JP2018522871A - ブロモドメイン阻害剤としての二環式複素環誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Cy2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC3-10シクロアルキル、またはN、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜12員の単環式または二環式の複素環であり、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−C(O)C1-7アルキルから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
L1は、−(CR3R3a)nであり;
R1は、C1-7アルキルまたはハロC1-7アルキルであり;
R2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールC1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテルシクリルC1-7アルキル、−N(Ra)Rb、−(CH2)mC(O)Ra1、−(CH2)m1C(O)ORa2、−(CH2)m2C(O)N(Ra3)Rb1、−CH(CF3)Rd、−S(O)2N(Ra4)Rb2、−(CRa5Rb3)m3C(O)ORa6、−CH(CF3)ORc、−CH(CF3)N(Ra7)Rb4または−OReであり、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、−NHC(O)C1-7アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシC1-7アルキル、アリール、−N(H)C(O)C1-7アルキル、−(CH2)m4C(O)OHまたは−(CH2)m5C(O)NH(ヒドロキシC1-7アルキル)から選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
Ra、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Rb、Rb1、Rb2、Rb3およびRb4は、独立して、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、−S(O)2C1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルC1-7アルキルから選択され;ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、C1-7アルコキシ、シアノ、ハロC1-7アルキルおよびアミノから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
Rcは、C1-7アルキルまたはアリールから選択され、ここでアリールは、1〜3個のハロゲン原子で任意に置換され;
Rdは、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたアリールから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキルおよびハロゲンから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
Reは、任意に置換されたC3-7シクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキルおよびハロゲンから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
R3およびR3aは、独立して水素、C1-7アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され、または代替的に、R3およびR3aは、それらに結合する炭素原子と共にカルボニル(C=O)基を形成し;
m、m1、m2、m3、m4およびm5は、独立して、0、1または2から選択される整数であり;および
nは、1、2または3から選択される整数である)
の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩により表される。
Cy2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC3-10シクロアルキル、またはN、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜12員の単環式または二環式の複素環であり、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−C(O)C1-7アルキルから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
L1は、−(CR3R3a)nであり;
R1は、C1-7アルキルまたはハロC1-7アルキルであり;
R2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールC1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテルシクリルC1-7アルキル、−N(Ra)Rb、−(CH2)mC(O)Ra1、−(CH2)m1C(O)ORa2、−(CH2)m2C(O)N(Ra3)Rb1、−CH(CF3)Rd、−S(O)2N(Ra4)Rb2、−(CRa5Rb3)m3C(O)ORa6、−CH(CF3)ORc、−CH(CF3)N(Ra7)Rb4または−OReであり、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、−NHC(O)C1-7アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシC1-7アルキル、アリール、−N(H)C(O)C1-7アルキル、−(CH2)m4C(O)OHまたは−(CH2)m5C(O)NH(ヒドロキシC1-7アルキル)から選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
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Rcは、C1-7アルキルまたはアリールから選択され、ここでアリールは、1〜3個のハロゲン原子で任意に置換され;
Rdは、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたアリールから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキルおよびハロゲンから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
Reは、任意に置換されたC3-7シクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキルおよびハロゲンから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
R3およびR3aは、独立して水素、C1-7アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され、または代替的に、R3およびR3aは、それらに結合する炭素原子と共にカルボニル(C=O)基を形成し;
m、m1、m2、m3、m4およびm5は、独立して、0、1または2から選択される整数であり;および
nは、1、2または3から選択される整数である)
の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。この実施形態のサブグループは、L1が−CH2−である化合物である。
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
4−ブロモ−3−メトキシアニリン(2.0g、9.90mmol)のDCM(25mL)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(4.1mL、29.7mmol)を加え、5分間撹拌した後、塩化アセチル(1.05mL、14.85mmol)を加えた。反応混合物をNaHCO3水溶液(pH〜8)の添加によりクエンチし、DCM(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく直接次工程に使用した(2.5g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 2H), 7.10 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 244.1 (M+H)+.
POCl3(7.6mL、81.96mmol)をDMF(2.5mL、32.78mmol)に0℃で滴下し、次いで5分間撹拌した。中間体−1a(2.0g、8.19mmol)を加え、得られた溶液を80℃まで6h加熱した。混合物をRTまで冷却し、氷水でクエンチし、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接用いた(2.0g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 300 (M+H)+.
中間体−1b(2.0g、6.65mmol)の70%酢酸(40mL)懸濁液を、6h加熱還流した。混合物をRTまで冷却し、固体生成物を沈殿させ、ろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を茶色の固体として得た(1.5g、80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.94 (s, 3H); LC-MS: m/z 284 (M+2H)2+.
