JP7472138B2 - Syk阻害剤の塩及びその結晶形 - Google Patents
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Description
本願は、2018年12月14日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された中国特許出願第201811533849.X号の優先権及び利益を主張し、前記出願で開示された内容は引用により全体としてここに組み込まれている。
本願の明細書及び特許請求の範囲に記載されている場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、以下の意味を有する。
窒素ガス保護下、0℃で1a(59.00g、436.59mmol)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液に水素化ナトリウム(19.24g、480.99mmol、60%純度)を加え、反応液を30分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(93.14g、567.57mmol、62.09mL)を加え、15℃で2時間撹拌し続けた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム(1L)でクエンチングし、酢酸エチル(3×500mL)で3回抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム食塩水(1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して濃縮させた後、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて、1bを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 1H), 6.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)。
ステップ2
窒素ガス保護下、1b(55.00g、368.72mmol)のジメチルスルホキシド(400mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(65.63g、368.72mmol)を加え、20℃で1時間撹拌した。上記反応液にN-ブロモスクシンイミド(65.63g、368.72mmol)をさらに加え、反応液を60℃に昇温して10時間撹拌し続けた。反応終了後、反応液を水(6L)に注入してろ過し、ろ過ケーキをアセトン(2L)に溶解してろ過し、ろ過ケーキをアセトン(500mL)で洗浄した。ろ液を濃縮させた後、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて、1cを得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 (dt, J=5.8, 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H)。
ステップ3
窒素ガス保護下、1c(31.0g、173.04mmol)のアセトニトリル(300mL)及び水(600mL)にN-ブロモスクシンイミド(40.04g、224.95mmol)を加え、反応液を15℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ過ケーキを水(300mL)で洗浄し、乾燥させて1dを得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (dd, J=7.3, 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H)。
ステップ4
窒素ガス保護下、1d(32.00g、124.01mmol)とトリエチルアミン(25.1g、248.02mmol)のエタノール(300mL)の溶液に、0℃でトリメチルシリルジアゾメタン(2mol/L、65.11mL)を滴下し、0~15℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮させ、残留物を酢酸エチル(500mL)でスラリー化し、ろ過して、ろ過ケーキを乾燥させ、1eを得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 10.17 (br s, 1H), 7.65 (dd, J=7.5, 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.69 (s, 3H)。
ステップ5
