembros”, es un radical de un grupo bicíclico formado por la fusión de un anillo de benceno a: (1 ) un cicloalquilo monocíclico de 5 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, indanilo; 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo; 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo, etc.); o (2) un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, el cual puede estar sustituido con uno o dos grupos oxo (por ejemplo, indolinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 1 ,3-dioxoisomdolinilo, isoindolinilo, etc.); en donde las uniones de fusión están en los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno.
El término “heteroarilo” tal como se utiliza en la presente, abarca heteroarilos monocíclicos de 5 ó 6 miembros, y heteroarilos bicíclicos de 8 a 12 miembros.
Un “heteroarilo de 5 miembros”, es un radical de anillo aromático monocíclico de 5 miembros, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Ejemplos ilustrativos de heteroarilos de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a, furanilo, 2-furanilo, 3-furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, 2- ó 3-pirrolilo, tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo.
Un “heteroarilo de 6 miembros” es un radical de anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de: 1 N; 2 N y 3 N. Ejemplos ilustrativos de heteroarilos de 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, 2-, 3- ó 4-piridinilo, pirimidinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2-pirazinilo y triazinilo.
Un “heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros”, es una estructura de anillos formada por la fusión de heteroarilo de 5 ó de 6 miembros para: un heteroarilo de 5 miembros seleccionado de forma independiente; (2) un heteroarilo de 6 miembros seleccionado de forma independiente (por ejemplo, naftiridinilo, pteridinilo, ftalazinilo, purinilo, etc.); (3) un cicloalquilo monocíclico de 5 a 8 miembros; (4) un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; o (5) un anillo de benceno (por ejemplo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cinnolinilo, indolilo, ó 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, qumazolinilo, quinoxalinilo, isomdolilo e isoquinolinilo), en donde las uniones de fusión están en los átomos adyacentes del anillo. Las uniones de fusión pueden estar en los átomos de nitrógeno (por ejemplo, indolizina) o en los átomos de carbono en el heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
El termino “hidrógeno” (solo o en combinación con otro(s) término(s)), significa un átomo de hidrógeno, y puede ilustrarse como -H.
El término “hidroxi” (solo o en combinación con otro(s) término(s)), significa -OH .
El término “carboxi” (solo o en combinación con otro(s) término(s)), significa -C(O)-0H.
El término “amino” (solo o en combinación con otro(s) término(s)), significa -NH2.
El término “halógeno” o “halo” (solo o en combinación con otro(s) término(s)), significa un radical flúor (el cual puede ilustrarse como -F), un radical cloro (el cual puede ilustrarse como -Cl), un radical bromo (el cual puede ilustrarse como -Br), o un radical yodo (el cual puede ilustrarse como -I). El prefijo “halo”, indica que el sustituyente al cual el prefijo está unido, está sustituido con uno o más radicales independientemente seleccionados. Por ejemplo, haloalquilo significa un sustituyente alquilo en el cual al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por un radical halógeno. Ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1 , 1 ,1 -trifluoroetilo. Deberá reconocerse que si un sustituyente es sustituido con más de un radical halógeno, esos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se establezca de otra manera). Ejemplos de haloalquilo incluyen haloalquilos de 1 a 3 átomos de carbono, el cual es un alquilo halogenado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Si una porción se describe como “sustituida”, un radical no hidrógeno ocupa el lugar de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono sustituible de la porción. Así pues, por ejemplo, una porción heteroarilo sustituida, es una porción heteroarilo en la cual al menos un radical no hidrógeno está en el lugar de un átomo de hidrógeno en el anillo heterocíclico. Deberá reconocerse que si hay más de una sustitución en una porción, cada radical no hidrógeno puede ser identico o diferente (a menos que se establezca lo contrario).
Si se describe que una porción está “opcionalmente sustituida”, la porción puede estar ya sea (1 ) no sustituida o (2) sustituida. Si una porción es descrita como opcionalmente sustituida con hasta un número particular de radicales no hidrógeno, esa porción puede estar ya sea (1 ) no sustituida; o (2) sustituida con hasta ese número particular de radicales no hidrógeno, o peleón hasta el número máximo de posiciones sustituibles en la porción, cualquiera que resulte menor. Por lo tanto, por ejemplo, si una porción es descrita como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales no hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles debería ser opcionalmente sustituido con hasta sólo tantos radicales no hidrógeno como el heteroarilo tenga de posiciones sustituibles. Por ejemplo, el tetrazolilo (el cual sólo tiene una posición sustituible), debería ser opcionalmente sustituido con hasta un radical no hidrógeno. Para una ilustración adicional, si un nitrógeno amino se describe como que está siendo opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales no hidrógeno, entonces un nitrógeno amino primario será opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales no hidrógeno, mientras un nitrógeno amino secundario será opcionalmente sustituido con hasta sólo 1 radical no hidrógeno.
Los terminos “tratar” y “tratamiento”, se refieren a un método para aliviar o revertir una enfermedad y/o sus síntomas que la acompañan.
Los términos “prevenir” y “prevención”, se refieren a un método para prevenir el establecimiento de una enfermedad y/o los síntomas que la acompañan o evitan que un sujeto adquiera la enfermedad. Tal como se utiliza en la presente, el término “prevenir” y “prevención”, también incluyen el retraso del establecimiento de una enfermedad y/o sus síntomas que la acompañan, y reducir el riesgo en el sujeto de adquirir una enfermedad.
La frase “cantidad terapéuticamente efectiva”, significa una cantidad de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en algún grado, uno o la mayoría de los síntomas de la enfermedad o trastorno por ser tratado, cuando se administra sola o en combinación con otro agente farmacéutico o tratamiento, en un sujeto particular o población de sujetos. Por ejemplo, en un ser humano u otro mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada de manera experimental en un laboratorio o instalación clínica, o puede ser la cantidad requerida por los lineamientos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos o agencia extranjera equivalente, para la enfermedad particular y sujeto por ser tratados.
El termino “sujeto” se usa en la presente para referirse a animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitándose a, primates (por ejemplo seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, y similares. En modalidades preferidas, el sujeto es un ser humano.
Compuestos En los presentes compuestos pueden existir isómeros geométricos. Los compuestos de la presente invención pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en configuración E o Z, en donde el término “E” representa sustituyentes de mayor orden en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y el término “Z” representa sustituyentes de mayor orden en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, determinado según las Reglas de Prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de la presente invención también pueden existir en forma de una mezla de isómeros “E” y z” Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo, se designa que tienen una configuración cis o trans.
Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente sustituidos en la configuración R o S, en donde los términos “R” y “S” son como los definidos por la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asiméricamente sustituidos con cantidades ¡guales de configuraciones R y S, son racémicos en esos átomos de carbono. Los átomos de carbono con un exceso de una configuración con respecto a la otra, se les asigna la configuración presente en mayor cantidad, de preferencia en un exceso de aproximadamente 85-90%, más preferiblemente un exceso de 95-99%, y todavía más preferiblemente, un exceso mayor de aproximadamente 99%. De conformidad con lo anterior, la presente invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de esteroisómeros relativos y absolutos.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener uno o más átomos asimétricamente sustituidos. Los compuestos de la Fórmula (I) también pueden existir en forma de estereoisómeros individuales (incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros) y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la Fórmula (I), se pueden preparar sintéticamente a partir de materias primas disponibles en el comercio, que contienen centros asimétericos o quirales, o mediante la preparación de mezclas racémicas, seguido por la resolución del estereoisómero individual, utilizando métodos que son conocidos por los téenicos en la materia. Algunos ejemplos de resolución son, por ejemplo, (i) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereoisómeros por recristalización o cromatografía, seguida por la liberación del producto ópticamente puro; o (ii) la separación de la mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros en columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la Fórmula (I) tambien pueden incluir los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos, que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterocicloalquilo. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o de un doble enlace carbono-nitrógeno, se disignan como configuración Z o E, y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, se designan como configuración cis o trans.
En la presente invención, deberá entenderse que los compuestos descritos en la presente, pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo, y todos los isómeros tautoméricos quedan incluidos en los alcances de la presente invención.
Por lo tanto, los dibujos de la fórmula en la presente descripción pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas. También debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautomérica, geométrica o estereoisomérica, y mezclas de las mismas, y no está limitada únicamente a cualquier forma tautomérica, geométrica o estereoisomérica utilizada en los dibujos de las fórmulas.
Compuestos Enriquecidos con Isótopos o Marcados Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma marcada con isótopos o en forma enriquecida con isótopos, que contienen uno o más átomos que tienen una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más abundantemente encontrado en la naturaleza. Los isótopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, incluyen, pero no se limitan a 2 , 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36CI y 125l. Los compuestos que contienen otros isótopos además de estos y/u otros átomos, están dentro de los alcances de la presente invención.
En otra modalidad, los compuestos marcados con isótopos contienen deuterio (2H), tritio (3H) o isótopos de 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención se pueden preparar por los métodos generales conocidos para los téenicos en la materia. Tales compuestos marcados con isótopos, de manera conveniente, se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos que se presentan en este documento y en los Esquemas de Reacción, al sustituir un reactivo marcado con un isótopo ya disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isótopos para intercambiar un átomo normal por su isótopo, por ejemplo, el hidrógeno se puede intercambiar por deuterio mediante la acción de un ácido deutérico tal como D2SO4/D20. Además de lo anterior, los procedimientos e intermediarios de importancia se describen, por ejemplo, en Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21 (1 1 ), 11 16 (1996); Brickner, S J ef al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); las Publicaciones PCT W01 997010223, W02005099353, W01 995007271 , W02006008754; Patentes Norteamericanas US Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131 ; 7521421 ; 7514068; 751 1013; y Publicación de Solicitudes de Patentes Norteamericanas Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 200901 18238; 200901 11840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471 , cuyos metodos se incorporan en la presente como referencia.
Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, se pueden utilizar como estándares para determinar la efectividad de inhibidores del bromodominio BET en ensayos de unión. Se han utilizado compuestos que contienen isótopos en la investigación farmacéutica, para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos, mediante la evaluación del mecanismo de acción y la ruta metabólica del compuesto progenitor no marcado con isótopos (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son de importancia en el diseño de fármacos terapéuticos efectivos y seguros, ya sea porque el compuesto activo in vivo administrado al paciente, o los metabolitos producidos a partir del compuesto progenitor, han probado ser tóxicos o carcinogénicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. , 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J.
Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen isótopos no radioactivos, tales como los fármacos deuterados, denominados “fármacos pesados”, se pueden usar para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la actividad bromodominio BET. El incrementar la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por arriba de su abundancia natural, se denomina enriquecimiento. Algunos ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen, de aproximadamente 0.5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21 , 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71 , 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100 mol%. El reemplazo de hasta aproximadamente el 15% de los átomos normales por los isótopos pesados, se ha efectuado y mantenido por un periodo de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con efectos adversos mínimos observados (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201 : 357). El reemplazo agudo de una cantidad tan alta como 15-23% de los fluidos humanos por deuterio, no causó ninguna toxicidad (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
La marcación con un isótopo de manera estable de un fármaco, puede alterar sus propiedades fisicoquímicas, tales como la pKa y la solubilidad en lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molecula medicamentosa, si la sustitución isotópica afecta alguna región involucrada en una interacción ligando-receptor. Mientras que algunas propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquéllas de una molécula no marcada, las propiedades químicas y biológicas son iguales, con una importante excepción: debido a la mayor masa del isótopo pesado, cualquier enlace que involuere al isótopo pesado y otro átomo, será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo débil y ese átomo. De conformidad con lo anterior, la incorporación de un isótopo en un sitio de transformación metabólica o enzimática, hará que estas reacciones sean potencialmente más lentas, alterando el perfil farmacocinético o la eficacia en relación con el compuesto no isotópico.
Esquemas de Reacción Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I)) se pueden preparar al aplicar la metodología sintética conocida en este campo y la metodología sintética señalada en los esquemas de reacción que se presentan a continuación. Los compuestos descritos en la presente, incluyendo los compuestos de la Fórmula general (I) y los Ejemplos específicos, se pueden preparar, por ejemplo, a través de los esquemas de reacción ilustrados en los esquemas de reacción 1 -5. Las variables, A, Y, J, R1 , R2, R3, R10, R11 , R12, R13 y R14 utilizadas en los siguientes esquemas de reacción, tienen los significados establecidos en la breve descripción y en la descripción detallada de la invención, a menos que se indique de otra manera.
Las abreviaturas utilizadas en las descripciones de los esquemas de reacción y los Ejemplos específicos, tienen los siguientes significados: DME para 1 ,2-dimetoxietano, DMF para dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido, EDAC para clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida; EtOH para etanol; EtOAc para acetato de etilo; HATU para hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, PdCI2(PPh3)2 para dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll); Pd2(dba)3 para tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0); THF para tetrahidrofurano, TFA para ácido trifluoroacetico, y CLAR para Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento.
Los compuestos de la Fórmula general (I) se pueden preparar utilizando el procedimiento general señalado en el Esquema de reacción 1 . Los haluros de la fórmula (2), en donde X es Cl, Br o I, se pueden preparar mediante la halogenación de los compuestos de la fórmula (1 ), utilizando la metodología general para estas reacciones, por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de la fórmula (1 ) con N-bromosuccinimida en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, acetonitrilo o acetona, a una temperatura de aproximadamente -78°C a 25°C, para obtener los compuestos de la fórmula (2), en donde X es Br. La conversión del compuesto de la fórmula (2) a los compuestos de la Fórmula general (I) se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto de la fórmula (2) con ácido borónico de la fórmula R3B(OH)2 o un derivado del mismo (por ejemplo, áster de pinacol), bajo las condiciones de acoplamiento de Suzuki (N. Miyama and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576: 147-148). En general, la reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de paladio y una base, y opcionalmente en presencia de un ligando, y en un solvente adecuado a temperatura elevada (a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 150°C). La reacción puede ser facilitada por irradiación con microondas. Algunos ejemplos de catalizadores de paladio incluyen, pero no se limitan a, tetra kis(t rifen i Ifosfina)paladio(O), tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(O), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(l I), o paladio(ll)acetato. Algunos ejemplos de bases adecuads que se pueden emplear, incluyen, pero no se limitan a carbonatos o fosfatos de sodio, potasio y cesio, y fluoruro de cesio. Algunos ejemplos de ligandos adecuados incluyen, pero no se limitan a 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamanto, 2-d iciclo hexilfosfino-2’,4’, 6’-triisopropilbifenil (X-fos), ó 1 ,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno. Ejemplos no limitantes de solventes adecuados, incluyen el metanol, etanol, dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, tetrahidropirano y agua, o mezclas de los mismos.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser sintetizados a partir de la reacción de isomdolinona (1 ) con haluros de la fórmula R3X, en donde X es Br o I, en presencia de un catalizador de paladio(l l), tal como cloruro de alilpaladio(l l) dimerico, y en un solvente tal como, pero no limitándose a dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida, a temperaturas que varían dentro del rango de aproximadamente 80°C a aproximadamente 150°C.
Esquema de reacción 1 - Los compuestos de la fórmula (1 ) en donde R2 es hidrógeno y R1 es un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, se pueden preparar utilizando las rutas sintéticas tales como, pero no limitándose a aquéllas ilustradas en el Esquema de reacción 2.
La reacción de los compuestos de la fórmula (3) en donde R1 es un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con derivados de 2-aminomalonato (4), en donde R2 es hidrógeno, en presencia de acetato de sodio y un solvente tal como, pero no limitándose a ácido acético, proporciona los intermediarios de la fórmula (3). La reacción se puede conducir a temperatura elevada tal como, pero no limitándose a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C. La hidrólisis del éster de la fórmula (5), seguida por la descarboxilación del ácido carboxílico resultante, produce los compuestos de la fórmula (1 ). Por ejemplo, la hidrólisis del ester se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como, pero no limitándose a hidróxidos de litio, potasio o sodio. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente tal como, pero no limitándose a tetrahidrofurano o agua, a temperaturas que varían dentro del rango de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C. El calentamiento del ácido carboxílico resultante en un solvente alcohólico (por ejemplo, etanol), y en presencia de un ácido tal como, pero no limitándose a ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, proporciona los compuestos de la fórmula (1 ), en donde R1 es un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R2 es un átomo de hidrógeno.
Esquema de reacción 2 Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R3 es un radical fenilo que tiene un sustituyente en posición orto, OR101 , en donde , 101 es un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo, alquilenil de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilenil de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, alquilenil de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo, o alquilenil de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, se pueden preparar de la manera que se describe en el Esquema de reacción 3.
Los compuestos de la fórmula (7) se pueden preparar a partir de la reacción del compuesto de la fórmula (2a) con un ácido borónico de la fórmula (6), o derivados del mismo (por ejemplo, un ester de pinacol), utilizando las condiciones de acoplamiento de Suzuki tal como se describe en el Esquema de reacción 1 . El tratamiento de los fenoles resultantes de la fórmula (7) con un haluro apropiado de la fórmula R101X, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, de potasio o de sodio, en un solvente tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido, y a temperaturas que varían dentro del rango de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, produce compuestos de la fórmula (10). Alternativamente, la reacción del fenol de la fórmula (7) con un alcohol de la fórmula R101OH en presencia de trifenilfosfina y en presencia de azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de dietilo, en un solvente tal como tetrahidrofurano o dioxano, y a temperaturas que varían dentro del rango de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, produce compuestos de la fórmula (10).
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (10) se pueden obtener mediante: (a) el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (2a) con un compuesto de la fórmula (8), utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema de reacción 1 ; y (b) el desplazamiento del átomo de flúor del compuesto de la fórmula (9) con un alcohol de la fórmula R101OH. El desplazamiento del átomo de flúor se puede llevar a cabo en un solvente tal como, pero no limitándose a dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, y en presencia de una base tal como, pero no limitándose a carbonato de cesio, de potasio y de sodio, o hidruro de sodio, y a una temperatura dentro del rango de aproximadamente 40°C a aproximadamente 120°C.