中間体−1c(9g、31.91mmol)のDMF(80mL)の溶液に、炭酸カリウム(13.2g、95.73mmol)を、次いで2−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(6.4g、35.1mmol)を加えた。混合物を80℃で16h撹拌した。その後、混合物を水で希釈し、EtOAc(400mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(400mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接用いた(7.5g、63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); LC-MS: m/z 373.0 (M+H)+.
中間体−1d(4.0g、10.72mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)およびH2O(10mL)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾールボロン酸(2.30g、16.08mmol)、炭酸ナトリウム(3.41g、32.16mmol)を加え、次いで20分間の窒素パージにより脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.47g、2.14mmol)を加え、混合物を100℃で8h加熱した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、水(200mL)および(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、表題の化合物を黄色の固体として得た(3.2g、76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS: m/z 390.1 (M+H)+.
中間体−1e(1.2g、3.08mmol)のアセトニトリル(12mL)およびH2O(6mL)の混合溶液に、リン酸二水素ナトリウム(1.6g)、過酸化水素30%(1mL)および塩化ナトリウム(0.85g)を加えた。混合物をRTで4h撹拌した。その後、混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で完全に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.85g、75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 406.2 (M+H)+.
4−ブロモ−3−メトキシアニリン(1g、4.95mmol)のDME(15mL)および水(5mL)の溶液に、Na2CO3(1.6g、14.85mmol)および3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸(1.4g、9.90mmol)を加えた。混合物を15分間窒素で脱気した。その後、Pd[PPh3]4(0.29g、0.24mmol)を加え、次いで5分間、窒素で脱気し、90℃まで16h加熱した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(60〜120メッシュ)で精製し、表題の生成物を淡黄色の固体とし得た(0.6g、60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.30-6.19 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC-MS: m/z 219.2 (M+H)+
中間体−2a(0.6g、4.12mmol)のピリジン(5mL)の0℃の溶液に、(E)−3−エトキシアクリロイルクロリド(0.83g、6.19mmol)を加えた。混合物をRTで16h撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈し、1N HCl(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(60〜120メッシュ)で精製し、表題の生成物を淡黄色固体として得た(0.4g、46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.53 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.30-1.22 (m, 2H); LC-MS: m/z 317.2 (M+H)+.
中間体−2b(0.4g、2.16mmol)のH2SO4(3mL)の溶液をRTで2h撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、生成した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の生成物をオフホワイトの固体として得た(0.2g、59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.76 (bs, 1H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.35 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 271.1 (M+H)+.
中間体−2c(3.5g、12.96mmol)のDMF(30mL)の冷溶液に、N−ブロモスクシンイミド(2.8g、15.55mmol)を分割して加えた。混合物をRTで1h撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で完全に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た(3.5g、78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 351.1 (M+2H)2+.
中間体−2d(3.5g、10.02mmol)のDMF(30mL)の溶液に、炭酸カリウム(4.2g、30.06mmol)を加え、次いで2−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(2.5g、15.64mmol)を加えた。混合物をRTで16h撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で完全に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た(3.0g、68%)。δ 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 440.1 (M+H)+.
中間体−1d(0.2g、0.71mmol)のアセトニトリル(3mL)およびH2O(1mL)の混合溶液に、リン酸二水素ナトリウム(0.28g)、過酸化水素30%(0.2mL)および亜塩素酸ナトリウム(0.14g)を加えた。混合物をRTで16h撹拌した。その後、混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で完全に洗浄し、真空乾燥し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.15g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.26 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: m/z 389.2 (M+H)+.
中間体−12a(1.0g、2.57mmol)のDMF(20mL)の溶液に、炭酸カリウム(0.71g、5.14mmol)を、次いでヨウ化メチル(0.31mL、5.14mmol)を加えた。混合物をRTで4h撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接用いた(0.8g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); LC-MS: m/z 405.2 (M+2H)2+.
中間体−12b(0.5g、1.24mmol)のTHF(15mL)の氷冷溶液に、フェニルマグネシウムブロミド(3.7mL、3.72mmol)を加えた。その後、反応混合物をRTで3h撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィー(溶出1%MeOH−DCM)で精製し、表題の化合物を得た(0.08g、12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 12H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(15.0g、73.8mmol)のH2SO4(150mL)の冷溶液に、HNO3(10mL)を滴下し、次いでRTで3h撹拌した。混合物を砕いた氷に注いだ。固体をろ過し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た(11g、61%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J=6.9 Hz, 1H).
中間体−13a(2.5g、10.08mmol)のMeOH(30mL)の氷冷溶液に、ナトリウムメトキシド(0.8g、15.1mmol)を加え、RTで8h撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥した。生成物をさらに10%EtOAc−ヘキサンを用いて結晶化し、表題の化合物を得た(1.0g、40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 260 (M+H)+.
