JP2018522871A - ブロモドメイン阻害剤としての二環式複素環誘導体 - Google Patents

ブロモドメイン阻害剤としての二環式複素環誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規な二環式複素環誘導体（式中、Ｃｙ1、Ｃｙ2、Ｒ1、Ｒ2およびＬは、明細書に記載されたものと同じ意味を有する。）およびその薬学的に許容され得る塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害の治療または予防において、有用なブロモドメイン阻害剤である。

Description

本発明は、ブロモドメイン阻害剤として有用である式（Ｉ）の二環式複素環誘導体およびその医薬組成物に関する。
Figure 2018522871
本発明はまた、疾患または障害、特にブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
ヒストンのリジンのアセチル化は、クロマチンに基づく遺伝子転写の動的制御を提供する中心的なものである。ブロモドメイン（ＢＲＤ）は、クロマチン−関連タンパク質およびヒストンアセチルトランスフェラーゼにおける保存された構造的モジュールであり、タンパク質上のアセチル−リジン残基を認識することが知られている唯一のタンパク質ドメインである。
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔ）を含み、それらは近接する２つのアセチル化リジン残基に結合し、その相互作用の特異性を増強する能力を有するタンデムブロモドメインを含有する。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活発な転写遺伝子に沿ったヒストンに関連付けられ、転写伸張の促進に関与し得ると報告され（非特許文献１）、一方、ＢＲＤ４は、ｐＴＥＦ−［ベータ］複合体の誘導的遺伝子へのリクルートに関与すると思われ、結果としてＲＮＡポリメラーゼのリン酸化、および転写出力の増大を生じる（非特許文献２）。また、ＢＲＤ４またはＢＲＤ３は、ＮＵＴ（睾丸の核タンパク質）と融合し、上皮新生物の極めて悪性の形態において、新規な融合がん遺伝子、ＢＲＤ４−ＮＵＴまたはＢＲＤ３−ＮＵＴを形成し得ることが報告されている（非特許文献３および非特許文献４）。データによれば、ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質は、発がんに寄与していることが示唆されている（非特許文献５）。ＢＲＤ−ｔは、睾丸および卵巣に特異的に発現される。全てのファミリーメンバーは、細胞周期の側面を制御または実行するいくつかの機能を有することが報告されている。そして、細胞分裂のあいだ、染色体との複合体に留まることが示され、エピジェネティック記憶の維持における役割が示唆されている。加えて、いくつかのウイルスでは、ウイルス複製の一環として、そのゲノムを宿主細胞クロマチンに係留するためにこれらのタンパク質を使用している（非特許文献６）。
特許文献１には、ＢＲＤ２ブロモドメイン結合剤であると言われているベンズイミダゾール誘導体が、ウイルス感染／増殖に関して有用性を有することが開示されている。
特許文献２には、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害すると言われており、抗がん剤として有用であると言われている一連のチエノトリアゾロジアゼピン誘導体が開示されている。
特許文献３には、アセチル化されたリジン残基とＢＥＴファミリーブロモドメインとの結合を阻害する一連のキノリン誘導体が開示されている。
特開２００８−１５６３１１号公報 国際公開第２００９／０８４６９３号 国際公開第２０１１／０５４８４６号
Leroy et al., Mol. Cell, 2008 30(1): 51-60 Hargreaves et al., Cell, 2009 138(1): 129-145 French et al., Cancer Research, 2003, 63, 304-307 French et al., Journal of Clinical Oncology, 2004 22(20): 4135-4139 Oncogene, 2008 27, 2237-2242 You et al., Cell, 2004 117(3): 349-60
しかしながら、所望の医薬的性質を備えた強力なブロモドメイン阻害剤の必要性は依然としてある。
特定の二環式複素環誘導体が、アセチル化リジン残基へのＢＥＴファミリーブロモドメインの結合を阻害することが本発明の中で見出された。このような化合物は、以下、「ブロモドメイン阻害剤」という。
本発明は、アセチル化リジン残基へのＢＥＴファミリーブロモドメインの結合を阻害することのできる新規な二環式複素環誘導体を提供する。本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2018522871
 （式中、Ｃｙ1は、ＮまたはＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５〜６員の単環式複素環であり、その環は任意に１〜３個のＣ1-7アルキル基で置換されており；
Ｃｙ2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５〜１２員の単環式または二環式の複素環であり、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；
Ｌ1は、−（ＣＲ3Ｒ3a）nであり；
Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
Ｒ2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテルシクリルＣ1-7アルキル、−Ｎ（Ｒa）Ｒb、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒa1、−（ＣＨ2）m1Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、−（ＣＨ2）m2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa3）Ｒb1、−ＣＨ（ＣＦ3）Ｒd、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa4）Ｒb2、−（ＣＲa5Ｒb3）m3Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、−ＣＨ（ＣＦ3）ＯＲc、−ＣＨ（ＣＦ3）Ｎ（Ｒa7）Ｒb4または−ＯＲeであり、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-7アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキル、−（ＣＨ2）m4Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ2）m5Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシＣ1-7アルキル）から選択される１〜３個の置換基から独立して選択され;
Ｒa、Ｒa1、Ｒa2、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6、Ｒa7、Ｒb、Ｒb1、Ｒb2、Ｒb3およびＲb4は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルから選択され；ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、シアノ、ハロＣ1-7アルキルおよびアミノから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され;
Ｒcは、Ｃ1-7アルキルまたはアリールから選択され、ここでアリールは、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換され；
Ｒdは、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたアリールから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；
Ｒeは、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；
Ｒ3およびＲ3aは、独立して水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され、または代替的に、Ｒ3およびＲ3aは、それらに結合する炭素原子と共にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成し；
ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3、ｍ4およびｍ5は、独立して、０、１または２から選択される整数であり；および
ｎは、１、２または３から選択される整数である）
の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩により表される。
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明のなおさらなる実施態様において、ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害の治療または予防、とりわけ自己免疫疾患、炎症性疾患またはがんの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
本出願の実施形態は、ブロモドメイン阻害剤として有用である、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の実施形態の１つは、式（Ｉ）：
Figure 2018522871
 （式中、Ｃｙ1は、ＮまたはＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５〜６員の単環式複素環であり、その環は任意に１〜３個のＣ1-7アルキル基で置換されており；
Ｃｙ2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５〜１２員の単環式または二環式の複素環であり、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；
Ｌ1は、−（ＣＲ3Ｒ3a）nであり；
Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
Ｒ2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテルシクリルＣ1-7アルキル、−Ｎ（Ｒa）Ｒb、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒa1、−（ＣＨ2）m1Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、−（ＣＨ2）m2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa3）Ｒb1、−ＣＨ（ＣＦ3）Ｒd、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa4）Ｒb2、−（ＣＲa5Ｒb3）m3Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、−ＣＨ（ＣＦ3）ＯＲc、−ＣＨ（ＣＦ3）Ｎ（Ｒa7）Ｒb4または−ＯＲeであり、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-7アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキル、−（ＣＨ2）m4Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ2）m5Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシＣ1-7アルキル）から選択される１〜３個の置換基から独立して選択され;
Ｒa、Ｒa1、Ｒa2、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6、Ｒa7、Ｒb、Ｒb1、Ｒb2、Ｒb3およびＲb4は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルから選択され；ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、シアノ、ハロＣ1-7アルキルおよびアミノから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され;
Ｒcは、Ｃ1-7アルキルまたはアリールから選択され、ここでアリールは、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換され；
Ｒdは、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたアリールから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；
Ｒeは、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；
Ｒ3およびＲ3aは、独立して水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され、または代替的に、Ｒ3およびＲ3aは、それらに結合する炭素原子と共にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成し；
ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3、ｍ4およびｍ5は、独立して、０、１または２から選択される整数であり；および
ｎは、１、２または３から選択される整数である）
の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
ｎが２または３の場合、Ｌ1鎖における各Ｒ3およびＲ3a置換基は、互いに独立して選択可能であることが理解されるべきである。
以下の複数の実施形態は本発明の例示であり、例示された特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｃｙ1が３、５−ジメチルイソオキサゾールである式（Ｉ）の化合物が提供される。
もう１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒ1がＣ1-7アルキルである式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。この実施形態のサブクラスは、Ｒ1がメチルである化合物である。
もう１つの実施形態によれば、具体的には、Ｃｙ2が、ＮおよびＯから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環式または二環式環であり、該環が任意には、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
上記実施形態のサブクラスは、Ｃｙ2が、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、任意に置換されたピペラジニルまたは任意に置換されたクロマニルから選択され；ここで、各存在での任意の置換基は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から選択される式（Ｉ）の化合物である。
もう１つの実施形態によれば、具体的には、Ｃｙ2が、Ｃ1-7アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜２個の置換基により任意に置換されている式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
もう１つの実施形態によれば、具体的には、Ｃｙ2が、任意に置換されたピリジルまたは任意に置換されたフェニルであり、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜２個の置換基から独立して選択される式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
もう１つの実施形態によれば、具体的には、Ｌ1が、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−であり、ここで左側の結合は、式（Ｉ）のキノリン−２（１Ｈ）−オン環に結合している式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
もう１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒ2が、ＮおよびＯから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、任意に置換された５〜１２員の単環式または二環式環であり、該環は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、フェニル、オキソ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−（ＣＨ2）ｍ5Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシＣ1-7アルキル）または−（ＣＨ2）ｍ4Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
上記実施形態のサブクラスは、Ｒ2が、フェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、インドリニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルまたは１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールまたはアゼチジニルであり；そして任意の置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、フェニル、オキソ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−（ＣＨ2）ｍ5Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシＣ1-7アルキル）または−（ＣＨ2）ｍ4Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１〜３個の置換基から選択される式（Ｉ）の化合物である。
また別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ2が−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒa1、特にＲa1が、ＮおよびＯから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環式または二環式環であり、該環は、１つのヒドロキシまたはハロゲン基により任意に置換され、かつｍが０または１である式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。この実施形態のサブクラスは、Ｒa1が、１つのヒドロキシまたはハロゲン基で任意に置換された、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルまたはインドリニルであり、ｍが０または１である化合物である。
また別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ2が−（ＣＨ2）m2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa3）Ｒb1、特にＲa3が、水素またはＣ1-7アルキルであり、Ｒb1が、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり、ここで、各存在でのヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環式または二環式環であり、かつ、ここで各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ1-7アルコキシまたはオキソから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；そしてｍ2が０または１である式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
上記実施形態のサブクラスは、Ｒb1が、シクロヘキシル、ピリジニル、ピペリジニル、１，３，４−チアジアゾリル、ピラゾリル、フェニルまたはイミダゾリルＣ1-7アルキルであり、この基は、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ1-7アルコキシまたはオキソから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されている式（Ｉ）の化合物である。
また別の実施形態によれば、具体的には、Ｒa3が水素である式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
また別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ2が−Ｎ（Ｒa）Ｒb、特にＲaが、水素であり、かつＲbが水素、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−ＳＯ2−メチル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意に置換された５〜１２員の単環式または二環式環であり、かつ、ここで、任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択される式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
また別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＦ3）Ｒd、−ＣＨ（ＣＦ3）ＯＲcまたは−ＣＨ（ＣＦ3）Ｎ（Ｒa7）Ｒb4である式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物；特にＲdがモルホリニルであり、Ｒcが４−フルオロフェニルまたはＣ1-7アルキルであり、Ｒa7が水素であり、かつＲb4がヒドロキシＣ1-7アルキルまたは４−フルオロフェニルである式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
また別の実施形態によれば、具体的には、ｎが１または２である式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）：
Figure 2018522871
 （式中、Ｒ2、Ｌ1およびＣｙ2は式（Ｉ）において定義されたものと同じである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のまた別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）：
Figure 2018522871
 （式中、Ｒ2およびＬ1は式（Ｉ）において定義されたものと同じである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。この実施形態のサブグループは、Ｌ1が−ＣＨ2−である化合物である。
本発明のまた別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）：
Figure 2018522871
 （式中、Ｒ2およびＬ1は式（Ｉ）において定義されたものと同じであり、Ｒ4は水素、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
また別の実施形態によれば、具体的には、ヘテロシクリル基が、各存在で、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環式または二環式環である式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
また別の実施形態によれば、具体的には、Ｒeがシクロプロピルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである式（Ｉ）の化合物、または上述の任意の他の実施形態またはサブクラスの化合物が提供される。
本発明のまた別の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2018522871
Figure 2018522871