Esquema de reacción 3 Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R10 es un radical OR101 , en donde R101 es como el anteriormente definido, y R13 es NO2, se pueden derivar adicionalmente de la manera ilustrada en el Esquema de reacción 4.
La reducción de los compuestos nitro de la fórmula (1 1) a las anilinas de la fórmula (12), se puede llevar a cabo utilizando polvo de fierro en presencia de cloruro de amonio en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, etanol o agua, o una mezcla de los mismos, y a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C. Alternativamente, esta reducción se puede llevar a cabo con cloruro de estaño en ácido clorhídrico, a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C. La transformación del compuesto de la fórmula (1 1 ) en el compuesto de la fórmula (12), tambien se puede conducir en presencia de un catalizador tal como óxido de platino o paladio en carbón, en un solvente tal como etanol o metanol, y bajo una presión de hidrógeno. El tratamiento de la anilina de la fórmula (12) con un cloruro de sulfonilo de la fórmula R102SO2CI, en donde R102 es un radical alquilo o haloalquilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, y a una temperatura dentro del rango de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, produce las sulfonamidas de la fórmula (13).
El tratamiento de la anilina de la fórmula (12) con un ácido carboxílico de de la Fórmula R103COOH, en donde R103 es un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU o EDAC y una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina, y en un solvente tal como tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, produce las amidas de la fórmula (14).
Esquema de reacción 4 Los compuestos de la Fórmula (I), en donde R10 es un radical OR101 y R13 es un radical C(O)N(R104)(R105), en donde R101 es como el anteriormente definido, R104 es un átomo de hidrógeno y R105 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, o heteroarilo, se pueden preparar de la forma mostrada en el Esquema de reacción 5.
La hidrólisis de la porción ester del compuesto de la fórmula (15), produce los ácidos de la fórmula (16). El paso de hidrólisis se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como hidróxido de litio, de sodio o de potasio, en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, agua, metanol o dioxano, o combinaciones de los mismos, y a una temperatura de aproximadamente 25°C a 60°C. Mediante el uso de las condiciones de reacción de acoplamiento de amidas descritas en el Esquema de reacción 4, los ácidos de la fórmula (16) pueden ser tratados con las aminas de la fórmula NHR104R105, para obtener las amidas de la fórmula (17).
Esquema de reacción 5 Puede observarse que los esquemas de síntesis y ejemplos específicos tal como se ilustran en la sección de ejemplos de síntesis, son ilustrativos y no se deben considerar como limitantes de los alcances de la presente invención, tal como esta queda definida en las reivindicaciones anexas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los métodos de síntesis y de los ejemplos específicos, quedan incluidas dentro de los alcances de las reivindicaciones.
Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos óptimos de reacción para cada etapa individual, pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y de los sustituyentes presentes en los reactivos utilizados. Se proporcionan procedimientos específicos en la sección de Ejemplos de Síntesis. Las reacciones se pueden trabajar de la manera convencional, por ejemplo eliminando el solvente del residuo y purificando adicionalmente mediante metodologías para la purificación de los compuestos de las mezclas de reacción, tales como, pero no limitándose a precipitación, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía.
Los experimentos de rutina, incluyendo la manipulación apropiada de las condiciones de reacción, los reactivos y la secuencia de la ruta de síntesis, la protección de cualquier grupo funcional químico que no es compatible con las condiciones de reacción, y la desprotección en un punto adecuado en la secuencia de reacciones del metodo, se incluyen en los alcances de la presente invención. Es posible emplear grupos protectores adecuados y métodos para proteger y desproteger los diferentes sustituyentes que utilizan tales grupos protectores adecuados; algunos ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wilcy & Sons, NY (1999), la cual se incorpora en la presente en su totalidad como referencia. La síntesis de los compuestos de la presente invención se puede llevar a cabo por métodos análogos a los descritos en los esquemas de síntesis que se describieron anteriormente y en los ejemplos específicos.
Las materias primas, si no están disponibles en el comercio, se pueden preparar mediante procedimientos que se seleccionan del grupo que consiste de téenicas de química orgánica estándar, técnicas que son análogas a las síntesis conocidas, compuestos estructuralmente similares, o teenicas que sean análogas a los Esquemas de reacción anteriormente descritos o a los procedimientos descritos en la sección de ejemplos de síntesis.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto, típicamente puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos aquí descritos, utilizando una materia prima ópticamente activa (preparada, por ejemplo, mediante una inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o mediante la resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o los intermediarios, utilizando un procedimiento estándar (tal como la separación cromatográfica, cristalización o resolución enzimática).
De manera similar, cuando se requiere un isómero geométrico puro de un compuesto, éste se puede preparar llevando a cabo los procedimientos anteriores, utilizando un isómero geométrico puro como materia prima, o mediante la resolución de una mezcla de isómeros geométricos del compuesto o intermediarios del mismo, utilizando un procedimiento estándar tal como la separación cromatográfica.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La frase “sal farmacéuticamente aceptable” significa aquellas sales que son, dentro de los alcances del juicio médico, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores, sin inducir ninguna toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y que sean proporcionales con una razonable relación de beneficio/riesgo.
Se han descrito sales farmacéuticamente aceptables en S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 -19.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener un grupo funcional ácido o un grupo funcional básico, o ambos, y se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable, cuando sea deseable, al utilizar un ácido o una base adecuados. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la presente invención.
Algunos ejemplos de sales de adición ácida incluyen, pero no se limitan a sales acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforosulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tertrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferiores, tales como, pero no limitándose a cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquilsulfatos como dimetil, dietil, dibutil y diamil-sulfato; haluros de cadena larga tales como, pero no limitándose a duros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera se pueden obtener productos solubles en agua o en aceite o dispersables en ellos. Algunos ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición ácida farmaceuticamente aceptables, incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición básica se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la presente invención, al hacer reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico, con una base adecuada tal como, pero no limitándose a hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a cationes basados en metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como, pero no limitándose a sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares, y cationes de amonio cuaterinario no tóxicos y de amina, incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, y similares. Otros ejemplos de aminas orgánicas útiles para la formación de sales de adición básica, incluyen la etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, y similares.
El término “profármaco farmacéuticamente aceptable” o “profármaco” tal como se utiliza en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención, que son, dentro de los alcances del juicio medico, adecuados para emplearse en contacto con los tejidos de seres humanos y en animales inferiores, sin causar ninguna toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcional con una razonable con una relación de beneficio/riesgo, y que sean efectivos para su uso pretendido.
La presente invención contempla los compuestos de la Fórmula (I) formados por medios sintéticos, o formados por la biotransformación in vivo de un profármaco.
Los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol, entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas, para los propósitos de la presente invención. Composiciones Farmacéuticas La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La frase “composición farmacéutica” se refiere a una composición adecuada para la administración en uso médico o veterinario.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), junto con o en combinación con un segundo agente farmaceutico activo, se pueden administrar a sujetos por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (por ejemplo mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal, o como rocío oral o nasal. El término “parenteral” tal como se utiliza en la presente, se refiere a vías de administración que incluyen la vía intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e inyección e infusión intraarticular.
El término “vehículo farmacéuticamente aceptable” tal como se utiliza en la presente, significa un material encapsulante, diluyente, líquido de relleno o semisólido, sólido inerte, no tóxico, o una formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables, son azúcares tal como, pero no limitándose a lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitándose a almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitándose a carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitándose a manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como, pero no limitándose a aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como, pero no limitándose a oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como, pero no limitándose a hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como, pero no limitándose a laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores del molde, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y perfumantes, y tambien puede haber presentes conservadores y antioxidantes en las composiciones de conformidad con el juicio de quien las formula.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Algunos ejemplos de vehículos, diluyentes o solventes acuosos y no acuosos adecuados, incluyen el agua, etanol, polioles (tales como el glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como el aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede garantizar mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede obtener mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del mismo a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad. La tasa de absorción del fármaco, entonces, depende de su tasa de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de un fármaco administrado por vía parenteral, se puede lograr al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se pueden preparar mediante la formación de matrices de microencapsulamiento del fármaco en polímeros biodegradables, tales como poli lactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación del fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del fármaco se puede controlar. Algunos ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables tambien se pueden preparar al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejempo, por filtración a través de un filtro que retenga las bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril o en algún otro medio inyectable estéril, justo antes de su uso.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral, incluyen las cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas sólidas pueden contener de 1 a 95% (p/p) de un compuesto de la Fórmula (I). En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) puede estar presente en la forma farmacéutica sólida, en un rango de 5 a 70% (p/p). En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o: a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma de acacia; c) agentes humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución, tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como kaolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes amortiguadores.
La composición farmacéutica puede ser una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contengan cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, en donde el empaque puede contener cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas y cápsulas en paquetes, y polvos en frascos o ampolletas. Así mismo, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, tableta, saquillo o gragea, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas farmacéuticas en forma empaquetada. La cantidad del componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o puede ajustarse de 0.1 mg a 1 ,000 mg, de 1 mg a 100 mg, o del 1 % al 95% (p/p) de una dosis unitaria, de conformidad con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición, si se desea, también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.
La dosis por ser administrada a un sujeto se puede determinar mediante la eficacia del compuesto particular empleado y el trastorno del sujeto, así como el peso corporal o el área de superficie corporal del sujeto por ser tratado. El tamaño de la dosis tambien estará determinado por la existencia, naturaleza y grado de cualquier efecto secundario adverso que pudiera acompañar a la administración de un compuesto particular, en un sujeto particular. Al determinar la cantidad efectiva del compuesto por ser administrado en el tratamiento o profilaxis del trastorno que está siendo tratado, el médico puede evaluar factores tales como la concentración plasmática circulante del compuesto, la toxicidad del mismo, y/o el progreso de la enfermedad, etcétera. En general, la dosis equivalente de un compuesto es de aproximadamente 1 mg/kg a 100 mg/kg para un sujeto típico.
Para la administración, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar a una tasa determinada por factores que pueden incluir, pero no limitarse a la DL50 del compuesto, el perfil farmacocinético del mismo, los fármacos contraindicados, y los efectos secundarios del compuesto a varias concentraciones, según sea aplicado a la masa y a la salud general del sujeto. La administración se puede llevar a cabo mediante una sola dosis o mediante dosis divididas.
Los compuestos utilizados en el método farmacéutico de la presente invención, se pueden administrar a una dosis inicial de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día. En ciertas modalidades, el rango de dosis diaria es de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Las formas farmaceuticas, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del sujeto, la gravedad del trastorno que está siendo tratado y el compuesto que se está empleando. La determinación de la forma farmacéutica apropiada para una situación particular, está dentro de las habilidades del médico practicante. El tratamiento puede iniciar con dosis pequeñas, que son más pequeñas que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se incrementa en pequeñas cantidades hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis total diaria puede ser dividida y administrada en porciones durante el día, si se desea.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y dura, utilizando vehículos tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas farmacéuticas sólidas en tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se pueden preparar con recubrimientos y protecciones tales como recubrimentos entéricos y otros recubrimientos conocidos en el campo farmacéutico. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que la liberación del o los ingredientes activos, solamente, o de manera preferida, se lleve a cabo en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una forma retardada. Algunos ejemplos de composiciones de integración que se pueden utilizar, incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los vehículos anteriormente mencionados.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral, incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener los diluyentes inertes comúnmente utilizados en este campo, tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 , 3-butile ng I ico I , dimetilformamida, aceites (en particular aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsificantes y suspensores, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores como por ejemplo isoestearil alcoholes etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios, los cuales se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorios que sea sólida a temperatura ambiente, pero que sea líquida a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funda en el recto o en la cavidad vaginal y libere el compuesto activo.
Los compuestos de la Fórmula (I) tambien se pueden administrar en forma de liposomas. Los liposomas generalmente se pueden derivar de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que están dispersos en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la Fórmula (I), agentes estabilizantes, conservadores, excipientes y similares. Ejemplos de lípidos incluyen, pero no se limitan a fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas), utilizados por separado o en conjunto.
Se han descrito métodos para formar liposomas, por ejemplo, en Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Las formas farmacéuticas para administración tópica de un compuesto como los descritos en la presente, incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalaciones. El compuesto activo puede estar mezclado en condiciones esteriles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier agente conservador, amortiguador o propelente que se pudiera requerir. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones, también están contempladas dentro de los alcances de la presente invención.
Métodos de Uso Los compuestos de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden administrar a un sujeto que padezca de un trastorno o padecimiento mediado por bromodominio. El término “administración” se refiere al método para poner en contacto un compuesto con un sujeto. Por lo tanto, los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser administrados por inyección; es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, parenteral o intraperitoneal. Así mismo, los compuestos que se describen en la presente se pueden administrar por inhalación, por ejemplo intranasalmente.
Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar por vía transdérmica, tópica, y mediante implantes. En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar por vía oral. Los compuestos también se pueden administrar por vía rectal, bucal, intravaginal, ocular, o por insuflación. Los trastornos mediados por bromodominio y otros padecimientos, pueden ser tratados de manera profiláctica, precisa y crónicamente, utilizando los compuestos de la Fórmula (I), dependiendo de la naturaleza del trastorno o padecimiento. Típicamente, el huesped o sujeto en cada uno de estos métodos es un ser humano, aunque otros mamíferos también se pueden beneficiar por la administración de un compuesto de la Fórmula (I).
Un “trastorno o padecimiento mediado por bromodominio” está caracterizado por la participación de uno o más bromodominios (por ejempplo, BRD4) al inicio, la manifestación de uno o más síntomas o marcadores de la enfermedad, la gravedad o progreso de un trastorno o padecimiento. De conformidad con lo anterior, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden usar para el tratamiento del cáncer, incluyendo pero no limitándose al neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia aguda de células T, carcinoma de células básales, carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, condroma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistoadenocarcinoma, linfoma difuso de células B grandes, alteraciones disproliferativas (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofágico, cáncer de mama positivo a receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de celulas germinales, glioma, glioblastoma, gliosarcoma, enfermedad de cadenas pesadas, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, leucemia, liposarcoma, cáncer pulmonar, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), enfermedades malignas y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, de la mama, el colon, pulmones, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o células B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, carcinoma de línea media NUT (NMC), cáncer pulmonar de células no pequeñas, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer ovárico, cáncer pancreático, adenocarcinoma papilar, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándulas sebáceas, seminoma, cáncer de piel, carcinoma pulmonar de células pequeñas, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de glándulas sudoríparas, cáncer tiroideo, macroglobulinemia de Waldenstróm, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms.
Otros compuestos de la Fórmula (I) se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, trastornos inflamatorios y enfermedades autommunitarias, incluyendo, pero no limitándose a: enfermedad de Addison, gota aguda, espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis, enfermedad de Behcet, enfermedades hulosas de la piel, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad de Crohn, dermatitis, eczema, arteritis de celulas gigantes, glomerulonefritis, hepatitis, hipofisitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Kawasaki, nefritis por lupus, esclerosis múltiple, miocarditis, miositis, nefritis, rechazo de trasplante de órganos, osteoartritis, pancreatitis, pericarditis, poliarteritis nodosa, neumonitis, cirrosis biliar primaria, psoriaris, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleritis, colangitis esclerosante, sepsis, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, choque tóxico, tiroiditis, diabetes tipo I, colitis ulcerativa, uveítis, vitÍligo, vasculitis y granulomatosis de Wegener.
Los compuestos de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden emplear para el tratamiento del SIDA. Además, los compuestos de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden utilizar para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden emplear para el tratamiento de la diabetes tipo II.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden coadministrar a un sujeto. El termino “coadministrado” significa la administración de dos o más diferentes agentes farmacéuticos o tratamientos (por ejemplo, un tratamiento por radiación), que son administrados a un sujeto en combinación en la misma composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas por separado. Así pues, la coadministración involucra la administración al mismo tiempo de una sola composición farmacéutica que comprende dos o más agentes farmacéuticos, o la administración de dos o más diferentes composiciones al mismo sujeto al mismo tiempo o a un tiempo diferente.
