CN118159269A - 一种喹啉酮衍生物治疗免疫性血小板减少症的用途 - Google Patents
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Abstract
一种喹啉酮衍生物治疗免疫性血小板减少症的用途，具体涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物治疗免疫性血小板减少症的用途。
Description
相关申请的引用
本申请要求于2021年11月12日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202111340688.4号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
本申请属于医药化学领域，涉及一种喹啉酮衍生物治疗免疫性血小板减少症的用途，具体涉及式I化合物或其药学上可接受的盐治疗免疫性血小板减少症的用途。
原发免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病，主要特征为无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少。目前国内尚无基于人群的免疫性血小板减少症流行病学数据，国外报道的成人免疫性血小板减少症年发病率约为(2-10)/10万。免疫性血小板减少症可发生于任何年龄段，好发于60岁以上老年人和育龄期女性。免疫性血小板减少症患者临床表现不一，可无症状，也可仅表现为皮肤黏膜出血，约5％的免疫性血小板减少症患者表现为重要脏器及颅内出血，危及生命；约15％的免疫性血小板减少症患者诊断后5年内因出血事件住院。除出血事件外，绝大多数免疫性血小板减少症患者感到疲乏和健康相关生活质量(HRQoL)下降。
脾酪氨酸激酶(Syk：spleen tyrosine kinase)是一种胞内酪氨酸蛋白激酶，属于ZAP70蛋白激酶家族中的成员。Syk参与FcR信号通路，FcR与其配体结合后，受体连接会导致Syk自身磷酸化，因此Syk募集和下游信号传导级联的激活，将导致细胞骨架重排和吞噬作用。Syk在多种免疫识别受体中发挥作用，其持续表达与多种血液恶性肿瘤的发生、发展有重要关联。因此，Syk抑制剂可用于治疗变态反应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病以及部分血液恶性肿瘤。
WO2018228475公开了一系列作为Syk抑制剂的化合物，还具体公开了如下结构的式I化合物：
发明内容
一方面，本申请提供用于治疗或预防患者的免疫性血小板减少症的式I化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本申请提供用于治疗或预防患者的免疫性血小板减少症的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在一些实施方案中，本申请所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为单一活性剂。
在一些实施方案中，本申请所述药物组合物包含治疗有效量或预防有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请所述药物组合物包含单剂量为10-200mg(以式I化合物重量计)的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请所述药物组合物包含10-200mg(以式I化合物重量计)的式I化合物或其药学上可接受的盐作为单一活性剂。
另一方面，本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗或预防患者的免疫性血小板减少症的药物中的用途。
另一方面，本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗或预防患者的免疫性血小板减少症中的用途。
另一方面，本申请提供治疗或预防受试者的免疫性血小板减少症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量或预防有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述的式I化合物或其药学上可接受的盐是作为单一活性剂使用。
在一些实施方案中，本申请所述的式I化合物或其药学上可接受的盐以单剂量10-200mg(以式I化合物重量计)使用。
在本申请的一些方案中，本申请的式I化合物或其药学上可接受的盐可处于包含治疗有效量或预防有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的形式。
另一方面，本申请提供用于治疗患者的免疫性血小板减少症的试剂盒，所述试剂盒包含本申请所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，以及治疗或预防患者的免疫性血小板减少症的使用说明。
在一些实施方案中，本申请所述的式I化合物或其药学上可接受的盐可处于单剂量10-200mg(以式I化合物重量计)的形式。
在一些实施方案中，所述药物组合物可为包含10-200mg(以式I化合物重量计)的式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的单剂量药物组合物。
式I化合物或其药学上可接受的盐
在本申请的一些实施方案中，本申请所述的式I化合物可以参照WO2018228475或WO2020119785中的制备方法得到。
如本申请所用，式I化合物的药学上可接受的盐可以是式I化合物的盐酸盐，例如式I化合物的单盐酸盐。本申请中涉及的式I化合物或其药学上可接受的盐的剂量，除非另有说明，均基于式I化合物的分子量计算。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述的式I化合物的盐酸盐可以参照WO2020119785中的制备方法得到。
