JP2015514725A - イソインドロン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
一態様において、本発明は、式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩であって、
ヘテロアリール、9員から12員の二環式アリールまたはナフタレン−1−イルは、NR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、−NH−C(O)−C1−C3アルキル、−NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールからなる群より独立に選択される、1個から3個の置換基によって置換されていてよく、
Xは、(i)または(ii)において記載されるように置換されており:
R10、R11、R12、R13およびR14のうちの4つは水素であり、R10、R11、R12、R13またはR14のうちの1つは以下の群:
R10はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C5シクロアルキル、C1−C3アルキレン−C7−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
R11はNR16R18、フルオロ、ヨード、ブロモ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
R12はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C2−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
R13およびR14はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールである、
から選択され;
R10、R11、R12、R13およびR14のうちの5−n個は水素であり、R10、R11、R12、R13およびR14のうちのn個は以下の群:
NR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリール
から選択され;
nは2、3、4または5であり、
−O−アリール、−S−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリールのアリール基;ヘテロシクロアルキル;−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)および−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基;ヘテロアリールおよび−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−ヘテロアリールおよび−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基;ならびに−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C5シクロアルキルおよび−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、CNおよびNR16R18からなる群より選択される、1個から3個の置換基によって置換されていてよく、R4およびR5はそれぞれ、水素およびC1−C4アルキルから独立に選択され、R6およびR7はそれぞれ、水素およびC1−C4アルキルから独立に選択され、R8およびR9はそれぞれ、水素およびC1−C4アルキルから独立に選択され、R16およびR18はそれぞれ、水素およびC1−C3アルキルから独立に選択される、化合物または医薬として許容されるこの塩に関する。特定の実施形態において、R4およびR5は水素であり、R8およびR9はそれぞれ水素である。特定の実施形態において、R6およびR7は水素であり、R4およびR5は水素であり、R8およびR9はそれぞれ水素である。特定の実施形態において、R6およびR7は水素である。特定の実施形態において、R2は水素である。特定の実施形態において、R1はC1−C3アルキルである。特定の実施形態において、R1はメチルである。特定の実施形態において、R13は、NR16R18、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、またはNH−C(O)−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、R13は、NR16R18、−NR16−SO2−C1−C3アルキルまたは−NH−SO2−C1−C3ハロアルキルである。特定の実施形態において、R3は、ヘテロアリール、9員から12員の二環式アリールまたはナフタレン−1−イルである。特定の実施形態において、R3は、インドリル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはベンゾイミダゾリルである。特定の実施形態において、R3はXである。特定の実施形態において、R10、R11、R12、R13およびR14のうちの4つは水素であり、R10、R11、R12、R13またはR14のうちの1つは、以下の群:R10はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C5シクロアルキル、−O−C3−C5シクロアルキル、−O−C3−C5シクロアルキル、−O−C3−C5シクロアルキル、−O−C3−C5シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C5シクロアルキル、C1−C3アルキレン−C7−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、R11はNR16R18、フルオロ、ヨード、ブロモ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、R12はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C2−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、R13およびR14はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1
−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールである、から選択され;−O−アリール、−S−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリールのアリール基;ヘテロシクロアルキル;−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)および−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基;ヘテロアリールおよび−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−ヘテロアリールおよび−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基;ならびに−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C5シクロアルキルおよび−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、CNおよびNR16R18からなる群より選択される、1個から3個の置換基によって置換されていてよい。特定の実施形態において、R10、R11、R12、R13およびR14のうちの5−n個は水素であり、R10、R11、R12、R13およびR14のうちのn個は以下の群:NR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールから選択され;nは2、3、4または5であり、−O−アリール、−S−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリールのアリール基;ヘテロシクロアルキル;−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)および−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基;ヘテロアリールおよび−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−ヘテロアリールおよび−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基;ならびに−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C5シクロアルキルおよび−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、CNおよびNR16R18からなる群より選択される、1個から3個の置換基によって置換されていてよい。特定の実施形態において、nは3である。特定の実施形態において、nは2である。特定の実施形態において、R13は、NR16R18、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、またはNH−C(O)−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、R16はHであり、R18はC1−C3アルキルである。特定の実施形態において、R18はHであり、R16はC1−C3アルキルである。特定の実施形態において、R16はHであり、R18はHである。特定の実施形態において、R16はC1−C3アルキルであり、R18はC1−C3アルキルである。特定の実施形態において、R13はNR16R18であり、R16は水素であり、R18は水素である。特定の実施形態において、R13は−NR16−SO2−C1−C3アルキルであり、R16は水素である。特定の実施形態において、R13は−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキルであり、R16は水素である。特定の実施形態において、R13はNR16R18、−NR16−SO2−C1−C3アルキルまたは−NH−SO2−C1−C3ハロアルキルである。特定の実施形態において、R10はO−アリールである。特定の実施形態において、R10はO−フェニルであり、または、ハロからなる群より独立に選択される1個から3個の基によって置換されている、O−フェニルである。特定の実施形態において、R10は−O−2,4−ジフルオロ−フェニルである。特定の実施形態において、R10は、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より独立に選択される1個から3個の基によって置換されていてよい、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルである。特定の実施形態において、R10は、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より独立に選択される1個から3個の基によって置換されている、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルである。特定の実施形態において、R10は、ハロからなる群より独立に選択される1個から3個の基によって置換されている、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルである。特定の実施形態において、nは2であり、R11、R12およびR14は水素である。特定の実施形態において、式Iの化合物は、
3−メチル−1−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(2−アミノフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−(4−メチルフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
4−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
1−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)ベンズアミド;
1−(1H−インドール−4−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−(2−{[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−{2−[(2−メチルフェノキシ)メチル]フェニル}−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(フラン−2−イル)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(2−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(シクロペンチルメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(キノリン−8−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イルメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(1H−インダゾール−5−イルメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−[3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]アセトアミド;
1−[5−アミノ−2−(フェニルスルファニル)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−[3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−(フェニルスルファニル)フェニル]メタンスルホンアミド;
1−[5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド;
N’−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]−N,N−ジメチル硫酸ジアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル}エタンスルホンアミド;
メチル3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシベンゾエート;
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシ安息香酸;
N−エチル−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシベンズアミド;
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド;
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシ−N−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3,6,6−トリメチル−1−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(2,5−ジメチルフェニル)−3,6,6−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3,6,6−トリメチル−1−[2−(モルホリン−4−イル)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−3,6,6−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3,6,6−トリメチル−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−[3−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
3,6−ジメチル−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−3,6−ジメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−[3−(3,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
3−メチル−6−(2−メチルプロピル)−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−{3−[3−メチル−6−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル]−4−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド;
3−メチル−1−(2−フェノキシフェニル)−6−(プロパン−2−イル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−{3−[3−メチル−4−オキソ−6−(プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル]−4−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド;
N−[3−(3−メチル−4−オキソ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;および
1−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
からなる群より選択される。
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(1H−インドール−7−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
2−[2−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)ベンジル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン;および
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3,6,6−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
からなる群より選択される。
留意することは、本明細書および所期の特許請求の範囲において使用されるとき、「1つの」、「1個の」および「この」という単数形が、文脈中に特に逆の記載がない限り複数の指示対象を含むという点である。したがって、例えば、「1つの化合物」への言及は、単一の化合物ならびに同一または異なる化合物のうちの1つ以上を含み、「場合によって医薬として許容される担体」への言及は、場合による、医薬として許容される単一の担体ならびに1つ以上の医薬として許容される担体を指す等である。
H,4H−スピロ[1,3−ベンゾジオキシン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル、1’ H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルおよび1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキルおよびスピロヘテロシクロアルキルは、非置換であってもよいし、または置換されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキルおよびスピロヘテロシクロアルキルは、環系の中に含まれているいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合されている。ヘテロシクロアルキル環の中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化され得(例えば1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、1,2−ジオキシド−1,2−チアゾリジニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル))、窒素原子は、場合によって四級化され得る。
