KR20230136603A - S1p 수용체 조정제를 사용한 치료 방법 - Google Patents

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크리스토프 부헤르
시모네 데르트쉬니그
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프리오테라 에스에이에스
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Abstract

본 발명은 급성 골수 백혈병 (AML)을 앓고 있고 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받았던 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드에 관한 것이다. 본 발명은 특히 HSCT를 받고 있는 대상체에서 AML을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 유효량의 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드를 그를 필요로 하는 상기 대상체에게 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월 동안 매일 투여하는 것을 포함한다.

Description

S1P 수용체 조정제를 사용한 치료 방법
본 발명은 급성 골수 백혈병을 앓고 있으며 동종 조혈 줄기 세포 이식을 받았던 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드에 관한 것이다.
급성 골수성 백혈병 (AML)은 너무 많은 골수모세포 (림프모구가 아닌 미성숙 백혈구)가 골수 및 혈액에서 발견되는 공격성, 빠른-성장 질환이다. 또한 급성 골수모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, AML 및 ANLL로 불린다. AML은 골수가 성숙 백혈구 대신 모세포를 만들기 시작할 때 발생한다. 미성숙 모세포는 감염과 싸울 수 없다. AML은 가장 흔한 급성 백혈병이고, 급속하게 진행된다. 치료하지 않고 방치하면, AML은 수주 또는 수개월 이내에 사망에 이르게 할 수 있다.
AML에 대한 현행 치료는 표적화 화학요법, 방사선 요법, 및 자가 조혈 줄기 세포 이식 또는 동종 조혈 줄기 세포 이식을 비롯한 화학요법을 포함한다. 각각의 이들 치료의 부작용은 잘 문서화되어 있다. 전형적으로, 새로 진단된 AML 환자는 완화 상태의 암을 시도하기 위해 유도 화학치료 요법으로 치료될 것이다. 그러나, 완화 상태의 대부분의 AML 환자가 결국 재발하기 때문에, 완화는 가장 흔한 일시적인 조치이다. 완화후 요법은 강화 화학요법, 동종 조혈 줄기 세포 이식, 또는 자가 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
지금까지, 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)은 가능한 치유를 위한 유일한 치료 옵션으로 남아있다. 그러나, HSCT의 주요 합병증은 이식편-대-숙주 질환 (GVHD) 및 다른 생명을 위협하는 합병증을 포함한다. 면역억제 예방의 사용에도 불구하고, 환자의 30 내지 60%에서 일부 수준의 급성 GVHD가 발생할 것이다 (문헌 [Abo-Zena and Horwitz, Curr Opin Pharmacol. 2002 Aug;2(4):452-7; Jagasia et al., Blood 2012 Jan 5;119(1):296-307; Ruggeri et al., J Hematol Oncol. 2016 Sep 17;9(1):89]).
면역억제 GVHD 예방은, 예를 들어 잘 확립된 면역억제 요법으로서 칼시뉴린 억제제 (CNI)인 시클로스포린 A (CsA) 및 메토트렉세이트 (MTX)를 기초로 한다. 제1 완전 완화 (CR) 상태의 환자에서 동종-HSCT로 진행하기 위한 의사 결정의 기준은 유도 시점에서의 예후 인자 및 공여자 이용가능성에 기초한 진단에서의 위험군 분류를 포함한다. 일부 기준, 예컨대 측정가능한 잔류 질환 (MRD)의 완화 및 지속의 질, 동반-이환율 (동반이환율의 지수로서 HCT-CI) 및 수용자-공여자 프로파일 (그래트월 점수)이 강화 시에 추가된다.
유럽 백혈병 네트워크 (ELN)는 AML에서의 예후에 기초한 계층화 지침을 3개의 군: 양호, 중간 및 유해로 발행하였다 (문헌 [Doehner et al., Blood 2017 Jan 26;129(4):424-447]).
계층화에 기초하여, ELN은 중간/유해 위험을 갖는 환자에서의 동종-HSCT 적격성에 대한 지침 및 완화후 요법을 평가하기 위한 추가의 계층화: 재발의 낮은, 중간, 높은 위험를 발행하였다 (문헌 [Doehner et al., Blood 2017 Jan 26;129(4):424-447]). 예를 들어, HSCT는, HCT-CI가 충분히 우수하고 공여자가 적시에 이용가능한 한, 유해한 세포유전/분자 특징 및/또는 높은 MRD를 갖는 제1 CR의 환자에 대해 지시된다.
급성 GVHD는 염증성 질환이지만, 만성 GVHD는 자가면역 증후군과 유사하고, 전형적으로 자가면역 임상 징후를 유발하는 항원-특이적 공여자 면역 세포로 인해 이식후 4 내지 6개월에 발생한다. 만성 GVHD는 급성 특색의 존재 하에 전형적 형태로서 또는 중복 증후군으로서 급성 GVHD로부터 독립적으로 발생할 수 있다. 급성 GVHD의 병리상태는 조직 염증 및 손상을 유발하는 T-세포 침윤을 특징으로 하고, 섬유화 및 경화성 질환인 만성 GVHD의 후기 발생에 대한 위험 인자이다. 그러나, 급성 및 만성 GVHD가 직접 연관되는지, 및 그렇다면, 이들이 어떻게 기계론적으로 연결되는지는 알려지지 않았다.
특히, 급성에서 만성 GVHD로의 이행을 용이하게 할 수 있는 하나의 잠재적 메카니즘은 급성 GVHD에서의 결함있는 흉선 기능이다. 실제로, 전임상 데이터는 급성 GVHD 동안의 내성 유도의 파괴가 흉선에서 말초로의 자가반응성 T 세포의 출현을 유발한다는 것을 나타낸 바 있다 (문헌 [Dertschnig S, et al. Blood. 2013;122(5):837-841; Dertschnig S, et al. Blood. 2015;125(17):2720-2723]). 이들 자가반응성 T 세포가 말초에 있으면, 이들은 만성 GVHD 동안 전형적으로 관찰되는 자가면역 증후군을 유발하는 잠재력을 가질 수 있다.
스핑고신-1-포스페이트 (S1P)는 생체막의 성분인 스핑고지질의 대사물이다. S1P는 S1P 수용체 유형 1 내지 5 (S1PR1-5)로 명명된 5종의 G-단백질-커플링된 수용체의 패밀리에 대한 리간드로서 작용한다. 전임상 연구에서, S1PR1, 3-5의 다중-S1PR 억제제인 FTY720 (핑골리모드)은 급성 GVHD 표적 기관으로의 공여자 T-세포 침윤을 억제함으로써 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 후 급성 GVHD를 개선하고, 증가된 공여자 T-세포 아폽토시스와 함께 공여자 T-세포 풀의 급속한 축소를 용이하게 하는 것으로 나타났다 (문헌 [Kim et al. J Clin Invest. 2003; 111: 659-669. Hashimoto D, et al. Eur J Immunol. 2007; 37: 271-281]).
S1PR3-5에 비해 S1PR1에 대해 불량한 선택성을 나타내는 FTY720과 달리, 화합물 KRP203 (모크라비모드)은 잠재적으로 더 온화한 독성 프로파일로 S1PR1에 특이적으로 작용한다. 요코야마(Yokoyama) 등은 KRP203 단독의 단기 투여가 2차 림프성 기관에서 공여자 T 세포의 아폽토시스를 유도하고 급성 GVHD를 개선시킨다는 것을 나타낸 바 있다 (문헌 [Yokoyama E, et al. Bone Marrow Transplant. 2020; 55: 787-795]). 본 발명자들이 아는 한, S1P 수용체 조정제의 역할은 특히 HSCT를 받고 있는 인간 환자에서 만성 GVHD의 예방 또는 치료에 있어서 결코 나타나지 않았다.
칼시뉴린 억제제, 예컨대 CsA 및 타크롤리무스 (TAC)는 공여자 T-세포 활성화를 억제하고, 급성 GVHD 예방을 위해 가장 통상적으로 사용되는 면역억제제로 남아있다. WO2020/022507은 혈액 악성종양을 갖는 환자를 치료하기 위한 임상 연구의 결과를 개시하며, 여기서 상기 환자는 HSCT를 받고, 면역억제제, 예컨대 CsA 및 MTX, 또는 MTX 및 TAC를 사용하여 급성 GVHD를 예방하기 위한 표준 관리와 함께 110일의 최대 지속기간 동안 매일 KRP203으로 치료된다.
그러나, 이들 면역억제제는 또한 백혈병-특이적 T-세포 반응을 억제하여 손상된 이식편 대 백혈병 (GVL) 효과를 유도한다. 실제로, 요코야마 이(Yokoyama E) 등은 마우스 HSCT 후의 CsA의 장기 투여가 KRP203과 비교하여 GVL 효과를 유의하게 손상시켰다는 것을 이전에 나타낸 바 있다 (문헌 [Yokoyama E, et al. Bone Marrow Transplant. 2020; 55: 787-795]).
WO2020/022507은 KRP203의 단기 투여가 급성 GVHD의 위험을 유의하게 감소시켰고 혈액 악성종양을 갖는 환자의 생존을 개선시켰음을 시사하였다.
그러나, 높은 재발 위험을 갖는 환자의 생존을 개선시킬 필요성이 여전히 존재한다. 특히, 재발은 현재 동종 HSCT 후 치료 실패의 주요 원인인 반면에, GVHD 요법에서의 일부 진전에도 불구하고, GVHD로 인한 이식-관련 사망률 및 이환율은 여전히 문제이다.
또한, S1Pr 약물을 갖는 최적의 안정한 제제를 찾을 필요성이 여전히 존재하며, 안정성은 제약 제제에 대한 필수적인 품질 속성이다. 특히 고체 상태 형태에 대한 최적 제제의 예측가능성은 산업에서 도전과제로 남아있다 (문헌 [Curr Pharm Des. 2016;22(32):5019-5028]).
특히, AML에서, 만성 GVHD 발생률 및 중증도를 저하시키면서 환자에서 재발률을 개선시키기 위해 GVL 및 급성 GVHD를 분리할 수 있는 요법을 제공할 필요가 여전히 존재한다.
본 발명을 임의의 특정한 메카니즘으로 제한하지 않으면서, 본원에 기재된 본 발명은, 기재된 방법이 고위험 AML 환자에서 GVL 효과 및 재발 위험을 추가로 개선시키면서 급성 및 만성 GVHD 영향을 예방하는 상승작용적 치료 효과를 제공하기 때문에 이러한 필요를 충족시킨다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 급성 골수 백혈병 (AML)을 앓고 있고 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 인간 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 인간 대상체에서, 바람직하게는 급성 골수 백혈병을 치료하기 위해 HSCT를 필요로 하는 인간 대상체에서 만성 GVHD를 치료하는 데, 전형적으로 만성 GVHD 발병을 지연시키는 데 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 S1P 수용체 조정제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 그의 혼합물, 붕해제로서의 소듐 스타치 글리콜레이트, 윤활제로서의 스테아르산마그네슘 및 활택제로서의 콜로이드성 이산화규소로부터 선택된 적어도 1종의 충전제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 특히, 하기를 포함하는, 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 대상체에서 급성 골수 백혈병을 치료하는 다양한 방법에 관한 것이다:
1) 대상체에게 유효량의 S1P 수용체 조정제를 투여하는 단계,
2) 실질적으로 골수 및 면역계를 파괴하기 위해 상기 대상체를 조건화하며, 여기서 상기 조건화는 상기 대상체를 유효량의 화학요법제 및/또는 전신 방사선 조사의 수행으로 치료하는 것을 포함하는 것인 단계;
3) 공여자로부터의 동종 조혈 줄기 세포를 상기 대상체에게 이식하는 단계; 및
4) 임의로, 급성 GVHD를 예방하기 위해 유효량의 1종 이상의 면역억제제를 공-투여하는 단계.
본 개시내용은 추가로, 하기를 포함하는, 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 대상체에서 만성 GvHD를 예방하는 방법에 관한 것이다:
1) 대상체에게 유효량의 S1P 수용체 조정제를 투여하는 단계,
2) 실질적으로 골수 및 면역계를 파괴하기 위해 상기 대상체를 조건화하며, 여기서 상기 조건화는 상기 대상체를 유효량의 화학요법제 및/또는 전신 방사선 조사의 수행으로 치료하는 것을 포함하는 것인 단계;
3) 공여자로부터의 동종 조혈 줄기 세포를 상기 대상체에게 이식하는 단계; 및
4) 임의로, 급성 GVHD를 예방하기 위해 유효량의 1종 이상의 면역억제제를 공-투여하는 단계.
본 개시내용은 또한 동종 조혈 줄기 세포 이식을 받고 있는 대상체에서 급성 골수 백혈병을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조정제의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 동종 조혈 줄기 세포 이식을 받고 있는 환자에서 만성 GVHD를 예방하기 위한, 전형적으로 만성 GVHD 발병을 지연시키기 위한 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조정제의 용도에 관한 것이다.
본원에 기재된 다양한 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, S1P 수용체 조정제는 모크라비모드, FTY720, 시포니모드, 핑골리모드, 오자니모드, 포네시모드, 에트라시모드, AKP-11, 세네리모드, 아미셀리모드, CBP-307, OPL-307, OPL-002, BMS-986166, SCD-044, BOS-173717, CP-1050 중에서 선택되고, 전형적으로 모크라비모드, FTY720 및 시포니모드 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 모크라비모드이다. 바람직하게는, 상기 S1P 수용체 조정제는 S1P 수용체 효능제이다. 보다 바람직하게는, S1P 수용체 조정제는 하기 화학식 (I) 또는 (II), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 보다 바람직하게는 모크라비모드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00002
Figure pct00003
여기서
R2는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1-4알콕시, C1-7알킬, 페네틸 또는 벤질옥시이고;
R3은 H, 할로겐, CF3, OH, C1-7알킬, C1-4알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C1-4알콕시메틸이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 하기 화학식 (a)의 잔기이고
Figure pct00004
여기서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R6은 수소, 할로겐, C1-7알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.
본원에 기재된 다양한 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, S1P 수용체 조정제, 예컨대 모크라비모드 또는 핑골리모드는 40, 50, 60, 70, 90시간에 걸쳐, 바람직하게는 100시간에 걸쳐 약동학적 반감기를 갖도록 선택되어 환자에서 약물 노출을 최대화하고, 그에 의해 조건화 절차로 인한 독성, 예컨대 골수 억제, 탈모증, 오심, 구토, 이하선 종창 및 홍반의 경우 1일 이상에 걸쳐 S1Pr 투여 용량을 건너뛰도록 한다. 특히, 오심 및/또는 구토는 환자가 경구 투여량의 S1Pr 약물과 같은 요법을 삼킬 수 없게 하고, 따라서 긴 약동학적 반감기 S1Pr 약물을 사용하는 것이 환자에게 유리할 수 있다.
일부 실시양태에서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 투여는 동종 HSCT 전에, 바람직하게는 HSCT 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 전에, 보다 바람직하게는 HSCT 11일 전에 시작된다.
일부 실시양태에서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드는 HSCT 후 적어도 80일, 또는 적어도 100일 또는 그 초과로 설정된 기간 동안 매일 투여된다.
바람직한 실시양태에서, S1P 수용체 조정제, 가장 바람직하게는 모크라비모드는 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 또는 24개월, 또는 그 초과 동안, 바람직하게는 대상체의 일생 동안 또는 재발 시까지 매일 투여되며, 이는 만성 매일 치료이다.
예를 들어, S1P 수용체 조정제, 가장 바람직하게는 모크라비모드는 HSCT 1 내지 14일 전에, 바람직하게는 HSCT 11일 전에, HSCT 후 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 또는 24개월, 또는 그 초과 동안, 또는 재발 시까지 매일 투여된다.
본원에 기재된 임의의 방법 및 용도에서, S1P 수용체 조정제, 가장 바람직하게는 모크라비모드의 양은 고정된 양으로 1일에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 고정된 1일 투여량은 1일에 0.05 mg 내지 40 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 35 mg, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 30 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 1 mg 내지 15 mg, 보다 더 바람직하게는 1.5 mg 내지 7 mg, 보다 더 바람직하게는 2 mg 내지 5 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 약 3 mg 또는 1일에 약 1 mg이다.
예를 들어, S1P 수용체 조정제는 모크라비모드일 수 있고, 상기 모크라비모드는 1일에 약 1 mg의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 모크라비모드는 1일에 약 3 mg의 용량으로, 바람직하게는 약 1 mg의 3개의 고체 투여 형태로서 또는 약 3 mg의 1개의 고체 투여 형태로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 모크라비모드는 1일에 약 2 mg의 용량으로, 바람직하게는 약 1 mg의 2개의 고체 투여 형태로서 또는 약 2 mg의 1개의 고체 투여 형태로서 투여될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 단계 2)에서의 조건화 요법은 시클로포스파미드 또는 티오테파, 시타라빈, 에토포시드, 부술판 또는 멜팔란, 플루다라빈, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제로의 화학요법, 예컨대 플루다라빈/부술판, 부술판/시클로포스파미드, 또는 플루다라빈/멜팔란의 조합 투여를 포함한다.
구체적 실시양태에서, 조건화 요법은 하기와 같다:
ㆍ 유효량의 플루다라빈의 정맥내 투여; 바람직하게는 제-8일 내지 제-4일에 5일 동안 1일 1회 30 mg/m2 (총 150 mg/m2)
ㆍ 유효량의 티오테파의 정맥내 투여; 바람직하게는 제-7일에 1일 동안 1일 2회 5 mg/kg IV (총 10 mg/kg)
ㆍ 멜팔란의 정맥내 투여; 바람직하게는 제-2일 및 제-1일에 2일 동안 1일 1회 60 mg/m2 IV (총 120 mg/m2)
여기서 일 수는 HSCT 당일에 대해 상대적이다.
다른 구체적 실시양태에서, 단계 2)에서의 조건화 요법은 하기로 이루어진다:
i. 시클로포스파미드의 투여, 및 이어서 전신 방사선 조사, 또는
ii. 부술판 및 시클로포스파미드의 투여, 또는
iii. 플루다라빈 및 부술판의 투여, 및 임의로 저선량의 전신 방사선 조사.
구체적 실시양태에서, 조혈 줄기 세포는 단계 3)에서 고해상도 HLA 유형결정(typing)에 의해 결정 시 HLA-A, -B, -C, -DRB1, 및/또는 -DQB1 유전자좌에서 8/8 이상의 매치를 갖는 HLA-매칭된 관련 또는 비관련 공여자로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 방법의 단계 4)에서, 1종 이상의 면역억제제는 시클로스포린 A, 시롤리무스, 타크롤리무스, 메토트렉세이트 및 미코페놀레이트 모페틸, 바람직하게는 시클로스포린 A 또는 메토트렉세이트 또는 타크롤리무스 또는 타크롤리무스 및 메토트렉세이트의 혼합물과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적 실시양태에서, 면역억제제는 적어도 시클로스포린 A이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 면역억제제는 적어도 타크롤리무스이다.
예를 들어, 시클로스포린 A는 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 투여 시작일과 HSCT 당일 사이의 기간 내에, 바람직하게는 HSCT 3일 전에 투여될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 시클로스포린 A는 12시간마다 2시간에 걸쳐 2.5 mg/kg의 초기 투여량으로 정맥내로 또는 경구로 투여되고, 임의로 150 내지 400 mg/L로 조정된다.
예를 들어, 타크롤리무스는 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 투여 시작일과 HSCT 당일 사이의 기간 내에, 바람직하게는 HSCT 3일 전에 투여될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 타크롤리무스는 0.02-0.03 mg/kg/일의 초기 투여량으로 연속 주입으로서 또는 1일 2회 2회 볼루스 주입으로 분할되어 정맥내로 또는 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 주사되는 용량은 5-10 ng/mL의 목표 혈액 농도를 유지하도록 하는 것이어야 한다.
구체적 실시양태에서, 메토트렉세이트는 시클로스포린 A 또는 타크롤리무스와 함께 HSCT 당일에 10 mg/kg의 투여량으로, 및 임의로 제1 투여 후 2 및 5일 및 그로부터 제16일에 6 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 메토트렉세이트는 HSCT 다음날 15 mg/m2의 투여량으로 IV 1회 투여되고, 이어서 HSCT 후 3일, 6일 및 11일에 10 mg/m2의 투여량으로 IV 1회 투여된다. 후자의 실시양태에서, 류코보린 구제요법의 사용은 메토트렉세이트 투여 후 24시간에 시작하여 3회 용량 동안 6시간마다 제공되는 메토트렉세이트와 동일한 용량에서 허용되고 권장되며; 경구로 또는 IV로 제공된다. 이 요법의 변형은 감소된 클리어런스 또는 메토트렉세이트 독성을 수용하기 위해 수행될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 단계 4)에서 사용된 1종 이상의 면역억제제는 타크롤리무스를 포함하지 않는다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 단계 4)에서 사용된 1종 이상의 면역억제제는 시클로스포린 A를 포함하지 않는다.
방법 및 용도의 구체적 실시양태에서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드는 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24개월, 또는 그 초과의 기간 동안, 바람직하게는 대상체의 일생 동안 또는 재발 시까지 투여되고, 상기 대상체는 단계 4)에서 적어도 시클로스포린 A를 포함하는 면역억제제의 유효량으로 추가로 치료되고, 상기 면역억제제 치료는 HSCT 후 6개월 전에, 바람직하게는 HSCT 후 3 내지 6개월, 또는 3 내지 5개월, 또는 3 내지 4개월의 기간 내에 감소 또는 중단된다. 예를 들어, 상기 면역억제제 치료는 상기 면역억제제의 출발 용량과 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 감소된다.
본원에 개시된 방법 및 용도의 구체적 실시양태에서, 상기 대상체는 하나 이상의 AML 요법 후에 불응성 또는 재발성 AML을 갖는다.
구체적 실시양태에서, 상기 대상체는, 급성 골수 백혈병을 앓고 있고, "CR1 고위험"으로 불리는 제1 완전 형태학적 완화 상태이지만 유해-위험군에 속하거나, 또는 "CR2"로 불리는 제2 및 후속 완전 형태학적 완화 상태인 환자 중에서 선택되며, 여기서 상기 CR1 고위험, CR2 환자는 ASBMT RFI 2017 - 미국 혈액 및 골수 이식 학회의 CIBMTR 분류에 상응하는 질환 분류에 따라 정의되고, 바람직하게는 환자는 CR1 고위험 및 CR2로 분류된다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 본 개시내용의 방법 (예를 들어, HSCT와 모크라비모드)을 투여받기 전에 측정가능한 잔류 질환 (MRD)-양성이다. 따라서, 구체적 실시양태에서, 단계 (1) 전에, 방법은 대상체의 MRD 상태를 검출하는 것을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 상기 S1P 수용체 조정제는 AML을 치료하고 급성 GVHD를 예방하기에 충분한 양으로 투여된다.
구체적 실시양태에서, 상기 S1P 수용체 조정제는 AML을 치료하고 급성 및 만성 GVHD를 예방하기에 충분한 양으로 투여된다.
바람직하게는, 상기 환자는 HSCT로부터 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월에 불응성 GVHD를 갖지 않으며, 재발이 없다.
방법 및 용도의 구체적 실시양태에서, 상기 대상체는 HSCT로부터 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월 후에 하기 중 하나 이상을 나타내지 않는다:
ㆍ 적어도 2차의 면역억제 치료에 대해 불응성인 등급 III/IV 급성 이식편-대-숙주 질환 (GVHD),
ㆍ 전신 면역억제 치료에 불응성인 광범위한 만성 GVHD,
ㆍ 질환 재발,
ㆍ 사망.
구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 방법 및 용도는 특히 HSCT로부터 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24개월에 무-불응성 GVHD, 무재발 생존 (rGRFS), 및 재발-관련 사망률 및 이식-관련 사망률 둘 다를 통해 대상체 집단에서 이환율 또는 사망률을 개선시킨다.
예를 들어, 상기 방법 및 용도는 대상체 집단에서 HSCT 후 다음 12, 18 또는 24개월 동안 GVHD, 불응성 GVHD, 재발 또는 사망률의 발생 또는 그의 중증도를 감소시킨다.
또한, 각각의 대상체에 대해 본원에 개시된 바와 같은 S1P 수용체 조정제를 사용하는 임의의 방법으로 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 대상체의 전체 생존을 개선시키는 방법이 본원에 개시된다.
구체적 실시양태에서, 상기 방법은 상기 S1PR 조정제를 투여하지 않은 동일한 HSCT 방법과 비교하여 3, 6, 12 또는 24개월에, 바람직하게는 세포 요법 골수 이식 인증 재단 (FACT-BMT) 설문지 및/또는 MD 앤더슨 증상 일람 (MDASI)에 의해 측정된 바와 같이, 대상체 집단에서 삶의 질을 개선시킨다. 개선은 유의할 수 있고, 예를 들어 삶의 질은 적어도 10%, 20%, 30%; 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 그 초과로 증가할 수 있다.
도 1: KRP 203 1 mg + CsA, KRP203 3 mg + CsA 및 KRP203 3 mg + TAC를 받았던 환자에서의 경도 만성 GVHD의 발생률.
도 2: KRP 203 1 mg + CsA, KRP203 3 mg + CsA 및 KRP203 3 mg + TAC를 받았던 환자에서의 유리한 재발 발생률.
도 3: KRP 203 1 mg + CsA, KRP203 3 mg + CsA 및 KRP203 3 mg + TAC를 받았던 환자에서의 중등도 만성 GVHD의 발생률.
도 4a: 만성 GVHD에 대한 예방적 치료로서의 KRP203. 예방적 치료로서 KRP203 (흑색) 또는 비히클 (회색)을 받은 GVHD를 갖는 마우스에서의 피부 병리상태의 임상 점수.
도 4b: 만성 GVHD에 대한 예방적 치료로서의 KRP203. 예방적 KRP203 치료의 존재 (흑색) 또는 부재 (회색) 하에 마우스에서 제42일에 수성 눈물 생산을 측정하기 위한 쉬르머 검사 결과.
도 5a: 단기 또는 장기 CsA와 조합한 KRP203 치료. T-세포 고갈 골수 (TCDBM) 단독, 또는 TCDBM + T 세포 및 다양한 치료 조합을 받은 마우스의 전체 생존.
도 5b: 단기 또는 장기 CsA와 조합한 KRP203 치료. TCDBM 단독 또는 TCDBM + T 및 다양한 치료 조합을 받은 마우스에서의 종양 계수.
본 개시내용은 급성 골수 백혈병 (AML)을 앓고 있고 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 인간 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드에 관한 것이다.
일반 정의
본원에 사용된 "조정제"는 대상체에게 투여되는 경우, 수용체 자체에 직접 작용하는 화합물에 의해 또는 수용체에 작용하는 화합물의 대사물에 의해 표적 수용체와의 목적하는 상호작용을 제공하는 화합물이다. 대상체에게 투여시, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드는 신호 전달을 위해 수용체를 활성화 또는 억제함으로써 S1P 수용체와 상호작용한다.
본원에 사용된 "S1P 효능제"는 S1P 수용체와 조합되는 경우에 생리학적 반응을 개시하는 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 개시된 생리학적 반응은 S1P 수용체의 효능제-유도된 내재화이다. 세포 막으로부터의 효능제-유도된 내재화의 동역학, 및 상기 화합물 방출 후 S1P 수용체의 세포 막으로의 재순환은 화합물에 따라 달라진다. 이러한 S1P 수용체 효능제는 또한 기능적 길항제로 지칭될 수 있다. 내재화의 지속성은 효능제의 "기능적 길항작용" 특성을 조절한다.
본원에 사용된 HSC는 조혈 줄기 세포를 지칭한다.
본원에 사용된 HSCT는 동종 조혈 줄기 세포 이식을 지칭한다.
용어 "그의 제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 제약상 허용되는 산 부가염의 비제한적 예는 클로라이드, 히드로클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 술포네이트, 메탄 술포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트를 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염의 비제한적 예는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄 (치환 및 비치환됨), 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈 및 알루미늄 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 제약 분야에 널리 공지된 표준 절차를 사용하여 수득될 수 있다. 모크라비모드의 경우, 모크라비모드는 그 자체가 염기이기 때문에 제약상 허용되는 염은 전형적으로 산 부가염일 것이다. 바람직하게는, 그의 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 약물 물질과 함께 첨가되는 비-활성 물질을 지칭하며, 제제 혼합물의 일부이다. 제약상 허용되는 부형제는 예를 들어 충전제, 용매, 희석제, 담체, 보조제, 분배제 및 감지제, 전달제, 예컨대 보존제, 붕해제, 보습제, 유화제, 현탁화제, 증점제, 감미제, 향미제, 방향화제, 항박테리아제, 살진균제, 윤활제, 및 지속 전달 제어제, 항산화제, 활택제이다. 이들의 선택 및 적합한 비율은 투여의 성질 및 방식 및 투여량에 좌우된다.
여기서 "평균 입자 크기"는 입자의 50%가 명시된 값 이하의 크기를 가짐을 의미하는 D50을 지칭한다. 예를 들어, 8 μm 이하의 평균 입자 크기는 8 μm의 D50을 지칭하며, 즉 입자의 50%가 8 μm 이하의 입자 크기를 갖는다. 용어 D90은 입자의 90%가 명시된 값 이하의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 예를 들어, 25 μm 이하의 D90은 입자의 90%가 25 μm 이하의 입자 크기를 가짐을 의미한다. D50 뿐만 아니라 D90은 기술적 매뉴얼 및 제조업체의 지침에 따라, 액체 경로를 사용하여, 예를 들어 그의 작은 부피 분산 모듈 (액체 경로)이 장착된 베크만-쿨터 레이저 회절 입자 크기 분석기 LS 230 상에서 레이저 광 회절에 의해 결정된다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 단일 용량으로서 또는 일련의 용량의 일부로서 대상체에게 투여되는 경우, 단독으로 또는 다른 활성제와 조합하여 적어도 하나의 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 활성 성분 성분, 예를 들어 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 양을 지칭한다.
용어 "약"은 본원에서 이어지는 값이 ± 20%, 바람직하게는 ± 10%, 보다 바람직하게는 ± 5%, 보다 더 바람직하게는 ± 2%, 보다 더 바람직하게는 ± 1%로 달라질 수 있다는 의미를 갖는다.
용어 "환자", "대상체", "개체" 등은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자, 대상체 또는 개체는 이미 질환, 상태 또는 장애, 즉 급성 골수 백혈병을 갖는 것들을 포함한다.
"조합"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합, 또는 본 개시내용의 화합물 및 조합 파트너 (예를 들어, "치료제" 또는 "공동-작용제"로도 지칭되는 하기 설명된 바와 같은 또 다른 약물)가 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 지칭하며, 특히 여기서 이들 시간 간격은 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승작용적 효과를 나타내는 것을 가능하게 한다. 단일 성분은 키트에 또는 별도로 포장될 수 있다. 성분 중 하나 또는 둘 다 (예를 들어, 분말 또는 액체)는 투여 전에 목적하는 용량으로 재구성 또는 희석될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 그를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도되고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태를 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것, 또는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "AUClast"는 시간 0에서 최종 측정가능한 농도까지 측정된 농도로서 정의된다.
본 개시내용의 치료 방법에서 활성 주성분으로서 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제
S1P 수용체는 5종의 하위유형 관련 G-커플링된 단백질 수용체 (즉, S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5)로 나누어지며, 이는 매우 다양한 조직에서 발현되고 상이한 세포 특이성을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 사용하기 위한 S1P 수용체의 조정제는 신호 전달을 위한 수용체를 활성화 또는 억제함으로써 5종의 S1P 수용체 유형 1 내지 5 (S1PR1-5) 중 1종 이상을 조정하는 화합물이다. 이러한 화합물은 또한 본원에서 각각 "S1P 효능제" 및 "S1P 억제제"로 지칭된다.
구체적 실시양태에서, 본 개시내용의 치료 방법에 사용하기 위한 상기 S1P 수용체 조정제는 KRP203 (모크라비모드), FTY720 (핑골리모드), 시포니모드 (메이젠트(Mayzent)®), 핑골리모드 (길레니아(Gilenya)™), 오자니모드 (제포시아(Zeposia)®), 포네시모드, 에트라시모드, AKP-11, 세네리모드, 아미셀리모드, CBP-307, OPL-307, OPL-002, BMS-986166, SCD-044, BOS-173717, CP-1050 중에서 선택된다. 바람직하게는, 본 개시내용의 치료 방법에 사용하기 위한 상기 S1P 수용체 조정제는 KRP203 (모크라비모드), FTY720 (핑골리모드) 및 메이젠트® (시포니모드) 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 모크라비모드이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 치료 방법에 사용하기 위한 상기 S1P 수용체 조정제는 S1P 효능제이다. 이러한 S1P 효능제의 예는 KRP203 (모크라비모드), S1PR1 선택적 효능제, 또는 FTY720 (핑골리모드), S1PR1, 3-5 또는 시포니모드의 다중-S1PR 효능제, S1PR3 효능제, 또는 임의의 그의 제약상 허용되는 염이다. 바람직하게는, 특정 실시양태에서, 상기 S1P 효능제는 S1PR1을 선택적으로 활성화시키는 S1P 효능제 중에서 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제는 하기 화학식 (I)의 화합물이다.