Figure 2018522871

Figure 2018522871

Figure 2018522871

Figure 2018522871

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Figure 2018522871
からなる群から、またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
本特許出願によるまた別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤（薬学的に許容され得る担体または希釈剤など）を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、医薬組成物は、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物の治療的に有効な量を含む。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）は、該式の化合物の化学構造から予測され得る全ての立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体を包含することが理解されるべきである。
本化合物は、化合物のプロトンが１つの原子から別の原子へとシフトする互変異性体またはそれらの平衡混合物として存在することもできる。互変異性体の例としては、アミド−イミド、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミンなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。化合物の全ての互変異性体は、たとえただ１つの互変異性体が説明されているだけだとしても、それらの構造式により包含されているということを意図する。
特段の断りのない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において使用される場合、本発明の理解を容易にするために以下の定義が提供される。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「Ｃ1-7アルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1-7アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。用語「Ｃ1-3アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を有する「Ｃ1-7アルキル」の好ましい実施形態を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「Ｃ2-7アルケニル」は、２〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な例としては、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ヘクス−１−エニルおよびヘクス−２−エニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「Ｃ3-10シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または多環式の炭化水素環系を意味する。Ｃ3-10シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、デカヒドロナフタレン−１−イルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子を含む飽和または部分的に飽和の単環式炭化水素環を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「Ｃ1-7アルコキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキルを意味する。Ｃ1-7アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「アミノ」は、−ＮＨ2基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合した炭素原子（Ｃ＝Ｏ）を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「オキソ」は、二重結合により他の原子に結合される酸素原子（＝Ｏ）を意味する。
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1-7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる場合、用語「ハロＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロＣ1-7アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチルおよび３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる場合、用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子の単環式、二環式または多環式の芳香族炭化水素環系を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、員だニル、ビフェニルエニルおよびアセナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいアリール基はフェニルである。
本明細書において用いられる場合、用語「アリールＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、少なくとも１つのアリール基を意味する。アリールＣ1-7アルキル基の例としては、ベンジル、ベンズヒドリル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチルおよび２−ナフチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいアリールＣ1-7アルキル基は、フェニルＣ1-7アルキルである。
用語「ヘテロシクリル」は、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」の定義を含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環原子を有し、その環原子の少なくとも１個、好ましくは１〜４個がＯ、ＮおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である、非芳香族、飽和または部分的に飽和の、単環式または多環式環系である。「ヘテロシクロアルキル」の１つの具体的な実施形態は、５〜１０個の環原子を有し、その環原子の１〜４個がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である、非芳香族、飽和または部分的に飽和の、単環式または多環式環系である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラニルおよび１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される少なくとも１個、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１４個の環原子の単環式、二環式または多環式の芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」の１つの具体的な実施形態は、５〜１０個の環原子を有し、その環原子の１〜４個がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である、単環式、二環式または多環式の芳香族環系である。５〜１０員ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、１Ｈ−インダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、３−キヌクリジン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンが挙げられる。二環式ヘテロアリール基としては、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環が、環内に１つまたは２つの窒素原子、環内に１つの酸素原子または１つの硫黄原子のいずれかと一緒に１つの窒素原子、または１つのＯまたはＳ環原子を含む、５−または６−員の単環式ヘテロシクリル環に融合されたものが挙げられる。
用語「ヘテロシクリルＣ1-7アルキル」は、親分子部分にＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヘテロシクリル基を意味する。代表的な例としては、ピロリジニル−１−エチル、ピロリジニル−１−プロピルまたはピペリジニル−１−プロピルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「０〜３個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式または二環式環」は、０〜３個の環炭素原子が、独立して、Ｎ、ＯまたはＳで置き換えられていている、４〜１２員の単環式または二環式の芳香族または非芳香族環を意味する。このような環の代表的な例としては、フェニル、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、チオフェン、シクロプロピル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、キノリン、インダゾール、［１，２，４］チアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよびテトラヒドロイソキノリンなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「０〜３個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式または二環式環」の具体的な実施形態は、５〜１０個の環原子を有し、その環原子の０〜３個がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である、単環式または二環式の芳香族または非芳香族環である。
用語「ＯまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の複素環」は、５〜１０個の環員原子を有し、その１〜４個の環員原子が、ＯまたはＮからなる群より選択されるヘテロ原子である、芳香族、飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または多環式環を意味する。
用語「任意に置換されているまたは置換されている」は、別段の記載がない限り、任意に置換される基の少なくとも１つの水素原子が、特に限定されるものではないが、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-7アルキニル、アリール、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、Ｃ3-10シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキル、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）などの適切な官能基で置換されているもの、または同じ炭素原子上の２つの置換基が組み合わされて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された０〜３個のヘテロ原子を含む、任意に置換された３〜８員環を形成するものを意味する。「任意に置換されている」の具体的な実施形態は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ハロＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびハロＣ1-7アルコキシ置換基からなる群より選択される１〜３個の置換基である。
用語「立体異性体」は、それらがキラルである限りまたはそれらが１つ以上の二重結合を有する場合、式（Ｉ）（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＤ）の化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体を意味する。本発明の化合物がキラルである場合、それらはラセミ体で、または光学活性体で存在することができる。化合物の別々の立体異性体は、不斉中心を含む市販の出発物質からの合成により、またはエナンチオ生成物の混合物の製造とそれに続く分離（例えばジアステレオマー混合物への変換とそれに続く分離または再結晶、クロマトグラフィー技術、エナンチオマーのキラルクロマトグラフィーによる直接分割、または本技術分野において公知の他の適切な方法）により製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市場から入手しても、作製して本技術分において公知の技術により分けることができる。加えて、本発明の化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本発明は、全てのシス、トランス、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ＥおよびＺ異性体、ならびにそれらの適切な混合物も含む。さらに、化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在してもよく、すべての互変異性体は、本発明により提供される。
「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得、そして親化合物の所望の薬学的活性を有する化合物の塩を意味する。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、適切な無機および有機酸ならびに塩基から誘導されるものを含む。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；または酢酸、プロパン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロパン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロパン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。
さらにまた別の特定の実施形態において、本発明の化合物および医薬組成物は、ブロモドメイン含有タンパク質の異常な、正常でないまたは無秩序な活性が病因および／または症状に寄与している疾患および／または障害の治療および／または予防に使用される。１つ以上のこれらのキナーゼにより介在されるそのような疾患および／または障害が、本明細書において提供される。
さらにまた別の特定の実施形態において、本発明の化合物および医薬組成物は、ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリー、特にＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔタンパク質の異常な、正常でないまたは無秩序な活性がある疾患および／または障害の治療および／または予防において有用である。
ブロモドメイン阻害剤は、全身または組織炎症、感染または低酸素症に対する炎症応答、細胞の活性化と増殖、脂質代謝、線維症などに関連する多種多様な疾患または症状の治療に、そしてウイルス感染の予防および治療に有用であると考えられている。
ブロモドメイン阻害剤は、リウマチ性関節炎、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性結腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病および移植された臓器の急性拒絶などの広範囲の多様な慢性自己免疫および炎症症状の治療において有用であり得る。
ブロモドメイン阻害剤は、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎などの腎炎、糸球体腎炎などの臓器病変を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎などの血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器病変を伴う血管炎および移植された臓器の急性拒絶などの広範囲の多様な急性炎症性症状の治療において有用であり得る。
ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺損傷、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、およびインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染と関係付けられるＳＩＲＳなど、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物の感染またはそれらの毒に対する炎症応答を伴う疾患または障害の予防または治療において有用であり得る。
ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管虚血（卒中）、急性冠症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス術、心肺バイパス術、肺、腎臓、肝臓、消化管または末梢四肢の塞栓症などの虚血再灌流傷害に関係づけられる症状の予防または治療において有用であり得る。
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのＡＰＯ−Ａ１の制御を介する脂質代謝障害の治療において有用であり得る。
ブロモドメイン阻害剤は、突発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心筋線維化などの線維症の治療において有用であり得る。
ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルスおよびポックスウイルスおよびその他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染の予防および治療において有用であり得る。