幾何異性体が本化合物中に存在し得る。本発明の化合物は、E型立体配置またはZ型立体配置になった炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含み得、カーン−インゴールド−プレローグ順位則によって決定される通り、「E型」という用語は、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の反対側のより高い順位の置換基を表し、「Z型」という用語は、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合と同じ側のより高い順位の置換基を表す。本発明の化合物は、「E型」異性体と「Z型」異性体の混合物としても存在し得る。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの周りの置換基もまた、シス型立体配置またはトランス型立体配置であると指定されている。
本発明の化合物は、自然界において最も豊富に見受けられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する1個以上の原子を含む、同位体標識された形態になって存在し得、または同位体濃縮された形態になって存在し得る。同位体は、放射性同位体であってもよいし、または非放射性同位体であってもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素等の原子の同位体は、限定されるわけではないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Clおよび125Iが挙げられる。これらの原子および/またはその他の原子のその他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)は、当技術分野において知られた合成方法および後述のスキームにおいて概説された合成方法を用いることにより、調製することができる。本明細書において記述された化合物は、一般式(I)および具体例の化合物を含めて、例えばスキーム1−5において説明されている反応スキームを用いて調製することができる。以下のスキームにおいて使用されている変数A、Y、J、R1、R2、R3、R10、R11、R12、R13およびR14は、逆の記載がない限り、発明の概要および発明を実施するための形態の部分において記載された通りの意味を有する。
本発明はまた、それらのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒になった治療的有効量の式Iの化合物または医薬として許容されるこの塩を含む、医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という表現は、医学的使用または獣医学的使用における投与に適した組成物を指す。
式Iの化合物または医薬として許容されるこの塩および式Iの化合物または医薬として許容されるこの塩を含む医薬組成物は、ブロモドメインによって仲介される障害または状態を患っている対象に投与することができる。「投与すること」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。したがって、式Iの化合物は、注射によって投与することができ、つまり、静脈内への投与、筋肉内への投与、皮内への投与、皮下への投与、十二指腸内への投与、非経口的な投与、または腹腔内への投与を行うことができる。さらに、本明細書において記述された化合物は、吸入によって例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、式Iの化合物は、経皮投与、局所投与、移植による投与、経皮投与、局所投与および移植による投与を行うことができる。特定の実施形態において、式Iの化合物は、経口送達することができる。本化合物はまた、直腸からの送達、口腔からの送達、膣内からの送達、眼からの送達、耳からの送達またはインサフレーションによる送達も行うことができる。ブロモドメインによって仲介される障害および状態は、式Iの化合物を用いれば障害または状態の性質に応じて、予防的に処置することもできるし、急性に処置することもできるし、慢性に処置することもできる。典型的には、これらの方法のそれぞれにおける宿主または対象はヒトであるが、その他のホ乳類もまた、式Iの化合物の投与から便益を得ることができる。
3−メチル−1−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
[実施例1a]
1−ブロモ−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
撹拌子が入った50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(8mL)中の3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン(Clezy,P.S.、Fookes,C.J.R.、Mirza、A.H.Aust.J.Chem.1977年、30、1337−47頁。)(0.502g、3.36mmol)を装入し、窒素下で−78℃に冷却した。再結晶したN−ブロモスクシンイミド(0.608g、3.42mmol)を加え、混合物を30分撹拌した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗に注ぎ込み、100mLのエーテル中に抽出した。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。粗製物をシリカゲルに吸着させ、40gシリカカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、10−100%酢酸エチル/ヘキサンによって溶出させて表題化合物を与えた。
3−メチル−1−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
撹拌子を備えた5mLマイクロ波反応容器に、エタノール(1.2mL)/DME(1.2mL)中の実施例1a(0.0556g、0.244mmol)、フェニルボロン酸(0.030g、0.244mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL、3.00mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.171g、0.244mmol)を装入し、密封した。混合物をBiotage Initiator 2モノモードマイクロ波反応器中で30分かけて120℃に加熱し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を、50mLの酢酸エチルおよび50mLの水が入った分液漏斗の中で振とうした。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去の後、残留物を逆相HPLC(C18、0−100%CH3CN/水(0.1%TFA))によって精製して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.51(bs,1H)、7.50−7.38(m,4H)、7.21(t,J=7.12Hz,1H)、2.79(t,J=6.10Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.33(m,2H)、1.94(m,2H)。MS(DCI+)m/z226.1(M+H)+、243.1(M+NH4)+。
3−メチル−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例2を、実施例1bの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、フェニルボロン酸の代わりに2−フェノキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.34(bs,1H)、7.42(dd,J=7.54,1.59Hz,1H)、7.31(m,3H)、7.23(m,1H)、7.06(t,J=7.34Hz,1H)、6.93(m,3H)、2.59(m,1H)、2.54(s,3H)、2.26(m,2H)、1.85(m,2H)。MS(ESI+)m/z318.2(M+H)+。
1−(2−アミノフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例3を、実施例1bの調製に使用された手順と同様の手順に従って、フェニルボロン酸の代わりに2−アミノフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.28(bs,1H)、7.17−7.10(m,2H)、6.92(d,J=6.4Hz,1H)、6.83(t,J=7.1Hz,1H)、2.56(t,J=6.15Hz,2H)、2.44(s,3H)、2.29(m,2H)、1.89(m,2H)。MS(DCI+)m/z241.1(M+H)+、258.1(M+NH4)+。
3−メチル−1−(4−メチルフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
4mLバイアルに、撹拌子、実施例1a(20mg、0.088mmol)のエタノール(1mL)中溶液、p−トリルボロン酸(16mg、1.2当量、0.105mmol)のエタノール(1mL)中溶液、1M Cs2CO3の水溶液(180μL、2.0当量、0.18mmol)およびSiliaCat DPP−Pd樹脂(Silicycle,Inc.)(32mg、0.10当量、0.27mmol/gローディング)を装入した。バイアルにフタをして、120℃のAnton Paar Synthos3000平行型マイクロ波合成装置に30分入れておいた。完了したら、粗製物をろ過し、乾燥し、逆相HPLC(C18、0−100%CH3CN/水(0.1%TFA))によって精製して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.45(bs,1H)、7.37(d,J=8.24Hz,2H)、7.21(d,J=8.24Hz,2H)、2.76(t,J=6.10Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.32(m,2H)、2.31(s,3H)、1.93(m,2H)。MS(ESI+)m/z240.1(M+H)+。
4−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例5を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.85(d,J=8.8Hz,2H)、7.63(d,J=8.8Hz,2H)、2.84(t,J=6.1Hz,2H)、2.50(s,3H)、2.37(m,2H)、1.97(m,2H)。MS(ESI+)m/z305.2(M+H)+。
1−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例6を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに2−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.19(bs,1H)、7.27(m,2H)、7.08(d,J=7.93Hz,1H)、7.00(t,J=7.48Hz,1H)、3.80(s,3H)、2.58(t,J=6.10Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.33(m,2H)、1.89(m,2H)。MS(ESI+)m/z256.1(M+H)+。
3−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例7を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに3,4,5−トリメトキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.73(s,2H)、3.83(s,6H)、3.68(s,3H)、2.82(t,J=5.95Hz,2H)、2.49(s,3H)、2.35(m,2H)、1.95(m,2H)。MS(ESI+)m/z316.2(M+H)+。
3−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例8を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.93(d,J=8.54Hz,2H)、7.72(d,J=8.54Hz,2H)、3.21(s,3H)、2.86(t,J=6.10Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.38(m,2H)、1.98(m,2H)。MS(ESI+)m/z304.1(M+H)+。
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)ベンズアミド
実施例9を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに3−カルバモイルフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.96(s,1H)、7.69(d,J=7.63Hz,1H)、7.63(d,J=8.24,1H)、7.51(t,J=7.78Hz,1H)、2.82(t,J=5.95Hz,2H)、2.49(s,3H)、2.36(m,2H)、1.96(m,2H)。MS(ESI+)m/z269.1(M+H)+。
1−(1H−インドール−4−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例10を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに1H−インドール−4−イルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.40(bs,1H)、7.38(m,2H)、7.16(m,1H)、6.97(d,J=6.41Hz,1H)、6.45(d,J=3.05Hz,1H)、2.65(t,J=6.10Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.37(m,2H)、1.91(m,2H)。MS(ESI+)m/z265.1(M+H)+。
1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例11を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに4−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.45(bs,1H)、7.40(d,J=8.9Hz,2H)、7.00(d,J=8.9Hz,2H)、3.78(s,3H)、2.74(t,J=5.95Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.34(m,2H)、1.93(m,2H)。MS(ESI+)m/z256.1(M+H)+。
1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例12を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに3,4−ジメチルフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.47(bs,1H)、7.26(s,1H)、7.18(m,2H)、2.77(t,J=6.10Hz,2H)、2.53(s,3H)、2.34(m,2H)、2.26(s,3H)、2.22(s,3H)、1.93(m,2H)。MS(ESI+)m/z254.1(M+H)+。
1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例13を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.48(m,4H)、2.78(t,J=6.10Hz,2H)、2.48(s,3H)、2.35(m,2H)、1.95(m,2H)。MS(ESI+)m/z260.1(M+H)+。
1−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例14を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに2−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.56(bs,1H)、7.47(m,2H)、7.41(t,J=7.32Hz,2H)、7.36−7.31(m,2H)、7.07(m,2H)、6.88(m,1H)、5.17(s,2H)、2.73(t,J=5.95Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.34(m,2H)、1.93(m,2H)。MS(ESI+)m/z332.1(M+H)+。
1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例15を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに2−クロロフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.49(bs,1H)、7.55(m,1H)、7.41−7.32(m,3H)、2.55(t,J=6.10Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.34(m,2H)、1.91(m,2H)。MS(ESI+)m/z260.1(M+H)+。
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例16を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりにベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.45(bs,1H)、7.01(d,J=1.2Hz,1H)、6.98(d,J=7.9Hz,2H)、6.92(dd,J=1.2,7.9Hz,1H)、6.02(s,2H)、2.73(t,J=6.0Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.33(m,2H)、1.93(m,2H)。MS(ESI+)m/z270.1(M+H)+。
1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例17を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.49(bs,1H)、7.09(s,2H)、6.87(s,1H)、2.78(t,J=6.10Hz,2H)、2.47(s,3H)、2.34(m,2H)、2.30(s,6H)、1.94(m,2H)。MS(ESI+)m/z254.1(M+H)+。