Figure pct00005
Figure pct00006
여기서
R2는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1-4알콕시, C1-7알킬, 페네틸 또는 벤질옥시이고;
R3은 H, 할로겐, CF3, OH, C1-7알킬, C1-4알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C1-4알콕시메틸이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 하기 화학식 (a)의 잔기이고
Figure pct00007
여기서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R6은 수소, 할로겐, C1-7알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.
구체적 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 S1P 효능제, 바람직하게는 S1PR1 선택적 효능제이다. 전형적으로, 바람직한 실시양태에서, R3은 염소이다. 보다 바람직하게는, R2는 H이고, R3은 염소이고, R6은 수소이다. 예를 들어, R2는 H이고, R3은 염소이고, R6은 수소이고, R3 및 R5 각각은 독립적으로 H이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 S1P 효능제, 바람직하게는 S1PR1 선택적 효능제는 하기 화학식 (II)의 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로판-1,3-디올 (모크라비모드 또는 KRP203으로도 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용에 따라 사용하기 위한 다른 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 S1PR1 선택적 효능제는 하기 화학식의 포스페이트 유도체를 포함한다:
Figure pct00008
본원에 기재된 다양한 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, S1P 수용체 조정제, 예컨대 모크라비모드 또는 핑골리모드는 40, 50, 60, 70, 90시간에 걸쳐, 바람직하게는 100시간에 걸쳐 약동학적 반감기를 갖도록 선택되어 환자에서 약물 노출을 최대화하고, 그에 의해 조건화 절차로 인한 독성, 예컨대 골수 억제, 탈모증, 오심, 구토, 이하선 종창 및 홍반의 경우 1일 이상에 걸쳐 S1Pr 투여 용량을 건너뛰도록 한다. 특히, 오심 및/또는 구토는 환자가 경구 투여량의 S1Pr 약물과 같은 요법을 삼킬 수 없게 하고, 따라서 긴 PK 반감기 S1Pr 약물을 사용하는 것이 환자에게 유리할 수 있다.
상기 화합물 및 그의 합성 방법은 또한 WO03/029205, WO2004/074297, WO2006/009092, WO2006/041019 및 WO2014128611A1 (이들 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
모크라비모드가 특히 바람직하다. 실제로, 건강한 지원자에서 확립된 상이한 S1P 조정제, 예컨대 모크라비모드, FTY720 및 BAF312의 약역학적 효과를 비교하는 것은 림프구 격리 효능의 차이를 나타낸다. 작용 방식의 유지, 즉 2차 림프성 기관 및 골수에서의 림프구의 격리를 결정하는 측정가능한 파라미터는 말초 림프구 수의 감소이다. FTY720의 단일 1 mg 용량, 28일 동안 BAF312의 다중 용량 적용, 또는 KRP203의 단일 3 mg 용량 후 정상 계수의 80%로의 절대 림프구 계수의 회복은 각각 8일, 7일, 및 10일 초과 후에 도달되었다. 따라서, KRP203에 대한 림프구 회복 기간은 BAF312 및 FTY720에 대한 것보다 유의하게 더 길다.
S1P 수용체 조정제의 입자 크기
제약 산업에서, 분말 물질의 입자 특징화는 약물 제품 개발 및 고체 경구 투여 형태의 품질 관리에서 결정적인 측면 중 하나가 되었다. 약물 물질의 입자 크기 분포는 최종 약물 제품 성능 (예를 들어, 용해, 생체이용률, 함량 균일성, 안정성 등)에 대해 유의한 효과를 가질 수 있다. 게다가, 약물 물질의 입자 크기 분포는 약물 제품 제조성, 예컨대 유동성, 블렌드 균일성, 압축성에 영향을 미칠 수 있고, 사전-혼합/혼합, 과립화, 건조, 밀링, 블렌딩, 코팅, 캡슐화 및 압축을 비롯한 고체 경구 투여 형태를 위한 제조 공정의 거의 모든 단계에 큰 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 약물 물질의 입자 크기는 궁극적으로 약물 제품의 안전성, 효능 및 품질에 영향을 미칠 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 S1P 수용체 조정제는 8 μm 이하, 바람직하게는 6 μm, 보다 바람직하게는 5 μm의 평균 입자 크기 (D50)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 S1P 수용체 조정제는 25 μm 이하, 바람직하게는 22 μm, 보다 바람직하게는 19 μm의 D90을 갖는다. 실제로, 8 μm 초과, 바람직하게는 6 μm 초과, 보다 바람직하게는 5 μm 초과의 평균 입자 크기 (D50) 및/또는 25 μm 초과, 바람직하게는 22 μm 초과, 보다 바람직하게는 19 μm 초과의 D90은 용매와의 표면 접촉을 감소시킴으로써 약물의 용해를 손상시켜, 생체이용률 및 생체내 성능을 저하시키는 것으로 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
S1P 수용체 조정제를 포함하는 제약 조성물
본 개시내용은 또한 상기 기재된 바와 같은 상기 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 제약 조성물, 특히 개시된 바와 같은 치료 방법에서의 그의 용도를 위한 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
제약 조성물에 사용하기 위한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 부형제가 본원에 기재된 조성물에 사용될 수 있다.
제약 조성물은 의학 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 치료될 질환 또는 장애에 적절한 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 용량 및 적합한 투여 지속기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법을 비롯한 본원에 논의된 바와 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 (또는 유효 용량) 및 치료 요법은 치료 효과, 예를 들어 개선된 임상 결과, 예컨대 보다 빈번한 완전 또는 부분 완화, 또는 보다 긴 무질환 및/또는 전체 생존, 또는 본원에 상세히 기재된 바와 같은 증상 중증도의 경감 또는 다른 이익을 제공하기에 충분한 양으로 제약 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 제약 조성물은 유효량의 화합물을 효과적으로 전달할 수 있는 임의의 여러 경로에 의해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 제약 조성물은 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소, 협측, 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구로 투여되기에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐 또는 정제이다. 캡슐은 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 분쇄된 HGC 또는 분쇄된 HPMC 캡슐이다.
한 실시양태에서, 캡슐 또는 정제 내용물의 방출은 즉시 또는 변형, 예컨대 지연, 표적화 또는 연장될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 고체 투여 형태는 즉시 방출 투여 형태이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 특히 적어도 1종의 충전제 및 그의 혼합물, 붕해제, 윤활제 및 활택제를 포함한다.
충전제
충전제 (희석제, 희석제 또는 희석제로도 지칭됨)는 약물 물질을 경구 투여에 적합하게 만들기 위해 약물 물질에 첨가되는 물질 (예를 들어, 캡슐, 정제)이다. 충전제 자체는 인간에 대해 어떠한 약리학적 효과도 생성하지 않아야 한다. 충전제의 예는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 무수 락토스, 옥수수 전분, 크실리톨, 소르비톨, 수크로스, 인산이칼슘, 말토덱스트린 및 젤라틴을 포함한다. 본 개시내용의 제약 조성물은 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 그의 혼합물로부터 선택된 적어도 1종의 충전제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 포함한다.
붕해제
붕해제는 그의 탈응집을 돕기 위해 경구 고체 투여 형태에 첨가된다. 붕해제는 이들이 수분과 접촉할 때 고체 투여 형태의 급속한 파괴를 유발하도록 제제화된다. 붕해는 전형적으로 용해 과정에서의 제1 단계로서 관찰된다. 붕해제의 예는 개질된 전분, 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 스타치 및 예비-젤라틴화 전분, 가교 중합체, 예컨대 가교된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈) 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스 소듐) 및 규산칼슘을 포함한다. 본 개시내용의 제약 조성물은 붕해제로서 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다.
윤활제
윤활제는 마찰을 감소시키기 위해 정제 및 캡슐 제제에서 사용하는 물질이다. 윤활제는 매트릭스로부터 정제의 압출을 용이하게 하여, 그의 표면 상의 스크래치의 형성을 방지할 수 있다. 사실상 윤활제는 2개의 군으로 나뉠 수 있다: a) 지방 및 지방-유사 물질; b) 분말상 물질. 분말상 물질은 지방-유사 물질보다 더 적용가능한데, 이는 후자가 정제의 용해도 및 화학적 안정성에 영향을 미치기 때문이다. 분말상 윤활제는 과립의 분말화에 의해 도입된다. 이들은 약물 물질 투여량의 정확성 및 불변성을 보장하는 호퍼에서 매트릭스로의 정제화를 위한 질량의 일정-속도 유출을 제공한다.
윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 수소화 피마자 오일, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 미네랄 오일, 실리콘 유체, 소듐 라우릴 술페이트, L-류신 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 본 개시내용의 제약 조성물은 윤활제로서 스테아르산마그네슘을 포함한다.
활택제
활택제를 제제와 블렌딩하여 정제-코어 블렌드-물질 유동 특성을 증진시킨다. 압축의 초기 단계 동안, 활택제를 정제 분말 블렌드의 입자 배열 내에서 혼합하여 정제 프레스의 다이 공동 내에서의 유동성 및 균일성을 개선시킨다. 활택제는 입자 사이의 마찰을 감소시킴으로써 정제 과립화의 유동을 촉진한다. 과립의 유동에 대한 활택제의 효과는 과립 및 활택제의 입자의 크기 및 형상에 따라 달라진다. 특정 농도 초과에서, 활택제는 실제로 유동성을 억제하는 기능을 할 것이다. 정제 제조에서, 활택제는 통상적으로 압축 직전에 첨가된다. 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함한다. 본 개시내용의 제약 조성물은 윤활제로서 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 S1P 수용체 조정제, 및 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 그의 혼합물, 붕해제로서의 소듐 스타치 글리콜레이트, 윤활제로서의 스테아르산마그네슘 및 활택제로서의 콜로이드성 이산화규소로부터 선택된 적어도 1종의 충전제를 포함한다.
제약 조성물에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 부형제가 본원에 기재된 조성물에 추가로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 고체 투여 형태 중 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 화학식 (I)의 히드로클로라이드 염의 투여량 농도는 0.05 mg 내지 15 mg/단위, 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 mg/단위, 예를 들어 약 0.1 mg/단위, 또는 약 0.4 mg/단위, 또는 약 1 mg/단위, 또는 약 10 mg/단위, 보다 바람직하게는 약 1 mg/단위이다.
보다 구체적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 하기 성분을 추가로 포함한다:
- 바람직하게는 48 내지 88 mg/단위, 보다 바람직하게는 58 내지 78 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 68 mg/단위 함량의 만니톨;
- 바람직하게는 5 내지 45 mg/단위, 보다 바람직하게는 15 내지 35 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 25 mg/단위 함량의 미세결정질 셀룰로스;
- 바람직하게는 1 내지 8 mg/단위, 보다 바람직하게는 2 내지 6 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 4 mg/단위 함량의 소듐 스타치 글리콜레이트;
- 바람직하게는 0.025 내지 4 mg/단위, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 1 mg/단위 함량의 스테아르산마그네슘; 및
- 바람직하게는 0.125 내지 2 mg/단위, 보다 바람직하게는 0.25 내지 1 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 0.5 mg/단위 함량의 콜로이드성 이산화규소.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 하기 성분을 포함한다:
- 바람직하게는 0.05% 내지 15%, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 10% mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 0.1% 또는 0.4% 또는 1% 또는 10% 함량의 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드;
- 바람직하게는 48% 내지 88%, 보다 바람직하게는 58% 내지 78% 함량, 보다 더 바람직하게는 약 68% 함량의 만니톨;
- 바람직하게는 5% 내지 45%, 보다 바람직하게는 15% 내지 35% 함량, 보다 더 바람직하게는 약 25% 함량의 미세결정질 셀룰로스;
- 바람직하게는 1% 내지 8%, 보다 바람직하게는 2% 내지 6% 함량, 보다 더 바람직하게는 약 4% 함량의 소듐 스타치 글리콜레이트;
- 바람직하게는 0.025% 내지 4%, 보다 바람직하게는 0.5% 내지 2% 함량, 보다 더 바람직하게는 약 1% 함량의 스테아르산마그네슘;
- 바람직하게는 0.125 내지 2 mg/단위, 보다 바람직하게는 0.25 내지 1 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 0.5 mg/단위의 함량의 콜로이드성 이산화규소.
백분율은 건조 중량으로 전체 조성물의 mg/mg으로 표현된다.
본 개시내용의 바람직한 안정한 제제는 하기와 같다 (실시예 4 및 5의 블렌드 17로부터 유래하고, 실시예 6에 상술됨):
약물 안정성의 평가는 독성을 방지하고 최종 약물 제품의 안전성, 효능 및 품질을 증가시킬 수 있다. 환자의 상태가 안정화되면 HSCT 요법 후 수주에 환자가 병원에서 퇴원한 후 가정에서 조성물을 캡슐로 복용하므로, 이는 다양한 온도 (습한 고온)를 갖는 국가에서의 환자의 치료에 특히 중요하다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 50℃에서 적어도 1개월, 바람직하게는 50℃에서 2개월 동안 안정하다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 5℃에서 적어도 24개월 안정하다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 25℃/60% 상대 습도에서 적어도 24개월 안정하다.
본원에 사용된 조성물의 안정성은 다음 방법에 따라 측정된다: 관련 기술분야에 널리 공지된 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC). 불순물의 합이 [98-102]%의 신뢰 구간으로 0.7% 이하인 경우에 조성물은 안정하다.
제약 조성물의 제조 방법
본 개시내용의 또 다른 측면은 상기 언급된 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 이는 하기 단계를 포함한다:
a. S1P 수용체 조정제를 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소와 바람직하게는 22 rpm에서 18분 동안 블렌딩하는 단계,
b. 만니톨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 바람직하게는 22 rpm에서 9분 동안 블렌딩하는 단계,
c. 소듐 스타치 글리콜레이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 바람직하게는 22 rpm에서 5분 동안 블렌딩하는 단계,
d. 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 생성된 제약 조성물을 바람직하게는 22 rpm에서 5분 동안 블렌딩하는 단계,
e. 본 개시내용의 제약 조성물을 회수하는 단계.
바람직한 실시양태에서, 본 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
f. 생성된 제약 조성물을 캡슐에 충전하는 단계,
g. 제약 조성물로 충전된 생성된 캡슐을 회수하는 단계.
바람직하게는 치료 방법에 의해 표적화될 환자 집단
본원에 개시된 치료 방법은 급성 골수성 백혈병 (AML)을 갖고 표준 의료 행위에 따라 골수절제 조건화, 및 이어서 동종 조혈 줄기 세포 이식을 필요로 하는 환자에 적합하다.
본원에 개시된 본 치료 방법은 특히 하기 규정된 바와 같은 높은 재발 위험을 갖는 환자에 대해, 보다 구체적으로 S1P 수용체 조정제의 만성 투여 및/또는 다음 섹션에 기재된 바와 같은 면역억제제 치료의 점감과 조합하여, 급성 및 만성 GVHD, 및 임의로 면역억제제, 특히 칼시뉴린 억제제, 예컨대 시클로스포린 A의 부작용을 감소시키면서 GVL 효과를 개선시킨다.
따라서, 본 개시내용의 방법은 1종 이상의 AML 요법 후에 불응성 또는 재발성 AML을 갖는 대상체에 특히 적합하다.
본원에 사용된 용어 "불응성"은 완전 완화를 달성하는 데 실패한 대상체 (예를 들어, 골수 내 세포의 5% 미만이 모세포이고, 질환에 대한 치료 후에 골수 내 아우어 로드(Auer rod)를 갖는 모세포의 부재, 골수외 질환의 부재, 및 완전한 혈액학적 회복 (예를 들어, 절대 호중구 계수 (ANC) >1,000/pL 및 혈소판 계수 >100,000/pL), 및/또는 CRi가 존재함), 또는 질환에 대한 치료 후에 CR을 달성하는 데 실패한 대상체 (예를 들어, 골수 내 세포의 5% 미만이 모세포이고, 골수 내 아우어 로드를 갖는 모세포의 부재, 골수외 질환의 부재, 및 완전한 혈액학적 회복 (예를 들어, 절대 호중구 계수 (ANC) >1,000/pL 및 혈소판 계수 >100,000/pL), 및/또는 질환에 대한 치료 후에 90일 미만 지속되는 CRi가 존재함)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "재발" 또는 "재발된"은 관련 기술분야에서의 그의 통상의 의미를 갖고, 치료로 인한 완전 완화 (예를 들어, 초기 완전 완화)의 기간 후 AML 또는 AML의 징후 및 증상의 복귀를 지칭할 수 있다.
일부 실시양태에서, 재발은 다음 기준 (i) 골수 또는 말초 혈액에서의 > 5% 모세포, 및/또는 (ii) 골수외 질환, 및/또는 임상 평가 시 의사에 의해 결정된 질환 존재 중 하나 이상을 충족시키는 완전 완화 후 질환의 재발을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, "재발"은 CR 후 질환의 재발을 지칭하며, 예를 들어 여기서 골수 내 세포의 5% 미만이 모세포이고, 골수 내 아우어 로드를 갖는 모세포의 부재, 골수외 질환의 부재, 및 90일 이상 지속되는 완전한 혈액학적 회복 (예를 들어, 절대 호중구 계수 (ANC) >1,000/pL 및 혈소판 계수 >100,000/pL), 및/또는 CRi)이 존재한다.
본원에 사용된 용어 "완화"는 관련 기술분야에서의 그의 통상의 의미를 갖고, 암의 징후 및 증상의 감소 또는 소멸을 지칭할 수 있다. 부분 완화에서, 암의 전부는 아니지만 일부 징후 및 증상이 사라졌다. 완전 완화 (CR)에서, 암의 모든 징후 및 증상은 사라졌지만, 암은 여전히 신체 내에 있을 수 있다.
본원에 사용된 "완전 완화"는 완전 형태학적 반응 (CMR)에 의해 측정된다. 완전 형태학적 반응은 절대 호중구 계수 및 혈소판 계수에 대한 정상치, 백혈병의 골수외 징후 없음 및 반복 수혈에 대한 필요 없음과 함께 백혈병 클리어런스 (< 5% 골수 모세포 및 순환 말초 모세포 없음)로서 정의되며, 이는 하기 정의된 바와 같은 CR, CRi 및 CRh를 포함한다.
일부 실시양태에서, AML의 완전 완화는 질환이 치료되었음을 의미하고, 다음이 사실이다: (i) 전혈구 계수가 정상임; (ii) 골수 내 세포의 5% 미만이 모세포 (백혈병 세포)임; 및 (iii) 뇌 및 척수 또는 신체의 다른 곳에 백혈병의 징후 또는 증상이 존재하지 않음. 일부 실시양태에서, AML의 완전 완화는 골수 내 세포의 5% 미만이 모세포이고, 골수 내 아우어 로드를 갖는 모세포의 부재, 골수외 질환의 부재, 및 완전한 혈액학적 회복 (예를 들어, 절대 호중구 계수 (ANC) >1,000/pL 및 혈소판 계수 >100,000/pL)이 존재한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 CR은 절대 호중구 계수 및 혈소판 계수에 대한 정상치, 백혈병의 골수외 징후 없음 및 반복 수혈에 대한 필요 없음과 함께 백혈병 클리어런스 (5% 미만의 골수 모세포 및 순환 말초 모세포 없음)로서 정의된다.
본원에 사용된 CRi는 절대 호중구 계수 < 1,000/μL 또는 혈소판 계수 < 100,000/μL를 제외한 모든 CMR 기준을 충족하는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 CRh는 골수 내 세포의 5% 미만이 모세포이고, 골수 내 아우어 로드를 갖는 모세포의 부재, 골수외 질환의 부재, 및 말초 혈액 세포 유형 둘 다의 부분적 혈액학적 회복 (예를 들어, ANC >500/pL 및 혈소판 계수 >50,000/pL)이 존재한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "부분 완화"는 골수 내 세포의 5% 이상 내지 25% 이하가 모세포이고, 모세포의 백분율에서 적어도 50%의 감소를 의미한다. 일부 실시양태에서, AML의 부분 완화는 (i) 골수 내 세포의 5% 이상 내지 25% 이하가 모세포이고; (ii) 모세포의 백분율에서 적어도 50%의 감소; 및 (iii) 전혈구 계수가 정상임을 의미한다.
특정 실시양태에서, 환자 집단은 급성 골수성 백혈병을 앓고 있는 환자 중에서 선택되고, CIBMTR 분류에 따라 CR1 또는 CR2로 분류된다.
구체적 실시양태에서, 상기 대상체는, 급성 골수 백혈병을 앓고 있고, "CR1 고위험"으로 불리는 제1 완전 형태학적 완화 상태이지만 유해-위험군에 속하거나, 또는 "CR2"로 불리는 제2 및 후속 완전 형태학적 완화 상태인 환자 중에서 선택된다.
제1 완전 완화 또는 CR1은 "ASBMT RFI 2017 - 미국 혈액 및 골수 이식 학회의 CIBMTR 분류에 상응하는 질환 분류"에 따라 제1 치료 후 완전 완화인 치료 반응을 갖는 환자로서 정의된다.
CR1 환자는 3-군 분류 (양호, 중간, 유해)로 분류된다. CR1 고위험 환자는 2017년 유럽 백혈병 네트워크 (ELN) 유전적 위험도 계층화에 따라 정의된 바와 같은 유해 군에 상응하며 (문헌 [Doehner H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-447. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196. Epub 2016 Nov 28. PMID: 27895058; PMCID: PMC5291965]), t(6;9)(p23;q34.1), DEK-NUP214t(v;11q23.3), KMT2A 재배열된 t(9;22)(q34.1;q11.2), BCR-ABL1 inv(3)(q21.3q26.2) 또는 t(3;3)(q21.3;q26.2), GATA2,MECOM(EVI1 -5 또는 del(5q); -7; -17/abn(17p), 복합 핵형, 모노솜 핵형ll, 야생형 NPM1 및 FLT3-ITD고, 돌연변이된 RUNX1, 돌연변이된 ASXL1, 및 돌연변이된 TP53으로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 이상에 상응한다.
제2 완전 완화 또는 CR2는 "ASBMT RFI 2017 - 미국 혈액 및 골수 이식 학회의 CIBMTR 분류에 상응하는 질환 분류" (https://higherlogicdownload.s3.amazonaws.com/ASBMT/43a1f41f-55cb-4c97-9e78-c03e867db505/UploadedImages/ASBMT_RFI_2018B_CIBMTR_Disease_Classifications.pdf)에 따라 제2 시간 및 후속 시간 동안 완전 완화 (CR) 상태인 환자로서 정의된다. CR2 환자는 상기 정의된 바와 같이 CR을 달성하고, 재발하고, 다시 한 번 완전 완화를 달성하였다. 최종 HSCT-전 상태는 완전 완화여야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, CR2는 "ASBMT RFI 2017 - 미국 혈액 및 골수 이식 학회의 CIBMTR 분류에 상응하는 질환 분류"에 따라 정의된 바와 같은 CR2+를 포함하며, 이는 제2 시간 초과 동안 완전 완화 (CR) 상태의 환자이다. CR2+ 환자는 상기 정의된 바와 같이 CR을 2회 달성하고, 재발하고, 다시 완전 완화를 달성하였다.
HSCT 기본 성능이 CR 상태에 따라 달라질 수 있기 때문에, S1P 수용체 조정제 시험 결과의 해석을 위해 CR1과 CR2 사이의 계층화가 필요하다.
한 실시양태에서, CR1 고위험, CR2 환자는 급성 골수성 백혈병을 갖는 18-70세 연령의 남성 또는 여성 대상체이다.
모든 CR1 고위험 및 CR2 환자는 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 필요로 하고, 재발 위험이 매우 높다.
구체적 실시양태에서, 본 개시내용의 치료 방법 또는 용도를 필요로 하는 대상체는 본원에 기재된 HSCT 및 S1P 수용체 조정제로의 치료 방법 (바람직하게는, 모크라비모드와 함께 HSCT)를 투여받기 전에 측정가능한 잔류 질환 (MRD)-양성이다.
혈액암, 예컨대 AML에서, 측정가능한 잔류 질환 및 최소 잔류 질환은 형태학적 검출 미만의 수준에서 백혈병 세포의 요법후 지속성을 지칭한다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, MRD는 혈액암, 예컨대 AML을 갖는 환자에서 재발의 증가된 위험 또는 보다 짧은 생존의 강한 예후 지표인 것으로 생각된다. AML에 대한 MRD 시험은 바람직하게는 3가지 기술 중 하나를 사용하여 수행된다: 다중파라미터 유동 세포측정법 (MFC)에 의한 면역표현형 검출, 실시간 정량적 PCR (RT-qPCR) 및 차세대 서열분석 기술. MFC는 백혈병 세포의 비정상적으로 발현된 항원을 확인하기 위해 형광색소-표지된 모노클로날 항체의 패널을 사용한다. RT-qPCR을 사용하여 백혈병-연관 유전 이상을 증폭시킬 수 있다. 차세대 서열분석 기술을 사용하여 몇몇 유전자 또는 전체 게놈을 평가할 수 있다. 함께, RT-qPCR 및 차세대 서열분석 기술은 MRD 시험에 대한 분자 접근법을 나타낸다. 대상체에서 MRD 상태를 검출하는 각각의 상기 방법은 문헌 [Ravandi, F., et al, Blood Advances 12 June 2018, vol. 2, no. 11, and Schuurhuis, G. J., et al, Blood 2018 March 22, 131(12): 1275-1291]에 기재되어 있으며, 그의 관련 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
MRD 시험에 대한 표준화된 접근법의 개발을 안내하기 위해, 유럽 백혈병 네트워크 (ELN)는 AML에서의 MRD의 측정에 대한 합의 권장사항을 발행하였다. ELN에 따르면, MFC에 의한 MRD 시험에 대한 ELN의 권장사항에 따라 MFC에 의해 측정 시 대상체의 골수에서 0.1% 이상의 백혈구에 대한 암 (예를 들어, AML) 세포의 백분율은 대상체가 MFC에 의한 MRD 시험에 대한 ELN의 권장사항에 따른 MFC에 의해 MRD 양성 (MRD+)임을 나타낸다. MFC에 의한 MRD 시험에 대한 ELN의 권장사항에 따라 MFC에 의해 측정 시 대상체의 골수에서 0.1% 미만의 백혈구에 대한 암 세포의 백분율은 대상체가 ELN에 따른 MFC에 의해 MRD 음성 (MRD-)임을 나타낸다.
ELN은 또한 AML에서의 분자 MRD 시험을 위한 가이드라인을 발행하였다. ELN은 완전한 분자 완화를 1,000 중 적어도 1의 감수성 수준에서 >4주의 간격 내에 수득된 완전 형태학적 완화 + 2개의 연속적 음성 MRD 샘플로서 정의하며, 여기서 샘플은 분자 MRD 시험을 위한 ELN 가이드라인에 따라 수집 및 측정된다. ELN은 형태학적 CR을 갖는 환자에서 낮은 카피수 (<100-200 카피/104 ABL 카피는 참조 유전자 또는 대립유전자 부담에 대한 표적의 <1-2%에 상응함)를 갖는 MRD, 및 치료 종료 시에 수집된 임의의 2개의 양성 샘플 사이의 카피수 또는 상대 증가 <1 log로서 낮은 재발 위험과 연관된 낮은 카피수에서의 분자 지속성을 정의하며, 여기서 샘플은 분자 MRD 시험을 위한 ELN 가이드라인에 따라 수집 및 측정된다. ELN은 분자 MRD 시험을 위한 ELN 가이드라인에 따라 수집 및 측정된 임의의 2개의 양성 샘플 사이의 MRD 카피수 >1 log 10의 증가로서 분자 지속성을 갖는 환자에서의 분자 진행을 정의한다. ELN은 이전에 음성으로 시험된 환자에서 2개의 양성 샘플 사이의 >1 log 10의 MRD 수준의 증가로서 분자 재발을 정의하며, 여기서 샘플은 분자 MRD 시험을 위한 ELN 가이드라인에 따라 수집되고 측정된다. 분자 지속성 및 분자 재발 둘 다는 RT-qPCR에 의한 MRD 시험에 대한 ELN 가이드라인에 따라 수행된 RT-qPCR에 의한 MRD-양성 대상체의 지표이다. 따라서, 완전한 분자 완화 상태의 환자 및 낮은 카피수에서 분자 지속성을 갖는 것으로 표지된 환자는 RT-qPCR에 의한 MRD 시험에 대한 ELN 가이드라인에 따라 수행된 RT-qPCR에 의해 MRD-음성이다. RT-qPCR은 문헌 [Ravandi, F., el al. and Schuurhuis, G. J., el al.]에서 논의된 바와 같이 MRD 시험에 대한 권장된 분자 접근법이다. MRD 시험을 위한 샘플 (예를 들어, 골수 샘플)을 수집하고 측정하기 위한 특정 권고사항은 문헌 [Ravandi, F , et al, Blood Advances 12 June 2018, vol. 2, no. 11 and Schuurhuis, G. J., et al, Blood 2018 March 22, 131(12): 1275-1291]에 기재되어 있고, 그의 관련 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
혈액암, 예컨대 AML을 갖는 대상체가 예컨대 MFC에 의해 또는 RT-qPCR에 의해 추가의 변형인자 없이 "측정가능한 잔류 질환 음성", "최소 잔류 질환 음성", "MRD-음성" 또는 "MRD"인 것으로 본원에 기재된 경우, 대상체는 본원에 기재된 ELN의 기준 (예를 들어, MFC, 분자 생물학) 중 적어도 하나에 따라 MRD 음성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MRD 시험을 위한 ELN 가이드라인에 따라 수행된 MFC에 의해 MRD-음성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MRD 시험을 위한 ELN 가이드라인에 따라 수행된 RT-qPCR에 의해 MRD-음성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MRD 시험을 위한 ELN 가이드라인에 따라 수행된 MFC 및 RT-qPCR 둘 다에 의해 MRD-음성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MRD 시험을 위한 ELN 가이드라인에 따라 수행된 MFC에 의해 MRD-음성이고, MRD 시험을 위한 ELN 가이드라인에 따라 수행된 RT-qPCR에 의해 MRD-양성이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 MRD 시험을 위한 ELN 가이드라인에 따라 수행된 MFC에 의해 MRD-양성이고, MRD 시험을 위한 ELN 가이드라인에 따라 수행된 RT-qPCR에 의해 MRD-음성이다. 대상체가 본원에 기재된 ELN의 기준 중 하나 (예를 들어, MFC에 대한 기준)에 따라 MRD-음성이지만, 본원에 기재된 ELN의 기준 중 또 다른 것 (예를 들어, RT-qPCR에 대한 기준)에 따라 MRD-양성인 경우, 대상체는 본원에 기재된 ELN의 기준 중 적어도 하나에 따라 MRD 음성이므로, 대상체는 여전히 본원의 상기 용어의 사용에 따라 MRD-음성으로 기재될 수 있다.
혈액암, 예컨대 AML을 갖는 대상체가 "측정가능한 잔류 질환 양성", "최소 잔류 질환 양성", "MRD-양성" 또는 "MRD+"인 것으로 본원에 기재된 경우, 대상체는 본원에 기재된 MFC 및 RT-qPCR에 대한 ELN의 기준에 의해 MRD 양성이다. 예를 들어, AML에 대해 MRD 양성인 대상체는 AML에서 MRD 시험에 대한 ELN 가이드라인에 따라 수행된 MFC에 의해 MRD-양성, 및 AML에서 MRD 시험에 대한 ELN 가이드라인에 따라 수행된 RT-qPCR에 의해 MRD-양성일 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 S1P 수용체 조정제와 함께 HSCT 치료 방법을 투여하기 전에) 대상체의 MRD 상태를 검출하는 것을 추가로 포함한다.
치료 방법
상기 섹션에 개시된 바와 같은 S1P 수용체 조정제, 보다 바람직하게는 모크라비모드, 및 그의 제약 조성물은 HSCT를 받고 있는 대상체, 보다 특히 상기 정의된 바와 같은 환자의 하위집단에서 AML을 치료하는 방법에서 약물로서 유용하다.
상기 섹션에 개시된 바와 같은 S1P 수용체 조정제, 보다 바람직하게는 모크라비모드, 및 그의 제약 조성물은 또한 HSCT를 받고 있는 대상체, 특히 AML을 치료하기 위해 HSCT를 받고 있는 대상체, 보다 특히 상기 정의된 바와 같은 환자의 하위집단에서 만성 GVHD를 예방하는 방법에서 약물로서 유용하다.
이러한 방법의 상세한 실시양태는 하기에 개시된다.
본 개시내용의 방법은 적어도 하기 단계를 포함한다:
1) 대상체에게 유효량의 S1P 수용체 조정제, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계;
2) 골수 및 면역계를 실질적으로 파괴하기 위해 상기 대상체를 조건화하며, 여기서 상기 조건화는 상기 대상체를 유효량의 화학요법제, 예컨대 시클로포스파미드로 치료하고/거나 상기 대상체를 고선량 화학방사선 요법으로 치료하는 것을 포함하는 것인 단계;
3) 공여자로부터의 동종 조혈 줄기 세포를 상기 대상체에게 이식하는 단계; 및
4) 임의로, 특히 S1P 수용체 조정제 치료의 시작 후 처음 3개월 동안 급성 GVHD를 예방하기 위해 유효량의 1종 이상의 면역억제제를 공-투여하는 단계.
각 단계의 상세한 실시양태는 하기에 기재되어 있다.
S1P 수용체 조정제를 투여하는 단계 (1)
본원에 개시된 바와 같은 치료 방법을 수행하기 위해, 유효량의 S1P 수용체 조정제 (바람직하게는, 상기 개시된 바와 같은 모크라비모드 또는 다른 S1P 수용체 조정제)를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여한다.