Los compuestos de la presente invención pueden ser coadministrados con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes para el tratamiento del cáncer, en donde algunos ejemplos de los agentes incluyen la radiación, agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimeabolitos, antimicóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la aurora cinasa, promotores de la apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1 ), activadores de la ruta de receptores de muerte, inhibidores de la Bcr-Abl cinasa, anticuerpos BiTE (biespecíficos contra células T), conjugados de fármacos y anticuerpos, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de la cinasa dependiente de cielina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa 2, DVDs (anticuerpos de dominio variable dual), inhibidores del receptor homólogo del oncogen viral de la leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque tóxico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, agentes inmunológicos, inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs), antibióticos intercalados, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de Jak2, inhibidores del blanco de la rapamicina en mamíferos, microARNs, inhibidores de la cinasa regulada por señal extracelular activada por mitógenos, proteínas de unión multivalentes, fármacos antiinflamatorios no esteroides (FAINEs), inhibidores de poli-ADP (difosfato de adenosina)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterapeuticos de platino, inhibidores de la cinasa similar a polo (Plk), inhibidores de la fosfomositida-3 cinasa (bromodominio), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores del receptor de la tirosina cinasa, alcaloides vegetales etinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (siRNAs), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de la ubiquitina ligasa, y similares, y en combinación con uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que se dirigen contra células T, para atacar células cancerosas mediante la unión simultánea a dos células. La célula T, entonces, ataca a la célula cáncer objetivo. Ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen el adecatumumab (Micromet MT201 ), blinatumomab (Micromet MT103), y similares. Sin desear apegarse a ninguna teoría, uno de los mecanismos por los cuales las células T inducen apoptosis de la célula cancerosa objetivo, es por la exocitosis de componentes de gránulos citolíticos, los cuales incluyen las enzimas perforina y granzima B. A este respecto, se ha demostrado que la Bcl-2 atenúa la inducción de la apoptosis inducida tanto por la perforina como por la granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría mejorar los efectos citotóxicos inducidos por las celulas T, cuando hacen blanco en células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los SiRNAs son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no afectan la actividad celular, sino que imparten una mayor estabilidad y/o una mayor potencia celular. Algunos ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2’-desoxinucleótidos, ribonucleótidos que contienen grupos 2’-OCH3-, 2’-F-ribonucleótidos, 2’-metoxietil ribonucleótidos, combinaciones de los mismos y similares. Los siRNAs pueden tener varias longitudes (por ejemplo, de 10 a 200 pbs) y estructuras (por ejemplo, en horquilla, en cadena simple/doble, en bulto, con muescas/huecos, con asas por falta de comcidencia) y son procesados en células para proporcionar un silenciamiento de genes activos. Un siRNA de doble cadena (dsRNA) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada cadena (extremos romos) o puede tener extremos asimétricos (sobrantes). El sobrante de 1 -2 nucleótidos puede estar presente en la cadena de sentido y/o en la cadena de antisentido, así como puede estar presente en el extremo 5’ y/o en el extremo 3’ de una cadena dada.
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Las proteínas de unión multivalentes son preparadas por ingeniería genetica para que tengan tres o más sitios de unión al antígeno y sean anticuerpos de origen generalmente no natural. El término “proteína de unión multiespecífica” significa una proteína de unión capaz de unirse a dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de unión de dominio variable dual (DVD) son tetravalentes o proteínas de unión multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Tales DVDs pueden ser monoespecíficas (es decir, capaces de unirse a un antígeno) o multiespecíficas (es decir, capaces de unirse a dos o más antígenos). Las proteínas de unión DVD que comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera, son denominadas Ig DVD. Cada mitad de una Ig DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión al antígeno. Cada sitio de unión al antígeno comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera, con un total de 6 CDRs involucrados en la unión al antígeno por cada sitio de unión al antígeno. Las DVDs multiespecíficas incluyen proteínas de unión DVD que se unen a DLL4 y VEGF, o C-met y EFGR o ErbB3 y EGFR.
Los agentes alquilantes incluyen la altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101 M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, mostaza nitrogenada bi óxido, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfan, rofosfamida, y similares.
Los inhibidores de la angiogenesis incluyen inhibidores del receptor específico endotelial de la tirosina cinasa (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulínico-2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento plaquetario (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular de la tirosina cinasa (RFCEV), y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, citarabina ocfosfato, citosina arabinósido, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-et¡nil-1 -p-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo por sí solo o en combinación con leucovorin, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribósido, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1 , tiazofurina, tegafur, TS-1 , vidarabina, UFT, y similares.
Los agentes antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquma y similares.
Los inhibidores de aurora cinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores específicos de aurora A-cinasa, inhibidores específicos de aurora B-cinasa e inhibidores de pan-aurora cinasa, y similares.
Los inhibidores de la proteína Bcl-2 incluyen el AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido antisentido que tiene como objetivo Bcl-2)), IPI-194, I P I -565 , N-(4-(4-((4'-cloro(1 ,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-n it robencen su Ifon amida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 -((fenilsulfanil)-metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencensulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax), y similares.
Los inhibidores de Bcr-Abl cinasa incluyen el DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib), y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen el AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991 , PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709, y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen el ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1 -(4-sulfamo fen ¡1-1 H -pirro lo), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381 , SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib), y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen anticuerpos contra EGFR, ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna contra EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteina de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib), y similares.
Los inhibidores de ErbB2 incluyen el CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anti-HER/2neu anticuerpo biespecífico, B7.her2lgG3, AS HER2 anticuerpos biespecíficos trifuncionales, mAB AR-209, mAB 2B-1 , y similares.
Los inhibidores de la histona desacetilasa incluyen el depsipeptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido suberoilanilida hydroxámico (SAHA), TSA, ácido valproico, y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen el 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101 , CNF-1010, CNF-2024, 17-D AG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MICOGRAB® (anticuerpo recombinante humano contra HSP-90), NCS-683664, PU24FC1 , PU-3, radicicol, SNX-21 12, STA-9090, VER49009, y similares.
Los inhibidores de proteínas inhibidoras de la apoptosis incluyen el HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161 , LBW-242, y similares.
Los conjugados de anticuerpo-fármaco incluyen el anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1 , CR-01 1 -vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75, y similares.
Los activadores de la ruta del receptor de muerte incluyen el TRAIL, anticuerpos contra otros agentes que tienen como objetivo TRAIL o receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5), tales como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01 , GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, y trastuzumab.
Los inhibidores de la cinesinas incluyen inhbidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A, y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen el CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424, y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen el ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901 , PD-98059, y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen el AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001 , rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 competitivos con ATP, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 , y similares.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides incluyen EL AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindaco), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolac), TORADOL® (ketorolaco), DAYPRO® (oxaprozina), y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen el C-451 , CP-673, CP-868596, y similares.
Los agentes quimioterapeuticos de platino incluyen el cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino, y similares.
Los inhibidores de la enzima similar a polo-cinasa incluyen el BI-2536, y similares.
Los inhibidores de la fosfomositida-3 cinasa (PI3K) incluyen la wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21 , AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941 , BGT226, BEZ235, XL765, y similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen el ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 , y similares.
Los inhibidores del RFCEV incluyen el AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171 , CP- 547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-1 1248), FCEV trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101 , ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos específicos ErbB3, anticuerpos específicos BSG2, anticuerpos específicos DLL4 y anticuerpos específicos C-met, y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos intercalados aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorrubicina liposomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina, y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen la aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafide, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecán), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORRUBICIN® (epirubicina), etopósido, exatecano, 10-hidroxicamptotecina, gimatecano, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarubicina, pixantrona, rubitecano, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, topotecan, y similares.
Los anticuerpos incluyen el AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos CD40, chTNT-1 /B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos contra IGF1 R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos contra CD20 tipos I y I I, y similares.
Las terapias hormonales incluyen el ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de histrelina), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina), y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen el seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoína), ATRAGEN® (tretinoma liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550, y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen el ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281 , AG-014699, BSI-201 , BGP-15, INO-1001 , ONO-2231 , y similares.
Los alcaloides de plantas incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, y similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen el VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 , y similares.
Ejemplos de agentes inmunológicos incluyen los interferones y otros agentes mejoradores del sistema inmunitario. Los interferores incluyen el interferón-alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón-beta, interferón gamma-1 a, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1 b) o interferón gamma-n1 , combinaciones de los mismos, y similares. Otros agentes incluyen el ALFAFERONE® (IFN-a), BAM-002 (glutatión oxidado), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno linfocitario citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón alfa leucocitario, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna contra melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1 ), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacilo de Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (inmunoterapeutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (sustancia específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetan), y similares.
Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o la respuesta biológica, tal como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células tisulares, para digirlas a que tengan actividad antitumoral e incluyen krestin, lentinan, sizofirano, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex, y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen la citarabina (ara C, o arabinósido C), citosina arabinósido, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina), y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimicóticos incluyen la batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881 ), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintetica), y similares.
Los inhibidores de la ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlins, inhibidores de NEDD8, tales como MLN4924, y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar como radiosensibilizadores que mejoren la eficacia de la radioterapia. Algunos ejemplos de radioterapia incluyen la radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada o no sellada, y similares.
Adicionalmente los compuestos que tienen la Fórmula (I) se pueden combinar con otros agentes quimioterapéuticos, tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de la farnesil transferasa), ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli Lpoli C12U, un ARN sintetico), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano ( 1 -metí I-3 , 17-diona-androsta- I ,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina), BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxina (vacuna), CEAVAC® (vacuna contra el cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna contra papilomavirus humano), CHOP® C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorrubicina); O: vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalítico y de traslocación de la toxina diftérica fusionada a través de un ligando His-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano) o TransMID-107R™ (toxinas diftéricas), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenon-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (T4N5 loción liposómica), discodermolida, DX-8951 f (exatecán mesilato), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante contra papilomavirus humano cuadrivalente (tipos 6, I I , 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (gangliósidos conjugados para vacuna), GVAX® (vacuna contra cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101 , IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredecina besudotox), IL-13-exotoxina de pseudomonas, interferón-a, interferón-g, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT®(AE-941 ), NEUTREXIN® (trimetrexato glucuronato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna contra melanoma), ONCOVAX® (vacuna IL-2), ORATHECIN™ (rubitecano), OSIDEM® (fármaco celular basado en anticuerpos), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal urino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona del ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de investigación contra el cáncer), pegaspargasa, PEG Interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina ( Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXI N® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)qumazolina), TNFERADE™ (adenovector: acarreador de ADN que contiene el gen para el factor de necrosis tumoral-a), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoína (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsenico), VIRULIZIN®, ukrain (derivado de alcaloides de la planta celandina mayor), vitaxina (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafina gadolinio), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorubicina, y similares.
Los compuestos de la presente invención tambien pueden ser coadministrados con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes, para el tratamiento de enfermedades o trastornos inflamatorios, o enfermedades autommunitarias, en donde algunos ejemplos de los agentes incluyen el metotrexato, 6-mercaptopurina, azatioprina sulfasalazina, mesalazina, olsalazina cloroqumina/hidroxicloroquina, penicilamina, aurotiomalato (intramuscular y oral), azatioprina, colchicina, corticosteroides (orales, inhalados e inyección local), agonistas del beta-2 adrenorreceptor (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, ketotifeno, ipratropio y oxitropio, ciclosporina, FK506, rapamicina, mofetil micofenolato, leflunomida, FAINEs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de la fosfodiesterasa, agonistas de la adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores del complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización de las citosinas proinflamatorias, tales como el TNFa o la IL-1 (por ejemplo, NIK, IKK, p38 ó inhibidores de la MAP cinasa), inhibidores de la enzima convertidora de I L- 1 p, inhibidores de la señalización de células T, tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, receptores de citosinas solubles y derivados de los mismos (por ejemplo, p55 soluble o receptores de p75 TNF y los derivados p75TNFRIgG (etanercept) y p55TNFRIgG (Lenercept), sIL- 1 RI, SIL-1 RII, slL-6R), citosinas antiinflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-1 1 , IL-13 y TGFP), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquma, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxeno, valdecoxib, sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam, metilprednisolona acetato, tiomalato sódico de oro, aspirina, triamcinolona acetonida, propoxifeno napsilato/apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolaco, diclofenaco sódico, oxaprozina, oxicodona*HCI, bitartrato de hidrocodona/apap, diclofenaco sódico/misoprostol, fentanilo, anakinra, tramadol*HCI, salsalato, sulindaco, cianocobalamina/fa/piridoxina, acetaminofen, alendronate sódico, prednisolona, sulfato de morfina, clorhidrato de lidocaína, indometacina, sulfato de glucosamina/condroitina, amitriptilina*HCI, sulfadiazina, oxicodona*HCI/acetaminofén, olopatadina»HCI, misoprostol, naproxeno sódico, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, Anti- 1 L 15 , BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801 , agonistas de S1 P1 (tales como el FTY720), inhibidores de la familia PKC (tales como ruboxistaurina o AEB-071 ) y mesopram. En ciertas modalidades, las combinaciones incluyen metotrexato o leflunomida y, en casos de artritis reumatoide moderada o grave, ciclosporina y anticuerpos anti-TNF, tal como se anotó anteriormente.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la enfermedad intestinal inflamatoria con los cuales un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención se puede coadministrar, incluyen los siguientes: budenosida; factor de crecimiento epidermico; corticosteroides; ciclosporina, sulfasalazina; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inhibidores de la lipooxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de tromboxano; antagonistas del receptor de IL-1 ; anticuerpos monoclonales a nti- 1 L- 1 b ; anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de la elastasa; compuestos de piridinil-imidazol; anticuerpos contra o antagonistas de otras citosinas humanas o factores de crecimiento, por ejemplo, TNF, LT, I L-1 , IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II , GM-CSF, FGF, y PDGF; moléculas de superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o sus ligandos; metotrexato; ciclosporina; FK506; rapamicina; mofetil micofenolato; leflunomida; FAINEs, por ejemplo, ibuprofeno; corticosteroides tales como prednisolona; inhibidores de la fosfodiesterasa; agonistas de adenosina; agentes antitrombóticos; inhibidores del complemento; agentes adrenérgicos; agentes que interfieren con la señalización de las citosinas promflamatorias tales como el TNFa o la I L-1 (por ejemplo, NIK, IKK, o inhibidores de la MAP cinasa); inhibidores de la enzima convertidora I L- 1 b ; inhibidores de la enzima convertidora de TNFa; inhibidores de la señalización de células T, tales como inhibidores de cinasa; inhibidores de metaloproteinasa; sulfasalazina; azatioprina; 6-mercaptopur¡nas; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; inhibidores de citosinas solubles y derivados de los mismos (por ejemplo, receptores del TNF p55 ó p75 solubles, si L-1 Rl , slL-1 Rll, slL-6R) y citosinas antiinflamatorias (por ejemplo, IL-4, IL-10, I L-1 1 , IL-13 y TGFp). Algunos ejemplos preferidos de agentes terapeuticos para la enfermedad de Crohn, con los cuales se puede combinar un compuesto de la Fórmula (I), incluyen los siguientes: antagonistas del TNF, po ejemplo anticuerpos anti-TNF, D2E7 (adalimumab), CA2 (infliximab), CDP 571 , construcciones TNFR-lg, inhibidores de p75TNFRIgG (etanercept) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™), e inhibidores de PDE4. Un compuesto de la Fórmula (I) se puede combinar con corticosteroides, por ejemplo budenosida y dexametasona; sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico; olsalazina; y agentes que interfieren con la síntesis o acción de citosinas promflamatorias tales como la IL-1 , por ejemplo los inhibidores de la enzima convertidora de I L-1 b e I L- 1 ra ; inhibidores de la señalización de células T, por ejemplo inhibidores de la tirosina cinasa; 6-mercaptopurina; I L-1 1 ; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; infliximab; metilprednisolona; succinato de sodio; difenoxilato/sulfato de atropina; clorhidrato de loperamida; metotrexato; omeprazol; folato; ciprofloxacino/dextrosa-agua; bitartrato de hidrocodona/apap; clorhidrato de tetracielina; fluocinonida; metronidazol; timerosal/ácido bórico; colestiramina/sacarosa, clorhidrato de ciprofloxacino; sulfato de hiosciamina; clorhidrato de meperidina; clorhidrato de midazolam; oxicodona»HCI/acetaminofén; clorhidrato de prometazina; fosfato de sodio; sulfametoxazol/trimetoprim; celecoxib; policarbofilo; napsilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivitaminas; balsalazida disódica fosfato de codeína/apap; colesevelam*HCI; cianocobalamina; ácido fólico; levofloxacino; metilprednisolona; natalizumab e ¡nterferón-gamma.
Ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos para la esclerosis múltiple con los cuales un compuesto de la Fórmula (I) se puede coadministrar, incluyen los siguientes: corticosteroides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanidina; interferón-b? a (AVONEX®; Biogen); interferón-b? b (BETASERON®; Chiron/Berlex); interferón a-n3 (Interferón Sciences/Fujimoto), interferón-a (Alfa Wassermann/J&J), interferón bIA-IF (Serono/lnhale Therapeutics), Peginterferón a 2b (Enzon/Schering-Plough), copolímero 1 (Cop-1 ; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; cladribina; anticuerpos contra o antagonistas de otras citosinas humanas o factores de crecimiento y sus receptores, por ejemplo TNF, LT, IL-1 , IL-2, IL-6, IL-7, I L-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II , GM-CSF, FGF, y PDGF. Un compuesto de la Fórmula (I) se puede combinar con anticuerpos contra moléculas de la superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 ó sus ligandos. Un compuesto de la Fórmula (I) también se puede combinar con agentes tales como metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, mofetil micofenolato, leflunomida, agonistas de S1 P1 , FAINEs, por ejemplo ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores dei complemento, agentes adrenergicos, agentes que interfieren con la señalización de citosinas promflamatorias tales como el TNFa o la IL-1 (por ejemplo, NIK, IKK, p38 ó inhibidores de la MAP cinasa), inhibidores de la enzima convertidora de I L- 1 b , inhibidores de TACE, inhibidores de la señalización de células T tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, receptores de citosinas solubles y derivados de los mismos (por ejemplo, receptores p55 ó p75 de TNF solubles, si L-1 Rl , slL-1 Rll , slL-6R) y citosinas antiinflamataorias (por ejemplo, IL-4, IL-10, IL-13 y TGF ).
Un compuesto de la Fórmula (I) también puede ser coadministrado con agentes tales como alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoxantrona, clorhidrato de xaliproden, fampridina, acetato de glatiramer, natalizumab, sinnabidol, a-inmunocina NNS03, ABR-21 5062, AnergiX.MS, antagonistas del receptor de quimiocina, BBR-2778, calagualina, CPI-1 189, LEM (mitoxantrona encapsulada en liposomas), THC.CBD (agonista canabinoide), MBP-8298, mesopram (inhibidor de PDE4), MNA-715, anticuerpos contra receptor de IL-6, neurovax, pirfenidona, allotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-R1 , talampanel, teriflunomida, TGF-beta2, tiplimotida, antagonistas de VLA-4 (por ejemplo TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), antagonistas de interferón gamma y agonistas de IL-4.