窒素ガス保護下、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(13.48g、47.78mmol)を1e(10.0g、36.76mmol)、ピリジン(8.72g、110.27mmol)とDMAP(449.04mg、3.68mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に滴下し、15℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水(300mL)でクエンチングし、1N塩酸でpHを5に調整した。有機相を飽和塩化アンモニウム塩化ナトリウム(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、1fを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.93 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)。
ステップ6
窒素ガス保護下、テトラヒドロフラン(200mL)に1f(10.00g、24.74mmol)、1g(6.38g、27.21mmol)、Pd2(dba)3(2.27g、2.47mmol)、Xantphos(2.15g、3.71mmol)及び炭酸セシウム(16.12g、49.48mmol)を加え、50℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を水(200mL)に加え、ろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチル(100mL)でスラリー化した。ろ過して、固体を乾燥させ、1hを得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.07 - 8.76 (m, 2H), 8.00 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (br dd, J=9.0, 13.3 Hz, 2H), 4.71 - 4.39 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.14 (br s, 4H), 2.42 (br s, 4H)。
ステップ7
窒素ガス保護下、1,4-ジオキサン(160mL)及び水(40mL)に1h(9.00g、18.43mmol)、炭酸カリウム(6.37g、46.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.08g、1.47mmol)、及び1i(5.36g、27.64mmol)を加え、110℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液が冷却すると固体が析出され、ろ過して、ろ過ケーキを水(200mL)及び酢酸エチル(100mL)で洗浄し、ろ過ケーキを乾燥させ、式I化合物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.08 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.16 - 7.70 (m, 3H), 7.57 - 7.23 (m, 3H), 6.73 (br s, 1H), 4.74 - 4.37 (m, 4H), 3.79 (br s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 3.14 (br s, 3H), 2.42 (br s, 4H)。
50L反応釜に脱イオン水5440mLを加え、回転数200rpmで機械的に撹拌し、内温が35~38℃となるまで加熱し、その後、式I化合物1360gをバッチ式で加え、0.5時間撹拌し、溶液が黄色懸濁液となった。反応釜にギ酸2720mLを約1時間かけて滴下し、溶液が完全に澄明になると、1時間撹拌し続けた。その後、反応釜に調製済みの1mol/Lの塩酸水溶液4290mLを約2時間かけて滴下し、反応系が黄色澄明液のままであり、この条件を維持してさらに一晩撹拌した。反応釜にエタノール24900mLを約5時間かけて滴下し、エタノールが約7000mL添加されると、明るい黄色の固体が析出され始め、固体が完全に析出されるまで滴下し続け、この条件を維持してさらに一晩撹拌した。ろ過してろ過ケーキを所定重量まで真空乾燥させ、純度99.79%の式IIに示される塩酸塩のA型結晶1220gを得た。
100mL反応フラスコに脱イオン水2mLを加え、内温が35~38℃となるまで加熱し、その後、式I化合物0.6gを加え、0.5時間撹拌し、溶液が黄色懸濁液となった。反応フラスコにギ酸1mLを約5分間かけて滴下し、溶液が完全に澄明になると、1時間撹拌し続けた。その後、反応フラスコに調製済みの1mol/Lの塩酸水溶液1.26mLを約5分間かけて滴下し、反応系が黄色澄明液のままであり、この条件を維持してさらに一晩撹拌した。反応フラスコにエタノール8mLを約15分間かけて滴下し、エタノールが約5mL添加されると、明るい黄色の固体が析出され始め、固体が完全に析出されるまで滴下し続け、この条件を維持して4時間撹拌し続けた。ろ過してろ過ケーキを所定重量まで真空乾燥させ、式IIに示される塩酸塩のA型結晶0.55gを得た。