본원에 사용된 "유효량"은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 활성제와 조합하여 대상체에 대해 치료 효과를 부여하는 데 필요한 S1P 수용체 조정제 (예컨대, 모크라비모드)의 양을 지칭한다. 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 예를 들어 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 활성제와의 공동-사용에 따라 달라진다. 특정한 질환 또는 상태를 치료하는 경우, 목적하는 치료 효과는 질환의 진행을 억제하는 것이다. 이는 질환의 진행을 일시적으로 늦추는 것만을 수반할 수 있지만, 보다 바람직하게는 질환의 진행을 영구적으로 중단시키는 것을 수반한다. 이는 상용 방법에 의해 모니터링될 수 있거나 또는 본원에 논의된 진단 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 질환 또는 상태의 치료에 대한 목적하는 반응은 또한 질환 또는 상태의 발병을 지연시키거나 또는 심지어 발병을 예방하는 것일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 목적하는 반응은 급성 GVHD, 만성 GVHD, 재발 AML 또는 사망의 발병을 지연시키거나 또는 예방하는 것일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 목적하는 반응은 전신 면역억제 치료에 불응성인 GVHD (등급 III/IV)의 발병을 지연시키거나 또는 예방하면서 AML 재발의 발병을 지연시키거나 또는 예방하는 것일 수 있다. 다른 실시양태에서, 목적하는 반응은 HSCT 3, 6, 12 및 24개월 후에 생존을 증가시키는 것일 수 있다. 다른 실시양태에서, 목적하는 반응은 S1P 수용체 조정제를 투여하지 않은 동일한 HSCT 치료와 비교하여, 특히 HSCT 3, 6, 12 및 24개월 후에 삶의 질을 개선시키는 것일 수 있다.
S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 투여는 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 전에 시작된다. 바람직하게는, 투여는 HSCT 적어도 7일 전, 예를 들어 HSCT 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8 또는 7일 전, 바람직하게는 11일 전에 시작된다.
이어서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드는 HSCT 후 적어도 80일, 또는 적어도 100일 또는 그 초과로 설정된 기간 동안 매일 투여된다.
바람직한 실시양태에서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드는 HSCT 후 보다 긴 기간 동안 (만성적 사용으로서), 예를 들어 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24개월, 또는 그 초과 동안, 전형적으로 대상체의 삶 동안, 또는 재발 시까지 매일 투여된다. 구체적 실시양태에서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드는 HSCT 후 6 내지 24개월의 기간 동안, 예를 들어 12개월 동안 매일 투여된다.
본원에 기재된 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 1일 투여량 및 용량은 대상체의 상태, 즉, 질환의 단계, 질환에 의해 유발된 증상의 중증도, 전반적 건강 상태, 뿐만 아니라 연령, 성별 및 체중, 및 의학 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 유사하게, AML을 앓고 있고 동종 HSC 이식을 받고 있는 인간 대상체를 치료하기 위한 S1P 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 용량은 의학 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 파라미터에 따라 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 1일에 투여되는 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 양은 고정된 양이다. 일부 실시양태에서, 고정된 1일 투여량은 1일에 0.05 mg/일 내지 40 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 35 mg, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 30 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 1 mg 내지 15 mg, 보다 더 바람직하게는 1.5 mg 내지 7 mg, 보다 더 바람직하게는 2 mg 내지 5 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 약 3 mg 또는 약 1 mg이다.
일부 실시양태에서, S1P 수용체 조정제는 모크라비모드이고, 상기 모크라비모드는 1일에 3 mg의 투여량으로 HSCT 후 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24개월, 또는 그 초과 동안 매일 투여된다.
1일 투여량은 1일에 1회 용량으로 또는 1일에 다중 용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 1일 투여량은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1일 수회, 바람직하게는 1일 3회 투여된다. 효과적인 요법을 제공하기에 충분한 최소 용량이 일부 실시양태에서 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 S1P 수용체 조정제는 모크라비모드이고, 상기 모크라비모드는 3 mg의 1일 용량으로, 예를 들어 1일 3개의 1 mg 고체 투여 형태로 투여된다. 실제로, 이격된 방식으로 투여되는 3개의 1 mg 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐 또는 정제가 3 mg의 단일 고체 투여 형태보다 삼키기 쉽다.
골수절제 조건화의 단계 (2)
동종 조혈 줄기 세포 이식 전에, 환자는 바람직하게는 고용량의 화학요법을 사용하고/거나 화학방사선 요법으로도 지칭되는 기관 실무에 적합화된 국가 지침에 따라 전신 방사선 조사 (TBI)를 수행함으로써 조건화되어야 한다. 바람직하게는, 표준 관리는 골수-절제 요법이다. 그러나, 비-골수-절제 요법 또는 감소된 강도 조건화가 또한 환자의 일부 하위세트 집단에 사용될 수 있다 (문헌 [Jethava et al., Bone Marrow Transplant. 2017 Nov;52(11):1504-1511]).
고용량 화학요법, 고선량 전신 방사선 조사 (TBI) 또는 그의 조합이 수행된다.
본원에 사용된 "화학요법제" 및 "화학요법"은, 예를 들어 세포를 사멸시키거나 또는 세포 분열을 억제함으로써 암 세포의 성장을 억제하는 (예를 들어, 정지시키는) 작용제 및 요법을 각각 지칭한다. "AML에 대한 화학요법제" 및 "AML에 대한 화학요법"은 대상체에서 AML을 치료할 목적으로 대상체에게 투여되는 화학요법제 및 화학요법을 각각 지칭한다.
화학요법제의 예로서 시클로포스파미드 (CY), 시타라빈 (CA), 에토포시드 (ETP), 부술판 (BU), 플루다라빈 (FLU), 멜팔란 (MEL), 메토트렉세이트 (MTX), 시클로스포린 A (CsA) 등, 및 그의 혼합물, 예컨대 플루다라빈/부술판, 부술판/시클로포스파미드 및 플루다라빈/멜팔란을 언급할 수 있다.
예를 들어, 하기 조건화 요법 중 하나가 투여될 수 있다 (일 수는 HSCT 당일에 대해 상대적암).
조건화 요법의 예로서, 예를 들어 하기를 언급할 수 있다:
ㆍ 플루다라빈; 제-8일 내지 제-4일에 5일 동안 1일 1회 30 mg/m2 IV (150 mg/m2)
ㆍ 티오테파; 제-7일에 1일 동안 1일 2회 5 mg/kg IV (10 mg/kg)
ㆍ 멜팔란; 제-2일 및 제-1일에 2일 동안 1일 1회 60 mg/m2 IV (120 mg/m2)
조건화 요법에서의 용량 변동은 환자의 상태 및/또는 지역 실무를 수용하기 위해 발생할 수 있다.
기관 실무에 따라, 하기 3가지 조건화 요법이 상기 기재된 표준 요법 다음으로 선택될 수 있다:
ㆍ 멜팔란은 부술판으로 대체될 수 있다.
ㆍ 티오테파는 시클로포스파미드으로 대체될 수 있다.
1. 부술판 + 플루다라빈 + 시클로포스파미드:
- 제-7일 내지 제-4일에 부술판 110 mg/m2 IV (440 mg/m2)
- 제-6일 내지 제-2일에 5일 동안 플루다라빈 25 mg/m2 (125 mg/m2)
- 제-3일 및 제-2일에 시클로포스파미드 14.5 mg/kg IV (29 mg/kg)
2. 부술판 + 플루다라빈 + 티오테파:
- 제-5일 내지 제-3일에 3일 동안 부술판 3.2 mg/kg/일 IV (9.6 mg/kg)
- 제-5일 내지 제-3일에 3일 동안 플루다라빈 50 mg/m2/일 IV (150 mg/m2)
- 제-7일 및 제-6일에 2일 동안 티오테파 5 mg/kg/일 IV (10 mg/kg)
3. 멜팔란 + 티오테파 + 플루다라빈:
- 제-6일에 멜팔란 100 또는 140 mg/m2 IV
- 제-5일 내지 제-2일에 4일 동안 플루다라빈 40 mg/m2 IV (160 mg/m2)
- 제-7일에 티오테파 5-10 mg/kg IV
(일수는 HSCT 당일에 대해 상대적임)
예를 들어, 시클로포스파미드의 투여, 및 이어서 전신 방사선 조사로 이루어진 치료, 부술판 및 시클로포스파미드의 투여로 이루어진 치료 등이 언급될 수 있다.
HSC 이식의 단계 (3)
조건화는 그 목표가 2배인 동종 HSCT로 이어진다: 첫째, 환자의 이환된 조혈계를 유전적으로 이질적인 건강한 공여자로부터 유래한 새로운 HSC로 대체하는 것, 둘째, 공여자 이식편의 면역요법 효과, 즉 "GVL"로 불리는 이식편-대-백혈병 효과를 이용하는 것.
예를 들어, 동종 HSCT는 공여자로부터의 HSC를 상기 환자에게 이식하는 것을 포함할 수 있다. HSC를 공여자로부터 수집하고, 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여한다.
HSC는 다양한 공급원으로부터 수거될 수 있다. 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF)에 의해 말초 혈액으로 가동화된 HSC가 오늘날 바람직한 이식 공급원이다. 임상적으로 사용되는 HSC에 대한 대안적 공급원은 골수 및 제대혈이다. 적합한 공여자는 고해상도 HLA 유형결정에 의해 결정 시 HLA-A, -B, -C, -DRB1, 및/또는 -DQB1 유전자좌에서 8/8 이상의 매치를 갖는 HLA-매칭된 관련 또는 비관련 공여자이어야 한다.
동종 조혈 줄기 세포 이식은 표준 관리로서 수행될 수 있다. 적합한 방법은 예를 들어 문헌 [Boglarka Gyurkocza, Andrew Rezvani & Rainer F Storb (2010) Allogeneic hematopoietic cell transplantation: the state of the art, Expert Review of Hematology, 3:3, 285-299, DOI: 10.1586/ehm.10.21]에 기재되어 있다.
바람직하게는, 줄기 세포 공급원은 적합한 공여자에 의한 분리반출술을 통해 수집된 가동화된 말초 혈액이다. 이식편에서의 최소 권장 CD34+ 세포 용량은 2 x 106/kg일 수 있고, 권장 목표 용량은 약 5 x 106/kg이다.
면역억제제 치료의 단계 (4)
S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드는 또한 단독으로 및/또는 적절한 회합으로, 뿐만 아니라 다른 제약 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
급성 GVHD의 위험을 감소시키기 위해, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드는, 특히 HSCT 후 적어도 처음 3개월 동안 면역억제제와 함께 공-투여된다.
면역억제제의 예는 비제한적으로 시클로스포린 A, 시롤리무스, 타크롤리무스, 메토트렉세이트 및 미코페놀레이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 면역억제제는 유효량의 시클로스포린 A를 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어진다.
시클로스포린 A 또는 관련 면역억제제 투여는, 예를 들어 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 투여 시작일과 HSC 이식일 사이의 기간 내에, 바람직하게는 HSC 이식 3 또는 2일 전 또는 HSC 이식 1일 전에 시작될 수 있다.
예를 들어, 시클로스포린 A의 정맥내 투여는 2 내지 6 mg/kg/일, 바람직하게는 3 내지 5 mg/kg/일의 초기 투여량으로 수행될 수 있다. 목표 최저 농도 (150 내지 400 mg/L)에 대한 시클로스포린 A의 독성 또는 농도에 기초하여 투여량 조정을 수행하였다. 시클로스포린 A의 투여는 환자가 경구 투여를 견딜 수 있다면 경구 투여로 변경될 수 있다. 경구 투여를 위한 초기 투여량은 정맥내 투여를 위한 현재 투여량으로 설정될 수 있다. 시클로스포린 A의 투여량은 적어도 매주 모니터링되고, 임상적으로 적절한 투여량으로 변화된다.
한 실시양태에서, 2 내지 6 mg/kg/일, 바람직하게는 3 내지 5 mg/kg/일의 투여량 수준이 2주 이하의 기간 동안 HSC 이식일 중에 계속된 후, 경구 유지 요법이 변화될 수 있다. 바람직하게는, 경구 유지 요법으로의 변화가 이루어질 때, 시클로스포린 A의 1일 용량은 약 12.5 mg/kg일 수 있다. 바람직하게는, 유지 요법은 용량을 감소시키기 전에 적어도 3개월, 바람직하게는 6개월 동안 계속된다. 특히, 시클로스포린 A의 용량은 이식 후 1년까지 0으로 서서히 감소될 수 있다.
S1Pr 약물의 사용은 칼시뉴린 억제제, 예컨대 시클로스포린 A (CsA) 및 타크롤리무스 (TAC)의 용량 감소의 가속화를 용이하게 하며, 이는 사용된 칼시뉴린 억제제의 독성을 최소화하는 환자에 대한 주요 이점이고, 재구성된 면역계 (HSCT)를 암과 더 잘 싸우도록 조성하는 데 유리할 수 있다.
메토트렉세이트가 그와 함께 사용되는 경우, 메토트렉세이트의 투여 스케줄 및 투여량은 병원 표준에 따라 조정될 것이다. 예를 들어, HSCT 투여 당일 (예를 들어, S1PR 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 제1 투여 후 11일)에, 10 mg/kg의 메토트렉세이트를 투여하고, 제1 투여 후 2 및 5일 및 그로부터 제16일에 각각 6 mg/kg의 메토트렉세이트를 투여한다. S1Pr 약물의 사용은 또한 메토트렉세이트 용량 감소의 가속화를 용이하게 하며, 이는 메토트렉세이트의 독성을 최소화하는 환자에 대한 주요 이점이고, 재구성된 면역계 (HSCT)를 암과 더 잘 싸우도록 조성하는 데 유리할 수 있다.
본 방법은 유리하게는 동종 HSC 이식 후에 통상적으로 투여되는 면역억제자 양을 저하시키면서 급성 및 만성 GVHD를 예방하고 이식편 대 백혈병 효과를 보존하는 것을 가능하게 하여, 이러한 면역억제제 치료의 유해 효과를 저하시킨다.
또 다른 실시양태에서, 방법에 사용된 면역억제제는 타크롤리무스를 포함하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 방법에 사용된 면역억제제는 시클로스포린 A를 포함하지 않는다.
칼시뉴린 억제제, 예컨대 시클로스포린 A (CsA) 및 타크롤리무스 (TAC)는 공여자 T-세포 활성화를 억제하고, 급성 GVHD 예방을 위해 가장 통상적으로 사용되는 면역억제제로 남아있다. 그러나, 이들 작용제는 또한 백혈병-특이적 T-세포 반응을 억제하여 GVL 효과를 손상시킨다.
본 방법으로, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 만성 투여는 만성 GVHD의 유의한 예방을 제공하고, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 시클로스포린 A 또는 다른 면역억제 약물의 양을 저하 (점감)시킬 수 있으며, 그에 의해 이러한 면역억제 화합물의 유해 효과를 저하시키면서, 여전히 만성 GVHD를 예방하고 GVL 효과를 개선시킨다.
S1P 수용체, 바람직하게는 모크라비모드가 장기간 (만성 사용), 예를 들어 적어도 6개월, 바람직하게는 12, 18 또는 24개월 동안, 전형적으로 대상체의 일생 동안 또는 재발 시까지 투여되는 바람직한 실시양태에서, 상기 대상체는 적어도 시클로스포린 A를 포함하는 면역억제제의 유효량으로 추가로 치료되고, 상기 면역억제제 치료는 HSCT 후 6개월 전에, 바람직하게는 HSCT 후 3-6개월, 또는 3-5개월, 또는 3-4개월의 기간 내에 감소 또는 중단된다.
구체적 실시양태에서, 상기 면역억제제 치료 (예를 들어, 시클로스포린 A 치료)는, 예를 들어 상기 면역억제제의 출발 용량과 비교하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 실질적으로 감소 (점감)된다.
면역억제제 치료의 점감은 신속하게 또는 서서히, 예를 들어 HSC 이식 후 1, 2, 또는 3개월 후에 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 동안 용량의 점진적인 감소, 및/또는 HSC 이식 후 적어도 3, 4, 5, 또는 6개월 후에 치료 중단으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 면역억제 용량은 6주에서 2개월까지 서서히 감소될 수 있고, HSC 이식 후 3 내지 4개월 내에 중단될 수 있다. 의사는 환자의 상태에 따라 가장 적절한 점감 요법을 결정할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 불응성 GVHD의 발생률 감소, 재발 지연 또는 무재발 생존 증가, 전체 생존 또는 무진행 생존 증가, 또는 삶의 질 개선을 달성하기 위해 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드를 투여하는 것을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 특히 HSCT 후 적어도 3, 6, 9, 12, 18 또는 24개월 동안 급성 GVHD, 만성 GVHD, 재발 AML 또는 사망의 발병을 지연시키거나 또는 예방한다. 구체적 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 특히 HSCT 후 적어도 3, 6, 9, 12, 18, 또는 24개월 동안 전신 면역억제 치료에 불응성인 GVHD (등급 III/IV)의 발병을 지연시키거나 또는 예방하면서 AML 재발의 발병을 지연시키거나 또는 예방한다.
구체적 실시양태에서, 방법은 특히 무-GVHD, 무재발, 생존 및 재발-관련 사망률 및 이식-관련 사망률 둘 다를 통해 대상체 집단에서 이환율 또는 사망률을 감소시킨다. 예를 들어, 상기 방법은 대상체의 집단에서 특히 HSCT 후 적어도 3, 6, 9, 12, 18 또는 24개월 동안 GVHD, 불응성 GVHD, 재발 또는 사망률의 발생 또는 중증도를 감소시킨다.
구체적 실시양태에서, 상기 환자는 HSCT로부터 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월 후에 무-불응성 GvHD, 무재발 (rGRFS)이다.
본원에 사용된 rGRFS는 사건으로서 등급 III 내지 IV 급성 GVHD, 전신 치료를 필요로 하는 만성 GVHD, 및 질환 재발/진행을 치료하는 통상적인 GRFS와 유사하게 계산되고, 단 마지막 평가에서 해결되고 전신 치료를 필요로 하지 않는 GVHD는 rGRFS에서의 사건으로서 배제된다.
따라서, 방법의 구체적 실시양태에서, 상기 대상체는 HSCT로부터 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월 후에 하기 중 하나 이상을 나타내지 않는다:
ㆍ 적어도 2차의 면역억제 치료에 대해 불응성인 등급 III/IV 급성 이식편-대-숙주 질환 (GVHD),
ㆍ 전신 면역억제 치료에 불응성인 광범위한 만성 GVHD,
ㆍ 질환 재발,
ㆍ 사망.
또한, 각각의 대상체에 대해 본원에 개시된 바와 같은 S1P 수용체 조정제를 사용하는 임의의 방법으로 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 대상체의 전체 생존을 개선시키는 방법이 본원에 개시된다.
구체적 실시양태에서, 상기 방법은 HSCT에 대한 표준 관리에 따라 S1P 수용체 조정제 투여 없이 치료된 대상체와 비교하여 3, 6, 12 또는 24개월에, 바람직하게는 세포 요법 골수 이식 인증 재단 (FACT-BMT) 설문지 및/또는 MD 앤더슨 증상 일람 (MDASI)에 의해 측정된 바와 같이, 대상체의 삶의 질을 개선시킨다. 개선은 유의할 수 있고, 예를 들어 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 그 초과의 증가일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제는 하기를 갖는다:
ㆍ 0.4 ng/mL 내지 1 ng/mL, 바람직하게는 0.55 ng/mL 내지 0.85 ng/mL, 보다 바람직하게는 0.65 ng/mL 내지 0.75 ng/mL의 최대 혈장 수준 (Cmax),
ㆍ 2시간 내지 10시간, 바람직하게는 4시간 내지 8시간, 보다 바람직하게는 5시간 내지 7시간의 최대 혈장 수준까지의 시간 (Tmax); 및
ㆍ 60h*ng/mL 내지 74h*ng/mL, 바람직하게는 64h*ng/mL 내지 70 h*ng/mL, 보다 바람직하게는 66.5 h*ng/mL 내지 67.5 h*ng/mL의 혈장 농도 곡선하 면적 (AUClast).
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제는 하기를 갖는다:
ㆍ 0.6 ng/mL 내지 1.20 ng/mL, 바람직하게는 0.75 ng/mL 내지 1.05 ng/mL, 보다 바람직하게는 0.85 ng/mL 내지 0.95 ng/mL의 최대 혈장 수준 (Cmax),
ㆍ 6시간 내지 14시간, 바람직하게는 8시간 내지 12시간, 보다 바람직하게는 9시간 내지 11시간의 최대 혈장 수준까지의 시간 (Tmax), 및
ㆍ 63.5 h*ng/mL 내지 77.5 h*ng/mL, 바람직하게는 67.5 h*ng/mL 내지 73.5 h*ng/mL, 보다 바람직하게는 69.5 h*ng/mL 내지 71.5 h*ng/mL의 혈장 농도 곡선하 면적 (AUClast).
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제는 110시간 내지 134시간, 바람직하게는 116시간 내지 128시간, 보다 바람직하게는 121시간 내지 123시간의 반감기 (T½)를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제는 100시간 내지 122시간, 바람직하게는 105시간 내지 117시간, 보다 바람직하게는 110시간 내지 112시간의 반감기 (T½)를 갖는다.
실시예
실시예 1: AML 치료를 위한 모크라비모드를 사용한 HSCT
본 개시내용의 방법은 하기 방식에 따라 수행될 수 있다:
제1 완전 완화 (CR1) 또는 제2 완전 완화 또는 그 초과 (CR2) 상태이고, 동기 또는 매칭된 비관련 공여자의 말초 혈액 줄기 세포로부터 수집된 HSCT에 적격인 인간 환자가 이 요법에 적용될 수 있다.
상기 요법은 HSCT 전 제-11일에 시작하여 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월의 기간 동안, 또는 대상체의 전생 동안 (만성 투여), 재발 시까지 1일에 3 mg 용량의 모크라비모드의 경구 조성물을 매일 만성 투여하는 것을 포함한다.
KRP203과 함께, 환자는 바람직하게는 동종 HSCT 전 제-4일에 시작하여 GVHD 예방을 위한 표준 관리를 받고, 이는 시클로스포린 A 및 메토트렉세이트의 조합을 포함할 것이다.
환자를 다음 조건화 요법에 적용한다: 플루다라빈; 제-8일 내지 제-4일에 5일 동안 1일 1회 30 mg/m2 i.v. (150 mg/m2), 티오페타; 제-7일에 1일 동안 1일 2회 5 mg/kg i.v. (10 mg/kg) 및 멜팔란; 제-2일 및 제-1일에 2일 동안 1일 1회 60 mg/m2 i.v. (120 mg/m2). 조건화 후에 동종 HSCT가 이어진다. 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF)-가동화 말초 혈액 줄기 세포 (PBSC)가 조혈 줄기 세포 (HSC)에 대한 바람직한 공급원일 것이다. 공여자는 고해상도 HLA 유형결정에 의해 결정된 바와 같이, HLA-A, -B, -C, -DRB1, 및/또는 -DQB1 유전자좌에서 8/8 이상의 매치를 갖는 HLA-매칭된 관련 또는 비관련 공여자이어야 한다.
실시예 2: 높은 재발 위험을 갖는 AML 환자를 치료하기 위한 임상 연구
본원에서는 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 급성 골수성 백혈병 환자에서 모크라비모드의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 전향적 무작위화, 개방 표지, 다기관 II상 비교 연구를 기술하는 예측 실시예를 제공한다.
개관
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서론
모크라비모드의 사용에 대한 근거
모크라비모드는 본 출원인에 의해 동종 조혈 줄기 세포 이식 (동종-HSCT)에 대한 보조 요법으로서 개발된 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조정제 (S1P)이다. S1P는 면역계에 대한 효과와 연관된 제품의 부류이다. 일부 제품은 개발 중이거나 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 면역요법으로서 이미 승인되어 있다. 핑골리모드 (길레니아; FTY720)는 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위해 승인되었다. 모크라비모드 작용 메카니즘은 핑골리모드와 유사하다. 둘 다 전구약물이고, 그의 활성 인산화 대사물은 림프절로부터의 림프구 방출을 차단하여 순환 림프구의 수를 감소시킨다. 그러나, 모크라비모드 프로파일은 급성 골수 백혈병 환자에서 질환 진행 속도, 전체 생존 및 삶의 질을 개선시키기 위해 동종-HSCT 및 표준 관리 (SoC)와 함께 개발하는 데 매력적이다. 모크라비모드를 사용한 치료 (HSCT 11일 전에 시작하여 HSCT 후 최대 1년까지 지속됨)는 2차 림프성 기관으로의 림프구의 격리를 유도할 것이다. 격리 과정을 통해 2가지 긍정적 효과가 촉발된다: 1) 동종-반응성 T 세포가 말초 조직으로 이동하지 않기 때문에 이식편 대 숙주 효과 (GvH)가 감소됨, 2) 림프성 조직, 예컨대 림프절 및 비장 백색 속질에서 격리된 동종-T 세포에 의한 잔류 질환의 박멸을 통해 이식편 대 백혈병 효과 (GvL)가 증가됨. 백혈병성 세포 (모세포)는 형태학적 재발이 발생할 때 골수에서 기원하여 말초 혈액 및 다른 조직으로 떠난다. 그러나, 환자가 완전 완화에 도달할 때 완화 유도/강화 요법에 추가로 골수 및 림프성 조직에서 단지 최소 수의 모세포만이 생존할 수 있다. HSCT 후의 진행성 면역 재구성은 골수 및 림프성 조직에서 동종-반응성 세포에 의한 GvL을 지지한다. 림프구, 예컨대 동종-T 세포는 GvL 효과에서 주요 역할을 하고, 주로 림프성 조직에 존재한다. 따라서, 모크라비모드는 면역억제성이 아니기 때문에, 동종-반응성 T 세포는 GVHD로 번역되는 오프 타겟 반응성 없이 GvL을 부스팅하는 항백혈병 반응성을 유지할 수 있다. 재발-관련 사망률 (RRM) 및 이식-관련 사망률 (TRM) 둘 다를 통한, HSCT를 받고 있는 환자에서의 병적-사망률의 강한 개선이 SoC에 대한 모크라비모드의 보조로부터 예상된다.
진단 시 종양 유전자 프로파일에 의해 결정된 분자 바이오마커에 초점을 맞춘 표적화 요법과 같은 대안적 치료 옵션과 비교하여, 동종반응성 T 세포는 보다 넓은 특이성 프로파일을 갖는다. 따라서, 더 넓은 표적 집단에 대해 보조 모크라비모드와 함께 HSCT를 통한 회피 돌연변이체 백혈병의 제어는 표적화 요법의 일부 강한 한계를 해결하기 위해 일어날 수 있다. 임상적으로 유의미한 비교자가 승인되지 않았기 때문에, 모크라비모드의 평가를 위약에 대해 수행하였다. 이들 데이터 및 다른 데이터는 SoC와 조합하여 동종-HSCT에서 보조 요법으로서 모크라비모드를 평가하기 위한 중추적 임상 시험을 진행하는 것을 뒷받침한다. SoC 요법은 지역 실무에 따라 달라지고, 칼시뉴린 억제제 (CNI), 예컨대 CsA를 또 다른 면역억제제, 예컨대 MTX와 함께 사용하는 것을 포함할 수 있다. 연구의 치료는 초기 이식전 기간 (HSCT 전 11일)에 시작하여, 모크라비모드 부문에서 CsA 및 MTX에 기초한 GVHD 예방 요법과 함께 및 대조군 부문에서 임상 현장 기관 실무에 따라 전체 치료 단계 (1년) 동안 투여되어야 한다.
고위험 AML에서의 동종 조혈 줄기 세포 이식
동종-HSCT는 AML 관리에서 현행 표준 관리의 핵심 구성요소이고, 유도 실패 (불응성), 재발 후, 및 완전 완화의 강화에 대해 지시된다.
화학요법과 비교하여, 동종-HSCT는 재발의 위험을 감소시키지만, 치료-관련 사망률의 더 높은 위험을 갖는다. AML에서, 동종-HSCT는 재발의 위험이 > 35%인 경우에 (문헌 [Doehner et al., Blood 2017 Jan 26;129(4):424-447]) 및 환자의 연령, 동반이환 및 노쇠가 그를 절차에 적합하도록 하는 경우에 지시된다.
고위험 AML에서의 동종-HSCT는 현재 유일한 잠재적 치유 옵션이다. GvL 효과로부터 이익을 얻기는 하지만, 이와 같은 절차는 현재 GVHD로 인한 비-재발 이환율 및 사망률의 높은 위험성과 연관된다. GVHD의 위험은 현재 GvL 효과의 강도와 관련되고, 면역억제제 예방에 의해 완화되며, 이는 다시 GvL 효과를 감소시킨다. AML에서 HSCT와 경쟁하는 임상시험용 치료, 예컨대 분자적으로 표적화된 약물, 모노클로날 항체 및 면역접합체, 체크포인트 억제제, T-세포 연관체 및 CAR-T 세포는 지속적인 완화로 이어질 수 있고, 따라서 치유 가능성 없이 생존 연장을 통해 HSCT와 경쟁할 수 있다. GvL을 보존하면서 GvH 효과를 감소시키는 모크라비모드의 잠재력은 이식-관련 사망률 및 이환율을 감소시키면서 치유 가능성을 유지하는 방법으로서 유망하다.
HSCT 및 GVHD.
이식편 대 숙주 질환 (GVHD)은 실제로 공여자 T-세포를 수반하는 예상된 이식편 대 백혈병 효과의 오프-타겟 효과로서 간주된다.
동종반응성은 이식편 대 백혈병 효과 (GvL)의 기초이다. GvL은 이식후 재발 확률을 제한한다.
동종반응성은 미스매치로부터 유래된다: 동종항원, 부차 HLA 미스매치 (공여자-수용자 다형성), 주요 HLA 미스매치 (A,B,C,DR,DQ,DP), 및 종양 동종항원. GvHD는 급성 또는 만성 (aGvHD, cGvHD)일 수 있다.
GvHD는 동종HSCT 후에 흔하며 높은 유병률을 갖는다: aGvHD 30-70%, cGvHD 20-50% (문헌 [Magenau et al., Br J Haematol. 2016 Apr;173(2):190-205]). GvHD는 이식후 사망률 및 이환율의 주요 원인이고, 이식후 삶의 질 손상의 주요 원인이다. GvHD 관리에서의 일부 최근 개선에도 불구하고, GvHD는 여전히 문제이다. CNI 및 MTX에 의한 면역억제 예방을 통한 T-세포 억제, 또는 전신 코르티코스테로이드를 통한 1차 요법은 기회 감염, 기관 독성 및 GvL 효과를 최소화하는 위험과 연관된다. 대안적으로, 특이적 면역 조정제의 조작은 조절 T 세포를 증가시키고 염증성 경로를 하향조정하면서 GvHD 및 GvL에 수반되는 이펙터 T 세포를 감소시킬 수 있다.
CsA 및 MTX의 조합은 등급 II-IV aGvHD의 보다 낮은 발생률을 입증한 반면 (문헌 [Storb et al., N Engl J Med 1986 Mar 20;314(12):729-35]), 효능은 약 50% 준최적으로 유지되고, 내약성은 신독성 및 감염과 연관된다. 타크롤리무스, 미코페놀레이트 모페틸 (MMF), 이식후 시클로포스파미드, 알파 1 항 트립신 (AAT)을 포함하는 대안적 예방 요법이 다양한 설정에서 제안된다. JAK 억제제, 예컨대 룩솔리티닙은 보통의 효능을 나타내고, 최근 스테로이드-불응성 GvHD 요법에 대해 승인되었다. 2차 치료는 항-TNF 항체, 항-흉선세포 글로불린 (ATG), 시롤리무스 및 MMF를 포함한다.
체외 광분리반출술 (ECP)이 또한, 가능하게는 중간엽 줄기 세포 (MSC)와 조합하여, 고위험/불응성 aGvHD에서도 제안되었다. 더욱이, 분변 미생물총 이식이 aGvHD에서 연구되고 있다.
cGvHD 관리는 1차에서 연장된 점감을 갖는 전신 코르티코스테로이드, 및 2차에서 ECP, 리툭시맙 또는 이브루티닙을 포함한다.
GvHD의 일부 고위험 바이오마커가 확인되었다: ST2 (IL-1R) 및 REG3알파 (장 손상 바이오마커).
HSCT 및 이식후 재발
AML에서의 이식후 재발은 생물학적으로 및 임상적으로 이질적이다. 일부 인자는 AML에서 이식후 재발의 발생률에 영향을 미칠 수 있다.
하기 위험 인자가 확인된다:
- 조건화 요법의 유형: 감소된 강도 조건화는 높은 재발 위험과 연관됨,
- GvHD 예방의 유형: 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 또는 항-T 세포 항체에 기초한 집중 요법, T 세포 고갈 이식편은 높은 재발 위험과 연관됨,
- 만성 GVHD의 부재는 불량한 GvL을 통한 높은 재발 위험과 연관됨,
- HLA 미스매치 및 완전 키메라 현상의 상실,
- 이식후 측정가능한 잔류 질환 (MRD): 지속성 또는 재출현.
1차 재발 이후의 모든 환자 (CR2)는 HSCT를 필요로 하고, 재발 위험이 매우 높다.
HSCT의 임상 결과는 완화 깊이, 및 동반이환율, 예컨대 진균 감염 또는 유도 동안의 기관 기능장애에 따라 달라진다.
CR2 AML에서의 HSCT 결과는 CR1의 HSCT를 갖는 환자와 비교하여 동반이환율 및 누적 화학요법 독성을 획득한 상당한 수의 환자에 의해 제한된다.
HSCT 기본 성능이 CR 상태에 따라 달라질 수 있기 때문에, 모크라비모드 시험 결과의 해석을 위해 CR2 대 CR1 계층화가 필요하다.
재발 정의의 표준화 및 MRD 평가 방법이 필요하다.
이식후 클론 프로파일은 종종 진단 시 클론 프로파일과 상이하게 발생한다.
AML의 폴리클로날 성질로 인해, 선행 분자 시험을 회피한 클론은 재발을 결정할 수 있다.
다양한 예방 및 치료 접근법이 재발률을 감소시키기 위해 연구되고 있으며, 하기를 포함한다:
- 고용량 조건화 요법/신규 작용제,
- 면역억제 요법의 조기 중단,
- MRD 양성 상태를 음성 상태로 변화시키기 위한 이식전 요법.
그러나, AML에서의 MRD 상태를 평가하기 위해 맞춤 분자 모니터링 (NGS), 다중파라미터 유동 세포측정법 및 상용 키메라 현상 평가를 합할 필요가 있다.
- 예방적 DLI,
- 표적화 요법, 후성적 치료, 면역-기반 접근법을 통한 완화의 유지.
보다 높은 위험 AML 환자에서, 재발률은 여전히 60% 초과이며, 이는 <1년 (범위: 4-11개월)의 전체 중앙 무질환 생존 (DFS)으로 이어진다.
HSCT를 제외하고는, 어떠한 유지 요법도 AML에서 표준으로 간주되기에 충분한 효능을 입증하지 못했다.
소분자, 예컨대 FLT3-억제제, 저메틸화제 또는 예방적 공여자 림프구 주입은 유지 요법이다.
비-재발 사망률 (NRM)을 감소시키기 위해 일부 진전이 이루어졌지만, HSCT 후의 재발 위험은 지난 수십년 동안 유의하게 감소되지 않았다.
오프 타겟 효과를 제한하고 T-세포 온 타겟의 이용가능성을 개선시키는 것을 통해 GvL 및 GvH를 분리하는 것이 GVHD의 위험을 증가시키지 않으면서 재발의 위험을 감소시키는 목적하는 접근법이다. 모크라비모드는 현재 이러한 목적을 충족시키기 위한 적합한 약리학적 프로파일 및 과학적 근거를 갖는 임상 개발 중인 유일한 임상시험용 제품이다.
HSCT 및 생존, 무-GVHD, 무재발 생존 (GRFS) 종점
이식후 생존은 HSCT 후 AML 재발과 대부분 관련되지만, 비-재발 사망률이 상당하다. 재발을 낮추고 따라서 OS를 개선시키기 위한 다양한 전략이 연구되었다.
강도 조건화의 감소에 따라 재발률이 더 높기 때문에, 조건화 요법의 용량 강도는 생존을 개선하고 재발을 감소시킨다. 그러나, 용량 강도의 영향은 유전체학에 좌우될 수 있다.
면역 체크포인트 차단 (CTLA4, PD1, PDL1 등), 표적화 요법 (TKI), 유지 저메틸화제 (HMA), 및 백신은 임상시험 중이며, 불량한 내약성과 연관될 수 있다.
동종 GvL 효과를 유지하면서 동종-HSCT를 자가 HSCT만큼 안전하고 단순하게 만드는 것이 모크라비모드 요법의 목적이다.
HSCT의 성능은 HSCT에 대한 보조로서 제안된 조사용 의약품의 평가를 위한 복합 종점인 GRFS에 의해 평가된다. 무-GVHD/무재발 생존 (GRFS), 여기서 사건은 HSCT 후 첫해에 등급 3-4 급성 GVHD, 전신 요법-요구 만성 GVHD, 재발, 또는 사망을 포함한다 (문헌 [Holtan et al., Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):1029-36]).
보다 최근에 불응성 GRFS (rGRFS)가 장기간 HSCT 평가를 위한 정확한 종점으로서 제안되었다. rGRFS는 사건으로서 등급 III 내지 IV 급성 GVHD, 전신 치료를 필요로 하는 만성 GVHD, 및 질환 재발/진행을 치료하는 통상적인 GRFS와 유사하게 계산되고, 단 마지막 평가에서 해결되고 전신 치료를 필요로 하지 않는 GVHD는 rGRFS에서의 사건으로서 배제된다.
rGRFS는 모크라비모드 평가를 위해 GRFS보다 더 정확하다: 사망, 재발 또는 지속적인 중증 GVHD.
연구 개입 및 IMP 개발 프로그램.
