TW202320788A

TW202320788A - 用於治療或預防抗宿主病的吡咯并六元雜芳物

Info

Publication number: TW202320788A
Application number: TW111130499A
Authority: TW
Inventors: 宋獻民; 邱慧穎; 鄒建軍; 張曉靜; 李華軍
Original assignee: 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
Priority date: 2021-08-12
Filing date: 2022-08-12
Publication date: 2023-06-01
Also published as: WO2023016551A1; CN118043051A

Abstract

本公開中涉及用於治療或預防抗宿主病的吡咯并六元雜芳物。具體而言，本公開提供了一種吡咯并六元雜芳物在製備用於治療或預防抗宿主病的藥物中的用途，其能夠改善抗宿主病治療的有效率，改善患者生命質量，提高患者生存率。

Description

用於治療或預防抗宿主病的吡咯并六元雜芳物

本公開涉及一種用於治療或預防抗宿主病的吡咯并六元雜芳物。

本申請要求申請日為2021年8月12日的中國專利申請2021109254357和申請日為2021年12月1日的中國專利申請2021114521269的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

移植物抗宿主病（GVHD）通常以發生時間和臨床表現分為急性移植物抗宿主病（aGVHD）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。

在過去的40年中，皮質類固醇已成為治療cGVHD的一線方案，即，潑尼松（起始劑量1mg/kg/d）或者等效劑量的甲潑尼龍全身免疫抑制治療。

僅約40%的cGVHD患者對一線治療有效（包括完全緩解和部分緩解），無反應患者非復發死亡率高出有反應患者約2.5倍。同時研究顯示在潑尼松基礎上增加鈣調素抑制劑（環孢素、普樂可復等）、黴酚酸酯、沙利度胺等藥物不能提高一線治療有效率。

另外，目前還沒有標準的二線療法，用於cGVHD二線治療的藥物包括：mTOR抑制劑、黴酚酸酯、利妥昔單抗、阿侖單抗、沙利度胺、伊馬替尼、噴司他丁及甲氨蝶呤等，這些藥物可以使部分患者獲得緩解，但由於藥物強烈的免疫抑制導致真菌、病毒、細菌等感染的發生率明顯增加；而且長期應用糖皮質激素會導致糖尿病、骨質疏鬆、負氮平衡、營養不良。例如，mTOR抑制劑西羅莫司與他克莫司和皮質類固醇激素聯合用藥，有效率可達63%，但腎毒性值得關注。如何提高中重度cGVHD的一線治療成功率成為提高移植後患者生存率的關鍵因素。

cGVHD的發病機制仍然在不斷地探索中，過去的研究基礎表明由於持久存在同種異體反應性T細胞，產生針對宿主抗原的自身或同種抗體的B細胞，以及供體抗原呈現細胞（APC）的作用替代宿主APC，從而導致同種異體抗原的間接呈遞，造成皮膚、胃腸道及肝臟等靶器官的損害。cGVHD過程中，T淋巴細胞、樹突狀細胞、NK細胞、巨噬細胞等作為主要的效應細胞活化、增殖，並且釋放大量的炎症細胞因子誘導靶器官細胞凋亡，導致靶器官組織的損傷。而移植後免疫缺陷所致的併發症和長期應用免疫抑制劑又會加重這種紊亂狀態，所以其相互作用機制仍需進一步研究。

已有研究證實，JAK抑制劑在GVHD發生的炎症反應及組織損傷中發揮了重要作用。同時JAK抑制劑能夠阻斷JAK-STAT分子通路，降低炎症細胞因子的水平，即使在JAK突變陰性的患者中也有效果。

例如，Ruxolitinib、Baricitinib等在部分GVHD患者中已有一些臨床經驗，其中Ruxolitinib被批准用於治療12歲及以上成人和兒童患者的類固醇難治性急性GVHD。一項研究中回顧性分析了Ruxolitinib在41例類固醇難治性慢性GVHD患者中的使用情況：慢性GVHD患者總反應率為85％，中位反應時間為3周，GVHD的靶器官有所改善。

(3aR,5s,6aS)- N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7 H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺為一類具有體內、外活性，高吸收的JAK激酶抑制劑化合物，