ブロモドメイン阻害剤は、血液系腫瘍、肺癌、乳癌および結腸癌などの上皮腫瘍、正中癌、間葉腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍ならびに神経腫瘍などのがんの治療において有用であり得る。
一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または症状は、敗血症、熱傷、膵炎、大外傷、大出血および虚血などの全身性炎症反応症候群を伴う疾患から選択される。この実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、ＳＩＲＳの発生、ショックの発症、急性肺外傷、ＡＲＤＳ、急性腎炎、肝臓、心臓および消化管外傷の発症を含む多臓器不全症候群の発生、および死亡率を減少させるために診断の際に投与されるであろう。
別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、出血、広範な組織損傷、ＳＩＲＳまたはＭＯＤＳ（多臓器不全症候群）の高いリスクを伴う外科的または他の処置に先立ち投与されるであろう。
具体的な実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または症状は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショックおよび内毒素血症である。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、急性または慢性膵炎の治療に適応される。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は熱傷の治療に適応される。一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または症状は、単純ヘルペス感染および再燃、ヘルペス、帯状疱疹（herpes zoster）の感染および再燃、水痘、帯状疱疹（shingles）、ヒトパピローマウイルス、子宮頸部新生物、アデノウイルス感染、急性呼吸器系疾患、牛痘および天然痘などのポックスウイルス感染およびアフリカ豚コレラウイルスなどから選択される。１つの特定の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染の治療に適応される。
また別の実施形態において、本発明の化合物は、２以上のＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴおよび／またはブロモドメイン含有タンパク質の他のメンバー、またはそれらの変異体を阻害する。
また別の実施形態において、本発明の化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤＴなどの１つ以上のブロモドメイン含有タンパク質の阻害剤であり、したがって、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤＴなどの１つ以上のブロモドメイン含有タンパク質の活性と関連する１つ以上の疾患の治療に有用である。したがって、また別の実施形態において、本発明は、BET-介在、BRD2-介在、BRD3-介在、BRD4-介在障害および／またはBRDT-介在障害などのブロモドメイン含有タンパク質介在障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に与えられた化合物またはその薬学的に許容され得る組成物を投与することにより、BRD2、BRD3、BRD4および／またはBRDT、またはそれらの変異体等のBETタンパク質などのブロモドメイン含有タンパク質を阻害する工程を含む治療方法を提供する。
用語「ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害」は、上記疾患状態のいずれかまたは全てを含むことが意図される。
一方、治療用途のため、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩は、そのまま投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として存在させるのが通常である。
本発明の化合物および医薬組成物は、本発明の化合物が有用であり得る疾患または症状の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、それらに通常使用される経路および量により、本発明の化合物と同時または連続的に投与することができる。本発明の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物とすることも好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものを含む。
本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路、好ましくは経口投与に適合するように製剤化することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、エアロゾルまたは乾燥粉末などの吸入による投与；錠剤、カプセル剤、ゲル、シロップ、懸濁液、乳剤、エリキシル剤、溶液、粉末または顆粒などの剤形での経口投与；または坐剤などの直腸または膣内投与；滅菌の溶液、懸濁液またはエマルジョンなどの非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴など）のために製剤化することができる。
本発明の化合物は、例えば、コアセルベーション技術または界面重合（それぞれ例えばヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルなど）により製造されるマイクロカプセルに、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）に、またはマクロエマルジョンに封入することもできる。そのような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示されている。
本発明の式（Ｉ）の新規スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手できる出発物質から製造することができる。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル量、溶媒など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の実験条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、特定の使用する反応物質または溶媒により変化し得るが、そのような条件は、ルーチンな最適化手法を用いて当業者によって決定することができる。本発明の方法の詳細は、以下の実施例の項において詳述される。
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、その化合物を構成する１つ以上の原子に非天然の割合の原子同位体を含むことができる。例えば、本発明は、本明細書において引用されるものと同一ではあるが、その化合物の１つ以上の原子が、その原子に天然で通常見られる主な原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられるという事実による本発明の同位体で標識された変異体を含む。規定されている任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物およびその用途の範囲内で検討される。
本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば2Ｈ（「Ｄ」）、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、33Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉなどが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、通常、以下の本明細書のスキームおよび／または実施例において開示されるものと類似の手順により、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に代えることにより製造することができる。
出願書類全体において用いられる略語は、その特定の意味を本明細書において以下に記載する。
ＭｅＯＨ−メタノール；ＥｔＯＨ−エタノール；ＤＭＥ−１，２−ジメトキシエタン；ＤＣＭ−ジクロロメタン；ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；ＣＤＣｌ3−重クロロホルム；ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル；ＡＣＮ−アセトニトリル；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＴＥＡ−トリエチルアミン；ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン；ＡｃＯＨ−酢酸；ＴＢＳ−Ｃｌ−tert−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＢＡＦ−テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＭＳ−トリメチルシリル；ＫＣＮ−シアン化カリウム；ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ−Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮａＯＭｅ−ナトリウムエトキシド；Ｈ2ＳＯ4−硫酸；ＮａＨＣＯ3−炭酸水素ナトリウム；Ｎａ2ＣＯ3−炭酸ナトリウム；Ｃｓ2ＣＯ3−炭酸セシウム；ＮａＢＨ4−水素化ホウ素ナトリウム；（ＢＯＣ）2Ｏ−二炭酸ジ−tert−ブチル；ＥＤＣ・ＨＣｌ−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＡＴＵ−１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トロアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＰｙＢＯＰ−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＰＯＣｌ3−オキシ塩化リン；ＡｃＣｌ−塩化アセチル；ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム；ＨＣｌ−塩酸；Ｐｄ（ｐｐｈ3）4−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｆｅ−鉄粉；Ｐｄ／Ｃ−パラジウム活性炭上；Ｈ2Ｏ−水；Ｆｅ−鉄粉；ｈ−時；Ｎ−規定度；Ｍ−モル濃度；ｓ−一重項；ｄ−二重項；ｔ−三重項；ｍ−多重項；ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー；1ＨＮＭＲ−プロトン核磁気共鳴；ＭＳ−質量分析；ＬＣ−液体クロマトグラフィー；Ｈ−プロトン；ＭＨｚ−メガヘルツ；Ｈｚ−ヘルツ；ｐｐｍ−百万分の一；Ｂｓ−ブロードな一重項；ＥＳ−エレクトロスプレー；ｇ−グラム；ｍｍｏｌ−ミリモル；ｍＬ−ミリリットル；ＲＴ−室温；δ−ｐｐｍで表されるケミカルシフト。
本発明は、前述のいくつかの例示により説明されているが、それにより限定されるものと解釈されるべきではない。種々の改変および実施形態がその精神およびその範囲から逸脱することなくなされ得る。以下に記載される実施例において提供されるＭＳデータは、次のように得られた。質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ。以下に記載される実施例において提供されるＮＭＲデータは、次のように得られた。1Ｈ−ＮＭＲ：Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ。マイクロ波化学は、ＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒで実施された。
式（Ｉ）の化合物のための手順は、本明細書において、本発明の化合物の製造方法に関係する種々の中間体の一般的な合成を含めて以下に段階的に詳述する。
中間体−１：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2018522871
 工程−ａ：Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（１ａ）
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、塩化アセチル（１．０５ｍＬ、１４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液（ｐＨ〜８）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく直接次工程に使用した（２．５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 2H), 7.10 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 244.1 (M+H)+.
工程−ｂ：６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド（１ｂ）
ＰＯＣｌ3（７．６ｍＬ、８１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ、３２．７８ｍｍｏｌ）に０℃で滴下し、次いで５分間撹拌した。中間体−１ａ（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃まで６ｈ加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接用いた（２．０ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 300 (M+H)+.
工程−ｃ：６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１ｃ）
中間体−１ｂ（２．０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の７０％酢酸（４０ｍＬ）懸濁液を、６ｈ加熱還流した。混合物をＲＴまで冷却し、固体生成物を沈殿させ、ろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を茶色の固体として得た（１．５ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.94 (s, 3H); LC-MS: m/z 284 (M+2H)2+.
工程−ｄ：６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１ｄ）
中間体−１ｃ（９ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１３．２ｇ、９５．７３ｍｍｏｌ）を、次いで２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（６．４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６ｈ撹拌した。その後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接用いた（７．５ｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); LC-MS: m/z 373.0 (M+H)+.
工程−ｅ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１ｅ）
中間体−１ｄ（４．０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾールボロン酸（２．３０ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．４１ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間の窒素パージにより脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．４７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で８ｈ加熱した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）および（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、表題の化合物を黄色の固体として得た（３．２ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS: m/z 390.1 (M+H)+.
工程−ｆ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（中間体−１）
中間体−１ｅ（１．２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）の混合溶液に、リン酸二水素ナトリウム（１．６ｇ）、過酸化水素３０％（１ｍＬ）および塩化ナトリウム（０．８５ｇ）を加えた。混合物をＲＴで４ｈ撹拌した。その後、混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で完全に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．８５ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 406.2 (M+H)+.
中間体−２：３−ブロモ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2018522871
 工程−ａ：４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メトキシアニリン（２ａ）
