KR20240108437A - 면역성 혈소판 감소증 치료에 있어서 퀴놀리논 유도체의 용도 - Google Patents

면역성 혈소판 감소증 치료에 있어서 퀴놀리논 유도체의 용도 Download PDF

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시취안 장
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치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
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Abstract

본 발명은 면역성 혈소판 감소증의 치료에서의 퀴놀리논 유도체의 용도, 특히 면역성 혈소판 감소증의 치료에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

면역성 혈소판 감소증 치료에 있어서 퀴놀리논 유도체의 용도
본 출원은 2021년 11월 12일에 중국 국가지적재산권국에 제출된 중국 특허 출원 번호 202111340688.4의 우선권 및 이익을 주장하며, 그 개시 내용은 전체적으로 참조로 여기에 포함된다.
본 출원은 의학 화학 분야에 속하며 면역성 혈소판 감소증 치료에 있어서 퀴놀리논 유도체의 용도, 특히 면역성 혈소판 감소증 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
1차성 면역 혈소판 감소증(ITP)은 뚜렷한 원인 없이 말초혈액 혈소판 수가 단독으로 감소하는 것이 특징인 후천성 자가면역 출혈질환이다. 현재 중국에는 면역성 혈소판 감소증에 대한 인구 기반 역학 데이터가 아직 없으며, 해외에서 보고되는 성인 면역 혈소판 감소증의 연간 이환율은 약 (2-10)/100,000이다. 면역성 혈소판 감소증은 모든 연령층에서 발생할 수 있으며 60세 이상의 노년층과 가임기 여성에서 더 흔하게 나타난다. 면역성 혈소판 감소증의 임상양상은 환자마다 다양하다. 환자는 증상이 없거나 피부 점막 출혈만 경험할 수 있다. 면역성 혈소판 감소증 환자의 약 5%는 생명을 위협하는 중요 장기 출혈과 두 개 내 출혈을 경험하며, 면역성 혈소판 감소증 환자의 약 15%는 면역성 혈소판 감소증 진단 후 5년 이내에 출혈로 입원한다. 출혈 사건 외에도 면역성 혈소판 감소증 환자의 대다수는 피로와 건강 관련 삶의 질(HRQoL) 저하를 경험한다.
세포내 티로신 단백질 키나아제인 비장 티로신 키나아제(Syk)는 ZAP70 단백질 키나아제 계열의 구성원이다. Syk는 FcR 신호전달 경로에 관여한다. FcR이 리간드에 결합하면 수용체 연결로 인해 Syk의 자가인산화가 발생한다. 따라서 Syk 보충 및 하향 신호 전달 캐스캐이드 활성화는 세포 골격 재배열 및 식세포 작용으로 이어질 것이다. Syk는 다양한 면역 인식 수용체에서 역할을 하며, 이의 지속적인 발현은 다양한 혈액학적 악성 종양의 발생 및 진행과 관련되어 있다. 따라서 Syk 억제제는 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환은 물론 일부 혈액학적 악성종양을 치료하는 데 사용할 수 있다.
WO2018228475는 Syk 억제제로 작용하는 일련의 화합물을 개시하고 또한 구체적으로 다음 구조의 화학식 I의 화합물을 개시한다:
[화학식 I]
일 양상에서, 본 출원은 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
일 실시예에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함한다.
일 실시예에서, 본 출원의 약학 조성물은 단일 활성제로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일 실시예에서, 본 출원의 약학 조성물은 치료 유효량 또는 예방 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일 실시예에서, 본 출원의 약학 조성물은 10-200 mg (화학식 I의 화합물의 중량을 기준으로 계산됨)의 단일 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일 실시예에서, 본 출원의 약학 조성물은 단일 활성제로서 10-200 mg (화학식 I의 화합물의 중량을 기준으로 계산됨)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료 또는 예방하는데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 치료가 필요한 대상에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 면역성 혈소판 감소증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 출원의 일 실시예에서, 본 출원의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 단일 활성제로서 사용된다.
일 실시예에서, 본 출원의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 10-200 mg(화학식 I의 화합물의 중량을 기준으로 계산됨)의 단일 투여량으로 사용된다.
본 출원의 일 실시예에서, 본 출원의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 치료 유효량 또는 예방 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물의 형태일 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물, 및 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 지침을 포함하는, 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다.
일 실시예에서, 본 출원의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 10-200 mg (화학식 I의 화합물의 중량을 기준으로 계산됨)의 단일 투여량 형태일 수 있다.
일 실시예에서, 약학 조성물은 유효성분으로서 10-200 mg (화학식 I의 화합물의 중량을 기준으로 계산됨)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 단일 투여량 약학 조성물일 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
본 출원의 일 실시예에 있어서, 본 출원의 화학식 I의 화합물은 WO2018228475 또는 WO2020119785에 기재된 제조방법을 참조하여 얻어질 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 염산염, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 일염산염(monohydrochloride)일 수 있다. 본 출원에 언급된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은 달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물의 분자량을 기준으로 계산된다.