，然而未見該分子能有效用於治療或預防移植物宿主病的臨床報導。

本公開（The disclosure）提供了式I所示化合物或其可藥用鹽在製備用於治療或預防移植物抗宿主病的藥物中的用途，

。

在一些實施方案中，所述移植物抗宿主病為慢性移植物抗宿主病。參照2014年NIH慢性移植物抗宿主病的診斷和療效分級標準進行分級，包括輕度移植物抗宿主病、中度移植物抗宿主病和重度移植物抗宿主病。在一些實施方案中，所述移植物抗宿主病為中度移植物抗宿主病。在一些實施方案中，所述移植物抗宿主病為中度以上移植物抗宿主病。在一些實施方案中，所述移植物抗宿主病為中度-重度移植物抗宿主病。在一些實施方案中，所述移植物抗宿主病為重度移植物抗宿主病。

另一方面，本公開中移植物抗宿主病患者為已經接受細胞移植的。在某一些實施方案中，移植物抗宿主病患者為異基因骨髓或造血幹細胞移植的。

在一些實施方案中，根據患者體重給藥，式I化合物或其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量為0.1~10.0 mg/kg，具體為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或任意兩數值間任意值。

在另一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量為0.1~5.0 mg/kg。在另一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量為1.0~5.0 mg/kg。在另一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量為4.0~6.0 mg/kg。在另一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量為5.0~6.0 mg/kg。

在一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量為1~50mg，具體為1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg或任意兩數值間任意值，優選2mg、4mg、6mg或10mg。

在某些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽在哺乳動物人中的日施用劑量為2~10mg。在某些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽在哺乳動物人中的日施用劑量為2~5mg。在某些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽在哺乳動物人中的日施用劑量為4~8mg。

在另一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽以藥物組合物形式給藥，所述組合物為1mg劑量形式。

在一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽以藥物組合物形式給藥，所述組合物為2mg劑量形式。

在一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽以藥物組合物形式給藥，所述組合物為4mg劑量形式。

在一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽以藥物組合物形式給藥，所述組合物為6mg劑量形式。

在一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽以藥物組合物形式給藥，所述組合物為8mg劑量形式。

在另一些實施方案中，給藥劑量、施用劑量或單位劑量以游離鹼計。

在一些實施方案中，所述藥物組合物包含式I化合物或其可藥用鹽以及一種或多種可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。

另一方面，本公開的用途中所述式I化合物或其可藥用鹽與一種或多種另外的治療劑組合施用。

在一些實施方案中，另外的治療劑選自皮質類激素（包括不限於促腎上腺皮質激素、糖皮質激素或鹽皮質激素）、環孢菌素、黴酚酸嗎福林乙酯或其組合。

在某些實施方案中，另外的治療劑為皮質類激素（包括但不限於潑尼松、甲基潑尼松、氫化可的松、地塞米松、倍他米松或丙酸倍氯米松）。在某些實施方案中，另外的治療劑為潑尼松或甲基潑尼松。

進一步地，所述式I化合物或其可藥用鹽聯合另外的治療劑具有協同藥效作用。能有效降低式I化合物或其可藥用鹽單獨施用劑量，減少藥物如甲基潑尼松或潑尼松的不良反應。

在一些實施方案中，另外的治療劑如皮質激素，根據患者體重給藥，在哺乳動物人中的施用劑量為0.1~10.0 mg/kg，具體為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或任意兩數值間任意值。

在另一些實施方案中，另外的治療劑如皮質激素在哺乳動物人中的施用劑量為0.1~10.0 mg/kg。在另一些實施方案中，另外的治療劑如皮質激素在哺乳動物人中的施用劑量為1.0~2.0 mg/kg。在另一些實施方案中，另外的治療劑如皮質激素在哺乳動物人中的施用劑量為0.1~2.0 mg/kg。在另一些實施方案中，另外的治療劑如皮質激素在哺乳動物人中的施用劑量為0.1~1.0 mg/kg。