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（１．６ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（１．４ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間窒素で脱気した。その後、Ｐｄ［ＰＰｈ3］4（０．２９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで５分間、窒素で脱気し、９０℃まで１６ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製し、表題の生成物を淡黄色の固体とし得た（０．６ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.30-6.19 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC-MS: m/z 219.2 (M+H)+
工程−ｂ：（Ｅ）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メトキシフェニル）−３−エトキシアクリルアミド（２ｂ）
中間体−２ａ（０．６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）の０℃の溶液に、（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリド（０．８３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製し、表題の生成物を淡黄色固体として得た（０．４ｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.53 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.30-1.22 (m, 2H); LC-MS: m/z 317.2 (M+H)+.
工程−ｃ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（２ｃ）
中間体−２ｂ（０．４ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＨ2ＳＯ4（３ｍＬ）の溶液をＲＴで２ｈ撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、生成した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の生成物をオフホワイトの固体として得た（０．２ｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.76 (bs, 1H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.35 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 271.1 (M+H)+.
工程−ｄ：３−ブロモ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（２ｄ）
中間体−２ｃ（３．５ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）の冷溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で完全に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た（３．５ｇ、７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 351.1 (M+2H)2+.
工程−ｅ：３−ブロモ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体−２）
中間体−２ｄ（３．５ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（２．５ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で完全に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た（３．０ｇ、６８％）。δ 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 440.1 (M+H)+.
以下の中間体は、上記手法の工程−ｅに従い、好適な反応物質および試薬を用い、好適な反応条件下で製造した。
Figure 2018522871
中間体−４：（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチルアセテート
Figure 2018522871
 ２００ｍＬフラスコ（Ｎ2下）に、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．４０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。固体に（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５イル）メチルアセテート（１０．０ｇ、４２．７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液、乾燥Ｅｔ3Ｎ（１７．８２ｍＬ、１２８．２０ｍｍｏｌ）、および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．５０ｍＬ、１０６．８３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。フラスコを連続的に排気し、Ｎ2でパージし、２０分間繰り返した。混合物を１１０℃（Ｎ2下）まで１６ｈ加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、セライトパッドを通してろ過し、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた（１２．０ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.31 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 12H).
中間体−５：メタンスルホン酸２−モルホリノエチル
Figure 2018522871
 ２−モルホリノエタン−１−オール（０．３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を、次いで塩化メタンスルホニル（０．２１ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を（０．３５ｇ）精製することなくさらなる工程に用いた。
以下の中間体は、上記手法に従い、好適な反応物質および試薬を用い、好適な反応条件下で製造した。
Figure 2018522871
中間体−１２：６−ブロモ−３−（ヒドロキシジフェニルメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2018522871
 工程−ａ：６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１２ａ）
中間体−１ｄ（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）の混合溶液に、リン酸二水素ナトリウム（０．２８ｇ）、過酸化水素３０％（０．２ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（０．１４ｇ）を加えた。混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。その後、混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で完全に洗浄し、真空乾燥し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．１５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.26 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: m/z 389.2 (M+H)+.
工程−ｂ：６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル（１２ｂ）
中間体−１２ａ（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、次いでヨウ化メチル（０．３１ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで４ｈ撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接用いた（０．８ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); LC-MS: m/z 405.2 (M+2H)2+.
工程−ｃ：６−ブロモ−３−（ヒドロキシジフェニルメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体−１２）
中間体−１２ｂ（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）の氷冷溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（３．７ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶出１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、表題の化合物を得た（０．０８ｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 12H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
中間体−１３：５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
Figure 2018522871
 工程−ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド１３ａ
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１５．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）のＨ2ＳＯ4（１５０ｍＬ）の冷溶液に、ＨＮＯ3（１０ｍＬ）を滴下し、次いでＲＴで３ｈ撹拌した。混合物を砕いた氷に注いだ。固体をろ過し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た（１１ｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J=6.9 Hz, 1H).
工程−ｂ：５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド中間体（中間体−１３）
中間体−１３ａ（２．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の氷冷溶液に、ナトリウムメトキシド（０．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで８ｈ撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥した。生成物をさらに１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて結晶化し、表題の化合物を得た（１．０ｇ、４０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 260 (M+H)+.
中間体−１４：４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロアニリン
Figure 2018522871
 工程−ａ：tert−ブチル（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ジメチルシラン１４ａ
２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）の冷溶液に、イミダゾール（１．４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を、次いでＴＢＳ−Ｃｌ（０．９ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで５ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく次工程に用いた（０．５ｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.0-7.95 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
工程−ｂ：４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロアニリン（中間体−１４）
中間体−１４ａ（０．４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、鉄粉（０．２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（０．２２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１ｈ加熱還流した。混合物をＲＴまで冷却し、セライトを通してろ過し、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を茶色の油状物として得た（０．２ｇ）。LC-MS: m/z 242.1 (M+H)+.
以下の中間体は、上記手法に従い、好適な反応物質および試薬を用い、好適な反応条件下で製造した。
Figure 2018522871
中間体−１８： ３−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2018522871
 工程−ａ：６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１８ａ
この工程の方法は、中間体−１の工程−ｆから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (bs, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.96 (s, 3H); LC-MS: m/z 300.0 (M+2H)2+.
工程−ｂ：３−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体−１８）
中間体−１８ａ（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、アゼチジン塩酸塩（１．４２ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（２．５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.04 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.22 (t, J=7.8 Hz, 2H); LC-MS: m/z 339.0 (M+2H)2+.
中間体−１９：メタンスルホン酸１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル
Figure 2018522871
 工程−ａ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１９ａ）
中間体−１ｅ（０．０２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）の冷溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド１．０Ｍ ＴＨＦ中（０．０１５ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＣＦ3（０．０１ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで０℃で１ｈ撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１ｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.77-5.64 (m, 2H), 5.49-5.43 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 460.2 (M+H)+.
工程−ｂ：メタンスルホン酸１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル（中間体−１９）
この工程の方法は、中間体−５の工程−ａから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 538.1 (M+H)±.
中間体−２０：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2018522871
 ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（中間体−１ｅ）（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）の氷冷溶液に、ＮａＢＨ4（０．００７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を少量づつ（pinch wise）加え、次いで０℃で１ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）で精製し、表題の生成物を白色固体として得た（０．０２ｇ、２８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.27 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 392.1 (M+H)+.
以下の中間体は、上記手法に従い、好適な反応物質および試薬を用い、好適な反応条件下で製造した。
Figure 2018522871
出発化合物２１．１および２１ａ．１を中間体−１の工程−ｄおよび工程−ｅに記載された手法に従い、反応物質としてメタンスルホン酸４−クロロフェネチルおよび１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンを用い、好適な試薬および溶媒を用い、適切な反応条件下で製造した。中間体２１．１および２１ａ．１のキャラクタライゼーションデータを以下に示す。
