CN113166106B - 一种Syk抑制剂的盐及其结晶型 - Google Patents
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Abstract
提供一种Syk抑制剂的盐及其结晶型，更具体而言提供5‑氟‑1‑甲基‑3‑((5‑(4‑(氧杂环丁‑3‑基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑6‑(1H‑吡唑‑3‑基)喹啉‑2(1H)‑酮盐酸盐及其结晶型，其制备方法、药物组合物及其用途。所述式I化合物的盐酸盐及其结晶型的成盐性好、稳定性高、吸湿性小，在物理性质、安全性及代谢稳定性方面具备优势，有较高的成药价值。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年12月14日向中国国家知识产权局提交的第201811533849.X号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药化学领域，涉及一种Syk抑制剂的盐及其结晶型，更具体而言涉及5-氟-1-甲基-3-((5-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐及其结晶型，以及其制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
脾酪氨酸激酶(Syk：spleen tyrosine kinase)是一种胞内酪氨酸蛋白激酶，属于ZAP70蛋白激酶家族中的成员。Syk在B细胞早期发育、淋巴细胞个体发育、成熟B细胞发挥功能中起着关键作用。在此过程中它参与了多种信号转导途径，且无需通过Src激酶的磷酸化就能发挥作用。Syk除了在造血干细胞中普遍表达外，在非造血细胞如上皮细胞、肝细胞、成纤维细胞、神经细胞和乳腺组织中均有表达并且具备多种功能。
在人类许多疾病中都存在Syk PTK的功能障碍，如过敏反应、哮喘、炎症及自身免疫性疾病，众多研究显示Syk是急性或慢性炎症中的一个重要介质。在几种常见的B细胞恶性肿瘤中都存在Syk的激活，比如在滤泡淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞性白血病中都能检测到抗原非依赖性磷酸化的Syk。研究者发现抑制滤泡淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞中的Syk，能够降低下游信号传导分子磷酸化水平，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。另外，在骨髓增生异常综合征和外周T细胞淋巴瘤中发现了Syk的易位，进一步表明该激酶可以充当原癌基因。因此，可以将Syk活性的抑制用于治疗包括B细胞淋巴瘤和白血病的特定类型的癌症。
发明内容
如式I所示的化合物，其化学名称为：5-氟-1-甲基-3-((5-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2(1H)-酮，
本申请的一个方面在于提供式I化合物的盐酸盐。
在一些实施方案中，式I化合物的盐酸盐为式I化合物的1∶1盐酸盐(式II)，
本申请所述的式I化合物盐酸盐可以为结晶形式或无定形形式，优选为结晶形式。
所述式I化合物盐酸盐的结晶形式稳定性高，吸湿性小，具有较好的体内代谢水平、较长的半衰期，且对脾酪氨酸激酶的抑制活性较好，在物理性质、安全性及代谢稳定性方面都有较好的性质，作为药物的价值较高。
在一些实施方案中，本申请的式I化合物的盐酸盐为A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约4.9°、10.1°、12.2°、15.5°、19.6°和23.8°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约4.9°、10.1°、12.2°、15.5°、17.8°、19.2°、19.6°、22.9°、23.8°和25.6°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约4.9°、9.6°、10.1°、12.2°、15.5°、16.3°、17.8°、19.2°、19.6°、20.4°、22.9°、23.3°、23.8°、25.6°、26.8°、27.4°、29.0°和36.8°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约4.9°、9.6°、10.1°、12.2°、14.4°、15.5°、16.3°、17.3°、17.8°、19.2°、19.6°、20.4°、22.9°、23.3°、23.8°、25.6°、26.8°、27.4°、28.3°、29.0°、31.2°、31.6°、31.9°、32.3°、33.0°、34.3°和36.8°处有衍射峰。
作为本申请的一个实施方案，本申请式I化合物的盐酸盐A型结晶的X-射线粉末衍射光谱特征峰的峰位置及强度如表1所示：
表1：A型结晶的XRPD图谱表征数据
| 编号 | 衍射角2θ(°) | 相对强度(％) | 编号 | 衍射角2θ(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 4.89 | 27.2 | 15 | 23.80 | 17.9 |
| 2 | 9.64 | 8.6 | 16 | 25.62 | 13.5 |
| 3 | 10.11 | 68.4 | 17 | 26.76 | 8.7 |
| 4 | 12.17 | 20.3 | 18 | 27.43 | 7.6 |
| 5 | 14.43 | 2.4 | 19 | 28.30 | 4.1 |
| 6 | 15.50 | 100 | 20 | 28.99 | 7.1 |
| 7 | 16.25 | 6.3 | 21 | 31.20 | 3.3 |
| 8 | 17.30 | 4.7 | 22 | 31.55 | 3 |