2−フルオロ−4−ニトロフェノール(1.0g、6.36mmol)のDCM(15mL)の冷溶液に、イミダゾール(1.4g、9.54mmol)を、次いでTBS−Cl(0.9g、12.72mmol)を加えた。混合物をRTで5h撹拌した。混合物をDCM(250mL)で希釈し、水(250mL)およびブライン(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく次工程に用いた(0.5g、30%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.0-7.95 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
中間体−14a(0.4g、1.47mmol)のEtOH(5mL)、THF(2.5mL)およびH2O(1mL)の溶液に、鉄粉(0.2g、3.67mmol)およびNH4Cl(0.22g、4.41mmol)を加えた。混合物を1h加熱還流した。混合物をRTまで冷却し、セライトを通してろ過し、次いでEtOAcで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を茶色の油状物として得た(0.2g)。LC-MS: m/z 242.1 (M+H)+.
この工程の方法は、中間体−1の工程−fから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (bs, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.96 (s, 3H); LC-MS: m/z 300.0 (M+2H)2+.
中間体−18a(3.0g、10.1mmol)のDMF(30mL)溶液に、アゼチジン塩酸塩(1.42g、15.15mmol)、HOBt(2.7g、20.2mmol)、EDC・HCl(3.9g、20.2mmol)およびトリエチルアミン(2.7mL、20.2mmol)を加えた。混合物をRTで16h撹拌した。その後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(2.5g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.04 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.22 (t, J=7.8 Hz, 2H); LC-MS: m/z 339.0 (M+2H)2+.
中間体−1e(0.02g、0.051mmol)のTHF(1mL)の冷溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド1.0M THF中(0.015mL、0.015mmol)およびTMS−CF3(0.01mL、0.061mmol)を加え、次いで0℃で1h撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出し、水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.01g、43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.77-5.64 (m, 2H), 5.49-5.43 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 460.2 (M+H)+.
この工程の方法は、中間体−5の工程−aから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 538.1 (M+H)±.
中間体−21a.1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 419.2 (M+H)+.
3,3−ジエトキシプロパン酸エチル(15.0g、78.88mmol)の水(32mL)の懸濁液に、NaOH(4.10g、102.6mmol)を加え、110℃で1.5h撹拌した。混合物を冷却し、3N HClでpHを〜3に調整し、EtOAc(500ml×2)で抽出した。有機層を水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた(11.50g、91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 4.81 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.58-3.59 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.3 Hz, 6H).
3,3−ジエトキシプロパン酸(5.00g、31.05mmol)の氷冷化合物に、塩化チオニル(10.0mL、142.9mmol)を10分間かけて加え、次いで80℃で1.5h撹拌した。混合物を濃縮し、減圧下で乾燥し、表題の生成物を、透明な濃茶色の液体として得た(3.0g、73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.3 Hz, 3H).
4−ブロモ−3−メトキシアニリン(3.00g、14.85mmol)のピリジン(20mL)の氷冷溶液に、(E/Z)−3−エトキシアクリロイルクロリド(2.98g、22.27mmol)を5分間かけて加え、次いでRTで16h撹拌した。混合物を氷冷水で希釈し、EtOAc(150ml×2)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl、水(150mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた(3.20g、72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.50 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.95 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 301.1 (M+H)+.
(E/Z)−N−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−3−エトキシアクリルアミド(3.0g、10.0mmol)の濃H2SO4(30mL)溶液をRTで2h撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、固体をろ過し、水で十分に洗浄し、真空乾燥した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接用いた(2.08g、82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.36 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: m/z 256.0 (M+H)+.
6−ブロモ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(0.300g、1.18mmol)の乾燥DMF(5mL)の0℃の冷溶液に、NaH(0.034g、1.42mmol)を加えた。15分後、2−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(0.36g、1.42mmol)を加え、得られた混合物をRTで2h撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、固体を分離し、ろ過し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た(0.2g)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Hz, 3H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). MS (ES) m/e 347.0 (M+2H)2+.
6−ブロモ−7−メトキシ−1−(ピリジン−2−イルメチル)キノリン−2(1H)−オン(0.200g、0.58mmol)の10mlの1,4−ジオキサン:水(7:3)混合物の撹拌溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ボロン酸(0.164g、1.16mmol)およびK2CO3(0.240g、1.74mmol)を加えた。得られた混合物を15分間窒素で脱気し、Pd(PPh3)4(0.033g、0.029mmol)を加えた。混合物を90℃で2h撹拌した。その後、混合物をDCMで希釈し、水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過およびその後真空濃縮し、次いでシリカクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、表題の生成物を固体として得た(0.142g、67%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS (ES) m/e 362.3 (M+H)+.