100mL反応フラスコに脱イオン水2mLを加え、内温が35~38℃となるまで加熱し、その後、式I化合物0.6gを加え、0.5時間撹拌し、溶液が黄色懸濁液となった。反応フラスコにギ酸1mLを約5分間かけて滴下し、溶液が完全に澄明になると、1時間撹拌し続けた。その後、反応フラスコに調製済みの1mol/Lの塩酸水溶液2.52mLを約5分間かけて滴下し、反応系が黄色澄明液のままであり、この条件を維持してさらに一晩撹拌した。反応フラスコにエタノール8mLを約15分間かけて滴下し、エタノールが約5mL添加されると、明るい黄色の固体が析出され始め、固体が完全に析出されるまで滴下し続け、この条件を維持して4時間撹拌し続けた。ろ過してろ過ケーキを所定重量まで真空乾燥させ、式IIに示される塩酸塩のA型結晶0.55gを得た。
100mL反応フラスコに酢酸エチル2mLを加え、内温が35~38℃となるまで加熱し、その後、式I化合物1.0gを加え、0.5時間撹拌し、溶液が黄色懸濁液となった。反応フラスコにギ酸3mLを約15分間かけて滴下し、溶液が完全に澄明になると、1時間撹拌し続けた。その後、反応フラスコに35%塩酸水溶液0.26mLと酢酸エチル2.0mLを約5分間かけて滴下し、反応系が黄色澄明液のままであり、この条件を維持してさらに一晩撹拌した。反応フラスコにエタノール20mLを約15分間かけて滴下し、エタノールが約15mL添加されると、明るい黄色の固体が析出され始め、固体が完全に析出されるまで滴下し続け、この条件を維持して4時間撹拌し続けた。ろ過してろ過ケーキを所定重量まで真空乾燥させ、式IIに示される塩酸塩のA型結晶0.95gを得た。
式I化合物500mgを40mLガラスバイアルに加え、エタノール35mLを加え、反応液をマグネチックスターラーにセットして40℃で2時間撹拌し、その後、水で10倍希釈した1.2mol/Lの希塩酸3mLを加え、上記反応液をマグネチックスターラーにセットして40℃で一晩撹拌した。反応液を遠心分離して、固体を真空オーブンに入れて一晩乾燥させて、式IIに示される塩酸塩のB型結晶を得た。
式I化合物500mgを40mLガラスバイアルに加え、エタノール29.2mLと酢酸5.8mLの混合溶液を加え、反応液をマグネチックスターラーにセットして40℃で2時間撹拌し、その後、水で10倍希釈した1.2mol/Lの希塩酸3mLを加え、上記反応液をマグネチックスターラーにセットして40℃で一晩撹拌した。反応液を遠心分離して、固体を真空オーブンに入れて一晩乾燥させて、式IIに示される塩酸塩のB型結晶を得た。
式I化合物500mgを40mLガラスバイアルに加え、アセトン29.2mLと酢酸5.8mLの混合溶液を加え、反応液をマグネチックスターラーにセットして40℃で2時間撹拌し、その後、水で10倍希釈した1.2mol/Lの希塩酸3mLを加え、上記反応液をマグネチックスターラーにセットして40℃で一晩撹拌した。反応液を遠心分離して、固体を真空オーブンに入れて一晩乾燥させて、式IIに示される塩酸塩のB型結晶を得た。
『原薬及び製剤の安定性試験の指導原則』(中国薬局方2015版四部通則9001)に準じて、式IIに示される塩酸塩のA型結晶の、高温(60℃、開放)、高湿(室温/相対湿度92.5%、開放)及び光照射(総照度1.2×106Lux・hr/近紫外線200w・hr/m2、開放)の条件での安定性をそれぞれ調べた。
式IIに示される塩酸塩のA型結晶5mgを秤量して、ガラス製サンプル瓶の底部に薄く敷いた。高温及び高湿の条件下で放置したサンプルについてアルミホイルで開口部を密閉し、アルミホイルに孔を空け、サンプルを環境中の空気と十分に接触させた。強光照射条件でサンプルをアルミホイルで密閉させずに開放したまま放置した。異なる条件で放置したサンプルについて、5日目、10日目にサンプリングしてそのX-線粉末回折スペクトルを検出し、検出結果を0日目の初期検出結果と比較し、実験結果を表3に示す。
器具:SMS DVS Advantage動的蒸気吸着装置
方法:式IIに示される塩酸塩のA型結晶10~15mgをDVSサンプルトレイに取り、テストを行った。
DVSパラメータは以下のとおりである。
温度:25℃
平衡:dm/dt=0.01%/min(最短:10min、最長:180min)
乾燥:0% RHで120min乾燥
RH(%)テスト勾配:10%
RH(%)テスト勾配範囲:0%~90%~0%
結果:式IIに示される塩酸塩のA型結晶のDVSパターンは図5に示され、△W=1.371%である。
結論:式IIに示される塩酸塩のA型結晶は、25±1℃、80±2% RHの条件で、吸湿性が低い。
式IIに示される塩酸塩のA型結晶60mgを秤量して、8mLガラスバイアルに入れ、メタノール4mLを加え、ガラスバイアルをマグネチックスターラーにセットし、それぞれ20℃及び50℃で24時間撹拌した後、懸濁液を遠心分離して、有機溶媒を除去し、得た固体を真空乾燥させ、そのX-線粉末回折スペクトルを検出し、結果を式IIに示される塩酸塩のA型結晶のX-線粉末回折スペクトル図と比較した。
上記方法に従って、エタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及びn-ヘキサンを溶媒として、平行試験を行った。
結果から、式IIに示される塩酸塩のA型結晶が上記溶媒に24時間懸濁した後、そのX-線粉末回折スペクトルが式IIに示される塩酸塩のA型結晶のスペクトルと一致していることを示し、このことから、式IIに示される塩酸塩のA型結晶は、調べる対象となる溶媒系のいずれにおいても結晶形変換が起っておらず、結晶形が安定的であることを示している。