관련 비임상 소견
KRP203 (모크라비모드)은 그의 인산화 활성 대사물을 통해 스핑고신 1-포스페이트 (S1P) 수용체를 선택적으로 표적화하는 면역조정제이다. KRP203-포스페이트는 인간 S1P1 및 S1P4에 대한 강력한 효능제이고, hS1P3 및 S1P5에 대해서는 강력하지만 부분적인 효능제이다. 치료 효과는 림프 조직으로부터 감수성 표적 기관, 예컨대 장, 피부 또는 CNS로의 이펙터 림프구 재순환의 방지로 인한 것으로 여겨진다.
KRP203-포스페이트는 S1P1의 장기-지속성 및 완전한 내재화를 유도하며, 이는 이들 세포가 S1P에 비반응성이 되게 하여, 림프성 기관으로부터 방출될 의무적 신호를 이들에게서 박탈시킨다. KRP203은 혼합 림프구 반응 (MLR)에서 동종-자극된 T 세포 증식을 억제하지 않고, 혈액학적 세포독성을 나타내지 않고, 시험관내 치료 농도에서 CD4+ T 세포의 아폽토시스를 유도하지 않는다. KRP203은 말초 혈액 내의 림프구 수를 80% 초과만큼 감소시킨다.
GPCR, 이온 채널, 수송체, 핵 수용체 및 효소를 포함하는 오프-타겟 결합 검정을 사용하여, 큰 안전역을 3 mg/일의 최대 의도된 인간 용량에서 7 x 10-3 nM의 추정된 KRP203-P 유리 혈장 농도와 비교하여 계산하였다. 따라서, 2차 약리학 효과는 치료 용량에서 비-특이적 수용체 활성화로 인해 발생할 가능성이 없다.
안전성 약리학 조사는 20 mg/kg 이하의 용량 (시험된 최고 용량)으로 개에서 호흡 기능에 대한 유의한 효과를 나타내지 않았으며, 3 mg/kg의 KRP203으로 사전-처리된 래트에서 챌린지 작용제에 의해 유도된 기관지수축제 반응에 대한 유의한 효과를 나타내지 않았다. 일부 입모를 제외하고는, 2000 mg/kg 이하의 용량에서는 래트에서 유해한 신경약리학적 효과가 나타나지 않았다. VEGF-유도된 혈관 누출 모델에서, KRP203은 혈관보호성 (장벽-보호성)인 것으로 입증된 반면에, 단일 경구 투여 후 폐 내피 장벽을 약간 감소시켰다. 시험관내 심혈관 안전성 약리학의 평가는 hERG 채널에 대한 KRP203의 약간의 억제 잠재력을 나타냈지만 (0.5 내지 10 μM); 활성 모이어티는 3 μM인 시험된 최고 농도까지 유의한 효과를 나타내지 않았다. 3 μM 농도의 KRP203 또는 그의 포스페이트를 사용한 기니 피그 유두근 제제에서는 APD 연장이 나타나지 않았다. 원격측정된 개 또는 마취된 기니 피그에서 QT 연장에 대한 어떠한 적응증도 관찰되지 않았지만, KRP203은 심박수를 감소시키거나 (단리된 토끼 심장 또는 기니 피그; 외삽된 노출 ≥0.1 μM) 또는 혈압을 증가시키는 (개; 외삽된 노출 ≥0.3 μM) 잠재력을 갖는 것으로 나타났다. 시험관내 및 생체내 데이터에서 이용가능한 것에 기초하여, 심박수 감소 효과를 일으킬 수 있는 잠재력 및 혈압의 약간의 경미한 증가를 제외하고는, KRP203이 인간에서 부정맥 또는 QT 연장을 일으킬 것이라는 지표는 없다.
[14C]KRP203의 경구 투여 후, 방사능 Tmax는 수컷 래트 및 개에서 각각 7시간 및 9.3시간이었고, 이는 느린 흡수를 나타낸다. [14C]KRP203 관련 방사능의 혈액 분포는 종 의존성이었고, [14C]KRP203의 혈장 단백질 결합은 조사된 모든 종에서 높은 것으로 밝혀졌다 (인간 혈장에서 ~>99% 포함). [14C]KRP203의 정맥내 투여 후, 방사능은 유사한 분포 부피로 래트 및 개 조직에 용이하게 분포되었다 (래트에서 Vss = 8.0 L/kg).
[14C]KRP203을 위스타 래트에게 p.o. 투여 (0.5 mg/kg)한 후, 화합물-관련 방사성 물질은 투여 후 8 및 24시간에 최대 조직 농도를 나타냈다. 고도로 노출된 조직은 간이었고, 더 작은 정도로 신장, 소장, 부신, 폐, 비장 및 장간막 림프절이었다. CNS 조직 (대뇌, 소뇌 및 연수)에서의 방사능은 단일 투여 후 투여후 24시간까지 혈장에서보다 낮았다. 방사능은 이들 조직으로부터 매우 천천히 제거되었고, [14C]KRP203 관련 방사능은 투여 168시간 후 혈장에서보다 CNS 조직에서 5 내지 6배 더 높았다. [14C]KRP203 (0.5 mg/kg/일)의 14-일 다중 경구 용량 후, 총 방사능은 혈장에 비해 뇌에 더 축적되었고, 훨씬 더 느리게 제거되었다.
KRP203의 시험관내 대사물 프로파일의 조사는 래트, 개 및 인간으로부터의 혈액에서 단지 인산화된 KRP203만이 래트 혈액, 이어서 개 및 인간 혈액에서의 가장 높은 형성률과 함께 모든 종에서 검출되었음을 나타냈다. 인간 간세포에서, 정량적으로 인산화된 KRP203이 보다 두드러진 대사물 중에 있었다.
혈장에서 KRP203에 대한 인산화된 KRP203의 생체내 비는 래트에서 최대 45였다. 인간 혈액 및 간세포에서의 KRP203에 대한 대사 활성이 다른 종의 것보다 낮았기 때문에, 인간에서의 KRP203의 대사 클리어런스는 래트 및 개에서의 것보다 낮을 것으로 예상된다. 시험관내 시험을 사용하여, KRP203은 인간 시토크롬 P450 동종효소의 활성을 억제하는 데 관련 잠재력을 나타내지 않았다. KRP203 및 KRP203-포스페이트는 각각 6.15 μM 및 50 μM의 농도까지 인간 PXR 수용체를 통한 CYP3A4의 유의한 유도를 나타내지 않았다. KRP230은 시험관내 인간 간세포에서 적은 양의 공유 약물-단백질 부가물을 형성하였다. 검출된 낮은 수준 (3시간에 68 pmol/106 세포)으로 인해, 시험관내 부가물 형성은 낮은 용량 수준 (예를 들어, 10 mg 미만)에서 임상 관련 발견과 연관될 가능성이 낮다.
단일 및 다중 용량 (4 및 13주) 후 개에서의 혈장 독성동태학적 데이터는 KRP203에 대한 고용량에서 노출과 용량 사이에 과잉 비례성 경향이 있었고, KRP203-포스페이트에 대한 모든 용량 수준에서 과소 비례성 경향이 있었음을 입증하였다. 래트에서, 단일 및 다중 투여 후 KRP203 및 KRP203-포스페이트 둘 다에 대한 노출과 용량 사이에 명백한 비례성이 존재하였다. 1.4-6.6 및 10.9-19.1의 KRP203-포스페이트/KRP203 비 (AUC0-24h에 기초함)가 개 및 래트에서 각각 관찰되었다. 개에서 반복 투여 (4 및 13주) 후 KRP203 및 KRP203-포스페이트에 대한 축적의 증거는 없었지만, 노출은 래트에서 단일 용량과 비교하여 13-주 치료의 종료 시에 2- 내지 5-배만큼 증가하였다. 래트 및 개에서 KRP203 및 KRP203-포스페이트 둘 다에 대한 노출에서 성별 차이는 나타나지 않았다.
급성 독성 연구는 KRP203이 고용량 수준까지 내약성이 우수하여, 래트에서 1000 mg/kg의 경구 용량 또는 래트 또는 마우스에서 50 mg/kg 초과의 정맥내 용량에서만 치사율을 생성하였음을 나타냈다. 개에서 2000 mg/kg까지의 단일 경구 투여 후 사망률은 나타나지 않았다.
마우스 (2주)에서의 반복-용량 독성 연구는 ≥ 45 mg/kg/일의 용량에서 이 종에서의 사망률을 밝혀낸 반면에, 래트 및 개 (각각 최대 26 및 52-주)에서는 각각 50 mg/kg 및 15 mg/kg의 1일 용량까지 사망률이 나타나지 않았다. 약리학적 작용 방식으로부터 예상된 바와 같이, 림프구 고갈과 관련된 효과 및 림프성 기관에서의 특징적 변화는 반복 용량 독성 연구에서 시험된 모든 용량 수준에서 모든 종에서 주목되었다. 이들 효과 이외에도, 독성의 주요 표적 기관은 폐 (마우스, 래트 및 개), 간 (마우스 및 래트) 및 신장 (마우스)이었다.
폐는 시험된 모든 동물 종에서 일관된 표적 기관인 것으로 나타났다. 13, 26 및 52-주 래트 및/또는 개 연구의 종료 시에, 4-주 독성 연구에서 폐 효과가 발생한 것과 유사한 조직병리학적 변화는 전신 노출에서 관찰되지 않았다. 식세포의 일시적 활성화 및 이들 세포에 의한 가용성 마커의 증가된 분비는 평활근 비대증/증식증에 대한 주요 기여 인자로 간주된다.
간 (담관 증식증, 담관에서의 체액 저류 (래트 단독), 담관섬유증 및 초점성 괴사)에 대한 효과는 래트 및 마우스에서 관찰되었지만, 개에서는 관찰되지 않았다. 래트 간 소견은 4주에서 26주로의 치료 연장 시에 상당히 악화되지 않았다.
일반적으로, 간 효과는 경미했으며, 일부 연구에서 고용량 수준에서만 일반적 임상 징후 (예를 들어, 체중 및 식품 소비)와 조합하여 발생하였으며, 이는 MTD가 초과되었을 수 있음을 나타낸다. 또한, KRP203은 나타내지 않았다.
래트에서의 2-주 탐색적 독성 연구에서 인간 간 부작용 및 간의 게놈 프로파일링에 대한 인 실리코 구조적 경보는 어떠한 간독성-관련 변화도 나타내지 않았다.
신장은 오직 마우스 및 2주 연구에서만 ≥ 45 mg/kg의 용량으로 독성의 표적 기관이었다. 최소 내지 중증 병변이 양쪽 성별에서 주목되었고, 이는 세관 공포형성, 확장, 변성, 재생, 히알린 액적, 히알린 캐스트, 유사분열상 증가, 피브리노이드 침착물이 있는 사구체 변성 및/또는 사구체병증으로 이루어졌다.
신장 손상은 이 연구에서 나타난 사망/빈사율의 주요 원인일 가능성이 가장 높았다.
신장 변화는 13-주 마우스 연구에서 20 mg/kg의 최고 용량 수준까지 관찰되지 않았으며, 이는 대략 7250 ngㆍh/mL의 전신 노출 (AUC0-24h)을 유발하였다.
2가지 시험관내 유전자독성 시험 (박테리아 돌연변이 및 염색체 이상) 및 KRP203을 사용한 마우스에서의 생체내 소핵 연구로부터 KRP203 또는 그의 포스페이트의 유전자독성 잠재력에 대한 증거는 존재하지 않는다.
래트 및 토끼에서의 생식 독성 연구는 기형발생 잠재력 및 생식관에 대한 영향을 나타냈으며, 이는 저용량에서 배아 치사율 및 기형을 초래하였다 (래트 연구에서 NOAEL 없음). 20 mg/kg의 최고 용량까지 남성 생식능에 대한 영향은 생식 독성학 연구에서 또는 4- 또는 13-주 독성 연구에서의 조직병리학 평가로부터 시험된 최고 용량까지 관찰되지 않았다.
래트 또는 개에서 각각 26 또는 13주까지 경구 투여에 의해 제공되는 경우, 위장관에서 KRP203에 의해 유도된 손상된 국부 내약성에 대한 어떠한 적응증도 존재하지 않는다. 26- 및 52-주 개 독성 연구에서, 연질/점액성 대변 및 설사를 동반한 위장관 장애는 고용량 수준에서만 수컷에서 발생하였다. KRP203은 현저한 눈 자극을 유발하지만, 토끼 피부에 자극적이지 않고, 접촉 감작 잠재력을 갖지 않는다.
전반적으로, 지금까지 완료된 전임상 연구는 조사 임상 연구에서 이 화합물의 사용을 배제할 데이터를 생성하지 않았다.
관련 임상 연구 및 투여 근거
표 1은 KRP203에 노출된 대상체 수와 함께 임상 연구를 요약한다.
전반적으로, 325명의 HV 뿐만 아니라 66명의 환자 (27명의 궤양성 결장염 환자, 10명의 아급성 피부 홍반성 루푸스 환자, 및 29명의 크론병 환자)가 KRP203의 위약-대조 시험에 포함되었고, 여기서 KRP203은 내약성이 우수하였고, 이는 유리한 안전성 프로파일을 입증한다.
혈액 악성종양에 대한 동종 HSCT를 받고 있는 환자에서 KRP203을 사용한 임상 시험 (연구 KRP203A2105)이 완료되었다.
표 1 완료된 인간 연구의 요약
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*교린 파마슈티칼 컴퍼니, 리미티드(Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.)에 의해 일본인 건강한 지원자에서 수행됨
혈액 악성종양에 대한 HSCT에서의 연구 CKRP203A2105
혈액 악성종양에 대한 동종 HSCT를 받고 있는 환자에서 PK, 안전성, 내약성, 약동학 및 효능 (단지 파트 2에서)을 평가하기 위한 Ib상 연구 2-파트, 개방-표지 연구.
ㆍ 파트 1은 10명의 환자에서 HSCT 환자의 표준 관리 GvHD 예방 (시클로스포린 A (CsA)/메토트렉세이트)에 첨가된 3 mg/일 KRP203의 안전성을 조사하기 위한 단일 부문 개방 표지 연구이다.
ㆍ 파트 2는 20명의 환자에서 타크롤리무스/메토트렉세이트와 조합된 3 mg/일의 KRP203의 안전성, 효능 및 PK를 CsA/메토트렉세이트와 조합된 1 mg/일의 KRP203과 비교하기 위한 무작위화 2 부문 개방 표지 연구이다.
연구 집단은 혈액 악성종양으로 진단되고 HLA 매칭된 줄기 세포 공급원이 이용가능한 표준 동종 HSCT에 대해 자격을 갖춘 남성 또는 여성 대상체로 구성되었다. 이러한 악성종양은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 변연부 및 여포성 림프종, 대세포 림프종, 림프모구성, 버킷 및 다른 고등급 림프종; 외투-세포 림프종, 림프형질세포성 림프종; 전림프구성 백혈병 또는 다발성 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
파트 1은 스크리닝 기간 (제-50일 내지 제-2일), 기준선 (제-1일), KRP203으로의 제1일 내지 제111일의 치료 기간 및 365일까지의 추적 기간 (이식으로부터)으로 구성되었다. 대상체를 스크리닝 기간 (기준선 대략 2 내지 5일 전) 동안 연구 장소에 입원시키고, 표준 관리 (SOC) GvHD 예방으로서 제공된 시클로스포린 A (CsA)와 함께 제1일부터 제111일까지 1일 1회 임상시험용 제품 3 mg KRP203을 제공하였다. HSCT를 제11일에 수행하였다. KRP203을 사용한 임상시험용 치료에 추가로, 활성은 조건화, 표준 GvHD 예방, 줄기 세포의 주입, 이식전 및 이식후 지지적 관리 및 기관 실무에 따른 추적 평가를 포함하였다. 대상체는 골수 생착이 일어난 후 2 내지 5일 동안 입원하였다. 후속 연구 방문은 대상체의 건강 상태에 따라 필요한 경우에 외래 또는 사내였다.
파트 2는 스크리닝 기간 (제-50일 내지 제-2일), KRP203으로의 제1일 내지 제111일의 치료 기간 및 추적 방문을 포함하였다. 골수절제 조건화를 화학요법을 사용하여 SOC에 따라 제2일 내지 제10일에 수행하였다. 적격성 기준을 충족하는 대상체를 무작위화하여 다음 중 하나를 제공하였다:
ㆍ 111일 동안 1일 1회 1 mg KRP203 및 CsA를 SOC GvHD 예방으로서 제공하거나, 또는
ㆍ 111일 동안 1일 1회 3 mg KRP203 및 타크롤리무스 (Tac)를 SOC GvHD 예방으로서 제공하였음.
파트 1에서와 같이, HSCT를 제11일에 수행하였고, 모든 다른 절차/방문은 파트 1에서와 동일하였다.
연구는 전략적 고려로 인해 조기에 종결되었다. 이러한 결정은 KRP203의 임의의 안전성 우려와 관련되지 않았다. 연구는 연구를 조기 종결하기로 결정한 날짜에 사전 동의서 양식에 서명한 대상체에 대해 계속되었고, KRP203의 마지막 용량 후 6개월의 적절한 안전성 추적을 유지하면서 진행중인 환자의 추적 기간을 감소시켰다.
총 25명의 대상체가 연구에 등록되었으며, 그 중 23명의 대상체가 연구 치료를 받았다. 2명의 환자는 공여자가 적격이 아니기 때문에 및 스크리닝 실패 때문에 연구 치료를 받지 않았다. 파트 I에서 10명의 대상체는 3 mg KRP203 + CSA를 받았고, 파트 II에서 6명의 대상체는 1 mg KRP203 + CsA를 받았고, 7명의 대상체는 3 mg + Tac를 받았다.
전체적으로, 파트 I에서 10명의 대상체 모두, 및 파트 II에서 각각 1 mg KRP203 + CsA 부문에서 3/6명의 대상체 및 3 mg + Tac 부문에서 1/7명의 대상체를 포함하여 14/23명의 대상체가 연구를 완료하였다.
연구 중단에 대한 1차 이유는 동의 철회 (n=14, 17%), 이어서 AE (n=3, 13%) 및 사망 (n=2, 9%)이었다.
가장 빈번한 유해 사건
파트 1
전체적으로, 파트 1의 모든 대상체는 연구 치료 30일 후에 AE를 보고하였고, 9명의 대상체는 이식 30일까지 AE를 보고하였고, 7명의 대상체는 치료 시작부터 이식 직전까지의 AE를 보고하였다.
대부분의 AE는 치료 시작부터 이식 직전까지 기관계 분류 위장 장애 (6, 60%)와 관련되었다. 이식으로부터 이식 30일까지, 영향을 받는 가장 빈번한 전신 기관계 분류는 위장 장애 (7, 70%), 호흡기, 흉부 및 종격 장애 (4, 40%), 혈관 장애 (3, 30%), 면역계 장애 (3, 30%) 및 신경계 장애 (3, 30%)였다. 가장 빈번한 AE는 이식 30일 후 면역계 장애 (10, 100%), 일반적 장애 및 투여 부위 상태 (6, 60%) 및 감염 및 침입 (5, 50%)에 관한 것이었다.
치료의 시작부터 이식 직전까지, 적어도 2명의 대상체에서 가장 빈번한 AE는 구토 (4, 40%), 오심 (2, 20%), 및 서맥 (2, 20%)이었다. 서맥 (2, 20%), 고혈압 (1, 10%) 및 부비동 정지 (1, 10%)의 사건은 연구자에 의한 연구 치료와 관련된 것으로 의심되었다.
이식으로부터 이식 30일까지, 가장 빈번한 AE (적어도 2명의 대상체에서)는 구토 (6, 60%), 오심 (2, 20%), 장 내 급성 GvHD (3, 30%), 흉막 삼출 (2, 20%) 및 모세관 누출 증후군 (2, 20%)이었다. 이들 사건 중에서, 흉막 삼출 (2, 20%) 및 모세관 누출 증후군 (2, 20%)의 사건은 연구자에 의한 연구 치료와 관련된 것으로 의심되었다.
이식 30일 후, 가장 빈번한 AE (적어도 2명의 대상체에서)는 만성 GvHD (7, 70%), 간에서의 만성 GvHD (5, 50%), 말초 부종 (4, 40%), 피부에서의 급성 GvHD, 장에서의 급성 GvHD 및 피부에서의 만성 GvHD (각각 3, 30%), 및 이어서 설사, 오심, 발진, 안검 부종 및 장에서의 만성 GvHD (각각 2, 20%)였다. 이들 중, 말초 부종 사건 (2, 20%)은 연구자에 의한 연구 치료와 관련된 것으로 의심되었다.
파트 2
두 치료 부문 중 파트 2에서 무작위화된 모든 대상체 (13명 [100%])는 치료 시작부터 이식 직전까지, 이식으로부터 이식 후 30일까지 및 이식 30일 후 적어도 1회의 AE를 경험하였다.
치료 시작부터 이식 직전까지, (1 mg KRP203 + CsA 및 3 mg KRP203 + Tac 치료 부문 둘 다에서) 영향을 받는 상위 3종의 기관계 분류는 위장 장애, 조사 및 일반적 장애 및 투여 부위 상태였다. 이식 후 30일까지, 보고된 상위 3종의 기관계 분류는 위장 장애 및 조사와 함께 혈관 장애였다. 이식 30일 후, AE의 대다수 (상위 3종)는 기관계 분류, 즉 면역계 장애, 감염 및 침입, 및 일반적 장애 및 투여 상태와 관련이 있었다.
가장 빈번한 AE (적어도 1 mg KRP203 + CsA 또는 3 mg KRP203 + Tac 치료 부문에서의 2명의 대상체에서)는 치료 시작부터 이식 직전까지 오심, 구토, 체중 증가, 혈액 크레아티닌 증가 및 설사였던 것으로 보고되었다. 이들 중, 1명의 대상체 (1 mg KRP203 + CsA 치료 부문)에서 증가된 혈액 크레아티닌의 사건은 연구자에 의한 연구 치료와 관련된 것으로 의심되었다.
이식으로부터 이식 30일까지 보고된 가장 빈번한 AE (적어도 1 mg KRP203 + CsA 또는 3 mg KRP203 + Tac 치료 부문 둘 다의 2명의 대상체에서)는 구토, 구내염, 고혈압, 혈소판감소증, 요통, 골통, C-반응성 단백질 증가, 설사 및 저마그네슘혈증이었다. 이들 중, 2명의 대상체에서 C-반응성 단백질 사건 (1 mg KRP203 + CsA 치료 부문) 및 고혈압 사건 (3 mg KRP203 + Tac 치료 부문)은 연구자에 의한 연구 치료와 관련된 것으로 의심되었다.
이식 30일 후에 보고된 가장 빈번한 AE (적어도 1 mg KRP203 + CsA 또는 3 mg KRP203 + Tac 치료 부문 둘 다의 2명의 대상체에서)는 만성 GvHD, 말초 부종, 피부에서의 급성 GvHD, 장에서의 급성 GvHD, ALT 증가, 설사 및 구강 칸디다증이었다. 이들 중, 1명의 대상체 (1 mg KRP203 + CsA 부문)에서의 부종 말초 및 2명의 대상체 (1 mg KRP203 + CsA 및 3 mg KRP203 + Tac 치료 부문에서 각각 1명)에서의 ALT 증가의 사건은 연구자에 의한 연구 치료와 관련된 것으로 의심되었다.
사망 및 다른 심각한 또는 임상적으로 유의한 유해 사건
전반적으로, 연구, 1년 및 장기간 추적 기간 동안 7명의 사망이 보고되었다. 3명의 대상체가 흡인성 폐렴, 간부전 및 호지킨병의 등급 3 또는 등급 4 중증 AE로 인해 사망하였다.
간부전 및 호지킨병 둘 다는 연구자에 의한 연구 치료와 관련된 것으로 의심되었다. 그러나, 독립적인 병리학자 및 데이터 모니터링 위원회는 또한 간부전의 사례를 검토하였고, 조직병리학적 발견에 기초하여, 간 손상은 오히려 급성 GvHD와 일치하는 동종면역-매개 간염에 의해 유발된 것으로 결론내렸다 (따라서, 간부전은 KRP203과 관련되지 않을 가능성이 있음). 호지킨병과 관련하여, 연구자는 호지킨병과 KRP203 사이의 관계를 의심하였다. 연구자의 견해에서, 면역억제 약물로서의 KRP203은 GVL 효과를 둔화시킬 수 있으며, 이는 기저 혈액 질환의 재발을 초래할 수 있었다.
심각한 또는 임상적으로 유의한 유해 사건
파트 1
1명의 대상체 (10%)는 치료 시작에서 이식 직전까지 구토의 심각한 AE를 보고하였다.
2명의 대상체 (20%)는 이식으로부터 이식 후 30일까지 급성 GvHD, 호흡곤란 및 체중 증가의 3종의 심각한 AE를 보고하였다.
이식 30일 후에 보고된 심각한 AE의 수의 급격한 급증이 있었다. 4명의 대상체 (40%)는 기관계 분류의 SAE, 주로 일반적 장애 및 투여 부위 상태 (3, 30%), 감염 및 침입 (2, 20%) 및 양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 폴립 포함) (2, 20%)을 보고하였다. 이 시간 주기 동안 1명 초과의 대상체에서 심각한 AE 중 어떤 것도 보고되지 않았다.
파트 2
치료 시작부터 이식 직전까지 심각한 AE는 보고되지 않았다. 1 mg KRP203 + CsA 치료 부문에서의 1명의 대상체 (10%)는 이식으로부터 이식 후 30일까지 안검염 및 낭포양 황반 부종의 2종의 심각한 AE를 보고하였다.
주로 GvHD의 사건으로 인해 이식 30일 후에 보고된 심각한 AE의 수의 급격한 급증이 있었다. 보고된 가장 빈번한 중증 AE (파트 2에서 적어도 2명의 대상체에서)는 장에서의 급성 GvHD (3, 23%), 설사 (2, 15%) 및 전반적 신체 건강 악화 (2, 15%)였다.
연구 약물과 관련된 심각한 유해 사건
파트 1
이식 30일 후 1명의 대상체 (10%)에서 보고된 낭포양 황반 부종, 운동성 호흡곤란 및 말초 부종의 3종의 심각한 AE는 연구자에 의한 연구 치료와 관련된 것으로 의심되었다. 모든 이들 사건은 경도 중증도였다.
파트 2
이식으로부터 이식 후 30일까지 1 mg KRP203 + CsA 치료 부문에서 1명의 대상체 (17%)에서 보고된 안검염 (등급 2) 및 낭포양 황반 부종 (등급 3)의 2종의 심각한 AE는 연구자에 의한 연구 치료와 관련된 것으로 의심되었다.
이식 30일 후, 4명의 대상체 (31%)는 연구자에 의한 연구 치료와 관련된 것으로 의심되는 5종의 심각한 AE를 보고하였다; 열성 골수 무형성증 (등급 3), 간부전, 호지킨병 (등급 3), 황반 허혈 (등급 3) 및 망막 허혈 (등급 3)의 각각 1명 (8%)의 발생률.
중단으로 이어지는 유해 사건
전체적으로, 3 mg KRP203 + CsA 부문에서의 2명 (29%)의 대상체, 1 mg KRP203 + CsA 부문에서의 2명의 대상체 (33%) 및 3 mg KRP203 + Tac 부문에서의 1명의 대상체 (14%)가 연구 약물의 중단을 초래한 AE를 가졌다. 연구 약물의 중단으로 이어진 모든 사건은 파트 1에서 호흡곤란 및 체중 증가의 2가지 심각한 사건을 제외하고는 연구 치료와 관련된 것으로 의심되었다.
본 발명의 이점
고위험 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자의 경우, 동종 HSCT는 유일한 치유 옵션으로 남아있다. 이 프로토콜은 이들 환자에게 전체 생존 및/또는 무-불응성 GVHD, 무재발 생존 (rGRFS) 및/또는 HSCT와 연관된 삶의 질을 개선시키는 유망한 보조 치료를 받을 기회를 제공한다. 이익 예상은 이전 IIb상 CKRP2032105 시험 결과에 기초한다.
도 1에 나타난 바와 같이, 3 mg KRP203 및 타크롤리무스 또는 1 mg KRP203 및 시클로스포린 A를 받은 환자와 비교하여 3 mg KRP203 및 시클로스포린 A를 받은 환자에서 경도 만성 GVHD의 발생률이 감소한다. 게다가, 다른 치료군과 비교하여 3 mg KRP203 및 시클로스포린 A로 치료된 환자에서 중등도 만성 GVHD의 발병이 지연된다 (도 3 참조). 3 mg KRP203 및 시클로스포린 A를 받은 환자 중에서의 재발의 발생률은 3 mg KRP203 및 타크롤리무스 또는 1 mg KRP203 및 시클로스포린 A를 받은 환자와 비교하여 더 낮다. 함께 취해져, 이들 최초 인간 데이터는 HSCT를 받고 있는 AML 환자에서 만성 GVHD의 발생을 지연시키고 원발성 질환의 재발을 예방하기 위해 111일보다 더 긴 기간 동안 3 mg KRP203의 장기간 투여를 지지한다.
잠재적 위험 및 이익의 평가 및 위험 관리
예상되는 위험은 모크라비모드 임상 경험에 기초하며, 예상되는 이익을 능가할 것으로 예상되지 않는다. 대상체는 이 임상 시험에 참여하는 부담: 스크리닝 및 추적 방문의 빈도, 연장된 병원 체류, 뿐만 아니라 필요할 수 있는 임의의 스케줄링되지 않은 방문에 관하여 철저하고 명백하게 통지받을 것이다. 대상체는 또한 혈액 시험 및 골수 샘플링의 빈도에 대해 통지받을 것이고, 시험에 참여하기로 결정하기 전에 주의깊게 모든 정보를 고려하도록 요청받을 것이다. 대상체는 임의의 유의한 임상 사건의 발생에 대해 면밀하게 모니터링될 것이고, 치료는 안전한 것으로 간주되고 그렇게 하는 것이 적절한 경우에만 계속될 것이다. 모크라비모드의 초기 임상 개발은 그의 사용이 일반적으로 안전하고 내약성이 우수하며, 본 발명의 IIb상 시험에서 그의 사용의 평가를 정당화할 수 있음을 입증하였다. IIb상 시험으로부터 수득된 데이터는 또한 모크라비모드가 AML 환자에서 치료 활성에 대한 잠재력을 갖는다는 것을 나타냈다.
시험 목적 및 종점
목적
본 연구의 목적은 급성 골수성 백혈병을 앓는 대상체에서 동종 HSCT에 대한 보조 치료로서의 모크라비모드 대 대조군의 안전성 및 효능을 비교하는 것이다. 연구의 추가 목적은 삶의 질에 대한 2가지 치료의 효과를 비교하는 것이다.
1차 목적
HSCT의 안전성 및 효능을 개선시키기 위해 HSCT에 대한 보조 치료로서 재발 및 GVHD에 대한 모크라비모드 효과를 평가하기 위함. HSCT는 제1 (CR1) 또는 후속 완전 형태학적 완화 (CR2) 상태의 AML을 갖는 대상체에서 HLA-매칭된 동기 또는 비관련 공여자로 수행된다.
2차 목적
2년에서의 전체 생존, 2년에서의 무질환 진행 생존, 및 삶의 질에 대한 모크라비모드 효과를 평가하기 위함.
1차 종점
연구의 1차 종점은 무-불응성 GVHD, 무재발 생존 (rGRFS)이다.
rGRFS는 무작위화로부터 하기 중 무엇이든지 최초 발생하는 시점까지의 시간으로서 정의된다:
ㆍ 적어도 2차 치료에 불응성인 등급 III/IV 급성 이식편 대 숙주 질환 (GVHD),
ㆍ 전신 면역억제 치료에 불응성인 광범위한 만성 GVHD,
ㆍ 질환 재발,
ㆍ 사망.
이러한 복합 종점은 안전성 및 효능 둘 다를 포착한다. 복합 종점, 예컨대 GRFS는 다양한 결정적 사건의 비율이 새로운 요법을 시험할 때 임상적으로 유의미하다는 것을 인정한다.
rGRFS는 사건으로서 등급 III 내지 IV 급성 GVHD, 전신 치료를 필요로 하는 만성 GVHD, 및 질환 재발/진행을 치료하는 통상적인 GRFS와 유사하게 계산되고, 단 마지막 평가에서 해결되고 전신 치료를 필요로 하지 않는 GVHD는 rGRFS에서의 사건으로서 배제된다.
2차 종점
연구의 핵심 2차 종점은 전체 생존이다.
전체 생존 (OS)은 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다. 효능 평가를 위한 다른 2차 종점은 무진행 생존 (PFS) 및 재발의 누적 발생률이다. PFS는 무작위화로부터 질환 재발 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다. 재발의 누적 발생률은 무작위화 시점으로부터의 형태학적 또는 임상 재발의 발생률로서 정의된다.
안전성 평가를 위한 2차 종점은 하기와 같다:
ㆍ 황반 부종의 발생률
ㆍ 용량 감소/치료 중단으로 이어지는 간 기능 이상의 발생률
ㆍ 중증 서맥의 발생률
ㆍ 이식후 림프증식성 질환의 발생률
ㆍ EBV/CMV를 비롯한 바이러스, 박테리아 및 진균의 중증 감염성 합병증의 발생률 및 항바이러스 요법의 선제적, 치유적 사용의 발생률
ㆍ NCI CTCAE 등급 3-5 유해 사건의 누적 발생률
탐색적 목적을 위한 2차 종점은 하기와 같다:
ㆍ 생착까지의 시간.
ㆍ 급성 GvHD까지의 시간
ㆍ 1년에 등급 II-IV 및 등급 III-IV 급성 GVHD의 누적 발생률
ㆍ 만성 GvHD까지의 시간
ㆍ 1년에 중등도 및 중증 만성 GVHD의 누적 발생률
ㆍ 1년에 전신 면역억제 치료를 필요로 하는 만성 GVHD의 누적 발생률
ㆍ 플루 백신접종에 대한 항체 역가 반응
ㆍ 치료 첫 해에 걸친 시클로스포린 A에 의한 GvHD 예방의 중앙 지속기간 및 평균 용량 (mg/kg/일)
ㆍ 치료 첫해 동안 코르티코스테로이드의 누적 용량 및 병용 요법의 발생률
ㆍ 치료 첫해에 걸친 룩솔리티닙의 병용 요법 및 누적 용량의 발생률
ㆍ NCI CTCAE 등급 2-5 및 등급 3-5 감염의 누적 발생률
기타 종점
삶의 질 평가는 12개월에 1차 종점을 갖는 설문지를 통해 수행된다.
세포 요법-골수 이식 인증 재단 설문지 (FACT-BMT, 버전 4), 단축 서식 36-항목 건강 조사 (SF-36, 버전 2), 및 MD 앤더슨 증상 일람 (MDASI)은 스크리닝, 제3개월, 제6개월, 제12개월, 및 제24개월에 점수화될 것이며, 단 지역 언어로 검증된 번역이 이용가능하다.
연구 설계
전체 설계
이는 2개의 평행 군을 비교하는 IIb상 무작위화 대조 다기관 개방-표지 연구이다. 사전 동의서에 서명한 후, 총 약 160명의 대상체를 활성 부문에서 CsA 및 MTX에 기초한 GVHD 예방과 조합된 모크라비모드 또는 대조군 부문에서 모크라비모드가 없는 표준 관리를 받도록 1:1 방식으로 무작위화할 것이다.
무작위화는 완전 완화 상태 (CR1 대 CR2) 및 기관과 관련하여 치료군의 균형을 맞추기 위해 최소화를 사용할 것이다. 확률적 치료 할당 절차는 치료 할당이 연구에 참여한 모든 대상체에 대해 무작위이도록 사용될 것이다.
모크라비모드 군에서 무작위화된 대상체는 12개월의 지속기간 동안 또는 모든 면역억제제가 점감되고 중단이 적어도 4주 동안 완료될 때까지 HSCT 전 제-11일에 시작하여 1일 1회 1 mg 투여되는 3개의 캡슐을 받을 것이다.
치료 첫해가 완료된 대상체는 개방 표지 설정으로 추가의 1년 동안 연구 치료를 계속 받는 것으로 제안될 것이다.
모든 환자는 HSCT 후 24개월 동안 추적될 것이다.
연구는 혈액 악성종양에서의 비-비교 IIa상 임상 시험의 결과를 확인하고, HSCT에 대한 보조 요법으로서 모크라비모드를 받은 환자의 결과를 모크라비모드 없이 유사한 설정을 받은 환자의 대조군과 비교하도록 설계된다. 연구는 대조군과 비교하여 모크라비모드 군에서 우월성을 나타내는 것을 목표로 한다.
연구 집단
시험 집단
동기 또는 매칭된 비관련 공여자의 말초 혈액으로부터 수집된 HSCT에 적격인, 완전 완화 (CR1, CR2) 상태의 AML을 갖는 18-75세 연령의 남성 또는 여성 대상체. 총 160명의 환자를 무작위화하도록 계획하고, 유럽, 이스라엘 및 북아메리카의 다수의 60곳의 현장에서 참여자를 연구에 등록하도록 계획한다.
포함 기준
각각의 환자는 이 연구에 등록되기 위해 하기 기준을 충족시켜야 한다:
ㆍ 선행 혈액 질환 (예를 들어, 골수이형성 증후군) 후의 속발성 AML 및 요법-관련 AML을 포함한, WHO 2016 분류에 따른 AML 및 관련 전구체 신생물의 진단을 갖는 대상체 (급성 전골수구성 백혈병 제외).
ㆍ 대상체는 DNA-기반 유형결정에 의해 고해상도에서 HLA-A, -B, -C 및 DRB1에서 8/8 매치를 갖는 완전히 매칭된 동기 공여자 또는 비관련 공여자로부터의 동종 HSCT를 받도록 계획된 반면에, 줄기 세포 공급원은 적합한 공여자에 의한 분리반출술을 통해 수집된 가동화된 말초 혈액임. 이식편에서의 최소 권장 CD34+ 세포 용량은 2 x 106개/kg이어야 하고, 권장 용량은 5 x 106개/kg이어야 함.
ㆍ 제1 세포형태학적 완화 (CR1) 및 ELN 유해 분류에서 AML을 갖는 대상체 또는 후속 세포형태학적 완화 (CR2) 상태의 대상체.
CR은 절대 호중구 계수 및 혈소판 계수에 대한 정상치, 백혈병의 골수외 징후 없음 및 반복 수혈에 대한 필요 없음과 함께 백혈병 클리어런스 (< 5% 골수 모세포 및 순환 말초 모세포 없음)로서 정의됨.
CRi는 < 1,000/μL의 절대 호중구 계수 또는 < 100,000/μL의 혈소판 계수를 제외한 모든 CMR 기준을 충족시키는 것으로 정의됨.
ㆍ 스크리닝 시 기대 수명 ≥ 6개월
ㆍ 카르노프스키 수행 상태 (KPS) ≥ 70%
ㆍ 남성 또는 여성, 연령 ≥ 18세 및 ≤ 75세 _
ㆍ ≥ 65세의 대상체는 소러 점수 ≤ 3을 가져야 함
ㆍ 서면 사전 동의를 제공하고 시험 프로토콜 및 절차를 준수할 수 있고 그럴 의향이 있음
ㆍ 성적으로 활동성인 가임 여성 및 가임 여성과 성적으로 접촉하는 남성의 경우: 연구 참여 동안 신뢰할 수 있는 피임 방법 (경구 피임제, 자궁내 장치, 호르몬 이식물, 피임제 주사 또는 금욕)을 사용할 의향이 있음.
여성은 초경 후 영구적 불임이 아닌 한 폐경후가 될 때까지 가임으로 간주됨. 여성이 적절한 임상 프로파일 (예를 들어, 적절한 연령, 혈관운동 증상의 병력)을 갖는 12개월의 자연 (자발적) 무월경을 가졌거나 또는 적어도 6주 전에 외과적 양측 난소절제술 (자궁절제술과 함께 또는 없이) 또는 난관 결찰을 가졌던 경우, 이들은 폐경후이며 가임이 아닌 것으로 간주됨. 난소절제술 단독의 경우, 여성의 생식 상태가 추적 호르몬 수준 평가에 의해 확인된 경우에만, 그녀는 가임이 아닌 것으로 간주됨.
ㆍ (적용가능한 지역 요건에 따른) 국가 건강 보험 제도 가입
배제 기준
하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 환자는 연구로부터 배제될 것이다:
ㆍ 사전 동종 HSCT를 받은 대상체 또는 고형 기관 이식의 수용자.
ㆍ 급성 전골수구성 백혈병을 갖는 대상체
ㆍ 임의의 이전 또는 동반 악성종양의 진단은 대상체가 등록 적어도 6개월 전에 이 악성종양에 대한 치유 의도를 갖는 치료 (화학요법 및/또는 수술 및/또는 방사선요법)를 완료한 경우를 제외하고는 배제 기준임.
ㆍ 만성 골수성 백혈병의 모구성 발증
ㆍ 동시적 중증 및/또는 비조절성 의학적 상태, 예컨대
o 임상적으로 유의한 폐 섬유증
o 성공적으로 치료된 결핵의 병력 또는 양성 PPD 피부 반응 후의 예방적 치료의 병력을 제외한, 결핵
o 천식에 대한 만성 (일일) 요법을 받고 있는 환자
o 임의의 다른 유형의 임상적으로 유의한 기관지수축 질환을 갖는 환자
o 연구자에 의해 평가된 바와 같은 비조절성 당뇨병 또는 기관 침범을 동반한 당뇨병, 예컨대 당뇨병성 신병증 또는 망막병증.
o 비조절성 발작 장애
o 비조절성 우울증 또는 자살 시도/생각의 이력
ㆍ 하기 정의된 바와 같은 심장 기능장애:
o 시험 참여의 마지막 3개월 내의 심근경색, 또는
o 스크리닝 전 28일 이내에 다중-게이팅 획득 (MUGA) 스캔 또는 심장초음파 (에코)에 의해 측정된 바와 같은 < 40%의 박출 계수를 갖는 감소된 좌심실 기능, 또는
o 안정형 또는 불안정형 허혈성 심장 질환 (IHD), 심근염 또는 심근병증의 병력 또는 존재, 또는
o 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 부류 II-IV 울혈성 심부전, 또는
o 증후성 서맥의 병력 또는 존재를 포함한 불안정형 심장 부정맥,
o 휴지 심박수 (신체 검사 또는 12 리드 ECG) <60 bpm
o 안전성의 유의한 위험을 나타내는 ECG 이상의 병력 또는 현재 진단, 예컨대: 동반되는 임상적으로 유의한 심장 부정맥, 예를 들어 지속성 심실성 빈맥, 임상적으로 유의미한 심장 전도 손상의 존재, 예컨대 동기능 부전 증후군 또는 동방 심장 차단, 임상적으로 유의한 AV 차단, 다발 갈래 차단, 또는 스크리닝 또는 기준선 ECG에서 남성의 경우 > 450 msec 및 여성의 경우 > 470 msec의 휴지 QTc (프리데리시아가 바람직하지만, 바제트도 허용됨)
o 치료를 필요로 하거나 또는 달리 임상 유의성이 있는 증후성 부정맥 또는 부정맥의 병력 또는 존재
o 비조절성 동맥 고혈압; 조절되는 경우, 의약은 기준선 방문 전 삼(3)개월 동안 안정해야 함
o 심장 전도를 손상시키는 의약 (예를 들어, 베타 차단제, 베라파밀-유형 및 딜티아젬-유형 칼슘 채널 차단제, 또는 심장 글리코시드)으로의 치료.
o 연구 지속기간 동안 영구적으로 중단될 수 없는 한, QT 간격을 연장시키는 것으로 공지된 작용제의 병용 사용
o 퀴니딘으로 치료
o 의심되는 심장 기원의 실신의 병력
o 가족성 긴 QT 증후군의 병력 또는 토르사드 드 포인트의 공지된 가족력
ㆍ 실내 공기에서의 산소 포화도 < 90%에 의해 정의된 바와 같은 폐 기능장애. 폐 기능 검사 (PFT)는 단지 스크리닝 전 28일 이내에 증후성 또는 사전 공지된 손상의 경우에만 요구됨 - 폐 기능 < 50% 보정된 일산화탄소에 대한 폐 확산능 (DLCO) 및 1초 강제 호기량 (FEV1)
ㆍ 유의한 간 질환 또는 간 손상 또는 알콜 남용, 만성 간 또는 담즙 질환의 공지된 병력
ㆍ AST 및/또는 ALT> 5 x ULN에 의해 정의된 바와 같은 간 기능장애
ㆍ 혈청 크레아티닌 > 2.0 mg/dL (176 μmol/L)을 갖는 신장 기능장애
ㆍ 스크리닝 전 4주 내에 생 약독화 백신을 사용한 백신접종
ㆍ 동반 질환을 위한 면역억제 약물. 대상체는 연구의 치료 시작 전 적어도 3일 동안 프레드니손 또는 다른 면역억제 의약을 중단할 수 있어야 함