中間体−２１．１： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.53 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.10 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS: m/z 437.1 (M+H)+.
中間体−２１ａ．１： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 419.2 (M+H)+.
中間体−２２：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2018522871
 工程−ａ：３，３−ジエトキシプロパン酸（２２ａ）
３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（１５．０ｇ、７８．８８ｍｍｏｌ）の水（３２ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（４．１０ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１．５ｈ撹拌した。混合物を冷却し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨを〜３に調整し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた（１１．５０ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 4.81 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.58-3.59 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.3 Hz, 6H).
工程−ｂ：塩化３−エトキシアクリロイル（２２ｂ）
３，３−ジエトキシプロパン酸（５．００ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ）の氷冷化合物に、塩化チオニル（１０．０ｍＬ、１４２．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、次いで８０℃で１．５ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、減圧下で乾燥し、表題の生成物を、透明な濃茶色の液体として得た（３．０ｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.3 Hz, 3H).
工程−ｃ：（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−エトキシアクリルアミド（２２ｃ）
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（３．００ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）の氷冷溶液に、（Ｅ／Ｚ）−３−エトキシアクリロイルクロリド（２．９８ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、次いでＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた（３．２０ｇ、７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.50 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.95 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 301.1 (M+H)+.
工程−ｄ：６−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（２２ｄ）
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−エトキシアクリルアミド（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ2ＳＯ4（３０ｍＬ）溶液をＲＴで２ｈ撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、固体をろ過し、水で十分に洗浄し、真空乾燥した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接用いた（２．０８ｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.36 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: m/z 256.0 (M+H)+.
工程−ｅ：６−ブロモ−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２２ｅ）
６−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）の０℃の冷溶液に、ＮａＨ（０．０３４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（０．３６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た（０．２ｇ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Hz, 3H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). MS (ES) m/e 347.0 (M+2H)2+.
工程−ｆ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体−２２）
６−ブロモ−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の１０ｍｌの１，４−ジオキサン：水（７：３）混合物の撹拌溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（０．１６４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．２４０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間窒素で脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２ｈ撹拌した。その後、混合物をＤＣＭで希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ろ過およびその後真空濃縮し、次いでシリカクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題の生成物を固体として得た（０．１４２ｇ、６７％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS (ES) m/e 362.3 (M+H)+.
中間体−２３：
Figure 2018522871
 工程−ａ：中間体２３．１
３−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで２ｈ撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈで精製し、中間体２１．１を白色固体として得た（０．２３ｇ、９９％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 18H).
工程−ｂ：中間体２３
中間体２１．１（２．１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ）を加え、次いでＨ2ブラッダー圧下、ＲＴで２ｈ撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.35 (s, 18H); LC-MS: m/z 324.3 (M+H).
中間体−２４：（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018522871
 工程−ａ：（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル：
３−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（３．２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（４．５ｍＬ、１９．５９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（０．７ｇ、４２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); LC-MS: m/z 252.2 (M-H)-.
工程−ｂ：（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル：
（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３ ｇ）を加え、次いでＨ2ブラッダー圧下、ＲＴで２ｈ撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（０．５ｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); LC-MS: m/z 224.2 (M+H)+.
中間体−２５：５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2018522871
 工程−ａ：３−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン：
３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）のＨ2ＳＯ4（１０ｍＬ）の冷溶液に、ＨＮＯ3（１．０ｍＬ）を加え、次いで１００℃まで４ｈ加熱した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタンで洗浄し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１．５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.54-12.50 (bs, 1H), 8.55 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.9 Hz & 1.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 155.1 (M+H)+.
工程−ｂ：１，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン：
３−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４．０ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．９１ｍＬ、１４．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタンで洗浄し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１．２ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS: m/z 169.1 (M+H)+.
工程−ｃ：５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：
１，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ）を加え、次いでＨ2ブラッダー圧下、ＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して表題の化合物を茶色の固体として得た（０．５ｇ）。LC-MS: m/z 139.2 (M+H)+.
本発明を、以下の本発明による化合物の製造を説明する実施例によりさらに例示るが、これらに限定されるものではない。
実施例−Ｉ：３，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：３，６−ジブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．１）
７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の冷溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を分割して加え、次いでＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、分離し、ろ過し、水で十分洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た（２．３ｇ、モノブロモ化合物との混合物）。LC-MS: m/z 334 (M+H)+.
工程−ｉｉ：３，６−ジブロモ−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．２）
この工程の方法は、中間体−２の工程−ｅから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.71(s, 2H), 3.81 (s, 3H); LC-MS: m/z 425.0 (M+H)+.
工程−ｉｉｉ：３，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１）
この工程の方法は、中間体−１の工程−ｅから採用した。所望のジ置換化合物は、分取ＨＰＬＣによりモノ置換化合物とジ置換化合物との混合物から単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.19 (s,1H), 5.72 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 457.2 (M+H)+.
実施例−ＩＩ：Ｎ−（３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）フェニル）アセトアミド（化合物−２）
Figure 2018522871
 ３−ブロモ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体−２）（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間の窒素パージにより脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６ｈ加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物を淡緑色の固体として得た（０．０３ｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65-8.63 (m, 2H), 8.53 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS: m/z 439.2 (M+H)+.
以下の化合物は、実施例−ＩＩに記載された方法と同様の方法により、適切なブロモ化合物を用い、好適なボロン酸またはエステルと、好適なパラジウム触媒および試薬の存在下、好適な溶媒の存在下、適切な反応条件で製造した。化合物の物理化学的特徴もまとめた。
Figure 2018522871
Figure 2018522871
実施例−ＩＩＩ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１５）
Figure 2018522871
 密封管中の３−ブロモ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体−２）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．０３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１１０℃で１６ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２ｇ、２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H ), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.0 (s, 3H); LC-MS: m/z 428.2 (M+H)+.
以下の化合物は、実施例−ＩＩＩに記載された方法と同様の方法により、好適な反応物質と反応する適切なブロモ化合物を用い、好適な試薬、触媒および溶媒の存在下、適切な反応条件で製造した。化合物の物理化学的特徴もまとめた。
Figure 2018522871
Figure 2018522871
実施例−ＩＶ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−２５）
Figure 2018522871
 ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（中間体−１）（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を、ピペリジン−４−オール（０．０４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで４ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２５ｇ、２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H ), 7.16 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44-3.09 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 2H); LC-MS: m/z 489.2 (M+H)+.
以下の化合物は、実施例−ＩＶに記載された方法と同様の方法により、出発化合物として中間体−１または実施例ＸＩＩにより製造された化合物−７７を用い、好適な反応物質と、好適な試薬および溶媒の存在下、適切な反応条件で反応させて製造した。化合物の物理化学的特徴もまとめた。
Figure 2018522871
Figure 2018522871