4.1 実験目的:均一時間分解蛍光技術(HTRF)により基質と酵素の相互作用を検出し、化合物の半数阻害濃度(IC50)値を指標として、チロシンキナーゼ(SYK)に対する化合物の阻害作用を評価した。
4.2 実験材料:
チロシンキナーゼ(Invitrogen、PV3857)
ジチオスレイトール(DTT)(Sigma#43815)
アデノシン三リン酸(ATP)(Sigma#A7699)
塩化マグネシウム(MgCl2)(Sigma#63020)
塩化マンガン(MnCl2)(Sigma#M1787)
エチレンジアミン四酢酸(EDTA)(Invitrogen#15575-020)
4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸緩衝液(HEPES Buffer)(Invitrogen#15630-080)
HTRF(登録商標) KinEASE(商標)チロシンキナーゼキット(Cisbio#62TK0PEC、20000 tests)
低容量、384ウェル、白色ポリスチレン板(Greiner#784075)
384マイクロプレート(Greiner#781946)
遠心分離機(Eppendorf#5810R)
ピペット装置(Eppendorf)
ピペット管(Greiner)
ピペットガン(Eppendorf)
Multidrop自動分液器
POD 810 Plate Assembler 全自動マイクロプレート前処理システム
Envision Reader多機能マイクロプレートリーダー
4.3 実験のステップ及び方法:
a)化合物の希釈及びサンプル注入
1)式I化合物粉末を秤量して、初期濃度が10mMとなるように一定量のジメチルスルホキシドに溶解した。
2)化合物を濃度0.74mMに希釈し、全自動マイクロプレート前処理システムを用いてサンプルを1ウェルあたり135nL注入し、化合物の初期濃度を10μMとして、11個の濃度点で、3倍で逓減するように勾配希釈を行った。
b)酵素と基質の反応段階
1)希釈実験緩衝液を準備して、キット内の5×HTRF緩衝液を1×に希釈し、キットの取扱書に従って、所定量のジチオスレイトール及び塩化マグネシウム溶液を加えて使用に備えた。
2)1×HTRF緩衝液を用いてチロシナーゼ反応溶液を調製し、チロシンキナーゼの最終反応濃度を0.0156ng/μLとした。
3)チロシンキナーゼ-基質-ビオチン/アデノシン三リン酸混合液を調製し、最終基質濃度を0.2μM、アデノシン三リン酸濃度を2μMに制御した。
4)Multidrop自動分液器を用いてサンプルを注入し、式I化合物を加えたマイクロプレートにチロシナーゼ溶液とチロシンキナーゼ-基質-ビオチン/アデノシン三リン酸混合液を1ウェルあたり5μl加え、23℃で1時間インキュベートした。
c)検出段階
1)キット内の検出緩衝液(Detection Buffer)にエチレンジアミン四酢酸溶液13.33mLを加え、キット取扱書に従って、所定量のウラン(Eu)で標識された抗体及びストレプトアビジンXL-665を加えて、検出液を調製した。
2)Multidrop自動分液器を用いて上記のマイクロプレートにサンプルを注入し、1ウェルあたり検出液10μLとし、23℃で1時間インキュベートし、酵素と基質の混合液の反応を停止した。
3)遠心分離後、得た上清液を多機能マイクロプレートリーダーにて値を読み取った。
d)データ分析
XL-Fitでデータを分析し、式I化合物のIC50値を算出した。
5.1 実験目的:酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)実験によって細胞内のプロテインキナーゼAKTリン酸化作用を検出し、化合物の半数阻害濃度(IC50)値を指標として、プロテインキナーゼAKTリン酸化に対する化合物の阻害作用を評価した。
5.2 実験材料
細胞系:Ramos細胞系
細胞培地(RPMI1640、Invitrogen#22400-105;10%ウシ胎児血清、Gibco#10099-141;L-グルタミン1×、Gibco#25030-081)
実験用培地(血清不含、RPMI 1640、Invitrogen#22400-105;L-グルタミン1×、Gibco#25030)
溶解緩衝液(トリメチロールアミノメタン塩酸塩、Invitrogen 15567-1000ml;塩化ナトリウム、中国製;デオキシコール酸ナトリウム、Sigma 30970-25G;ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、Sigma T9284-100ml;ドデシル硫酸ナトリウム、Sigma L3771;エチレンジアミン四酢酸、Invitrogen 15575-038-100ml;超純水、MilliQ)
プロテアーゼ阻害剤(Roche、4693159001-30/BOX)
ホスファターゼ阻害剤混合物2(Sigma、P5726-5ML)
ホスファターゼ阻害剤混合物3(Sigma、P0044-5ML)
ヤギ抗ヒト免疫グロブリンM(F(ab’)2 Goat Anti-Human IgM)(JacksonImmuno Research-109-006-129)