Algunos ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos para la espondilitis anquilosante, con los cuales un compuesto de la Fórmula (I) se puede coadministrar, incluyen los siguientes: ibuprofeno, diclofenaco, misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenaco, celecoxib, rofecoxib, sulfasalazina, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona, y anticuerpos anti-TNF, D2E7 (HUMIRA®), CA2 (infliximab), CDP 571 , construcciones de TNFR-lg, (p75TNFRIgG (ENBREL®) y p55TNFRIgG (LENERCEPT®).
Algunos ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para el asma, con los cuales un compuesto de la Fórmula (I) se puede coadministrar, incluyen los siguientes: albuterol, salmeterol/fluticasona, montelukast sódico, propionato de fluticasona, budesonida, prednisona, xinafoato de salmeterol, levalbuteroMHCI, sulfato de albuterol/ipratropio, fosfato de sodio de prednisolona, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, bromuro de ipratropio, azitromicina, acetato de pirbuterol, prednisolona, teofilina anhidra, succinato de sodio de metilprednisolona, claritromicina, zafirlukast, fumarato de formoterol, vacuna contra el virus de la influenza, amoxicilina trihidratada, flunisolida, inyecciones contra alergias, cromolín sódico, clorhidrato de fexofenadina, flunisolida/mentol, amoxicilina/clavulanato, levofloxacino, aparatos de asistencia para inhalación, guaifenesina, fosfato de sodio de dexametasona, moxifloxacino»HCI, hiclato de doxiciclina, guaifenesina/d-metorfano, p-efedrina/cod/clorfenir, gatifloxacino, clorhidrato de cetirizina, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol, benzonatato, cefalexina, pe/hidrocodona/clorfenir, cetirizina»HCI/pseudoefedrina, fenilefrina/cod/prometazina, codeína/prometazina, cefprozil, dexametasona, guaifenesina/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, nedocromil sódico, sulfato de terbutalina, epinefrina, metilprednisolona, anticuerpos anti-IL-13, y sulfato de metaproterenol.
Algunos ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), con los cuales un compuesto de la Fórmula (I) se puede coadministrar, incluyen los siguientes: sulfato de albuterol/ipratropio, bromuro de ipratropio, salmeterol/fluticasona, albuterol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anhidra, succinato sódico de metilprednisolona, montelukast sódico, budesonida, fumarato de formoterol, triamcinolona acetonida, levofloxacino, guaifenesina, azitromicina, dipropionato de beclometasona, levalbuterol*HCI, flunisolida, ceftriaxona sódica, amoxicilina trihidratada, gatifloxacino, zafirlukast, amoxicilina/clavulanato, flunisolida/mentol, clorfeniramina/hidrocodona, sulfato de metaproterenol, metilprednisolona, furoato de mometasona, p-efedrina/cod/clorfenir, acetato de pirbuterol, p-efedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, bromuro de tiotropio, (R,R)-formoterol, TgAAT, cilomilast y roflumilast.
Algunos ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la psoriasis, con los cuales un compuesto de la Fórmula (I) se puede coadministrar, incluyen los siguientes: calcipotrieno, propionato de clobetasol, triamcinolona acetonida, propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluocinonida, dipropionato de betametasona aumentado, fluocinolona acetonida, acitretina, champú de alquitrán, velerato de betametasona, furoato de mometasona, ketoconazol, pramoxina/fluocinolona, velato de hidrocortisona, flurandrenolida, urea, betametasona, propionato de clobetasol/emol, propomato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula humectante, ácido fólico, desonida, pimecrolimus, carbón alquitrán, diacetato de diflorasona, folfato de etanercept, ácido láctico, metoxsalen, hc/bismuto subgal/znox/resor, acetato de metilprednisolona, prednisona, pantallas solares, halcinonida, ácido salicílico, antralina, pivalato de clocortolona, extracto de hulla, carbón alquitrán/ácido salicílico, carbón alquitrán/ácido salicílico/azufre, desoximetasona, diazepam, emolientes, fluocinonida/emolientes, aceite mineral/aceite de ricino/lactato de sodio, aceite mineral/aceite de cacahuate, petróleo/miristato de isopropilo, psoralen, ácido salicílico, jabón/tribromsalan, timerosal/ácido bórico, celecoxib, infliximab, ciclosporina, alefacept, efalizumab, tacrolimus, pimecrolimus, PUVA, UVB, sulfasalazina, ABT-874, y ustekinamab.
Algunos ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos para la artritis psoriática, con los cuales un compuesto de la Fórmula (I) se puede coadministrar, incluyen los siguientes: metotrexato, etanercept, rofecoxib, celecoxib, ácido fólico, sulfasalazina, naproxeno, leflunomida, acetato de metilprednisolona, indometacina, sulfato de hidroxicloroquma, prednisona, sulindaco, dipropionato de betametasona aumentado, infliximab, metotrexato, folato, triamcinolona acetonida, diclofenaco, dimetilsulfóxido, piroxicam, diclofenaco sódico, ketoprofeno, meloxicam, metilprednisolona, nabumetona, tolmetin sódico, calcipotrieno, ciclosporina, diclofenaco sódico/misoprostol, fluocinonida, sulfato de glucosamina, tiomalato sódico de oro, bitartrato de hidrocodona/apap, ibuprofeno, risedronato sódico, sulfadiazina, tioguanina, valdecoxib, alefacept, D2E7 (adalimumab), y efalizumab.
Algunos ejemplos preferidos de agentes terapeuticos para el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), con los cuales un compuesto de la Fórmula (I) se puede coadministrar, incluyen los siguientes: FAINEs, por ejemplo diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; inhibidores de COX2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; agentes antimaláricos, por ejemplo hidroxicloroquma; esteroides, por ejemplo prednisona, prednisolona, budenosida, dexametasona; citotóxicos, por ejemplo azatioprina, ciclofosfamida, mofetil micofenolato, metotrexato; inhibidores de PDE4 ó inhibidor de la síntesis de purina, por ejemplo Cellcept®. Un compuesto de la Fórmula (I) también puede ser combinado con agentes tales como sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, Imuran® y agentes que interfieren con la síntesis, producción o acción de citosinas promflamatorias tales como la IL-1 , por ejemplo inhibidores de caspasa similares a los inhibidores de la enzima convertidora I L- 1 b e I L- 1 ra . Un compuesto de la Fórmula (I) también se puede utilizar con inhibidores de la señalización de células T, por ejemplo inhibidores de la tirosina cinasa; o con moleculas que tienen como blanco compuestos que activan a las células T, por ejemplo CTLA-4-lgG o anticuerpos de la familia anti-B7, anticuerpos de la familia anti-PD-1. Un compuesto de la Fórmula (I) se puede combinar con IL-1 1 ó con anticuerpos anticitosinas, por ejemplo fonotolizumab (anticuerpo anti-IFNg), o anticuerpos contra receptores, por ejemplo anticuerpos contra receptores de IL-6 y anticuerpos contra moléculas de superficie de las células B. Un compuesto de la Fórmula (I) también se puede utilizar con LJP 394 (abetimus), agentes que agotan o inactivan a las células B, por ejemplo rituximab (anticuerpo anti-CD20), linfostat-B (anticuerpo anti-BlyS), antagonistas del TNF, por ejemplo anticuerpos anti-TNF, D2E7 (adalimumab), CA2 (infliximab), CDP 571 , construcciones TNFR-lg, p75TNFRIgG (etanercept) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™).
Un compuesto de la Fórmula (I) también se puede coadministrar con insulina, para el tratamiento de la diabetes tipo I.
Los compuestos de la presente invención también se pueden coadministrar con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes empleados en la prevención o tratamiento del SIDA, en donde algunos ejemplos de los agentes incluyen a los inhibidores de la transcriptasa reversa del V1H, inhibidores de la proteasa del V1H, inmunomoduladores y otros fármacos retrovirales. Algunos ejemplos de inhibidores de la transcriptasa reversa incluyen, pero no se limitan al abacavir, adefovir, didanosina, dipivoxil delavirdina, efavirenz, lamivudina, nevirapina, estavudina, zalcitabina, y zidovudina.
Ejemplos de inhibidores de proteasa incluyen, pero no se limitan a amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, y saqumavir.
Los compuestos de la presente invención tambien se pueden coadministrar con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes empleados en el tratamiento de la obesidad, en donde algunos ejemplos de los agentes incluyen el orlistat.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser coadministrados con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes que se emplean en el tratamiento de la diabetes tipo II, en donde algunos ejemplos de los agentes incluyen a los inhibidores de la alfa-glucosidasa, insulina, metformina, sulfonilureas (por ejemplo carbutamida, acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, glielazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida, tolbutamida, y tolazamida), no sulfonilureas (por ejemplo, nateglinida y repaglinida), y tiazolidinodionas (por ejemplo, pioglitazona).
Los siguientes Ejemplos se pueden utilizar para propósitos ilustrativos y no deberán considerarse como limitativos del alcance de la presente invención.
Ejemplos Ejemplo 1. 3-metil-1 -fenil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona. Ejemplo 1 a. 1 -bromo-3-metil-6,7-dihidro-2H-isoindol-4(5H)-ona.
Un matraz balón de 50 mL con barra de agitación, se cargó con 3-metil-6,7-dihidro-2H-isoindol-4(5H)-ona (Clezy, P.S. ; Fookes, C.J.R.; Mirza, A. H. Aust. J. Chem. 1977, 30, 1337-47) (0.502 g, 3.36 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml_) y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió la N-bromosuccinimida recristalizada (0.608 g, 3.42 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación que contenía sulfito de sodio acuoso y se sometió a extracción en 100 mL de eter. Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El material crudo se adsorbió en gel de sílice y se sometió a cromatografía en un cartucho de sílice de 40 g, eluyendo con 10-100% de acetato de etilo/hexanos, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 1 b. 3-metil-1 -fenil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
Un recipiente de reacción para microondas de 5 mL equipado con barra de agitación, se cargó con el compuesto del Ejemplo 1 a (0.0556 g, 0.244 mmol), ácido fenilborónico (0.030 g, 0.244 mmol), carbonato de sodio acuoso 2M (1.5 mL, 3.00 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(l l) (0.171 g, 0.244 mmol) en etanol (1 .2 mL)/DME (1.2 mL) y se selló. La mezcla se calentó a 120°C durante 30 minutos en un reactor de microondas unimodal Biotage Initiator 2, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en un embudo de separación con 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y remover el solvente, el residuo se purificó por CLAR de fase reversa (C18, 0-100% de CH3CN/agua (0.1 % de TFA)), para obtener el compuesto del título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .51 (bs, 1 H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.21 (t, J = 7.12 Hz, 1 H), 2.79 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1 .94 (m, 2H). EM (DCI + ) m/z 226.1 (M + H) + , 243.1 (M + NH4) + .
Ejemplo 2. 3-metil-1 -(2-fenoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 2 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 1 b, sustituyendo el ácido fenilborónico por el ácido 2-fenoxifenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .34 (bs, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.54, 1.59 Hz, 1 H), 7.31 (m, 3H), 7.23 (m, 1 H), 7.06 (t, J = 7.34 Hz, 1 H), 6.93 (m, 3H), 2.59 (m, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1 .85 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 318.2 (M + H)+.
Ejemplo 3. 1 - (2-aminofenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 3 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 1 b, sustituyendo el ácido fenilborónico por ácido 2-aminofenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .28 (bs, 1 H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.56 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 1 .89 (m, 2H). EM (DCI + ) m/z 241 .1 (M+H)+, 258.1 (M+NH4)+.
Ejemplo 4. 3-metil-1 -(4-metilfenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4- ona.
Un vial de 4 mL se cargó con una barra de agitación, una solución del Ejemplo 1 a (20 mg, 0.088 mmol) en etanol (1 mL), una solución del ácido p-tolilborónico (16 mg, 1 .2 eq, 0.105 mmol) en etanol (1 mL), una solución acuosa de Cs2CO3 1 M (180 mL, 2.0 eq, 0.18 mmol), y resina de DPP-Pd Silia Cat (Silicycle, Inc.) (se cargaron 32 mg, 0.10 equivalentes, 0.27 mmol/g). El vial se tapó y colocó en un sintetizador de microondas en paralelo Antón Paar Synthos 3000 a 120°C durante 30 minutos. Al concluir el ciclo, el material crudo se filtró, se secó y purificó por CLAR de fase reversa (C18, 0-100% de CH3CN/agua (0.1 % de TFA)), para obtener el compuesto del título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1.45 (bs, 1 H), 7.37 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1 .93 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 240.1 (M + H)+.
Ejemplo 5. 4-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-iso¡ndol-1 -¡l)-bencensulfonamida.
El Ejemplo 5 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencensulfonamida, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 1.97 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 305.2 (M + H)+.
Ejemplo 6. 1 -(2-metoxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4- ona.
El Ejemplo 6 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 2-metoxifenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .19 (bs, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.93 Hz, 1 H). 7.00 (t, J = 7.48 Hz, 1 H), 3.80 (s. 3H), 2.58 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1 .89 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 256.1 (M + H)+.
Ejemplo 7. 3-metil-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 7 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 6.73 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.95 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 316.2 (M + H)+.
Ejemplo 8. 3-metil-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 8 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 1 .98 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 304.1 (M+H) + .
Ejemplo 9. 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1-il)benzamida.
El Ejemplo 9 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 3-carbamoilfenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.96 d (s, 1 H), 7.69 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.24, 1 H), 7.51 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 2.82 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 269.1 (M + H) + .
Ejemplo 10. 1 -(1 H-indol-4-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 10 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 1 H-indol-4-il-borónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .40 (bs, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 6.41 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 3.05 Hz, 1 H), 2.65 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 1.91 (m, 2H). EM (I EA+) m/z 265.1 (M + H)+.
Ejemplo 1 1. 1 -(4-metoxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol- 4-ona.
El Ejemplo 11 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 .45 (bs, 1 H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1 .93 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 256.1 (M + H)+.
Ejemplo 12. 1 -(3,4-dimetilfenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 12 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 3,4-dimetilfenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .47 (bs, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1 .93 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 254.1 (M + H) + .
Ejemplo 13. 1 -(4-clorofenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 13 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 4-clorofenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.48 (m, 4H), 2.78 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1 .95 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 260.1 (M + H .
Ejemplo 14. 1 -[3-(benciloxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 14 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por 2-(3-(benciloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1.56 (bs, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.88 (m, 1 H), 5.17 (s, 2H), 2.73 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 332.1 (M + H) + .
Ejemplo 15. 1-(2-clorofenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 15 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 2-clorofenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.49 (bs, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.41 -7.32 (m, 3H), 2.55 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.91 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 260.1 (M + H)+.
Ejemplo 16. 1 -( ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 16 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il-borónico, para obtener el compuesto del título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 .45 (bs, 1 H), 7.01 (d, J = 1 .2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, 1 H), 6.02 (s, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1 .93 (m, 2H). EM (I EA+) m/z 270.1 (M + H)+.
Ejemplo 17. 1 -(3,5-dimetilfenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 17 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 3,5-dimetilfenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .49 (bs, 1 H), 7.09 (s, 2H), 6.87 (s, 1 H), 2.78 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 1 .94 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 254.1 (M + H) + .
Ejemplo 18. 1 -[2-(benciloxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 18 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 2-benciloxifenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .21 (bs, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.02 Hz, 1 H), 7.28 (ddd, J = 1.68, 5.80, 7.48 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.48 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2H), 2.56 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.85 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 332.2 (M + H)+.
Ejemplo 19. 3-metil-1 -(naftalen-1 -il)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 19 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 1 -naftilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1.61 (bs, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.47 (m, 1 H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 1 .92 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 278.1 (M + H)+.
Ejemplo 20. 1 -(3-metoxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol- 4-ona.
El Ejemplo 20 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo el ácido p-tolilborónico por ácido 3-metoxifenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 .57 (bs, 1 H), 7.34 (t, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.81 (dd, J = 2.29, 7.78 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 256.1 (M + H) + .
Ejemplo 21 . 1 -(1 H-benzimidazol-4-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 21 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 1 b, sustituyendo el ácido fenilborónico por ácido 1 H-benzo[d]imidazol-4-il-borónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.47 (m, 1 H), 7.38 (m, 2H), 6.91 (s, 1 H), 2.98 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.10 (m, 2H). EM (DCI + ) m/z 266.1 (M + H) + , 283.3 (M + NH4)+.
Ejemplo 22. 1 -(1 H-indol-7-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrah¡dro-4H-¡somdol-4-ona.
El Ejemplo 22 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 1 b, sustituyendo el ácido fenilborónico por ácido 1 H-indol-7-il-borónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.26 (bs, 1 H), 7.64 (d, J = 7.54 Hz, 1 H), 7.28-7.12 (m, 3H), 6.63 (m, 1 H), 2.67 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.03 (m, 2H). EM (DCI + ) m/z 265.1 (M + H)\ 282.1 (M + NH4)+. Ejemplo 23. 3-metil-1 -(2-{[3-(trifluorometil)fenoxi]metil}fenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
Un recipiente de reacción para microondas de 10 mL equipado con barra de agitación, se cargó con el compuesto del Ejemplo 1 a (80 mg, 0.351 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-({[(3-trifluorometil)fenoxi]metil}fenil)-1 ,3,2-dioxaborolano (141 mg, 0.456 mmol), Na2CO3 (2M, 1.754 mL, 3.51 mmol) y Pd(Ph3P)2Cl2 (14.77 mg, 0.021 mmol) en DME (1.5 mL)/EtOH (1.5 mL) y se selló. La mezcla se calentó en un horno de microondas Biotage a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 x 25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró a traves de un embudo de vidrio sinterizado y se concentró, para obtener un sólido de color amarillo. La muestra se transfirió disuelta a una placa de 18 x 150 mm. La placa se eluyó con 50% de acetato de etilo/heptano, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .33 (s, 1 H), 7.60-7.58 (m, 1 H). 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1 H ), 7.42-7.39 (m, 2 H), 7.34-7.32 (m, 1 H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17-7.1 1 (m, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 2.47 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.86 (qui, J = 5.6 Hz, 2 H). EM (IEA+) m/z 400.2 (M + H) + .