在一些實施方案中，本公開移植物抗宿主病患者不為已接受過或正在接受對移植物抗宿主病全身治療的，除了在72小時內接受皮質類激素治療的。

在另一些實施方案中，本公開移植物抗宿主病患者為未接受過或沒有正在接受對移植物抗宿主病全身治療的，除了在72小時內接受皮質類激素治療的。

在某些實施方案中，本公開移植物抗宿主病患者為未接受過對移植物抗宿主病全身治療的，或者在72小時內接受皮質類激素治療的。

另一方面，本公開用途中式I化合物或其可藥用鹽的給藥頻率為一日一次，一日兩次，兩天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一週一次，每週給藥三天、一天一次，每週給藥四天、一天一次，或者每週給藥五天、一天一次。

在一些實施方案中，式I化合物其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量為2~50mg，給藥頻率為一日一次。

在一些實施方案中，式I化合物其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量為2~50mg，給藥頻率為一日二次。

在一些實施方案中，式I化合物其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量為4mg，給藥頻率為一日一次。

在一些實施方案中，式I化合物其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量為4mg，給藥頻率為一日二次。

本公開另一方面還提供了式I所示化合物或其可藥用鹽與皮質類激素在製備用於治療或預防移植物抗宿主病的藥物中的用途，

。

在一些實施方案中，所述皮質類激素選自潑尼松、甲基潑尼松、倍他米松、氫化可的松、地塞米松或其組合。

本公開另一方面還提供了用於治療或預防移植物抗宿主病的式I化合物或其可藥用鹽，

。

在一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽與另外的治療劑組合施用。在某些實施方案中，所述另外治療劑選自皮質類激素（包括不限於促腎上腺皮質激素、糖皮質激素或鹽皮質激素）、環孢菌素、黴酚酸嗎福林乙酯或其組合。

本公開另一方面還提供一種治療或預防移植物抗宿主病的方法，其包括向移植物抗宿主病患者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。在一些實施方案中，式I化合物或其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量為2~50mg。

在另一些實施方案中，治療或預防移植物抗宿主病的方法包括向移植物抗宿主病患者組合施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽與另外的治療劑。

在一些實施方案中，本公開式I化合物的可藥用鹽包括但不限於硫酸氫鹽或硫酸鹽。

本公開還提供一種用於治療移植物抗宿主病的藥物組合，其包含有效治療量的式I化合物或其可藥用鹽。進一步地，所述藥物組合還包括另外的治療劑。

如無相反解釋，本公開中術語具有如下含義：

本公開關於「聯合」或「聯用」或「組合施用」是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的式I化合物或其可藥用鹽和至少一種劑量的另外的治療劑，其中兩種物質都顯示藥理學作用。所述的時間期限可以是一個給藥週期內，優選4周內，3周內，2周內，1周內，或24小時以內，更優選12小時以內。可以同時或依次給予式I化合物或其可藥用鹽和另外的治療劑。這種期限包括這樣的治療，其中通過相同給藥途徑或不同給藥途徑給予式I化合物或其可藥用鹽和另外的治療劑。本申請所述聯合的給藥方式選自同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。

「藥物組合物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

本公開中所述「有效量」或「有效治療量」包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。

完全緩解（CR）：慢性GVHD的症狀完全消失，且持續3周以上。

部分緩解（PR）：慢性GVHD受累器官中可測量的疾病指標改善或好轉50％以上，沒有任一受累器官或部位疾病進展，且持續3周以上。

治療無效：慢性GVHD的症狀無改善，任一器官的嚴重程度加重至少一個級別，新出現某個器官的慢性GVHD，需要加用其他藥物治療慢性GVHD。

治療失敗：是指毒副作用不可耐受、治療過程中疾病進展、無改善或治療結束後復發。

以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。

實施例1

研究人群選取18歲至70歲、因血液系統疾病接受異基因周邊血液造血幹細胞移植的患者，依據2014慢性GVHD NIH分級標準評估，診斷為中度-重度的慢性GVHD；

已經開始激素治療的慢性GVHD時間不超過72小時；

患者可能正在接受其他免疫抑制劑預防或治療急性GVHD，但如果受試者接受潑尼松預防或治療急性GVHD，則必須＜0.5mg/kg/d或等效劑量其他糖皮質激素；

且排除接受任何對cGVHD的全身治療，除了在簽署知情同意書前72h內給予治療cGVHD的皮質類固醇。

給藥方案：

藥物A：(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫，片劑（規格：1mg/片、2mg/片、4mg/片）口服，連續口服至少4周；除非治療過程中疾病進展、原發腫瘤復發或不能耐受藥物A治療，總療程不少於6月；具體給藥方案如下：