3−メチル−5−ニトロピリジン−2−アミン(0.1g、0.65mmol)のDCM(10mL)溶液に、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.33mL、1.43mmol)およびDMAP(0.016g、0.13mmol)を加え、次いでRTで2h撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、combi flashで精製し、中間体21.1を白色固体として得た(0.23g、99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 18H).
中間体21.1(2.1g、5.94mmol)のMeOH(20mL)の溶液に、10%Pd−C(0.3g)を加え、次いでH2ブラッダー圧下、RTで2h撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、次いでEtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(1.5g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.35 (s, 18H); LC-MS: m/z 324.3 (M+H).
3−メチル−5−ニトロピリジン−2−アミン(1.0g、6.53mmol)のDMF(30mL)の溶液に、炭酸セシウム(3.2g、9.79mmol)およびBoc無水物(4.5mL、19.59mmol)を加え、RTで16h撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をcombi−flashで精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た(0.7g、42%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); LC-MS: m/z 252.2 (M-H)-.
(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.7g、2.76mmol)のMeOH(10mL)の溶液に、10%Pd−C(0.3 g)を加え、次いでH2ブラッダー圧下、RTで2h撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、床をEtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をcombi−flashで精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た(0.5g、81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); LC-MS: m/z 224.2 (M+H)+.
3−メチルピリジン−2(1H)−オン(2.0g、18.34mmol)のH2SO4(10mL)の冷溶液に、HNO3(1.0mL)を加え、次いで100℃まで4h加熱した。混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をn−ペンタンで洗浄し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(1.5g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.54-12.50 (bs, 1H), 8.55 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.9 Hz & 1.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 155.1 (M+H)+.
3−メチル−5−ニトロピリジン−2(1H)−オン(1.5g、9.74mmol)のDMF(10mL)の溶液に、炭酸カリウム(4.0g、29.22mmol)およびヨウ化メチル(0.91mL、14.61mmol)を加え、次いでRTで16h撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をn−ペンタンで洗浄し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(1.2g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS: m/z 169.1 (M+H)+.
1,3−ジメチル−5−ニトロピリジン−2(1H)−オン(0.6g、3.57mmol)のMeOH(5mL)およびTHF(5mL)の混合溶液に、10%Pd−C(0.3g)を加え、次いでH2ブラッダー圧下、RTで16h撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、床をEtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して表題の化合物を茶色の固体として得た(0.5g)。LC-MS: m/z 139.2 (M+H)+.
7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(2.0g、11.36mmol)のDMF(10mL)の冷溶液に、N−ブロモスクシンイミド(2.0g、11.93mmol)を分割して加え、次いでRTで16h撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、分離し、ろ過し、水で十分洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た(2.3g、モノブロモ化合物との混合物)。LC-MS: m/z 334 (M+H)+.
この工程の方法は、中間体−2の工程−eから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.71(s, 2H), 3.81 (s, 3H); LC-MS: m/z 425.0 (M+H)+.
この工程の方法は、中間体−1の工程−eから採用した。所望のジ置換化合物は、分取HPLCによりモノ置換化合物とジ置換化合物との混合物から単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.19 (s,1H), 5.72 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 457.2 (M+H)+.
注:
*化合物51〜55は、TBAF(1M THF中)などの試薬を用いて、好適な溶媒の存在下、適切な反応条件でさらなる脱保護工程を受け、各化合物を生じる。
**化合物64および65はIVに記載のプロトコルにしたがって、以下に示すそれらの適切な出発化合物を用いて製造した。化合物64および65のための出発化合物は、中間体−1に記載されたプロトコルにしたがって製造される。
6−ブロモ−7−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボアルデヒド(中間体−1d)(0.3g、0.8mmol)のEtOH(10mL)溶液に、グリオキサル40%(1.2mL)および水酸化アンモニウム(2.5mL)を加え、次いでRTで16時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(60〜120シリカゲルおよび溶離液としてDCM中2%MeOH)で精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た(0.2g、60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); LC-MS: m/z 411.0 (M+H)+.
この工程のプロセスは、化合物−2の工程−(i)から採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.26 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33-7.76 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (bs, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 428.2 (M+H)+.
この工程の方法は、化合物−2の工程−(i)から採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS: m/z 277.1 (M+H)+.
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(2.0g、7.24mmol)のEtOH(20mL)溶液に、ナトリウムジチオネート(7.46g、36.2mmol)を加え、次いで80℃で3h撹拌した。混合物をろ過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく次工程に用いた(1.2g)。LC-MS: m/z 247.1 (M+H)+.