| 9 | 17.78 | 10.1 | 23 | 31.93 | 3.6 |
| 10 | 19.21 | 12.6 | 24 | 32.30 | 1.9 |
| 11 | 19.64 | 18.5 | 25 | 32.99 | 4.1 |
| 12 | 20.35 | 6.5 | 26 | 34.26 | 2.8 |
| 13 | 22.86 | 10.4 | 27 | 36.82 | 5.1 |
| 14 | 23.34 | 6 |
本申请的一个实施方案中，式I化合物的盐酸盐A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本申请的一个实施方案中，式I化合物的盐酸盐A型结晶，其差示扫描量热(DSC)测量图中吸收峰的峰值在约272℃处。
本申请的一个实施方案中，式I化合物的盐酸盐A型结晶，其差示扫描量热(DSC)测量图如图2所示。
本申请的一个实施方案中，式I化合物的盐酸盐A型结晶，其热重分析(TGA)图如图3所示。
在一些实施方案中，本申请的式I化合物的盐酸盐为B型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.2°、10.4°、14.7°、15.5°和25.3°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.2°、10.4°、14.7°、15.5°、16.5°、20.7°、21.5°、22.8°、25.3°和27.9°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.2°、10.4°、14.7°、15.5°、16.5°、17.1°、17.5°、20.3°、20.7°、21.5°、22.8°、23.8°、24.7°、25.3°、27.5°、27.9°和31.2°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.2°、10.4°、13.1°、14.7°、15.5°、16.5°、17.1°、17.5°、20.0°、20.3°、20.7°、21.5°、22.8°、23.2°、23.8°、24.7°、25.3°、25.9°、26.2°、27.5°、27.9°、28.2°、29.7°、30.0°、30.3°、31.2°、31.7°、32.3°、34.5°、34.9°和36.6°处有衍射峰。
作为本申请的一个实施方案，本申请式I化合物的盐酸盐B型结晶的X-射线粉末衍射光谱特征峰的峰位置及强度如表2所示：
表2：B型结晶的XRPD图谱表征数据
本申请的一个实施方案中，式I化合物的盐酸盐B型结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
另一方面，本申请提供一种式I化合物的盐酸盐A型结晶的制备方法，包括：(1)将式I化合物加入预热的溶剂中，然后滴加另一种溶剂至溶液澄清，维持温度继续搅拌；(2)向步骤(1)的溶液中滴加稀盐酸，维持温度继续搅拌过夜；(3)向步骤(2)的溶液中缓慢滴加溶剂，搅拌析出固体，过滤，干燥得到式I化合物的盐酸盐A型结晶。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐A型结晶的制备中，步骤(1)所述预热的溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或甲基叔丁基醚；优选水或乙酸乙酯。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐A型结晶的制备中，步骤(1)所述预热的溶剂温度为30～40℃；优选35～38℃。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐A型结晶的制备中，步骤(1)所述另一种溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸或乙二酸；优选甲酸。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐A型结晶的制备中，步骤(1)所述式I化合物与另一种溶剂的摩尔体积比为1mmol∶0.8～1.5mL；优选1mmol∶0.8～1.2mL；更优选1mmol∶0.8～1.0mL。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐A型结晶的制备中，步骤(1)所述预热的溶剂与另一种溶剂的体积比为(0.5～3)∶1；优选(0.5～2)∶1。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐A型结晶的制备中，步骤(2)所述稀盐酸中盐酸与步骤(1)中式I化合物摩尔比为(1～3)∶1；优选(1～2)∶1。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐A型结晶的制备中，步骤(2)所述的稀盐酸浓度为1～2mol/L；优选1～1.2mol/L；所述稀盐酸为市售浓盐酸经水稀释而成；或所述稀盐酸指市售浓盐酸与它种溶剂的混合溶液，所述它种溶剂与步骤(1)中预热的溶剂种类相同。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐A型结晶的制备中，步骤(3)所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙二醇或丙二醇；优选乙醇。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐A型结晶的制备中，步骤(3)所述溶剂与步骤(1)中式I化合物的体积摩尔比为2～10mL∶1mmol；优选4～9mL∶1mmol。
上述式I化合物的盐酸盐A型结晶的制备中，步骤(1)和步骤(2)所述“维持温度”是指搅拌温度维持与步骤(1)中预热的溶剂相同的温度。