ㆍ 스크리닝 전 6개월 이내에 졸중 또는 두개내 출혈의 병력
ㆍ 특이적 요법을 필요로 하는 활성 감염 (바이러스, 박테리아 또는 진균). 급성 항감염 요법은 시험 치료 전 14일 이내에 완료되어야 함
ㆍ 양성 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 항체, B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염과 같이 규정된, HIV의 병력 또는 B형 간염 바이러스 (HBV) 또는 C형 간염 바이러스 (HCV)로의 활성 감염
ㆍ 피부의 국부 기저 세포 암종 또는 계내 자궁경부암을 제외하고는, 국부 재발 또는 전이의 증거가 존재하는지 여부에 상관없이, 지난 5년 내에 치료 또는 비치료된 이전 악성종양의 병력
ㆍ 현행 병용 화학요법, 방사선 요법 또는 면역요법
ㆍ 스크리닝 전 4주 이내의 대수술 또는 완전히 치유되지 않은 주요 상처
ㆍ 양성 임신 검사 또는 대상체의 모유수유 (가임 연령의 여성만)
ㆍ 3개월 미만의 추정된 생존 확률
ㆍ 모크라비모드의 임의의 성분 (예를 들어, 부형제)에 대한 공지된 알레르기
ㆍ 시클로스포린 A 또는 메토트렉세이트를 사용한 GVHD 예방에 대한 임의의 금기
ㆍ 스크리닝 동안 황반 부종의 진단. 황반 부종의 병력을 가진 환자는 스크리닝 시 안과 검사에서 황반 부종을 갖지 않는 경우에 연구에 참여하도록 허용될 것임
ㆍ 시험 등록 전 4주 이내에 또 다른 중재 임상 시험에의 참여 또는 동반 중재 임상 시험에의 참여
ㆍ 연구자의 의견으로, 환자 또는 공여자가 연구에 부적격이 되도록 하는 임의의 다른 상태
ㆍ 법적 보호 조치 (보호, 신뢰 또는 정신 보호) 및/또는 본 시험의 요건 및 절차를 준수할 수 없거나 따를 의향이 없는 대상체
연구 개입
IMP 및 수반되는 비-임상시험용 의약품 (NIMP)의 정체.
IMP는 모크라비모드이다.
IMP 활성 물질:
2-아미노-2-[2-[2-클로로-4-[[3-(페닐메톡시)페닐]티오]페닐]에틸]-1,3-프로판디올 히드로클로라이드
연구 개입 설명.
시험에서 모든 환자는 HSCT 후 제-11일에 시작하여 1년 동안 경구 경로에 의해 3개 캡슐의 1일 용량의 요법으로 모크라비모드를 받을 것이다.
NIMPS는 조건화, GVHD 예방 및 감염성 합병증 예방을 위해 HSCT에 사용되는 제품이고, 다양한 상표명 하에 인간 사용을 위해 상업적으로 입수가능하다.
투약 및 투여
모크라비모드는 경질 젤라틴 캡슐로서 제제화되고, 경구 투여를 위한 즉시 방출 투여 형태이다. 경질 젤라틴 캡슐은 분홍색 불투명 (스웨덴 오렌지색) 캡슐, 크기 #4 내에 백색 내지 회백색 분말을 함유한다.
경질 젤라틴 캡슐을 HSCT 전 제-11일에 시작하여 1년 동안 경구 경로에 의해 3개 캡슐의 1일 용량의 요법으로 투여한다.
제조/취급/저장/책임.
본 시험에서, 모크라비모드의 추적가능성은 저장으로부터 대상체로의 분배 또는 처분까지의 임의의 단계 동안 모크라비모드의 각 개별 단위를 찾아내고 확인하는 능력으로 정의된다. 이는 또한 시험 현장에서 대상체를 확인할 수 있는 능력, 및 모크라비모드와 접촉하게 되는 제품 및 물질과 관련된 모든 관련 데이터를 찾아내고 확인할 수 있는 능력을 의미한다.
모크라비모드의 책임은 시험 기관에서 문서화될 것이다. 책임 프로세스에 대한 상세한 지침은 약학 매뉴얼에 제공된다.
국제 가이드라인에 따라, 의뢰자는 전세계적으로 분배된 모든 제품의 기록을 유지할 것이다. 제조 시설 및 시험 현장에서 모크라비모드의 제조에 사용된 모든 폐기물은 지역 규제에 따라 계속적으로 파괴될 것이다.
대상체의 추적가능성은 시험 현장에서의 대상체 수를 포함한 대상체의 신원을 문서화함으로써 보장된다. 대상체 신원은 보호되고, 시험 현장에서 그의 전체 신원에 연결될 수 있는 코드 번호에 의해서만 확인된다. 제조로부터 임상 현장으로의 운송까지의 모크라비모드 배치의 추적가능성은 계약 제조 기구의 절차에 의해 보장된다. 시험 현장에서의 모크라비모드의 추적가능성은 모크라비모드 책임 로그를 유지함으로써 보장된다.
제제, 외관, 포장 및 라벨링.
모크라비모드는 즉시 방출 투여 형태로서 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐로서 제조된다. 약물 물질 이외에도, 캡슐은 하기 표준 약전 부형제를 함유한다: 만니톨; 미세결정질 셀룰로스/셀룰로스, 미세결정질; 소듐 스타치 글리콜레이트; 스테아르산마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소/실리카; 콜로이드성 무수물.
경질 젤라틴 캡슐은 분홍색 불투명 (스웨덴 오렌지색) 캡슐, 크기 #4 내에 백색 내지 회백색 분말을 함유한다.
포장은 HDPE 병이고, 각각의 병은 30개의 캡슐을 함유하며, 이는 10일 치료분이다.
생성물 저장 및 안정성.
이용가능한 안정성 데이터는 5℃/주위 RH에서 보관된 모크라비모드 1 mg 경질 젤라틴 캡슐이 HDPE 병에 포장될 때 48개월 동안 안정하고, PVC/PCTFE/PVC (아클라) 블리스터 팩에 포장될 때 24개월 동안 안정함을 입증한다.
추가적으로, 모크라비모드 1 mg 경질 젤라틴 캡슐은 25℃/60% RH에서 보관 후 HDPE 병에서 36개월 동안 안정하다. 약물 제품은 또한 40℃/75% RH에서 HDPE 병 둘 다에 포장되는 경우에 6개월 동안 안정하다.
선행 및 병용 의약 및 요법
연구 개입 이외에도, 연구 동안 사용된 모든 병용 처방 의약은 병용으로 간주될 것이다. 하기 병용 의약은 전자 사례 보고 양식 (eCRF)에 기록되어야 한다:
ㆍ GVHD의 치료를 위한 의약
ㆍ 항감염 의약의 예방적 또는 선제적 사용을 포함한, 감염의 치료를 위한 의약
ㆍ 질환 재발의 치료를 위한 의약
ㆍ 다른 보고된 AE의 치료를 위한 의약
ㆍ 모크라비모드 부문에서 시클로스포린 A 및 메토트렉세이트를 제외한 면역억제 의약의 이식후 예방적 사용.
ㆍ 조건화-유도된 AE에 대한 예방을 위한 의약
ㆍ 추가의 조혈 줄기 세포 이식
ㆍ 공여자 림프구 주입
ㆍ 조혈 성장 인자
ㆍ 백신접종
GVHD의 부재 하에 코르티코스테로이드에 의한 이식후 면역억제 요법은 의학적으로 지시되지 않는 한 피해야 한다.
모크라비모드 부문에서의 대상체는 시클로스포린 A 및 메토트렉세이트에 기초하여 대략 6개월 동안 GVHD 예방을 위한 면역억제 요법을 받을 것이다. 점감 및 중단은 임상 현장 기관 실무에 따라 수행될 것이다.
시클로스포린 A 및 메토트렉세이트 이외의 GVHD에 대한 이식후 예방은 모크라비모드 부문에서 허용되지 않을 것이다.
시토메갈로바이러스 (CMV)에 의한 감염을 예방하기 위해, CMV 양성이거나 또는 CMV 양성 공여자를 갖는 환자는 간시클로비르, 발간시클로비르, 레터모비르 및 포스카르넷을 포함한 예방적 치료를 받을 수 있고, 모든 환자는 규칙적인 정량적 PCR 모니터링에 적용될 것이다.
예방적 CMV 치료의 경우에 하기 투여 스케줄이 권장된다 (제0일은 HSCT 당일임):
ㆍ 제-9일부터 제-2일까지: 간시클로비르 5 mg/kg IV q12h.
ㆍ 제4일부터 제20일까지: 포스카르넷 90 mg/kg IV q24h.
ㆍ 제21일부터 제100일까지: 발간시클로비르 900 mg PO 매일 1주 5일, 또는 간시클로비르 5 mg/kg IV q24h 1주 5일.
ㆍ 투여량은 신장 기능에 따라 조정되어야 한다.
정량화된 바이러스 DNA 수준이 CMV의 치료를 위한 기관 역치를 초과하는 경우 (연구에 참여하기 전에 각각의 연구 기관에 대해 확립된 바와 같음), 환자는 간시클로비르 (권장 용량 5 mg/kg IV q12h) 또는 발간시클로비르 (권장 용량 900 mg PO 1일 2회)로 선제적으로 치료되어야 한다.
엡스타인-바르 바이러스 (EBV)에 의한 감염을 예방하기 위해, EBV 양성이거나 또는 EBV 양성 공여자를 갖는 환자는 정기적인 정량적 PCR 모니터링에 이어, 지시된 경우에 적절한 (선제적) 치료를 받을 것이다. 정량화된 바이러스 DNA 수준이 EBV의 치료를 위한 기관 역치를 초과하는 경우 (연구에 참여하기 전에 각각의 연구 기관에 대해 확립된 바와 같음), 환자는 리툭시맙으로 치료되어야 한다. 또한, EBV에 대한 PCR이 낮거나 음성일지라도, 과거에 EBV 양성이었던 환자가 림프절 비대를 나타내는 경우에는 리툭시맙을 시작하는 것이 권장된다.
하기 스케줄이 권장된다:
ㆍ EBV DNA의 상승이 검출된 직후, EBV에 대한 PCR이 음성이 될 때까지 리툭시맙 (항-CD20) 375 mg/m2 IV를 매주 1회 시작한다.
ㆍ PTLD가 임상 증상에 기초하여 의심되는 경우, 흉곽, 복부 및 골반의 CT 스캔, 뿐만 아니라 골수 흡인 및 생검, 및 가능한 경우 림프절 생검이 수행되어야 한다. CT 스캔, 골수 검사 및 림프절의 결과가 PTLD를 나타내는 경우, 리툭시맙을 적어도 2주 동안 매주 반복한다.
다른 바이러스, 진균 및 박테리아 예방은 지역 기관 가이드라인에 따라 제공될 것이다.
KRP203이 오직 제한된 정도로만 CYP3A4 및 2D6에 의해 간에서 대사될 것으로 예상되고 (시험관내 데이터에 기초함), 시토크롬 P450 효소 및 수송체에 대한 KRP203 및 KRP203-P의 효과의 결여를 고려하면, KRP203과 CsA 또는 TAC 또는 다른 유사한 공동-투약 사이의 PK DDI의 위험은 낮은 것으로 간주된다. 간 CYP3A4에 대한 시클로스포린의 약한 억제 효과는 KRP203의 PK에 적절하게 영향을 미치지 않을 것이다. 그 결과, 약물-약물 상호작용 (DDI)이 배제될 수 없더라도, 특히 CsA 또는 타크롤리무스 (TAC)의 PK를 변경시킬 수 있는 다른 공동-투약 때문에 KRP203의 것보다 CsA 또는 TAC의 PK에 영향을 미칠 가능성이 더 크다.
그럼에도 불구하고, 보수적인 이유로 KRP203을 CsA 또는 TAC와 조합할 때 주의를 기울여야 한다. KRP203이 CsA 또는 TAC와 공-투여되는 시험에서 (예를 들어, 연구 CKRP203A2105에서), KRP203 및 KRP203-P의 PK 특성 뿐만 아니라 CsA 및 TAC의 농도를 지속적으로 평가하여 DDI 위험을 완화시켰다.
임상시험용 계획
시험 단계
각각의 대상체에 대한 시험은 하기 4개의 단계로 이루어질 것이다:
ㆍ 사전 동의
ㆍ 스크리닝 및 등록 단계
ㆍ 치료 단계
ㆍ 추적 단계, HSCT 24개월 후에 EOT 방문
치료 단계
치료 단계는 모크라비모드 부문에서 HSCT 전 제-11일에 IMP 요법의 시작에서 마지막 IMP 섭취까지에 상응한다. 대조군 부문에서 치료 단계는 HSCT 당일에 시작하여 HSCT 후 1년까지이다.
모크라비모드 부문에 등록된 대상체는 HSCT 후 1년 동안 매일 기준으로 3개의 캡슐을 복용할 것이다. 의학적 이유 (예를 들어, 감염, AE 모니터링)로 조건화 후에 HSCT가 계획된 바와 같이 일어날 수 없는 경우에 추가 7일의 윈도우가 허용된다.
제0일에, 대상체는 HSCT를 받을 것이다. 마지막 IMP 섭취는 모크라비모드 부문에서의 치료 종료에 상응한다.
치료 단계는 외래환자 설정에서 시작한 후, 조건화 및 HSCT를 위한 기관 실무에 따라 입원환자 (입원) 설정이 신속하게 이어질 것이다. 대상체는 조건화 요법의 시작부터 연구자의 결정에 따라 퇴원할 때까지 입원할 것이다. 따라서, 치료 단계는 HSCT 전 제-11일에 및 HSCT 전 제-6일, 제-5일, 제-4일, 및 제-3일에 투여될 조건화 전에 시작될 것이다.
효능 평가.
표준 관리 연구 절차.
적격 대상체를 모크라비모드 군 또는 대조군으로 무작위화한다. 두 군에서의 대상체는 임상 관리의 정규 표준의 일부로서 조건화 요법, 및 이어서 HSCT를 받을 것이다. 이 섹션에서 조건화 요법 및 HSCT 절차가 기재된다.
조건화 요법
모든 환자는 HSCT 전에 조건화 요법을 받을 것이다.
다음 조건화 요법 중 하나가 투여될 것이다 (일 수는 HSCT 당일에 대해 상대적임). 이들 조건화 요법으로부터 스케줄링된 편차는 주요 연구자와 연구의 의료 모니터 사이에서 논의되어야 한다.
ㆍ 플루다라빈; 제-8일 내지 제-4일에 5일 동안 1일 1회 30 mg/m2 IV (150 mg/m2)
ㆍ 티오테파; 제-7일에 1일 동안 1일 2회 5 mg/kg IV (10 mg/kg)
ㆍ 멜팔란; 제-2일 및 제-1일에 2일 동안 1일 1회 60 mg/m2 IV (120 mg/m2)
조건화 요법에서의 용량 변동은 환자의 상태 및/또는 지역 실무를 수용하도록 허용된다:
기관 실무에 따르면, 하기 3가지 조건화 요법이 상기 기재된 표준 요법 다음에 허용된다.
ㆍ 멜팔란은 부술판으로 대체될 수 있다.
ㆍ 티오테파는 시클로포스파미드으로 대체될 수 있다.
1. 부술판 + 플루다라빈 + 시클로포스파미드:
- 제-7일 내지 제-4일에 부술판 110 mg/m2 IV (440 mg/m2)
- 제-6일 내지 제-2일에 5일 동안 플루다라빈 25 mg/m2 (125 mg/m2)
- 제-3일 및 제-2일에 시클로포스파미드 14.5 mg/kg IV (29 mg/kg)
2. 부술판 + 플루다라빈 + 티오테파:
- 제-5일 내지 제-3일에 3일 동안 부술판 3.2 mg/kg/일 IV (9.6 mg/kg)
- 제-5일 내지 제-3일에 3일 동안 플루다라빈 50 mg/m2/일 IV (150 mg/m2)
- 제-7일 및 제-6일에 2일 동안 티오테파 5 mg/kg/일 IV (10 mg/kg)
3. 멜팔란 + 티오테파 + 플루다라빈:
- 제-6일에 멜팔란 100 또는 140 mg/m2 IV
- 제-5일 내지 제-2일에 4일 동안 플루다라빈 40 mg/m2 IV (160 mg/m2)
- 제-7일에 티오테파 5-10 mg/kg IV
(일수는 HSCT 당일에 대해 상대적임)
질환 평가
rGRFS는 효능 평가를 위한 1차 종점이다. 무진행 생존 및 재발의 누적 발생률은 효능 평가를 위한 2차 종점이다.
AML 혈액 질환의 상태는 재발이 이미 확인되지 않는 한, 스크리닝 방문, 제3개월, 제6개월 및 제12개월 치료 방문, 제18개월 및 제24개월 추적 방문에서 형태학에 대해 BM 생검 또는 흡인물에 의해 지역 연구소에서 평가될 것이다. AML 질환 평가는 또한 재발이 의심되는 경우에 수행될 것이다.
형태학적 재발은 골수 또는 다른 골수외 부위에서의 백혈병의 형태학적 증거로서 정의된다.
재발 또는 질환 진행의 세부사항은 eCRF의 재발/질환 진행 평가 페이지에 기록될 것이다.
골수 생검이 수득될 수 없는 경우, 골수 흡인물로 대체될 수 있다. 골수 흡인물 및/또는 생검이 스케줄링된 방문 전 6주 내에 이미 수득된 경우, 평가는 반복될 필요가 없다. 또한, HSCT 후 재발이 의심되는 경우, 진단을 지지하기 위해 키메라 현상이 평가될 것이다.
이식편-대-숙주 질환 평가
GVHD 사건은 하기 표 3에 요약된 바와 같은 NIH 기준에 기초하여 진단 및 분류될 것이다 (문헌 [Filipovich et al., Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Dec;11(12):945-56; Jagasia et al., Biol Blood Marrow Transplant 2015 Mar;21(3):389-401.e1]).
표 3 급성 및 만성 GVHD의 카테고리
Figure pct00031
급성 GVHD는 변형된 글루크스베르크(Glucksberg) 척도에 따라 등급화될 것이다 (문헌 [Harris et al., Biol Blood Marrow Transplant 2016 Jan;22(1):4-10]) (하기 참조). 만성 GVHD는 NIH 기준에 따라 등급화될 것이다 (문헌 [Filipovich et al., Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Dec;11(12):945-56; Jagasia et al., Biol Blood Marrow Transplant 2015 Mar;21(3):389-401.e1]) (하기 참조). 가능한 것으로 간주될 때마다, 조직 생검을 수득하여 GVHD 진단을 확인하고 그의 중증도를 평가할 것이다. 그러나, 급성 및 만성 GVHD는 심지어 생검 확인의 부재 하에서도 임상 진단으로 남아있으며, 이는 진단 및 치료 시 존재하는 것으로 간주된다.
모든 GVHD 사건의 세부사항은 시작일, 중단일, NCI CTCAE 중증도 등급, GVHD 등급, 결과, 및 취해진 행동을 포함한 eCRF의 GVHD AE 페이지에 기록될 것이다. 만성 GVHD 사건에 대해, 이들이 전신 면역억제 치료를 필요로 하는지 여부가 또한 기록될 것이다. GVHD 사건의 시작일은 GVHD 치료의 개시일 또는 GVHD의 생검 확인일 중 더 이른 날로 정의된다. GVHD 사건의 해소는 완전 반응, 즉 모든 징후 및 증상의 해소로서 정의된다.
사망률
대상체 사망 후, 하기 정보가 eCRF에 기록되어야 한다:
ㆍ 사망일
ㆍ 사망 원인 (세부사항)
ㆍ 하기로의 사망 원인의 연구자 분류:
ㆍ 질환 재발
ㆍ 질환 진행
ㆍ 질환 재발 또는 질환 진행 이외의 원인으로 인한 사망으로서 정의되는 이식-관련 사망률 (TRM)
모든 사망 사례는 독립적 판단에 적용될 것이다.
삶의 질.
세포 요법-골수 이식 인증 재단 설문지 (FACT-BMT, 버전 4) 및 MD 앤더슨 증상 일람 (MDASI)은 스크리닝, 제+14일, 제+28일, 제+60일, 제3개월, 제6개월, 제12개월, 및 제24개월에 점수화될 것이며, 단 지역 언어로 검증된 번역이 이용가능하다.
통계적 고려사항
통계적 가설
하기 약술된 통계적 분석의 기술적 세부사항을 제공할 개별 통계적 분석 계획 (SAP)은 시험 데이터 분석 전에 준비되고 승인될 것이다. 이들 분석으로부터의 임의의 편차는 임상 연구 보고서에서 정당화될 것이다.
1차 종점 rGRFS에 대해, 관심은 활성군에서의 위험률이 대조군에서의 위험률과 유의하게 상이한지에 초점을 맞춘다. 따라서 귀무가설 및 대립가설은 다음과 같다:
샘플 크기 결정
1차 종점인 rGRFS에 대해, 12개월 rGRFS는 모크라비모드 부문에서는 적어도 60%인 반면에, 대조군에서는 최대 40%일 것으로 예상된다 (위험 비 = 0.55). 이러한 치료 효과의 규모에 대해 0.8의 검정력이 요구될 것이고, 양측 유의성 수준은 0.05로 설정될 것이다.
이들 가정에 기초하여, 요구되는 샘플 크기는 140명의 대상체이고, rGRFS의 최종 분석이 일어나기 위해서는 116개의 사건이 요구된다. 1년에 잠재적인 탈락 및 추적 소실을 보상하기 위해, 총 160명의 대상체가 이 연구에 등록될 것이다.
분석을 위한 집단
무작위화된 모든 등록 환자가 분석에 포함될 것이다. 하기 분석 데이터세트가 식별될 것이다:
치료 의도 (ITT) 집단
ITT 집단은 모든 무작위화된 환자로 이루어진다. ITT 집단은 1차 및 2차 종점에 대한 1차 효능 데이터세트이다.
변형된 치료 의도 (MITT) 집단
MITT 집단은 HSCT 및 모크라비모드 (활성군) 또는 적어도 1회 용량의 GVHD 예방 (대조군)을 받는 모든 무작위화된 환자로 이루어진다.
프로토콜에 따른 (PP) 집단
데이터베이스를 잠그기 전에, 의뢰자는 PP 집단을 주요 프로토콜 일탈 없이 환자의 MITT 집단의 하위세트로서 정의할 것이다. PP 집단은 (1) ITT 집단의 1차 분석이 유의성에 도달하는 데 실패할 수 있는 잠재적 이유를 밝히거나, 또는 (2) 주요 프로토콜 일탈이 치료 이익의 규모에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지를 조사하는 데 사용될 것이다. "주요" 프로토콜 일탈의 정의가 합의될 것이고, 이러한 주요 일탈의 모든 경우가 치료 할당에 대해 맹검인 팀에 의해 데이터베이스 잠금 전에 판정될 것이다.
안전성 집단
안전성 집단은 HSCT를 받는 모든 환자로 이루어진다.
통계적 분석
일반적 접근법
사건 종점까지의 시간에 대해, 카플란-마이어 곡선, 로그순위 검정 및 콕스 비례 위험 모델을 비롯한 표준 통계적 방법이 사용될 것이다. 비례 위험의 가정이 시험될 것이다. 모든 분석은 완전 형태학적 완화 상태 (CR1 대 CR2)에 의해 계층화될 것이다.
2원 종점에 대해, 치료군은 CR1 대 CR2에 의해 계층화된 코크란-맨텔-핸젤 검정을 통해 비교될 것이다. 이들 종점에 대한 예후 인자의 영향은 로지스틱 회귀 모델을 통해 평가될 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 기술 통계학 (관심 사건이 없는 환자의 누적 발생률 또는 비율)은 3개월, 6개월, 12개월 및 24개월에서의 사건 종점까지의 시간에 대해 제시될 것이다. 95% 신뢰 구간은 치료 대조에 대해 계산될 것이다.
1차 효능 종점 및 2차 종점에 대한 하기 누락 데이터 취급 전략이 사용될 것이다:
ㆍ 누락 값의 대체는 없을 것이다.
ㆍ 어떤 이유로든 "행정적" 중도절단은 없을 것이며, 즉 모든 사건이 분석에 사용될 것이다. 유일한 중도절단된 관찰은 관심 사건을 경험하지 않은 환자에 대한 것일 것이다. 예를 들어, 질환 재발 또는 질환 진행으로 인해 사망한 환자는 TRM까지의 시간의 분석에서 중도절단될 것이다.
1차 효능 종점의 분석
연구의 1차 종점은 사건까지의 시간 변수로서 처리된 rGRFS이다. 1차 효능 분석을 위한 1차 접근법은 치료 할당 절차를 반영하는 무작위화 시험일 것이다. 무작위화 시험은 다수의 모의 시험, 즉 S에 기초할 것이며, 여기서 치료는 동일한 최소화 알고리즘을 사용하여 연구에 실제로 참여한 환자에게 (동일한 참여 순서로) 재할당된다. 각각의 모의 시험은 난수 발생기에 대해 상이한 시드를 사용한다. 시험 통계, 즉 Δ는 실제 시험 (Δobs) 및 각각의 모의 시험 (Δi, i = 1, . . . , S)에 대해 계산된다. 무작위화 시험의 유의 확률 (P-값)을 귀무 가설 하에 Δ의 경험적 분포로부터 직접 계산하였다. s를 |Δi| ≥ |Δobs|인 ΔI_의 수로 한다. 양측 무작위화 P-값은 s/S와 동일하다. 모의 시험 횟수 S는 P-값이 제2 유효 숫자로 정확하게 추정되는 것을 보장하도록 선택될 것이다 (문헌 [Buyse M., Stat Med. 2010 Dec 30;29(30):3245-57]).
2차 종점의 분석
2차 종점은 호흐베르크(Hochberg) 절차를 사용하여 유의성에 대해 시험될 것이다. 절차는 다음과 같이 작업한다: p1, p2, p3 및 p4를 p1 ≥ p2 ≥ p3 ≥ p4인 4개의 2차 종점 각각에 대한 시험의 p-값으로 한다. α를 분석에 적절한 유의성 수준 (예를 들어, 5%)으로 한다. p1 ≤ α인 경우, 모든 4개의 2차 종점은 유의한 치료 효과를 나타낸다. p1 > α 및 p2 ≤ α/2인 경우, p2, p3 및 p4에 상응하는 종점은 유의한 치료 효과를 나타낸다. p1 > α 및 p2 > α/2 및 p3 ≤ α/3인 경우, p3 및 p4에 상응하는 종점은 유의한 치료 효과를 나타낸다. p1 > α 및 p2 > α/2 및 p3 > α/3 및 p4 ≤ α/4인 경우, p4에 상응하는 종점은 유의한 치료 효과를 나타낸다. p1 > α 및 p2 > α/2 및 p3 > α/3 및 p4 > α/4인 경우, 어떠한 2차 종점도 유의한 치료 효과를 나타내지 않는다.
약어 목록 및 용어 정의
AML 및 관련 전구체 신생물의 세계 보건 기구 (WHO) 2016 분류 (문헌 [Arber DA, Semin Hematol. 2019 Apr;56(2):90-95]).
표 A. AML 및 관련 신생물의 WHO 분류
Figure pct00033
기타
질환 위험 지수 (DRI)
DRI는 공공 영역에 있으므로, 공용으로 이용가능하다 (문헌 [Armand P., et al. Validation and refinement of the Disease Risk Index for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2014; 123(23): 3664-3671]).
표 B: DRI
Figure pct00035
CR = 완전 완화
ALL = 급성 림프모구성 백혈병
AML 세포유전학 양호: Inv(16); 중간: 정상, 모든 다른 abn.; 유해: 복합체 (≥ 4 abn.)
출처: 문헌 [Armand et al. 2010; Armand et al. 2014; Armand et al. 2012]
혈액 및 골수 이식을 위한 유럽 군 (EBMT) 위험 점수
EMBT 위험 점수는 공공 영역에 있으므로, 공용으로 이용가능하다 (문헌 [Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(6):749-56]).
표 C: EBMT 위험 점수1
Figure pct00036
1EBMT 위험 점수는 5개의 위험 인자 각각에 대한 점수의 합으로서 계산된다.
* EBMT 위험 점수의 계산을 위한 질환 단계의 분류
AML의 질환 단계:
초기 제1 완전 완화 상태
중간 제2 완전 완화 상태
후기 모든 기타 질환 단계 상태
글루크스베르그 급성 이식편 대 숙주 (GVHD) 점수
글루크스베르크 급성 GVHD 점수는 공공 영역에 있으므로, 공용으로 이용가능하다 (문헌 [Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(6):749-56]).
피부
단계 0: 활성 (홍반성) GVHD 발진 없음
단계 1: 체표면의 < 25%를 수반하는 반점구진성 발진
단계 2: 체표면의 25-50%를 포함하는 반점구진성 발진
단계 3: 체표면의 > 50%를 수반하는 반점구진성 발진
단계 4: 전신 홍피증 (체표면의 > 50%) + 수포 형성 및 박리 (체표면의 > 5%)
간
단계 0: 빌리루빈 < 2 mg/dL
단계 1: 빌리루빈 2-3 mg/dL
단계 2: 빌리루빈 3.1-6 mg/dL
단계 3: 빌리루빈 6.1-15 mg/dL
단계 4: 빌리루빈 > 15 mg/dL
상부 위장 (GI)
단계 0: 오심, 구토 또는 식욕부진 없음 또는 간헐적 오심, 구토 또는 식욕부진
단계 1: 지속성 오심, 구토 또는 식욕부진
단계 2: n/a
단계 3: n/a
단계 4: n/a
하부 GI (성인의 경우 설사 배설량/일)
단계 0: < 500 mL/일 또는 < 3회 에피소드/일
단계 1: 500-999 mL/일 또는 3-4회 에피소드/일
단계 2: 1000-1500 mL/일 또는 5-7회 에피소드/일
단계 3: > 1500 mL/일 또는 > 7회 에피소드/일
단계 4: (대변 부피와 무관하게) 장폐쇄증 또는 육안적 혈변이 있거나 없는 중증 복통
표 D: 글루크스베르크 급성 GVHD 점수1
Figure pct00037
1급성 GVHD의 전체 등급화는 가장 심한 표적 기관 침범을 기반으로 한다
국립 보건원 (NIH) 만성 GVHD 점수
NIH 만성 GVHD 점수는 공공 영역에 있으므로, 공용으로 이용가능하다 (문헌 [Filipovich et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945-56; Jagasia et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401]).
만성 GVHD에 대한 NIH 전반적 점수화 시스템은 환자의 기능 상태에 대한 만성 GVHD의 임상 효과를 반영한다. 8개의 기관 또는 부위 (피부, 구강, 눈, 위장관, 간, 폐, 관절 및 근막, 및 생식관)가 전반적 점수를 계산하기 위해 고려된다. 제안된 전반적 점수화에 포함된 요소는 관련된 기관 또는 부위의 수 및 각각의 이환된 기관 내의 중증도 점수 둘 다를 포함한다. 수행 상태 점수화는 포괄적인 점수화 시스템에 통합되지 않는다. 경도, 중등도 및 중증의 전반적 설명은 만성 GVHD로 인한 기관 영향 및 기능 장애의 정도를 반영하도록 선택되었다. 만성 GVHD의 진단이 (1) 진단적 특색의 존재, 또는 진단적 특색이 존재하지 않는 경우, (2) 임의의 부위로부터의 GVHD의 조직학적, 방사선학적, 또는 실험실 증거에 의해 지지되는 진단과 함께 만성 GVHD의 적어도 1종의 독특한 징후에 의해 확인된 후에만 전반적 점수화 시스템이 적용될 수 있음을 주목한다.
ㆍ 경도 만성 GVHD:
o 점수 1 이하로 수반되는 1 또는 2개의 기관 + 폐 점수 0
ㆍ 중등도 만성 GVHD:
o 점수 1 이하로 수반되는 3개 이상의 기관 또는
o 점수 2를 갖는 적어도 1개의 기관 (폐 아님) 또는
o 폐 점수 1
ㆍ 중증 만성 GVHD:
o 점수 3을 갖는 적어도 1개의 기관 또는
o 폐 점수 2 또는 3
표 E. 개별 기관에 대한 NIH 만성 GVHD 점수화 시스템
Figure pct00038
실시예 3: KRP 203은 마우스에서 만성 GVHD를 예방함
방법
KRP203이 만성 GVHD의 발생에 대해 유익한 효과를 갖는지 여부를 조사하기 위해, 피부 만성 GVHD의 임상적으로 유의미한 널리 확립된 뮤린 모델을 사용하였다. 간략하게, Balb/c 마우스를 5.5-6 Gy의 전신 방사선 조사 (TBI)로 조건화한 후, 동종 B10.D2 공여자로부터의 2.5x107 비장세포로 보충된 8x106 골수 (BM)를 정맥내 주사하여 만성 GVHD를 유도하였다. GVHD 대조군은 동계 Balb/c 마우스로부터의 공여자 세포를 투여받지 않았다. GVHD 군의 일부 수용자는 제-1일 (즉, 골수 이식 (BMT) 1일 전 및 제0일의 만성 GVHD 유도)에 시작하여 최종 분석까지 3 mg/kg KRP203을 받았다. 만성 GVHD를 BMT 후 제42일까지의 상이한 시점에 평가하였다. 만성 피부 GVHD의 전형적 병리학적 변화, 예를 들어 감소된 모낭 및 섬유증을 수거된 피부 샘플에서 분석하였다.
KRP203으로의 치료가 확립된 만성 GVHD를 호전시킬 수 있는지 여부를 조사하기 위해, 동종 마우스를 제21일부터 제42일까지 3 mg/kg KRP203으로 처리하였다. 일부 동종 마우스는 비히클을 투여받았다. GVHD 대조군은 동계 BALB/c 마우스로부터의 공여자 세포를 투여받지 않았다.
만성 GVHD를 전체 생존, GVHD 점수, 만성 GVHD 피부 점수, 누액 배설 시험, 피부 및 누선의 조직학적 분석 및 피부 및 누선의 시르콜 콜라겐 검정에 의해 평가하였다. 면역 세포 트래픽킹에 대한 KRP203의 효과를 비장, 피부 및 누선의 면역 세포 표현형결정에 의해 분석하였다.
결과
만성 GVHD에 대한 예방으로서의 KRP203
GVHD 수용자의 피부 병리상태를 제0일 내지 제42일에 평가하였다. 제-1일에 시작하여 예방적 치료로서 KRP203을 받은 마우스는 어떠한 만성 GVHD-유발 병리학적 피부 변화도 나타내지 않았고, 털은 GVHD가 없는 대조군 수용자와 유사하게 정상으로 보였다 (도 4a). 이는 제-1일부터 비히클 치료를 받은 만성 GVHD를 앓고 있는 마우스와 대조적이었다. 이들 마우스는 병리학적 피부 변화 및 가시적 탈모를 동반한 만성 GVHD를 앓았다. 결과적으로, 그의 피부 임상 점수는 만성 GVHD 예방으로서 KRP203을 받는 마우스와 비교하여 증가하였다. 게다가, 수성 눈물 생산을 결정하기 위해 골수 이식 후 제42일에 수행된 쉬르머 검사는 비히클을 투여받은 GVHD 마우스에서 낮은 시험 결과 (<5mm)를 나타냈으며, 이는 중증 안구 건조를 갖는 안구 만성 GVHD의 진단을 지지한다 (도 4b). KRP203을 사용한 예방적 치료는 이 상태를 개선시켰다.
종합하면, 이들 데이터는 KRP203이 만성 GVHD에 대한 예방적 치료로서 사용되어 감소된 임상 병리상태 및 개선된 생존을 유발할 수 있음을 입증한다.
결론
제-1일 내지 제42일의 KRP203 치료 (즉, 최종 분석)는 유전자 미스매치된 공여자로부터의 골수 및 T 세포를 받은 마우스에서 만성 GVHD의 발생을 예방하는 데 효율적이었다. 이는 KRP203으로의 장기간 치료가 삶의 질을 개선시키고 이식 결과를 개선시키는 데 유익하다는 것을 입증한다.
실시예 4: S1P 수용체 조정제를 포함하는 제약 조성물의 제조
KRP203 (S1P 수용체 조정제)의 상용성 연구를 위해 12종의 부형제를 선택하였다. 부형제의 최적의 조합을 선택하고 안정성 손실의 위험을 고려하여, 하기 표 4에 따라 다음 17종의 블렌드를 제조하였다.
표 4
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 5: 50℃에서 저장된 실시예 1의 제약 조성물의 안정성 데이터
실시예 1의 17종의 블렌드를 건조 및 습윤 조건 둘 다에서 제조하고, 규정된 조건에서 6주 동안 저장하였다. 17종의 블렌드를 3, 6주 동안 규정된 조건에서 저장하고, 검정 및 분해 산물에 대해 분석하였다.
표 5
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
건조 및 습윤 상태 둘 다의 일반적 블렌드는 약간의 비상용성을 나타냈고, 습윤 조건의 경우에 분해의 정도가 보다 현저하였다. 따라서, 공정으로서의 습식 과립화는 개발을 위해 선택되지 않았다. 건조 블렌드의 다양한 조합 중에서, 블렌드 7, 10, 16 및 17은 6주의 말미에 각각 98.7%, 98.4%, 99.5% 및 98.4%의 검정 데이터와 매우 일치하는 것으로 밝혀졌다. 이들 중에서, 블렌드 17은 S1P 수용체 조정제의 캡슐 또는 정제 제제에 필요한 부형제, 즉, 충전제, 붕해제, 윤활제 및 활택제를 포함하면서 최상의 안정성을 나타냈기 때문에 선택으로부터 최적의 블렌드인 것으로 밝혀졌다.
실시예 6: 본 발명에 따른 제약 조성물
표 6 실시예 4 및 5의 블렌드 17로부터 유래된 1 mg KRP203 캡슐의 제제 조성
Figure pct00045
표 7 미세결정질 셀룰로스의 서브-로트
Figure pct00046
하기 방법을 사용하여 1 mg KRP203 캡슐의 배치를 제조하였다:
ㆍ 필요한 양의 KRP203 히드로클로라이드, 콜로이드성 이산화규소, 만니톨, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘을 적절하게 표지된 용기/백 내로 분배한다.
ㆍ 표 7에 상술된 바와 같이 5개의 개별 서브-로트에 필요한 양의 미세결정질 셀룰로스를 분배한다.
ㆍ 충전물 병을 VSE에 넣는다
ㆍ VSE에서 미세결정질 셀룰로스, KRP203 히드로클로라이드 및 콜로이드성 이산화규소의 제1 서브-로트를 회색 폴리프로필렌 용기에 첨가하고, 터뷸라 혼합기에서 3분 동안 24 rpm에서 블렌딩한다.
ㆍ VSE에서 폴리프로필렌 용기로부터의 블렌드를 500 마이크로미터 메쉬를 통해 PE 백으로 체질한다.
ㆍ 셀룰로스의 서브-로트 2로 폴리프로필렌 용기를 헹군 다음, 서브-로트 2를 PE 백으로 체질한다.
ㆍ 체질된 블렌드를 충전물 병으로 옮긴다.
ㆍ 미세결정질 셀룰로스의 서브-로트 4를 50 L IBC로 직접 체질한다.
ㆍ VSE로부터 제거하기 전에 충전 병의 외부를 세정한다.
ㆍ 블렌드를 에지-독(Ezi-dock) 시스템을 사용하여 충전물 병으로부터 50 L IBC로 옮긴다.
ㆍ 미세결정질 셀룰로스의 하위-로트 3을 사용된 PE 백으로 체질한 다음, 충전물 병으로 옮긴다.
ㆍ 비등하는 충전물을 교반하여 충분히 헹굼을 보장한 다음, 셀룰로스를 에지-독 시스템을 사용하여 충전물 병으로부터 50 L IBC로 옮긴다.
ㆍ 셀룰로스의 서브-로트 5를 50 L IBC로 체질한다.
ㆍ 22 rpm에서 18분 동안 블렌딩한다
ㆍ 블렌드를 PE 백으로 언로딩하고, VSE로 옮기고, 수동으로 500 마이크로미터 메쉬를 통해 PE 백으로 체질한다.
ㆍ 블렌드를 PE 백으로부터 50 L IBC로 옮긴다.
ㆍ 사전-칭량된 만니톨을 500 마이크로미터 메쉬를 통해 수동으로 체질하고, 50 L IBC에서 체질된 블렌드에 첨가한다.
ㆍ 22 rpm에서 9분 동안 블렌딩한다
ㆍ 블렌드를 PE 백으로 언로딩하고, VSE로 옮기고, 수동으로 500 마이크로미터 메쉬를 통해 PE 백으로 체질한다.
ㆍ 블렌드를 PE 백으로부터 50 L IBC로 옮긴다.
ㆍ 사전-칭량된 소듐 스타치 글리콜레이트를 500 마이크로미터 메쉬를 통해 수동으로 체질하고, 50 L IBC에서 체질된 블렌드에 첨가한다.
ㆍ 22 rpm에서 5분 동안 블렌딩한다
ㆍ 사전-칭량된 스테아르산마그네슘을 500 마이크로미터 메쉬를 통해 수동으로 체질하고, 50 L IBC 중 블렌드에 첨가한다.
ㆍ 22 rpm에서 5분 동안 블렌딩한다
ㆍ 블렌드를 제거하고, 표지된 이중 폴리에틸렌 백에 넣는다
ㆍ 캡슐화를 위한 빌딩 6으로 옮긴다
ㆍ 캡슐 충전 속도 챌린지는 MG2 랩비(Labby) 상에서 수행될 것이고, 개발 기록에서 캡처될 것이다.
ㆍ MG2 랩비 캡슐화 기계를 사용하여 블렌드 (100 mg 충전 중량)를 캡슐 (크기 4)로 캡슐화한다. 20개 캡슐에 대해 20분마다 공정 중 중량 검사를 수행한다.
ㆍ 캡슐을 수동으로 분진제거한다.
ㆍ 캡슐을 이중 PE 백 내로 패킹하고, 케이블-타이로 닫는다.
ㆍ PE 백을 알루미늄 호일 백에 넣고, 열 밀봉으로 닫는다.
제조는 어떠한 문제도 직면하지 않으면서 원활하게 실행되었다.
실시예 7: 시클로스포린 A (CsA)의 단기 또는 장기 투여에 의한 KRP203 치료의 효과
방법
마우스: 암컷 B6 (H-2b) 및 B6D2F1 (H-2b/d) 마우스를 클레아 재팬(CLEA Japan) (일본 도쿄)으로부터 구입하고, 8-12주령에 동종 골수 이식에 사용하였다. 모든 동물 실험은 동물 실험 윤리 위원회의 지침 하에 수행하였다.
골수 이식: B6D2F1 수용자를 치사적으로 조사하고 (11 내지 13 Gy), 제0일에 MHC-홀배수동종 동일 B6 공여자로부터의 5x106개의 T-세포 고갈된 골수 세포 및 1x106개의 정제된 T 세포를 i.v. 주사하였다. T 세포의 정제 및 T-세포 고갈을 오토맥스 프로(AutoMACS Pro) 분리기 (밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec)) 상에서 마우스 범-T-세포 단리 키트 II (밀테니 바이오텍, 캘리포니아주 오번) 및 항-CD90-마이크로비드 (밀테니 바이오텍)를 사용하여 수행하였다. 이식편-대-백혈병 효과를 평가하기 위해, 5x104개의 P815-luc+ 세포를 줄기 세포 이식 (SCT) 제0일에 마우스 내로 주사하였다.
시약: KRP203 (프리오테라(Priothera), 아일랜드 더블린)을 멸균수에 용해시키고, 이식 후 제0일부터 제14일, 제28일 또는 최종 분석일까지 1-3 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 시클로스포린 A (CsA; 노파르티스(Novartis), 일본 도쿄)를 25 mg/kg/d의 용량으로 이식 후 제0일부터 제14일 또는 제28일까지 매일 경구 투여하였다.