2−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−メトキシベンズアルデヒド(1.0g、4.06mmol)のEtOH(10mL)の溶液に、3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(1.56mL、8.13mmol)およびピペリジン(0.04mL、0.41mmol)を加え、16h還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を精製することなくさらに使用した(0.7g、43%)。LC-MS: m/z 402.8 (M+H)+.
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−7−メトキシキノリン−3−イル)(フェニル)メタノン(0.7g、1.74mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)の溶液に、3N HCl(3mL)を加え、次いで16h還流した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した(0.4g)。
この工程のプロセスは、中間体−2の工程−eから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS: m/z 466.2 (M+H)+.
この工程のプロセスは、中間体−5の工程−aから採用した。
メタンスルホン酸(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)メチル(1.08g、2.30mmol)のDMF(10mL)の冷溶液に、シアン化カリウム(0.3g、4.60mmol)を加え、次いでRTで16h撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、EtOAc(100×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィー(溶出30〜40%EtOAc−ヘキサン)で精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.6g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 401.1 (M+H)+.
2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)アセトニトリル(0.35g)の6N HCl(5mL)の溶液を、100℃で6h加熱した。混合物を飽和NaHCO3(pH〜8)に注ぎ、クエン酸溶液で酸性とし、EtOAc(100×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィー(溶出2〜4%MeOH−DCM)で精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.1g、27%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (bs, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 420.2 (M+H)+.
この工程のプロセスは、中間体−2の工程−eから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53-8.51 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.74-4.16 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.25-1.22 (m, 3H); LC-MS: m/z 514.2 (M+H)+.
密封管中の2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(0.06g)の2−アミノエタン−1−オール(0.5mL)溶液を、90℃で4h加熱した。混合物を砕いた氷に注ぎ、固体をろ過し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.02g、32%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.50 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.80-4.73 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 529.4 (M+H)+.
2−(4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(0.1g、0.19mmol)のMeOH(4mL)溶液に、水(1mL)中の水酸化ナトリウム(0.02g、0.39mmol)を加え、ついでRTで1h撹拌した。混合物を濃縮しメタノールを除去し、水を留去し、1N HClで酸性とし、その後、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルおよびEtOAcで洗浄し、ろ過し、表題の化合物を茶色の固体として得た(0.08g、85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.08 (bs, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.76 (d, J=1.9 Hz, 2H), 5.03(s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS: m/z 486.2 (M+H)+.
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−1−(ピリジン−2−イルメチル)キノリン−2(1H)−オン(中間体−22)(0.3g)のクロロスルホン酸(3mL)の溶液を70℃で2h加熱した。混合物を砕いた氷に注ぎ、固体をろ過し、水で十分に固体を洗浄し、真空乾燥し、表題の化合物を茶色の固体として得た(0.1g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 459.8 (M+H)+.
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−スルホニルクロリド(0.1g、0.22mmol)のDCM(2mL)の冷溶液に、トリエチルアミン(0.09mL、0.65mmol)および2−アミノピリジン(0.03g、0.33mmol)を加え、次いでRTで3h撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCプレートで精製し、表題の生成物を茶色の固体として得た(0.006g、5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1H) 8.50-8.48 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.11(s, 1H), 7.69 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 518.5 (M+H)+.
この工程のプロセスは、中間体−2の工程−eから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J=2.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=9.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.07-3.99 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.23 (t, J=7.8 Hz, 2H); LC-MS: m/z 463.0 (M+2H)2+.
この工程のプロセスは、中間体−2の工程−aから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.06 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.0 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 478.2 (M+H)+.
N−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(実施例−IV由来のTBS保護化合物−55)(0.1g、0.156mmol)のTHF(20mL)の冷溶液に、水素化ナトリウム(60%)(0.007g、0.187mmol)およびヨウ化メチル(0.05mL、0.78mmol)を加え、RTで6h撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た(0.07g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.60-5.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); LC-MS: m/z 653.2 (M+H)+.
To a cooled solution of 工程−(i)化合物(98.1)(0.07g、0.107mmol)のTHF(3mL)の冷溶液に、THF中のブチルアンモニウムフルオリド1.0M(0.16mL)を加え、ついでRTで2h撹拌した。混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出し、水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(60〜120シリカゲルおよび溶離液としてDCM中2%MeOH)で精製し、表題の化合物を得た(0.025g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (s, 9H); LC-MS: m/z 539.2 (M+H)+.
水素化ナトリウム(0.03g、0.75)のTHF(4mL)の冷却懸濁液に、THF(1mL)中の2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)アセトニトリル(化合物−77.2)(0.1g、0.25mmol)(1mL)を加え、次いで10分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.03mL、0.5mmol)を加え、RTで16h撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラム精製して表題の化合物を白色固体として得た(0.06g、56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.75 (s, 6H); LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+.