リン酸化AKT検出キット(Phospho-AKT 1/2/3(ser473))(TGR Bioscience、EKT002)
10×平衡塩溶液(10×Hank’s Balanced Salt Solution)(Gibco#14065-056)
96ウェル細胞板(Greiner # 655090)
化合物Vウェル希釈板(Axygen#WITP02280)
CO2インキュベータ(Thermo#371)
遠心分離機(Eppendorf #5810R)
Vi-cell細胞カウンター(Beckman Coulter)
ピペット装置(Eppendorf)
ピペット管(Greiner)
ピペットガン(Eppendorf)
多機能マイクロプレートリーダー(Envision Reader)
5.3 実験ステップ及び方法
a)細胞接種(Ramos細胞)
1)37℃の水浴で細胞培地を予熱し、別にRamos懸濁細胞培養液を吸い取り、1000rpmで5分間遠心分離した。
2)遠心分離後の上清液を捨てて、予熱済みの細胞培地を遠心分離管に加え、再懸濁細胞をピペッティングし、Ramos細胞再懸濁液1mLを吸い取って、Vi-cellでカウントした。
3)細胞培地でRamos細胞再懸濁液を希釈して、細胞密度を5×106個細胞/mLとし、マルチチャンネルピペットを用いて、希釈済みの細胞を96ウェル細胞培養板(100μL/ウェル)に加え、細胞培養板を37℃、5% CO2インキュベータに入れて一晩放置した。
b)細胞飢餓
接種した細胞を一晩培養した後、翌日、1000rpmで5分間遠心分離し、マルチチャンネルピペットを用いて元の細胞培地を吸い取り、血清不含の実験用培地を加えて、細胞培養板を37℃、5% CO2インキュベータに入れて、一晩飢餓した。
c)測定対象サンプルの準備及びサンプル注入
1)測定対象サンプルである式I化合物をジメチルスルホキシドで溶解し、初期濃度5mMの式I化合物の溶液を得て、化合物Vウェル希釈板でこの式I化合物の溶液を3倍勾配希釈し、10個の濃度点とした。
2)別の新しい化合物Vウェル希釈板を準備し、1ウェルあたり198μLの血清不含実験用培地を加えた後、前のステップの初期濃度の溶液及び3倍勾配希釈後の化合物溶液を1ウェルあたり2μl加え、マルチチャンネルピペットを用いて均一に混合し、このとき、化合物は100倍希釈され、ここで、前記ウェルにて希釈された式I化合物の最大濃度は50μMであった。
3)b)において一晩飢餓した細胞培養板に、ステップ2)で得た希釈後の各化合物溶液を1ウェルあたり25μL加え、各ウェル中の細胞培地を100μLとし、各化合物溶液を再度5倍希釈し、このとき、前記ウェルにおける希釈後の式I化合物の最大濃度は10μMであり、残りのウェルには3倍勾配希釈により得られた10個の濃度点の式I化合物の希釈液がある。
4)ステップ3)の細胞培養板を1000rpmで1分間遠心分離し、その後、細胞培養板を37℃、5% CO2インキュベータに入れて、化合物を1時間作用させた。
d)刺激因子による刺激
1)2本の1×平衡塩溶液を調製し、10×平衡塩溶液を再蒸留水で1×平衡塩溶液となるまで希釈し、それぞれ37℃恒温箱及び4℃冷蔵庫に入れて使用に備えた。
2)1本の溶解混合液を調製して、4℃冷蔵庫に入れて使用に備えた。その処方は、プロテアーゼ阻害剤錠剤1錠+ホスファターゼ阻害剤混合物2 100μL+ホスファターゼ阻害剤混合物3 100μL+溶解緩衝液10mLであった。
3)ヤギ抗ヒト免疫グロブリンM(F(ab’)2 Goat Anti-Human IgM)(1.2mg/mL)を、37℃で予熱された1×平衡塩溶液で60μg/mLに希釈した。
4)化合物でRamos細胞を1時間処理した後、希釈されたヤギ抗ヒト免疫グロブリンM(F(ab’)2 Goat Anti-Human IgM)を1ウェルあたり25μL加え、このとき、前記IgMの作用濃度は10μg/mLであった。
5)前記IgMを用いて細胞を10分間刺激し、4000rpmで5分間遠心分離し、懸濁細胞を96ウェル板の底部に沈殿させ、懸濁細胞を保留して96ウェル板中の液体を慎重に排出し、ペーパータオルで残りの液体を吸い取った。
6)予冷した(4℃)1×平衡塩溶液を1ウェルあたり250μL加えて、4000rpmで5分間遠心分離し、細胞に対する前記IgMの刺激を停止した。
e)細胞溶解液の製造
1)96ウェル板中の液体を慎重に排出し、ペーパータオルで残りの液体を吸い取り、溶解混合液を1ウェルあたり100μL加え、4℃でシェーカーにて1時間振とうさせ、細胞を溶解した。
2)細胞を1時間溶解した後、4℃、4000rpmで5分間遠心分離し、上清を軽く吸い取り、細胞溶解液を得た。
f)酵素結合免疫吸着アッセイ(Elisa)実験
1)リン酸化AKT検出キットにおける96ウェルElisa板を取り出し、室温となるまで平衡し、細胞溶解液を1ウェルあたり50μL加えた。
2)キット中の捕捉抗体試薬(Capture Antibody Reagent)と検出抗体試薬(DetectionAntibody Reagent)を1:1で均一に混合し、その後、96ウェルElisa板に1ウェルあたり50μL加え、細胞溶解液と上記抗体試薬との混合液を室温でシェーカーにて1時間振とうさせた。