1−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例18を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに2−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.21(bs,1H)、7.43(m,2H)、7.37(m,2H)、7.32(d,J=7.02Hz,1H)、7.28(ddd,J=1.68,5.80,7.48Hz,2H)、7.16(d,J=7.63Hz,1H)、7.03(t,J=7.48Hz,1H)、5.13(s,2H)、2.56(t,J=5.95Hz,2H)、2.44(s,3H)、2.29(m,2H)、1.85(m,2H)。MS(ESI+)m/z332.2(M+H)+。
3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例19を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに1−ナフチルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(bs,1H)、7.99(m,1H)、7.94(d,J=8.24Hz,1H)、7.83(m,1H)、7.60−7.54(m,3H)、7.47(m,1H)、2.51(s,3H)、2.45(t,J=5.95Hz,2H)、2.38(m,2H)、1.92(m,2H)。MS(ESI+)m/z278.1(M+H)+。
1−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例20を、実施例4の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、p−トリルボロン酸の代わりに3−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.57(bs,1H)、7.34(t,J=7.93Hz,1H)、7.06(m,1H)、7.02(m,1H)、6.81(dd,J=2.29,7.78Hz,1H)、3.79(s,3H)、2.79(t,J=6.10Hz,2H)、2.48(s,3H)、2.35(m,2H)、1.96(m,2H)。MS(ESI+)m/z256.1(M+H)+。
1−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例21を、実施例1bの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、フェニルボロン酸の代わりに1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(m,1H)、7.38(m,2H)、6.91(s,1H)、2.98(m,2H)、2.66(s,3H)、2.53(m,2H)、2.10(m,2H)。MS(DCI+)m/z266.1(M+H)+、283.3(M+NH4)+。
1−(1H−インドール−7−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例22を、実施例1bの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、フェニルボロン酸の代わりに1H−インドール−7−イルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(bs,1H)、7.64(d,J=7.54Hz,1H)、7.28−7.12(m,3H)、6.63(m,1H)、2.67(m,2H)、2.64(s,3H)、2.52(m,2H)、2.03(m,2H)。MS(DCI+)m/z265.1(M+H)+、282.1(M+NH4)+。
3−メチル−1−(2−{[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
撹拌子を備えた10mLマイクロ波反応容器に、DME(1.5mL)/EtOH(1.5mL)中の実施例1a(80mg、0.351mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−({[(3−トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(141mg、0.456mmol)、Na2CO3(2M、1.754mL、3.51mmol)およびPd(Ph3P)2Cl2(14.77mg、0.021mmol)を装入し、密封した。混合物をBiotageマイクロ波の中で120℃において30分加熱した。反応混合物を酢酸エチルによって希釈し、水(3×25mL)によって洗浄し、Na2SO4で脱水し、焼結ガラス製漏斗を用いてろ過し、濃縮して黄色固体を得た。試料を溶液にして、18×150mmプレートの上に移した。プレートを50%酢酸エチル/ヘプタンによって溶出させて、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.33(s,1H)、7.60−7.58(m,1H)、7.47(t,J=8.0Hz,1H)、7.42−7.39(m,2H)、7.34−7.32(m,1H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、7.17−7.11(m,2H)、5.10(s,2H)、2.47(t,J=5.6Hz,2H)、2.40(s,3H)、2.29(t,J=5.6Hz,2H)、1.86(五重線,J=5.6Hz,2H)。MS(ESI+)m/z400.2(M+H)+。
3−メチル−1−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例24を、実施例23の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、4,4,5,5−テトラメチル−2−({[(3−トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−(フェノキシメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H)、7.50−7.43(m,3H)、7.36−7.25(m,3H)、7.05−7.00(m,3H)、4.90(s,2H)、2.75(t,J=6.0Hz,2H)、2.47(t,J=6.0Hz,2H)、2.32(s,3H)、2.02(五重線,J=6.0Hz,2H)。MS(ESI+)m/z331.9(M+H)+。
3−メチル−1−{2−[(2−メチルフェノキシ)メチル]フェニル}−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例25を、実施例23の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、4,4,5,5−テトラメチル−2−({[(3−トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに4,4,5,5−テトラメチル−2−({[(2−メチル)フェノキシ]メチル}フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H)、7.49−7.40(m,3H)、7.33−7.29(m,1H)、7.20−7.15(m,2H)、6.96−6.93(m,2H)、4.93(s,2H)、2.75(t,J=6.0Hz,2H)、2.47(t,J=6.0Hz,2H)、2.38(s,3H)、2.27(s,3H)、2.02(五重線,J=6.0Hz,2H)。MS(ESI+)m/z346.0(M+H)+。
2−[2−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)ベンジル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
実施例26を、実施例23の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、4,4,5,5−テトラメチル−2−({[(3−トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに2−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)イソインドリン−1,3−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J=7.6Hz,1H)、7.62−7.54(m,4H)、7.40−7.31(m,4H)、4.54(s,2H)、2.61(t,J=6.0Hz,2H)、2.56(s,3H)、2.47(t,J=6.0Hz,2H)、2.02(m,2H)。MS(ESI+)m/z403.2(M+H2O+H)+。
1−[2−(フラン−2−イル)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例27を、実施例23の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、4,4,5,5−テトラメチル−2−({[(3−トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに2−(2−(フラン−2−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、7.42−7.37(m,2H)、7.35−7.29(m,2H)、6.36(m,1H)、5.79(d,J=2.8Hz,1H)、2.54(s,3H)、2.51(t,J=6.0Hz,2H)、2.45(t,J=6.0Hz,2H)、2.00(m,2H)。MS(ESI+)m/z292.0(M+H)+。
1−(2−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例28を、実施例1bの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、フェニルボロン酸の代わりに2−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の2−4%メタノール)によって精製して、表題化合物(39mg、32%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H)9.61(s,1H)7.19(dd,J=7.46,1.70Hz,1H)7.04−7.13(m,1H)6.92(dd,J=7.97,1.19Hz,1H)6.79−6.86(m,1H)2.61(t,J=5.93Hz,2H)2.45(s,3H)2.30(t,J=5.91Hz,2H)1.84−1.95(m,2H)。MS(ESI+)m/z242(M+H)+。
3−メチル−1−[2−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例28の生成物(48.3mg、0.20mmol)、(テトラヒドロフラン−3−イル)メタノール(0.020mL、0.210mmol)およびトリフェニルホスフィン(55.1mg、0.210mmol)をテトラヒドロフラン(0.1mL)の中に合わせ、固体が溶解するまで超音波処理した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.041mL、0.210mmol)を加え、超音波処理を2時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の1−2%メタノール)によって精製して、表題化合物(13mg、20%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.03(s,1H)7.22−7.29(m,2H)7.09(d,J=7.93Hz,1H)6.96−7.03(m,1H)3.83−4.03(m,2H)3.48−3.76(m,4H)2.55−2.65(m,2H)2.45(s,3H)2.25−2.35(m,2H)1.84−1.94(m,2H)1.56−1.70(m,1H)1.14−1.25(m,2H)。MS(ESI+)m/z326(M+H)+。
1−[2−(シクロペンチルメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例28の生成物(48.3mg、0.20mmol)、(ブロモメチル)シクロペンタン(39.1mg、0.240mmol)および炭酸カリウム(33.2mg、0.240mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)の中に合わせ、50℃において16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC(C18、10mM酢酸アンモニウム中の50−95%アセトニトリル/水)によって精製して表題化合物(31mg、48%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.01(s,1H)7.20−7.28(m,2H)7.04−7.10(m,1H)6.93−7.01(m,1H)3.85(d,J=6.74Hz,2H)2.59(t,J=5.95Hz,2H)2.43(s,3H)2.23−2.36(m,3H)1.83−1.94(m,2H)1.62−1.76(m,2H)1.43−1.60(m,4H)1.24−1.38(m,2H)。MS(ESI+)m/z324(M+H)+。
3−メチル−1−[2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例31を、実施例30の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、(ブロモメチル)シクロペンタンの代わりに2−(ブロモメチル)テトラヒドロフランを用いて調製し、表題化合物(24mg、37%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.07(s,1H)7.19−7.33(m,2H)7.07−7.15(m,1H)6.93−7.06(m,1H)4.16−4.27(m,1H)4.06−4.15(m,1H)3.87−3.96(m,1H)3.62−3.83(m,2H)2.65(t,J=6.15Hz,2H)2.45(s,3H)2.28−2.35(m,2H)1.79−2.01(m,5H)1.61−1.73(m,1H)。MS(ESI+)m/z326(M+H)+。
3−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例32を、実施例30の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、(ブロモメチル)シクロペンタンの代わりに4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランを用いて調製し、表題化合物(41mg、60%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.05(s,1H)7.20−7.29(m,2H)7.03−7.11(m,1H)6.94−7.02(m,1H)3.79−3.89(m,4H)3.21−3.30(m,2H)2.58(t,J=5.95Hz,2H)2.43(s,3H)2.26−2.33(m,2H)1.96−2.07(m,1H)1.84−1.94(m,2H)1.55−1.64(m,2H)1.17−1.35(m,2H)。MS(ESI+)m/z340(M+H)+。
3−メチル−1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例33を、実施例30の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、(ブロモメチル)シクロペンタンの代わりに4−(2−ブロモエチル)モルホリンを用いて調製し、表題化合物(46mg、65%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.06(s,1H)7.17−7.32(m,2H)7.06−7.14(m,1H)6.92−7.04(m,1H)4.13(t,J=5.59Hz,2H)3.51−3.57(m,4H)2.70(t,J=5.59Hz,2H)2.64(t,J=6.10Hz,2H)2.47(s,3H)2.39−2.44(m,4H)2.28−2.34(m,2H)1.84−1.95(m,2H)。MS(ESI+)m/z355(M+H)+。
3−メチル−1−[2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例34を、実施例30の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、(ブロモメチル)シクロペンタンの代わりに2−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミドを用い、反応を50℃ではなく室温において実施して調製し、表題化合物(52mg、78%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.63(s,1H)8.58−8.64(m,1H)7.79−7.90(m,1H)7.48(d,J=8.14Hz,1H)7.31−7.40(m,2H)7.16−7.29(m,2H)6.98−7.07(m,1H)5.28(s,2H)2.66(t,J=5.93Hz,2H)2.49(s,3H)2.28−2.34(m,2H)1.83−1.95(m,2H)。MS(ESI+)m/z333(M+H)+。
3−メチル−1−[2−(キノリン−8−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例35を、実施例30の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、(ブロモメチル)シクロペンタンの代わりに8−(ブロモメチル)キノリンを用い、反応を50℃ではなく室温において実施して調製し、表題化合物(48mg、63%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.16(s,1H)8.99(dd,J=4.24,1.86Hz,1H)8.44(dd,J=8.48,1.70Hz,1H)7.98(dd,J=8.14,1.36Hz,1H)7.85(dd,J=6.95,1.19Hz,1H)7.57−7.66(m,2H)7.21−7.34(m,3H)6.98−7.07(m,1H)5.78(s,2H)2.57(t,J=5.93Hz,2H)2.37(s,3H)2.20−2.28(m,2H)1.72−1.84(m,2H)。MS(ESI+)m/z383(M+H)+。
1−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イルメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例36を、実施例30の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、(ブロモメチル)シクロペンタンの代わりに7−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェンを用い、反応を50℃ではなく室温において実施して調製し、表題化合物(39mg、50%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.12(s,1H)7.86(dd,J=7.46,1.36Hz,1H)7.76(d,J=5.43Hz,1H)7.50(d,J=5.43Hz,1H)7.35−7.48(m,2H)7.21−7.33(m,3H)6.98−7.08(m,1H)5.39(s,2H)2.54(t,J=5.76Hz,2H)2.40(s,3H)2.21−2.27(m,2H)1.75−1.83(m,2H)。MS(ESI+)m/z388(M+H)+。