この工程のプロセスは、実施例−XIIの工程−iiiから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (bs, 1H), 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); LC-MS: m/z 448.3 (M+H)+.
3−ブロモ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−1−(ピリジン−2−イルメチル)キノリン−2(1H)−オン(0.05g、0.11mmol)の1,2−DME(8mL)およびH2O(2mL)の溶液に、(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.054g、0.17mmol)および炭酸ナトリウム(0.04g、0.34mmol)を加えた。混合物を20分間の窒素ガスパージで脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.013g、0.011mmol)を加え、90℃で16h加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をcombi flashで精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.05g)。LC-MS: m/z 554.3 (M+H).
(5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.05g、0.09mmol)のDCM(5mL)の溶液に、TFA(0.07mL、0.9mmol)を加え、RTで3h撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、combi flashで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.02g、50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=3.9Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 454.2 (M+H).
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(0.15g、0.37mmol)のDMF(4mL)の溶液に、中間体−23(0.18g、0.55mmol)、HOBt(0.15g、1.11mmol)、EDC・HCl(0.21g、1.11mmol)およびトリエチルアミン(0.15mL、1.11mmol)を加え、RTで16h撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、combi flashで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.17g、65%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H ), 7.24 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.35 (s, 18H).
化合物106.1(0.17g、0.24mmol)のDCM(5mL)の冷却溶液に、TFA(0.5mL)を加え、RTで4h撹拌した。混合物を濃縮し、DCMで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をcombi flashで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.045g、38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.51 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H ), 7.22 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 511.2 (M+H).
3−ブロモ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−1−(ピリジン−2−イルメチル)キノリン−2(1H)−オン(0.12g、0.27mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)およびH2O(2mL)の溶液に、(3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.13g、0.40mmol)および炭酸ナトリウム(0.086g、0.81mmol)を加え、次いで20分間の窒素ガスパージで脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.031g、0.027mmol)を加え、次いで90℃で16h加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、combi flashで精製し、表題の化合物を淡黄色のゴム状の塊として得た(0.09g、58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H ), 7.16 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
(5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.09g、0.158mmol)のDCM(5mL)の冷却溶液に、TFA(2mL)を加え、次いでRTで4h撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、combi flashで精製し、表題の化合物を白色固体として得た(0.02g、27%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H ), 7.12 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 468.2 (M+H).
3−(アゼチジン−1−カルボニル)−6−ブロモ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(0.4g、1.18mmol、中間体−18)のDMF(10mL)の溶液に、炭酸カリウム(0.49g、3.54mmol)および2−(クロロメチル)−3−メトキシピリジン(0.19g、1.18mmol)を加え、次いで60℃で16h加熱した。混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.3g、55%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 2H); LC-MS: m/z 460.1 (M+2H)2+.
3−(アゼチジン−1−カルボニル)−6−ブロモ−7−メトキシ−1−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)キノリン−2(1H)−オン(0.3g、0.65mmol)の1,2−DME(12mL)およびH2O(4mL)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾールボロン酸(0.14g、0.97mmol)および炭酸ナトリウム(0.21g、1.95mmol)を加え、次いで20分間の窒素ガスパージで脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.075g、0.065mmol)を加え、次いで90℃で16h加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色固体として得た(0.02g、6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.94-7.7.92 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.00-3.98 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.21 (m, 2H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 475.2 (M+H)+.
この工程のプロセスは、化合物−XXVIIの工程−iから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 7.93 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 470.1 (M+H)+.
この工程のプロセスは、化合物−XXVIIの工程−iiから採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.95 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69-7.51 (m, 2H), 7.30-7.26 (m,1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC-MS: m/z 584.3 (M+H)+.
(5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−1−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.11g、0.19mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(0.5mL)を加え、RTで3h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.02g、22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LC-MS: m/z 484.2 (M+H)+.
この工程のプロセスは、化合物−XXVIIの工程−iから適切な変更と共に採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: m/z 405.0 (M+2H)2+.
この工程のプロセスは、化合物−XXVIIの工程−iiから適切な変更と共に採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS: m/z 420.3 (M+H)+.
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−1−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボアルデヒド(1.0g、2.38mmol)のアセトニトリル(10mL)およびH2O(5mL)の冷却混合溶液に、リン酸二水素ナトリウム(1.0g、8.33mmol)、過酸化水素30%(0.6mL)および塩化ナトリウム(0.43g、4.76mmol)を分割して加えた。混合物をRTで4h撹拌した。混合物を氷水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をcombi−flashで精製し、表題の化合物をピンク色の固体として得た(0.3g、29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10-13.0 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); LC-MS: m/z 436.1 (M+H)+.