另一方面，本申请还提供一种式I化合物的盐酸盐B型结晶的制备方法，包括：(1)将式I化合物加入溶剂中，搅拌溶解；(2)向步骤(1)的溶液中加入稀盐酸，继续搅拌过夜；(3)将步骤(2)的溶液离心，固体干燥，得到式I化合物的盐酸盐B型结晶。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐B型结晶的制备中，步骤(1)所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、丙酮、乙腈或上述任意两种的混合溶剂；优选乙醇、乙酸、丙酮或它们中的任意两种的混合溶剂，进一步优选乙醇、乙醇和乙酸的混合溶剂或丙酮和乙酸的混合溶剂。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐B型结晶的制备中，步骤(1)中式I化合物与溶剂的摩尔体积比为1mmol∶10～40mL；优选1mmol∶20～35mL。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐B型结晶的制备中，步骤(1)的溶剂为乙酸与乙醇的混合溶剂或乙酸与丙酮的混合溶剂，其中乙酸与乙醇的体积比或乙酸与丙酮的体积比为1∶(5～10)；优选1∶(5～8)。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐B型结晶的制备中，步骤(1)中的式I化合物和步骤(2)中的盐酸的摩尔比为1∶(1～5)；优选1∶(1～3.5)。
本申请的一个实施方案中，上述式I化合物的盐酸盐B型结晶的制备中，步骤(2)所述稀盐酸的浓度为1～2mol/L；优选1～1.2mol/L；所述稀盐酸为市售浓盐酸经水稀释而成。
另一方面，本申请提供了一种式I化合物的盐酸盐，其中上述式I化合物的盐酸盐A型结晶占所述式I化合物的盐酸盐重量的50％以上，较好是75％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。所述式I化合物的盐酸盐中，还可能含有少量的式I化合物的盐酸盐其它结晶或非结晶形式，例如含有少量的式I化合物的盐酸盐B型结晶。
另一方面，本申请提供了一种式I化合物的盐酸盐，其中上述式I化合物的盐酸盐B型结晶占所述式I化合物的盐酸盐重量的50％以上，较好是75％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述式I化合物的盐酸盐；所述药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的载体或其它赋形剂。
另一方面，本申请提供了上述式I化合物的盐酸盐、或上述药物组合物在制备用于治疗Syk受体相关病症的药物中的用途。
另一方面，本申请提供了治疗Syk受体相关病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上述式I化合物的盐酸盐、或上述药物组合物。
另一方面，本申请提供了用于治疗哺乳动物中的Syk受体相关病症的上述式I化合物的盐酸盐、或上述药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
本申请中，药物组合物可制成一定的剂型，给药途径优选经口服给药、肠胃外给药(包括皮下、肌肉内和静脉内)、直肠给药等。例如，适合经口给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂或混悬剂；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的注射用溶液或乳液；适合直肠给药的剂型包括使用亲水性或疏水性载体的栓剂。根据需要，上述剂型还可制成适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放的剂型。
本申请的一些实施方案中，所述的Syk受体相关病症选自癌症或炎性疾病。
本申请的一些实施方案中，所述的Syk受体相关病症选自B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDs)、过敏诱发的炎性疾病、多发性硬化、自身免疫性疾病、急性炎症反应、变应性紊乱或多囊性肾病。
本申请中，样品的X-射线粉末衍射光谱在下述条件下测定：仪器：Bruker D8ADVANCE X射线衍射仪；靶：Cu：Kα；波长
2θ角范围：4～40°；扫描速度10°/min；样品旋转速度：15rpm；Cu靶管压及管流：40KV，40mA。
本申请中，DSC光谱在下述条件下测定：仪器：TA Q2000差示扫描量热仪；温度范围：30～300℃；升温速率：10℃/min。
本申请中，TGA热重分析在下述条件下测定：仪器：TA Q5000热重分析仪；温度范围：25～300℃；升温速率：10℃/min。
需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的结晶往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的，判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种结晶，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。
DSC测定当结晶由于其结晶结构发生变化或结晶熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种结晶，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，或在约2℃之内，当我们说一个化合物具有一个给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同结晶的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，熔化温度与升温速率相关。
定义和说明
当用于本申请的说明书与权利要求中时，除非有相反的指定，否则下列术语具有所指示的意义：