3−メチル−1−[2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例37を、実施例30の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、(ブロモメチル)シクロペンタンの代わりに3−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミドを用い、反応を50℃ではなく室温において実施して調製し、表題化合物(8mg、12%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.20(s,1H)8.64(d,J=1.70Hz,1H)8.52(dd,J=4.75,1.70Hz,1H)7.74−7.88(m,1H)7.40(dd,J=7.80,5.09Hz,1H)7.25−7.33(m,2H)7.15−7.21(m,1H)6.95−7.08(m,1H)5.17(s,2H)2.54(t,J=5.76,2H)2.43(s,3H)2.23−2.30(m,2H)1.76−1.91(m,2H)。MS(ESI+)m/z333(M+H)+。
1−[2−(1H−インダゾール−5−イルメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例38を、実施例30の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、(ブロモメチル)シクロペンタンの代わりに5−(ブロモメチル)−1H−インダゾールヒドロブロミドを用い、反応を50℃ではなく室温において実施して調製し、表題化合物(8mg、11%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.06(s,1H)11.17(s,1H)8.03(s,1H)7.79(s,1H)7.48−7.56(m,1H)7.39−7.46(m,1H)7.17−7.31(m,3H)6.96−7.05(m,1H)5.20(s,2H)2.55(t,J=6.10Hz,2H)2.43(s,3H)2.20−2.27(m,2H)1.75−1.87(m,2H)。MS(ESI+)m/z372(M+H)+。
1−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
[実施例39a]
1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例1a(2.97g、13mmol)、2−フルオロ−5−ニトロフェニルボロン酸(3.61g、19.50mmol)、Pd2(dba)3(0.298g、0.325mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(0.190g、0.650mmol)およびリン酸カリウム(8.28g、39.0mmol)を含む250mL三ツ口丸底フラスコを、30分窒素によってパージした。窒素パージした1,4−ジオキサン(50mL)を次いで三ツ口丸底フラスコに移し、混合物を60℃において6時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルによって処理し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0−20%酢酸エチル)によって精製して、2.66g(71%)の表題化合物を得た。
3−メチル−1−(5−ニトロ−2−フェノキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例39a(2.65g、9.19mmol)、フェノール(0.952g、10.11mmol)およびCs2CO3(5.99g、18.39mmol)をジメチルホルムアミド(30mL)と合わせ、50℃において1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0−20%酢酸エチル)によって精製して、3.33g(100%)の表題化合物を得た。
1−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例39b(3.33g、9.19mmol)、鉄粉末(2.57g、45.9mmol)および塩化アンモニウム(1.475g、27.6mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(24mL)/エタノール(24mL)/水(8mL)の溶液を加えた。得られた混合物を還流しながら9時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の20−40%酢酸エチル)によって精製して、2.78g(91%)の表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.22(s,1H)、7.19(m,2H)、6.88(m,1H)、6.79(d,J=8.48Hz,1H)、6.72(m,2H)、6.62(d,J=2.71Hz,1H)、6.54(dd,J=8.82,2.71Hz,1H)、5.06(s,2H)、2.56(t,J=5.93Hz,2H)、2.35(s,3H)、2.22(m,2H)、1.81(m,2H)。MS(ESI+)m/z333[M+H]+。
N−[3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例39c(2.78g、8.36mmol)、メタンスルホニルクロリド(1.564mL、20.07mmol)およびトリエチルアミン(3.48mL、25.09mmol)を、ジクロロメタン(40mL)の中に合わせた。反応混合物を室温において1時間撹拌し、濃縮した。残留物をジオキサン(40mL)および水酸化ナトリウム(84mLの1.0M水溶液、84mmol)によって希釈し、50℃において1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の1−2%メタノール)によって精製し、続いて粉砕(ジクロロメタン)を行って表題化合物(3.05g、89%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.35(s,1H)9.71(s,1H)7.25−7.34(m,3H)7.10−7.16(m,1H)7.00−7.07(m,1H)6.97(d,J=8.82Hz,1H)6.86−6.92(m,2H)3.02(s,3H)2.60(t,J=5.93Hz,2H)2.41(s,3H)2.27(t,J=6.10Hz,2H)1.80−1.93(m,2H)。MS(ESI+)m/z411(M+H)+。
N−[3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
[実施例41a]
2,3−ジメチル−1−(5−ニトロ−2−フェノキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
テトラヒドロフラン(2mL)中の実施例39b(127mg、0.350mmol)を60%水素化ナトリウム(15.42mg、0.386mmol)によって処理し、室温において1時間撹拌し、ヨードメタン(0.024mL、0.386mmol)によって処理し、室温において2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0−2%メタノール)によって精製して、表題化合物(105mg、80%)を得た。
1−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−2,3−ジメチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例41bを、実施例39cの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例39bの代わりに実施例41aを用いて調製し、表題化合物(90mg、95%)を与えた。
N−[3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例41cを、実施例40の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例39cの代わりに実施例41bを用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の2%メタノール)によって精製して、表題化合物(43mg、84%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.75(s,1H)7.19−7.29(m,3H)7.16(d,J=2.78Hz,1H)7.07(d,J=8.73Hz,1H)7.00(t,J=7.34Hz,1H)6.81(d,J=7.54Hz,2H)3.33(s,3H)3.02(s,3H)2.44(s,3H)2.18−2.37(m,4H)1.66−1.90(m,2H)。MS(ESI+)m/z425(M+H)+。
N−[3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]アセトアミド
無水酢酸(0.5mL、5.30mmol)中の実施例41b(41.6mg、0.12mmol)を、マイクロ波により100℃において30分加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の1−2%メタノール)によって精製して、表題化合物(38mg、82%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.04(s,1H)7.51−7.67(m,2H)7.16−7.30(m,2H)6.93−7.08(m,2H)6.74−6.80(m,2H)3.30(s,3H)2.43(s,3H)2.12−2.35(m,4H)2.05(s,3H)1.77−1.88(m,1H)1.66−1.76(m,1H)。MS(ESI+)m/z389(M+H)+。
1−[5−アミノ−2−(フェニルスルファニル)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
[実施例43a]
3−メチル−1−(5−ニトロ−2−(フェニルチオ)フェニル)−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例39a(58mg、0.201mmol)およびナトリウムチオフェノキシド(29.2mg、0.221mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)の中に合わせ、50℃において2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0−1%メタノール)によって精製して、表題化合物(46mg、60%)を得た。
1−[5−アミノ−2−(フェニルスルファニル)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例43bを、実施例39cの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例39bの代わりに実施例43aを用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の2%メタノール)によって精製して、表題化合物(35mg、84%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.25(s,1H)7.10−7.24(m,3H)6.98−7.06(m,1H)6.81−6.88(m,2H)6.54−6.61(m,2H)5.53(s,2H)2.41(t,J=5.93Hz,2H)2.37(s,3H)2.19−2.26(m,2H)1.73−1.83(m,2H)。MS(ESI+)m/z349(M+H)+。
N−[3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−(フェニルスルファニル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例44を、実施例40の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例39cの代わりに実施例43bを用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の2%メタノール)によって精製して、表題化合物(33mg、84%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.40(s,1H)9.96(s,1H)7.18−7.31(m,4H)7.08−7.16(m,4H)3.06(s,3H)2.41−2.48(m,5H)2.23−2.31(m,2H)1.80−1.87(m,2H)。MS(ESI+)m/z427(M+H)+。
1−[5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
[実施例45a]
1−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−ニトロフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例45aを、実施例39bの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、フェノールの代わりに2,4−ジフルオロフェノールを用いて調製し、表題化合物(1.01g、73%)を与えた。
1−[5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例45bを、実施例39cの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例39bの代わりに実施例45aを用いて調製し、表題化合物(805mg、87%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.24(s,1H)7.22−7.33(m,1H)6.83−6.94(m,1H)6.64−6.77(m,2H)6.60(d,J=2.71Hz,1H)6.49−6.56(m,1H)5.07(s,2H)2.54(t,J=5.76Hz,2H)2.37(s,3H)2.24(t,J=5.76Hz,2H)1.76−1.87(m,2H)。MS(ESI+)m/z369(M+H)+。
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例46を、実施例40の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例39cの代わりに実施例45bを用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の1−2%メタノール)によって精製して、表題化合物(49mg、81%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.36(s,1H)9.68(s,1H)7.34−7.47(m,1H)7.25(d,J=2.71Hz,1H)6.99−7.16(m,3H)6.83(d,J=8.48Hz,1H)3.01(s,3H)2.60(t,J=5.93Hz,2H)2.44(s,3H)2.25−2.33(m,2H)1.79−1.93(m,2H)。MS(ESI+)m/z447(M+H)+。
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例47を、実施例40の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例39cの代わりに実施例45bを、メタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドをそれぞれ用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の1−2%メタノール)によって精製して、表題化合物(53mg、85%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.35(s,1H)9.75(s,1H)7.34−7.48(m,1H)7.25(d,J=2.37Hz,1H)6.96−7.16(m,3H)6.82(d,J=8.82Hz,1H)3.10(q,J=7.23Hz,2H)2.59(t,J=5.93Hz,2H)2.44(s,3H)2.24−2.33(m,2H)1.80−1.92(m,2H)1.22(t,J=7.29Hz,3H)。MS(ESI+)m/z461(M+H)+。
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド
実施例45b(50mg、0.136mmol)、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(29.7mg、0.163mmol)およびトリエチルアミン(0.057mL、0.407mmol)を、ジクロロメタン(2mL)の中に合わせた。反応混合物を室温において2時間撹拌し、濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の1−2%メタノール)によって精製して、表題化合物(18mg、26%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.35(s,1H)10.40(s,1H)7.35−7.49(m,1H)7.26(d,J=2.71Hz,1H)7.00−7.18(m,3H)6.83(d,J=8.82Hz,1H)4.53(q,J=9.83Hz,2H)2.60(t,J=5.93Hz,2H)2.45(s,3H)2.25−2.34(m,2H)1.81−1.94(m,2H)。MS(ESI+)m/z515(M+H)+。
N’−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]−N,N−ジメチル硫酸ジアミド
実施例45b(50mg、0.136mmol)、ジメチルスルファモイルクロリド(0.017mL、0.163mmol)および炭酸セシウム(66.3mg、0.204mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)の中に合わせ、反応混合物をマイクロ波により80℃において1時間加熱した。ジメチルスルファモイルクロリド(0.017mL、0.163mmol)を再度加え、反応混合物をマイクロ波により80℃においてさらに1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の1−2%メタノール)によって精製して、表題化合物(14mg、22%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.33(s,1H)9.87(s,1H)7.32−7.50(m,1H)7.23(d,J=2.78Hz,1H)6.94−7.18(m,3H)6.81(d,J=8.73Hz,1H)2.71(s,6H)2.59(t,J=5.95Hz,2H)2.43(s,3H)2.25−2.32(m,2H)1.82−1.92(m,2H)。MS(ESI+)m/z476(M+H)+。
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]アセトアミド
実施例50を、実施例42の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例41bの代わりに実施例45bを用いて調製し、表題化合物(35mg、63%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.33(s,1H)9.98(s,1H)7.68(d,J=2.71Hz,1H)7.28−7.49(m,2H)6.92−7.12(m,2H)6.82(d,J=8.82Hz,1H)2.59(t,J=5.76Hz,2H)2.42(s,3H)2.24−2.32(m,2H)2.04(s,3H)1.81−1.92(m,2H)。MS(ESI+)m/z411(M+H)+。