Ejemplo 24. 3-metil-1 -[2-(fenoximetil)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 24 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 23, sustituyendo el 4,4,5,5-tetrametil-2-({[(3-trifluorometil)fenoxi]metil}fenil)-1 ,3,2-dioxaborolano por 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-(fenoximetil)fenil)-1 ,3,2-dioxaborolano, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.37 (s, 1 H), 7.50-7.43 (m, 3 H), 7.36-7.25 (m, 3 H), 7.05-7.00 (m, 3 H), 4.90 (s, 2 H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.02 (qui, J = 6.0 Hz, 2 H). EM (IEA+) m/z 331.9 (M + H)\ Ejemplo 25. 3-metil-1 -{2-[(2-metilfenoxi)metil]fenil}-2, 5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 25 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 23, sustituyendo el 4,4,5,5-tetrametil-2-({[(3-trifluorometil)fenox¡]metil}fenil)-1 ,3,2-dioxaborolano por 4,4,5,5-tetrametil-2-({[(2-metil)fenoxi]met¡l}fenil)- 1 ,3,2-dioxaborolano, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.57 (s, 1 H), 7.49-7.40 (m, 3 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 6.96-6.93 (m, 2 H), 4.93 (s, 2 H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.02 (qui, J = 6.0 Hz, 2 H). EM (IEA+) m/z 346.0 (M + H)*.
Ejemplo 26. 2-[2-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 -il)bencil]-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona.
El Ejemplo 26 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 23, sustituyendo el 4,4,5,5-tetrametil-2-({[(3-trifluorometil)fenoxi]metil}fenil)-1 ,3,2-dioxaborolano por 2-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)isoindolina-1 ,3-diona, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62-7.54 (m, 4 H), 7.40-7.31 (m, 4 H), 4.54 (s, 2 H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.02 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 403.2 (M + H2O+H)+.
Ejemplo 27. 1 -[2-(furan-2-il)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 27 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 23, sustituyendo el 4,4,5,5-tetrametil-2-({[(3-trifluorometil)fenoxi]metil}fenil)-1 ,3,2-dioxaborolano por 2-(2-(furan-2-il)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.99 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42-7.37 (m, 2 H), 7.35-7.29 (m, 2 H), 6.36 (m, 1 H), 5.79 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.45 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.00 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 292.0 (M + H) + .
Ejemplo 28. 1 -(2-hidroxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol- 4-ona.
El Ejemplo 28 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 1 b, sustituyendo el ácido fenilborónico por ácido 2-hidroxifenilborónico. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, 2-4% de metanol en diclorometano), produjo el compuesto del título (39 mg, 32%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1.08 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H) 7.19 (dd, J = 7.46, 1.70 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 6.92 (dd, J = 7.97, 1.19 Hz, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 2.61 (t, J = 5.93 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.30 (t, J = 5.91 Hz, 2 H) 1.84 -1.95 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 242 (M + H) + .
Ejemplo 29. 3-metil-1 -[2-(tetrah id rofuran-3-i l-metoxi)fen il]-2, 5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El producto del Ejemplo 28 (48.3 mg, 0.20 mmol), (tetrahidrofuran-3-il)metanol (0.020 mL, 0.210 mmol) y trifenilfosfina (55.1 mg, 0.210 mmol) se combinaron en tetrahidrofurano (0.1 mL) y se sometieron a sonicación hasta que los sólidos se disolvieron. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0.041 mL, 0.210 mmol) y la sonicación se continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 1 -2% de metanol en diclorometano), para obtener el compuesto del título (13 mg, 20%). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.03 (s, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.09 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 3.83 - 4.03 (m, 2 H) 3.48 - 3.76 (m, 4 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 1 .84 - 1.94 (m, 2 H) 1 .56 - 1.70 (m, 1 H) 1 .14 - 1 .25 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 326 (M + H)+.
Ejemplo 30. 1 -[2-(ciclopentilmetoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El producto del Ejemplo 28 (48.3 mg, 0.20 mmol), (bromometil)ciclopentano (39.1 mg, 0.240 mmol) y carbonato de potasio (33.2 mg, 0.240 mmol) se combinaron en dimetilformamida (1 ml_) y el combinado se calentó a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por CLAR de fase reversa (C18, 50-95% de acetonitrilo en 10 mM de acetato de amonio/agua), para obtener el compuesto del título (31 mg, 48%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) S 11.01 (s, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.04 - 7.10 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 3.85 (d, J = 6.74 Hz, 2 H) 2.59 (t, J = 5.95 Hz, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.23 - 2.36 (m, 3 H) 1 .83 -1.94 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 1.43 - 1.60 (m, 4 H) 1 .24 - 1.38 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 324 (M + H)+.
Ejemplo 31. 3-metil-1 -[2-(tetrahidrofuran-2-il-metoxi)fenil]-2, 5,6,7- tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 31 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 30, sustituyendo el (bromometil)ciclopentano por 2-(bromometil)tetrahidrofurano, para obtener el compuesto del título (24 mg, 37%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.07 (s, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 6.93 - 7.06 (m, 1 H) 4.16 - 4.27 (m, 1 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 3.87 - 3.96 (m, 1 H) 3.62 - 3.83 (m, 2 H) 2.65 (t, J = 6.15 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.28 - 2.35 (m, 2 H) 1 .79 - 2.01 (m, 5 H) 1.61 - 1 .73 (m, 1 H). EM (IEA+) m/z 326 (M + H) + .
Ejemplo 32. 3-metil-1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 32 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 30, sustituyendo el (bromometil)ciclopentano por 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, para obtener el compuesto del título (41 mg, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 .05 (s, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 4 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 2.58 (t, J = 5.95 Hz, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.26 - 2.33 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 1 H) 1 .84 - 1 .94 (m, 2 H) 1.55 - 1.64 (m, 2 H) 1 .17 - 1.35 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 340 (M + H)\ Ejemplo 33. 3-meti 1-1 -{2-[2-(morfolin-4-i l)etoxi]fen il}-2, 5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 33 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 30, sustituyendo el (bromometil)ciclopentano por 4-(2-bromoet¡l)morfolina, para obtener el compuesto del título (46 mg, 65%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 .06 (s, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 2 H) 7.06 - 7.14 (m, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 1 H) 4.13 (t, J = 5.59 Hz, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 4 H) 2.70 (t, J = 5.59 Hz, 2 H) 2.64 (t, J = 6.10 Hz, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.39 - 2.44 (m, 4 H) 2.28 - 2.34 (m, 2 H) 1.84 - 1 .95 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 355 (M + H)+.
Ejemplo 34. 3-metil-1 -[2-(pir¡din-2-il-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 34 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 30, sustituyendo el (bromometil)ciclopentano por bromhidrato de 2-(bromometil)piridina, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente en lugar de a 50°C, para obtener el compuesto del título (52 mg, 78%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (s, 1 H) 8.58 - 8.64 (m, 1 H) 7.79 - 7.90 (m, 1 H) 7.48 (d, J = 8.14 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 5.28 (s, 2 H) 2.66 (t, J = 5.93 Hz, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.28 - 2.34 (m, 2 H) 1.83 - 1 .95 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 333 (M + H)+.
Ejemplo 35. 3-metil-1 -[2-(qumolin-8-il-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 35 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 30, sustituyendo el (bromometil)ciclopentano por 8-(bromometil)quinolina, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente en lugar de a 50°C, para obtener el compuesto del título (48 mg, 63%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1.16 (s, 1 H) 8.99 (dd, J = 4.24, 1.86 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J = 8.14, 1.36 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J = 6.95, 1.19 Hz, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 2 H) 7.21 - 7.34 (m, 3 H) 6.98 -7.07 (m, 1 H) 5.78 (s, 2 H) 2.57 (t, J = 5.93 Hz, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.20 - 2.28 (m, 2 H) 1.72 -1 .84 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 383 (M + H) + .
Ejemplo 36. 1 -[2-(1 -benzotiofen-7-il-metoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 36 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 30, sustituyendo el (bromometil)ciclopentano por 7-(bromometil)benzo[b]tiofeno, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente en lugar de a 50°C, para obtener el compuesto del título (39 mg, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1.12 (s, 1 H) 7.86 (dd, J = 7.46, 1.36 Hz, 1 H) 7.76 (d, J = 5.43 Hz, 1 H) 7.50 (d, J = 5.43 Hz, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 2 H) 7.21 - 7.33 (m, 3 H) 6.98 - 7.08 (m, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 2.54 (t, J = 5.76 Hz, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.21 - 2.27 (m, 2 H) 1.75 - 1 .83 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 388 (M + H) + .
Ejemplo 37. 3-metil-1 -[2-(piridin-3-il-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 37 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 30, sustituyendo el (bromometil)ciclopentano por bromhidrato de 3- (bromometil)piridina, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente en lugar de a 50°C, para obtener el compuesto del título (8 mg, 12%). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 .20 (s, 1 H) 8.64 (d, J = 1 .70 Hz, 1 H) 8.52 (dd, J = 4.75, 1.70 Hz, 1 H) 7.74 - 7.88 (m, 1 H) 7.40 (dd, J = 7.80, 5.09 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 2.54 (t, J = 5.76, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.23 - 2.30 (m, 2 H) 1.76 - 1 .91 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 333 (M + H) + . Ejemplo 38. 1-[2-(1 H-indazol-5-il-metoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 38 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 30, sustituyendo el (bromometil)ciclopentano por bromhidrato de 5-(bromometil)-1 H-indazol, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente en lugar de a 50°C, para obtener el compuesto del título (8 mg, 1 1 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.06 (s, 1 H) 1 1.17 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.17 -7.31 (m, 3 H) 6.96 - 7.05 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 2.55 (t, J = 6.10 Hz, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.20 -2.27 (m, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 372 (M + H)+.
Ejemplo 39. 1 -(5-amino-2-fenoxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
Ejemplo 39a. 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)-3-metil-6,7-dihidro-2H-isoindol-4(5H)-ona.
Un matraz balón de tres cuellos de 250 mL conteniendo el compuesto del Ejemplo 1 a (2.97 g, 13 mmol), ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico (3.61 g, 19.50 mmol), Pd2(dba)3 (0.298 g, 0.325 mmol), 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfoadamanto (0.190 g, 0.650 mmol) y fosfato de potasio (8.28 g, 39.0 mmol), se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. El 1 ,4-dioxano purgado con nitrógeno (50 ml_) posteriormente se transfirió al matraz balón de tres cuellos y la mezcla se calentó a 60°C durante 6 horas. La mezcla de reacción posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se trató con gel de sílice con grupos funcionales 3-mercaptopropilo, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 0-20% de acetato de etilo en diclorometano), para obtener 2.66 g (71 %) del compuesto del título. Ejemplo 39b. 3-metil-1 -(5-nitro-2-fenoxifenil)-6,7-dihidro-2H-isomdol-4(5H)-ona.
El Ejemplo 39a (2.65 g, 9.19 mmol), fenol (0.952 g, 10.11 mmol) y Cs2CO3 (5.99 g, 18.39 mmol), se combinaron con dimetilformamida (30 mL) y el combinado se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 0-20% de acetato de etilo en diclorometano), para obtener 3.33 g (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 39c. 1 -(5-amino-2-fenoxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
A una mezcla del Ejemplo 39b (3.33 g, 9.19 mmol), fierro en polvo (2.57 g, 45.9 mmol) y cloruro de amonio (1 .475 g, 27.6 mmol) se le agregó una solución de tetrahidrofurano (24 mL)/etanol (24 mL)/agua (8 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 9 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 20-40% de acetato de etilo en diclorometano), para obtener 2.78 g (91 %) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1.22 (s, 1 H), 7.19 (m, 2H), 6.88 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 6.72 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.71 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 8.82, 2.71 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2H), 2.56 (t, J = 5.93 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 333 [M + H]+.
Ejemplo 40. N-[3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifen i I] metan sulfona mida.
El Ejemplo 39c (2.78 g, 8.36 mmol), cloruro de metansulfonilo (1 .564 mL, 20.07 mmol) y trietilamina (3.48 mL, 25.09 mmol) se combinaron en diclorometano (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se diluyó con dioxano (40 mL) e hidróxido de sodio (84 mL de solución acuosa 1 .0M, 84 mmol) y se calentó a 50°C durante 1 hora.
La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 1 -2% de metanol en diclorometano) seguido por trituración (diclorometano), para obtener el compuesto del título (3.05 g, 89%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1.35 (s, 1 H) 9.71 (s, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 3 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.00 - 7.07 (m, 1 H) 6.97 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 2.60 (t, J = 5.93 Hz, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.27 (t, J = 6.10 Hz, 2 H) 1.80 -1.93 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 41 1 (M + H)+.
Ejemplo 41 . N-[3-(2,3-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 -il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida.
Ejemplo 41 a. 2,3-dimetil-1 -(5-nitro-2-fenoxifenil)-6,7-dihidro-2H-¡soindol-4(5H)-ona.
El Ejemplo 39b (127 mg, 0.350 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL), se trató con 60% de hidruro de sodio (15.42 mg, 0.386 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se trató con yodometano (0.024 mL, 0.386 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 0-2% de metanol en diclorometano), para obtener el compuesto del título (105 mg, 80%).
Ejemplo 41 b. 1 -(5-amino-2-fenoxifenil)-2,3-dimetil-6,7-dihidro-2H-isomdol-4(5H)-ona.
El Ejemplo 41 b se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 39c, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 39b por el compuesto del Ejemplo 41 a, para obtener el compuesto del título (90 mg, 95%).
Ejemplo 41 c. N-[3-(2,3-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida.
El Ejemplo 41 c se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 40, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 39c por el compuesto del Ejemplo 41 b. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, 2% de metanol en diclorometano), produjo el compuesto del título (43 mg, 84%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.75 (s, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 3 H) 7.16 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) 7.07 (d, J = 8.73 Hz, 1 H) 7.00 (t, J = 7.34 Hz, 1 H) 6.81 (d, J = 7.54 Hz, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.18 - 2.37 (m, 4 H) 1.66 - 1.90 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 425 (M + H) + .
Ejemplo 42. N-[3-(2,3-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifenil]acetamida.
El Ejemplo 41 b (41 .6 mg, 0.12 mmol) en anhídrido acetico (0.5 mL, 5.30 mmol), se calentó en un horno de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 1 -2% de metanol en diclorometano), para obtener el compuesto del título (38 mg, 82%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.04 (s, 1 H) 7.51 - 7.67 (m, 2 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 6.93 - 7.08 (m, 2 H) 6.74 - 6.80 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.12 - 2.35 (m, 4 H) 2.05 (s, 3 H) 1 .77 -1 .88 (m, 1 H) 1 .66 - 1 .76 (m, 1 H). EM (IEA+) m/z 389 (M + H) + .
Ejemplo 43. 1 -[5-amino-2-(fenilsulfan¡l)fenil]-3-metil-2, 5,6,7-tetrahidro-4H-¡somdol-4-ona.
Ejemplo 43a. 3-met¡l-1 -(S-nitro^-ífeniltioJfeni -e^-dihidro^H-isoindol^íSI- -ona.
El Ejemplo 39a (58 mg, 0.201 mmol) y tiofenóxido de sodio (29.2 mg, 0.221 mmol), se combinaron en dimetilformamida (2 mL), y el combinado se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera dos veces, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 0-1 % de metanol en diclorometano), para obtener el compuesto del título (46 mg, 60%). Ejemplo 43b. 1 -[5-amino-2-(fenilsulfanil)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 43b se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 39c, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 39b por el compuesto del Ejemplo 43a. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, 2% de metanol en diclorometano), produjo el compuesto del título (35 mg, 84%). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 .25 (s, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 3 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 6.81 - 6.88 (m, 2 H) 6.54 - 6.61 (m, 2 H) 5.53 (s , 2 H) 2.41 (t, J = 5.93 Hz, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 1.73 - 1.83 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 349 (M + H)+.
Ejemplo 44. N-[3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 -il)-4-(fenilsulfanil)feml]metansulfonamida.
El Ejemplo 44 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 40, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 39c por el compuesto del Ejemplo 43b. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, 2% de metanol en diclorometano), produjo el compuesto del título (33 mg, 84%). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 .40 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 4 H) 7.08 - 7.16 (m, 4 H) 3.06 (s, 3 H) 2.41 -2.48 (m, 5 H) 2.23 - 2.31 (m, 2 H) 1 .80 - 1.87 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 427 (M + H)+. Ejemplo 45. 1 -[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
Ejemplo 45 a. 1 -(2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil)-3-metil-6,7-dihidro-2H-isoindol-4(5H)-ona.
El Ejemplo 45a se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 39b, sustituyendo el fenol por 2,4-difluorofenol, para obtener el compuesto del título (1 .01 g, 73%).
Ejemplo 45b. 1 -[5-amino-2-(2,4-d ifluorofenoxi)fen i l]-3-meti I-2 , 5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 45b se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 39c, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 39b por el compuesto del Ejemplo 45a, para obtener el compuesto del título (805 mg, 87%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 .24 (s, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 6.83 - 6.94 (m, 1 H) 6.64 - 6.77 (m, 2 H) 6.60 (d, J = 2.71 Hz, 1 H) 6.49 - 6.56 (m, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 2.54 (t, J = 5.76 Hz, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.24 (t, J = 5.76 Hz, 2 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 369 (M + H) + .