式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为包含治疗有效量或预防有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物含有单剂量为10-200mg的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合物含有单剂量为10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、或200mg，或任意前述值作为端点构成的范围或其中的任意值的式I化合物或其药学上可接受的盐，例如50mg或200mg等。在一些实施方案中，所述药物组合物含有单剂量为200mg的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物为单剂量药物组合物。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物为单剂量为10-200mg的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，按照2-6周(例如28天)的治疗周期，每天给予式I化合物或其药学上可接受的盐，每治疗周期总剂量包括0.7g～42g，例如5.6～22.4g。在部分实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐的每治疗周期总剂量包括选自5.6g、11.2g、16.8g、22.4g或上述任意值形成的范围。在部分实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐的每治疗周期总剂量优选包括11.2～22.4g。在部 分实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐的每治疗周期总剂量优选包括11.2g或16.8g。在部分实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐的每治疗周期总剂量优选包括16.8g。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于适合口服、肠道外、局部给药的制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的固体制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于片剂、胶囊。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物为固体药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物为片剂。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可为式I化合物盐酸盐的固体药物组合物。
在一些实施方案中，所述申请所述的药物组合物可为式I化合物的单盐酸盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述申请所述的药物组合物可为式I化合物的单盐酸盐的固体药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为式I化合物盐酸盐、例如式I化合物的单盐酸盐的片剂。
本申请的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还可以含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。药学上可接受的载体和/或赋形剂是本领域技术人员熟知的，例如包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
本申请的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或胶囊或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
免疫性血小板减少症
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症是原发免疫性血小板减少症或继发性免疫性血小板减少症。优选地，所述免疫性血小板减少症是原发免疫性血小板减少症。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症包括：新诊断的免疫性血小板减少症、持续性免疫性血小板减少症或慢性免疫性血小板减少症。优选地，所述免疫性血小板减少症是持续性免疫性血小板减少症或慢性免疫性血小板减少症。进一步优选地，所述免疫性血小板减少症是慢性免疫性血小板减少症。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症是持续性或慢性原发免疫性血小板减少症。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症是成人持续性或慢性原发免疫性血小板减少症。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症是复发和/或难治性原发免疫性血小板减少症。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症是复发和/或难治性持续性原发免疫性血小板减少症。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症是复发和/或难治性慢性原发免疫性血小板减少症。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症是成人复发和/或难治性持续性原发免疫性血小板减少症。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症是成人复发和/或难治性慢性原发免疫性血小板减少症。
在本申请的一些实施方案中，所述持续性或慢性免疫性血小板减少症患者是确诊后血小板持续减少超过3个月的患者。
在本申请的一些实施方案中，所述持续性或慢性免疫性血小板减少症患者是确诊后血小板持续减少超过6个月的患者。
在本申请的一些实施方案中，所述持续性或慢性免疫性血小板减少症患者WHO出血评分为0～1分。
在本申请的一些实施方案中，所述持续性或慢性免疫性血小板减少症患者在治疗之前至少两次独立血小板计数平均值小于30×10
9/L，并且单次血小板计数不大于35×10
9/L。