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−1−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(0.14g、0.32mmol)のDMF(5mL)の溶液に、4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3,5−ジメチルアニリン(0.1g、0.38mmol)、トリエチルアミン(0.13mL、0.96mmol)およびPyBOP(0.25g、0.48mmol)を加え、次いでRTで16h撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をcombi−flashで精製し、表題の化合物を淡茶色の固体として得た(0.08g、37%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.20 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 3H), 5.86 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 6H); LC-MS: m/z 669.3 (M+H)+.
N−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−1−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(0.08g、0.12mmol)のTHF(3mL)の冷却溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドTHF中1.0M(0.8mL)を加え、RTで16h撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出し、水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.03g、45%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.76 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.13 (s, 3H); LC-MS: m/z 555.3 (M+H)+.
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−1−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(0.15g、0.34mmol)のDCM(3mL)の冷却溶液に、HATU(0.26g、0.68mmol)、(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.09g、0.41mmol、中間体−24)およびピリジン(0.08mL、1.02mmol)を加え、次いでRTで16h撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をcombi−flashで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.16g、72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=4.9 Hz,1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.64-7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: m/z 641.3 (M+H)+.
この工程のプロセスは、実施例−XXVIIIの工程−iiiから適切な変更と共に採用した。所望の化合物が黄色の固体として得られた(0.03g、22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 541.3 (M+H)+.
3−ブロモ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシ−1−(ピリジン−2−イルメチル)キノリン−2(1H)−オン(0.7g、1.59mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)およびH2O(3mL)の溶液に、KOH(0.27g、4.77mmol)を加え、20分間の窒素パージにより脱気した。その後、Pd2(dba)3(0.15g、0.16mmol)およびtBuXPhos(0.07g、0.16mmol)を加え、次いで、20分間の窒素パージにより脱気し、100℃で16h加熱した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、combi−flashで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.25g、42%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LC-MS: m/z 378.2 (M+H)+.
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.19g、1.6mmol)のTHF(3mL)の氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン(0.42g、1.6mmol)およびDIAD(0.31mL、1.6mmol)を加え、10分間撹拌した。6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−1−(ピリジン−2−イルメチル)キノリン−2(1H)−オン(0.15g、0.4mmol)を加え、次いでRTで16h撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をcombi−flashで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.02g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H); LC-MS: m/z 462.2 (M+H)+.
密封管において、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−1−(ピリジン−2−イルメチル)キノリン−2(1H)−オン(0.1g、0.265mmol)のDMF(3mL)の溶液に、炭酸セシウム(0.26g、0.8mmol)、KI(0.005g、0.026mmol)およびブロモシクロプロパン(0.21mL、2.65mmol)を加え、次いで170℃まで16h加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をcombi−flashで精製し、表題の化合物を淡緑色の固体として得た(0.02g、18%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.58-7.56 (bs, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 0.86-0.85 (m, 2H), 0.84-0.83 (m, 2H); LC-MS: m/z 418.2 (M+H)+.
二環式複素環誘導体の時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイのインビトロ生化学データ
Claims (34)
- 式(I):
Cy2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC3-10シクロアルキル、またはN、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜12員の単環式または二環式の複素環であり、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−C(O)C1-7アルキルから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
L1は、−(CR3R3a)nであり;
R1は、C1-7アルキルまたはハロC1-7アルキルであり;
R2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールC1-7アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテルシクリルC1-7アルキル、−N(Ra)Rb、−(CH2)mC(O)Ra1、−(CH2)m1C(O)ORa2、−(CH2)m2C(O)N(Ra3)Rb1、−CH(CF3)Rd、−S(O)2N(Ra4)Rb2、−(CRa5Rb3)m3C(O)ORa6、−CH(CF3)ORc、−CH(CF3)N(Ra7)Rb4または−OReであり、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、−NHC(O)C1-7アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシC1-7アルキル、アリール、−N(H)C(O)C1-7アルキル、−(CH2)m4C(O)OHまたは−(CH2)m5C(O)NH(ヒドロキシC1-7アルキル)から選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
Ra、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Rb、Rb1、Rb2、Rb3およびRb4は、独立して、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、−S(O)2C1-7アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルC1-7アルキルから選択され;ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、C1-7アルコキシ、シアノ、ハロC1-7アルキルおよびアミノから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