Figure 2018522871

Figure 2018522871

Figure 2018522871

Figure 2018522871

Figure 2018522871

Figure 2018522871
注:
＊化合物５１〜５５は、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ中）などの試薬を用いて、好適な溶媒の存在下、適切な反応条件でさらなる脱保護工程を受け、各化合物を生じる。
＊＊化合物６４および６５はＩＶに記載のプロトコルにしたがって、以下に示すそれらの適切な出発化合物を用いて製造した。化合物６４および６５のための出発化合物は、中間体−１に記載されたプロトコルにしたがって製造される。
Figure 2018522871
実施例−Ｖ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−６６）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：６−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（中間体−１ｄ）（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、グリオキサル４０％（１．２ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２．５ｍＬ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲルおよび溶離液としてＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た（０．２ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); LC-MS: m/z 411.0 (M+H)+.
工程−ｉｉ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−６６）
この工程のプロセスは、化合物−２の工程−（ｉ）から採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.26 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33-7.76 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (bs, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 428.2 (M+H)+.
実施例−ＶＩ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−６７）
Figure 2018522871
 この工程のプロセスは、化合物−１５の工程−（ｉ）から採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.43-7.23 (m, 7H), 7.16 (s, 1H), 6.73 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS: m/z 504.3 (M+H)+.
実施例−ＶＩＩ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシジフェニルメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−６８）
Figure 2018522871
 ６−ブロモ−３−（ヒドロキシジフェニルメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体−１２）（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＭＥ（４．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾールボロン酸（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間の窒素パージにより脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．００９ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで９０℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、表題の化合物を白色固体として得た（０．０２ｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 13H), 7.18 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
実施例−ＶＩＩＩ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−６９）
Figure 2018522871
 メタンスルホン酸１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル（中間体−１９）（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（０．０５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１２ｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.04-7.0 (m, 2H), 6.23-6.21 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); LC-MS: m/z 554.2 (M+H)+.
以下の化合物は、実施例−ＶＩＩＩに記載された方法と同様の方法により、出発化合物として中間体−１９を用い、好適な試薬および溶媒の存在下、適切な反応条件で製造した。化合物の物理化学的特徴もまとめた。
Figure 2018522871
実施例−ＩＸ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−７３）
Figure 2018522871
 ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体−１９ａ）（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム６０％（０．０６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで３０分間撹拌した。ヨードエタン（０．０４ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶出２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、表題の化合物を淡茶色の固体として得た（０．０１５ｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.37-5.35 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.20-1.17 (m, 3H); LC-MS: m/z 488.2 (M+H)+.
以下の化合物は、実施例−ＩＸに記載された方法と同様の方法により、中間体−１９を用い、適切な反応物質および溶媒の存在下、適切な反応条件で製造した。化合物の物理化学的特徴もまとめた。
Figure 2018522871
実施例−Ｘ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−７５）
Figure 2018522871
 ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（中間体−１）（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１０分間撹拌した。その後、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシプロピオンイミドアミド（propionimidamide）を加え、次いでＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１５ｇ、１３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.80 (q, J=7.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 458.2 (M+H)+.
実施例−ＸＩ：３−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−７６）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（７６．１）
この工程の方法は、化合物−２の工程−（ｉ）から採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS: m/z 277.1 (M+H)+.
工程−ｉｉ：２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシベンズアルデヒド（７６．２）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムジチオネート（７．４６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで８０℃で３ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく次工程に用いた（１．２ｇ）。LC-MS: m/z 247.1 (M+H)+.
工程−ｉｉｉ：（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−イル）（フェニル）メタノン（７６．３）
２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル（１．５６ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を精製することなくさらに使用した（０．７ｇ、４３％）。LC-MS: m/z 402.8 (M+H)+.
工程−ｉｖ：３−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（７６．４）
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−イル）（フェニル）メタノン（０．７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、次いで１６ｈ還流した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した（０．４ｇ）。
工程−ｖ：３−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７６．５）
この工程のプロセスは、中間体−２の工程−ｅから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS: m/z 466.2 (M+H)+.
実施例−ＸＩＩ：２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）酢酸（化合物−７７）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：メタンスルホン酸（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル（７７．１）
この工程のプロセスは、中間体−５の工程−ａから採用した。
工程−ｉｉ：２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（７７．２）
メタンスルホン酸（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル（１．０８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の冷溶液に、シアン化カリウム（０．３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶出３０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．６ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 401.1 (M+H)+.
工程−ｉｉｉ：２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）酢酸（化合物−７７）
２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（０．３５ｇ）の６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）の溶液を、１００℃で６ｈ加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（ｐＨ〜８）に注ぎ、クエン酸溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃ（１００×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶出２〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１ｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (bs, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 420.2 (M+H)+.
以下の化合物は、実施例−ＸＩＩに記載された方法と同様の方法により、出発化合物として中間体−２１および２１ａを用い、好適な試薬および溶媒の存在下、適切な反応条件で製造した。化合物の物理化学的特徴もまとめた。
Figure 2018522871
実施例−ＸＩＩＩ：２−（４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（化合物−８０）および２−（４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物−８１）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：２−（４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（８０．１）
この工程のプロセスは、中間体−２の工程−ｅから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53-8.51 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.74-4.16 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.25-1.22 (m, 3H); LC-MS: m/z 514.2 (M+H)+.
工程−ｉｉ：２−（４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（化合物−８０）
密封管中の２−（４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０６ｇ）の２−アミノエタン−１−オール（０．５ｍＬ）溶液を、９０℃で４ｈ加熱した。混合物を砕いた氷に注ぎ、固体をろ過し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２ｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.50 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.80-4.73 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 529.4 (M+H)+.
工程−ｉｉｉ：２−（４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物−８１）
２−（４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、ついでＲＴで１ｈ撹拌した。混合物を濃縮しメタノールを除去し、水を留去し、１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ過し、表題の化合物を茶色の固体として得た（０．０８ｇ、８５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (bs, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.76 (d, J=1.9 Hz, 2H), 5.03(s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS: m/z 486.2 (M+H)+.
実施例−ＸＩＶ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−スルホンアミド（化合物−８２）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド（８２．１）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体−２２）（０．３ｇ）のクロロスルホン酸（３ｍＬ）の溶液を７０℃で２ｈ加熱した。混合物を砕いた氷に注ぎ、固体をろ過し、水で十分に固体を洗浄し、真空乾燥し、表題の化合物を茶色の固体として得た（０．１ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 459.8 (M+H)+.
工程−ｉｉ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−スルホンアミド（化合物−８２）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の冷溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（０．０３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで３ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレートで精製し、表題の生成物を茶色の固体として得た（０．００６ｇ、５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1H) 8.50-8.48 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.11(s, 1H), 7.69 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 518.5 (M+H)+.
実施例−ＸＶ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−８３）
Figure 2018522871
 ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（中間体−１ｅ）（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）の撹拌溶液に、３，４−ジアミノフェノール（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ加熱還流した。混合物を濃縮して酢酸を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た（０．０１ｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14-12.33 (m, 1H), 9.17-9.0 (m, 2H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS: m/z 494.2 (M+H)+.
実施例−ＸＶＩ：３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−８４）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：３−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（８４．１）
この工程のプロセスは、中間体−２の工程−ｅから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J=2.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=9.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.07-3.99 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.23 (t, J=7.8 Hz, 2H); LC-MS: m/z 463.0 (M+2H)2+.
工程−ｉｉ：３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−８４）
この工程のプロセスは、中間体−２の工程−ａから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.06 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.0 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 478.2 (M+H)+.
以下の化合物は、実施例−ＸＶＩに記載された方法と同様の方法により、出発化合物として中間体−１８を用い、適切な反応物質Ｂと好適な試薬、触媒および溶媒の存在下、適切な反応条件で製造した。化合物の物理化学的特徴もまとめた。
Figure 2018522871
Figure 2018522871