在本申请的一些实施方案中，所述持续性或慢性免疫性血小板减少症患者在治疗之前至少两次独立血小板计数平均值小于30×10
9/L，并且单次血小板计数不大于35×10
9/L，且在治疗前4周内无严重出血。在本申请的一些实施方案中，所述严重出血是指WHO出血评分为≥3分。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者是既往接受过一种或多种在先免疫性血小板减少症治疗的患者。在一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者是既往接受过一种、两种、三种、四种或五种在先免疫性血小板减少症治疗的患者。
在本申请的一些实施方案中，所述在先免疫性血小板减少症治疗包括药物治疗、或手术治疗，或其组合。
在本申请的一些实施方案中，所述药物治疗包括但不限于糖皮质激素治疗、免疫球蛋白治疗、分子靶向治疗、促血小板生成药物治疗、或其他可用于治疗免疫性血小板减少症的药物治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述糖皮质激素包括但不限于泼尼松、甲泼尼松、醋酸泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、氢化可的松或地塞米松。优选地，所述糖皮质激素包括地塞米松和泼尼松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素治疗可为脉冲高剂量糖皮质激素治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫球蛋白包括注射用免疫球蛋白。在本申请的一些实施方案中，所述免疫球蛋白可为丙种免疫球蛋白。优选地，所述注射用免疫球蛋白为注射用丙种免疫球蛋白，例如静脉注射用丙种免疫球蛋白。
在本申请的一些实施方案中，所述用于分子靶向治疗的药物包括但不限于利妥昔单抗、维妥珠单抗(veltuzumab)、达利珠单抗、巴利昔单抗、阿仑单抗(alemtuzumab)或奥瑞组单抗(ocrelizumab)。优选地，所述用于分子靶向治疗的药物包括利妥昔单抗。
在本申请的一些实施方案中，所述促血小板生成药物包括但不限于阿伐曲泊帕(avatrombopag)、艾曲泊帕(eltrombpag)、罗米司亭(romiplostim)、芦曲泊帕(lusutrombopag)、或重组人血小板生成素(rhTPO)。优选地，所述促血小板生成药物包括阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、罗米司亭、或重组人血小板生成素(rhTPO)。进一步优选地，所述促血小板生成药物包括艾曲泊帕和重组人血小板生成素。
在本申请的一些实施方案中，所述其他可用于治疗免疫性血小板减少症的药物包括但不限于免疫抑制剂。在本申请的一些实施方案中，所述其他可用于治疗免疫性血小板减少症的药物包括但不限于免疫抑制剂，例如更昔洛韦钠、伊马替尼、环孢素(A)、麦考酚钠、吗替麦考酚酯(麦考酚酸酯)、达那唑、硫唑嘌呤、补骨脂素、甲氨蝶呤、羟基氯喹、氨苯吩嗪、环磷酰胺、沙利度胺、阿奇霉素、孟鲁司特、索拉非尼、芦可替尼、地西他滨、长春新碱、阿法赛特(alefacept)、全反式维甲酸。优选的，所述其他可用于治疗免疫性血小板减少症的药物包括达那唑、硫唑嘌呤、环孢素(A)、长春新碱、全反式维甲酸或吗替麦考酚酯。进一步优选地，所述其他可用于治疗免疫性血小板减少症的药物包括达那唑、硫唑嘌呤、环孢素(A)、全反式维甲酸或长春新碱。所述其他可用于治疗免疫性血小板减少症的药物治疗包括全反式维甲酸联合达那唑治疗、地西他滨治疗、环孢素(A)治疗、硫唑嘌呤治疗、达那唑治疗、和/或长春新碱治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述药物治疗所用药物包括但不限于泼尼松、甲泼尼松、醋酸泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、氢化可的松、地塞米松、注射用免疫球蛋白(例如注射用丙种免疫球蛋白)、利妥昔单抗、维 妥珠单抗(veltuzumab)、达利珠单抗、巴利昔单抗、奥瑞组单抗(ocrelizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿伐曲泊帕(avatrombopag)、艾曲泊帕(eltrombpag)、罗米司亭(romiplostim)、芦曲泊帕(lusutrombopag)、重组人血小板生成素(rhTPO)、达那唑、硫唑嘌呤、环孢素(A)、吗替麦考酚酯、长春新碱、全反式维甲酸、或地西他滨，或上述一种或多种药物的组合。
在本申请的一些实施方案中，所述手术治疗为脾切除术治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可为脾切除术疗效欠佳或术后复发的患者。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可为既往接受过一种或多种一线或多线标准治疗失败的患者。在一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可为既往接受过一种或多种一线、二线、三线或四线标准治疗失败的患者。在一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可为既往接受过一种或多种一线、二线或三线标准治疗失败的患者。在一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可为既往接受过一种、两种、三种、四种或五种一线标准治疗失败的患者。