이식편-대-숙주 질환의 평가: 생존을 매일 모니터링하고, 임상 GVHD를 5가지 파라미터: 체중 감소, 활동, 자세, 털 질감 및 탈모증을 갖는 GVHD 점수화 시스템을 사용함으로써 평가하였다. 병리학적 점수화를 위해, 조직 샘플을 10% 포르말린 중에 고정시키고, 파라핀에 포매시키고, 절편화하고, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E)으로 염색하였다. 간, 장 및 피부를 포함한 표적 조직 내로의 T-세포 침윤을 유동 세포측정 분석에 의해 평가하였다.
이식편-대-백혈병 효과의 평가: 생체내 생물발광 영상화 (BLI)를 이식 후 매주 수행하였다. 마우스에게 500 μg d-루시페린 (프로메가(Promega), 위스콘신주 매디슨)을 피하 주사하고, 5분 후에 생체내 영상화를 수행하였다. 루시페라제+ 세포를 IVIS 영상화 시스템 버전 4.3.1 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 매사추세츠주 월섬)을 사용하여 검출하였다. 발광은 스티어 방사당 제곱 센티미터당 초당 광자 (ph/s/cm2/sr)로서 제시된다.
결과
GVHD를 갖는 마우스는 KRP203 치료 단독, KRP203 + 시클로스포린 A 단기 (즉, 제14일까지), KRP203 + 시클로스포린 A 장기 (즉, 최종 분석까지 전체 관찰 기간 동안) 또는 위약을 받았다. 무-GVHD 대조군 마우스는 T 세포 없이 T-세포 고갈된 골수만을 받았다. 시클로스포린 A의 단기 적용은 장기 CsA 치료와 비교하여 어떠한 생존 이익도 나타내지 않았지만, KRP203 치료 단독을 받은 GVHD+ 마우스는 최고 생존을 가졌다 (도 5a). T 세포를 받지 않은 GVHD 대조군 마우스는 어떠한 이식편-대-백혈병 (GVL) 효과도 갖지 않았고, 따라서 종양 성장이 이러한 군에서 가장 높았고, 결국 모든 마우스가 백혈병으로 인해 사망하였다 (도 5b). GVHD를 갖는 마우스 중에서, 종양 성장은 KRP203 치료 단독을 받는 군에서 가장 잘 제어되었고, 이 군에서는 백혈병 사망이 기록되지 않았다. 종양 계수의 정량화는 KRP203 외에 단기 시클로스포린 A가 KRP203 치료 외에 장기 시클로스포린 A와 비교하여 더 적은 수의 종양 세포를 생성하였음을 나타냈다. 마우스는 GVHD로 사망하지 않았다. 이들 데이터는 시클로스포린 A가 GVHD의 손상 없이 조기에 중단될 수 있지만, KRP203 치료가 계속될 때 이식편-대-백혈병에 더 우수하다는 것을 나타낸다.
결론
종양 성장은 KRP203과 조합된 장기간 투여와 비교하여 시클로스포린 A가 조기에 감소되거나 중단될 때 더 잘 제어된다.
실시예 8: HSCT를 받고 있는 AML 환자를 치료하기 위한 임상 연구
본원에서는 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 성인 급성 골수성 백혈병 (AML) 환자에서 보조 및 유지 치료로서 모크라비모드의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 전향적 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관 IIb상 연구를 기술하는 예측 실시예를 제공한다.
서론
모크라비모드의 사용에 대한 근거
동종 HSCT는 AML에 대한 표준 치유적 치료이다. 동종 HSCT의 성공적인 결과에 대한 주요 제한은 질환 재발이다. 이식편-대-백혈병 (GVL)은 질환 재발을 예방하는 데 중요하고, 백혈병 세포에 대한 면역 반응을 촉발하는 HSCT 이식편에 함유된 공여자 T 세포에 의해 매개된다. 바람직한 GVL 효과의 오프-타겟 효과 - 이식편-대-숙주 질환 (GVHD) - 는, 특히 초기 관리에 불응하는 경우 유의한 이환율 및 사망률을 갖는 HSCT의 주요 합병증으로 남아있다. GVHD를 예방하면서 질환 재발을 감소시키기 위해 GVL을 지속시키거나 재부과하는 새로운 전략이 설계되고 있다. 그의 신규 작용 메카니즘으로, GVHD를 감소시키면서 바람직한 GVL 효과를 보존하는 모크라비모드의 잠재력은 동종 HSCT를 받고 있는 AML 환자에서 이식-관련 사망률 및 이환율을 감소시키면서 치유 가능성을 유지하는 유망한 방법이다.
질환 재발, 줄기 세포 생착 및 GVHD 억제에 대한 모크라비모드의 긍정적 효과는 이전의 전임상 및 임상 연구에서 입증되었다. 성인에서의 혈액 악성종양에 대한 HSCT의 설정에서 모크라비모드의 투여 요법은 Ib상 연구 CKRP203A2105 (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01830010)에서 확립되었으며, 여기서 모크라비모드 (1 mg/일 또는 3 mg/일)는 다양한 면역억제 GVHD 예방 요법과 조합하여 약 3개월의 치료 지속기간 동안 투여되었다. 데이터는 생존을 개선시킬 수 있는 최대 1년까지의 더 긴 치료 지속기간 동안 동종 HSCT에 대한 보조 및 유지 요법으로서의 모크라비모드의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 중추적 임상 연구를 진행하는 것을 뒷받침한다.
지금까지, 제안된 적응증에 대해 지역에 걸쳐 승인된 비교자는 없다. 따라서, 이 연구를 위해 위약-대조 설계를 선택하였다. 본 연구의 목적은 1년의 치료 기간으로 CR1 또는 CR2 상태의 AML 환자에서 동종 HSCT에 대한 보조 및 유지 치료로서 위약과 비교하여 모크라비모드 (1 mg/일 및 3 mg/일)의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. 이 연구에서, 모크라비모드 또는 위약을 사용한 치료는 조건화 2일 전에 시작될 것이고, 제1 용량 12개월 후에 종료될 것이다.
목적 및 종점
연구 설계
이 IIb상 연구는 하기와 같이 설계된다:
ㆍ 전향적, 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 및 병행 군 연구
ㆍ 대략 300명의 대상체를 스크리닝하여 동종 HSCT를 받고 있는 CR1 또는 CR2 상태의 AML을 갖는 대략 249명의 대상체를 무작위화할 것이다.
ㆍ 이 연구는 북미, 유럽, 및 가능하게는 아시아-태평양에서 대략 80개의 연구 장소에서 수행될 것이다.
ㆍ 적격 대상체는 완전 완화 상태 (CR1 대 CR2) 및 GVHD의 예방에 사용된 치료 (CsA 대 TAC)에 의해 계층화될 것이다. 상호작용 음성/웹 반응 시스템 (IxRS)이 무작위화에 사용될 것이다 (모크라비모드 1 mg, 모크라비모드 3 mg 또는 매칭 위약 [1:1:1 비]).
o 1 mg/일의 모크라비모드 (1 mg 부문): 대략 83명의 대상체는 제-9일 ± 1일부터 제1 임상시험용 의약품 (IMP) 섭취 12개월 후까지 1일 1회 경구로 1 mg의 모크라비모드를 받을 것이다.
o 3 mg/일의 모크라비모드 (3 mg 부문): 대략 83명의 대상체는 제-9 ± 1일부터 제1 IMP 섭취 후 12개월까지 1일 1회 경구로 3 mg의 모크라비모드를 받을 것이다.
o 위약 (위약 부문): 대략 83명의 대상체는 제-9 ± 1일부터 제1 IMP 섭취 후 12개월까지 1일에 1회 경구로 위약을 받을 것이다.
ㆍ 대상체는 치료 순응도를 보장하기 위해 대상체 일지에 IMP의 각각의 투여를 기록하도록 요구될 것이다.
ㆍ 연구 기간은 하기 단계를 포함하여 대략 24개월일 것이다:
o 스크리닝 및 등록 단계 (연구 치료 시작일 또는 전날에 무작위화할 때까지 최대 28일의 스크리닝 단계)
o 이중-맹검 치료 단계 (조건화 시작 전 2일에서 제12개월의 종료 시까지 또는 재발 또는 사망까지, 또는 허용되지 않는 독성의 개시로 인한 또는 임의의 다른 이유로 인한 치료 종료 시까지).
o RFS 추적 단계 (연구 치료를 조기에 중단하지만 재발하거나 사망하지 않은 대상체의 경우; 제12개월의 종료 시까지)
o OS 추적 단계 (12개월에서의 치료 종료 또는 RFS 추적 단계의 종료 또는 재발로부터 추가의 12개월 동안 치료 없는 기간)
ㆍ 대상체는 무작위화 및 IMP 투여 시작을 위해 강화 시작 2일 전에 입원할 것이고, 조건화 요법 및 동종 HSCT (제0일)가 이어질 것이다. HSCT 후 입원 기간은 대상체의 상태, 연구자의 판단, 및 지역 실무에 따라 달라질 것이다.
ㆍ 연구는 하기 방문으로 이루어진다:
o 스크리닝 및 무작위화 단계: 연구 치료 시작 전 28일 이내의 스크리닝 방문; 연구 치료 시작 당일 또는 전날 무작위화.
o 이중-맹검 치료 단계:
ㆍ 강화 시작 전 제2일 (입원, 기준선 및 조건화 요법 시작 2일 전 IMP 시작)
ㆍ 모크라비모드 PK 혈액 수집 (치료전 및 제1 IMP 투여 24시간 후)
ㆍ 제-7일 ± 1일 (조건화 요법 시작)
ㆍ 제-5일 (모크라비모드 PK 혈액 수집)
ㆍ 제-2일 (CsA/TAC PK 혈액 수집)
ㆍ 제0일 (HSCT)
ㆍ 제14일 ± 2일
ㆍ 제1개월 (제28일) ± 2일
ㆍ 제2개월 (제56일) ± 2일
ㆍ 제3개월 (제84일) ± 2일
ㆍ 제4개월 (제112일) ± 2일
ㆍ 제5개월 (제140일) ± 2일
ㆍ 제6개월 (제168일) ± 2일
ㆍ 제7개월 (제196일) ± 2일
ㆍ 제8개월 (제224일) ± 2일
ㆍ 제9개월 (제252일) ± 2일
ㆍ 제10개월 (제280일) ± 2일
ㆍ 제11개월 (제308일) ± 2일
ㆍ 제12개월 (제336일) ± 2일 (치료 종료 [EOT]/조기 중단 [ED] 방문)
o RFS 추적 단계:
ㆍ 이중-맹검 치료 단계에서와 같은 매월 방문
o OS 추적 단계:
ㆍ 제13개월 (제364일) ± 7일 (마지막 IMP 섭취 28일 후)
ㆍ 제15개월 (제420일) ± 7일
ㆍ 제18개월 (제504일) ± 7일
ㆍ 제21개월 (제588일) ± 7일
ㆍ 제24개월 (제672일) ± 7일 (연구 종료 [EOS]/ED)
o 스케줄링되지 않은 방문(들)은 필요할 때 계획될 수 있다.
ㆍ 안전성 검토는 독립적 데이터 모니터링 위원회 (IDMC)에 의해 수행될 것이다. 1차 종점의 판단은 독립적 판단 위원회 (IAC)에 의해 수행될 것이다.
ㆍ 무익성 중간 분석은 14건의 질환 재발 또는 사망 사건이 발생하였을 때 수행될 것이다. 이전의 안전성 소견으로 인해 치료 부문이 중단되지 않은 경우 및 동원 대기 중인 대상체가 적어도 20명 존재하는 경우에만 수행될 것이다. 동원은 사건에 도달하면 중단될 것이고, 분석이 완료되면 재시작될 것이다. 임상 연구 기구 (CRO)의 전용 맹검해제 팀은 분석을 수행할 것이고, IDMC와 결과를 공유할 것이며, IDMC는 무익한 부문을 중단시키거나 중단시키지 않는 것을 평가하고 결정할 것이다.
연구 설계에 대한 과학적 근거
본 연구는 전향적, 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 및 병행 군 연구로서 설계된다. 본 연구의 목적은 동종 HSCT를 받고 있는 CR1 또는 CR2 상태의 AML 환자에 대한 보조 및 유지 치료로서 위약과 비교하여 모크라비모드 (1 mg/일 및 3 mg/일)의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. MTX + CsA 또는 MTX + TAC의 지역 표준 관리 GVHD 예방이 사용될 것이다. 지금까지, 제안된 적응증에 대해 승인된 비교자는 없다. 따라서, 이 연구를 위해 위약-대조 설계를 선택하여 발생할 수 있는 효능 및 안전성에서의 변화의 크기를 전향적으로 평가하였다.
치료 할당은 데이터 수집 및 연구 종점의 평가 동안 잠재적 편향을 감소시키기 위해 이중-맹검 치료 단계 전반에 걸쳐 연구자, 연구의 수행에 수반되는 연구 팀, 및 대상체에 대해 맹검이다. 연구 데이터는 모든 대상체가 EOT 방문 또는 RFS 추적 단계를 완료하면 맹검해제될 것이다.
무익성 중간 분석은 14건의 질환 재발 또는 사망 사건이 발생하였을 때 수행될 것이다. 이전의 안전성 소견으로 인해 치료 부문이 중단되지 않은 경우 및 동원 대기 중인 대상체가 적어도 20명 존재하는 경우에만 수행될 것이다. 무익성 중간 분석의 목적은 대상체가 잠재적으로 열등한 치료에 노출되는 것을 피하기 위해 3 mg 부문에 대한 1 mg 부문의 효능을 조사하는 것이다.
용량에 대한 정당화
본 연구에서, 모크라비모드 (1 mg/일 또는 3 mg/일) 또는 위약을 사용한 치료는 조건화 시작 2일 전에 시작될 것이고, 제1 연구 약물 섭취 12개월 후에 종료될 것이다.
모크라비모드 (1 mg/일 + CsA 또는 3 mg/일 + CsA 또는 TAC)의 Ib상 연구 (CKRP203A2105)에서, 안전성 프로파일은 1 mg 및 3 mg 모크라비모드 용량 군 사이에 유사하였다. 모델-기반 PK/PD 분석을 이 연구로부터의 데이터로 수행하였다. 이용가능한 데이터의 희소성으로 인해, 노출-반응 분석은 본 연구의 GRFS 효능 종점과 관련하여 1-mg 및 3-mg 용량 사이의 잠재적 차이를 통지할 수 없었다. 그러나, 모델링 및 시뮬레이션 분석에서, 대용 종말점 절대 림프구 수 (ALC), CD4+ 및 CD8+ T 세포 수를 용량에 관련시킬 때, SOC + CsA가 제공된 3-mg 용량으로 보다 현저한 CD8+ T-세포 수 감소가 밝혀진 한편, 최대 또는 거의-최대 세포 수 감소는 CD4+ 및 ALC 수에 대해 관찰되었다.
모크라비모드를 사용한 임상 경험은 건강한 지원자에서 40 mg까지의 단일 용량 및 건강한 지원자 및 환자에서 3 mg/일까지의 다중 용량을 포함한다. 총 325명의 건강한 지원자가 모크라비모드의 I상 위약-대조 연구에 참여하였으며, 여기서 모크라비모드는 우수한 내약성을 가졌으며, 이는 유리한 안전성 프로파일을 나타낸다. 모크라비모드는 또한 궤양성 결장염, 아급성 피부 홍반성 루푸스, 및 크론병을 앓는 환자에서의 II상 연구에서 내약성이 우수하였다. Ib/IIa상 연구에서, 모크라비모드를 동종 HSCT를 받고 있는 여러 상이한 혈액 악성종양을 갖는 환자에서 최대 약 3개월 동안 투여하였다. 본 시험에서 평가된 용량 수준 1 mg 및 3 mg 둘 다 안전성 및 효능의 관점에서 어떠한 유의한 차이도 나타내지 않았다. 그러나, 환자 수는 적었고, 효능 결과는 보다 균질한 환자 집단에서 보다 많은 데이터를 필요로 하였다. 두 용량에 대한 더 많은 데이터를 수집하기 위해, 이와 같은 IIb상 연구는 1 mg 및 또한 3 mg의 1일 용량인 2종의 상이한 용량 수준에서 모크라비모드를 조사할 것이다.
본 시험을 위해 선택된 연구 집단에서, 대부분의 재발은 초기에 (< 1년) 발생하고, 대부분의 GVHD 사건은 1년까지 발생할 것이다. 따라서, 본 연구를 위해 1년의 치료 지속기간이 선택된다.
안전성 및 효능의 예비 징후에 대한 용량-의존성 효과가 Ib/IIa상 연구에서 관찰되지 않았기 때문에, 본 연구에서 모크라비모드의 투여는 체중과 관련되지 않았다.
연구 집단
포함 기준
각각의 대상체는 이 연구에 등록되기 위해 하기 기준을 충족시켜야 한다:
대상체의 유형 및 질환 특징
1. 선행 혈액 질환 (예를 들어, 골수이형성 증후군) 후의 속발성 AML 및 요법-관련 AML을 포함한, AML의 세계 보건 기구 2016 분류에 따른 AML 및 관련 전구체 신생물 (급성 전골수구성 백혈병 제외)의 진단을 갖는 대상체.
2. CR1 상태의 ELN 고위험 AML 또는 CR2 상태의 임의의 다른 AML을 갖는 대상체 (불완전 계수 회복을 갖는 완전 완화 [CRi]가 또한 허용됨).
o 완전 완화는 절대 호중구 계수 및 혈소판 계수에 대한 정상치, 백혈병의 골수외 징후 없음 및 반복 수혈의 필요 없음과 함께 백혈병 클리어런스 (< 5% 골수 모세포 및 순환 말초 모세포 없음)로서 정의됨.
o CRi는 < 1,000/μL의 절대 호중구 계수 또는 < 100,000/μL의 혈소판 계수를 제외한 모든 완전 완화 기준을 충족하는 것으로 정의됨.
3. 하기 파라미터 모두가 충족된, 동종 HSCT를 받도록 계획된 대상체:
o 완전히 매칭된 관련 또는 비관련 공여자 (10/10 HLA-매칭)의 사용, 및
o 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF) 가동화된 말초 혈액 줄기 세포의 사용, 및
o 프로토콜-승인된 (골수절제) 조건화 요법의 계획된 사용, 및
o GVHD 예방으로서 MTX + CsA 또는 MTX + TAC의 계획된 사용
4. 스크리닝 시 기대 수명 ≥ 6개월.
5. 카르노프스키 수행 상태 (KPS) ≥ 70%.
성별 및 연령
6. 남성 또는 여성, 연령 ≥ 18세 및 ≤ 75세.
≥ 65세의 대상체는 소러 (조혈 세포 이식-특이적 동반이환율 지수 [HCT-CI]) 점수 ≤ 3을 가져야 함.
사전 동의
7. 서면 사전 동의를 제공하고 시험 프로토콜 및 절차를 준수할 수 있고 그럴 의향이 있음.
피임제/피임 요건
8. 성적으로 활동성인 가임 여성 및 가임 여성과 성적으로 접촉하는 남성의 경우: 신뢰가능한 피임 방법 (경구 피임제, 피임제 주사, 남성 정관절제술, 살정자제를 갖는 콘돔, 또는 금욕)을 사용할 의향이 있음. 피임은 스크리닝 방문으로부터 EOT 방문까지, 및 임의의 경우에 IMP의 마지막 용량 후 적어도 6개월 동안 사용됨.
여성은 초경 후 영구적 불임이 아닌 한 폐경후가 될 때까지 가임으로 간주됨. 여성이 IMP 치료 전 적어도 6주에 적절한 임상 프로파일 (예를 들어, 적절한 연령, 혈관운동 증상의 병력)과 함께 12개월의 자연 (자발적) 무월경을 가졌거나 또는 외과적 양측 난소절제술 (자궁절제술과 함께 또는 없이) 또는 난관 결찰을 가졌던 경우, 이들은 폐경후이며 가임이 아닌 것으로 간주됨. 난소절제술 단독의 경우, 여성의 생식 상태가 추적 호르몬 수준 평가에 의해 확인된 경우에만, 그녀는 가임이 아닌 것으로 간주됨.
가임 여성은 매월 임신 검사를 받을 의향이 있어야 함.
9. 성적으로 활동성인 남성은 스크리닝 방문으로부터 IMP의 마지막 용량 후 적어도 6개월까지 성교 동안 콘돔을 사용해야 하고, 이 기간 동안 아이를 낳아서는 안됨. 콘돔은 또한 정액을 통한 IMP의 전달을 방지하기 위해 정관수술한 남성에 의해서도 사용이 요구됨.
기타 포함
10. (적용가능한 지역 요건에 따른) 국가 건강 보험 제도 가입.
배제 기준
하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 대상체는 연구로부터 배제될 것이다:
선행/병용 요법
1. GVHD 예방을 위한 항흉선세포 글로불린 (ATG), 이식후 시클로포스파미드 또는 미코페놀레이트 모페틸의 계획된 사용.
2. ATG 및 알렘투주맙을 포함한, 조건화 동안의 혈청요법의 계획된 사용.
3. T-세포 고갈 또는 CD34+ 선택을 포함한 계획된 생체외 주요 이식편 조작.
4. 사전 동종 HSCT를 받은 대상체 또는 고형 기관 이식의 수용자.
5. 무작위화 전 4주 이내의 백신접종.
6. 동반 질환을 위한 면역억제 약물. 대상체는 연구의 치료 시작 전 적어도 3일 동안 프레드니손 (> 10 mg/일) 또는 다른 면역억제 의약을 중단할 수 있어야 함. 히드로코르티손의 생리학적 대체 투여가 허용됨.
7. 무작위화 전 4주 이내의 대수술 또는 완전히 치유되지 않은 주요 상처.
8. 심장 기능장애에 대해 하기 치료 중 임의의 것을 필요로 함:
o 심장 전도를 손상시키는 의약 (예를 들어, 베타 차단제, 베라파밀-유형 및 딜티아젬-유형 칼슘 채널 차단제, 또는 심장 글리코시드)으로의 치료, 또는
o 연구 지속기간 동안 영구적으로 중단될 수 없는 한, QT 간격을 연장시키는 것으로 공지된 작용제의 병용 사용, 또는
o 퀴니딘으로 치료.
의학적 상태
9. 급성 전골수구성 백혈병을 갖는 대상체.
10. 피부의 국부 기저 세포 암종 또는 계내 자궁경부암으로 진단된 대상체, 또는 등록 적어도 3년 전에 악성종양에 대한 치유 의도를 갖는 치료 (화학요법 및/또는 수술 및/또는 방사선요법)를 완료한 대상체를 제외한, 임의의 이전 또는 동반 악성종양의 진단.
11. 만성 골수성 백혈병의 모구성 발증.
12. 하기를 포함한 동시 중증 및/또는 비조절성 의학적 상태:
o 임상적으로 유의한 폐 섬유증
o 성공적으로 치료된 결핵의 병력 또는 양성 정제된 단백질 유도체 (PPD) 피부 반응 후의 예방적 치료의 병력을 제외한, 결핵
o 천식에 대한 만성 (매일) 요법을 받는 대상체
o 임의의 다른 유형의 임상적으로 유의한 폐쇄성 폐 질환을 갖는 대상체
o 연구자에 의해 평가된 바와 같은 비조절성 당뇨병 또는 기관 침범과 합병된 당뇨병, 예컨대 당뇨병성 신병증 또는 망막병증
o 비조절성 발작 장애
o 비조절성 우울증 또는 자살 시도/생각의 이력.
13. 하기 정의된 바와 같은 심장 기능장애:
o 시험 참여의 마지막 3개월 내의 심근경색, 또는
o 사전 동의서에 서명하기 전 6주 이내에 다중-게이팅 획득 (MUGA) 스캔 또는 심장초음파 (에코)에 의해 측정된 바와 같은 박출 계수 < 40%를 갖는 감소된 좌심실 기능, 또는
o 안정형 또는 불안정형 허혈성 심장 질환 (IHD), 심근염 또는 심근병증의 병력 또는 존재, 또는
o 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 부류 II-IV 울혈성 심부전, 또는
o 증후성 서맥의 병력 또는 존재를 포함한 불안정형 심장 부정맥, 또는
o 휴지 심박수 (신체 검사 또는 12-리드 심전도 [ECG]) < 60 bpm, 또는
o 안전성의 유의한 위험을 나타내는 ECG 이상의 병력 또는 현재 진단, 예컨대: 동반되는 임상적으로 유의미한 심장 부정맥, 예를 들어 지속성 심실성 빈맥, 임상적으로 유의미한 심장 전도 손상의 존재, 예컨대 동기능 부전 증후군 또는 동방 심장 차단, 임상적으로 유의미한 방실 (AV) 차단, 다발 갈래 차단, 또는 스크리닝 또는 기준선 ECG에서 남성의 경우 > 450 msec 및 여성의 경우 > 470 msec 휴지 QTc (프리데리시아가 바람직하지만, 바제트도 허용됨), 또는
o 치료를 필요로 하거나 또는 달리 임상 유의성이 있는 증후성 부정맥 또는 부정맥의 병력 또는 존재, 또는
o 비조절성 동맥 고혈압; 조절되는 경우, 의약은 기준선 방문 전 3개월 동안 안정해야 함, 또는
o '배제 기준 - 선행/병용 요법' 하에 열거된 금지 의약으로의 치료 요구
o 의심되는 심장 기원의 실신의 병력, 또는
o 가족성 긴 QT 증후군의 병력 또는 토르사드 드 포인트의 공지된 가족력.
14. 실내 공기에서의 산소 포화도 < 90%에 의해 정의된 바와 같은 폐 기능장애. 폐 기능 검사 (PFT)는 샤젼 동의서에 서명하기 전 6주 이내에 증후성 또는 사전 공지된 손상의 경우에만 요구됨 - 폐 기능 < 50% 보정된 일산화탄소에 대한 폐 확산능 (DLCO) 및 < 50% 예측된 1초 강제 호기량 (FEV1).
15. 유의한 간 질환 또는 간 손상 또는 알콜 남용의 공지된 이력, 만성 간 또는 담즙 질환. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및/또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) >2.5 x 정상 상한치 (ULN); 또는 길버트 증후군에 기인하지 않는 한 (이 경우에 < 3 mg/dL), 총 빌리루빈 > 1.5 mg/dL에 의해 정의된 바와 같은 간 기능장애.
16. 신질환에서의 식이 변형 (MDRD) 방법에 의한 추정 크레아티닌 클리어런스 <60 ml/분/m2를 동반한 신장 기능장애
17. 스크리닝 전 1년 이내에 졸중 또는 두개내 출혈의 병력.
18. 진행중인 항미생물제 요법을 필요로 하고 연구자의 판단으로 HSCT를 진행할 위험을 나타내는 임상적으로 유의한 활성 감염 (바이러스, 박테리아 또는 진균).
19. 양성 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 항체, B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염과 같이 규정된, HIV의 병력 또는 B형 간염 바이러스 (HBV) 또는 C형 간염 바이러스 (HCV)로의 활성 감염.
20. 모유수유 중이거나 임신 검사 양성인 대상체 (혈청 임신 검사는 가임 여성 스크리닝 시 의무적임).
21. 모크라비모드의 임의의 성분 (예를 들어, 부형제), 조건화 요법제 및 GVHD 예방을 비롯한 비-임상시험용 의약품 (NIMP), 및 본 시험에서 사용될 수 있는 병용 의약 및 요법에 대한 공지된 알레르기.
22. NIMP 의약품에 대한 지역 처방 정보에 언급된 바와 같이, 조건화 요법 작용제 및 GVHD 예방, 및 이 시험에 사용될 수 있는 병용 의약 및 요법을 포함한 NIMP에 대한 임의의 금기.
23. 크리닝 동안 황반 부종의 진단. 황반 부종의 병력을 가진 대상체는 스크리닝 시 안과 검사에서 황반 부종을 갖지 않는 경우에 연구에 참여하도록 허용될 것임.
이전/공동 임상 연구 경험
24. 무작위화 전 4주 이내에 또 다른 중재 임상 시험에의 참여 또는 동반 중재 임상 시험에의 참여.
기타 배제
25. 연구자의 견해에서, 대상체를 연구에 부적격이 되게 하는 임의의 다른 상태.
26. 법적 보호 조치 (보호, 신뢰, 또는 정신 보호) 및/또는 본 시험의 요건 및 절차를 준수할 수 없거나 따를 의향이 없는 대상체.
연구 치료 및 병용 요법
연구 치료는 연구 프로토콜에 따라 연구 대상체에게 투여되도록 의도된 임의의 임상시험용 치료(들), 상업용 제품(들), 및 위약으로서 정의된다. IMP는 모크라비모드 및 위약을 포함한다. NIMP는 조건화 및 표준 관리 GVHD 예방을 위해 HSCT에 사용되는 제품 (MTX + CsA 또는 MTX + TAC)을 포함한다.
부문당 투여된 임상시험용 의약품
IMP: 임상시험용 의약품; NIMP: 비-임상시험용 의약품; S1P: 스핑고신 1-포스페이트
치료 부문(들)
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비-임상시험용 의약품
NIMP는 조건화 및 GVHD 예방을 위해 HSCT에 사용되는 제품 (MTX + CsA 또는 MTX + TAC)을 포함한다. 이들은 다양한 상표명 하에 인간 용도를 위해 상업적으로 입수가능하고, 달리 언급되지 않는 한 지역 실무에 따라 투여될 것이다.
조건화 요법
모든 대상체는 HSCT 전에 조건화 요법을 받을 것이다. 다음 조건화 요법 중 하나가 투여될 것이다. 조건화 요법은 제-7일 ± 1일부터 시작되어야 한다. 조건화 요법에서의 용량 및 시기 변동은 대상체의 상태 및/또는 지역 실무를 수용하도록 허용된다. 조건화 요법에서의 투여량 또는 시기의 임의의 변화는 연구자와 의료 모니터 사이에서 논의되어야 하고, 전자 사례 보고 양식 (eCRF)에 기록되어야 한다.
하기 요법 중 하나가 사용되어야 한다:
1. 멜팔란 + 플루다라빈 + 티오테파:
ㆍ 플루다라빈 120-180 mg/m2 정맥내 (IV)
ㆍ 멜팔란 110-140 mg/m2 IV
ㆍ 티오테파 5-10 mg/kg IV
2. 부술판 + 플루다라빈:
ㆍ 부술판 9.6-12.8 mg/kg IV
ㆍ 플루다라빈 120-180 mg/m2 IV
3. 부술판 + 시클로포스파미드:
ㆍ 부술판 9.6-12.8 mg/kg IV
ㆍ 시클로포스파미드 120 mg/kg IV
4. 부술판 + 플루다라빈 + 티오테파:
ㆍ 부술판 9.6-12.8 mg/kg IV
ㆍ 플루다라빈 150-180 mg/m2 IV
ㆍ 티오테파 5-10 mg/kg IV
부술판이 조건화 요법의 성분으로서 이용되는 경우, 필요에 따라 용량-조정을 갖는 적절한 PK 모니터링이 기관 표준 관리에 기초하여 수행되어야 한다. 1일 노출에 대해 제안된 AUC 범위는 3600-6000 μM x min (~14.4-24.6 mg x h/L)이다. 투여 빈도 (예를 들어, 매일 대 q6h)는 연구자의 판단에 따르지만, 모든 부술판은 정맥내로 투여되어야 한다.
이식편-대-숙주-질환 예방
ㆍ 칼시뉴린 억제제 (CNI) 요법
CsA 및 TAC는 줄기 세포 주입 전 제-1일 또는 제-2일에 시작되어야 한다. CNI 예방은 HSCT 후 적어도 3개월까지 계속되어야 하며, 기관 표준에 따라 GVHD의 부재 하에 HSCT 후 6개월까지 중단될 목적으로 점감된다.
독성 (고혈압, 고혈당증, 저마그네슘혈증, 신경계 합병증 등)의 적절한 임상 모니터링 및 관리는 기관 실무에 기초하여 이루어져야 한다.
잠재적 약물-약물 PK 상호작용 (예를 들어, 아졸 항진균제)에 기초하여 용량을 조정하기 위해 주의를 기울여야 한다.
o 시클로스포린 A (CsA)
ㆍ CsA는 3 mg/kg/일 IV의 용량 (1일 2회의 2회 볼루스 주입으로 분할됨)으로 시작되어야 한다. 경구 투여로의 전환은 임상 상황에 기초하여 기관 실무에 기초한 전환 비로 발생해야 한다. CsA가 경구 경로를 통해 개시되는 경우, 출발 용량은 12 mg/kg/일로 BID 분할된다 (문헌 [Ruutu et al 2014]).
ㆍ 약물 모니터링: CsA 최저 수준은 용량 후 12시간에 (다음 스케줄링된 용량의 투여 직전에) 측정되어야 하고, 규칙적으로 모니터링되어야 하며; 용량은 HSCT 후 처음 3-4주 동안 200-300 μg/L의 목표 농도를 유지하도록 조정될 것이다. GVHD의 부재 하에, 용량을 감소시켜 100-200 μg/L의 농도에 도달힌다.
o 타크롤리무스 (TAC)
ㆍ TAC는 0.02-0.03 mg/kg/일의 용량으로 시작되어야 한다 (연속 주입으로서 또는 1일 2회의 2회 볼루스 주입으로 분할됨). 경구 투여로의 전환은 임상 상황에 기초하여 기관 실무에 기초한 전환 비로 발생해야 한다.
ㆍ 약물 모니터링: TAC 최저 수준은 용량 12시간 후에 (다음 스케줄링된 용량의 투여 직전에) 측정되고, 규칙적으로 모니터링되어야 하고; 용량은 5-10 ng/mL의 목표 농도를 유지하도록 조정되어야 한다.
ㆍ MTX 용량/스케줄:
o 제+1일: 15 mg/m2 IV 1회.
o 제+3일, 제+6일, 제+11일: 10 mg/m2 IV 1회.
o 류코보린 구제요법의 사용은 허용가능하고 권장된다 (MTX 투여 24시간 후에 시작하여 3회 용량에 대해 6시간마다 MTX를 제공하는 것과 동일한 용량; 경구 또는 IV 제공).
감소된 클리어런스 또는 MTX 독성을 수용하기 위한 이 요법의 변형은 허용가능하지만, 의료 모니터와 논의되어야 한다.
제조, 취급, 저장 및 책임
본 연구에 사용된 IMP는 의뢰자 또는 피지명자의 표준 작업 절차 (SOP), 제약 검사 공동-작업 계획 (PIC/S) 우수 제조 관리기준 (GMP) 가이드라인, 인간 사용을 위한 제약을 위한 기술 요건의 조화를 위한 국제 협의회 (ICH) 우수 임상 관리기준 (GCP) 가이드라인, 및 적용가능한 지역 법/규정에 따라 의뢰자 또는 피지명자로부터의 자격이 있는 사람의 책임 하에 제조, 포장 및 표지될 것이다. 제품은 "임상 시험 사용 단독"이라는 기재 뿐만 아니라 지역 언어로 지역 규제 요건에 따른 다른 요구되는 정보로 라벨링될 것이다.
IMP는 의뢰자 또는 피지명자에 의해 연구 장소에 즉시 사용가능하게 공급될 것이다. IMP의 투여 전에 추가의 제조는 필요하지 않을 것이다. 무작위화 시, 대상체는 이중-맹검 치료 단계의 방문 사이의 기간을 커버하기에 충분한 그의 할당된 치료 부문에 상응하는 IMP를 제공받을 것이다. IMP는 실온에서 저장될 수 있다. 세부사항에 대해서는 약학 매뉴얼을 참조한다.
이용가능한 안정성 데이터는 모크라비모드 1 mg 경질 젤라틴 캡슐 및 위약 캡슐이 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 포장되는 경우 5℃/상대 습도 (RH)에서 보관 시 48개월 동안; 25℃/60% RH에서 보관 시 36개월 동안, 및 40℃/75% RH에서 보관 시 6개월 동안 안정함을 입증한다.
수령 시, IMP는 약학 매뉴얼에 명시된 저장 요건에 따라 대상체에게 분배될 때까지 임상 현장에서 국부적으로 저장될 것이다. 모든 IMP는 연구자 및 허가된 현장 스태프로 제한된 접근과 함께 표지된 저장 조건에 따라 안전하고, 환경적으로 제어되고, 모니터링된 (수동 또는 자동화) 영역에 저장되어야 한다.
IMP의 책임은 연구 장소에서 문서화될 것이다. IMP가 대상체에게 분배될 때마다, 이는 약물 분배/책임 로그 상에 기록되어야 한다. 규칙적인 간격으로 임상 연구 협회 (CRA)는 '약물 일치 방문'을 수행할 것이며, 이는 연구 장소로 운송된 모든 IMP가 수령, 분배 및 파괴의 기록에 의해 설명될 수 있음을 검증한다. 분배되지 않은 미사용 IMP는 할당된 CRO의 대표에 의한 인가 후에만 파괴될 수 있고, 파괴는 완전히 문서화되어야 한다. 대안적으로, IMP는 의뢰자로 복귀될 수 있다. 세부사항에 대해서는 약학 매뉴얼을 참조한다.
EOT에서, 전달 기록과 사용 및 파기 기록 또는 반품 재고를 일치시킬 수 있어야 한다. 연구자 또는 연구 장소가 IMP를 설명하고, 임의의 불일치를 설명하고 문서화하는 것이 필수적이다.
편향을 최소화하기 위한 측정: 무작위화 및 맹검
각각의 대상체는 7자리 대상체 번호: 연속 순서로 4자리 연구 장소 번호, 이어서 3자리 개별 대상체 번호 (예를 들어, 0001-001)를 받을 것이며, 이는 스크리닝 방문에서 연구 장소에 의해 할당되고, 연구 전반에 걸쳐 사용될 것이다.
무작위화
본 연구는 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구로서 설계된다. 대상체를 완전 완화 상태 (CR1 또는 CR2) 및 GVHD 예방 치료 (CsA 대 TAC)에 의해 계층화하고, HSCT에 대한 보조 치료로서 1 mg/일 또는 3 mg/일의 모크라비모드 또는 매칭 위약 (1:1:1 비)을 받도록 무작위화할 것이다.
모든 적격 대상체는 IxRS를 사용하여 무작위화된 IMP에 중앙에서 배정될 것이다. 연구가 개시되기 전에, 대화형 음성 응답 시스템 (IVRS)에 대한 전화 번호 및 콜-인 지시 또는 대화형 웹 응답 시스템 (IWRS)에 대한 로그-인 정보 및 지시가 각각의 현장에 제공될 것이다.
맹검
치료 할당은 데이터 수집 및 연구 종점의 평가 동안 잠재적 편향을 감소시키기 위해 이중-맹검 치료 단계 전반에 걸쳐 연구자, 연구의 수행에 수반되는 연구 팀, 및 대상체에 대해 맹검이다. 연구 데이터는 모든 대상체가 EOT 방문 또는 RFS 추적 단계를 완료하면 맹검해제될 것이다.
무익성 중간 분석은 14건의 질환 재발 또는 사망 사건이 발생하였을 때 수행될 것이다. 이전의 안전성 소견으로 인해 치료 부문이 중단되지 않은 경우 및 동원 대기 중인 대상체가 적어도 20명 존재하는 경우에만 수행될 것이다. 동원은 사건에 도달하면 중단될 것이고, 분석이 완료되면 재시작될 것이다. 임상 연구 기구 (CRO)의 전용 맹검해제 팀은 분석을 수행할 것이고, IDMC와 결과를 공유할 것이며, IDMC는 무익한 부문을 중단시키거나 중단시키지 않는 것을 평가하고 결정할 것이다.
각각의 연구 장소에는 동일한 포장을 갖는 IMP가 공급될 것이다. 모크라비모드 및 위약 캡슐은 둘 다 외관상 동일하다: 분홍색 불투명 (스웨덴 오렌지색) 캡슐 중 백색 내지 회백색 분말, 크기 #4.
응급 맹검해제 절차
IxRS는 맹검-파괴 명령으로 프로그램화될 것이다. 응급의 경우, 연구자는 대상체의 치료 배정의 맹검해제가 필요한지 여부를 결정하는 유일한 책임을 갖는다. 대상체 안전성은 이러한 결정을 내리는 데 있어서 항상 최우선 고려사항이어야 한다. 연구자가 맹검해제가 필요하다고 결정하는 경우, 연구자는 대상체에 대한 응급 치료를 지연시킬 수 없는 한 대상체의 치료 할당을 맹검해제하기 전에 의뢰자와 접촉하기 위해 모든 노력을 해야 한다. 대상체의 치료 할당이 맹검해제되는 경우, 의뢰자는 이러한 발생의 24시간 이내에 통지받아야 한다. 대상체 또는 재고 품목이 맹검해제될 때 이메일 통지로 사전-명시된 이메일 수령자에게 통지하는 것이 가능하다. 맹검해제 날짜 및 이유를 기록해야 한다.
IMP는 응급 맹검해제 후에 중단되어야 하고, 대상체는 OS 추적 단계에서 추적될 것이다. IMP는 치료 코드가 부주의하게 파손된 임의의 대상체에 대해 또는 연구자의 판단으로 임의의 비-응급 이유로 중단될 수 있거나 또는 중단되지 않을 수 있다.
임상시험용 의약품 순응도
대상체는 치료 순응도를 보장하기 위해 대상체 일지에 IMP의 각각의 투여를 기록하도록 요구될 것이다. 연구자는 대상체에게 처방된 바와 같이 정확하게 IMP를 복용하도록 지시함으로써 및 순응도가 대상체의 안전성 및 연구의 유효성에 필요하다는 것을 언급함으로써 순응도를 촉진해야 한다. 대상체는 임의의 이유로 기재된 바와 같이 IMP를 취할 수 없는 경우에 연구자와 접촉하도록 지시받을 것이다.
치료 순응도는 이에 제한되지는 않지만 IMP의 배치 수, 치료 투여의 잠재적 중단/휴지, 투여된 IMP 단위의 총수, 및 약학 매뉴얼에 기재된 바와 같이 대상체에게 IMP를 전달하는 지정된 연구 직원의 서명에 대한 정보를 기록 (즉, 약물 책임, 투여 로그 및 대상체의 eCRF)으로 문서화함으로써 달성될 것이다. 처방된 투여 요법으로부터의 편차(들)가 기록되어야 한다.
표준 관리 GVHD 예방 노출:
MTX + CsA 또는 MTX + TAC의 표준 관리 GVHD 예방의 노출 데이터가 수집될 것이다. 대상체가 현장에서 투여받는 경우, 이들은 의료적 감독 하에 연구자 또는 자격이 있는 연구 장소 스태프로부터 직접 MTX 및 CsA 또는 MTX + TAC를 받을 것이다. 용량, 투여된 각각의 용량의 날짜 및 시간, 및 현장에서의 용량 변화 (존재하는 경우)에 대한 이유는 원문서 및 관련 양식에 기록될 것이다.
대상체가 가정에서 CsA 또는 TAC를 자가-투여하는 경우, 순응도는 각각의 방문에서 평가되고, 원문서 및 관련 양식으로 문서화될 것이다. 처방된 투여 요법으로부터의 편차(들)가 기록되어야 한다. 각각의 대상체에 분배되고 그에 의해 투여되는 치료의 양의 기록은 유지되어야 하고, 순응도 기록과 일치해야 한다. 치료 지연 및/또는 용량 감소에 대한 날짜를 비롯한 치료 시작 및 중단 날짜가 또한 기록될 것이다.
CsA 및 TAC 수준은 면밀히 모니터링될 것이다.
용량 변형
대상체에게 처방되고 분배된 모든 투여량 및 연구 동안 연구자에 의해 이루어진 모든 용량 변화가 기록될 것이다.
용량 감소 (하향 적정) 및 용량 증가를 비롯한 IMP 용량 변형은 연구 동안 허용되지 않을 것이다.
IMP는 AE와 같은 문서화된 이유로 일시적으로 중단될 수 있다. IMP의 중단을 둘러싼 상황은 의료 모니터와 논의되어야 하고 IMP는 가능한 한 빨리 재시작되어야 한다. 이들 변화는 원문서 및 eCRF에 기록되어야 한다.
연구 종료 후 임상시험용 의약품에 대한 계속된 접근
모크라비모드는 개발 중인 IMP이며, 결과적으로 이중-맹검 치료 단계 완료 후, 재발 후, 또는 대상체 또는 의뢰자에 의한 연구 중단의 경우에 대상체의 치료에 이용가능하지 않을 것이다.