Figure 2018522871
実施例−ＸＶＩＩ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物−９８）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：Ｎ−（４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（９８．１）
Ｎ−（４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（実施例−ＩＶ由来のＴＢＳ保護化合物−５５）（０．１ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の冷溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（０．００７ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで６ｈ撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た（０．０７ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.60-5.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); LC-MS: m/z 653.2 (M+H)+.
工程−ｉｉ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物−９８）
To a cooled solution of 工程−（ｉ）化合物（９８．１）（０．０７ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）の冷溶液に、ＴＨＦ中のブチルアンモニウムフルオリド１．０Ｍ（０．１６ｍＬ）を加え、ついでＲＴで２ｈ撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲルおよび溶離液としてＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物を得た（０．０２５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (s, 9H); LC-MS: m/z 539.2 (M+H)+.
実施例−ＸＶＩＩＩ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）メチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−９９）
Figure 2018522871
 ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（中間体−１ｅ）（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のチタンイソプロポキシド（５ｍＬ）の撹拌溶液に、インドリン−５−オール（０．１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６ｈ撹拌した。撹拌後、メタノール（２０ｍＬ）を混合物に０℃で加え、次いでＮａＣＮＢＨ4（０．１６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。その後、混合物を水酸化アンモニウムでクエンチし、固体をろ別した。ろ液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を精製し、表題の化合物を淡茶色の固体として得た（０．０１６ｇ、６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.60-6.48 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS: m/z 509.3 (M+H)+.
実施例−ＸＩＸ：３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１００）
Figure 2018522871
 ２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物−７７．２）（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０２ｇ、０．３７）を分割して加え、次いで１２０℃で１６ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムで精製して表題の化合物を緑がかった固体として得た（０．０１５ｇ、１４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 16.5 (bs, 1H), 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.75 (m,1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LC-MS: m/z 444.2 (M+H).
実施例−ＸＸ：２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物−１０１）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１０１．１）
水素化ナトリウム（０．０３ｇ、０．７５）のＴＨＦ（４ｍＬ）の冷却懸濁液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物−７７．２）（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（１ｍＬ）を加え、次いで１０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラム精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．０６ｇ、５６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.75 (s, 6H); LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+.
工程−ｉｉ：２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−２−メチルプロパン酸（１０１）
この工程のプロセスは、実施例−ＸＩＩの工程−ｉｉｉから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (bs, 1H), 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); LC-MS: m/z 448.3 (M+H)+.
以下の化合物は、実施例−ＸＸに記載された方法と同様の方法により、適切な出発化合物（実施例−ＸＩＩ（工程−ｉｉ））を用い、好適な試薬および溶媒の存在下、適切な反応条件で製造した。化合物の物理化学的特徴もまとめた。
Figure 2018522871
実施例−ＸＸＩ：３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１０３）
Figure 2018522871
 ３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、二酸化マンガン（０．１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１１０℃で３ｈ撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、セライト床にろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し表題の化合物を白色固体として得た（０．０１５ｇ、７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.97 (t, J=7.8 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 506.2 (M+H).
実施例−ＸＸＩＩ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物−１０４）
Figure 2018522871
 ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、次いでＲＴで３ｈ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．０６ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); LCMS: m/z 510.3 (M+H)+.
実施例−ＸＸＩＩＩ：３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１０５）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：（５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル
３−ブロモ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＭＥ（８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０．０５４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間の窒素ガスパージで脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０１３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．０５ｇ）。LC-MS: m/z 554.3 (M+H).
工程−ｉｉ：３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで３ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２ｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=3.9Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 454.2 (M+H).
実施例−ＸＸＩＶ：Ｎ−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物１０６）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：化合物１０６．１
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、中間体−２３（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．１７ｇ、６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H ), 7.24 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.35 (s, 18H).
工程−ｉｉ：Ｎ−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物１０６）
化合物１０６．１（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の冷却溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、ＲＴで４ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．０４５ｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.51 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H ), 7.22 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 511.2 (M+H).
実施例−ＸＸＶ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）アミノ）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１０７）
Figure 2018522871
 ３−ブロモ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の溶液に、２，６−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０６２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分の窒素パージで脱気した。その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０１０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、次いで１００℃で１６ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．０５ｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.32 (bs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 482.3 (M+H).
実施例−ＸＸＶＩ：３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１０８）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：（５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル
３−ブロモ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０８６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間の窒素ガスパージで脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、次いで９０℃で１６ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を淡黄色のゴム状の塊として得た（０．０９ｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H ), 7.16 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
工程−ｉｉ：３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の冷却溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、次いでＲＴで４ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（０．０２ｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H ), 7.12 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 468.2 (M+H).
実施例−ＸＸＶＩＩ：３−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１０９）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：３−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−ブロモ−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成：
３−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体−１８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−３−メトキシピリジン（０．１９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃で１６ｈ加熱した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．３ｇ、５５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 2H); LC-MS: m/z 460.1 (M+2H)2+.
工程−ｉｉ：３−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン：
３−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−ブロモ−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＭＥ（１２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４ｍＬ）の溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾールボロン酸（０．１４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、次いで２０分間の窒素ガスパージで脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０７５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで９０℃で１６ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（０．０２ｇ、６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.94-7.7.92 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.00-3.98 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.21 (m, 2H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 475.2 (M+H)+.
実施例−ＸＸＶＩＩＩ：３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１１０）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：３−ブロモ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン：
この工程のプロセスは、化合物−ＸＸＶＩＩの工程−ｉから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 7.93 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 470.1 (M+H)+.
工程−ｉｉ：（５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル：
この工程のプロセスは、化合物−ＸＸＶＩＩの工程−ｉｉから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.95 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69-7.51 (m, 2H), 7.30-7.26 (m,1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC-MS: m/z 584.3 (M+H)+.
工程−ｉｉｉ：３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン：
（５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、ＲＴで３ｈ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２ｇ、２２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LC-MS: m/z 484.2 (M+H)+.
実施例−ＸＸＩＸ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物−１１１）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：６−ブロモ−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド：
この工程のプロセスは、化合物−ＸＸＶＩＩの工程−ｉから適切な変更と共に採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: m/z 405.0 (M+2H)2+.
工程−ｉｉ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド：
この工程のプロセスは、化合物−ＸＸＶＩＩの工程−ｉｉから適切な変更と共に採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS: m/z 420.3 (M+H)+.
工程−ｉｉｉ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸：
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）の冷却混合溶液に、リン酸二水素ナトリウム（１．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、過酸化水素３０％（０．６ｍＬ）および塩化ナトリウム（０．４３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物をＲＴで４ｈ撹拌した。混合物を氷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をピンク色の固体として得た（０．３ｇ、２９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10-13.0 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); LC-MS: m/z 436.1 (M+H)+.
工程−ｉｖ：Ｎ−（４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメチルアニリン（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を淡茶色の固体として得た（０．０８ｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.20 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 3H), 5.86 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 6H); LC-MS: m/z 669.3 (M+H)+.
工程−ｖ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：
Ｎ−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（０．０８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）の冷却溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ中１．０Ｍ（０．８ｍＬ）を加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０３ｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.76 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.13 (s, 3H); LC-MS: m/z 555.3 (M+H)+.
実施例−ＸＸＸ：Ｎ−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物−１１２）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：（５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアミド）−３−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の冷却溶液に、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、中間体−２４）およびピリジン（０．０８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１６ｇ、７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=4.9 Hz,1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.64-7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: m/z 641.3 (M+H)+.
工程−ｉｉ：Ｎ−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：
この工程のプロセスは、実施例−ＸＸＶＩＩＩの工程−ｉｉｉから適切な変更と共に採用した。所望の化合物が黄色の固体として得られた（０．０３ｇ、２２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 541.3 (M+H)+.
以下の化合物は、実施例−XXXに記載された方法と同様の方法により、適切な種々の反応物質と、試薬の量および反応条件で製造した。化合物の物理化学的特徴もまとめた。
Figure 2018522871
実施例−ＸＸＸＩ：Ｎ−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物−１１４）
Figure 2018522871
 ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、中間体−１）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、中間体−２５）、ＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．０１ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.51 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 526.2 (M+H)+.
以下の化合物は、実施例−XXXIに記載された方法と同様の方法により、適切な種々の反応物質と、試薬の量および反応条件で製造した。化合物の物理化学的特徴もまとめた。
Figure 2018522871
実施例−ＸＸＸＩＩ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１１６）および３−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１１７）
Figure 2018522871
 工程−ｉ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン：
３−ブロモ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（０．２７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、２０分間の窒素パージにより脱気した。その後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびtＢｕＸＰｈｏｓ（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２０分間の窒素パージにより脱気し、１００℃で１６ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．２５ｇ、４２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LC-MS: m/z 378.2 (M+H)+.
工程−ｉｉ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ｏｘｙ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１１６）：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）の氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．３１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H); LC-MS: m/z 462.2 (M+H)+.
工程−ｉｉｉ：３−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１１７）：
密封管において、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．００５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびブロモシクロプロパン（０．２１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで１７０℃まで１６ｈ加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物を淡緑色の固体として得た（０．０２ｇ、１８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.58-7.56 (bs, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 0.86-0.85 (m, 2H), 0.84-0.83 (m, 2H); LC-MS: m/z 418.2 (M+H)+.
生物学的データ：
二環式複素環誘導体の時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイのインビトロ生化学データ
ＢｅｔブロモドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイが、Ｂｅｔ ＢＲＤ４ブロモドメインに結合し、そのアセチル化ヒストンペプチドとの相互作用を防止する化合物を同定するために使用された(Chung, C. et al., J. Med. Chem., 54, 3827-3838, 2011)。
アッセイにおいて、最適化された濃度のインハウスＢｅｔ ＢＲＤ４ブロモドメインタンパク質および３００ｎＭのアセチルヒストンペプチド基質を、アッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ：７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５００μＭ ＣＨＡＰＳ）に希釈し、３８４ウェルプレートの陽性対照および試験対照ウェルに加えた。基質対照ウェルは、アッセイバッファーに希釈された３００ｎＭのアセチルヒストンペプチド基質を有する。バッファーブランクウェルにはアッセイバッファーを加えた。反応混合物を室温で３０分間インキュベーションした。２０ｍＭ ＤＭＳＯの試験化合物のストック溶液を調製した。化合物を順次希釈し、３８４ウェルポリプロピレンプレートの試験ウェルに加えた。反応混合物は、さらに３０分、室温でプレート振とう器においてインキュベートされた。検出バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ：７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５００μＭ ＣＨＡＰＳおよび８００ｍＭ ＫＦ）に希釈された２ｎＭのユーロピウム標識ストレプトアビジンおよび１０ｎＭのＸＬ−６６５標識抗体を、バッファーブランクウェル以外のすべてのバッファーに加えた。反応プレートをさらに３０分間室温で、プレート振とう器においてインキュベートした。プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＷＡＬＬＡＣ １４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ Ｖｉｃｔｏｒ ３（Ｅｘ：３４０ｎｍ、Ｅｍ：６１５および６６５ｎｍ）において読み込んだ。ペプチドの転移の量を特異的６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの６１５ｎｍシグナルに対する比率として測定した。化合物のＩＣ50は、用量応答データを、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖ５を用いて等式にフィッティングするＳ字曲線にフィッティングさせることにより決定した。
化合物を上記アッセイにおいてスクリーニングし、その結果（ＩＣ50）を以下の表にまとめた。化合物のＩＣ50値は、以下の表に記載されており、表中、「Ａ」は、６００ｎＭ未満のＩＣ50値を示し、「Ｂ」は、６００．０１〜１０００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示し、そして「Ｃ」は、１０００．０１〜１００００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示す。
Figure 2018522871