在本申请的一些实施方案中，所述一线标准治疗包括但不限于糖皮质激素治疗和/或注射用免疫球蛋白治疗。在一些实施方案中，所述糖皮质激素治疗为地塞米松或泼尼松治疗。在一些实施方案中，所述注射用免疫球蛋白治疗为注射用丙种球蛋白治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述二线标准治疗包括但不限于促血小板生成药物治疗和/或分子靶向治疗和/或手术治疗。在一些实施方案中，所述促血小板生成药物治疗为艾曲泊帕和/或重组人血小板生成素治疗。在一些实施方案中，所述分子靶向治疗为利妥昔单抗治疗。在一些实施方案中，所述手术治疗为脾切除术治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述三线标准治疗包括但不限于全反式维甲酸联合达那唑治疗和/或地西他滨治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述四线标准治疗包括但不限于硫唑嘌呤和/或环孢素(A)和/或达那唑和/或长春碱类治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可为既往接受过至少1种免疫性血小板减少症一线标准治疗(例如糖皮质激素治疗和/或静脉注射用丙种球蛋白治疗)失败，或脾切除术疗效欠佳或术后复发的患者。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可为诊断超过3个月的成人持续性或慢性免疫性血小板减少患者，和/或既往至少1种免疫性血小板减少症一线标准治疗(例如糖皮质激素治疗和/或静脉注射用丙种球蛋白治疗)失败，或脾切除术疗效欠佳或术后复发的患者。
在本申请的一些实施方案中，所述治疗失败是指治疗无效、或疗效不能维持、或复发。
在一些实施方案中，可通过多种治疗方式合并治疗所述免疫性血小板减少症患者。在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可合并一线标准治疗、和/或二线标准治疗、和/或三线标准治疗、和/或四线标准治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可为既往接受过糖皮质激素治疗，且已停药至少3周的患者。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可为既往接受过达那唑治疗，且已停药至少4周的患者。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可为既往接受过达硫唑嘌呤、环孢素(A)和/或吗替麦考酚酯治疗，且已停药至少4周的患者。
在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者可患有一种以上(例如，一种、两种或三种)的免疫性血小板减少症。在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症任选地包括上述类型免疫性血小板减少症的任意两种以上的组合。在本申请的一些实施方案中，所述免疫性血小板减少症患者 可患有两种以上的免疫性血小板减少症。例如，所述免疫性血小板减少症患者可患有选自上述类型免疫性血小板减少症的任意两种以上的组合。
如本申请所用，“疗效欠佳”是指治疗后血小板计数值小于30×10
9/L、或血小板计数增加不到基础值的2倍，或有出血。
给药方案
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的给药周期可为2-6周。在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的给药周期可为2周、3周、4周、5周、6周或上述任意值形成的范围。在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的给药周期可为4-5周。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的给药周期可为1-6个给药周期，例如1、2、3、4、5或6个给药周期。
在本申请的一些实施方案中，所述使用式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物进行治疗性处理的给药周期可为2-6周。在本申请的一些实施方案中，所述用于治疗性处理的给药周期可为2周、3周、4周、5周、6周或上述任意值形成的范围。在本申请的一些实施方案中，所述用于治疗性处理的给药周期可为4-5周。
在本申请的一些实施方案中，所述用于治疗或预防的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的给药方案可为每日1次到每日3次，或每两日给药1次；优选每日1次。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每日剂量可选自50-1000mg。在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每日剂量可选自100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg或上述任意值形成的范围。在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每日剂量选自200-800mg、200-800mg、400-800mg、400-600mg或600-800mg。
在本申请的一些实施方案中，所述用于治疗或预防的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每日剂量可选自50-1000mg。在本申请的一些实施方案中，所述用于治疗或预防的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每日剂量可选自100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg或上述任意值形成的范围。在本申请的一些实施方案中，所述用于治疗或预防的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每日剂量可选自200-800mg、200-800mg、400-800mg、400-600mg或600-800mg。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每次剂量可选自50-1000mg。在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每次剂量可选自50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg或上述任意值形成的范围。在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每次剂量可选自50-800mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-800mg、400-600mg、或600-800mg。