본 출원의 일 실시예에 있어서, 본 출원의 화학식 I의 화합물의 염산염은 WO2020119785에 기재된 제조방법을 참조하여 얻어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 약학 조성물
본 출원의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 치료 유효량 또는 예방 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이다.
본 출원의 일 실시예에서, 약학 조성물은 10-200 mg의 단일 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일 실시예에서, 약학 조성물은 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 단일 투여량, 또는 상기 언급된 값들 중 어느 하나의 값을 종점으로 하여 형성된 범위 또는 임의의 값의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 50 mg 또는 200 mg으로 구성된다. 일 실시예에서, 약학 조성물은 200 mg의 단일 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 출원의 일 실시예에서, 약학 조성물은 단일 투여량 약학 조성물이다. 본 출원의 일 실시예에서, 약학 조성물은 10-200 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 단일 투여량의 약학 조성물이다.
본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 2-6주(예를 들어, 28일)의 치료 주기에 따라 매일 투여되며, 치료 주기당 총 투여량은 0.7g-42g, 예를 들면, 5.6-22.4g을 포함한다. 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료 주기당 총 투여량은 5.6 g, 11.2 g, 16.8 g, 22.4 g, 및 상기 언급된 값들 중 어느 하나에 의해 형성된 범위로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료 주기당 총 투여량은 바람직하게는 11.2-22.4g을 포함한다. 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료 주기당 총 투여량은 바람직하게는 11.2 g 또는 16.8 g을 포함한다. 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료 주기당 총 투여량은 바람직하게는 16.8 g을 포함한다.
본 출원의 일 실시예에서, 약학 조성물은 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적합한 제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일 실시예에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 제제이다. 일 실시예에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 고형 제제이다. 일 실시예에서, 약학 조성물은 정제 및 캡슐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원의 일 실시예에서, 약학 조성물은 고형 약학 조성물이다.
본 출원의 일 실시예에서, 약학 조성물은 정제이다.
본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학 조성물은 화학식 I의 화합물의 염산염의 발현량 약학 조성물일 수 있다.
일 실시예에서, 본 출원의 약학 조성물은 화학식 I의 화합물의 일염산염의 약학 조성물일 수 있다. 일 실시예에서, 본 출원의 약학 조성물은 화학식 I의 화합물의 일염산염의 고형 약학 조성물일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 약학 조성물은 화학식 I의 화합물의 염산염, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 일염산염의 정제이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 충전제, 흡수제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 포함한다.
본 출원의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 약학 조성물은 당업계에 잘 알려진 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라기-제조, 공중부양, 유화, 동결건조 등을 이용하여 제조할 수 있다.
고형 경구 조성물은 통상적인 혼합, 충전 또는 타정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 고형 경구용 조성물은 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다: 활성 화합물을 고형 보조 물질과 혼합하고, 생성된 혼합물을 선택적으로 분쇄하고, 필요에 따라 추가의 적합한 부형제를 첨가하고, 혼합물을 과립으로 가공하여 정제의 핵심 부분을 얻는다. 또는 캡슐이나 당의정. 적합한 보조 물질에는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 향미제 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
면역성 혈소판 감소증
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증은 1차성 면역 혈소판 감소증 또는 2차성 면역 혈소판 감소증이다. 바람직하게는, 면역성 혈소판 감소증은 1차성 면역 혈소판 감소증이다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증은 새로 진단된 면역성 혈소판 감소증, 지속성 면역 혈소판 감소증, 또는 만성 면역 혈소판 감소증을 포함한다. 바람직하게는, 면역성 혈소판 감소증은 지속성 면역 혈소판 감소증 또는 만성 면역 혈소판 감소증이다. 더욱 바람직하게는, 면역성 혈소판 감소증은 만성 면역 혈소판 감소증이다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증은 지속성 또는 만성 1차성 면역 혈소판 감소증이다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증은 성인 지속성 또는 만성 1차성 면역 혈소판 감소증이다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증은 재발성 및/또는 불응성 1차성 면역 혈소판 감소증이다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증은 재발성 및/또는 불응성 지속성 1차성 면역 혈소판 감소증이다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증은 재발성 및/또는 불응성 만성 1차성 면역 혈소판 감소증이다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증은 성인 재발성 및/또는 불응성 지속성 1차성 면역 혈소판 감소증이다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증은 성인 재발성 및/또는 불응성 만성 1차성 면역 혈소판 감소증이다.
본 출원의 일 실시예에서, 지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증을 갖는 환자는 진단 후 3개월 이상 동안 혈소판 수의 지속적인 감소를 겪고 있는 환자이다.
본 출원의 일 실시예에서, 지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증을 갖는 환자는 진단 후 6개월 이상 동안 혈소판 수의 지속적인 감소를 겪고 있는 환자이다.
본 출원의 일 실시예에서, 지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증을 갖는 환자는 WHO 출혈 점수가 0-1이다.
본 출원의 일 실시예에서, 지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증 환자는 치료 전 적어도 2개의 독립적인 혈소판 수치의 평균값이 30 x 109/L 미만이고, 각각의 혈소판 수치는 35×109/L 이하이다.