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2mL)中の1H−ピロール−2−カルボン酸(18.10mg、0.163mmol)を、オキサリルジクロリド(0.024mL、0.271mmol)および1滴のジメチルホルムアミドによって処理した。反応混合物を室温において30分撹拌し、濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、テトラヒドロフラン(2mL)中に溶解した。実施例45b(50mg、0.136mmol)およびトリエチルアミン(0.076mL、0.543mmol)を加え、反応混合物を室温において30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の1−2%メタノール)によって精製して、表題化合物(40mg、64%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.66(s,1H)11.36(s,1H)9.80(s,1H)7.88(d,J=2.38Hz,1H)7.60(dd,J=8.93,2.58Hz,1H)7.32−7.46(m,1H)7.02−7.08(m,3H)6.93−6.98(m,1H)6.86(d,J=8.73Hz,1H)6.13−6.20(m,1H)2.64(t,J=5.95Hz,2H)2.43(s,3H)2.24−2.34(m,2H)1.82−1.94(m,2H)。MS(ESI+)m/z462(M+H)+。
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル}エタンスルホンアミド
[実施例52a]
1−(2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルオキシ)−5−ニトロフェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
テトラヒドロフラン(2mL)中の4,4−ジフルオロシクロヘキサノール(102mg、0.75mmol)に、窒素下で60%水素化ナトリウム(36mg、0.90mmol)を加え、反応混合物を室温において1時間撹拌した。実施例39a(43.2mg、0.15mmol)を加え、反応混合物を50℃において窒素下で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと1M HClに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の5−20%酢酸エチル)によって精製し、続いて粉砕(ヘキサン中の10%ジクロロメタン)を行って表題化合物(32mg、53%)を得た。
1−(5−アミノ−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルオキシ)フェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例52a(58mg、0.143mmol)および10%パラジウム炭素(30.5mg、0.029mmol)を、酢酸エチル(20mL)の中に合わせた。反応混合物を水素バルーンの雰囲気下で3時間水素化し、ろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物(49mg、91%)を得た。
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル}エタンスルホンアミド
実施例52cを、実施例40の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例39cの代わりに実施例52bを、メタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドをそれぞれ用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の1−2%メタノール)によって精製し、粉砕(ヘキサン中の20%ジクロロメタン)を行って表題化合物(44mg、77%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.16(s,1H)9.57(s,1H)7.05−7.22(m,3H)4.38−4.51(m,1H)3.04(q,J=7.54Hz,2H)2.57(t,J=5.75Hz,2H)2.44(s,3H)2.29−2.36(m,2H)1.71−1.92(m,10H)1.21(t,J=7.34Hz,3H)。MS(ESI+)m/z467(M+H)+。
メチル3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシベンゾエート
[実施例53a]
メチル4−フルオロ−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)ベンゾエート
実施例53aを、実施例39aの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、2−フルオロ−5−ニトロフェニルボロン酸の代わりに(2−フルオロ−5−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の0−60%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物(3.8g、72%)を得た。
メチル3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシベンゾエート
実施例53bを、実施例39bの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例39aの代わりに実施例53aを用い、反応を50℃ではなく120℃において実施して調製し、表題化合物(451mg、60%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.50(s,1H)7.99(d,J=2.03Hz,1H)7.84(dd,J=8.65,2.20Hz,1H)7.38−7.48(m,2H)7.17−7.25(m,1H)7.08−7.15(m,2H)6.89(d,J=8.48Hz,1H)3.85(s,3H)2.62(t,J=5.93Hz,2H)2.46(s,3H)2.25−2.33(m,2H)1.83−1.93(m,2H)。MS(ESI+)m/z376(M+H)+。
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシ安息香酸
テトラヒドロフラン(10mL)および水(5mL)の中の実施例53b(410mg、1.092mmol)および水酸化ナトリウム(3.28mLの1.0M水溶液、3.28mmol)の混合物を、還流しながら2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を1M HClによってpH1まで酸性化し、酢酸エチルによって抽出し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(385mg、98%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.83(s,1H)11.47(s,1H)7.98(d,J=2.03Hz,1H)7.82(dd,J=8.48,2.37Hz,1H)7.38−7.48(m,2H)7.16−7.23(m,1H)7.06−7.12(m,2H)6.88(d,J=8.82Hz,1H)2.62(t,J=5.93Hz,2H)2.45(s,3H)2.26−2.31(m,2H)1.84−1.92(m,2H)。MS(ESI+)m/z362(M+H)+。
N−エチル−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシベンズアミド
実施例54(36.1mg、0.10mmol)、HATU(76mg、0.200mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.035mL、0.200mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)の中に合わせ、室温において5分撹拌し、エタンアミン(0.1mLのテトラヒドロフラン中2.0M溶液、0.20mmol)によって処理し、室温において1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1M HClに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の1−2%メタノール)によって精製し、続いて粉砕(メタノール)を行って表題化合物(19mg、49%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.44(s,1H)8.42(t,J=5.43Hz,1H)7.92(d,J=2.03Hz,1H)7.75(dd,J=8.65,2.20Hz,1H)7.33−7.43(m,2H)7.10−7.18(m,1H)6.98−7.06(m,2H)6.90(d,J=8.48Hz,1H)3.24−3.32(m,2H)2.60(t,J=6.10Hz,2H)2.44(s,3H)2.25−2.32(m,2H)1.80−1.92(m,2H)1.12(t,J=7.12Hz,3H)。MS(ESI+)m/z389(M+H)+。
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド
実施例56を、実施例55の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、エタンアミンの代わりに(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンを用い、反応混合物を1時間ではなく24時間撹拌して調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の1−2%メタノール)によって精製し、続いて粉砕(ヘキサン中の50%ジクロロメタン)を行って表題化合物(29mg、65%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.44(s,1H)8.48(t,J=5.76Hz,1H)7.94(d,J=2.03Hz,1H)7.76(dd,J=8.48,2.37Hz,1H)7.30−7.48(m,2H)7.11−7.20(m,1H)6.99−7.08(m,2H)6.90(d,J=8.82Hz,1H)3.90−4.04(m,1H)3.72−3.82(m,1H)3.57−3.67(m,1H)3.30−3.36(m,2H)2.60(t,J=5.93Hz,2H)2.44(s,3H)2.28(t,J=6.10Hz,2H)1.74−1.97(m,5H)1.53−1.63(m,1H)。MS(ESI+)m/z445(M+H)+。
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシ−N−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
実施例57を、実施例55の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、エタンアミンの代わりにチアゾール−2−アミンを用い、反応混合物を1時間ではなく24時間撹拌して調製し、表題化合物(11mg、25%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.55(s,1H)11.44(s,1H)8.20(d,J=2.38Hz,1H)8.02(dd,J=8.53,2.18Hz,1H)7.56(d,J=3.57Hz,1H)7.39−7.50(m,2H)7.27(d,J=3.57Hz,1H)7.16−7.25(m,1H)7.07−7.15(m,2H)6.91(d,J=8.73Hz,1H)2.66(t,J=5.95Hz,2H)2.47(s,3H)2.23−2.36(m,2H)1.84−1.94(m,2H)。MS(ESI+)m/z444(M+H)+。
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3,6,6−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
[実施例58a]
エチル3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−カルボキシレート
撹拌子が入った25mL丸底フラスコに、酢酸(30mL)中の2−アセチル−5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(5g、27.4mmol)および酢酸ナトリウム(2.57g、31.3mmol)を装入した。よく撹拌した混合物を100℃の油浴に入れて、均一にしておいた。ジエチル2−アミノマロネート(4.184g、23.88mmol)の10mL酢酸中溶液を滴下し、混合物を100℃において撹拌した。3時間後、さらにある分量の酢酸ナトリウム(2.75g、33.5mmol)を加えた。20時間後、混合物を氷に注ぎかけ、次いで水およびエーテル(250mL)が入った分液漏斗の中で振とうした。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液によって2回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去を行って褐色固体を得た。粗製物をシリカゲルに吸着させ、220gシリカゲルカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、10−100%酢酸エチル/ヘキサンによって溶出させて表題化合物を与えた。
3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−カルボン酸
撹拌子が入った200mLナスフラスコに、テトラヒドロフラン(40.0mL)および水(20mL)の中の実施例58a(1.184g、4.75mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.57g、13.58mmol)を装入した。混合物を60℃の油浴中で56時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで80mLの水によって希釈し、エーテルによって2回抽出した。水相を濃HClによって酸性化し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルによって順次抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去を行って表題化合物を与えた。
3,6,6−トリメチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
撹拌子が入った250mLナスフラスコに、エタノール(25.00mL)/水(1mL)中の実施例58b(0.61g、2.76mmol)を装入した。フラスコを100℃の油浴中に入れ、濃HCl(2.8mL、28.0mmol)によって処理した。混合物を30分加熱し、次いで冷却した。溶液を、約1/3の体積になるまでロータリーエバポレーターによって減らし、次いで分液漏斗の中で各100mLの水およびジクロロメタンと一緒に振とうした。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液および水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去を行って表題化合物を与えた。
1−ブロモ−3,6,6−トリメチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
撹拌子が入った50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(6mL)中の実施例58c(0.395g、2.229mmol)を装入し、窒素下で−78℃に冷却した。再結晶したN−ブロモスクシンイミド(0.402g、2.259mmol)を加え、混合物を30分撹拌した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗に注ぎ込み、60mLのエーテル中に抽出した。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液によって洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。ろ過および溶剤除去の後、粗製物をシリカゲルに吸着させ、40gシリカカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、10−100%酢酸エチル/ヘキサンによって溶出させて表題化合物を与えた。
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3,6,6−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
4mLバイアルに撹拌子、実施例58d(14.09mg、0.055mmol)のエタノール(500μL)中溶液、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸(10.95mg、1.2当量、0.066mmol)のエタノール(220.04μL)中溶液、1M Cs2CO3(110.02μL、2.0当量、0.11mmol)の水溶液およびSiliaCat DPP−Pd樹脂(Silicycle,Inc.)(20.37mg、0.10当量、0.27mmol/gローディング)を装入し、フタをして120℃のAnton Paar Synthos 3000平行型マイクロ波オプティマイザーに30分入れておいた。完了したら、粗製物をろ過し、乾燥し、残留物を逆相HPLC(C18、0−100%CH3CN/水(0.1%TFA))によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.01(d,J=1.5Hz,1H)、6.98(d,J=8.3Hz,1H)、6.93(dd,J=1.5,8.3Hz,1H)、6.02(s,2H)、2.62(s,2H)、2.46(s,3H)、2.21(s,2H)、0.98(s,6H)。MS(ESI+)m/z298.1(M+H)+。
3,6,6−トリメチル−1−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例59を、実施例58eの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.48−7.41(m,4H)、7.07(t,J=7.17Hz,1H)、2.69(s,2H)、2.48(s,3H)、2.23(s,2H)、0.99(s,6H)。MS(ESI+)m/z254.1(M+H)+。
1−(2,5−ジメチルフェニル)−3,6,6−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例60を、実施例58eの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸の代わりに2,5−ジメチルフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.18(d,J=7.63Hz,1H)、7.07(d,J=7.63Hz,1H)、7.01(s,1H)、2.44(s,3H)、2.31(s,2H)、2.28(s,3H)、2.20(s,2H)、2.17(s,3H)、0.95(s,6H)。MS(ESI+)m/z282.1(M+H)+。
3,6,6−トリメチル−1−[2−(モルホリン−4−イル)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例61を、実施例58eの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸の代わりに2−モルホリノフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.27(m,1H)、7.19(dd,J=1.68,7.78Hz,1H)、7.06(m,2H)、3.61(m,4H)、2.71(m,4H)、2.53(s,2H)、2.48(s,3H)、2.21(s,2H)、0.96(s,6H)。MS(ESI+)m/z339.1(M+H)+。