在本申请的一些实施方案中，所述用于治疗或预防的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每次剂量可选自50-1000mg。在本申请的一些实施方案中，所述用于治疗或预防的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每次剂量可选自50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg或上述任意值形成的范围。在本申请的一些实施方案中，所述用于治疗或预防的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的每次剂量可选自50-800mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-800mg、400-600mg、或600-800mg。
在本申请的一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以药物组合物的形式提供。
在本申请的一些实施方案中，在治疗患者的免疫性血小板减少症中，所述药物组合物以单剂量形式给药，每天给药一次、两次或三次。在本申请的一些实施方案中，在治疗患者的免疫性血小板减少症中，所述药物组合物以单剂量的口服固体制剂形式给药，每天给药一次、两次或三次。
在本申请的一些实施方案中，在治疗患者的免疫性血小板减少症中，所述药物组合物以多剂量形式给药，每天给药一次或两次。在本申请的一些实施方案中，在治疗患者的免疫性血小板减少症中，所述药物组合物以多剂量的口服固体制剂形式给药，每天给药一次或两次。在一个具体的实施方案中，在治疗患者的免疫性血小板减少症中，所述药物组合物以多剂量的口服固体制剂形式每天给药一次。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日一次剂量，每次剂量为单剂量或多剂量，优选为多剂量，所述多剂量由单剂量为10-200mg的式I化合物或其药学上可接受的盐组成。在一些实施方案中，所述多剂量由单剂量为10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、或200mg的式I化合物或其药学上可接受的盐组成。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物由单剂量为50mg或200mg的式I化合物或其药学上可接受的盐组成。
在本申请的一些实施方案中，在治疗患者的免疫性血小板减少症中，28天为一个治疗周期，每天给药一次，每次给药式I化合物或其药学上可接受的盐200mg、400mg、600mg、800mg或上述任意值形成的范围，每个治疗周期施用式I化合物或其药学上可接受的盐5.6g、11.2g、16.8g、22.4g或上述任意值形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续施用式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续每日施用式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续每日一次施用式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续每日一次空腹施用式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续每日一次施用式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，所述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物每次剂量为单剂量，所述单剂量为50mg或200mg的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物可包装于试剂盒中，所述试剂盒包含一个或多个治疗周期的剂量，或者一个治疗周期内的剂量，或者任意前述值作为端点构成的范围的剂量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在本申请的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物包装于试剂盒中，所述试剂盒包含1-28日(例如，1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、21日、或28日)的剂量，或一个治疗周期、两个治疗周期、或三个治疗周期以上的剂量，或者任意前述值作为端点构成的范围的剂量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物包装于试剂盒中，所述试剂盒包含1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日或28日剂量，或者任意前述值作为端点构成的范围的剂量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在本申请的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物包装于试剂盒中，所述试剂盒包含1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、21日、或28日剂量，或者任意前述值作为端点构成的范围的剂量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本申请的部分实施方案中，28天为一个治疗周期，每个治疗周期施用式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的总剂量为5.6～22.5g(以活性成分式I化合物本身计)。在本申请的部分实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的总剂量选自5.6g、11.2g、16.8g、22.4g或上述任意值形成的范围(以活性成分式I化合物本身计)。在本申请的部分实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的总剂量优选为11.2～16.8g(以活性成分式I化合物本身计)。在本申请 的部分实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的总剂量优选为11.2g或16.8g(以活性成分式I化合物本身计)。