본 출원의 일 실시예에서, 지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증 환자는 치료 전 적어도 2개의 독립적인 혈소판 수치의 평균값이 30 x 109/L 미만이고, 각각의 혈소판 수치는 35×109/L 이하이다. 환자는 치료 전 4주 이내에 심각한 출혈을 경험하지 않았다. 본 출원의 일 실시예에서, 중증 출혈은 WHO 출혈 점수 ≥3을 의미한다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 면역성 혈소판 감소증에 대한 하나 이상의 선행 치료를 받은 환자이다.
일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 면역성 혈소판 감소증에 대한 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회의 선행 치료를 받은 환자이다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증에 대한 선행 치료는 약물 치료, 수술 치료, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 출원의 일 실시예에서, 약물 치료는 글루코코르티코이드 치료, 면역글로불린 치료, 분자 표적 치료, 혈전 생성 약물 치료, 또는 면성역 혈소판 감소증을 치료하는데 사용될 수 있는 기타 약물 치료가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원의 일 실시예에서, 글루코코르티코이드는 프레드니손, 메프레드니손, 프레드니손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 베타메타손, 베클로메타손 프로피오네이트, 하이드로코르티손 또는 덱사메타손을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 글루코코르티코이드는 덱사메타손 및 프레드니손을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일 실시예에서, 글루코코르티코이드 치료는 펄스형 고용량 글루코코르티코이드 치료일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역글로불린은 주사용 면역글로불린을 포함한다. 본 출원의 일 실시예에서, 면역글로불린은 감마 면역글로불린일 수 있다. 바람직하게는, 주사용 면역글로불린은 주사용 감마 면역글로불린, 예를 들어 정맥내 주사용 감마 면역글로불린이다.
본 출원의 일 실시예에서, 분자 표적 치료용 약물은 리툭시맙, 벨투주맙, 다클리주맙, 바실릭시맙, 알렘투주맙 또는 오크렐리주맙을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 분자 표적 치료용 약물에는 리툭시맙이 포함된다.
본 출원의 일 실시예에서, 혈전 생성 약물은 아바트롬보팍, 엘트롬보팍, 로미플로스팀, 루수트롬보팍, 또는 재조합 인간 트롬보포이에틴(rhTPO)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 혈전생성 약물에는 아바트롬보팍, 엘트롬팍, 로미플로스팀, 또는 재조합 인간 트롬보포이에틴(rhTPO)이 포함된다. 더욱 바람직하게는, 혈전 생성 약물은 엘트롬보팍 및 재조합 인간 트롬보포이에틴(rhTPO)을 포함한다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증을 치료하기 위해 사용될 수 있는 다른 약물에는 면역억제제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증을 치료하기 위해 사용될 수 있는 다른 약물에는 간시클로비르 나트륨, 이마티닙, 시클로스포린(A), 마이코페놀레이트 나트륨, 마이코페놀레이트 모페틸, 다나졸, 아자티오프린과 같은 면역억제제, 솔라렌, 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 클로파지민, 사이클로포스파미드, 탈리도마이드, 아지스로마이신, 몬테루카스트, 소라페닙, 룩소리티닙, 데시타빈, 빈크리스틴, 알레파셉트 또는 올트랜스 레티노산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 면역성 혈소판 감소증 치료에 사용될 수 있는 다른 약물에는 다나졸, 아자티오프린, 사이클로스포린(A), 빈크리스틴, 올트랜스 레티노산 또는 마이코페놀레이트 모페틸이 포함된다. 더욱 바람직하게는, 면역성 혈소판 감소증 치료에 사용될 수 있는 다른 약물로는 다나졸, 아자티오프린, 사이클로스포린(A), 올트랜스 레티노산 또는 빈크리스틴이 포함된다. 면역성 혈소판 감소증 치료에 사용할 수 있는 다른 약물 치료법으로는 올트랜스 레티노산과 다나졸 병용 치료, 데시타빈 치료, 사이클로스포린(A) 치료, 아자티오프린 치료, 다나졸 치료 및/또는 빈크리스틴 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 출원의 일 실시예에서, 약물 치료에 사용되는 약물에는 프레드니손, 메프레드니손, 프레드니손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 베타메타손, 베클로메타손 프로피오네이트, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 주사용 면역글로불린(예: 주사용 감마 면역글로불린), 리툭시맙, 벨투주맙, 다클리주맙, 바실릭시맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 아바트롬보팍, 엘트롬팍, 로미플로스팀, 루수트롬보팍, 재조합 인간 트롬보포이에틴(rhTPO), 다나졸, 티오프린, 사이클로스포린(A), 마이코페놀레이트 모페틸, 빈크리스틴, 올-트랜스 레티노산, 데시타빈, 또는 위에서 설명한 약물 중 하나 이상의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 출원의 일 실시예에서, 수술 치료은 비장절제 치료이다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 비장절제술로 많은 이익을 얻지 못했거나 수술 후 재발을 겪은 환자일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증을 갖는 환자는 이전에 하나 이상의 1차 또는 다차 표준 치료에 실패한 환자일 수 있다. 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 하나 이상의 1차, 2차, 3차 또는 4차 표준 치료에 실패한 환자일 수 있다. 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 하나 이상의 1차, 2차 또는 3차 표준 치료에 실패한 환자일 수 있다. 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 1차, 2차, 3차, 4차 또는 5차 1차 표준 치료에 실패한 환자일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 1차 표준 치료에는 글루코코르티코이드 치료 및/또는 주사용 면역글로불린 치료가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 치료은 덱사메타손 또는 프레드니손 치료이다. 일 실시예에서, 주사용 면역글로불린 치료는 감마글로불린 주사 치료이다.