“哺乳动物”包括人和家畜如实验室哺乳动物与家庭宠物(例如猫、狗、猪、羊、牛、绵羊、山羊、马、家兔)，及非驯养哺乳动物，如野生哺乳动物等。
术语“药物组合物”是指本申请化合物与本领域中通常接受的用于传递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。所述介质包括所有供其使用的药物可接受的载体。药物组合物有利于化合物向生物体的给药。
术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本申请中，“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。关于载体的其它信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams & Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
附图说明
图1为实施例2式II的盐酸盐A型结晶的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
图2为实施例2式II的盐酸盐A型结晶的差示扫描量热(DSC)图。
图3为实施例2式II的盐酸盐A型结晶的热重分析(TGA)图。
图4为实施例6式II的盐酸盐B型结晶的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
图5为实验例2式II的盐酸盐A型结晶的动态水蒸气吸附(DVS)图。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本申请。它们不应该被认为是对本申请范围的限制，而只是本申请的示例性说明和典型代表。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本申请使用的原料都是市场上直接买到未经进一步纯化直接使用的。本申请使用的溶剂都是市场上直接买到未经特殊处理直接使用的。化合物经手工或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本申请采用下述缩略词：DMAP代表4-二甲氨基吡啶；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Xantphos代表4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽；Pd(dppf)Cl2代表[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
实施例1：式I化合物的制备
步骤1
氮气保护下，于0℃向1a(59.00g，436.59mmol)的四氢呋喃(600mL)溶液中加入钠氢(19.24g，480.99mmol，60％纯度)，反应液搅拌30分钟后加入三氟甲磺酸甲酯(93.14g，567.57mmol，62.09mL)，15℃下继续搅拌2小时。反应结束后，反应液用饱和氯化铵(1L)淬灭，乙酸乙酯(3×500mL)萃取三次。有机相用饱和食盐水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，残余物通过柱层析得到1b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.22-7.08(m，2H)，7.03(br d，J＝3.0Hz，1H)，6.86-6.73(m，1H)，6.58(d，J＝2.5Hz，1H)，3.81(s，3H)。
步骤2
氮气保护下，向1b(55.00g，368.72mmol)的二甲基亚砜(400mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(65.63g，368.72mmol)，在20℃下搅拌1小时。向上述反应液中再加入N-溴代琥珀酰亚胺(65.63g，368.72mmol)，将反应液升温到60℃并继续搅拌10小时。反应结束后，将反应液倒入水(6L)中，过滤，滤饼溶解在丙酮(2L)中，过滤，滤饼用丙酮(500mL)洗涤。滤液浓缩后，残余物通过柱层析得到1c。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.72(dt，J＝5.8，8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝8.8Hz，1H)，3.15(s，3H)。
步骤3
氮气保护下，向1c(31.0g，173.04mmol)的乙腈(300mL)和水(600mL)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(40.04g，224.95mmol)，反应液在15℃下搅拌16小时。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用水(300mL)洗涤，干燥后得到1d。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.99(dd，J＝7.3，8.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，3.14(s，3H)。
步骤4
氮气保护下，向1d(32.00g，124.01mmol)和三乙胺(25.1g，248.02mmol)的乙醇(300mL)的溶液中，在0℃下滴加三甲基硅重氮甲烷(2mol/L，65.11mL)，并在0-15℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯(500mL)打浆，过滤，滤饼干燥后得到1e。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.17(br s，1H)，7.65(dd，J＝7.5，9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，3.69(s，3H)。