在本申请的一些实施方案中，只要疾病仍处于控制之下和给药方案具有临床耐受性，可重复上述治疗周期。
如本申请所用，上述给药方案适用于本申请所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物、药物组合、试剂盒，或本申请所述的治疗或预防免疫性血小板减少症的用途或方法。
技术效果
本申请的式I化合物在免疫性血小板减少症的治疗过程中具有良好的安全性，并可有效提高免疫性血小板减少症患者的血小板计数值。治疗12周内至少一次血小板计数≥30×10
9/L且较基线血小板计数增加≥2倍(期间未接受过紧急治疗)的受试者百分比较高。治疗12周内至少一次血小板计数≥50×10
9/L的受试者百分比也较高。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
除非另外特别说明，否则单数术语涵盖复数术语，并且复数术语涵盖单数术语。除非另外特别说明，否则词语“一个”或“一种”意指“至少一个”或“至少一种”。除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。
术语“施用”或“给予”或“给药”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入治疗剂或包含治疗剂的组合物。术语“施用”或“给予”或“给药”在本文中可互换使用。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的载体和/或赋形剂”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体和/或赋形剂。
术语“药学上可接受的盐”，包括碱根离子与游离酸形成的盐或酸根离子与游离碱形成的盐。
如本申请所用，“治疗无效”是指治疗至12周血小板计数<30×10
9/L或较基线增加<2倍。
如本申请所用，“疗效不能维持”是指血小板计数<30×10
9/L或较基线增加<2倍持续12周，紧急治疗所致的血小板升高除外。
如本申请所用，以自由碱形式计算式I化合物或其药学上可接受的盐的含量，例如给药量、剂量、药物组合物中的含量。
如本申请所用，本申请药物组合中的化合物如果具有例如至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。如果化合物例如既包含羧基又包含氨基，则还可以形成相应的内盐。
术语“患者”是哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在部分实施方案中，所述患者是人。在本文中，术语“受试者”或“患者”可互换使用。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对患者给予本申请的化合物或其盐。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应，包括部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的作用。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“预防”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，或(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量；或者每瓶注射液为单剂量。术语“多剂量”由多个单剂量组成。
术语“复发”指，已接受某种治疗方案治疗达到客观缓解后，疾病再次发生。
术语“难治性”指，特定的疾病对于使用一种特定治疗剂的疗法有抗性或无反应。例如，难治性免疫性血小板减少症是指对一线治疗药物、二线治疗中的促血小板生成药物及利妥昔单抗治疗均无效，或脾切除无效/术后复发，进行诊断再评估仍确诊为免疫性血小板减少症的患者。
通过具体的实施例更详细地说明本发明。为说明目的提供以下实施例，它们不应以任何方式限制本发明。
式I化合物基于WO2018228475中公开的方法制备获得。
实施例1免疫性血小板减少症的临床试验
1.1试验药物和给药方案
试验药物：式I化合物的片剂，规格为50mg/片或200mg/片；
给药方案：每日1次空腹口服，连续给药28天为一个治疗周期。
1.2入组标准
1)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，预计生存期大于3个月；
2)年龄18-75周岁(含界值)(签署知情同意书时)，性别不限；体力状况评分(美国东部肿瘤协作组[ECOG]评分)0～2分；
3)筛选前诊断为持续性或慢性免疫性血小板减少症至少3个月(血小板持续减少超过6个月)；
4)既往至少1种免疫性血小板减少症一线标准治疗(糖皮质激素和/或静脉丙种球蛋白)失败(无效或疗效不能维持或复发)，或脾切除术疗效欠佳或术后复发；
5)WHO出血评分0～1分，且经研究者判断预计入组后2周内无需紧急治疗；
6)筛选前2个月内至少2次独立血小板计数(间隔超过24小时)的平均值<30×10
9/L且单次血小板计数不>35×10
9/L；且筛选前4周内无严重出血；
7)主要器官功能良好，符合下列标准：
a.中性粒细胞计数(ANC)>1.5×10
9/L；血红蛋白(Hb)>90g/L；
b.总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤正常值上限(ULN)的1.5倍；血肌酐≤1.5×ULN，且肌酐清除率≥50mL/min；
c.血淀粉酶、脂肪酶未超出正常值上限；
d.凝血酶原时间(PT)未超出正常值范围的±3s，活化的部分凝血活酶时间(APTT)未超出正常值范围的±10s；
e.除免疫性血小板减少症外，无其他凝血障碍病史；