1−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−3,6,6−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例62を、実施例58eの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸の代わりに2−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.42(m,2H)、7.39−7.27(m,5H)、7.17(d,J=7.7Hz,1H)、7.03(t,J=7.5Hz,1H)、5.12(s,2H)、2.44(s,3H)、2.42(s,2H)、2.13(s,2H)、0.89(s,6H)。MS(ESI+)m/z360.1(M+H)+。
3,6,6−トリメチル−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例63を、実施例58eの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸の代わりに2−フェノキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.41(dd,J=1.8,7.6Hz,1H)、7.34−7.24(m,4H)、7.01(m,2H)、6.85(d,J=7.9Hz,2H)、2.47(s,2H)、2.40(s,3H)、2.14(s,2H)、0.88(s,6H)。MS(ESI+)m/z346.1(M+H)+。
N−[3−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例64を、実施例58eの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸の代わりに3−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.38(t,J=7.78Hz,1H)、7.30(m,1H)、7.23(m,1H)、7.07(m,1H)、3.01(s,3H)、2.66(s,2H)、2.48(s,3H)、2.24(s,2H)、0.99(s,6H)。MS(ESI+)m/z347.1(M+H)+。
3,6−ジメチル−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
[実施例65a]
エチル3,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−カルボキシレート
撹拌子が入った50mL丸底フラスコに、酢酸(15mL)中の2−アセチル−5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(2.019g、12.00mmol)および酢酸ナトリウム(3.87g、47.2mmol)を装入した。よく撹拌した混合物を100℃の油浴に入れて、均一にしておいた。ジエチル2−アミノマロネート塩酸(2.79g、13.18mmol)の酢酸(10.00mL)中溶液を滴下し、混合物を100℃において撹拌した。18時間後、混合物を氷に注ぎかけ、次いで水およびエーテル(250mL)が入った分液漏斗の中で振とうした。有機物を水酸化ナトリウム水溶液(2回目の洗浄のpHは塩基性だった。)によって2回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去の後、粗製物をシリカゲルに吸着させ、150gシリカゲルカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、10−100%酢酸エチル/ヘキサンによって溶出させて表題化合物を与えた。
3,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−カルボン酸
撹拌子が入った100mLナスフラスコに、テトラヒドロフラン(30.0mL)および水(15mL)の中の実施例65a(0.879g、3.74mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.345g、8.22mmol)を装入した。混合物を60℃の油浴中で3日間にわたって撹拌した。LCMS図には、予想された質量のピークに至る明瞭な変化が示されている。混合物を40mLの水によって希釈し、濃HClによって酸性化し、激しく撹拌しながら冷却した。氷浴中で冷やした後、懸濁液をろ過した。沈殿物を真空乾燥して表題化合物を与えた。
3,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−カルボン酸
撹拌子が入った還流冷却器付き100mL丸底フラスコに、エタノール(30.0mL)/水(1.2mL)中の実施例65b(0.648g、3.13mmol)を装入した。フラスコを100℃の油浴中に入れ、濃HCl(2.5mL、30.4mmol)によって処理した。混合物を30分加熱し、次いで冷却した。溶液を各100mLのブラインおよびジクロロメタンが入った分液漏斗の中で振とうした。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去を行って表題化合物を得た。
1−ブロモ−3,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
撹拌子が入った50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例65c(.434g、2.66mmol)を装入し、窒素下で−78℃に冷却した。再結晶したN−ブロモスクシンイミド(.529g、2.97mmol)を加え、混合物を30分撹拌した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗に注ぎ込み、75mLのエーテル中に抽出した。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液によって洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。ろ過および溶剤除去を行って0.632gのラベンダー色固体を与え、この固体を40gシリカカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、10−100%酢酸エチル/ヘキサンによって溶出させて表題化合物を与えた。
3,6−ジメチル−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
撹拌子を備えた5mLマイクロ波反応容器に、エタノール(1.4mL)/DME(1.4mL)中の実施例65d(0.078g、0.322mmol)、2−フェノキシフェニルボロン酸(0.106g、0.495mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.6mL、3.20mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.015g、0.021mmol)を装入し、密封した。混合物をBiotage Initiator 2モノモードマイクロ波反応器中で120℃において30分加熱し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を50mL酢酸エチルおよび50mLブラインが入った分液漏斗の中で振とうした。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去の後、残留物を逆相HPLC(C18、0−100%CH3CN/水(0.1%TFA))によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.15(bs,1H)、7.51(m,1H)、7.35(m,2H)、7.19(m,3H)、7.01(d,J=2.7Hz,2H)、6.93(m,1H)、2.98(m,1H)、2.54(s,3H)、2.53(m,2H)、2.26(m,2H)、1.13(d,J=3.2Hz,3H)。MS(ESI+)m/z332.2(M+H)+。
1−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−3,6−ジメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例66を、実施例65eの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、2−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに4−フェノキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(bs,1H)、7.32(m,2H)、7.04(t,J=7.6Hz,1H)、6.92−6.83(m,3H)、6.59(dd,J=3.1,9.2Hz,1H)、2.96(m,1H)、2.49(s,3H)、2.48(m,2H)、2.24(m,2H)、1.11(d,J=6.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z347.2(M+H)+。
N−[3−(3,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(4mL)中の実施例66(0.074g、0.213mmol)を、メタンスルホニルクロリド(0.041mL、0.533mmol)およびトリエチルアミン(0.089mL、0.639mmol)によって順次処理し、周囲温度において撹拌した。90分の撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液(1M)(2mL、2.000mmol)を加え、混合物を45℃において1時間加熱した。反応混合物を1N HCl溶液(2.5mL)によって酸性化し、酢酸エチルによって希釈し、ブラインによって洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、0−100%CH3CN/水(0.1%TFA))によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.16(bs,1H)、7.42(d,J=2.6Hz,1H)、7.37(m,2H)、7.16(m,1H)、7.01(m,2H)、6.98(d,J=2.7Hz,1H)、6.88(d,J=8.5Hz,1H)、6.34(s,1H)、3.05(s,3H)、2.97(m,1H)、2.54(s,3H)、2.50(m,2H)、2.26(m,2H)、1.14(d,J=6.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z425.1(M+H)+。
3−メチル−6−(2−メチルプロピル)−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例68を、実施例65の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、2−アセチル−5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジオンの代わりに2−アセチル−5−(2−メチルプロピル)シクロヘキサン−1,3−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(bs,1H)、7.52(m,1H)、7.34(t,J=7.4Hz,2H)、7.19−7.10(m,3H)、7.01(d,J=7.2Hz,2H)、6.92(m,1H)、2.98(m,1H)、2.54(s,3H)、2.51(m,2H)、2.21(m,2H)、1.72(m,1H)、1.31(t,J=6.8Hz,2H)、0.88(d,J=6.4Hz,6H)。MS(ESI+)m/z467.2(M+H)+。
N−{3−[3−メチル−6−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル]−4−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド
[実施例69a]
1−ブロモ−6−イソブチル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例69aを、実施例65dの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、2−アセチル−5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジオンの代わりに2−アセチル−5−(2−メチルプロピル)シクロヘキサン−1,3−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。
1−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−イソブチル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例69bを、実施例65eの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例65dの代わりに実施例69aを用い、2−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに4−フェノキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを用いて調製し、表題化合物を与えた。
N−{3−[3−メチル−6−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル]−4−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド
実施例69cを、実施例67の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例66の代わりに実施例69bを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.16(bs,1H)、7.43(d,J=2.3Hz,1H)、7.37(m,2H)、7.16(m,1H)、7.02(m,2H)、6.97(d,J=2.7Hz,1H)、6.89(d,J=8.8Hz,1H)、6.31(s,1H)、3.05(s,3H)、2.98(m,1H)、2.54(s,3H)、2.51(m,2H)、2.22(m,2H)、1.74(m,1H)、1.32(t,J=7.1Hz,2H)、0.89(d,J=6.5Hz,6H)。MS(ESI+)m/z467.2(M+H)+。
3−メチル−1−(2−フェノキシフェニル)−6−(プロパン−2−イル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
実施例70を、実施例65の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、2−アセチル−5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジオンの代わりに2−アセチル−5−(2−メチルエチル)シクロヘキサン−1,3−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(bs,1H)、7.52(m,1H)、7.34(m,2H)、7.21−7.17(m,2H)、7.12(m,1H)、7.01(m,2H)、9.92(m,1H)、2.93(m,1H)、2.58(dd,J=11.2,16.2Hz,1H)、2.54(s,3H)、2.48(m,1H)、2.29(dd,J=11.2,16.2Hz,1H)、1.93(m,1H)、1.67(m,1H)、0.97(d,J=6.8Hz,6H)。MS(ESI+)m/z360.2(M+H)+。
N−{3−[3−メチル−4−オキソ−6−(プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル]−4−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド
[実施例71a]
1−ブロモ−6−イソプロピル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例71aを、実施例65dの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、2−アセチル−5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジオンの代わりに2−アセチル−5−(2−メチルエチル)シクロヘキサン−1,3−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。
1−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−イソプロピル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例71bを、実施例65eの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例65dの代わりに実施例71aを用い、2−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに4−フェノキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを用いて調製し、表題化合物を与えた。
N−{3−[3−メチル−4−オキソ−6−(プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル]−4−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド
実施例71cを、実施例67の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例66の代わりに実施例71bを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.18(bs,1H)、7.49(d,J=2.7Hz,1H)、7.37(t,J=8.0Hz,2H)、7.27−7.21(m,2H)、7.16(m,1H)、7.05−6.92(m,1H)、6.86(m,1H)、3.05(s,3H)、3.02(m,1H)、2.59(m,1H)、2.54(s,3H)、2.51(m,1H)、2.29(dd,J=11.2,16.2Hz,1H)、1.92(m,1H)、1.68(m,1H)、0.96(d,J=4.8Hz,6H)。MS(ESI+)m/z453.2(M+H)+。
N−[3−(3−メチル−4−オキソ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
[実施例72a]
1−ブロモ−6−フェニル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例72aを、実施例65dの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、2−アセチル−5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジオンの代わりに2−アセチル−5−フェニルシクロヘキサン−1,3−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。
1−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−フェニル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
実施例72bを、実施例65eの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例65dの代わりに実施例72aを用い、2−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに4−フェノキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを用いて調製し、表題化合物を与えた。