본 출원의 일 실시예에서, 2차 표준 치료법은 혈전 생성 약물 치료법 및/또는 분자 표적 치료법 및/또는 수술 치료법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일 실시예에서, 혈전 생성 약물 치료는 엘트롬보팍 및/또는 재조합 인간 트롬보포이에틴 치료이다. 일 실시예에서, 분자 표적 치료법은 리툭시맙 치료법이다. 일 실시예에서, 수술 치료은 비장절제 치료이다.
본 출원의 일 실시예에서, 3차 표준 치료법은 올-트랜스 레티노산 및 다나졸 조합 치료법 및/또는 데시타빈 치료법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원의 일 실시예에서, 4차 표준 치료법은 아자티오프린 및/또는 사이클로스포린(A) 및/또는 다나졸 및/또는 빈카 알칼로이드 치료법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 면역성 혈소판 감소증에 대한 적어도 하나의 1차 표준 치료(예를 들어, 글루코코르티코이드 치료 및/또는 정맥 내 감마 글로불린 주사 치료)에 실패한 환자이거나 비장절제술로 많은 이익을 받지 못했거나 수술 후 재발을 겪은 환자일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 3개월 이전에 성인 지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증으로 진단받았고/거나 이전에 면역성 혈소판 감소증에 대한 적어도 하나의 1차 표준 치료(예: 글루코코르티코이드 치료 및/또는 정맥 내 감마 글로불린 주사 치료)에 실패한 환자이거나 비장절제술로 많은 이익을 받지 못했거나 수술 후 재발을 겪은 환자일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 치료 실패는 효과 없는 치료, 지속 불가능한 효능 또는 재발을 지칭한다.
일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 다중 치료의 조합으로 치료될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 1차 표준 치료, 및/또는 2차 표준 치료, 및/또는 3차 표준 치료, 및/또는 4차 표준 치료의 조합으로 치료될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 글루코코르티코이드 치료를 받았고 적어도 3주 동안 약물 치료를 중단한 환자일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 다나졸 치료를 받았고 적어도 4주 동안 약물 치료를 중단한 환자일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 아자티오프린, 사이클로스포린(A) 및/또는 마이코페놀레이트 모페틸 치료를 받았고 적어도 4주 동안 약물 치료를 중단한 환자일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증을 갖는 환자는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개) 유형의 면역성 혈소판 감소증을 가질 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증은 임의로 상기 기재된 면역성 혈소판 감소증 유형 중 임의의 2가지 이상의 조합을 포함한다. 본 출원의 일 실시예에서, 면역성 혈소판 감소증을 갖는 환자는 두 가지 이상의 유형의 면역성 혈소판 감소증을 가질 수 있다. 예를 들어, 면역성 혈소판 감소증 환자는 상기 기재된 면역성 혈소판 감소증의 유형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 2가지 이상의 면역성 혈소판 감소증 유형의 조합을 가질 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, "많은 이익을 받지 못했다"는 것은 치료 후 혈소판 수가 30 x 109/L 미만이거나, 혈소판 수가 기준선보다 2배 미만으로 증가하거나, 출혈이 존재함을 의미한다.
투여 방법
본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 투여 주기는 2주 내지 6주일 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 투여 주기는 2주, 3주, 4주, 5주, 6주 또는 상기 언급된 값들 중 어느 하나에 의해 형성된 범위일 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 투여 주기는 4주 내지 5주일 수 있다. 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 투여 주기는 1회 내지 6회, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6회 투여 주기일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물을 이용한 치료를 위한 투여 주기는 2-6주일 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 치료에 사용하기 위한 투여 주기는 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 또는 상기 언급된 값 중 임의의 값에 의해 형성된 범위일 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 치료에 사용하기 위한 투여 주기는 4-5주일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물은 1일 1회 내지 1일 3회, 또는 2일 1회; 바람직하게는 1일 1회일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 1일 투여량은 50-1000 mg으로부터 선택될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 1일 투여량은 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg 및 상기 언급된 값들 중 어느 하나에 의해 형성된 범위로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 1일 투여량은 200-800 mg, 200-800 mg, 400-800 mg, 400-600 mg 및 600-800 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원의 일 실시예에서, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 1일 투여량은 50-1000 mg 중에서 선택될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 1일 투여량은 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg 및 상기 언급된 값들 중 어느 하나에 의해 형성된 범위로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 1일 투여량은 200-800 mg, 200-800 mg, 400-800 mg, 400-600 mg 및 600-800 mg으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 각 투여량은 50-1000 mg으로부터 선택될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 각 투여량은 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg 및 상기 언급된 값들 중 어느 하나에 의해 형성된 범위로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 각 투여량은 50-800 mg, 200-800 mg, 200-600 mg, 200-400 mg, 400-800 mg, 400-600 mg 및 600-800 mg으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 각 투여량은 50-1000 