3)キット中の洗浄液(10×)を再蒸留水で1×に希釈し、Elisa板中の液体を捨てて、吸収紙で水分を吸い尽くし、1×洗浄液を1ウェルあたり200μL加え、板を洗浄した後、水分を吸い尽くし、これを4回繰り返した。
4)10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン(ADHP)(100×)基質をADHP希釈液で1×に希釈し、96ウェルElisa板に1ウェルあたり100μL加え、室温でシェーカーにて10分間振とうさせた。
5)停止液を1ウェルあたり10μL加えて、瞬間遠心分離を行い、室温でシェーカーにて5分間振とうさせ、Envision Reader多機能マイクロプレートリーダーにより値を読み取った。
g)データ分析
XL-Fitによりデータを分析し、化合物のIC50値を算出した。
実験例4及び実験例5の結果を表4に示す。
Claims (20)
- 式I化合物の塩酸塩。
- 式I化合物の1:1塩酸塩である、請求項1に記載の式I化合物の塩酸塩。
- 請求項1又は2に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶。
- A型結晶であり、
X-線粉末回折スペクトルにおいて、2θ値で表わされると、4.9°±0.2°、10.1°±0.2°、12.2°±0.2°、15.5°±0.2°、19.6°±0.2°及び23.8°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項3に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶。 - A型結晶であり、
X-線粉末回折スペクトルにおいて、2θ値で表わされると、4.9°±0.2°、10.1°±0.2°、12.2°±0.2°、15.5°±0.2°、17.8°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、22.9°±0.2°、23.8°±0.2°及び25.6°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項4に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶。 - A型結晶であり、
X-線粉末回折スペクトルにおいて、2θ値で表わされると、4.9°±0.2°、9.6°±0.2°、10.1°±0.2°、12.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.3°±0.2°、17.8°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°、22.9°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°、25.6°±0.2°、26.8°±0.2°、27.4°±0.2°、29.0°±0.2°及び36.8°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項5に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶。 - A型結晶であり、
X-線粉末回折スペクトルにおいて、2θ値で表わされると、4.9°±0.2°、9.6°±0.2°、10.1°±0.2°、12.2°±0.2°、14.4°±0.2°、15.5°±0.2°、16.3°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°、22.9°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°、25.6°±0.2°、26.8°±0.2°、27.4°±0.2°、28.3°±0.2°、29.0°±0.2°、31.2°±0.2°、31.6°±0.2°、31.9°±0.2°、32.3°±0.2°、33.0°±0.2°、34.3°±0.2°及び36.8°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項6に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶。 - A型結晶であり、
示差走査熱量測定(DSC)チャートにおいて272℃±5℃に吸収ピークを有することを特徴とする、請求項4~7のいずれか1項に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶。 - B型結晶であり、
X-線粉末回折スペクトルにおいて、2θ値で表わされると、5.2°±0.2°、10.4°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°及び25.3°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項3に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶。 - B型結晶であり、