N−[3−(3−メチル−4−オキソ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例72cを、実施例67の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例66の代わりに実施例72bを用いて調製し、表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.12(bs,1H)、7.48(dd,J=7.4,2.3Hz,1H)、7.38−7.31(m,5H)、7.29−7.23(m,1H)、7.20−7.08(m,3H)、7.03−7.00(m,2H)、6.91(m,1H)、3.37(m,1H)、3.18(m,1H)、3.07(s,3H)、3.00(m,1H)、2.82−2.67(m,2H)、2.58(s,3H)。MS(ESI+)m/z487.1(M+H)+。
1−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
[実施例73a]
1−(2−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル)−3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン
撹拌子を備えた5mLマイクロ波管に、3−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−イソインドール−4(5H)−オン(0.217g、1.455mmol)、2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(0.253g、1.000mmol)、アリルパラジウム(II)クロリド(0.0176g、0.048mmol)および酢酸カリウム(0.329g、3.35mmol)を装入して密封し、窒素によってパージした。脱ガスしたN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)を導入し、容器を油浴中に入れ、18時間130℃において撹拌した。反応混合物を冷却し、各60mLのEtOAcおよびブラインが入った分液漏斗の中で振とうした。有機物をブラインによって2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、混合物を濃縮し、40gシリカカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、0−100%EtOAc/ヘプタンによって溶出させて表題化合物を与えた。
1−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
撹拌子を備えた5mLマイクロ波反応容器に、THF(0.5mL)中に懸濁した水素化ナトリウム(乾燥、95% 16.8mg、0.665mmol)を装入し、次いでシクロプロピルメタノール(35μL、0.432mmol)を装入し、密封した。10分撹拌した後、THF(2.0mL)中の実施例73a(70mg、0.218mmol)を加えた。混合物を油浴中で60℃において20時間加熱した。混合物を冷却し、各60mLのEtOAcとブラインに分配した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水した。ろ過および溶剤除去の後、残留物を逆相HPLC(C18、0−100%CH3CN/水(0.1%TFA))によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm11.34(bds,1H)、7.80−7.71(m,2H)、7.26(d,J=8.8Hz,1H)、3.98(d,J=7.1Hz,2H)、3.18(s,3H)、2.64(t,J=5.9Hz,2H)、2.28(s,3H)、2.33(m,2H)、1.91(m,2H)、1.25(m,1H)、0.57(m,2H)、0.36(m,2H)。MS(ESI+)m/z374.1(M+H)+。
ブロモドメインのドメイン結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを使用して、BRD4の各ブロモドメインに対する、表1の中に列挙されている実施例の化合物の親和性を測定した。Hisタグを付加したBRD4の第1の(BD1:アミノ酸K57−E168)ブロモドメインおよび第2の(BD2:アミノ酸E352−E168)ブロモドメインを発現させ、精製した。Alexa647標識BET阻害剤を、このアッセイにおける蛍光プローブとして使用した。
2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸
メチル2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセテート(例えば、WO2006129623を参照されたい。)(100.95mg、0.243mmolを1mLのメタノール中に懸濁し、新たに調製した水酸化リチウム一水和物の溶液(0.973mL、0.5M、0.487mmol)を加え、周囲温度において3時間振とうした。メタノールを蒸発させ、pHを塩酸水溶液(1M、0.5mL、0.5mmol)によって調整し、酢酸エチルによって4回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸(85.3mg、87.0%);ESI−MS m/z=401.1[(M+H)+]を得、これを次の反応に直接使用した。
2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸)(85.3mg、0.213mmol)を2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ジエタンアミン(Sigma−Aldrich、0.315mg、2.13mmol)と合わせ、5mLの無水ジメチルホルムアミドの中に合わせた。(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジン−1−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(PyBOB、CSBio、Menlo Park CA、332mg、0.638mmol)を加え、反応物を周囲温度において16時間振とうした。反応物をジメチルスルホキシド:水(9:1、v:v)によって6mLに希釈し、タイムコレクションWaters Deltapak C18 200×25mmカラムに2回注入して精製し、あるグラジエントの0.1%トリフルオロ酢酸(v/v)によって水およびアセトニトリルの中に溶出させた。これら2つの精製品を含む画分を凍結乾燥して、N−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミドビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(134.4mg、82.3%);ESI−MS m/z=531.1[(M+H)+];529.1[(M−H)−]および(S,Z)−N,N’−(2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)ビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(3.0mg、1.5%);ESI−MS m/z=913.2[(M+H)+];911.0[(M−H)−]を得た。
N−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミドビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(5.4mg、0.0071mmol)を、Alexa Fluor(登録商標)647カルボン酸スクシンイミジルエステル(Life Technologies、Grand Island、NY、3mg、0.0024mmol)と合わせ、ジイソプロピルエチルアミン(1%v/v)を含む1mLの無水ジメチルスルホキシドの中に合わせ、周囲温度において16時間振とうした。反応物をジメチルスルホキシド:水(9:1、v:v)によって3mLに希釈し、タイムコレクションWaters Deltapak C18 200×25mmカラムに1回注入して精製し、あるグラジエントの0.1%トリフルオロ酢酸(v/v)によって水およびアセトニトリルの中に溶出させた。この精製品を含む画分を凍結乾燥して、N−(2−(2−(2−アミド−(Alexa647)−エトキシ)エトキシ)エチル)−2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド(2,2,2−トリフルオロアセテート)(1.8mg);MALDI−MS m/z=1371.1,1373.1[(M+H)+]を暗青色粉末として得た。
化合物の希釈系列を、DMSO中で2.5mMから42nMまでの3倍系列希釈によって調製した。化合物を次いで、アッセイ緩衝液(20mMリン酸ナトリウム、pH6.0、50mM NaCl、1mM EDTA、0.01%Triton X−100、1mM DTT)中で6:100に希釈して、3X使用液を生じさせた。6マイクロリットル(μL)の使用液を次いで、低容積の白色アッセイプレート(Costar#3673)に移した。Hisタグを付加したブロモドメイン、ユウロピウム共役抗His抗体(Invitrogen PV5596)およびAlexa−647共役プローブ分子を含む1.5Xアッセイ混合物も調製した。12μLのこの溶液をアッセイプレートに加えると、最終的な体積は18μLに達した。最終的な濃度の1Xアッセイ緩衝液は、2%DMSO(50μM−0.85nM化合物)、8nMブロモドメイン、1nM抗体および100nMまたは30nMプローブ(BDI用またはBDII用のそれぞれ)を含む。室温における1時間のインキュベーション後、TR−FRETの比を、Envisionマルチラベルプレートリーダー(Ex340、Em495/520)を用いて測定した。
癌細胞増殖に対する実施例の化合物の影響を、3日間の増殖アッセイにおいて、乳癌細胞株MX−1(ATCC)を用いて判定した。MX−1細胞を37℃、5%CO2の雰囲気において、10%FBSを追加したRPMI中に維持した。化合物を試験するために、MX−1細胞を、96ウェル黒色底プレート内の90μlの培地中に5000細胞/ウェルの密度において播種し、37°において終夜インキュベートして、細胞接着および拡散ができるようにしておいた。化合物希釈系列をDMSO中で、3mMから0.1μMまでの3倍系列希釈によって調製した。DMSO希釈系列を次いで、リン酸緩衝生理食塩水中で1:100に希釈し、10μlの得られた溶液をMX−1細胞プレートの適当なウェルに加えた。ウェル中での最終的な化合物濃度は、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μMおよび0.0001μMだった。化合物の添加後、細胞を72時間超インキュベートし、生細胞の量を製造業者推奨プロトコルに従ってCell Titer Gloアッセイキット(Promega)を用いて判定した。
実施例40の化合物を、(表2)に記載されている癌細胞株の種類のパネルに関する増殖への影響について(処理された特定の細胞株を用いて)試験した。細胞を、96ウェルプレート内の適当な培地中に1500細胞/ウェルにおいて播種した。化合物の系列希釈物を調製し、MX−1増殖アッセイのときと同様にウェルに加えた。化合物の添加後、細胞をさらに5日間インキュベートし、生細胞の量を、製造業者推奨プロトコルに従ってCell Titer Gloアッセイキット(Promega)を用いて判定した。細胞増殖データを、上述したようにMX−1増殖アッセイにおいて分析して、表2の中に報告されている化合物のEC50を得た。
Ramos、OPM−2、MX−1、MV4−11およびHT1080異種移植片腫瘍の成長を阻害する実施例40の化合物の効果を評価した。簡単に言うと、(S−MEM(MEM、懸濁液、カルシウム不含、グルタミン不含)中の)(Life Technologies Corporation)0.5×106個のヒト癌細胞(HT1080)、1×106個のヒト癌細胞(Ramos)、5×106個のヒト癌細胞(OPM−2、MV4−11)または1:10腫瘍断片(MX−1)を研究の第0日目に、雌のSCIDマウスまたはSCIDベージュマウス(MV4−11、HT1080)(Charles Rivers Labs)の右後側の側腹部の中に皮下接種した。化合物を2%EtOH、5%Tween−80、20%PEG−400、73%HPMC(Ramos、OPM−2およびMX−1)の中に配合し、または5%DMSO、5%EtOH、30%PEG400、60%Phosal53(MV4−11、HT1080)の中に配合した。化合物の投与を、第8日目(HT1080)、第17日目(MX−1)または第18日目(Ramos、MV4−11、OPM−2)におけるサイズのマッチング時に開始した。腫瘍を、サイズのマッチング時に開始して1週間に2回カリパスによって測定し、腫瘍体積を式V=L×W2/2(V:体積mm3、L:長さmm、W:幅mm)に従って計算した。腫瘍体積を、実験の持続期間の間、各群の平均腫瘍体積が>1000mm3のエンドポイントに達するまで測定した。結果を表3−7の中に示している。
表8の中に列挙されている実施例の化合物を、マウスにおけるLPS(リポ多糖)誘導IL−6生成を阻害する能力について評価した。重症複合免疫不全雌マウス(1群当たり8匹)に、2%のエタノール、5%のTween−80、20%のPEG−400および73%の0.2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液の溶液中の化合物を経口投与(PO)または腹腔内投与(IP)した1時間後、リポ多糖(2.5mg/kg、L2630 E.coli0111:B4)を腹腔内接種した。マウスをリポ多糖注射の2時間後に安楽死させ、血液を心臓穿刺によって取り除き、次いで血液試料から回収した血清を−80℃において冷凍した。アッセイの日に、血清試料を室温にして、次いで2%ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水中で1:20に希釈した。インターロイキン−6測定を、製造業者のプロトコルに従ったマウス血清分析のためにMeso Scale Discovery(Gaithersburg、Maryland)のサイトカインアッセイを用いて実施し、SECTOR Imager6000(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、Maryland)機器によって読み取った。統計分析を、ダネットの一元配置分散分析法を組み込んだPrismソフトウェア(バージョン5.0)を用いて実施した。ビヒクルによって処置した動物の群のIL−6平均および標準偏差を、薬物によって処置した群のIL−6平均および標準偏差と比較した。p値<0.05は、これら2つの群の平均値が等しい可能性が5%未満であることを意味する。表8の中の%阻害率の値はすべて、0.05未満のp値を示していた。
Claims (38)
- 式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩であって、
AはC(R8R9)であり、
YはC(R6R7)であり、
JはC(R4R5)であり、
R1は水素またはC1−C3アルキルであり、
R2は水素またはC1−C3アルキルであり、
R3はヘテロアリール、9員から12員の二環式アリール、ナフタレン−1−イル、非置換フェニルまたはXであり、Xは、
前記ヘテロアリール、9員から12員の二環式アリールまたはナフタレン−1−イルは、NR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、−NH−C(O)−C1−C3アルキル、−NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールからなる群より独立に選択される、1個から3個の置換基によって置換されていてよく、
Xは、(i)または(ii)において記載されるように置換されており:
(i)R10、R11、R12、R13およびR14のうちの4つは水素であり、R10、R11、R12、R13またはR14のうちの1つは以下の群:
R10はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C5シクロアルキル、C1−C3アルキレン−C7−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
R11はNR16R18、フルオロ、ヨード、ブロモ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
R12はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C2−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
R13およびR14はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールである、
から選択され;
(ii)R10、R11、R12、R13およびR14のうちの5−n個は水素であり、R10、R11、R12、R13およびR14のn個は以下の群:
NR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR16−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリール
から選択され;
nは2、3、4または5であり、
−O−アリール、−S−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリールのアリール基;前記ヘテロシクロアルキル;−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)および−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基;前記ヘテロアリール;−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−ヘテロアリールおよび−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基;ならびに−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C5シクロアルキルおよび−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、
ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、CNおよびNR16R18
からなる群より選択される、1個から3個の置換基によって置換されていてよく、
R4およびR5はそれぞれ、水素、アリールおよびC1−C4アルキルから独立に選択され、
R6およびR7はそれぞれ、水素およびC1−C4アルキルから独立に選択され、
R8およびR9はそれぞれ、水素およびC1−C4アルキルから独立に選択され、ならびに
R16およびR18はそれぞれ、水素およびC1−C3アルキルから独立に選択される、
化合物または医薬として許容されるこの塩。 - R4およびR5は水素であり、R8およびR9はそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R2は水素である、請求項2に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R1はC1−C3アルキルである、請求項3に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R1はメチルである、請求項4に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R13はNR16R18、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、またはNH−C(O)−ヘテロアリールである、請求項5に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R13は、NR16R18、−NR16−SO2−C1−C3アルキルまたは−NH−SO2−C1−C3ハロアルキルである、請求項6に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R3は、ヘテロアリール、9員から12員の二環式アリールまたはナフタレン−1−イルである、請求項5に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R3は、インドリル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはベンゾイミダゾリルである、請求項5に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R3はXである、請求項7に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R10、R11、R12、R13およびR14のうちの4つは水素であり、R10、R11、R12、R13またはR14のうちの1つは以下の群:
R10はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C5シクロアルキル、C1−C3アルキレン−C7−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
R11はNR16R18、フルオロ、ヨード、ブロモ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
R12はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C2−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
R13およびR14はNR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C
C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールである、
から選択され
−O−アリール、−S−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリールのアリール基;前記ヘテロシクロアルキル;−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)および−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基;前記ヘテロアリールならびに−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−ヘテロアリールおよび−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基;ならびに−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C5シクロアルキルおよび−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、
ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、CNおよびNR16R18
からなる群より選択される、1個から3個の置換基によって置換されていてよい、請求項10に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。 - R10、R11、R12、R13およびR14のうちの5−n個は水素であり、R10、R11、R12、R13およびR14のうちのn個は以下の群:
NR16R18、ハロ、ヒドロキシル、C1−C3アルキル、−O−アリール、C1−C3アルキレン−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリール、−S−アリール、−O−C1−C3アルキレン−アリール、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−O−C1−C3アルキル、−C(O)−O−C1−C3アルキル、−C(O)−OH、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、NH−C(O)−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリール
から選択され;
nは2、3、4または5であり、
−O−アリール、−S−アリール、C1−C3アルキレン−O−アリールのアリール基;−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)および−O−C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基;前記ヘテロアリールならびに−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−ヘテロアリールおよび−O−C1−C3アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基;ならびに−O−C3−C14シクロアルキル、−O−C1−C3アルキレン−C3−C5シクロアルキルおよび−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、CNおよびNR16R18
からなる群より選択される、1個から3個の置換基によって置換されていてよい、請求項10に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。 - nは3である、請求項12に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- nは2である、請求項12に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R13はNR16R18、−NR16−SO2−NR18−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−NR18−C1−C3ハロアルキル、−NR16−SO2−C1−C3アルキル、−NR16−SO2−C1−C3ハロアルキル、SO2−NR16R18、SO2−C1−C3アルキル、−C(O)−NR16R18、−C(O)−NH(C1−C3ハロアルキル)、−C(O)−NH(C1−C3アルキレン−ヘテロシクロアルキル)、−C(O)−NH(ヘテロアリール)、NH−C(O)−C1−C3アルキル、またはNH−C(O)−ヘテロアリールである、請求項14に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R13はNR16R18、−NR16−SO2−C1−C3アルキルまたは−NH−SO2−C1−C3ハロアルキルである、請求項15に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R10はO−アリールである、請求項16に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R10はO−フェニルであり、または、ハロからなる群より独立に選択される1個から3個の基によって置換されている、O−フェニルである、請求項17に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R10は−O−2,4−ジフルオロ−フェニルである、請求項18に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R10は、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より独立に選択される1個から3個の基によって置換されていてよい、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルである、請求項16に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R10は、ハロおよびC1−C3アルキルからなる群より独立に選択される1個から3個の基によって置換されている、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルである、請求項20に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R10は、ハロからなる群より独立に選択される1個から3個の基によって置換されている、−O−C1−C3アルキレン−C3−C14シクロアルキルである、請求項21に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- nは3である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- nは2であり、R11、R12およびR14は水素である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- 3−メチル−1−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(2−アミノフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−(4−メチルフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
4−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
1−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)ベンズアミド;
1−(1H−インドール−4−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−(2−{[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(フェノキシメチル)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−{2−[(2−メチルフェノキシ)メチル]フェニル}−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(フラン−2−イル)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(2−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(シクロペンチルメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(キノリン−8−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イルメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−[2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(1H−インダゾール−5−イルメトキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−[3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]アセトアミド;
1−[5−アミノ−2−(フェニルスルファニル)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−[3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−(フェニルスルファニル)フェニル]メタンスルホンアミド;
1−[5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド;
N’−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]−N,N−ジメチル硫酸ジアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル}エタンスルホンアミド;
メチル3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシベンゾエート;
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシ安息香酸;
N−エチル−3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシベンズアミド;
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド;
3−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシ−N−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3,6,6−トリメチル−1−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(2,5−ジメチルフェニル)−3,6,6−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3,6,6−トリメチル−1−[2−(モルホリン−4−イル)フェニル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−3,6,6−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3,6,6−トリメチル−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−[3−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
3,6−ジメチル−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−3,6−ジメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−[3−(3,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
3−メチル−6−(2−メチルプロピル)−1−(2−フェノキシフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−{3−[3−メチル−6−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル]−4−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド;
3−メチル−1−(2−フェノキシフェニル)−6−(プロパン−2−イル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
N−{3−[3−メチル−4−オキソ−6−(プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル]−4−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド;
N−[3−(3−メチル−4−オキソ−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;および
1−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。 - 1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
1−(1H−インドール−7−イル)−3−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン;
2−[2−(3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イソインドール−1−イル)ベンジル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン;および
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3,6,6−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−イソインドール−4−オン
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。 - 医薬として許容される担体と組み合わせた、治療的有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩を含む、医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩を、処置を必要としている対象に投与することを含む、対象の癌を処置する方法。
- 癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性白血病、骨髄芽球性白血病、腺癌腫、血管肉腫、星状膠細胞腫、骨髄単球性白血病および前骨髄球性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常的変化(異形成および化生)、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキン性および非ホジキン性)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞性肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨髄性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌腫、充実性腫瘤(癌腫および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- 治療的有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 治療的有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩を、処置を必要としている対象に投与することを含む、対象の疾患または状態を処置するための方法であって、疾患または状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、粥状硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、脈管炎およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、方法。
- 治療的有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 治療的有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩を、処置を必要としている対象に投与することを含む、対象のAIDSを処置するための方法。
- 治療的有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 治療的有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩を、処置を必要としている対象に投与することを含む、対象の肥満症を処置するための方法。
- 治療的有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項35に記載の方法。
- 治療的有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩を、処置を必要としている対象に投与することを含む、対象のII型糖尿病を処置するための方法。
- 治療的有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項37に記載の方法。
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