Ejemplo 46. N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 -il)fenil]metansulfonamida.
El Ejemplo 46 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 40, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 39c por el compuesto del Ejemplo 45b. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, 1 -2% de metanol en diclorometano), produjo el compuesto del título (49 mg, 81 %). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .36 (s, 1 H) 9.68 (s, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 1 H) 7.25 (d, J = 2.71 Hz, 1 H) 6.99 - 7.16 (m, 3 H) 6.83 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 2.60 (t, J = 5.93 Hz, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.25 - 2.33 (m, 2 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 447 (M + H)+. Ejemplo 47. N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)fenil]etansulfonamida.
El Ejemplo 47 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 40, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 39c por el compuesto del Ejemplo 45b, y cloruro de metansulfonilo por cloruro de etansulfonilo, respectivamente. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, 1 -2% de metanol en diclorometano), produjo el compuesto del título (53 mg, 85%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .35 (s, 1 H) 9.75 (s, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 1 H) 7.25 (d, J = 2.37 Hz, 1 H) 6.96 - 7.16 (m, 3 H) 6.82 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 3.10 (q, J = 7.23 Hz, 2 H) 2.59 (t, J = 5.93 Hz, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.24 - 2.33 (m, 2 H) 1 .80 - 1 .92 (m, 2 H) 1 .22 (t, J = 7.29 Hz, 3 H). EM (I EA+) m/z 461 (M + H) + .
Ejemplo 48. N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 - íl)fenil]-2,2,2-trifluoroetansulfonamida.
El Ejemplo 45b (50 mg, 0.136 mmol), cloruro de 2,2,2-trifluoroetansulfonilo (29.7 mg, 0.163 mmol) y trietilamina (0.057 mL, 0.407 mmol), se combinaron en diclorometano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y el residuo se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 1 -2% de metanol en diclorometano), para obtener el compuesto del título (18 mg, 26%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .35 (s, 1 H) 10.40 (s, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 1 H) 7.26 (d, J = 2.71 Hz, 1 H) 7.00 - 7.18 (m, 3 H) 6.83 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 4.53 (q, J = 9.83 Hz, 2 H) 2.60 (t, J = 5.93 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.25 - 2.34 (m, 2 H) 1.81 - 1 .94 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 515 (M + H)+.
Ejemplo 49. Diamida N’-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 -il)fenil]-N,N-dimetilsúlfurica.
El Ejemplo 45b (50 mg, 0.136 mmol), cloruro de dimetilsulfamoilo (0.017 ml_, 0.163 mmol), y carbonato de cesio (66.3 mg, 0.204 mmol), se combinaron en dimetilformamida (1 mL), y la mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 80°C durante 1 hora. Se añadió de nuevo cloruro de dimetilsulfamoilo (0.017 mL, 0.163 mmol), y la mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 80°C durante otra hora más. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera dos veces, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 1 -2% de metanol en diclorometano), para obtener el compuesto del título (14 mg, 22%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.33 (s, 1 H) 9.87 (s, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 1 H) 7.23 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) 6.94 - 7.18 (m, 3 H) 6.81 (d, J = 8.73 Hz, 1 H) 2.71 (s, 6 H) 2.59 (t, J = 5.95 Hz, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.25 - 2.32 (m, 2 H) 1 .82 - 1.92 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 476 (M + H) + . Ejemplo 50. N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)fenil]acetamida.
El Ejemplo 50 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 42, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 41 b por el compuesto del Ejemplo 45b, para obtener el compuesto del título (35 mg, 63%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 .33 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H) 7.68 (d, J = 2.71 Hz, 1 H) 7.28 - 7.49 (m, 2 H) 6.92 - 7.12 (m, 2 H) 6.82 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 2.59 (t, J = 5.76 Hz, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.24 - 2.32 (m, 2 H) 2.04 (s, 3 H) 1 .81 - 1.92 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 41 1 (M + H) + .
Ejemplo 51 . N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 -il)fenil]-1 H-pirrolo-2-carboxamida.
El ácido 1 H-pirrolo-2-carboxílico (18.10 mg, 0.163 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL), se trató con dicloruro de oxalilo (0.024 ml_, 0.271 mmol) y una gota de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL). Se agregó el compuesto del Ejemplo 45b (50 mg, 0.136 mmol) y trietilamina (0.076 mL, 0.543 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 1 -2% de metanol en diclorometano), para obtener el compuesto del título (40 mg, 64%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1.66 (s, 1 H) 1 1 .36 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H) 7.88 (d, J = 2.38 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J = 8.93, 2.58 Hz, 1 H) 7.32 - 7.46 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 3 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H) 6.86 (d, J = 8.73 Hz, 1 H) 6.13 - 6.20 (m, 1 H) 2.64 (t, J = 5.95 Hz, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.24 - 2.34 (m, 2 H) 1 .82 - 1.94 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 462 (M + H)+.
Ejemplo 52. N-{4-[(4,4-difluorociclohexM)oxi]-3-(3-metil-4-oxo- 4.5.6.7-tetrahidro-2H-iso¡ndol-1 -il)fenil}etansulfonamida.
Ejemplo 52a. 1 -(2-(4,4-difluorociclohexiloxi)-5-nitrofenil)-3-metil-6,7-dihidro-2H-isomdol-4(5H)-ona.
A 4,4-difluorociclohexanol (102 mg, 0.75 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL), se le añadió 60% de hidruro de sodio (36 mg, 0.90 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió el compuesto del Ejemplo 39a (43.2 mg, 0.15 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y HCI 1 M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 5-20% de acetato de etilo en diclorometano), seguido por trituración (10% de diclorometano en hexano), para obtener el compuesto del título (32 mg, 53%).
Ejemplo 52 b. 1 -(5-amino-2-(4,4-difluorociclohexiloxi)fenil)-3-metil- 6.7-dihidro-2H-isoindol-4(5H)-ona.
El compuesto del Ejemplo 52a (58 mg, 0.143 mmol) y 10% de paladio en carbón (30.5 mg, 0.029 mmol) se combinaron en acetato de etilo (20 mL). La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación mediante un balón que proporciona una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas, se filtró, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (49 mg, 91 %).
Ejemplo 52 c. N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(3-met¡l-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 -il)fenil}etansulfonamida.
El Ejemplo 52c se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 40, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 39c por el compuesto del Ejemplo 52b, y cloruro de metansulfonilo por cloruro de etansulfonilo, respectivamente. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, 1 -2% de metanol en diclorometano) y trituración (20% de diclorometano en hexano), produjo el compuesto del título (44 mg, 77%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1.16 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H) 7.05 - 7.22 (m, 3 H) 4.38 - 4.51 (m, 1 H) 3.04 (q, J = 7.54 Hz, 2 H) 2.57 (t, J = 5.75 Hz, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.29 - 2.36 (m, 2 H) 1.71 - 1 .92 (m, 10 H) 1.21 (t, J = 7.34 Hz, 3 H). EM (IEA+) m/z 467 (M + H) + .
Ejemplo 53. 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxibenzoato de metilo.
Ejemplo 53a. 4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-iso¡ndol-1-il)benzoato de metilo.
El Ejemplo 53a se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 39a, sustituyendo el ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico por ácido (2-fluoro-5-metoxicarbonilfenil)borónico. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, 0-60% de acetato de etilo en hexano), produjo el compuesto del título (3.8 g, 72%).
Ejemplo 53b. 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-iso¡ndol-1 -il)-4-fenoxibenzoato de metilo.
El Ejemplo 53b se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 39b, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 39a por el compuesto del Ejemplo 53a, y la reacción se llevó a cabo a 120°C en lugar de a 50°C, para obtener el compuesto del título (451 mg, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .50 (s, 1 H) 7.99 (d, J = 2.03 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.17 -7.25 (m, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 6.89 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.62 (t, J = 5.93 Hz, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.25 - 2.33 (m, 2 H) 1.83 -1.93 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 376 (M + H)\ Ejemplo 54. Ácido 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 -il)-4-fenoxi benzoico.
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 53b (410 mg, 1 .092 mmol) e hidróxido de sodio (3.28 mL de solución acuosa 1.0M, 3.28 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (5 mL), se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidificó a pH 1 con HCI 1 M, se sometió a extracción con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (385 mg, 98%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1 H) 11.47 (s, 1 H) 7.98 (d, J = 2.03 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J = 8.48, 2.37 Hz, 1 H) 7.38 -7.48 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 6.88 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 2.62 (t, J = 5.93 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.26 - 2.31 (m, 2 H) 1.84 -1.92 (m, 2 H). EM (IEA+) m/z 362 (M + H)+.
Ejemplo 55. N-etil-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 -il)-4-fenoxibenzamida.
El compuesto del Ejemplo 54 (36.1 mg, 0.10 mmol), HATU (76 mg, 0.200 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.035 mL, 0.200 mmol), se combinaron en tetrahidrofurano (2 mL), y el combinado se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, se trató con etanamina (0.1 mL de solución en tetrahidrofurano 2.0M, 0.20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y HCI 1 M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 1 -2% de metanol en diclorometano), seguido por trituración (metanol), para obtener el compuesto del título (19 mg, 49%). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 .44 (s, 1 H) 8.42 (t, J = 5.43 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 2.03 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 2 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 2 H) 6.90 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 2.60 (t, J = 6.10 Hz, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.25 - 2.32 (m, 2 H) 1 .80 - 1.92 (m, 2 H) 1.12 (t, J = 7.12 Hz, 3 H). EM (IEA+) m/z 389 (M+H)+.
Ejemplo 56. 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxi-N-(tetrahidrofuran-2-il-metil)benzamida.
El Ejemplo 56 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 55, sustituyendo la etanamina por (tetrahidrofuran-2-il)metanamina, y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas en lugar de 1 hora. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, 1 -2% de metanol en diclorometano) seguido por trituración (50% de diclorometano en hexano), produjo el compuesto del título (29 mg, 65%). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.44 (s, 1 H) 8.48 (t, J = 5.76 Hz, 1 H) 7.94 (d, J = 2.03 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J = 8.48, 2.37 Hz, 1 H) 7.30 - 7.48 (m, 2 H) 7.1 1 - 7.20 (m, 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 2 H) 6.90 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 3.90 - 4.04 (m, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 3.57 -3.67 (m, 1 H) 3.30 - 3.36 (m, 2 H) 2.60 (t, J = 5.93 Hz, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.28 (t, J = 6.10 Hz, 2 H) 1 .74 - 1.97 (m, 5 H) 1.53 - 1 .63 (m, 1 H). EM (IEA+) m/z 445 (M + H) + .
Ejemplo 57. 3-(3-metil-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H-iso indo 1-1 -il)-4-fenoxi-N-(1 ,3-tiazol-2-il)benzamida.
El Ejemplo 57 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 55, sustituyendo la etanamina por tiazol-2-amina, y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas en lugar de 1 hora, para obtener el compuesto del título (1 1 mg, 25%). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.55 (s, 1 H) 1 1 .44 (s, 1 H) 8.20 (d, J = 2.38 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J = 8.53, 2.18 Hz, 1 H) 7.56 (d, J = 3.57 Hz, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 7.27 (d, J = 3.57 Hz, 1 H) 7.16 -7.25 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 6.91 (d, J = 8.73 Hz, 1 H) 2.66 (t, J = 5.95 Hz, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.23 - 2.36 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H).
EM (IEA+) m/z 444 (M + H)\ Ejemplo 58. 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3,6,6-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro- 4H-isomdol-4-ona.
Ejemplo 58a. 3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -carboxilato de etilo.
Un matraz balón de 25 mL con barra de agitación, se cargó con 2-acetil-5,5-dimetilciclohexano-1 ,3-diona (5 g, 27.4 mmol) y acetato de sodio (2.57 g, 31.3 mmol) en ácido acetico (30 mL). La mezcla bien agitada se colocó en un baño de aceite a 100°C y se volvió homogénea. Se añadió por goteo, una solución de 2-aminomalonato de dietilo (4.184 g, 23.88 mmol) en 10 L de ácido acético, y la mezcla se agitó a 100°C. Después de 3 horas, se añadió una porción más de acetato de sodio (2.75 g, 33.5 mmol). Después de 20 horas, la mezcla se vació en hielo, posteriormente se agitó en un embudo de separación con agua y éter (250 mL). Las fases orgánicas se lavaron dos veces con bicarbonato de sodio acuoso y posteriormente se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la remoción del solvente produjeron un sólido de color café. El material crudo se adsorbió en gel de sílice y se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 220 g, eluyendo con 10-100% de acetato de etilo/hexanos, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 58b. Ácido 3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -carboxílico.
Un matraz de recuperación de 200 mL con barra de agitación, se cargó con el compuesto del Ejemplo 58a (1.184 g, 4.75 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0.57 g, 13.58 mmol) en tetrahidrofurano (40.0 mL) y agua (20 mL). La mezcla se agitó en un baño de aceite a 60°C durante 56 horas. La mezcla se dejó enfriar, posteriormente se diluyó con 80 mL de agua y se sometió a extracción dos veces con eter. La fase acuosa se acidificó con HCI conc. y se sometió a extracción con diclorometano y acetato de etilo de manera secuencial. Estos extractos orgánicos se combinaron, y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la remoción del solvente produjeron el compuesto del título.
Ejemplo 58c. 3,6,6-trimetil-6,7-dihidro-2H-isomdol-4(5H)-ona.
Un matraz de recuperación de 250 mL con barra de agitación, se cargó con el compuesto del Ejemplo 58b (0.61 g, 2.76 mmol) en etanol (25.00 mL)/agua (1 mL). El matraz se colocó en un baño de aceite a 100°C y se trató con HCI concentrado (2.8 mL, 28.0 mmol). La mezcla se calentó durante 30 minutos, posteriormente se dejó enfriar. La solución fue reducida a aproximadamente 1/3 de su volumen en un rotavapor, posteriormente se agitó en un embudo de separación con 100 mL de cada uno de agua y diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso y agua, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la remoción del solvente produjeron el compuesto del título.
Ejemplo 58d. 1 -bromo-3,6,6-trimetil-6,7-dihidro-2H-isoindol-4(5H)-ona.
Un matraz balón de 50 mL con barra de agitación, se cargó con el compuesto del Ejemplo 58c (0.395 g, 2.229 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml_) y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió la N-bromosuccinimida recristalizada (0.402 g, 2.259 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación que contenía sulfito de sodio acuoso y se sometió a extracción en 60 mL de eter. Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar y remover el solvente, el material crudo se adsorbió en gel de sílice y se sometió a cromatografía en un cartucho de sílice de 40 g, eluyendo con 10-100% de acetato de etilo/hexanos, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 58e. 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3,6,6-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
Un vial de 4 mL se cargó con una barra de agitación, una solución del Ejemplo 58d (14.09 mg, 0.055 mmol) en etanol (500 pL), una solución de ácido benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il-borónico (10.95 mg, 1 .2 eq, 0.066 mmol) en etanol (220.04 pL), una solución acuosa de Cs2CO3 1 M (1 10.02 mL, 2.0 equivalentes, 0.1 1 mmol) y resina de DPP-Pd Silia Cat (Silicycle, Inc.) (se cargaron 20.37 mg, 0.10 equivalentes, 0.27 mmol/g), se tapó y se colocó en un optimizador para microondas en paralelo Antón Paar Synthos 3000 a 120°C durante 30 minutos. Al concluir el ciclo, el material crudo se filtró y secó, y el residuo se purificó por CLAR de fase reversa (C18, 0-100% de CH3CN/agua (0.1 % de TFA)), para obtener el compuesto del título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.01 (d, J = 1 .5 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1 H), 6.02 (s, 2H), 2.62 (s , 2H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 0.98 (s, 6H). EM (IEA+) m/z 298.1 (M + H) + .
Ejemplo 59. 3,6,6-trimetil-1 -fenil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 59 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 58e, sustituyendo el ácido benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il-borónico por ácido fenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.48-7.41 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.17 Hz, 1 H), 2.69 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 0.99 (s, 6H). EM (IEA+) m/z 254.1 (M + H)+.
Ejemplo 60. 1 -(2,5-dimetilfenil)-3,6,6-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 60 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 58e, sustituyendo el ácido benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il-borónico por ácido 2,5-dimetilfenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.18 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.95 (s, 6H). EM (IEA+) m/z 282.1 (M+H)\ Ejemplo 61. 3,6,6-trimetil-1 -[2-(morfolin-4-il)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 61 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 58e, sustituyendo el ácido benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il-borónico por el ácido 2-morfolinfenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.27 (m, 1 H), 7.19 (dd, J = 1.68, 7.78 Hz, 1 H), 7.06 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 0.96 (s, 6H). EM (IEA+) m/z 339.1 (M + H) + .
Ejemplo 62. 1 -[2-(benciloxi)fenil]-3,6,6-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 62 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 58e, sustituyendo el ácido benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il-borónico por ácido 2-benciloxifenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.42 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 0.89 (s, 6H). EM (IEA + ) m/z 360.1 (M + H) + .
Ejemplo 63. 3,6,6-trimetil-1 -(2-fenoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
El Ejemplo 63 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 58e, sustituyendo el ácido benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il-borónico por ácido 2-fenoxifenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.41 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.40 (s , 3H), 2.14 (s, 2H), 0.88 (s, 6H). EM (IEA+) m/z 346.1 (M + H) + .
Ejemplo 64. N-[3-(3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol- 1-il)fenil]metansulfonamida.