참여 후, 대상체는 지역 임상 실무에 따라, 즉 지역 가이드라인 및 표준 관리에 따라 관리될 것이다.
과투여의 치료
3개 초과의 캡슐의 임의의 1일 용량은 프로토콜 일탈이며, 과투여로 간주된다. 과투여로 인한 임의의 AE가 보고되어야 한다.
의뢰자는 과투여에 대한 특정 치료를 권장하지 않는다.
과투여의 경우, 연구자는 다음이어야 한다:
ㆍ 의료 모니터와 즉시 접촉한다.
ㆍ 적어도 3일 동안 임의의 서맥 사건에 대한 12-리드 ECG에 의한 대상체의 모니터링을 증가한다.
ㆍ 대상체를 평가하고 의료 모니터와 협의하여 IMP가 중단되어야 하는지 여부를 결정한다.
ㆍ 의료 모니터에 의해 요청되는 경우 (사례별로 결정됨) IMP의 마지막 용량의 날짜로부터 2일 이내에 PK 분석을 위한 혈장 샘플을 수득한다.
과잉 용량의 양 뿐만 아니라 과투여의 지속기간을 문서화한다.
병용 및 금지 의약 및 요법
IMP, HSCT, 조건화 요법, 및 GVHD 예방을 위해 사용되는 MTX + CsA 또는 TAC를 제외하고는, 대상체가 등록 시에 받고 있거나 또는 연구 동안 받는 임의의 의약 또는 백신 (일반의약품 또는 처방 의약, 비타민, 및/또는 허브 보충제 포함) 또는 요법이 병용되는 것으로 간주될 것이다. 모든 병용 의약은 eCRF에 기록되어야 한다.
병용 또는 선행 요법에 관한 임의의 질문이 있는 경우 의료 모니터와 접촉해야 한다.
병용 의약 및 요법
시토메갈로바이러스 감염에 대한 예방적 치료
시토메갈로바이러스 (CMV)에 의한 감염을 예방하기 위해, CMV 양성이거나 CMV 양성 공여자를 갖는 대상체는 기관 실무에 따라 간시클로비르, 발간시클로비르, 레터모비르 및 포스카르넷을 포함한 예방적 치료를 받을 수 있다. 모든 대상체는 화학예방 전략에 관계없이 규칙적인 정량적 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 모니터링에 적용될 것이다.
CMV 예방, 치료 및 CMV 재활성화의 치료에 대한 적응증은 지역 SoC를 따라야 한다.
엡스타인-바르 바이러스 감염에 대한 선제적 치료
엡스타인-바르 바이러스 (EBV)에 의한 감염을 예방하기 위해, EBV 혈청반응양성이고/거나 EBV 혈청반응양성 공여자를 갖는 대상체는 규칙적인 정량적 PCR 모니터링, 및 이어서 지시되는 경우에 적절한 (선제적) 치료에 적용될 것이다. 정량화된 바이러스 DNA 수준이 EBV 재활성화의 치료를 위한 기관 역치를 초과하는 경우, 대상체는 리툭시맙으로 치료되어야 한다. EBV에 대한 PCR이 낮거나 음성일지라도, 대상체가 과거에 EBV 양성이었고 림프절 비대를 나타내는 경우에는 리툭시맙을 시작하는 것이 또한 권장된다.
하기 스케줄이 권장된다:
ㆍ EBV DNA의 상승이 검출된 직후, EBV에 대한 PCR이 음성이 될 때까지 리툭시맙 (항-CD20 모노클로날 항체) 375 mg/m2 IV를 매주 1회 시작한다.
ㆍ 이식후 림프증식성 장애 (PTLD)가 임상 증상에 기초하여 의심되는 경우, 목, 흉곽, 복부 및 골반의 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔, 뿐만 아니라 골수 흡인 및 생검, 및 가능한 경우, 림프절 생검이 수행되어야 한다. PET/CT 또한 진단 및 반응 평가를 위해 고려되어야 한다. CT 스캔, 골수 검사 및 림프절의 결과가 PTLD를 나타내는 경우, 리툭시맙은 적어도 2주 동안 매주 투여되어야 하며, 후속 투여 및 반응에 기초한 추가의 치료가 이루어진다.
인간 헤르페스바이러스-6 재활성화의 선제적 치료
인간 헤르페스바이러스-6 (HHV-6) PCR 전향적 모니터링은 대상체 위험 및 기관 표준 관리에 기초한 연구자의 판단으로 일어날 것이다. HHV-6 재활성화는 또한 대상체에서 달리 설명되지 않는 열, 홍반성 발진, 지연된 생착 또는 생착후 혈구감소증, 폐장염, 뇌염 또는 간염이 발생하는 경우에 의심되어야 한다. HHV-6-관련 증상 또는 충분한 바이러스 로드 (연구자의 판단에서)는 대상체 임상 상태 및 동반이환율에 기초한 하기 옵션을 포함하여 적절한 항바이러스 요법의 개시를 촉발해야 한다:
ㆍ 포스카르넷 90 mg/kg IV q2h 또는 60 mg/kg IV q8h
ㆍ 시도포비르 5 mg/kg IV 매주 또는 1 mg/kg IV 매주 3회 (프로베네시드와 함께)
ㆍ 간시클로비르 또는 발간시클로비르
공여자 선택
HLA-동일한 동기가 바람직한 공여자이다. 이러한 옵션의 부재 하에, DNA-기반 유형결정에 기초하여 HLA-A, -B, -C, -DRB1, 및 -DQB1 (10/10)에서 매칭된 비관련 공여자가 제2 선택이다. 하나 초과의 적합한 공여자 옵션이 이용가능한 경우, 비-HLA 특징, 예컨대 특히 공여자 연령, 성별, ABO 적합성, CMV 혈청상태 및 출산경력을 포함한 공여자 선택을 위한 기관 알고리즘이 사용되어야 한다.
줄기 세포 공급원 및 이식편 주입
고용량 조혈 성장 인자 가동화 후에 백혈구분리반출술에 의해 수득된 말초 혈액 줄기 세포가 바람직한 줄기 세포 공급원이다. 최소 CD34+ 세포 용량은 2x106 세포/kg 수용자 체중이고, 목표 용량은 5x106 세포/kg 수용자 체중이다. 줄기 세포 이식편은 예비투약을 위한 기관 표준 관례를 사용하여 환자에게 주입되어야 한다.
새로운 말초 혈액 줄기 세포 (PBSC)의 주입이 바람직하지만, 이전에 수집된 세포의 동결보존은 연구자의 제어 이외의 인자, 예컨대 COVID-19-관련 제한으로 인해 필요할 수 있고, 허용가능하다.
조혈 성장 인자
HSCT 후 조혈 성장 인자의 상용 선제적 사용은 허용되지만, 요구되지는 않는다. 이는 줄기 세포 주입 후 최소 24시간에 개시되고, 적절한 호중구 회복까지 계속될 수 있다.
기타 지지적 관리
적절한 항미생물 예방 및 모니터링은 기관 실무에 기초하여 이용되어야 한다. 다른 곳에 기재된 바이러스 모니터링 및 예방/선제 요법 이외에, 연구-명시된 항미생물 예방 요법은 없으며, 기관 표준이 관찰되어야 한다. 그러나, 모든 대상체는 환자-특이적 인자 및 HSCT 후의 시기에 기초하여 (적어도 호중구감소성 기간 동안) 진균 및 박테리아 유기체, 및 (림프구감소 동안 또는 면역억제 요법 중에) 폐포자충에 대한 화학예방을 받는 것으로 제안된다. GVHD가 발병한 대상체는 (cGVHD의 사건에서) 캡슐화된 유기체에 대한 항박테리아 예방을 비롯한 항미생물 예방의 재개시 또는 증진을 필요로 할 수 있다. 또한, 정맥내 이뮤노글로불린 (IVIg) 보충은 연구자 선호도에 기초하여 허용가능하다.
범혈구감소증 기간 동안의 혈액 제품 지원의 투여는 기관 표준을 고수해야 하지만; 과립구 수혈의 일상적인 사용은 허용되지 않는다.
금지 의약 및 요법
하기 의약 또는 요법은 연구 동안 금지된다:
ㆍ 완화 유지 요법:
o 표적화된 치료 FLT3 억제제
o 저메틸화제
o IDH 억제제
o Bcl-2-억제제
o HDAC-억제제
o 면역요법 또는 임의의 임상시험용 약물을 포함한, 동종-HSCT 후의 임의의 다른 유지 요법
o 재발 예방을 위한 공여자 림프구 주입 (DLI)
ㆍ 예를 들어, MRD 양성 질환의 사건에서 DLI의 선제적 사용은 허용되지 않음
ㆍ GVHD 예방:
o 이식전 ATG
o 이식후 시클로포스파미드
o 미코페놀레이트 모페틸
ㆍ 조건화 동안 혈청요법의 사용:
o ATG
o 알렘투주맙
ㆍ CYP3A4 억제제 및 유도제:
o 모크라비모드는 효소 CYP3A4에 의해 주로 대사되고, 강력한 CYP3A4 억제제 및 유도제는 가능한 경우 피해야 함.
ㆍ 대상체가 연구 치료를 받는 동안 및 연구 치료 중단 후 2개월 동안 생 또는 생 약독화 백신이 금지됨.
ㆍ 항고혈압제
o 서맥이 모크라비모드의 AESI이기 때문에, 감소된 심박수를 통상적으로 초래하는 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제 및 β-차단제는 피해야 함.
o 생명을 위협하는 상황의 경우, 대상체의 안전성이 우선되어야 하고, 이들 작용제는 연구자의 판단으로 사용되어야 함.
o 고혈압의 상용 치료를 위해, 가능한 경우 다른 부류의 작용제가 사용되어야 함. 칼슘 채널 차단제 및 β-차단제는, 다른 옵션이 금기되고 대상체가 의료 모니터와의 논의 후에 IMP 노출 후 서맥을 나타내지 않은 경우에 이용될 수 있음.
연구 완료 후 용량 선택
3 mg 부문에서 안전성 소견이 관찰되지 않고, 1차 종점에 대한 분석 시점에 효능이 1 mg 내지 3 mg 사이에서 유사한 경우, 다가오는 시험 및 제출을 위해 3 mg/일의 모크라비모드를 선택할 것이다.
효능 평가
질환 평가
AML 질환 평가는 재발이 확인될 때까지 방문 시 형태학에 대해 골수 흡인물 및/또는 생검에 의해 지역 실험실에서 평가될 것이다. AML 질환 평가는 또한 연구 방문 사이에 재발 발생이 의심되는 경우에 수행될 것이다. 형태학적 재발이 없는 MRD 양성은 재발로 간주되지 않는다. 골수외 질환의 병력을 갖는 대상체의 경우, 방사선촬영 (및/또는 뇌척수액 [CSF]) 평가가 질환 평가를 위해 포함될 것이다.
형태학적 재발은 골수에서의 백혈병 (≥ 5% 백혈병 모세포) 또는 말초 혈액 또는 다른 골수외 부위에서의 모세포 출현의 형태학적 증거로서 정의된다. 재발의 세부사항은 eCRF에 기록될 것이다.
골수 흡인물 및/또는 생검이 이중-맹검 치료 단계 동안 또는 RFS 추적 단계 동안 매월 방문 사이에, 또는 OS 추적 단계 동안 스케줄링된 방문 전 6주 내에 이미 수득된 경우, 평가는 반복될 필요가 없다. 또한, 동종-HSCT 후 재발이 의심되는 경우, 진단을 지지하기 위해 키메라 현상이 평가될 것이다.
이중-맹검 치료 단계 동안 재발한 대상체는 IMP 치료를 중단할 것이다. 대상체는 OS 추적 단계로 이동할 것이고, 추가의 12개월 동안 관찰될 것이다.
사망률 평가
사망률 평가는 방문 시 수행될 것이다.
대상체의 사망 후, 하기 정보가 eCRF에 기록되어야 한다:
ㆍ 사망일
ㆍ 사망 원인 (세부사항)
ㆍ 사망 원인의 연구자 분류:
o 백혈병 재발
o 질환 재발 또는 질환 진행 이외의 원인으로 인한 사망으로서 정의되는 이식-관련 사망률 (TRM)
o 기타
이식편-대-숙주 질환 평가
GVHD 평가는 방문 시 수행될 것이다. 전반적인 GVHD 사건은 합의 기준에 기초하여 분류될 것이다. aGVHD는 MAGIC 척도에 따라 등급화될 것이다 (문헌 [Harris et al 2016]). cGVHD는 국립 보건원 (NIH) 기준에 따라 등급화될 것이다 (문헌 [Filipovich et al 2005; Jagasia et al 2015]).
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GVHD: 이식편-대-숙주 질환
출처: 문헌 [Harris et al 2016; Jagasia et al 2015]
가능한 것으로 간주될 때마다, 조직 생검을 수득하여 GVHD의 진단을 확인하고 그의 중증도를 평가할 것이다. 그러나, 급성 및 만성 GVHD는 심지어 생검 확인의 부재 하에서도 임상 진단으로 남아있으며, 이는 진단 및 치료 시 존재하는 것으로 간주된다.
모든 GVHD 사건의 세부사항은 eCRF에 기록될 것이다. cGVHD 및 aGVHD 사건에 대해, 전신 면역억제 치료의 사용이 기록될 것이다. GVHD 사건의 시작일은 GVHD 치료의 개시일 또는 GVHD의 생검 확인일 중 더 이른 날로 정의된다.
GVHD의 치료는 GVHD 기관 침범, 중증도 및 환자 임상 상태에 기초하여 연구자의 판단에 따를 것이다. 치료의 개시, 용량, 지속기간 (시작/중단), 및 최상의 반응의 시기 및 규모를 포함한 GVHD-지시된 요법의 세부사항이 eCRF에 기록될 것이다. 이는 상부/하부 GI GVHD에 대한 비-흡수성 경장 스테로이드 및 피부, 경구 또는 안구 GVHD에 대한 국소 요법을 포함한다.
삶의 질 평가
세포 요법-골수 이식 인증 재단 설문지 (FACT BMT, 버전 4)은 물리적, 기능적, 사회적/가족, 정서적 웰빙, 및 이식-특이적 우려를 포함한 다중 영역을 평가하는 47-항목 자기-보고 설문지이다. 설문지는 방문 시 점수화될 것이다.
탐색적 면역-관련 평가
생착
생착은 방문 시 평가될 것이다.
호중구 생착은 연속 3일 동안 ≥ 0.5x109/L의 호중구 계수로서 정의되고, 혈소판 회수는 이전 7일 내에 수혈 없이 연속 3일 동안 ≥ 20x109/L의 혈소판 계수로서 정의된다. 두 기준의 발생 첫날을 기록할 것이다.
1차 이식 실패는 공여자 세포의 초기 생착의 결여로 정의된다. 이 경우, 대상체는 호중구감소증 (< 0.5x109/L의 호중구 계수)으로부터 결코 회복되지 않아, 범혈구감소증을 초래하고 재이식이 긴급히 필요하다. 2차 이식 실패는 초기 생착 후의 공여자 세포의 상실로 정의된다. 이 경우, 자가 회복이 통상적이지만; 골수 무형성증 및 범혈구감소증이 또한 발생할 수 있다.
키메라 현상
키메라 현상은 방문 시 지역 실험실에서 PCR 증폭에 의해 전혈에서 평가될 것이다. 키메라 현상은 또한 재발이 의심되는 경우에 평가될 것이다.
면역표현형결정
혈액 샘플은 방문 시 면역표현형결정을 위해 수집될 것이다. 바이오마커 (T/B/NK 패널)는 CD3 (CD3 T 세포), CD4 (CD4 T 세포), CD8B (CD8 T 세포), LRP5 (B 세포), OSBPL5 (NK 세포)를 포함할 것이다. T/B/NK 패널의 잠재적 확장은 추후에 고려될 수 있다.
면역표현형결정은 검증된 분석 방법을 사용하고 SOP 또는 실험실 매뉴얼에 따라 중앙 실험실에 의해 수행될 것이다. 샘플 가공, 취급, 저장 및 운송에 관한 세부사항은 연구의 개시 전에 연구-특이적 중앙 실험실 매뉴얼에서 개별적으로 제공될 것이다.
탐색적 약동학 평가
모크라비모드
혈액 샘플은 방문 시 모크라비모드 전신 농도의 측정을 위해 수집될 것이다. 1개의 투여전 샘플은 각각의 PK 방문 시 수집될 것이다. 최저 수준은 모든 PK 방문에서 결정될 것이고, 12시간에 걸친 혈액 농도-시간 프로파일은 제-9일, 제1개월 및 제6개월에 수행될 것이다.
제-9일, 제1개월 및 제6개월에, 표준 12-리드 ECG 평가, 및 이어서 펄스 및 혈압 측정을 투여후 6시간에 PK 혈액 샘플 수집 5분 전에 수행해야 한다. 정확한 날짜 및 샘플링 시간이 기록될 것이다.
혈액 샘플 수집 및 ECG 평가를 위한 정확한 날짜 및 샘플링 시간을 eCRF에 기록할 것이다.
생물분석 결정은 검증된 LC-MS/MS 분석 방법을 사용하고 SOP 및 실험실 매뉴얼에 따라 중앙 실험실에 의해 수행될 것이다. 모든 혈액 샘플은 정맥천자를 통해 직접적으로 또는 전완 정맥에 삽입된 유치 캐뉼라에 의해 수집될 것이다. PK 평가를 위한 혈액 샘플 (2 mL)을 EDTA 튜브에 수집할 것이다. EDTA 튜브는 중앙 실험실로 운송될 때까지 현장에서 동결기에 저장될 것이다. 샘플 가공, 취급, 저장 및 운송에 관한 세부사항은 연구의 개시 전에 연구-특이적 중앙 실험실 매뉴얼에서 개별적으로 제공될 것이다.
PK 분석을 위한 혈액 샘플은 비-검증된 한랭 대사물 확인 방법을 사용한 탐색적 대사물 확인에 사용될 수 있다. PK (및 임의적인 대사) 평가는 개별적으로 보고될 것이다.
결과는 연구 데이터 맹검해제 전에 의뢰자, 연구 스태프 및 대상체에게 개시되지 않을 것이다.
시클로스포린 A/타크롤리무스
혈액 샘플은 방문 시 CsA/TAC 전신 농도의 결정을 위해 수집될 것이다. 평가는 지역 실무에 따라 수행될 것이다. CsA/TAC 목표 농도 범위는 섹션 "이식편-대-숙주 질환 예방"에 기재되어 있다. 정확한 날짜 및 샘플링 시간이 eCRF에 기록될 것이다.
통계적 분석
일반적으로, 측정된 변수 및 유도된 파라미터는 대상체에 의해 열거되고 표로 작성될 것이다. 결과의 도표화는 치료 부문 및 전체 집단에 의해, 및 적용가능한 경우에 방문에 의해 디스플레이될 것이다. 모든 연구 장소의 데이터는 통계적 분석을 위해 풀링될 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 연속 변수는 대상체 수, 평균, 중앙값, 표준 편차 (SD), 사분위간 범위 (IQR), 범위 (최소 및 최대), 및 평균 및 중앙값 (적절한 경우)의 95% 신뢰 구간 (CI)으로 서술적으로 요약될 것이다. 범주형 변수는 대상체의 빈도 및 백분율 및/또는 사건의 수 (적용가능한 경우)에 의해 요약될 것이다. 누락 값의 수 또한 존재하는 경우에 명시될 것이다. 방문별 요약표의 경우, 누락 값을 갖는 대상체 수는 누락 평가 또는 치료 중단 방문까지의 방문을 갖는 대상체를 포함할 것이다.
기준선 값은 달리 기재되지 않는 한 무작위화 전의 마지막 비-누락 값으로서 정의된다.
사건 종점까지의 시간은 선택된 시점에서의 생존 분포, 95% CI를 갖는 중앙 사건 종점까지의 시간 및 생존 확률을 추정하기 위해 카플란-마이어 방법을 사용하여 분석될 것이고; 위험에 있는 대상체, 사건을 갖는 대상체, 선택된 시점에서 중도절단된 대상체 수가 또한 보고될 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 기술 통계학 (관심 사건이 없는 대상체의 누적 발생률 또는 비율)은 사건 종점까지의 시간에 대해 제시될 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 통계적 시험은 양측일 것이고, 0.05 α 수준에서 수행될 것이다.
일반적으로 주요 (중요한) 프로토콜 일탈을 구성하는 것을 비롯한 프로토콜 일탈은 ICH 가이드라인에 따라 SAP에서 상세화될 수 있다. 모든 프로토콜 일탈은 검토될 것이고, 최종적으로 1차 분석 전에 데이터 검토 회의에서 주요 또는 부차로서 분류될 것이다.
인구통계 및 기준선 특징
기준선 및 질환 특징을 비롯한 모든 배경 및 인구통계 데이터를 표로 작성하고, ITT에 기초하여 열거할 것이다.
의학적 및 외과적 병력 데이터는 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRA) 시스템 기관 부류 (SOC) 및 바람직한 용어 (PT)에 의해 요약될 것이고, 데이터 목록에 포함될 것이다.
치료 노출
IMP 및 표준 관리 GVHD 예방 백본 (MTX + CsA 또는 MTX + TAC)을 비롯한 모든 연구 치료 데이터는 SAF 세트를 사용하여 요약될 것이다.
적어도 하기 변수가 용량 스케줄에서의 변화 및 이들 변화의 이유와 함께 요약될 것이다:
ㆍ 전체 치료 노출 (주)은 마지막 투여 날짜와 제1 투여 날짜 사이의 시간 간격이고, 연구 치료의 일시적 중단 기간을 포함한다.
ㆍ 임상적으로 유의미한 용량 중단은 AE로 인한 연구 치료의 용량 중단이고, > 15일 지속된다.
ㆍ 전체 치료 지속기간 (주)은 대상체가 할당된 연구 치료를 받는 동안의 누적 일 수이다 (즉, 중단 기간이 이 계산에 포함되지 않음).
ㆍ 실제 용량 강도 (mg/일)는 전체 연구 동안 받는 실제 용량 (총 용량)을 노출 지속기간으로 나눈 것이다. 용량 중단 기간의 경우, 용량은 0이다. 여기서 실제 용량은 기간에 걸친 누적 1일 용량 (mg)이다. 실제 용량 강도는 기술 통계학을 사용하여 요약될 것이다.
선행 및 병용 의약
IMP의 시작 전에 종료된 의약 및 IMP의 시작 후에 복용된 의약은 세계 보건 기구 (WHO) 약물 사전으로부터의 해부학적 치료 화학 (ATC) 코드를 사용한 의약의 카테고리에 의해 빈도 통계로 요약될 것이다. 금지 의약 또한 요약될 것이다.
이중-맹검 치료 단계 동안 복용된 병용 의약은 추적 단계 동안 복용된 것과 별개로 제공될 것이다.
효능 분석
효능 분석은 ITT에 기초하여 수행될 것이다.
안전성 검토는 IDMC에 의해 수행될 것이다.
1) 1차 종점 분석
1차 종점은 제12개월에서의 RFS이다. 3 mg 부문 대 위약은 3 mg 부문이 안전성 소견으로 인해 중단되지 않는 한 평가될 것이고; 이러한 경우, 1 mg 부문 대 위약이 평가될 것이다. 분석은 제12개월에서의 랜드마크 분석이며, 즉 각각의 대상체의 처음 12개월 (계획된 치료 기간)로부터의 데이터만이 분석에 포함될 것이다. 1차 종점에 대한 변수는 무작위화로부터 질환 재발 또는 (임의의 원인의) 사망의 최초 발생까지의 지속기간으로서 정의된다.
1차 효능 변수는 카플란-마이어 추정치의 시각적 표현 뿐만 아니라 분기별 간격에 의한 추정치를 보고하는 표를 사용하여 기재될 것이다. 중앙값의 추정치는 위험 비 추정치와 함께 제25 및 제75 백분위수와 함께 양측 95% CI로 제공될 것이다.
모크라비모드 부문 대 위약 부문을 비교하기 위해, 대상체 무작위화에 사용된 바와 같은 계층화 인자를 사용하는 계층화 로그 순위 검정을 수행할 것이다.
추가적으로, 비례 위험의 확인 후에 콕스-회귀 모델을 사용하여 치료 부문을 비교할 것이다. 모델에서 조정에 사용될 인자의 목록은 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 완전 완화 상태 (CR1 대 CR2), GVHD 예방 치료 (CsA 대 TAC), 연령, 공여자 유형 (동기 대 비관련), 공여자 수용자 성별 조합, AML의 질환 병기, 및 진단에서 이식까지의 시간 간격.
분석 시점에 사건이 없는 대상체 (즉, 재발 또는 사망 중 어느 것도 아님)는 이들이 재발이 없거나 살아있는 것으로 알려진 마지막 날 또는 무작위화 이후 12개월의 종료 중 먼저 도래하는 날에 중도절단될 것이다.
중도절단까지의 시간은 또한 역 카플란-마이어 플롯을 사용하여 기재될 것이고, 매월 간격별 고려된 기간에 걸쳐 제시되고 표로 작성될 것이다.
가장 빠른 1차 종점을 규정하는 구성요소의 분포는 치료 부문에 의해 표로 작성될 것이다.
추가적으로, 무작위화로부터의 전체 추적 시간은 각각의 치료 부문에 대해 카플란-마이어 추정치의 플롯을 사용하여 기재될 것이고, 로그 순위 검정을 통해 비교될 것이다.
전체 추적 시간은 각각 무작위화로부터 사건의 최초 발생일까지의, 또는 분석 시에 사건이 발생하지 않은 경우 중도절단일까지의 시간 간격 (주)으로 정의된다.
치료 부문이 안전성 또는 보다 낮은 효능으로 인해 중단되는 경우, 용량을 전환하기로 선택하는 대상체는 1차 분석에 포함되지 않을 것임이 주목할 만하다. 잠재적 치료 스위치의 영향은 SAP에서 탐구되고 논의될 것이다.
2) 감수성 분석
본 연구에서 가정된 비례 위험으로부터의 잠재적 편차의 영향은 플레밍-해링톤 가중 로그 순위 통계의 조합을 사용하여 평가될 것이다.
다른 민감도 분석은 SAP에서 상술될 것이다.
3) 2차 효능 종점 분석
핵심 2차 효능 분석
제1 핵심 2차 종점은 각 대상체의 12-개월 OS 추적 기간 이후에 평가된 OS이며, 이는 모크라비모드 부문과 위약 부문 간에 비교된다. 3 mg 부문 대 위약은 3 mg 부문이 안전성 소견으로 인해 중단되지 않는 한 평가될 것이고; 이러한 경우, 1 mg 부문 대 위약이 평가될 것이다. 제2 핵심 2차 종점은, 적용가능할 경우, 이중 맹검 치료 기간 또는 제12개월에서의 RFS 추적 기간 이후에 평가된 RFS이며, 이는 제2 모크라비모드 부문과 위약 부문 간에 비교된다.
상응하는 분석 변수는 무작위화 날짜로부터 처음 24개월 내의 임의의 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간 간격으로서 정의되고, 분석은 모든 대상체가 연구를 완료하였을 때 수행될 것이다 (즉, 24개월이고, 추적 기간을 포함함).
OS 분석은 1차 종점과 동일한 접근법을 사용하여 수행될 것이다. 24-개월 연구 추적의 종료 시에 여전히 살아있거나 추적 소실된 대상체는 이들이 살아있는 것으로 알려진 마지막 시간에 중도절단될 것이다.
24개월 내에 발생한 사망에 대한 정보는 연구에서 무작위화된 모든 대상체에 대해 수집될 것이다.
제2 핵심 2차 종점에 대한 통계적 가설 및 분석은 1차 종점과 동일하다.
기타 2차 분석
ITT에서 분석될 다른 2차 변수는 다음을 포함할 것이다:
ㆍ 24개월 후 RFS
ㆍ 재발까지의 시간
ㆍ 제12개월 및 제24개월에서의 재발의 누적 발생률
ㆍ 제12개월 및 제24개월에서의 비-재발 사망률
ㆍ 모크라비모드 대 위약의 제2 용량의 OS (모든 3개의 부문이 1차 분석에 도달한 경우에만 적용가능함)
ㆍ 제12개월에 등급 III.IV aGVHD가 없는 생존
ㆍ aGVHD까지의 시간
ㆍ 제24개월에 중등도/중증 cGVHD가 없는 생존
ㆍ cGVHD까지의 시간
ㆍ 12개월째 및 24개월에서의 GRFS
ㆍ 제12개월 및 제24개월에서의 rGRFS
ㆍ 안전성
ㆍ 삶의 질
제12개월에 등급 III/IV aGVHD가 없는 생존
등급 III/IV aGVHD가 없는 생존은 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망 또는 MAGIC 점수에 의해 정의된 바와 같은 등급 III/IV aGVHD의 최초 발생 (어느 것이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간 간격 (주)으로서 정의된다.
대상체에 대해 어떠한 사건도 보고되지 않은 경우, 관찰은 대상체가 등급 III/IV aGVHD가 없는 것으로 알려진 마지막 날에 중도절단될 것이다.
등급 III/IV aGVHD가 없는 생존은 카플란 마이어 플롯 및 생존 추정 요약을 사용하여 치료 부문에 의해 요약될 것이다. 대상체 무작위화에 사용된 바와 같은 계층화 인자를 사용하는 계층화 로그 순위 검정은 각각의 모크라비모드 부문과 위약 부문 사이에 개별적으로 통계적으로 유의한 차이의 존재를 평가하는 데 사용될 것이다.
추가적으로, 지지적 분석으로서, 비례 위험의 확인 후에 콕스-회귀 모델을 사용하여 치료 부문을 비교할 것이다. 모델에서 조정에 사용될 인자의 목록은 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 완전 완화 상태 (CR1 대 CR2), GVHD 예방 치료 (CsA 대 TAC), 연령, 공여자 유형 (동기 대 비관련), 공여자 수용자 성별 조합, AML의 질환 병기, 및 진단에서 이식까지의 시간 간격.
제12개월에서의 등급 III/IV aGVHD는 RFS 추적 기간 동안 등급 III/IV aGVHD가 적어도 1회 발생하는 대상체의 누적 비율로서 요약될 것이다. 각각의 모크라비모드 부문은 계층화된 CMH 시험을 사용하여 위약과 별도로 비교될 것이며; 오즈비 및 상응하는 95% CI가 제공될 것이다.
aGVHD까지의 시간
aGVHD까지의 시간은 무작위화로부터 MAGIC에 의해 정의된 바와 같은 등급 III/IV aGVHD의 최초 발생까지의 시간 간격 (주)으로서 정의된다.
등급 III/IV aGVHD가 발생한 환자에 대해서만 aGVHD까지의 시간은 평균, 표준 편차, 최소, 하위 사분위수, 중앙, 상위 사분위수 및 최대를 사용하여 치료 부문에 의해 서술적으로 요약될 것이다.
불균형, 또는 비교를 위한 군에서의 불충분한 사건으로 인해 기술 요약이 불충분하다면, 모든 대상체를 포함한 추가의 탐구가 수행될 것이다. 이 분석을 위해, 대상체가 등급 III/IV aGVHD의 발생 전에 사망한 경우, 사망 날짜는 최종 추적 시간으로서 사용될 것이고, 사망은 경쟁 사건으로서 간주될 것이다. 대상체에 대해 등급 III/IV aGVHD 또는 사망의 발생이 보고되지 않은 경우, aGVHD까지의 시간은 대상체가 aGVHD가 없는 것으로 알려진 마지막 날에 중도절단될 것이다.
aGVHD까지의 시간은 누적 발생률 함수 플롯 및 생존 추정 요약을 사용하여 치료 부문에 의해 요약될 것이다. 대상체 무작위화에 사용된 계층화 인자를 사용하는 그레이 검정을 사용하여 각각의 모크라비모드 부문과 위약 부문 사이에 개별적으로 통계적으로 유의한 차이의 존재를 평가할 것이다.
경쟁 위험 모델을 사용하여 치료 효과의 조정된 추정치를 제공할 것이다. 모델에서 조정에 사용될 인자의 목록은 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 완전 완화 상태 (CR1 대 CR2), GVHD 예방 치료 (CsA 대 TAC), 연령, 공여자 유형, 공여자 수용자 성별 조합, AML의 질환 병기, 및 진단에서 이식까지의 시간 간격.
제24개월에 중등도/중증 cGVHD가 없는 생존
제24개월에 중등도/중증 cGVHD가 없는 생존은 무작위화로부터 전체 연구 기간 동안 전신 면역억제 치료에 대해 중등도/중증 cGVHD 불응성의 최초 발생까지의 시간 간격 (주)으로서 정의된다.
대상체에 대해 어떠한 사건도 보고되지 않은 경우, 관찰은 대상체가 중등도/중증 cGVHD가 없는 것으로 알려진 마지막 날에 중도절단될 것이다.
중등도/중증 cGVHD가 없는 생존은 카플란-마이어 플롯 및 생존 추정 요약을 사용하여 치료 부문에 의해 요약될 것이다. 대상체 무작위화에 사용된 바와 같은 계층화 인자를 사용하는 계층화 로그 순위 검정은 각각의 모크라비모드 부문과 위약 사이에 개별적으로 통계적으로 유의한 차이의 존재를 평가하는 데 사용될 것이다.
콕스-회귀 모델은 완화 상태, GVHD 예방 치료 (CsA 대 TAC), 연령, 공여자 유형, 공여자 수용자 성별 조합, AML의 질환 병기, 및 진단에서 이식까지의 시간 간격에 대한 치료 효과의 조정된 추정치를 제공하는 데 사용될 것이다.
제24개월에서의 중등도/중증 cGVHD는 전체 연구 기간 동안 중등도/중증 cGVHD가 적어도 1회 발생하는 대상체의 누적 비율로서 요약될 것이다. 각각의 모크라비모드 부문은 계층화된 코크란-맨텔-핸젤 (CMH) 검정을 사용하여 위약과 별도로 비교될 것이며; 오즈비 및 상응하는 95% CI가 제공될 것이다.
cGVHD까지의 시간
cGVHD까지의 시간은 무작위화로부터 중등도/중증 cGVHD의 최초 발생까지의 시간 간격 (주)으로서 정의된다.
중등도/중증 cGVHD가 발생한 환자에 대해서만 cGVHD까지의 시간은 평균, 표준 편차, 최소, 하위 사분위수, 중앙값, 상위 사분위수, 최대, 및 평균 및 중앙값의 CI (적절한 경우)를 사용하여 치료 부문에 의해 서술적으로 요약될 것이다.
불균형, 또는 비교를 위한 군에서의 불충분한 사건으로 인해 기술 요약이 불충분하다면, 모든 대상체를 포함한 추가의 탐구가 수행될 것이다. 이 분석을 위해, 대상체가 중등도/중증 cGVHD의 발생 전에 사망한 경우, 사망 날짜는 최종 추적 시간으로서 사용될 것이고, 사망은 경쟁 사건으로서 간주될 것이다. 대상체에 대해 중등도/중증 cGVHD 또는 사망의 발생이 보고되지 않은 경우, cGVHD까지의 시간은 대상체가 cGVHD가 없는 것으로 알려진 마지막 날에 중도절단될 것이다.
cGVHD까지의 시간은 누적 발생률 함수 플롯 및 생존 추정 요약을 사용하여 치료 부문에 의해 요약될 것이다. 대상체 무작위화에 사용된 계층화 인자를 사용하는 그레이 검정을 사용하여 각각의 모크라비모드 부문과 위약 부문 사이에 개별적으로 통계적으로 유의한 차이의 존재를 평가할 것이다.
경쟁 위험 모델을 사용하여 치료 효과의 조정된 추정치를 제공할 것이다. 모델에서 조정에 사용될 인자의 목록은 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 완전 완화 상태 (CR1 대 CR2), GVHD 예방 치료 (CsA 대 TAC), 연령, 공여자 유형, 공여자 수용자 성별 조합, AML의 질환 병기, 및 진단에서 이식까지의 시간 간격.
제12개월 및 제24개월에서의 비-재발 사망률
비-재발 사망률은 백혈병 재발의 증거가 없는 사망으로 정의된다.
충분한 사건이 발생하는 경우, 제12개월에서의 비-재발 사망률의 누적 발생률은 95% 신뢰 구간을 갖는 치료 부문에 의해 요약될 것이다.
대상체 무작위화에 사용된 바와 같은 계층화 인자를 사용하는 CMH 계층화 검정이 수행될 것이고, 각각의 모크라비모드 부문을 위약 부문과 개별적으로 비교하는 오즈비가 제시될 것이다.
대상체가 재발한 경우, 재발 날짜는 최종 추적 시간으로서 사용될 것이고, 재발은 경쟁 사건으로서 간주될 것이다. 비-재발 사망률의 발생이 대상체에 대해 보고되지 않은 경우, 비-재발 사망률까지의 시간은 대상체 사망률이 없는 것으로 알려진 마지막 날에 중도절단될 것이다.
비-재발 사망률은, 충분한 사건이 발생하는 경우, 누적 발생률 함수 플롯 및 생존 추정 요약을 사용하여 치료 부문에 의해 요약될 것이다. 대상체 무작위화에 사용된 계층화 인자를 사용하는 그레이 검정을 사용하여 각각의 모크라비모드 부문과 위약 부문 사이에 개별적으로 통계적으로 유의한 차이의 존재를 평가할 것이다.
경쟁 위험 모델을 사용하여 치료 효과의 조정된 추정치를 제공할 것이다. 모델에서 조정에 사용될 인자의 목록은 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 완화 상태 (CR1 대 CR2), GVHD 예방 치료 (CsA 대 TAC), 연령, 공여자 유형, 공여자 수용자 성별 조합, AML의 질환 병기, 및 진단에서 이식까지의 시간 간격.
추가적으로, 제24개월에서의 비-재발 사망률은 제12개월 분석에서의 비-재발 사망률에 대한 것과 동일한 접근법을 사용하여 분석될 것이다.
제12개월 및 제24개월에서의 GRFS
GVHD는 등급 III/IV aGVHD 또는 중등도/중증 cGVHD로 정의된다.
제12개월 및 제24개월에 GVHD가 없는 생존은 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망 또는 GVHD의 최초 발생 또는 재발 (어느 것이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간 간격 (주)으로서 정의된다.
대상체에 대해 어떠한 사건도 보고되지 않은 경우, 관찰은 대상체가 GVHD가 없는 것으로 알려진 마지막 날에 중도절단될 것이다.
GVHD가 없는 생존은 카플란-마이어 플롯 및 생존 추정 요약을 사용하여 치료 부문에 의해 요약될 것이다. 대상체 무작위화에 사용된 바와 같은 계층화 인자를 사용하는 계층화 로그 순위 검정은 각각의 모크라비모드 부문과 위약 사이에 개별적으로 통계적으로 유의한 차이의 존재를 평가하는 데 사용될 것이다.
제24개월에서의 GVHD는 전체 연구 기간 동안 중등도/중증 cGVHD가 적어도 1회 발생하는 대상체의 누적 비율로서 요약될 것이다. 각각의 모크라비모드 부문은 계층화된 CMH 시험을 사용하여 위약과 별도로 비교될 것이며; 오즈비 및 상응하는 95% CI가 제공될 것이다.
제12개월 및 제24개월에서의 rGRFS
제12개월 및 제24개월에서의 rGRFS는 전체 연구 기간 동안 rGRFS를 규정하는 사건이 적어도 1회 발생하는 대상체의 누적 비율로서 요약될 것이다. rGRFS는 무작위화로부터 하기의 최초 발생까지의 지속기간 (주)으로서 정의된다 (문헌 [Kawamura et al 2018]):
ㆍ 치료에도 불구하고 해결되지 않는 등급 III/IV 활성 aGVHD
ㆍ 전신 치료를 필요로 함에도 불구하고 해결되지 않는 활성 cGVHD
ㆍ 질환 재발
ㆍ 임의의 원인으로 인한 사망
마지막 평가에서 해결되고 전신 치료를 필요로 하지 않은 GVHD는 사건으로 간주되지 않는다.
rGRFS는 카플란-마이어 플롯 및 생존 추정 요약을 사용하여 치료 부문에 의해 요약될 것이다. 대상체 무작위화에 사용된 바와 같은 계층화 인자를 사용하는 계층화 로그 순위 검정은 각각의 모크라비모드 부문과 위약 사이에 개별적으로 통계적으로 유의한 차이의 존재를 평가하는 데 사용될 것이다.
각각의 모크라비모드 부문과 위약 부문 사이에 개별적으로 제12개월 및 제24개월에 대해 개별적으로, 대상체 무작위화에 사용된 계층화 인자를 사용하는 계층화된 CMH 검정이 수행될 것이고; 오즈비 및 상응하는 95% CI가 제공될 것이다.
기타 효능 분석
제24개월에서의 무재발 생존
RFS는 무작위화로부터 질환 재발 또는 임의의 원인으로 인한 사망 (어느 것이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간 간격 (주)으로서 정의되고, 제24개월에 분석될 것이다.
대상체에 대해 사망 또는 재발이 보고되지 않은 경우, RFS는 대상체가 재발이 없는 것으로 알려진 마지막 날에 중도절단될 것이다.
RFS는 카플란-마이어 플롯 및 생존 추정 요약을 사용하여 치료군에 의해 요약될 것이다. 대상체 무작위화에 사용된 계층화 인자를 사용하는 로그 순위 검정을 사용하여 각각의 모크라비모드 부문과 위약 부문 사이에 개별적으로 통계적으로 유의한 차이의 존재를 평가할 것이다.
추가적으로, 비례 위험의 확인 후에 콕스-회귀 모델을 사용하여 치료 부문을 비교할 것이다. 모델에서 조정에 사용될 인자의 목록은 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 완전 완화 상태 (CR1 대 CR2), GVHD 예방 치료 (CsA 대 TAC), 연령, 공여자 유형 (동기 대 비관련), 공여자 수용자 성별 조합, AML의 질환 병기, 및 진단에서 이식까지의 시간 간격.
제12개월 및 제24개월에서의 재발의 누적 발생률
제12개월 및 제24개월에서의 재발의 누적 발생률은 95% 신뢰 구간을 갖는 치료 부문에 의해 요약될 것이다.
각각의 모크라비모드 부문과 위약 사이에 개별적으로 대상체 무작위화에 사용된 바와 같은 계층화 인자를 사용하는 CMH 계층화 검정을 수행할 것이고, 오즈비가 제시될 것이다.
추가적으로, 제24개월에서의 재발의 누적 발생률은 1차 분석에서의 재발의 누적 발생률에 대한 것과 동일한 접근법을 사용하여 분석될 것이다.
재발까지의 시간 (TTR)
TTR은 무작위화로부터 질환 재발까지의 시간 간격 (주)으로서 정의된다.
재발을 갖는 대상체에 대해서만 TTR은 평균, 표준 편차, 최소, 하위 사분위수, 중앙, 상위 사분위수, 최대를 사용하여 치료 부문에 의해 서술적으로 요약될 것이다.
불균형, 또는 비교를 위한 군에서의 불충분한 사건으로 인해 기술 요약이 불충분하다면, 모든 대상체를 포함한 추가의 탐구가 수행될 것이다. 이 분석을 위해, 대상체가 재발 발생 전에 사망한 경우, 사망 날짜는 최종 추적 시간으로서 사용될 것이고, 사망은 경쟁 사건으로서 간주될 것이다. 대상체에 대해 재발 또는 사망의 발생이 보고되지 않은 경우, 재발까지의 시간은 대상체가 재발이 없는 것으로 알려진 마지막 날에 중도절단될 것이다.
이어서, TTR은 누적 발생률 함수 플롯 및 생존 추정 요약을 사용하여 치료 부문에 의해 요약될 것이다.
경쟁 위험 모델이 또한 사용될 수 있다. 모델은 완화 상태 (CR1 대 CR2), GVHD 예방 치료 (CsA 대 TAC), 연령, 공여자 유형, 공여자 수용자 성별 조합, AML의 질환 병기, 및 진단에서 이식까지의 시간 간격과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 인자를 포함할 수 있다.