步骤5
氮气保护下，在0℃时将三氟甲磺酸酐(13.48g，47.78mmol)滴加到1e(10.0g，36.76mmol)、吡啶(8.72g，110.27mmol)和DMAP(449.04mg，3.68mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在15℃下搅拌1小时。反应结束后，反应液用水(300mL)淬灭，1N盐酸调节pH至5。有机相用饱和氯化钠(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1f。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.93(s，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，3.79(s，3H)。
步骤6
氮气保护下，向四氢呋喃(200mL)中加入1f(10.00g，24.74mmol)、1g(6.38g，27.21mmol)、Pd2(dba)3(2.27g，2.47mmol)、Xantphos(2.15g，3.71mmol)和碳酸铯(16.12g，49.48mmol)，在50℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液加入水(200mL)中，过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)打浆。过滤，固体干燥后得到1h。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.07-8.76(m，2H)，8.00(br d，J＝2.3Hz，1H)，7.68-7.40(m，2H)，7.32(br dd，J＝9.0，13.3Hz，2H)，4.71-4.39(m，4H)，3.75(s，3H)，3.52-3.39(m，1H)，3.14(br s，4H)，2.42(br s，4H)。
步骤7
氮气保护下，向1，4-二氧六环(160mL)和水(40mL)中加入1h(9.00g，18.43mmol)、碳酸钾(6.37g，46.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.08g，1.47mmol)和1i(5.36g，27.64mmol)，在110℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却后有固体析出，过滤，滤饼用水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤，滤饼干燥后得到式I化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.08(br s，1H)，9.04(br s，1H)，8.78(br s，1H)，8.16-7.70(m，3H)，7.57-7.23(m，3H)，6.73(br s，1H)，4.74-4.37(m，4H)，3.79(br s，3H)，3.56(br s，2H)，3.14(br s，3H)，2.42(br s，4H)。
实施例2：式II的盐酸盐A型结晶的制备
向50L反应釜中加入5440mL去离子水，机械搅拌转速200rpm，加热至内温35～38℃，然后分批加入1360g式I化合物，搅拌0.5小时，溶液呈黄色悬浮液。向反应釜内滴加2720mL甲酸，滴加时间约1小时，至溶液完全澄清，并继续搅拌1小时。然后向反应釜内滴加配制好的1mol/L的盐酸水溶液4290mL，滴加时间约2小时，反应体系仍为黄色澄清液，保持在该条件下继续搅拌过夜。向反应釜内滴加24900mL乙醇，滴加时间约为5小时，在加入乙醇约7000mL时，开始有亮黄色固体析出，继续滴加至固体完全析出，并保持在该条件下继续搅拌过夜。过滤，滤饼真空干燥至恒重，得1220g式II所示盐酸盐A型结晶，纯度为99.79％。
实施例3：式II所示盐酸盐A型结晶的制备
向100mL反应瓶中加入2mL去离子水，加热至内温35～38℃，然后加入0.6g式I化合物，搅拌0.5小时，溶液呈黄色悬浮液。向反应瓶内滴加1mL甲酸，滴加时间约5分钟，至溶液完全澄清，并继续搅拌1小时。然后向反应瓶内滴加配制好的1mol/L的盐酸水溶液1.26mL，滴加时间约5分钟，反应体系仍为黄色澄清液，保持在该条件下继续搅拌过夜。向反应瓶内滴加8mL乙醇，滴加时间约为15分钟，在加入乙醇约为5mL时，开始有亮黄色固体析出，继续滴加至固体完全析出，并保持在该条件下继续搅拌4小时。过滤，滤饼真空干燥至恒重，得0.55g式II所示盐酸盐A型结晶。
实施例4：式II所示盐酸盐A型结晶的制备
向100mL反应瓶中加入2mL去离子水，加热至内温35～38℃，然后加入0.6g式I化合物，搅拌0.5小时，溶液呈黄色悬浮液。向反应瓶内滴加1mL甲酸，滴加时间约5分钟，至溶液完全澄清，并继续搅拌1小时。然后向反应瓶内滴加配制好的1mol/L的盐酸水溶液2.52mL，滴加时间约5分钟，反应体系仍为黄色澄清液，保持在该条件下继续搅拌过夜。向反应瓶内滴加8mL乙醇，滴加时间约为15分钟，在加入乙醇约为5mL时，开始有亮黄色固体析出，继续滴加至固体完全析出，并保持在该条件下继续搅拌4小时。过滤，滤饼真空干燥至恒重，得0.55g式II所示盐酸盐A型结晶。
实施例5：式II所示盐酸盐A型结晶的制备
向100mL反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，加热至内温35～38℃，然后加入1.0g式I化合物，搅拌0.5小时，溶液呈黄色悬浮液。向反应瓶内滴加3mL甲酸，滴加时间约15分钟，至溶液完全澄清，并继续搅拌1小时。然后向反应瓶内滴加35％盐酸水溶液0.26mL和乙酸乙酯2.0mL，滴加时间约5分钟，反应体系仍为黄色澄清液，保持在该条件下继续搅拌过夜。向反应瓶内滴加20mL乙醇，滴加时间约为15分钟，在加入乙醇约为15mL时，开始有亮黄色固体析出，继续滴加至固体完全析出，并保持在该条件下继续搅拌4小时。过滤，滤饼真空干燥至恒重，得0.95克式II所示盐酸盐A型结晶。