組別	劑量/日
1	1 mg/日
2	2 mg/日
3	4 mg/日
4	6 mg/日
5	8 mg/日

藥物物B：潑尼松，起始劑量1mg/kg/日或等效劑量甲潑尼龍早上一次口服（潑尼松成人最大劑量100mg/日）；如果患者存在口服潑尼松1mg/kg/日不耐受或不適當情況，如難以控制的高血糖、高血壓、無菌性壞死、骨質疏鬆、嚴重情感疾病等，起始劑量0.5mg/kg/日。

結論：基於可評價患者，用藥28天總體有效率（CR+PR）94.4%（17/18），其中1mg/日劑量組有效率66.7%，2mg/日、4mg/日、6mg/日、8mg/日劑量組均為100%；用藥24周總體有效率（CR+PR）93.5%（15/16）。高於目前一線治療（糖皮質激素聯合或不聯合鈣調神經蛋白抑制劑）的有效率（約為50%）。

安全性方面，本研究≥3級與藥物A相關AE發生率22.2%，其中血小板計數降低 16.7%、貧血5.6%，短期用藥安全性較高，未增加新的安全性風險。與同類藥物蘆可替尼（蘆可替尼治療cGVHD≥3級AE發生率57%，最常見≥3級AE為血小板減少15.2%和貧血12.7%）相比，血液學毒性更低。另一方面，cGVHD一線標準治療≥3級AE發生率56%，危及生命/致命的感染發生率37%。

無

Claims

一種式I所示化合物或其可藥用鹽在製備用於治療或預防移植物抗宿主病的藥物中的用途，
。
如請求項1所述的用途，其中所述移植物抗宿主病為慢性移植物抗宿主病。
如請求項1或2所述的用途，其中所述移植物抗宿主病為中度-重度移植物抗宿主病，優選中度-重度慢性移植物抗宿主病。
如請求項1-3任一項所述的用途，其中患者為已經接受細胞移植的，所述細胞移植優選異基因骨髓或造血幹細胞移植的。
如請求項1-4任一項所述的用途，其中所述式I化合物或其可藥用鹽在哺乳動物人中的施用劑量選自1~50mg，優選2mg、4mg、6mg或10mg。
如請求項1-5任一項所述的用途，其中所述式I化合物或其可藥用鹽給藥方式為一日一次或一日兩次。
如請求項1-6任一項所述的用途，其中所述式I化合物或其可藥用鹽與一種或多種另外的治療劑組合施用。
如請求項7所述的用途，其中所述另外的治療劑選自皮質類激素、環孢菌素、黴酚酸嗎福林乙酯或其組合，優選皮質類激素，更優選潑尼松或甲基潑尼松。
如請求項1-8任一項所述的用途，其中移植物抗宿主病患者不為已接受過或正在接受對移植物抗宿主病全身治療的，除非在72小時內接受皮質類激素治療的。
如請求項1-8任一項所述的用途，其中移植物抗宿主病患者為未接受過對移植物抗宿主病全身治療的，或者接受皮質類激素治療不超過72小時的。
一種式I所示化合物或其可藥用鹽與皮質類激素聯合在製備用於治療或預防移植物抗宿主病的藥物中的用途，
。
如請求項11所述的用途，其中所述皮質類激素選自潑尼松、甲基潑尼松、倍他米松、氫化可的松、地塞米松或其組合。
如請求項1或11所述的用途，其中式I所示化合物的可藥用鹽為硫酸氫鹽或硫酸鹽。
一種用於治療或預防移植物抗宿主病的式I化合物或其可藥用鹽，
。
如請求項14所述的式I化合物或其可藥用鹽，其與一種或多種另外的治療劑組合施用。