8)育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后90天内必须采用避孕措施(如宫内节育器、避孕药或避孕套)；在研究入组前7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月必须采用避孕措施。
1.3评价方法及指标
通过受试者的血小板计数、WHO出血评分及接受紧急治疗的情况对疗效进行评价。以提升血小板的有效率作为主要疗效指标，评价标准参考《美国血液学年会原发免疫性血小板减少症指南(2019年版)》和《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)》。
1.4实验结果
1.4.1安全性
式I化合物的片剂在成人持续性或慢性免疫性血小板减少症受试者中整体安全性可控，无剂量限制性毒性(DLT)事件，无3级及以上治疗相关不良事件。
1.4.2有效性
共入组6例受试者，400mg组3例(2例剂量上调至600mg)、600mg组3例。
所评估患者治疗12周内血小板计数至少一次≥30×10
9/L且较基线血小板计数增加≥2倍(期间未接受过紧急治疗)的受试者百分比为50％；治疗12周内血小板计数至少一次≥50×10
9/L的受试者百分比为33.3％。结果发现，本申请式I化合物的片剂对治疗成人持续性或慢性免疫性血小板减少症具有优秀的临床效益。
表1为在代表性病例中的有效性。
Claims (15)
- 用于治疗或预防免疫性血小板减少症的式I化合物或其药学上可接受的盐：
- 如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述免疫性血小板减少症是原发免疫性血小板减少症或继发性免疫性血小板减少症；优选地，所述免疫性血小板减少症是原发免疫性血小板减少症。
- 如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述免疫性血小板减少症是持续性或慢性免疫性血小板减少症；优选地，所述免疫性血小板减少症是持续性或慢性原发免疫性血小板减少症；更优选地，所述免疫性血小板减少症是成人持续性或慢性原发免疫性血小板减少症。
- 如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述免疫性血小板减少症是复发和/或难治性原发免疫性血小板减少症。
- 如权利要求3所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述持续性或慢性免疫性血小板减少症的患者是确诊后血小板持续减少超过3个月的患者；或者，所述持续性或慢性免疫性血小板减少症的患者是确诊后血小板持续减少超过6个月的患者。
- 如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述免疫性血小板减少症的患者是既往接受过一种或多种在先治疗的患者。
- 如权利要求6所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述在先治疗包括药物治疗、或手术治疗；任选地，所述药物治疗包括糖皮质激素治疗、免疫球蛋白治疗、分子靶向治疗、促血小板生成药物治疗、或免疫抑制剂治疗，所述手术治疗为脾切除术治疗。
- 如权利要求7所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药物治疗所用药物选自于：泼尼松、甲泼尼松、醋酸泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、氢化可的松、地塞米松、注射用免疫球蛋白、利妥昔单抗、维妥珠单抗(veltuzumab)、达利珠单抗、巴利昔单抗、奥瑞组单抗(ocrelizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿伐曲泊帕(avatrombopag)、艾曲泊帕(eltrombpag)、罗米司亭(romiplostim)、芦曲泊帕(lusutrombopag)、重组人血小板生成素(rhTPO)、达那唑、硫唑嘌呤、环孢素(A)、长春新碱、吗替麦考酚酯、全反式维甲酸、或地西他滨，或上述一种或多种药物的组合。
- 如权利要求1-8任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述免疫性血小板减少症的患者是既往接受过一种或多种一线或多线标准治疗失败的患者；任选地，所述免疫性血小板减少症的患者是既往接受过一种或多种一线、二线或三线标准治疗失败的患者；进一步任选地，所述免疫性血小板减少症的患者是既往接受过一种、两种、三种、四种或五种一线标准治疗失败的患者。
- 如权利要求1-9任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述治疗或预防免疫性血小板减少症的一个治疗周期是2-6周。
- 如权利要求1-10任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述治疗或预防免疫性血小板减少症的给药方案是每日1次到每日3次，或每两日给药1次。
- 如权利要求1-11任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述治疗或预防免疫性血小板减少症的每日剂量选自50-1000mg。
- 如权利要求1-12任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述治疗或预防免疫性血小板减少症的每次剂量选自50-1000mg。
- 一种用于治疗或预防有需要的受试者的免疫性血小板减少症的药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-13任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；任选地，所述药物组合物含有单剂量为10-200mg的如权利要求1-13任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
- 式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗或预防有需要的受试者中的免疫性血小板减少症的药物中的用途。
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