实施例6：式I化合物盐酸盐B型结晶的制备
将500mg式I化合物加入40mL玻璃小瓶中，加入35mL乙醇，将反应液置于磁力搅拌器上于40℃搅拌2小时，然后加入水稀释10倍的1.2mol/L的稀盐酸3mL，将上述反应液置于磁力搅拌器上于40℃搅拌过夜。反应液离心，固体置于真空干燥箱中干燥过夜，得到式II所示盐酸盐B型结晶。
实施例7：式I化合物盐酸盐B型结晶的制备
将500mg式I化合物加入40mL玻璃小瓶中，加入29.2mL乙醇和5.8mL乙酸的混合溶液，将反应液置于磁力搅拌器上于40℃搅拌2小时，然后加入水稀释10倍的1.2mol/L的稀盐酸3mL，将上述反应液置于磁力搅拌器上于40℃搅拌过夜。反应液离心，固体置于真空干燥箱中干燥过夜，得到式II所示盐酸盐B型结晶。
实施例8：式I化合物盐酸盐B型结晶的制备
将500mg式I化合物加入40mL玻璃小瓶中，加入29.2mL丙酮和5.8mL乙酸的混合溶液，将反应液置于磁力搅拌器上于40℃搅拌2小时，然后加入水稀释10倍的1.2mol/L的稀盐酸3mL，将上述反应液置于磁力搅拌器上于40℃搅拌过夜。反应液离心，固体置于真空干燥箱中干燥过夜，得到式II所示盐酸盐B型结晶。
实验例1：式II所示盐酸盐A型结晶的稳定性研究
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版四部通则9001)，分别考察式II所示盐酸盐A型结晶在高温(60℃，敞口)、高湿(室温/相对湿度92.5％，敞口)及光照(总照度1.2×106Lux·hr/近紫外200w·hr/m2，敞口)条件下的稳定性。
称取5mg式II所示盐酸盐A型结晶，置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。高温及高湿条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎小孔，保证样品能与环境空气充分接触。强光照条件下样品不用铝箔纸密封并敞口放置。不同条件下放置的样品于第5天、第10天取样检测其X-射线粉末衍射光谱，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，实验结果如表3：
表3：式II所示盐酸盐A型结晶固体稳定性实验结果
结果表明，式II所示盐酸盐A型结晶在高温、高湿及光照条件下具有良好的稳定性。
实验例2：式II所示盐酸盐A型结晶的吸湿性研究
仪器：SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪；
方法：取10～15mg式II所示盐酸盐A型结晶置于DVS样品盘内进行测试；
DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.01％/min(最短：10min，最长：180min)
干燥：0％RH下干燥120min
RH(％)测试梯级：10％
RH(％)测试梯级范围：0％-90％-0％
结果：式II所示盐酸盐A型结晶的DVS谱图如图5所示，ΔW＝I.371％；
结论：式II所示盐酸盐A型结晶在25±1℃和80±2％RH的条件下吸湿性较小。
实验例3：式II所示盐酸盐A型结晶在有机溶剂中的稳定性研究
称取60mg式II所示盐酸盐A型结晶，置于8mL的玻璃小瓶中，加入4mL甲醇，将玻璃小瓶置于磁力搅拌器上，并分别在20℃和50℃下搅拌24小时后，将悬浮液离心，移去有机溶剂，得到的固体真空干燥，检测其X-射线粉末衍射光谱，结果与式II所示盐酸盐A型结晶的X-射线粉末衍射光谱图进行比较。
按照上述方法，将乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环和正己烷作为溶剂，进行平行试验。
结果显示，式II所示盐酸盐A型结晶在上述溶剂中悬浮24小时后，其X-射线粉末衍射光谱与式II所示盐酸盐A型结晶光谱一致，说明式II所示盐酸盐A型结晶在所考察的溶剂体系中均未发生晶型转变，晶型较为稳定。
实验例4：式I化合物对SYK激酶抑制作用的体外测试
4.1实验目的：通过均相时间分辨荧光技术(HTRF)检测底物和酶的相互作用，以化合物的半数细胞抑制浓度(IC50)值为指标，来评价化合物对酪氨酸激酶(SYK)的抑制作用。
4.2实验材料：
酪氨酸激酶(Invitrogen，PV3857)
二硫代苏糖醇(DTT)(Sigma#43815)
三磷酸腺苷(ATP)(Sigma#A7699)
氯化镁(MgCl2)(Sigma#63020)
氯化锰(MnCl2)(Sigma#M1787)
乙二胺四乙酸(EDTA)(Invitrogen#15575-020)
4-羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲液(HEPES Buffer)(Invitrogen#15630-080)
低容量，384孔，白色聚苯乙烯板(Greiner#784075)
384微孔板(Greiner#781946)
离心机(Eppendorf#5810R)
移液器(Eppendorf)
移液管(Greiner)
移液枪(Eppendorf)
Multidrop自动分液器
POD 810 Plate Assembler全自动微孔板预处理系统
Envision Reader多功能酶标仪
4.3实验步骤和方法：
a)化合物稀释与加样
1)式I化合物粉末称重，溶解于一定量的二甲基亚砜中，初始浓度为10mM；
2)将化合物浓度稀释到0.74mM，使用全自动微孔板预处理系统进行加样，每孔135nL，化合物起始浓度为10μM，11个浓度点，3倍递减梯度稀释。
b)酶与底物反应阶段
1)准备稀释实验缓冲液，将试剂盒内5×HTRF缓冲液稀释至1×，按照试剂盒说明书，加入指定量的二硫代苏糖醇和氯化镁溶液备用；
2)用1×HTRF缓冲液配制酪氨酸酶反应溶液，使酪氨酸激酶最终反应浓度为0.0156ng/μL；