mg으로부터 선택될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 각 투여량은 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg 및 상기 언급된 값들 중 어느 하나에 의해 형성된 범위로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학 조성물의 각 투여량은 50-800 mg, 200-800 mg, 200-600 mg, 200-400 mg, 400-800 mg, 400-600 mg 및 600-800 mg으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약학 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료할 때, 약학 조성물은 1일 1회, 2회 또는 3회 단일 투여량으로 투여될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료하는데 있어서, 약학 조성물은 경구용 고형 제제의 단일 투여량으로 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료할 때, 약학 조성물은 1일 1회 또는 2회 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료할 때, 약학 조성물은 경구용 고형 제제의 다중 투여량으로 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료하는데 있어서, 약학 조성물은 1일 1회 경구용 고형 제제의 다중 투여량으로 투여될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 약학 조성물은 1일 1회 투여량이며, 각 투여량은 단일 투여량 또는 다중 투여량, 바람직하게는 다중 투여량이고, 다중 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 10-200 mg의 단일 투여량으로 구성될 수 있다. 일 실시예에서, 다중 투여량은 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg 또는 200 mg의 단일 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성될 수 있다. 본 출원의 일 실시예에서, 약학 조성물은 50 mg 또는 200 mg의 단일 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 환자의 면역성 혈소판 감소증을 치료할 때, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg 또는 상기 값들 중 어느 하나에 의해 형성된 범위로 28일 동안 한 번의 치료 주기로 1일 1회 투여하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 5.6 g, 11.2 g, 16.8 g, 22.4 g, 또는 상기 값들의 범위 중 하나가 치료 주기당 투여될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 28일은 하나의 치료 주기를 구성하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물은 1일부터 28일까지 연속적으로 투여될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 28일은 하나의 치료 주기를 구성하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물은 1일부터 28일까지 매일 연속적으로 투여될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 28일은 하나의 치료 주기를 구성하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물은 1일부터 28일까지 연속적으로 1일 1회 투여될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 28일은 하나의 치료 주기를 구성하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물은 1일부터 28일까지 연속적으로 1일 1회 공복에 투여될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 28일은 하나의 치료 주기를 구성하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물은 1일부터 28일까지 연속적으로 1일 1회 투여되고; 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물의 각 투여량은 단일 투여량이고, 단일 투여량은 50 mg 또는 200 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물은 키트에 포장될 수 있고, 키트는 1회 이상의 치료 주기를 위한 투여량, 또는 1회 치료 내 투여를 위한 투여량, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물의 종말점으로서 상기 2개의 값 중 어느 하나로 형성된 범위의 투여량을 포함한다. 본 출원의 일 실시예에서, 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물은 키트에 포장되고, 키트는 1-28일 동안의 투여량(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 14일, 21일, 또는 28일 동안의 투여량), 또는 1개의 치료 주기, 2개의 치료 주기, 또는 3개의 치료 주기 이상의 투여량, 또는 상기 화학식 I의 화합물 또는 상기 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 약학 조성물의 종말점으로서 상기 2개의 값 중 어느 하나로 형성된 범위의 투여량을 포함한다.
본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로허용되는 염 또는 이의 약학 조성물이 키트에 포장되고, 키트는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 또는 28일 동안의 투여량 또는 상기의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 약학 조성물의 종말점으로서 상기의 값들 중 어느 하나로 형성된 범위에서의 투여량을 포함한다. 본 출원의 일 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 약학 조성물은 키트에 포장되고, 상기 키트는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 14일, 21일, 또는 28일 동안의 투여량들 또는 상기 화학식 I의 화합물 또는 상기 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 약학 조성물의 종말점으로서 상기 2개의 값들 중 어느 하나로 형성된 범위의 투여량들을 포함한다.
본 출원의 일 실시예에서, 28일이 하나의 치료 주기를 구성하며, 여기서 5.6-22.5 g의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물(유효성분, 화학식 I의 화합물을 기준으로 계산)이 투여된다. 본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물의 총 투여량은 5.6 g, 11.2 g, 16.8 g, 22.4 g 및 상기 언급된 값들 중 어느 하나에 의해 형성된 범위(유효성분, 화학식 I의 화합물을 기준으로 계산)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물의 총 투여량은 바람직하게는 11.2-16.8 g(유효성분, 화학식 I의 화합물을 기준으로 계산)이다. 본 출원의 일 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물의 총 투여량은 바람직하게는 11.2 g 또는 16.8 g(유효성분, 화학식 I의 화합물을 기준으로 계산)이다.