Rcは、C1-7アルキルまたはアリールから選択され、ここでアリールは、1〜3個のハロゲン原子で任意に置換され;
Rdは、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたアリールから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキルおよびハロゲンから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
Reは、任意に置換されたC3-7シクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキルおよびハロゲンから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;
R3およびR3aは、独立して水素、C1-7アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され、または代替的に、R3およびR3aは、それらに結合する炭素原子と共にカルボニル(C=O)基を形成し;
m、m1、m2、m3、m4およびm5は、独立して、0、1または2から選択される整数であり;および
nは、1、2または3から選択される整数である)
の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。 - Cy1が3、5−ジメチルイソオキサゾールである請求項1記載の化合物。
- R1がC1-7アルキルである請求項1または2記載の化合物。
- R1がメチルである請求項3記載の化合物。
- Cy2が、NおよびOから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、5〜12員の単環式または二環式環であり、該環が任意には、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−C(O)C1-7アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy2が、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、任意に置換されたピペラジニルまたは任意に置換されたクロマニルから選択され;ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲンおよび−C(O)C1-7アルキルから選択される1〜3個の置換基から独立して選択される請求項5記載の化合物。
- Cy2が、C1-7アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜2個の置換基により任意に置換されている請求項5または6記載の化合物。
- Cy2が、任意に置換されたピリジルまたは任意に置換されたフェニルであり、ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルコキシおよびハロゲンから選択される1〜2個の置換基から独立して選択される請求項6または7記載の化合物。
- L1が、−CH2−、−(CH2)2−、−CH2CH(OH)−、−CH2CH(CH3)−または−CH2C(O)−であり、ここで左側の結合は、式(I)のキノリン−2(1H)−オン環に結合している請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、NおよびOから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、任意に置換された5〜12員の単環式または二環式環であり、該環は、C1-7アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、−NHC(O)C1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、フェニル、オキソ、ヒドロキシC1-7アルキル、−(CH2)m5C(O)NH(ヒドロキシC1-7アルキル)または−(CH2)m4C(O)OHから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、フェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、3,4−ジヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、インドリニル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イルまたは1H−ベンゾ[d]イミダゾールまたはアゼチジニルであり;かつ任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、−NHC(O)C1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、フェニル、オキソ、ヒドロキシC1-7アルキル、−(CH2)m5C(O)NH(ヒドロキシC1-7アルキル)または−(CH2)m4C(O)OHである請求項10記載の化合物。
- R2が−(CH2)mC(O)Ra1である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Ra1が、NおよびOから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、5〜12員の単環式または二環式環であり、該環は、1つのヒドロキシまたはハロゲン基により任意に置換され、かつmが0または1である請求項12記載の化合物。
- Ra1が、1つのヒドロキシまたはハロゲン基で任意に置換された、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルまたはインドリニルであり、mが0または1である請求項13記載の化合物。
- R2が−(CH2)m2C(O)N(Ra3)Rb1である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Ra3が、水素またはC1-7アルキルであり、Rb1が、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、任意に置換されたC3-10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロシクリルC1-7アルキルであり、ここで、各存在でのヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜12員の単環式または二環式環であり、かつ、ここで各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロC1-7アルキル、アミノ、シアノ、C1-7アルコキシまたはオキソから選択される1〜3個の置換基から独立して選択され;およびm2が0または1である請求項15記載の化合物。
- Rb1が、シクロヘキシル、ピリジニル、ピペリジニル、1,3,4−チアジアゾリル、ピラゾリル、フェニルまたはイミダゾリルC1-7アルキルであり、この基は、C1-7アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロC1-7アルキル、アミノ、シアノ、C1-7アルコキシまたはオキソから独立して選択される1〜3個の置換基によって任意に置換されている請求項15または16記載の化合物。
- Ra3が水素である請求項15〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が−N(Ra)Rbである請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Raが水素であり、かつRbが、水素、ヒドロキシC1-7アルキル、−SO2−メチル、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意に置換された5〜12員の単環式または二環式環であり、かつ、任意の置換基は、C1-7アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロC1-7アルキルまたはC1-7アルコキシから選択される1〜3個の置換基から選択される請求項19記載の化合物。
- R2が−CH(CF3)Rd、−CH(CF3)ORcまたは−CH(CF3)N(Ra7)Rb4である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Rdがモルホリニルであり、Rcが4−フルオロフェニルまたはC1-7アルキルであり、Ra7が水素であり、かつRb4がヒドロキシC1-7アルキルまたは4−フルオロフェニルである請求項21記載の化合物。
- nが1または2である請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が−CH2−である請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- ヘテロシクリル基が、各存在で、独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜12員の単環式または二環式環である請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
- ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害の治療または予防方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 疾患または障害が自己免疫疾患、炎症またはがんである請求項31記載の方法。
- ブロモドメイン阻害が望まれる疾患または障害の治療または予防のための医薬の製造における請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 疾患または障害が自己免疫疾患、炎症またはがんである請求項33記載の使用。
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