3)配制酪氨酸激酶-底物-生物素/三磷酸腺苷混合液，使最终底物浓度控制在0.2μM，三磷酸腺苷浓度控制在2μM；
4)使用Multidrop自动分液器加样，向加有式I化合物的微孔板中加入酪氨酸酶溶液和酪氨酸激酶-底物-生物素/三磷酸腺苷混合液，每孔各加5μl，23℃孵育1小时。
c)检测阶段
1)向试剂盒内的检测缓冲液(Detection Buffer)中加入13.33mL乙二胺四乙酸溶液，按照试剂盒说明书，加入指定量的铀(Eu)标记的抗体和链霉亲和素XL-665，配制检测液；
2)使用Multidrop自动分液器向上述的微孔板中加样，每孔10μL检测液，23℃孵育1小时，使其终止酶和底物混合液的反应；
3)离心后，将得到的上清液在多功能酶标仪上进行读值。
d)分析数据
用XL-Fit来分析数据，计算式I化合物的IC50值。
实验例5：式I化合物对AKT磷酸化抑制作用的体外测试
5.1实验目的：通过酶联免疫吸附测定(ELISA)实验检测细胞内的蛋白激酶AKT磷酸化作用，以化合物的半数细胞抑制浓度(IC50)值为指标，来评价化合物对蛋白激酶AKT磷酸化的抑制作用。
5.2实验材料
细胞系：Ramos细胞系
细胞培养基(RPMI1640，Invitrogen#22400-105；10％胎牛血清，Gibco#10099-141；左旋谷酰胺1×，Gibco#25030-081)
实验用培养基(不含血清，RPMI 1640，Invitrogen#22400-105；左旋谷酰胺1×，Gibco#25030)
裂解缓冲液(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐，Invitrogen 15567-1000ml；氯化钠，国产；脱氧胆酸钠，Sigma30970-25G；聚乙二醇辛基苯基醚，Sigma T9284-100ml；十二烷基磺酸钠，Sigma L3771；乙二胺四乙酸，Invitrogen 15575-038-100ml；超纯水，MilliQ)
蛋白酶抑制剂(Roche，4693159001-30/BOX)
磷酸酶抑制剂混合物2(Sigma，P5726-5ML)
磷酸酶抑制剂混合物3(Sigma，P0044-5ML)
羊抗人免疫球蛋白M(F(ab’)2 Goat Anti-Human IgM)(JacksonImmunoResearch-109-006-129)
磷酸化AKT检测试剂盒(Phospho-AKT 1/2/3(ser473))(TGR Bioscience，EKT002)
10×平衡盐溶液(10×Hank’s Balanced Salt Solution)(Gibco#14065-056)
96孔细胞板(Greiner#655090)
化合物V孔稀释板(Axygen#WITP02280)
CO2培养箱(Thermo#371)
离心机(Eppendorf#5810R)
Vi-cell细胞计数仪(Beckman Coulter)
移液器(Eppendorf)
移液管(Greiner)
移液枪(Eppendorf)
多功能酶标仪(Envision Reader)
5.3实验步骤和方法
a)细胞接种(Ramos细胞)
1)37℃水浴预热细胞培养基，另外，吸取Ramos悬浮细胞培养液，1000rpm离心5分钟；
2)吸掉离心后的上清液，加入10mL预热过的细胞培养基于离心管中，吹散重悬细胞，吸取1mL Ramos细胞重悬液，用Vi-cell计数；
3)用细胞培养基稀释Ramos细胞重悬液，使细胞密度达到5×106个细胞/mL，用排枪将稀释好的细胞加入到96孔细胞培养板(100μL/孔)；将细胞培养板放置于37℃、5％CO2培养箱过夜。
b)细胞饥饿
将接种的细胞培养过夜后，第二天1000rpm离心5分钟，用排枪吸走原来的细胞培养基，加入无血清的实验用培养基，将细胞培养板放置于37℃、5％CO2培养箱，饥饿过夜。
c)待测样品的准备和加样
1)用二甲基亚砜溶解作为待测样品的式I化合物，得到初始浓度为5mM的式I化合物的溶液；使用化合物V孔稀释板将该式I化合物的溶液进行三倍梯度稀释，做10个浓度点；
2)另取一块新的化合物V孔稀释板，每孔加入198μL的无血清的实验用培养基，之后每孔中依次加入2μl上步的初始浓度的溶液以及三倍梯度稀释后的化合物溶液，用排枪将其混匀；此时化合物被稀释100倍，其中，所述孔中稀释后的式I化合物的最大浓度为50μM；
3)向b)中饥饿过夜的细胞培养板中加入步骤2)得到的各稀释后的化合物溶液，每孔25μL，各孔中的细胞培养基为100μL，各化合物溶液再次被稀释5倍，此时，所述孔中稀释后的式I化合物的最大浓度为10μM，其余的孔中为经三倍梯度稀释得到的10个浓度点的式I化合物的稀释液；
4)将步骤3)的细胞培养板1000rpm离心1分钟，然后，将细胞培养板放置于37℃、5％CO2培养箱，使化合物作用1小时。
d)刺激因子刺激
1)配制两管1×平衡盐溶液，将10×平衡盐溶液用双蒸水稀释至1×平衡盐溶液，分别置于37℃恒温箱和4℃冰箱备用；
2)配制一管裂解混合液，置于4℃冰箱备用。配方如下：1片蛋白酶抑制剂片剂+100μL磷酸酶抑制剂混合物2+100μL磷酸酶抑制剂混合物3+10mL裂解缓冲液；
3)将羊抗人免疫球蛋白M(F(ab’)2 Goat Anti-Human IgM)(1.2mg/mL)用37℃预热的1×平衡盐溶液稀释到60μg/mL；
4)待化合物处理Ramos细胞一个小时后，每孔加入25μL稀释过的羊抗人免疫球蛋白M(F(ab’)2 Goat Anti-Human IgM)，此时所述IgM的作用浓度为10μg/mL；
5)利用所述IgM刺激细胞10分钟，4000rpm下离心5分钟，使悬浮细胞沉积在96孔板底部，轻轻倒掉96孔板中的液体而不倒出悬浮细胞，用擦手纸吸去剩余液体；
6)每孔加入250μL预冷的(4℃)1×平衡盐溶液，4000rpm下离心5分钟，终止所述IgM对细胞的刺激。
e)制备细胞裂解液
1)轻轻倒掉96孔板中的液体，用擦手纸吸去剩余液体，每孔加入100μL裂解混合液，4℃摇床摇晃1小时，使细胞裂解；
2)细胞裂解1小时后，4℃，4000rpm下离心5分钟，轻轻吸取上清，得到细胞裂解液。