본 출원의 일 실시예에서, 상기 치료 주기는 질병이 여전히 제어되고 있고 투여 방법이 임상적으로 허용가능한 한 반복될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서, 상기 기재된 투여 방법은 본 출원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학 조성물, 약학 조합물 또는 키트, 또는 본 출원에 기술된 면역성 혈소판 감소증을 치료 또는 예방하기 위한 용도 또는 방법에 적용 가능하다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어의 의미는 다음과 같다. 특정 용어는 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 모호하거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안 되며, 해당 분야에서 일반적으로 사용되는 의미에 따라 해석되어야 한다. 상표명을 언급할 때는 해당 상품명이나 유효성분을 지칭하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, "포함하다", "포함하는", "포함된", "포함하며", "포함하고" 및 "포함한다" 또는 이들과 동등한 용어는 개방형 진술로서 명시되지 않은 요소, 구성요소 및 단계가 나열된 것 외에도 포괄될 수 있음을 의미한다.
모든 특허, 특허 출원 및 기타 식별된 간행물은 설명 및 공개의 목적으로 참조로 여기에 명시적으로 포함된다. 본 명세서에서 이들 간행물에 대한 언급은 해당 간행물이 해당 분야에서 일반적으로 인식되는 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
달리 명시하지 않는 한, 단수형 용어는 복수형 용어를 포함하며 그 반대의 경우도 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, "a" 또는 "an"이라는 단어는 "적어도 하나"를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, "또는"은 "및/또는"을 의미하는 데 사용된다.
용어 "투여하다", "투여" 또는 "투여하는"은 당업자에게 공지된 임의의 많은 방법 및 전달 시스템을 사용하여 치료제 또는 치료제를 포함하는 조성물을 개체에 물리적으로 도입하는 것을 의미한다. 용어 "투여하다", "투여" 및 "투여하는"은 본 명세서에서 혼용되어 사용된다.
"약학적으로 허용되는"이라는 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 유익성/위해성 비율에 상응하는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여 형태에 대해 본 명세서에서 사용된다.
"약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제"는 유기체에 중대한 자극 효과가 없고 활성 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체 및/또는 부형제를 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어에는 염기성 라디칼과 유리산으로부터 형성된 염 또는 산성 라디칼과 유리염기로부터 형성된 염이 포함된다.
본 출원에 사용된 "치료 실패"는 12주 치료 후 혈소판 수가 <30 × 109/L 또는 <기준선의 2배로 증가한 것을 의미한다.
본 출원에 사용된 "지속 불가능한 효능"은 응급 치료로 인한 혈소판 수의 상승을 제외하고 혈소판 수가 <30 × 109/L 또는 <기준선의 2배로 증가함이 12주 동안 지속되는 것을 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 함량, 예를 들어 투여량, 용량 또는 약학 조성물 중 양은 유리 염기 형태를 기준으로 계산된다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 본 출원의 약학 조합물 중 화합물이 예를 들어 하나 이상의 염기성 부위를 갖는 경우, 산부가염이 형성될 수 있다. 필요한 경우 기존의 염기성 부위가 추가되어 산부가염을 추가로 형성할 수도 있다. 하나 이상의 산성기(예: -COOH)를 갖는 화합물은 추가로 염기와 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 카르복실과 아미노를 모두 포함하는 화합물은 내부 염을 추가로 형성할 수 있다.
"환자"라는 용어는 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 생쥐, 토끼, 쥐 또는 형질전환 비인간 동물과 같은 포유동물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "대상" 및 "환자"는 혼용되어 사용된다.
용어 "약학 조성물"은 본 출원의 화합물 또는 이의 염 중 하나 이상과 약학적으로 허용되는 보조 물질로 구성된 혼합물을 의미한다. 약학 조성물은 본 명세서의 화합물 또는 이의 염의 환자에 대한 투여를 용이하게 하기 위한 것이다.
"치료"라는 용어는 일반적으로 질병 및/또는 질병이 갖는 효과를 부분적으로 또는 완전히 안정화하거나 치유하는 것을 포함하여 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 "요법", "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (a) 질병의 증상을 억제하는 것, 즉 질병의 진행을 차단하는 것; 또는 (b) 질병의 증상을 완화시키는 것, 즉 질병 또는 증상의 퇴행을 일으키는 것.
"예방하다" 또는 "예방"이라 함은 질병 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 예방하기 위하여 본 발명의 화합물 또는 제제을 투여하는 것을 의미하며, 다음은 포유동물에서 질병 또는 질병 상태의 발생을 예방하는 것으로서, 특히 그러한 포유동물이 질병 상태에 걸리기 쉽지만 아직 진단되지 않은 경우를 포함한다.
용어 "유효량"은 (i) 특정 질병, 상태 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감, 호전 또는 제거하기 위한 본 출원의 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 출원의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 이의 중증도, 투여 방법 및 치료할 포유동물의 연령에 따라 다르지만, 당업자에 의해 통상적으로 그 지식 및 본 발명에 따라 결정될 수 있다.
"단일 투여량" 또는 "단일-투여량"이라는 용어는 일정량의 의약품을 포함하는 포장의 최소 단위를 말하며, 예를 들어, 7개의 캡슐이 담긴 상자에, 각 캡슐은 단일 투여량이거나, 주사 바이알은 단일 투여량이다. "복수투여량"은 복수의 단일 투여량으로 구성된다.
"재발성"이라는 용어는 특정 치료법을 사용한 치료를 통해 객관적인 반응이 달성된 후 질병이 재발하는 것을 의미한다.