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2018522871
     （式中、Ｃｙ1は、ＮまたはＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５〜６員の単環式複素環であり、該環は任意に１〜３個のＣ1-7アルキル基で置換されており；
    Ｃｙ2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５〜１２員の単環式または二環式の複素環であり、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；
    Ｌ1は、−（ＣＲ3Ｒ3a）nであり；
    Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテルシクリルＣ1-7アルキル、−Ｎ（Ｒa）Ｒb、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒa1、−（ＣＨ2）m1Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、−（ＣＨ2）m2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa3）Ｒb1、−ＣＨ（ＣＦ3）Ｒd、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa4）Ｒb2、−（ＣＲa5Ｒb3）m3Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、−ＣＨ（ＣＦ3）ＯＲc、−ＣＨ（ＣＦ3）Ｎ（Ｒa7）Ｒb4または−ＯＲeであり、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-7アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキル、−（ＣＨ2）m4Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ2）m5Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシＣ1-7アルキル）から選択される１〜３個の置換基から独立して選択され;
    Ｒa、Ｒa1、Ｒa2、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6、Ｒa7、Ｒb、Ｒb1、Ｒb2、Ｒb3およびＲb4は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルから選択され；ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、シアノ、ハロＣ1-7アルキルおよびアミノから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され;
    Ｒcは、Ｃ1-7アルキルまたはアリールから選択され、ここでアリールは、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換され；
    Ｒdは、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたアリールから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；
    Ｒeは、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；
    Ｒ3およびＲ3aは、独立して水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され、または代替的に、Ｒ3およびＲ3aは、それらに結合する炭素原子と共にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成し；
    ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3、ｍ4およびｍ5は、独立して、０、１または２から選択される整数であり；および
    ｎは、１、２または３から選択される整数である）
    の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｃｙ1が３、５−ジメチルイソオキサゾールである請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1がＣ1-7アルキルである請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒ1がメチルである請求項３記載の化合物。
  5. Ｃｙ2が、ＮおよびＯから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環式または二環式環であり、該環が任意には、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｃｙ2が、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、任意に置換されたピペラジニルまたは任意に置換されたクロマニルから選択され；ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルから選択される１〜３個の置換基から独立して選択される請求項５記載の化合物。
  7. Ｃｙ2が、Ｃ1-7アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜２個の置換基により任意に置換されている請求項５または６記載の化合物。
  8. Ｃｙ2が、任意に置換されたピリジルまたは任意に置換されたフェニルであり、ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜２個の置換基から独立して選択される請求項６または７記載の化合物。
  9. Ｌ1が、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−であり、ここで左側の結合は、式（Ｉ）のキノリン−２（１Ｈ）−オン環に結合している請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ2が、ＮおよびＯから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、任意に置換された５〜１２員の単環式または二環式環であり、該環は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、フェニル、オキソ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−（ＣＨ2）ｍ5Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシＣ1-7アルキル）または−（ＣＨ2）ｍ4Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ2が、フェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、インドリニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルまたは１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールまたはアゼチジニルであり；かつ任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、フェニル、オキソ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−（ＣＨ2）ｍ5Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシＣ1-7アルキル）または−（ＣＨ2）ｍ4Ｃ（Ｏ）ＯＨである請求項１０記載の化合物。
  12. Ｒ2が−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒa1である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒa1が、ＮおよびＯから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環式または二環式環であり、該環は、１つのヒドロキシまたはハロゲン基により任意に置換され、かつｍが０または１である請求項１２記載の化合物。
  14. Ｒa1が、１つのヒドロキシまたはハロゲン基で任意に置換された、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルまたはインドリニルであり、ｍが０または１である請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ2が−（ＣＨ2）m2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa3）Ｒb1である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒa3が、水素またはＣ1-7アルキルであり、Ｒb1が、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり、ここで、各存在でのヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環式または二環式環であり、かつ、ここで各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ1-7アルコキシまたはオキソから選択される１〜３個の置換基から独立して選択され；およびｍ2が０または１である請求項１５記載の化合物。
  17. Ｒb1が、シクロヘキシル、ピリジニル、ピペリジニル、１，３，４−チアジアゾリル、ピラゾリル、フェニルまたはイミダゾリルＣ1-7アルキルであり、この基は、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ1-7アルコキシまたはオキソから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されている請求項１５または１６記載の化合物。
  18. Ｒa3が水素である請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ2が−Ｎ（Ｒa）Ｒbである請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒaが水素であり、かつＲbが、水素、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−ＳＯ2−メチル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意に置換された５〜１２員の単環式または二環式環であり、かつ、任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシから選択される１〜３個の置換基から選択される請求項１９記載の化合物。
  21. Ｒ2が−ＣＨ（ＣＦ3）Ｒd、−ＣＨ（ＣＦ3）ＯＲcまたは−ＣＨ（ＣＦ3）Ｎ（Ｒa7）Ｒb4である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒdがモルホリニルであり、Ｒcが４−フルオロフェニルまたはＣ1-7アルキルであり、Ｒa7が水素であり、かつＲb4がヒドロキシＣ1-7アルキルまたは４−フルオロフェニルである請求項２１記載の化合物。
  23. ｎが１または２である請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 式（ＩＡ）：
    Figure 2018522871
     の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 式（ＩＢ）：
    Figure 2018522871
     の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 式（ＩＣ）：
    Figure 2018522871
     （式中、Ｒ4は水素、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンである）
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｌ1が−ＣＨ2−である請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. ヘテロシクリル基が、各存在で、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環式または二環式環である請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Figure 2018522871
    Figure 2018522871

    Figure 2018522871

    Figure 2018522871

    Figure 2018522871

    Figure 2018522871

    Figure 2018522871

    Figure 2018522871
    からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  30. 請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
  31. ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害の治療または予防方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
  32. 疾患または障害が自己免疫疾患、炎症またはがんである請求項３１記載の方法。
  33. ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  34. 疾患または障害が自己免疫疾患、炎症またはがんである請求項３３記載の使用。
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