f)酶联免疫吸附测定(Elisa)实验
1)取出磷酸化AKT检测试剂盒中的96孔Elisa板，平衡至室温，每孔加入50μL细胞裂解液；
2)将试剂盒中的捕获抗体试剂(Capture Antibody Reagent)和检测抗体试剂(DetectionAntibody Reagent)1∶1混匀，然后以每孔50μL加入96孔Elisa板；将细胞裂解液与上述抗体试剂混合液室温摇床摇晃1小时；
3)将试剂盒中的洗涤液(10×)用双蒸水稀释至1×，将Elisa板中的液体倒掉，在吸水纸上拍干，每孔加入200μL 1×洗涤液，洗板后拍干，重复4次；
4)将10-乙酰基-3，7-二羟基吩嗪(ADHP)(100×)底物用ADHP稀释液稀释至1×，以每孔100μL加入96孔Elisa板中，室温摇床摇晃10分钟；
5)每孔加入10μL终止液，瞬时离心，室温摇床摇晃5分钟，Envision Reader多功能酶标仪进行读值。
g)分析数据
用XL-Fit来分析数据，计算化合物的IC50值。
实验例4和实验例5的结果见表4。
表4
Claims (18)
1.式I化合物的盐酸盐，
2.权利要求1所述的式I化合物的盐酸盐，其为式I化合物的1:1盐酸盐。
3.权利要求2所述的式I化合物的盐酸盐，其为结晶形式。
4.权利要求3所述的式I化合物的盐酸盐，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约4.9°、10.1°、12.2°、15.5°、19.6°和23.8°处有衍射峰。
5.权利要求4所述的式I化合物的盐酸盐，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约4.9°、10.1°、12.2°、15.5°、17.8°、19.2°、19.6°、22.9°、23.8°和25.6°处有衍射峰。
6.权利要求5所述的式I化合物的盐酸盐，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约4.9°、9.6°、10.1°、12.2°、15.5°、16.3°、17.8°、19.2°、19.6°、20.4°、22.9°、23.3°、23.8°、25.6°、26.8°、27.4°、29.0°和36.8°处有衍射峰。
7.权利要求6所述的式I化合物的盐酸盐，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约4.9°、9.6°、10.1°、12.2°、14.4°、15.5°、16.3°、17.3°、17.8°、19.2°、19.6°、20.4°、22.9°、23.3°、23.8°、25.6°、26.8°、27.4°、28.3°、29.0°、31.2°、31.6°、31.9°、32.3°、33.0°、34.3°和36.8°处有衍射峰。
8.权利要求4-7任一项所述的式I化合物的盐酸盐，其特征是差示扫描量热(DSC)测量图中吸收峰的峰值在约272℃处。
9.权利要求3所述的式I化合物的盐酸盐，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.2°、10.4°、14.7°、15.5°和25.3°处有衍射峰。
10.权利要求9所述的式I化合物的盐酸盐，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.2°、10.4°、14.7°、15.5°、16.5°、20.7°、21.5°、22.8°、25.3°和27.9°处有衍射峰。
11.权利要求10所述的式I化合物的盐酸盐，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.2°、10.4°、14.7°、15.5°、16.5°、17.1°、17.5°、20.3°、20.7°、21.5°、22.8°、23.8°、24.7°、25.3°、27.5°、27.9°和31.2°处有衍射峰。
12.权利要求11所述的式I化合物的盐酸盐，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.2°、10.4°、13.1°、14.7°、15.5°、16.5°、17.1°、17.5°、20.0°、20.3°、20.7°、21.5°、22.8°、23.2°、23.8°、24.7°、25.3°、25.9°、26.2°、27.5°、27.9°、28.2°、29.7°、30.0°、30.3°、31.2°、31.7°、32.3°、34.5°、34.9°和36.6°处有衍射峰。
13.药物组合物，其包含权利要求1-12任一项所述的式I化合物的盐酸盐。
14.权利要求1-12任一项所述的式I化合物的盐酸盐、或权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗Syk受体相关病症的药物中的用途。
15.权利要求14所述的用途，其中所述Syk受体相关病症选自癌症或炎性疾病。
16.权利要求15所述的用途，其中所述Syk受体相关病症选自B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、过敏诱发的炎性疾病、多发性硬化、自身免疫性疾病、急性炎症反应、变应性紊乱或多囊性肾病。
17.权利要求4-7任一项所述的式I化合物的盐酸盐的制备方法，包括：(1)将式Ⅰ化合物加入预热的溶剂中，然后滴加另一种溶剂至溶液澄清，维持温度继续搅拌；(2)向步骤(1)的溶液中滴加稀盐酸，维持温度继续搅拌过夜；(3)向步骤(2)的溶液中缓慢滴加溶剂，搅拌析出固体，过滤，干燥得到式I化合物的盐酸盐结晶。
18.权利要求9-12任一项所述的式I化合物的盐酸盐的制备方法，包括：(1)将式I化合物加入溶剂中，搅拌溶解；(2)向步骤(1)的溶液中加入稀盐酸，继续搅拌过夜；(3)将步骤(2)的溶液离心，固体干燥，得到式I化合物的盐酸盐结晶。
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