"불응성"이라는 용어는 특정 질병이 특정 치료제를 사용한 치료에 저항성이 있거나 반응하지 않음을 의미한다. 예를 들어 불응성 면역 혈소판 감소증은 1차 치료제 및 2차 혈소판생성제 및 리툭시맙에 반응하지 않거나 비장절제술에 반응하지 않거나 수술 후 재발한 환자에서 진단적 재평가를 통해 확인된 면역성 혈소판 감소증 진단으로 정의된다.
본 출원의 화학식 I의 화합물은 면역성 혈소판 감소증 치료에 있어서 우수한 안전성을 가지며, 면역성 혈소판 감소증 환자의 혈소판 수를 효과적으로 개선할 수 있다. 치료 12주 이내(응급 치료가 없는 경우) 혈소판 수가 ≥ 30 × 109/L 이상이고, 혈소판 수가 ≥ 기준선의 2배 증가한 대상자의 비율이 상대적으로 높다. 치료 12주 이내에 ≥ 50 × 109/L 이상인 대상자의 비율도 상대적으로 높다.
본 발명은 구체적인 실시예를 통해 더욱 상세히 설명된다. 다음 실시예는 단지 예시적인 목적을 위해 제공되는 것일 뿐, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하려는 의도는 아니다.
화학식 I의 화합물은 WO2018228475에 개시된 방법에 기초하여 제조되었다.
실시예 1. 면역성 혈소판 감소증에 대한 임상시험
1.1 시험약 및 투여 방법
시험 약물: 화학식 I의 화합물 정제, 50 mg/정 또는 200 mg/정;
투여 방법: 공복에 1일 1회 경구 투여하며, 28일 연속 투여를 하나의 치료 주기로 한다.
1.2 등록 기준
1) 대상자는 본 연구에 자발적으로 참여하고, 동의서에 서명해야 하며, 3개월 이상의 생존기간을 가질 것으로 예상된다.
2) 대상자는 18~75세(inclusive)(동의서 서명 당시)의 남성 또는 여성이며, 신체상태 점수(American Eastern Cooperative Oncology Group[ECOG] 점수)가 0~2이다.
3) 대상자는 검진 최소 3개월 전에 지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증으로 진단되었다(혈소판 수는 6개월 이상 지속적으로 감소하고 있음).
4) 대상자는 이전에 면역성 혈소판 감소증에 대한 적어도 하나의 1차 표준 치료(글루코코르티코이드 및/또는 정맥 감마 글로불린)에 실패(반응이 없거나 지속 불가능한 효능 또는 재발)했거나, 비장 절제술로부터 많은 이익을 받지 못했거나 수술 후 재발로 고통을 받았다.
5) 대상자는 WHO 출혈 점수가 0-1이고, 연구자 판단에 따라 등록 후 2주 이내에 응급치료가 필요하지 않을 것으로 예상되는 대상이다.
6) 대상자는 검진 전 2개월 이내에 최소 2개의 독립적인 혈소판 수치(24시간 이상 간격)의 평균값이 <30 × 109/L 이고, 각 혈소판 수치는 ≤35 × 109/L 였으며, 검진 전 4주 이내에 심각한 출혈이 발생하지 않았다.
7) 주요 기관은 잘 기능하며 다음 기준을 충족해야 한다:
a. 호중구 수(ANC) > 1.5 × 109/L, 헤모글로빈(Hb) > 90 g/L;
b. 총 빌리루빈(TBIL), 알라닌 아미노전달효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전달효소(AST) ≤ 정상 상한치(ULN)의 1.5배 이하; 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN, 크레아티닌 제거율 ≥ 50 mL/min;
c. 혈청 아밀라아제와 리파아제는 정상 상한치를 초과하지 않는다;
d. 프로트롬빈 시간(PT)은 정상 범위 ± 3초 이내이고, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)은 정상 범위 ± 10초 이내이다;
e. 대상자는 면역성 혈소판 감소증 이외의 응고 장애 병력이 없다.
8) 가임기 여성 대상자는 연구 기간 중 및 연구 종료 후 90일 동안 피임 조치(자궁내 장치, 피임약 또는 콘돔 등)를 하는 데에 동의해야 하며; 혈청 임신 검사 결과는 등록 전 7일 이내에 음성이어야 하며, 대상자는 수유 중이 아닌 사람이어야 하며; 남성 피험자는 연구 기간 중 및 연구 종료 후 6개월 동안 피임 조치를 취하는 데 동의해야 한다.
1.3 평가방법 및 조치
대상자에게 받은 혈소판 수, WHO 출혈 점수 및 응급 처치에 따라 유효성을 평가하였다. 유효성의 주요 척도로는 유효 혈소판 수 증가율을 사용하였으며, 평가 기준은 미국혈액학회의 2019년 면역성 혈소판 감소증 가이드라인(American Society of Hematology 2019 Guidelines for Immune Thrombocytopenia)과 중국의 성인 1차성 면역 혈소판 감소증 진단 및 치료 가이드라인(Chinese Guidelines for Diagnosing and Treating Adult Primary Immune Thrombocytopenia)(2020년판)을 참고하였다.