X-線粉末回折スペクトルにおいて、2θ値で表わされると、5.2°±0.2°、10.4°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、22.8°±0.2°、25.3°±0.2°及び27.9°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項9に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶。 - B型結晶であり、
X-線粉末回折スペクトルにおいて、2θ値で表わされると、5.2°±0.2°、10.4°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.5°±0.2°、20.3°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、22.8°±0.2°、23.8°±0.2°、24.7°±0.2°、25.3°±0.2°、27.5°±0.2°、27.9°±0.2°及び31.2°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項10に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶。 - B型結晶であり、
X-線粉末回折スペクトルにおいて、2θ値で表わされると、5.2°±0.2°、10.4°±0.2°、13.1°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.5°±0.2°、20.0°±0.2°、20.3°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、22.8°±0.2°、23.2°±0.2°、23.8°±0.2°、24.7°±0.2°、25.3°±0.2°、25.9°±0.2°、26.2°±0.2°、27.5°±0.2°、27.9°±0.2°、28.2°±0.2°、29.7°±0.2°、30.0°±0.2°、30.3°±0.2°、31.2°±0.2°、31.7°±0.2°、32.3°±0.2°、34.5°±0.2°、34.9°±0.2°及び36.6°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項11に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶。 - 請求項1又は2に記載の式I化合物の塩酸塩の混合物であって、請求項4~8のいずれか1項に記載の前記式I化合物の塩酸塩のA型結晶が前記混合物の重量の50%以上、又は75%以上、又は90%以上、又は95%以上を占める、前記混合物。
- 請求項1又は2に記載の式I化合物の塩酸塩の混合物であって、請求項9~12のいずれか1項に記載の前記式I化合物の塩酸塩のB型結晶が前記混合物の重量の50%以上、又は75%以上、又は90%以上、又は95%以上を占める、前記混合物。
- 請求項1若しくは2に記載の式I化合物の塩酸塩、又は請求項3~12のいずれか1項に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶、又は請求項13若しくは14に記載の混合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1若しくは2に記載の式I化合物の塩酸塩、又は請求項3~12のいずれか1項に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶、又は請求項13若しくは14に記載の混合物、又は請求項15に記載の医薬組成物の、Syk受容体関連疾患を治療する医薬品の製造における使用。
- 前記Syk受容体関連疾患は癌又は炎症性疾患から選ばれる、請求項16に記載の使用。
- 前記Syk受容体関連疾患は、B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDs)、アレルギー誘発性炎症性疾患、多発性硬化症、自己免疫疾患、急性炎症反応、アレルギー性疾患又は多発性嚢胞腎から選ばれる、請求項16又は17に記載の使用。
- 式I化合物を予熱された溶媒に加えて、次に、溶液が澄明となるまで別の溶媒を滴下し、保温しながら撹拌するステップ(1)と、
ステップ(1)の溶液に希塩酸を滴下し、保温しながら一晩撹拌するステップ(2)と、
ステップ(2)の溶液に溶媒を緩やかに滴下し、撹拌して固体を析出させ、ろ過して乾燥させ、式I化合物の塩酸塩のA型結晶を得るステップ(3)とを含む、請求項4~8のいずれか1項に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶の製造方法。 - 溶媒に式I化合物を加えて、撹拌して溶解させるステップ(1)と、
ステップ(1)の溶液に希塩酸を加え、一晩撹拌するステップ(2)と、
ステップ(2)の溶液を遠心分離し、固体を乾燥させ、式I化合物の塩酸塩のB型結晶を得るステップ(3)とを含む、請求項9~12のいずれか1項に記載の式I化合物の塩酸塩の結晶の製造方法。
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