El Ejemplo 64 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 58e, sustituyendo el ácido benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il-borónico por ácido 3-(metilsulfonamido)fenilborónico, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.38 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 3.01 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 0.99 (s, 6H). EM (IEA+) m/z 347.1 (M + H) + . Ejemplo 65. 3,6-dimetil-1 -(2-fenoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
Ejemplo 65a. 3,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -carboxilato de etilo.
Un matraz balón de 50 mL con barra de agitación, se cargó con 2-acetil-5-metilciclohexano-1 ,3-diona (2.019 g, 12.00 mmol) y acetato de sodio (3.87 g, 47.2 mmol) en ácido acetico (15 mL). La mezcla bien agitada se colocó en un baño de aceite a 100°C y se volvió homogénea. Se añadió por goteo una solución de 2-aminomalonato de dietilo, ácido clorhídrico (2.79 g, 13.18 mmol) en ácido acético (10.00 mL), y la mezcla se agitó a 100°C. Después de 18 horas, la mezcla se vació en hielo, posteriormente se agitó en un embudo de separación con agua y éter (250 mL). Las fases orgánicas se lavaron dos veces con hidróxido de sodio acuoso (el pH del segundo lavado fue básico), posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtrar y remover el solvente, el material crudo se adsorbió en gel de sílice y se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 150 g, eluyendo con 10-100% de acetato de etilo/hexanos, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 65b. Ácido 3,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1-carboxílico.
Un matraz de recuperación de 100 ml_ con barra de agitación, se cargó con el compuesto del Ejemplo 65a (0.879 g, 3.74 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0.345 g, 8.22 mmol) en tetrahidrofurano (30.0 mL) y agua (15 mL). La mezcla se agitó en un baño de aceite a 60°C por un periodo de tres días. La CLEM de las trazas demostró la transformación limpia a un pico con la masa esperada. La mezcla se diluyó con 40 mL de agua, se acidificó con HCI concentrado, y se dejó enfriar con agitación vigorosa. Después de enfriar en un baño de hielo, la suspensión se filtró. El precipitado se secó al vacío, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 65c. Ácido 3,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -carboxílico.
Un matraz balón de 100 mL con barra de agitación y condensador de reflujo, se cargó con el compuesto del Ejemplo 65b (0.648 g, 3.13 mmol) en etanol (30.0 mL)/agua (1.2 mL). El matraz se colocó en un baño de aceite a 100°C y se trató con HCI concentrado (2.5 mL, 30.4 mmol). La mezcla se calentó durante 30 minutos, posteriormente se dejó enfriar. La solución se agitó en un embudo de separación con 100 ml_ de cada uno de salmuera y diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la remoción del solvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 65d. 1 -bromo-3,6-dimetil-6,7-dihidro-2H-isomdol-4(5H)-ona.
Un matraz balón de 50 mL con barra de agitación, se cargó con el compuesto del Ejemplo 65c (.434 g, 2.66 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió la N-bromosuccinimida recristalizada (.529 g, 2.97 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación que contenía sulfito de sodio acuoso y se sometió a extracción en 75 mL de eter. Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la remoción del solvente produjeron 0.632 g de un sólido color lavanda, el cual se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 40 g, eluyendo con 10-100% de acetato de etilo/hexanos, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 65e. 3,6-dimetil-1 -(2-fenoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
Un recipiente de reacción para microondas de 5 mL equipado con barra de agitación, se cargó con el compuesto del Ejemplo 65d (0.078 g, 0.322 mmol), ácido 2-fenoxifenilborónico (0.106 g, 0.495 mmol), carbonato de sodio acuoso 2M (1 .6 mL, 3.20 mmol) y diclorhidrato de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.015 g, 0.021 mmol) en etanol (1 .4 mL)/DME (1 .4 mL), y se selló. La mezcla se calentó a 120°C durante 30 minutos en un reactor de microondas unimodal Biotage Initiator 2, despues se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en un embudo de separación con 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y remover el solvente, el residuo se purificó por CLAR de fase reversa (C18, 0-100% de CH3CN/agua (0.1 % de TFA)), para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.15 (bs, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.01 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.93 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.13 (d, J = 3.2 Hz, 3H). EM (IEA + ) m/z 332.2 (M + H) + .
Ejemplo 66. 1 -(5-amino-2-fenoxifenil)-3,6-dimetil-2,5,6,7-tetrahidro- 4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 66 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 65e, sustituyendo el ácido 2-fenoxifenilborónico por 4-fenoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina, para obtener el compuesto del título. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.07 (bs, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.92- 6.83 (m, 3H), 6.59 (dd, J = 3.1 , 9.2 Hz, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1 .1 1 (d, J = 6.1 Hz, 3H). EM (IEA+) m/z 347.2 (M + H)+.
Ejemplo 67. N-[3-(3,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida.
El Ejemplo 66 (0.074 g, 0.213 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL), se trató de manera secuencial con cloruro de metansulfonilo (0.041 mL, 0.533 mmol) y trietilamina (0.089 mL, 0.639 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Despues de 90 minutos de agitación, se añadió hidróxido de sodio acuoso (1 ) (2 mL, 2.000 mmol), y la mezcla se calentó a 45°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con una solución de HCI 1 N (2.5 mL), se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR de fase reversa (C18, 0-100% de CH3CN/agua (0.1 % de TFA)), para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.16 (bs, 1 H), 7.42 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.37 (m, 2H), 7.16 (m, 1 H), 7.01 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.97 (m, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H). EM (I EA+) m/z 425.1 (M + H) + .
Ejemplo 68. 3-metil-6-(2-metilpropil)-1 -(2-fenoxifenil)-2, 5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 68 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 65, sustituyendo la 2-acetil-5-metilciclohexano-1 ,3-diona por 2-acetil-5-(2-metilpropil)ciclohexano-1 ,3-diona, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.08 (bs, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1 .72 (m, 1 H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H). EM (IEA+) m/z 467.2 (M + H)+.
Ejemplo 69. N-{3-[3-metil-6-(2-metilpropil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1-il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida.
Ejemplo 69a. 1 -bromo-6-isobutil-3-metil-6,7-dihidro-2H-isoindol- 4(5H)-ona.
El Ejemplo 69a se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 65d, sustituyendo la 2-acetil-5-metilciclohexano-1 ,3-diona por 2-acetil-5-(2-metilpropil)ciclohexano-1 ,3-diona, para obtener el compuesto del titulo.
Ejemplo 69b. 1 -(5-amino-2-fenoxifenil)-6-isobutil-3-metil-6,7-dihidro- 2H-isoindol-4(5H)-ona.
El Ejemplo 69b se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 65e, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 65d por el compuesto del Ejemplo 69a, y sustituyendo el ácido 2-fenoxifenilborónico por 4-fenoxi-3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 69c. N-{3-[3-metil-6-(2-metilpropil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1-il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida.
El Ejemplo 69c se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 67, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 66 por el compuesto del Ejemplo 69b, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.16 (bs, 1 H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.37 (m, 2H), 7.16 (m, 1 H), 7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (m, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.74 (m, 1 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H). EM (IEA+) m/z 467.2 (M + H)+. Ejemplo 70. 3-metil-1 -(2-fenoxifenil)-6-(propan-2-il)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona.
El Ejemplo 70 se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 65, sustituyendo la 2-acetil-5-metilciclohexano-1 ,3-diona por 2-acetil-5-(2-metiletil)ciclohexano-1 ,3-diona, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.07 (bs, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.34 (m, 2H), 7.21 -7.17 (m, 2H), 7.12 (m, 1 H), 7.01 (m, 2H), 9.92 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.58 (dd, J = 11.2, 16.2 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (m, 1 H), 2.29 (dd, J = 1 1 .2, 16.2 Hz, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H). EM (IEA+) m/z 360.2 (M + H)+.
Ejemplo 71 . N-{3-[3-metil-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida.
Ejemplo 71 a. 1 -bromo-6-isopropil-3-metil-6,7-dihidro-2H-isoindol- 4(5H)-ona.
El Ejemplo 71 a se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 65d, sustituyendo la 2-acetil-5-metilciclohexano-1 ,3-diona por 2-acetil-5-(2-metiletil)ciclohexano-1 ,3-diona, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 71 b. 1 -(5-amino-2-fenoxifenil)-6-isopropil-3-metil-6,7-dihidro-2H-¡somdol-4(5H)-ona.
El Ejemplo 71 b se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 65e, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 65d por el compuesto del Ejemplo 71 a, y sustituyendo el ácido 2-fenoxifenilborónico por 4-fenoxi-3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 71 c. N-{3-[3-metil-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 2H-isoindol-1-il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida.
El Ejemplo 71 c se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 67, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 66 por el compuesto del Ejemplo 71 b, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.18 (bs, 1 H), 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 1 H), 7.05-6.92 (m, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 3.05 (s, 3H), 3.02 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (m, 1 H), 2.29 (dd, J = 11 .2, 16.2 Hz, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1 .68 (m, 1 H), 0.96 (d, J = 4.8 Hz, 6H). EM (IEA+) m/z 453.2 (M + H) + .
Ejemplo 72. N-[3-(3-metil-4-oxo-6-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida.
Ejemplo 72a. 1 -bromo-6-fenil-3-met¡l-6,7-dihidro-2H-isoindol-4(5H)-ona.
El Ejemplo 72a se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 65d, sustituyendo la 2-acetil-5-metilciclohexano-1 ,3-diona por 2-acetil-5-fenilciclohexano-1 ,3-diona, para obtener el compuesto del título. Ejemplo 72b. 1 -(5-amino-2-fenoxifenil)-6-fenil-3-metil-6,7-dihidro-2H-isomdol-4(5H)-ona.
El Ejemplo 72b se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 65e, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 65d por el compuesto del Ejemplo 72a, y sustituyendo el ácido 2-fenoxifenilborónico por 4-fenoxi-3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 72c. N-[3-(3-metil-4-oxo-6-fenil-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida.
El Ejemplo 72c se preparó de conformidad con el procedimiento similar al utilizado para la preparación del Ejemplo 67, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 66 por el compuesto del Ejemplo 72b, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.12 (bs, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.38-7.31 (m, 5H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.20-7.08 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.91 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (m, 1 H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.58 (s, 3H). EM (IEA+) m/z 487.1 (M + H) + .
Ejemplo 73. 1 - [2-(ciclopropilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-3-metil- 2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
Ejemplo 73a. 1 -(2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-3-metil-6,7-dihidro-2H- isomdol-4(5H)-ona.
Un tubo para microondas de 5 ml_ equipado con una barra de agitación, se cargó con 3-metil-6,7-dihidro-2H-isoindol-4(5H)-ona (0.217 g, 1.455 mmol), 2-bromo-1 -fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (0.253 g, 1 .000 mmol), cloruro de alilpaladio(ll) (0.0176 g, 0.048 mmol) y acetato de potasio (0.329 g, 3.35 mmol), se selló y se purgó con nitrógeno. Se introdujo N,N-dimetilacetamida desgasificada (5 mi), y el recipiente se colocó en un baño de aceite y se agitó durante 18 horas a 130°C. La mezcla de reacción se enfrió y se agitó en un embudo de separación con 60 mL de cada uno de EtOAc y salmuera. Las fases orgánicas se lavaron dos veces con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Despues de filtrar, la mezcla se concentró y sometió a cromatografía en un cartucho de sílice de 40 g, eluyendo con 0-100% de EtOAc/heptano, para obtener el compuesto del título. Ejemplo 73b. 1 -[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-3-metil- 2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
Un recipiente de reacción para microondas de 5 mL equipado con una barra de agitación, se cargó con hidruro de sodio (anhidro, al 95%, 16.8 mg, 0.665 mmol) suspendido en THF (0.5 mL), posteriormente se agregó ciclopropilmetanol (35 mL, 0.432 mmol) y se selló. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió la solución del Ejemplo 73a (70 mg, 0.218 mmol) en THF (2.0 mL). La mezcla se calentó a 60°C en un baño de aceite durante 20 horas. La mezcla se enfrió y se sometió a extracción por partición en 60 mL de cada uno de EtOAc y salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio. Despues de filtrar y remover el solvente, el residuo se purificó por CLAR de fase reversa (C18, 0-100% de CH3CN/agua (0.1 % de TFA)), para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1.34 (bds, 1 H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.25 (m, 1 H), 0.57 (m, 2H), 0.36 (m, 2H). EM (IEA+) m/z 374.1 (M + H) + .
Valoración Se prepararon diuciones en serie del compuesto en DMSO, mediante una dilución en series de tres de 2.5 mM a 42 nM. Después, los compuestos se diluyeron 6: 100 en amortiguador de valoración (fosfato de sodio 20 mM, pH 6.0, NaCI 50 mM, AEDT 1 mM, Tritón X-100 0.01 %, DTT 1 mM), para obtener soluciones de trabajo 3X. Después se transfirieron 6 microlitros (pL) de la solución de trabajo a placas de valoración de bajo volumen de color blanco (Costar #3673). También se preparó una mezcla de valoración 1 .5X que contenía bromodominio marcado con His, anticuerpo anti-His conjugado con europio (Invitrogen PV5596) y una molécula de sonda conjugada con Alexa 647. Se agregaron 12 mI_ de esta solución a la placa de ensayo hasta alcanzar un volumen final de 18 pL. La concentración final de amortiguador de valoración 1 X contiene DMSO al 2%, 50 pM-0.85 nM del compuesto, 8 nM de bromodominio, 1 nM del anticuerpo y 100 ó 30 nM de la sonda (para BDI o BDII, respectivamente). Después de una hora de incubación a temperatura ambiente, se determinaron las relaciones TR-FRET, utilizando un lector de placas de múltiples niveles Envision (Ex 340, Em 495/520).
Los datos de TR-FRET se normalizaron a la media de 24 controles no compuestos (“alto”) y 8 controles conteniendo sonda 1 mM no marcada (“bajo”). El porcentaje de inhibición se gráfico como función de la concentración del compuesto, y los datos se ajustaron con la ecuación logística de 4 parámetros para obtener la Cl50. Las constantes de inhibición (K¡) se calcularon a partir de las Cl50s, la Kd de la sonda y la concentración de la sonda. Los valores típicos de Z’ estuvieron entre 0.65 y 0.75. La relación significativa mínima se determinó para evaluar la reproducibilidad del ensayo (Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11 :253-261 ). La MSR se determinó en 2.03 para BDI y 1.93 para BDII, y una MSR móvil (las últimas seis corridas de MSR con respecto al tiempo) tanto para BDI como para BDII, típicamente fue <3. Los valores de K¡ se reportan en la Tabla 1. de proliferación de la línea celular MX-1 Se determinó el impacto de los compuestos de los Ejemplos sobre la proliferación de celulas cancerosas, utilizando la línea celular de cáncer de mama MX-1 (ATCC) en un ensayo de proliferación de 3 días. Las células MX-1 se mantuvieron en RPMI suplementado con 10% de SFB a 37°C y una atmósfera de 5% de CO2. Para el compuesto de prueba, se sembraron células MX-1 en placas de fondo negro de 96 pozos a una densidad de 5,000 células/pozo, en 90 mL de medio de cultivo, y se incubaron a 37°C durante una noche para permitir la adhesión de las celulas y su dispersión.
Se prepararon diluciones en serie en DMSO mediante una dilución en serie de 3 mM a 0.1 mM. Las series de dilución en DMSO, entonces, se diluyeron 1 :100 en solución salina amortiguadora de fosfatos, y se agregaron 10 mL de la solución resultante a los pozos apropiados de la placa de células MX-1. Las concentraciones finales de los compuestos en los pozos fueron 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 , 0.0003 y 0.0001 mM. Después de la adición de los compuestos, las células se incubaron durante 72 horas más, y se determinó la cantidad de células viables utilizando el paquete de ensayo celular Cell Titer Glo (Promega), de conformidad con el protocolo sugerido por el fabricante.
Las lecturas de luminiscencia del ensayo de titulación de células Cell Titer Glo se normalizaron a las células tratadas con DMSO y se analizaron utilizando el software GraphPad Prism, con ajuste de curva sigmoidal, para obtener las CE50. Se determinó la proporción mínima significativa (MSR) para evaluar la reproducibilidad del ensayo (Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11 :253-261 ). La MSR global se determinó en 2.1 y una MSR móvil (las últimas seis corridas de MSR con respecto al tiempo) fue <2. Los valores de CE50 se reportan en la Tabla 1.
Tabla 1 Ensayo de proliferación en panel El compuesto del Ejemplo 40 se probó con respecto a su impacto sobre la proliferación de un panel de varios tipos de líneas de celulas cancerosas (con líneas celulares específicas probadas), tal como se presenta en la Tabla 2. Las células se sembraron en placas de 96 pozos a razón de 1 ,500 células/pozo, en un medio de cultivo apropiado. Se prepararon diluciones en serie y se agregaron a los pozos de la misma manera que en el ensayo de proliferación de células MX-1. Después de la adición del compuesto, las células se incubaron durante otros 5 días y se determinó la cuenta de células viables, utilizando el paquete de ensayo de titulación celular Cell Titer Glo (Promega), de conformidad con el protocolo sugerido por el fabricante. Los datos de la proliferación celular se analizaron de la manera anteriormente descrita en el ensayo de proliferación de células MX-1 , para obtener la CE50 para los compuestos, lo cual se reporta en la Tabla 2.