1.4 실험 결과
1.4.1 안전
지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증이 있는 성인 대상자에서 화학식 I의 화합물 정제의 전반적인 안전성은 제어 가능했으며, 용량 제한 독성(DLT) 및 3등급 이상의 치료 관련 부작용은 없었다.
1.4.2 효능
총 6명의 대상자가 등록되었으며, 400 mg 그룹에 3명(이 중 2명에 대한 투여량이 600 mg으로 증가함), 600 mg 그룹에서 3명이 등록되었다.
평가된 환자 중 치료 후 12주 이내(응급 치료가 없는 경우)에 적어도 하나의 혈소판 수가 ≥ 30 × 109/L 이고, 혈소판 수가 ≥기준선의 2배 증가한 대상자의 비율은 50%였고; 치료 12주 이내에 적어도 하나의 혈소판 수치가 ≥50 × 109/L인 피험자의 비율은 33.3%였다. 이러한 결과는 본 출원의 화학식 I의 화합물의 정제가 성인의 지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증을 치료하는 데 탁월한 임상 효능을 가짐을 보여준다.
하기 표 1은 대표적인 경우의 효능을 보여준다.
대상자 No. 선행치료 이력 투여군 기준 혈소판 수의 평균값(×109/L) 유효성 평가(혈소판수(×109/L))
D3 D11 D18 D25 W5D1 W6D1 W7D1 W8D1 W9D1 W10D1 W11D1 W12D1 W13D1
1 3차 치료 600mg/d 22 52 220 7 9 89 84 35 131 224 25 48 100 --
2 2차 치료 600mg/d 6.5 10 31 35 23 -- -- -- -- -- -- -- -- --
3 1차 치료 600mg/d 33.5 58 83 34 -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
*참고: "--"는 데이터가 아직 확보되지 않았음을 나타낸다.

Claims (15)

  1. 면역성 혈소판 감소증 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 면역성 혈소판 감소증은 1차성 면역 혈소판 감소증 또는 2차성 면역 혈소판 감소증이고;
    바람직하게는 면역성 혈소판 감소증은 1차성 면역 혈소판 감소증인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 면역성 혈소판 감소증은 지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증이고;
    바람직하게는, 면역성 혈소판 감소증은 지속성 또는 만성 1차성 면역 혈소판 감소증이고;
    더욱 바람직하게는, 면역성 혈소판 감소증은 성인 지속성 또는 만성 1차성 면역 혈소판 감소증인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 면역성 혈소판 감소증은 재발성 및/또는 불응성 1차성 면역 혈소판 감소증인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 청구항 3에 있어서,
    상기 지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증 환자는 진단 후 3개월 이상 혈소판 수가 지속적으로 감소한 환자이고;
    대안적으로, 지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증 환자는 진단 후 6개월 이상 혈소판 수가 지속적으로 감소한 환자인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 하나 이상의 선행 치료를 받은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 선행 치료는 약물 치료 또는 수술 치료를 포함하고;
    선택적으로, 약물 치료는 글루코코르티코이드 치료, 면역글로불린 치료, 분자 표적 치료, 혈전 생성 약물 치료 또는 면역억제 치료를 포함하며, 수술 치료는 비장절제 치료인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 약물 치료에 사용하기 위한 약물은 프레드니손, 메프레드니손, 프레드니손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 베타메타손, 베클로메타손 프로피오네이트, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 주사용 면역글로불린, 리툭시맙, 벨투주맙, 다클리주맙, 바실릭시맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 아바트롬보팍, 엘트롬보팍, 로미플로스팀, 루수트롬보팍, 재조합 인간 트롬보포이에틴(rhTPO), 다나졸, 아자티오프린, 시클로스포린(A), 빈크리스틴, 미코페놀레이트 모페틸, 올트랜스 레티노익산 및 데시타빈으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 하나 이상의 1차 또는 다차 표준 치료법에 실패한 환자이고;
    선택적으로, 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 하나 이상의 1차, 2차 또는 3차 표준 치료법에 실패한 환자이고;
    추가 선택적으로, 면역성 혈소판 감소증 환자는 이전에 1차, 2차, 3차, 4차 또는 5차 1차 표준 치료법에 실패한 환자인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역성 혈소판 감소증을 치료 또는 예방하기 위한 1회 치료 주기는 2-6주인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역성 혈소판 감소증을 치료 또는 예방하기 위한 투여 방법은 1일 1회 내지 1일 3회, 또는 2일 1회인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역성 혈소판 감소증을 치료 또는 예방하기 위한 1일 투여량은 50-1000 mg으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역성 혈소판 감소증을 치료 또는 예방하기 위한 각 투여량은 50-1000 mg으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 치료를 필요로 하는 대상체의 면역성 혈소판 감소증 치료 또는 예방용 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물은 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며;
    선택적으로, 약학 조성물은 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 10-200 mg의 단일 투여량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 치료를 필요로 하는 대상체의 면역성 혈소판 감소증 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물의 용도.
KR1020247018644A 2021-11-12 2022-11-11 면역성 혈소판 감소증 치료에 있어서 퀴놀리논 유도체의 용도 KR20240108437A (ko)

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