Tabla 2 Ensayo de inhibición del crecimiento tumoral de xenomierto Se evaluó el efecto del compuesto del Ejemplo 40 para inhibir el crecimiento de tumores de xenoinjerto Ramos, OPM-2, MX-1 , MV4- 11 y HT1080. Brevemente, 0.5 x 106 celulas cancerosas humanas (HT1080), 1 x 106 células cancerosas humanas (Ramos), 5 x 106 células cancerosas humanas (OPM-2, MV4-1 1 ) o fragmentos tumorales 1 :10 (MX-1 ) (en S-MEM) (MEM, Suspensión, sin Calcio, sin Glutamina)) (Life Technologies Corporation), se inocularon simultáneamente en el flanco de la pata derecha trasera de ratones SCID o SCID-beige (MV4-1 1 , HT1080) (Charles Rivers Labs) en el día de estudio 0. El compuesto se formuló en EtOH al 2%, Tween-80 al 5%, PEG-400 al 20%, HPMC al 73% (Ramos, OPM-2 y MX-1 ), o DMSO al 5%, EtOH al 5%, PEG400 al 30%, Phosal 53 al 60% (MV4- 11 , HT1080). La administración del compuesto se inició en el momento de igualación de tamaño en el día 8 (HT1080), día 17 (MX- 1 ) o día 18 (Ramos, MV4-1 1 , OPM-2). Los tumores se medían con un par de calibradores dos veces a la semana, iniciando en el momento de iguala de tamaño, y los volúmenes de los tumores se calcularon de conformidad con la Fórmula V = LxW2/2 (V: volumen, mm3; L: longitud, mm; W: ancho, mm). El volumen del tumor se midió durante la duración del experimento, hasta que el volumen promedio del tumor en cada grupo alcanzara un criterio de valoración de >1 ,000 mm3. Los resultados se muestran en las Tablas 3-7.
Tabla 3 - Modelo de xenomjerto de cáncer de linfoma de celulas B humano Ramos a. Inhibición del crecimiento tumoral, %TGI = 100 - volumen promedio del tumor del grupo de tratamiento / volumen promedio del tumor del grupo de control x 100. Los valores de p (indicados por asteriscos) se derivan de la comparación de la prueba de t de Student del grupo de tratamiento versus el grupo de control. Con base en el día 31 . *p<0.05, **p<0.01 ; ***p<0.001. b. Retraso del crecimiento tumoral, %TGD = (T - C) / C x 100, en donde T = tiempo promedio transcurrido hasta el punto final del grupo de tratamiento, y C = tiempo promedio transcurrido hasta el punto final del grupo de control. Los valores de p (indicados por asteriscos) se derivaron de la comparación de rango logarítmico de Kaplan-Meier del grupo de tratamiento versus el grupo de control. Con base en un criterio de valoración de 1 ,000 mm3. *p<0.05, **p<0.01 , ***p<0.001.
Tabla 4 - Modelo de xenomjerto de cáncer de mieloma múltiple humano OPM-2 a. Inhibición del crecimiento tumoral, %TGI = 100 - volumen promedio del tumor del grupo de tratamiento / volumen promedio del tumor del grupo de control x 100. Los valores de p (indicados por asteriscos) se derivan de la comparación de la prueba de t de Student del grupo de tratamiento versus el grupo de control. Con base en el día 31 . *p<0.05, **p<0.01 , ***p<0.001 . b. Retraso del crecimiento tumoral, %TGD = (T - C) / C x 100, en donde T = tiempo promedio hasta el punto final del grupo de tratamiento, y C = tiempo promedio hasta el punto final del grupo de control. Los valores de p (indicados por asteriscos) se derivaron de la comparación de rango logarítmico de Kaplan-Meier del grupo de tratamiento versus el grupo de control. Con base en un criterio de valoración de 1 ,000 mm3. *p<0.05, **p<0.01 , ***p<0.001 .
Tabla 5 - Eficacia del inhibidor de BET en el modelo de xenomjerto de cáncer mamario humano MX-1 a. Inhibición del crecimiento tumoral, %TGI = 100 - volumen promedio del tumor del grupo de tratamiento / volumen promedio del tumor del grupo de control x 100. Los valores de p (indicados por asteriscos) se derivan de la comparación de la prueba de t de Student del grupo de tratamiento versus el grupo de control. Con base en el día 38. *p<0.05, **p<0.01 , ***p<0.001. b. Retraso del crecimiento tumoral, %TGD = (T - C) / C x 100, en donde T = tiempo promedio hasta el punto final del grupo de tratamiento, y C = tiempo promedio hasta el punto final del grupo de control. Los valores de p (indicados por asteriscos) se derivaron de la comparación de rango logarítmico de Kaplan-Meier del grupo de tratamiento versus el grupo de control. Con base en un criterio de valoración de 1 ,000 mm3. *p<0.05, **p<0.01 , ***p<0.001.
Tabla 6. Eficacia del inhibidor de BET en el modelo de xenomjerto de fibrosarcoma humano HT1080 a. Inhibición del crecimiento tumoral, %TGI = 100 - volumen promedio del tumor del grupo de tratamiento / volumen promedio del tumor del grupo de control x 100. Los valores de p (indicados por asteriscos) se derivan de la comparación de la prueba de t de Student del grupo de tratamiento versus el grupo de control. Con base en el día 18. **p<0.01.
Tabla 7. Eficacia del inhibidor de BET en el modelo de xenomjerto de AML humana MV4-11 a. Inhibición del crecimiento tumoral, %TGI = 100 - volumen promedio del tumor del grupo de tratamiento / volumen promedio del tumor del grupo de control x 100. Los valores de p (indicados por asteriscos) se derivan de la comparación de la prueba de t de Student del grupo de tratamiento versus el grupo de control. Con base en el día 31. **p<0.01. b. mortalidad 10%. c. mortalidad 30% d. mortalidad 40%.
Ensayo en ratón de producción de IL-6 inducida por LPS (lipopo lisacárido Los compuestos de los ejemplos listados en la Tabla 8 fueron probados con respecto a su capacidad de inhibir la producción de IL-6 inducida por el LPS (lipolisacárido), en ratones. Varios ratones hembra con inmunodeficiencia combinada grave (8 por grupo) recibieron un desafío intraperitoneal de lipopolisacárido (2.5 mg/kg, L2630 E. coli 01 1 1 :B4 una hora despes de la administración oral (PO) o administración intraperitoneal (IP) de los compuestos en una solución en etanol al 2%, Tween-80 al 5%, PEG-400 al 20% y 73% (hidroxipropilmetilcelulosa al 0.2% en agua). Los ratones fueron sacrificados dos horas después de la inyección del lipopolisacárido, se tomó sangre por punción cardiaca y después el suero cosechado a partir de las muestras de sangre se congeló a -80°C. El día del ensayo, las muestras de suero se llevaron a la temperatura ambiente y después se diluyeron 1 :20 en solución salina reguladora de fosfatos conteniendo albúmina sérica bovina al 2%. Se realizaron las mediciones de interleucina 6 mediante un ensayo de citosina de Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland) para análisis de suero de ratones, de conformidad con el protocolo del fabricante, y los resultados se lcyeron en un aparato SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland). Se llevó a cabo un análisis estadístico con el software Prism (versión 5.0), incorporando la prueba de ANOVA de Dunnett de una sola vía. El promedio de IL-6 y la desviación estándar del grupo de animales tratados con vehículo, se compararon con el promedio de IL-6 y la desviación estándar del grupo tratado con el fármaco. Un valor de p <0.05 significa que hay menos del 5% de probabilidad de que los valores promedio en los dos grupos sean iguales. Los valores de % de inhibición en la Tabla 8, exhibieron valores de p menores de 0.05.
Tabla 8 Inhibición de la producción de IL-6 inducida por el LPS Debe entenderse que la anterior descripción detallada y los Ejemplos que la acompañan, únicamente son ilustrativos y no se deben considerar como limitaciones sobre los alcances de la presente invención, la cual quedará definida únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Serán evidentes varios cambis y modificaciones a las modalidades descritas, para los teenicos en la materia. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitaciones aquéllos realcionados con estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, se pueden realizar sin apartarse del espíritu y los alcances de la misma. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan en su totalidad en la presente como referencia, para todos los propósitos.

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sa farmaceuticamente aceptable del mismo, (l) en donde A es C(R8R9); Y es C(R6R7); J es C(R4R5); R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es heteroarilo, arilo bicíclico de 9 a 12 miembros, naftalen-1 ilo, fenilo no sustituido, o X, en donde en donde dicho heteroarilo, arilo bicíclico de 9 a 12 miembros, o naftalen-1 -ilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalqu¡lo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalqu¡lo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), -NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; en donde X está sustituido tal como se establece en el inciso (i) o (ii): (i) cuatro de entre R10, R1 1 , R12, R13 y R14 son hidrógeno, y uno de entre R10, R1 1, R12, R13 o R14 se selecciona de los siguientes grupos: R10 es NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(O)- NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 7 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R1 1 es NR16R18, fluoro, yodo, bromo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-0-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R12 es NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 2 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(O)- NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R13 y R14 son NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NRi e-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alqu¡lo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(O)-N R 16 R 18 , -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(O)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroar¡lo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; (ii) en donde 5-n de R10, R11 , R12, R13 y R14 son hidrógeno, y n de R10, R1 1 , R12, R13 y R14 se seleccionan de los siguientes grupos: NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR18R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-0-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(O)- NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(O)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(O)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; en donde n tiene un valor de 2, 3, 4 ó 5; en donde cualesquiera de dichos grupos arilo de -O-arilo, -S-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo; dicho heterocicloalquilo; dichos grupos heterocicloalquilo de -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo) y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo; dicho heteroarilo y dichos grupos heteroarilo de -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-heteroarilo, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo; y dichos grupos cicloalquilo de -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, CN y NR16R18; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R16 y R18 cada uno independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 y R5 son hidrógeno; y R8 y R9 son cada uno hidrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es metilo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R13 es NR16R18, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-NR16R18, -C(O)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroar¡lo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o NH-C(0)-heteroarilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R13 es NR16R18, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -NH-SO2-haloalquil0 de 1 a 3 átomos de carbono.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es heteroarilo, a rilo bicíclico de 9 a 12 miembros, o naftalen-1 -ilo.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es indolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, o benzimidazolilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es X.
11 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cuatro de entre R10, R1 1 , R12, R13 y R14 son hidrógeno, y uno de entre R10, R11 , R12, R13 o R14 se seleccionan de los siguientes grupos: R10 es NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(O)- NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 7 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R1 1 es NR16R18, fluoro, yodo, bromo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-0-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-0H, - C(O)-NR16R18, -C(O)-NH(haloalqu¡lo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroar¡lo), NH-C(0)-alqu¡lo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R12 es NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 2 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalqu¡lo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(0)-0H, -C(0)-NR16R18, -C(O)- NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; R13 y R14 son NR16R18, halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-0H, -C(O)-NR16R18, -C(0)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(O)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; y en donde cualesquiera de dichos grupos arilo de -O-arilo, -S-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo; dicho heterocicloalquilo; dichos grupos heterocicloalquilo de -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo) y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo; dicho heteroarilo y dichos grupos heteroarilo de -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-heteroarilo, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo; y dichos grupos cicloalquilo de -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, CN y NR16R18.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque 5-n de R10, R11 , R12, R13 y R14 son hidrógeno, y n de R10, R1 1, R12, R13 y R14 se seleccionan de los siguientes grupos: NRI 6RIS halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo, -S-arilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-OH, -C(0)-NR16R18, -C(O)- NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH-C(0)-heteroarilo, heterocicloalquilo, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo, o heteroarilo; en donde n tiene un valor de 2, 3, 4 ó 5; en donde cualesquiera de dichos grupos arilo de -O-arilo, -S-arilo, alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-O-arilo; dichos grupos heterocicloalquilo de -C(O)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo) y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo; dicho heteroarilo y dichos grupos heteroarilo de -C(O)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-heteroarilo, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heteroarilo; y dichos grupos cicloalquilo de -O-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, CN y NR16R18.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n tiene un valor de 3.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n tiene un valor de 2.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R13 es NR16R18, -NR16-S02-NR18-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-NR18-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-alqu¡lo de 1 a 3 átomos de carbono, -NR16-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, S02-NR16R18, S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)-NR16R18, -C(O)-NH(haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-heterocicloalquilo), -C(0)-NH(heteroarilo), NH-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o NH-C(0)-heteroarilo.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R13 es NR16R18, -NR16-S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -NH-S02-haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R10 es O-arilo.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R10 es O-fenilo o es O-fenilo, el cual está sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R10 es -O-2,4-difluoro-fenilo.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R10 es -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R10 es -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el cual está sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R10 es -O-alquilen de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el cual está sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n tiene un valor de 3.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n tiene un valor de 2, y R11 y R12 y R14 son hidrógeno.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3-metil-1 -fenil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona; 3-metil-1 -(2-fenoxifeml)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona; 1-(2-aminofenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -(4-metilfenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 4-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)bencensulfonamida; 1-(2-metoxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)benzamida; 1 -( 1 H-indol-4-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(4-metoxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona; 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(4-clorofenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -[3-(benciloxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -(2-clorofenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -(3,5-dimetilfenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(3-metoxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -(2-{[3-(trifluorometil)fenoxi]metil}fenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(fenoximetil)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -{2-[(2-metilfenoxi)metil]fenil}-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol- 4-ona; 1-[2-(furan-2-il)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(2-hidroxifenil)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(tetrahidrofuran-3-il-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H- isomdol-4-ona; 1 -[2-(ciclopentilmetoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(tetrahidrofuran-2-il-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -{2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(piridm-2-M-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(qumolm-8-il-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol- 4-ona; 1 -[2-(1 -benzotiofen-7-il-metoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -[2-(piridin-3-il-metoxi)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -[2-(1 H-indazol-5-il-metoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -(5-amino-2-fenoxifenil)-3-metM-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; N-[3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifenil]metansulfon amida; N-[3-(2,3-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; N-[3-(2,3-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4- fenoxifeniljacetamida; 1 -[5-amino-2-(fenilsulfanil)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isomdol-4-ona; N-[3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-(fe n i Is u Ifan i l)fen il] meta nsulfona mida; 1-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)feni I] meta nsulfon amida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)fenil]eta nsulfona mida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)fe ni l]-2, 2,2 -trifluoroeta nsulfona mida; Diamida N’-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro 2H-isoindol-1 -il)fenil]-N,N-dimetilsulfúrica; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)fenil]acetamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 - i I ) f e n i I ] - 1 H-pirrolo-2-carboxamida; N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)fenil} etansulfonamida; 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxibenzoato de metilo; Ácido 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4 fenoxibenzoico; N-etil-3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1-il)-4-fenoxibenzamida; 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxi-N- (tetrahidrofuran-2-il-metil)benzamida; 3-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxi-N-(1 ,3-tiazol-2-il)benzamida; 3.6.6-trimetil-1 -fenil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -(2,5-dimetilfenil)-3,6,6-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3.6.6-trimetiM -[2-(morfolin-4-il)fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4 ona; 1 -[2-(benciloxi)fenil]-3,6,6-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3.6.6-trimetil-1 -(2-fenoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; N-[3-(3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)fenil]metansulfonamida; 3.6-dimetil-1 -(2-fenoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-(5-amino-2-fenoxifenil)-3,6-dimetil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; N-[3-(3,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; 3-metil-6-(2-metilpropil)-1 -(2-fenoxifenil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; N-{3-[3-metil-6-(2-metilpropil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida; 3-metil-1 -(2-fenoxifeni l)-6- (propan -2-il)-2, 5,6, 7-tetrahidro-4H-isoindol 4-ona; N-{3-[3-metil-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isomdol-1 -il]-4-fenoxifenil}metansulfon amida; N-[3-(3-metil-4-oxo-6-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)-4-fenoxifenil]-metansulfonamida; y 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1-[2-(benciloxi)fenil]-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 3-metil-1 -(ñafíale n-1 -il)-2, 5,6, 7-tetrah id ro-4H-isoindol-4-o na; 1 -(1 H-benzimidazol-4-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 1 -(1 H-indol-7-il)-3-metil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona; 2-[2-(3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-1 -il)bencil]-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona; y 1 - ( 1 ,3-benzodioxol-5-il)-3,6,6-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-isoindol-4-ona.
27. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. Un método para tratar el cáncer en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesite del mismo.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia aguda de células T, carcinoma de células básales, carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, condroma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistoadenocarcinoma, linfoma difuso de células B grandes, alteraciones disproliferativas (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofágico, cáncer de mama positivo a receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de células germinales, glioma, glioblastoma, gliosarcoma, enfermedad de cadenas pesadas, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, leucemia, liposarcoma, cáncer pulmonar, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), enfermedades malignas y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, de la mama, el colon, pulmones, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, enfermedades malignas linfoides de origen en celulas T o células B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, carcinoma de línea media NUT (NMC), cáncer pulmonar de células no pequeñas, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer ovárico, cáncer pancreático, adenocarcinoma papilar, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándulas sebáceas, seminoma, cáncer de piel, carcinoma pulmonar de células pequeñas, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de glándulas sudoríparas, cáncer tiroideo, macroglobulinemia de Waldenstróm, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque además comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
31 . Un método para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesite del mismo, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Addison, gota aguda, espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis, enfermedad de Behcet, enfermedades bulosas de la piel, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad de Crohn, dermatitis, eczema, arteritis de células gigantes, glomerulonefritis, hepatitis, hipofisitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Kawasaki, nefritis por lupus, esclerosis múltiple, miocarditis, miositis, nefritis, rechazo de trasplante de órganos, osteoartritis, pancreatitis, pericarditis, poliarteritis nodosa, neumonitis, cirrosis biliar primaria, psoriaris, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleritis, colangitis esclerosante, sepsis, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, choque tóxico, tiroiditis, diabetes tipo I, colitis ulcerativa, uveítis, vitÍligo, vasculitis, y granulomatosis de Wegener.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado porque además comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
33. Un método para tratar el SIDA en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque además comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
35. Un método para tratar la obesidad en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque además comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
37. Un método para tratar la diabetes tipo II en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque además comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
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