Claims (152)

  1. 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 대상체에서 급성 골수 백혈병 (AML)을 치료하는 데 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제.
  2. 제1항에 있어서, 모크라비모드, FTY720, 시포니모드, 핑골리모드, 오자니모드, 포네시모드, 에트라시모드, AKP-11, 세네리모드, 아미셀리모드, CBP-307, OPL-307, OPL-002, BMS-986166, SCD-044, BOS-173717, CP-1050, 바람직하게는 모크라비모드 중에서 선택되는 S1P 수용체 조정제.
  3. 제1항에 있어서, S1P 수용체 효능제인 S1P 수용체 조정제.
  4. 제3항에 있어서, S1P 수용체 효능제가 하기 화학식 (I) 또는 (II) 또는 (IIa) 또는 (IIb)의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 S1P 수용체 조정제:
    Figure pct00052

    Figure pct00053

    여기서
    R2는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1-4알콕시, C1-7알킬, 페네틸 또는 벤질옥시이고;
    R3은 H, 할로겐, CF3, OH, C1-7알킬, C1-4알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C1-4알콕시메틸이고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 하기 화학식 (a)의 잔기이고
    Figure pct00054

    여기서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-7알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.
  5. 제4항에 있어서, S1P 수용체 효능제가 모크라비모드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 S1P 수용체 조정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가, "CR1 고위험"으로 불리는 제1 완전 완화 상태이지만 유해-위험군에 속하거나, 또는 "CR2"로 불리는 제2 완전 완화 상태이거나 그 이후인 환자 집단 중에서 선택되며, 여기서 상기 CR1 고위험 또는 CR2 환자는 ASBMT RFI 2017 - 미국 혈액 및 골수 이식 학회의 CIBMTR 분류에 상응하는 질환 분류에 따라 정의되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가, 바람직하게는 HSC 이식 1 내지 14일 전, 바람직하게는 HSC 이식 11일 전 시작일로부터 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월, 또는 그 초과 동안, 또는 재발 시까지 매일 투여되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 모크라비모드이고, 상기 대상체가 적어도 시클로스포린 A를 포함하는 면역억제제의 유효량으로 추가로 치료되고, 여기서 상기 면역억제제 치료는 적어도 3개월 후에 감소 또는 중단되고, 예를 들어 적어도 3개월 후에 출발 용량의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%의 양으로 감소되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 시클로스포린 A, 또는 시클로스포린 A 및 메토트렉세이트의 조합물로 본질적으로 이루어진 면역억제제의 유효량을 추가로 투여하는 것인 S1P 수용체 조정제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 시클로스포린 A가 2 내지 6 mg/kg/일, 바람직하게는 3 내지 5 mg/kg/일 범위의 출발 용량으로 투여되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 모크라비모드이고, 상기 모크라비모드가 3 mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 모크라비모드이고, 상기 모크라비모드가 1 mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 모크라비모드이고, 상기 모크라비모드가 하기를 포함하는 고체 투여 형태로서 제제화되는 것인 S1P 수용체 조정제:
    - 바람직하게는 48 내지 88 mg/단위, 보다 바람직하게는 58 내지 78 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 68 mg/단위 함량의 만니톨;
    - 바람직하게는 5 내지 45 mg/단위, 보다 바람직하게는 15 내지 35 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 25 mg/단위 함량의 미세결정질 셀룰로스;
    - 바람직하게는 1 내지 8 mg/단위, 보다 바람직하게는 2 내지 6 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 4 mg/단위 함량의 소듐 스타치 글리콜레이트;
    - 바람직하게는 0.025 내지 4 mg/단위, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 1 mg/단위 함량의 스테아르산마그네슘; 및
    - 바람직하게는 0.125 내지 2 mg/단위, 보다 바람직하게는 0.25 내지 1 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 0.5 mg/단위 함량의 콜로이드성 이산화규소.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 GVHD를 치료하기에, 전형적으로 만성 GVHD 발병을 지연시키기에 충분한 양으로 투여되는 S1P 수용체 조정제.
  15. 전형적으로 만성 GVHD 발병을 지연시키기 위해, 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 대상체에서 만성 GVHD를 치료하는 데 사용하기 위한 S1P 수용체 조정제.
  16. 제15항에 있어서, 모크라비모드, FTY720, 시포니모드, 핑골리모드, 오자니모드, 포네시모드, 에트라시모드, AKP-11, 세네리모드, 아미셀리모드, CBP-307, OPL-307, OPL-002, BMS-986166, SCD-044, BOS-173717, CP-1050, 바람직하게는 모크라비모드 중에서 선택되는 S1P 수용체 조정제.
  17. 제15항에 있어서, S1P 수용체 효능제인 S1P 수용체 조정제.
  18. 제17항에 있어서, S1P 수용체 효능제가 하기 화학식 (I) 또는 (II) 또는 (IIa) 또는 (IIb)의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 S1P 수용체 조정제:
    Figure pct00055

    Figure pct00056

    여기서
    R2는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1-4알콕시, C1-7알킬, 페네틸 또는 벤질옥시이고;
    R3은 H, 할로겐, CF3, OH, C1-7알킬, C1-4알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C1-4알콕시메틸이고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 하기 화학식 (a)의 잔기이고
    Figure pct00057

    여기서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-7알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.
  19. 제18항에 있어서, S1P 수용체 효능제가 모크라비모드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 S1P 수용체 조정제.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가, "CR1 고위험"으로 불리는 제1 완전 완화 상태이지만 유해-위험군에 속하거나, 또는 "CR2"로 불리는 제2 완전 완화 상태이거나 제2 재발 이후인 환자 집단 중에서 선택되며, 여기서 상기 CR1 고위험, CR2 환자는 ASBMT RFI 2017 - 미국 혈액 및 골수 이식 학회의 CIBMTR 분류에 상응하는 질환 분류에 따라 정의되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가, 바람직하게는 HSC 이식 1 내지 14일 전, 바람직하게는 HSCT 11일 전 시작일로부터 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월, 또는 그 초과 동안, 또는 재발 시까지 매일 투여되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 모크라비모드이고, 상기 대상체가 적어도 시클로스포린 A를 포함하는 면역억제제의 유효량으로 추가로 치료되고, 여기서 상기 면역억제제 치료는 적어도 3개월 후에 감소 또는 중단되고, 예를 들어 적어도 3개월 후에 출발 용량의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%의 양으로 감소되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 시클로스포린 A, 또는 시클로스포린 A 및 메토트렉세이트의 조합물로 본질적으로 이루어진 면역억제제의 유효량을 추가로 투여하는 것인 S1P 수용체 조정제.
  24. 제23항에 있어서, 상기 시클로스포린 A가 2 내지 6 mg/kg/일, 바람직하게는 3 내지 5 mg/kg/일 범위의 출발 용량으로 투여되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  25. 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 모크라비모드이고, 상기 모크라비모드가 3 mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  26. 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 모크라비모드이고, 상기 모크라비모드가 1 mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 S1P 수용체 조정제.
  27. 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 모크라비모드이고, 상기 모크라비모드가 하기를 포함하는 고체 투여 형태로서 제제화되는 것인 S1P 수용체 조정제:
    - 바람직하게는 48 내지 88 mg/단위, 보다 바람직하게는 58 내지 78 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 68 mg/단위 함량의 만니톨;
    - 바람직하게는 5 내지 45 mg/단위, 보다 바람직하게는 15 내지 35 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 25 mg/단위 함량의 미세결정질 셀룰로스;
    - 바람직하게는 1 내지 8 mg/단위, 보다 바람직하게는 2 내지 6 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 4 mg/단위 함량의 소듐 스타치 글리콜레이트;
    - 바람직하게는 0.025 내지 4 mg/단위, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 1 mg/단위 함량의 스테아르산마그네슘; 및
    - 바람직하게는 0.125 내지 2 mg/단위, 보다 바람직하게는 0.25 내지 1 mg/단위 함량, 보다 더 바람직하게는 약 0.5 mg/단위 함량의 콜로이드성 이산화규소.
  28. 하기를 포함하는, 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 대상체에서 급성 골수 백혈병을 치료하는 방법:
    1) 대상체에게 유효량의 S1P 수용체 조정제를 투여하는 단계,
    2) 실질적으로 골수 및 면역계를 파괴하기 위해 상기 대상체를 조건화하며, 여기서 상기 조건화는 상기 대상체를 유효량의 화학요법제 및/또는 전신 방사선 조사의 수행으로 치료하는 것을 포함하는 것인 단계;
    3) 공여자로부터의 동종 조혈 줄기 세포를 상기 대상체에게 이식하는 단계; 및
    4) 임의로, 급성 GVHD를 예방하기 위해 유효량의 1종 이상의 면역억제제를 공-투여하는 단계.
  29. 제28항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 모크라비모드, FTY720, 시포니모드, 핑골리모드, 오자니모드, 포네시모드, 에트라시모드, AKP-11, 세네리모드, 아미셀리모드, CBP-307, OPL-307, OPL-002, BMS-986166, SCD-044, BOS-173717, CP-1050, 바람직하게는 모크라비모드 중에서 선택되는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 S1P 수용체 효능제인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, S1P 수용체 조정제가 하기 화학식 (I) 또는 (II) 또는 (IIa) 또는 (IIb)의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 모크라비모드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
    Figure pct00058

    Figure pct00059

    여기서
    R2는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1-4알콕시, C1-7알킬, 페네틸 또는 벤질옥시이고;
    R3은 H, 할로겐, CF3, OH, C1-7알킬, C1-4알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C1-4알콕시메틸이고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 하기 화학식 (a)의 잔기이고
    Figure pct00060

    여기서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-7알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 투여가 동종 HSCT 전에, 바람직하게는 HSCT 적어도 7일 전에, 보다 바람직하게는 HSCT 11일 전에 시작되는 것인 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드가 HSCT 후 적어도 80일, 또는 적어도 100일 또는 그 초과로 설정된 기간 동안 매일 투여되는 것인 방법.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드가 HSCT 1 내지 14일 전으로부터, 바람직하게는 HSCT 11일 전으로부터 적어도 12개월 또는 그 초과 동안, 또는 재발 시까지 매일 투여되는 것인 방법.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드가 1일에 고정된 양으로 투여되고, 바람직하게는 고정된 1일 투여량이 1일에 0.05 mg 내지 40 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 35 mg, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 30 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 1 mg 내지 15 mg, 보다 더 바람직하게는 1.5 mg 내지 7 mg, 보다 더 바람직하게는 2 mg 내지 5 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 약 3 mg 또는 1일에 약 1 mg인 방법.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제가 모크라비모드이고, 상기 모크라비모드가 3 mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 1일 3개의 1 mg 캡슐로 투여되는 것인 방법.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 시클로포스파미드 또는 티오테파, 시타라빈, 에토포시드, 부술판 또는 멜팔란, 플루다라빈, 및 그의 혼합물, 예컨대 플루다라빈/부술판, 부술판/시클로포스파미드 또는 플루다라빈/멜팔란의 조합 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  38. 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)의 조건화 요법이 하기로 이루어진 것인 방법:
    - 시클로포스파미드의 투여, 및 이어서 전신 방사선 조사, 또는
    - 부술판 및 시클로포스파미드의 투여, 또는
    - 플루다라빈 및 부술판의 투여, 및 임의로 저선량의 전신 방사선 조사.
  39. 제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3)에서 조혈 줄기 세포가 고해상도 HLA 유형결정(typing)에 의해 결정 시 HLA-A, -B, -C, -DRB1, 및/또는 -DQB1 유전자좌에서 8/8 이상의 매치를 갖는 HLA-매칭된 관련 또는 비관련 공여자로부터 선택되는 것인 방법.
  40. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 4)에서 1종 이상의 면역억제제가 시클로스포린 A, 시롤리무스, 타크롤리무스, 메토트렉세이트 및 미코페놀레이트, 바람직하게는 시클로스포린 A, 또는 시클로스포린 A 및 메토트렉세이트의 혼합물 또는 타크롤리무스 또는 타크롤리무스 및 메토트렉세이트의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 면역억제제가 적어도 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 투여 시작일과 HSCT 당일 사이의 기간 내에, 바람직하게는 HSCT 3일 전에 투여되는 시클로스포린 A인 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 시클로스포린 A가 12시간마다 2시간에 걸쳐 2.5 mg/kg의 초기 투여량으로 정맥내로 투여되고, 임의로 150 내지 400 mg/L로 조정되는 것인 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 메토트렉세이트가 시클로스포린 A와 함께 HSCT 당일에 10 mg/kg의 투여량으로, 및 임의로 제1 투여 후 2 및 5일 및 그로부터 제16일에 6 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  44. 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 4)에서 사용된 1종 이상의 면역억제제가 타크롤리무스를 포함하지 않는 것인 방법.
  45. 제28항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드가 적어도 6개월, 바람직하게는 12, 18 또는 24개월 또는 그 초과의 기간 동안, 또는 재발 시까지 투여되고, 상기 대상체가 단계 4)에서 적어도 시클로스포린 A를 포함하는 면역억제제의 유효량으로 추가로 치료되고, 상기 면역억제제 치료가 HSCT 후 6개월 전에, 바람직하게는 HSCT 후 3 내지 6개월, 또는 3 내지 5개월, 또는 3 내지 4개월의 기간 내에 감소 또는 중단되는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 면역억제제 치료가 상기 면역억제제의 출발 용량과 비교하여 적어도 10% 감소되는 것인 방법.
  47. 제28항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 1종 이상의 AML 요법 후에 불응성 또는 재발성 AML을 갖는 것인 방법.
  48. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가, 급성 골수 백혈병을 앓고 있고, "CR1 고위험"으로 불리는 제1 완전 완화 상태이지만 유해-위험군에 속하거나, 또는 제2 완전 완화 상태이거나 제2 재발 이후인 (CR2) 환자 중에서 선택되며, 여기서 상기 CR1 고위험 및 CR2 환자는 ASBMT RFI 2017 - 미국 혈액 및 골수 이식 학회의 CIBMTR 분류에 상응하는 질환 분류에 따라 정의되고, 바람직하게는 환자는 CR1 고위험 및 CR2로 분류되는 것인 방법.
  49. 제28항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 급성 GVHD를 예방하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  50. 제28항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 급성 및 만성 GVHD를 예방하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  51. 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 HSCT로부터 3개월에 무-불응성 GvHD 및/또는 무재발인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 환자가 HSCT로부터 적어도 3개월 후 하기 중 하나 이상을 나타내지 않는 것인 방법:
    ㆍ 적어도 2차 치료에 불응성인 등급 III/IV 급성 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)
    ㆍ 전신 면역억제 치료에 불응성인 광범위한 만성 GVHD
    ㆍ 질환 재발
    ㆍ 사망.
  53. 제28항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 HSCT로부터 적어도 3개월에 무-불응성 GVHD, 무재발 생존 (rGRFS), 및 재발-관련 사망률 및 이식-관련 사망률 둘 다를 통해 대상체의 집단에서 이환율 또는 사망률을 개선시키는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 rGRFS 환자가 치료된 대상체의 집단에서 적어도 40%를 나타내는 것인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 대상체 집단에서 HSCT 후 다음 12개월 동안 GVHD, 불응성 만성 GVHD, 재발 또는 사망률의 발생 또는 중증도를 감소시키는 방법.
  56. 제28항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 대상체 집단의 전체 생존을 개선시키는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 대상체 집단의 전체 생존이 상기 S1PR 조정제 화합물을 투여하지 않은 동일한 HSCT 방법과 비교하여 적어도 10, 15 또는 적어도 20% 개선되는 것인 방법.
  58. 제28항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 S1PR 조정제를 투여하지 않은 동일한 HSCT 방법과 비교하여 대상체 집단의 삶의 질을 개선시키는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 삶의 질이 3개월 또는 그 초과에서 세포 요법 골수 이식 인증 재단 (FACT-BMT; Fundation for the Accreditation of Cellular Therapy Bone Marrow Transplantatio) 설문지 및/또는 MD 앤더슨 증상 목록 (MDASI; MD Anderson symptom inventory)에 따라 측정되는 것인 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 삶의 질이 적어도 10% 개선되는 것인 방법.
  61. 하기를 포함하는, 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 대상체에서 만성 GvHD를 예방하는 방법:
    1) 대상체에게 유효량의 S1P 수용체 조정제를 투여하는 단계,
    2) 실질적으로 골수 및 면역계를 파괴하기 위해 상기 대상체를 조건화하며, 여기서 상기 조건화는 상기 대상체를 유효량의 화학요법제 및/또는 전신 방사선 조사의 수행으로 치료하는 것을 포함하는 것인 단계;
    3) 공여자로부터의 동종 조혈 줄기 세포를 상기 대상체에게 이식하는 단계; 및
    4) 임의로, 급성 GVHD를 예방하기 위해 유효량의 1종 이상의 면역억제제를 공-투여하는 단계.
  62. 제61항에 있어서, S1P 수용체 조정제가 모크라비모드, FTY720, 시포니모드, 핑골리모드, 오자니모드, 포네시모드, 에트라시모드, AKP-11, 세네리모드, 아미셀리모드, CBP-307, OPL-307, OPL-002, BMS-986166, SCD-044, BOS-173717, CP-1050, 바람직하게는 모크라비모드 중에서 선택되는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 S1P 수용체 효능제인 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, S1P 수용체 조정제가 하기 화학식 (I) 또는 (II) 또는 (IIa) 또는 (IIb)의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 모크라비모드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    여기서
    R2는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1-4알콕시, C1-7알킬, 페네틸 또는 벤질옥시이고;
    R3은 H, 할로겐, CF3, OH, C1-7알킬, C1-4알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C1-4알콕시메틸이고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 하기 화학식 (a)의 잔기이고
    Figure pct00063

    여기서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-7알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 투여가 동종 HSCT 전에, 바람직하게는 HSCT 1 내지 14일 전에, 보다 바람직하게는 HSCT 11일 전에 시작되는 것인 방법.
  66. 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드가 HSCT 후 적어도 80일, 또는 적어도 100일 또는 그 초과로 설정된 기간 동안 매일 투여되는 것인 방법.
  67. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드가 HSCT 1 내지 14일 전으로부터, 바람직하게는 HSCT 11일 전으로부터 적어도 6개월 또는 그 초과 동안, 또는 재발 시까지 매일 투여되는 것인 방법.
  68. 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드가 1일에 고정된 양으로 투여되고, 바람직하게는 고정된 1일 투여량이 1일에 0.05 mg 내지 40 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 35 mg, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 30 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 1 mg 내지 15 mg, 보다 더 바람직하게는 1.5 mg 내지 7 mg, 보다 더 바람직하게는 2 mg 내지 5 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 약 3 mg 또는 1일에 약 1 mg인 방법.
  69. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제가 모크라비모드이고, 상기 모크라비모드가 3 mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 1일 3개의 1 mg 캡슐로 투여되는 것인 방법.
  70. 제61항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)에서 화학요법제가 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 부술판, 플루다라빈, 멜팔란, 메토트렉세이트, 시클로스포린 A, 및 그의 혼합물, 예컨대 플루다라빈/부술판, 부술판/시클로포스파미드 및 플루다라빈/멜팔란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  71. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)에서 치료가 하기로 이루어진 것인 방법:
    - 시클로포스파미드의 투여, 및 이어서 전신 방사선 조사, 또는
    - 부술판 및 시클로포스파미드의 투여, 또는
    - 플루다라빈 및 부술판의 투여, 및 임의로 저선량의 전신 방사선 조사.
  72. 제61항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3)에서 조혈 줄기 세포가 고해상도 HLA 유형결정에 의해 결정 시 HLA-A, -B, -C, -DRB1, 및/또는 -DQB1 유전자좌에서 8/8 이상의 매치를 갖는 HLA-매칭된 관련 또는 비관련 공여자로부터 선택되는 것인 방법.
  73. 제61항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 4)에서 1종 이상의 면역억제제가 시클로스포린 A, 시롤리무스, 타크롤리무스, 메토트렉세이트 및 미코페놀레이트, 바람직하게는 시클로스포린 A 또는 시클로스포린 A 및 메토트렉세이트의 조합 또는 타크롤리무스 또는 타크롤리무스 및 메토트렉세이트의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 면역억제제가 적어도 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드의 투여 시작일과 HSCT 당일 사이의 기간 내에, 바람직하게는 HSCT 3일 전에 투여되는 시클로스포린 A인 방법.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 시클로스포린 A가 12시간마다 2시간에 걸쳐 2.5 mg/kg의 초기 투여량으로 정맥내로 투여되고, 임의로 150 내지 400 mg/L로 조정되는 것인 방법.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 메토트렉세이트가 시클로스포린 A와 함께 HSCT 당일에 10 mg/kg의 투여량으로, 및 임의로 제1 투여 후 2 및 5일 및 그로부터 제16일에 6 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 4)에서 사용된 1종 이상의 면역억제제가 타크롤리무스를 포함하지 않는 것인 방법.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1)에서 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 모크라비모드가 적어도 6개월, 바람직하게는 12, 18 또는 24개월 또는 그 초과 동안, 또는 재발 시까지 매일 투여되고, 상기 대상체가 단계 4)에서 적어도 시클로스포린 A를 포함하는 면역억제제의 유효량으로 추가로 치료되고, 상기 면역억제제 치료가 HSCT 후 6개월 전에, 바람직하게는 HSCT 후 3 내지 6개월, 또는 3 내지 5개월, 또는 3 내지 4개월의 기간 내에 감소 또는 중단되는 것인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 면역억제제 치료가 상기 면역억제제의 출발 용량과 비교하여 약 10% 이상 감소되는 것인 방법.
  80. 제73항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가, 급성 골수 백혈병을 앓고 있고, CR1 고위험으로 불리는 제1 완전 완화 상태이지만 유해-위험군에 속하거나, 또는 제2 완전 완화 상태이거나 제2 재발 이후인 (CR2) 환자 중에서 선택되며, 여기서 상기 CR1 고위험 및 CR2 환자는 ASBMT RFI 2017 - 미국 혈액 및 골수 이식 학회의 CIBMTR 분류에 상응하는 질환 분류에 따라 정의되고, 바람직하게는 환자는 CR1 고위험 및 CR2로 분류되는 것인 방법.
  81. 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 S1P 수용체 조정제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 그의 혼합물, 붕해제로서의 소듐 스타치 글리콜레이트, 윤활제로서의 스테아르산마그네슘 및 활택제로서의 콜로이드성 이산화규소로부터 선택된 적어도 1종의 충전제를 포함하는 제약 조성물.
    Figure pct00064
  82. 제81항에 있어서, S1P 수용체 조정제가 화학식 (II)의 히드로클로라이드 염인 제약 조성물.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 충전제가 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물인 제약 조성물.
  84. 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립으로부터 선택된 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐 또는 정제인 제약 조성물.
  85. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태가 즉시 또는 변형, 예컨대 지연, 표적화 또는 연장, 바람직하게는 즉시 방출 투여 형태인 제약 조성물.
  86. 제81항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태 단위 중 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 화학식 (II)의 히드로클로라이드 염의 투여량 농도가 0.05 mg/단위 내지 15 mg/단위, 바람직하게는 0.1 mg/단위 내지 10 mg/단위, 예를 들어 약 0.1 mg/단위, 또는 약 0.4 mg/단위, 또는 약 1 mg/단위, 또는 약 10 mg/단위, 보다 바람직하게는 약 1 mg/단위인 제약 조성물.
  87. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 제약 조성물:
    - 48 내지 88 mg/단위, 바람직하게는 58 내지 78 mg/단위 함량, 보다 바람직하게는 약 68 mg/단위 함량의 만니톨;
    - 5 내지 45 mg/단위, 바람직하게는 15 내지 35 mg/단위 함량, 보다 바람직하게는 약 25 mg/단위 함량의 미세결정질 셀룰로스;
    - 1 내지 8 mg/단위, 바람직하게는 2 내지 6 mg/단위 함량, 보다 바람직하게는 약 4 mg/단위 함량의 소듐 스타치 글리콜레이트;
    - 0.025 내지 4 mg/단위, 바람직하게는 0.5 내지 2 mg/단위 함량, 보다 바람직하게는 약 1 mg/단위 함량의 스테아르산마그네슘; 및
    - 0.125 내지 2 mg/단위, 바람직하게는 0.25 내지 1 mg/단위 함량, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg/단위 함량의 콜로이드성 이산화규소.
  88. 제81항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제가 8 μm 이하, 바람직하게는 6 μm, 보다 바람직하게는 5 μm의 평균 입자 크기 및/또는 25 μm 이하, 바람직하게는 22 μm, 보다 바람직하게는 18 μm의 D90을 갖는 것인 제약 조성물.
  89. 제81항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서 적어도 24개월 동안 안정한 제약 조성물.
  90. 하기 단계를 포함하는, 제81항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 제조 방법:
    a. S1P 수용체 조정제를 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소와 블렌딩하는 단계,
    b. 만니톨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 블렌딩하는 단계,
    c. 소듐 스타치 글리콜레이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 블렌딩하는 단계,
    d. 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 생성된 제약 조성물을 블렌딩하는 단계,
    e. 제약 조성물을 회수하는 단계.
  91. 제90항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    f. 생성된 제약 조성물을 캡슐에 충전하는 단계,
    g. 제약 조성물로 충전된 생성된 캡슐을 회수하는 단계.
  92. 하기를 포함하는, 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 대상체에서 급성 골수 백혈병을 치료하는 방법:
    1) 대상체에게 유효량의 모크라비모드를 투여하는 단계,
    2) 실질적으로 골수 및 면역계를 파괴하기 위해 상기 대상체를 조건화하며, 여기서 상기 조건화는 상기 대상체를 유효량의 화학요법제 및/또는 전신 방사선 조사의 수행으로 치료하는 것을 포함하는 것인 단계;
    3) 공여자로부터의 동종 조혈 줄기 세포를 상기 대상체에게 이식하는 단계; 및
    4) 임의로, 급성 GVHD를 예방하기 위해 유효량의 1종 이상의 면역억제제를 공-투여하는 단계.
  93. 제92항에 있어서, 모크라비모드의 투여가 동종 HSCT 전에, 바람직하게는 HSCT 적어도 7일 전에, 보다 바람직하게는 HSCT 11일 전에 시작되는 것인 방법.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, 모크라비모드가 HSCT 후 적어도 80일, 또는 적어도 100일 또는 그 초과로 설정된 기간 동안 매일 투여되는 것인 방법.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 모크라비모드가 HSCT 1 내지 14일 전으로부터, 바람직하게는 HSCT 11일 전으로부터 적어도 12개월 또는 그 초과 동안, 또는 재발 시까지 매일 투여되는 것인 방법.
  96. 제92항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 모크라비모드가 1일에 고정된 양으로 투여되고, 바람직하게는 고정된 1일 투여량이 1일에 0.05 mg 내지 40 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 35 mg, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 30 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 1 mg 내지 15 mg, 보다 더 바람직하게는 1.5 mg 내지 7 mg, 보다 더 바람직하게는 2 mg 내지 5 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 약 3 mg 또는 1일에 약 1 mg인 방법.
  97. 제92항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 모크라비모드가 약 3 mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 1일 3개의 1 mg 캡슐로 투여되는 것인 방법.
  98. 제92항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 모크라비모드가 약 1 mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  99. 제92항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 시클로포스파미드 또는 티오테파, 시타라빈, 에토포시드, 부술판 또는 멜팔란, 플루다라빈, 및 그의 혼합물, 예컨대 플루다라빈/부술판, 부술판/시클로포스파미드 또는 플루다라빈/멜팔란의 조합 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  100. 제92항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)의 조건화 요법이 하기로 이루어진 것인 방법:
    - 시클로포스파미드의 투여, 및 이어서 전신 방사선 조사, 또는
    - 부술판 및 시클로포스파미드의 투여, 또는
    - 플루다라빈 및 부술판의 투여, 및 임의로 저선량의 전신 방사선 조사.
  101. 제92항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3)에서, 조혈 줄기 세포가 고해상도 HLA 유형결정에 의해 결정 시 HLA-A, -B, -C, -DRB1, 및/또는 -DQB1 유전자좌에서 8/8 이상의 매치를 갖는 HLA-매칭된 관련 또는 비관련 공여자로부터 선택되는 것인 방법.
  102. 제92항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 4)에서 1종 이상의 면역억제제가 시클로스포린 A, 시롤리무스, 타크롤리무스, 메토트렉세이트 및 미코페놀레이트, 바람직하게는 시클로스포린 A, 또는 시클로스포린 A 및 메토트렉세이트의 혼합물 또는 타크롤리무스 또는 타크롤리무스 및 메토트렉세이트의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  103. 제102항에 있어서, 면역억제제가 적어도 모크라비모드의 시작일과 HSCT 당일 사이의 기간 내에, 바람직하게는 HSCT 3일 전에 투여되는 시클로스포린 A인 방법.
  104. 제102항 또는 제103항에 있어서, 시클로스포린 A가 12시간마다 2시간에 걸쳐 2.5 mg/kg의 초기 투여량으로 정맥내로 투여되고, 임의로 150 내지 400 mg/L로 조정되는 것인 방법.
  105. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 메토트렉세이트가 시클로스포린 A와 함께 HSCT 당일에 10 mg/kg의 투여량으로, 및 임의로 제1 투여 후 2 및 5일 및 그로부터 제16일에 6 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  106. 제102항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 4)에서 사용된 1종 이상의 면역억제제가 타크롤리무스를 포함하지 않는 것인 방법.
  107. 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모크라비모드가 적어도 6개월, 바람직하게는 12, 18 또는 24개월 또는 그 초과의 기간 동안, 또는 재발 시까지 투여되고, 상기 대상체가 단계 4)에서 적어도 시클로스포린 A를 포함하는 면역억제제의 유효량으로 추가로 치료되고, 상기 면역억제제 치료가 HSCT 후 6개월 전에, 바람직하게는 HSCT 후 3 내지 6개월, 또는 3 내지 5개월, 또는 3 내지 4개월의 기간 내에 감소되거나 중단되는 것인 방법.
  108. 제107항에 있어서, 상기 면역억제제 치료가 상기 면역억제제의 출발 용량과 비교하여 적어도 10% 감소되는 것인 방법.
  109. 제92항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 1종 이상의 AML 요법 후에 불응성 또는 재발성 AML을 갖는 것인 방법.
  110. 제92항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가, 급성 골수 백혈병을 앓고 있고, "CR1 고위험"으로 불리는 제1 완전 완화 상태이지만 유해-위험군에 속하거나, 또는 제2 완전 완화 상태이거나 제2 재발 이후인 (CR2) 환자 중에서 선택되며, 여기서 상기 CR1 고위험 및 CR2 환자는 ASBMT RFI 2017 - 미국 혈액 및 골수 이식 학회의 CIBMTR 분류에 상응하는 질환 분류에 따라 정의되고, 바람직하게는 환자는 CR1 고위험 및 CR2로 분류되는 것인 방법.
  111. 제92항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모크라비모드가 급성 GVHD를 예방하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  112. 제92항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모크라비모드가 급성 및 만성 GVHD를 예방하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  113. 제92항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 HSCT로부터 3개월에 무-불응성 GvHD 및/또는 무재발인 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 환자가 HSCT로부터 적어도 3개월 후 하기 중 하나 이상을 나타내지 않는 것인 방법:
    ㆍ 적어도 2차 치료에 불응성인 등급 III/IV 급성 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)
    ㆍ 전신 면역억제 치료에 불응성인 광범위한 만성 GVHD
    ㆍ 질환 재발
    ㆍ 사망.
  115. 제92항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 HSCT로부터 적어도 3개월에 무-불응성 GVHD, 무재발 생존 (rGRFS), 및 재발-관련 사망률 및 이식-관련 사망률 둘 다를 통해 대상체 집단에서 이환율 또는 사망률을 개선시키는 것인 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 rGRFS 환자가 치료된 대상체의 집단에서 적어도 40%를 나타내는 것인 방법.
  117. 제115항에 있어서, 대상체 집단에서 HSCT 후 다음 12개월 동안 GVHD, 불응성 만성 GVHD, 재발 또는 사망률의 발생 또는 중증도를 감소시키는 방법.
  118. 제92항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 대상체 집단의 전체 생존을 개선시키는 것인 방법.
  119. 제118항에 있어서, 대상체 집단의 전체 생존이 상기 모크라비모드를 투여하지 않은 동일한 HSCT 방법과 비교하여 적어도 10, 15 또는 적어도 20% 개선되는 것인 방법.
  120. 제92항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 S1PR 조정제를 투여하지 않은 동일한 HSCT 방법과 비교하여 대상체 집단의 삶의 질을 개선시키는 것인 방법.
  121. 제120항에 있어서, 삶의 질이 3개월 또는 그 초과에서 세포 요법 골수 이식 인증 재단 (FACT-BMT) 설문지 및/또는 MD 앤더슨 증상 목록 (MDASI)에 따라 측정되는 것인 방법.
  122. 제120항 또는 제121항에 있어서, 삶의 질이 적어도 10% 개선되는 것인 방법.
  123. 하기를 포함하는, 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 대상체에서 만성 GvHD를 예방하는 방법:
    1) 대상체에게 유효량의 모크라비모드를 투여하는 단계,
    2) 실질적으로 골수 및 면역계를 파괴하기 위해 상기 대상체를 조건화하며, 여기서 상기 조건화는 상기 대상체를 유효량의 화학요법제 및/또는 전신 방사선 조사의 수행으로 치료하는 것을 포함하는 것인 단계;
    3) 공여자로부터의 동종 조혈 줄기 세포를 상기 대상체에게 이식하는 단계; 및
    4) 임의로, 급성 GVHD를 예방하기 위해 유효량의 1종 이상의 면역억제제를 공-투여하는 단계.
  124. 제123항에 있어서, 모크라비모드의 투여가 동종 HSCT 전에, 바람직하게는 HSCT 1 내지 14일 전에, 보다 바람직하게는 HSCT 11일 전에 시작되는 것인 방법.
  125. 제123항 또는 제124항에 있어서, 모크라비모드가 HSCT 후 적어도 80일, 또는 적어도 100일 또는 그 초과로 설정된 기간 동안 매일 투여되는 것인 방법.
  126. 제123항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 모크라비모드가 HSCT 1 내지 14일 전으로부터, 바람직하게는 HSCT 11일 전으로부터 적어도 6개월 또는 그 초과 동안, 또는 재발 시까지 매일 투여되는 것인 방법.
  127. 제123항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 모크라비모드가 1일에 고정된 양으로 투여되고, 바람직하게는 고정된 1일 투여량이 1일에 0.05 mg 내지 40 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 35 mg, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 30 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 1 mg 내지 15 mg, 보다 더 바람직하게는 1.5 mg 내지 7 mg, 보다 더 바람직하게는 2 mg 내지 5 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 약 3 mg 또는 1일에 약 1 mg인 방법.
  128. 제123항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 모크라비모드가 약 3 mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 1일 3개의 1 mg 캡슐로 투여되는 것인 방법.
  129. 제123항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 모크라비모드가 약 1 mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  130. 제123항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)에서 화학요법제가 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 부술판, 플루다라빈, 멜팔란, 메토트렉세이트, 시클로스포린 A, 및 그의 혼합물, 예컨대 플루다라빈/부술판, 부술판/시클로포스파미드 및 플루다라빈/멜팔란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  131. 제123항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)에서 치료가 하기로 이루어진 것인 방법:
    - 시클로포스파미드의 투여, 및 이어서 전신 방사선 조사, 또는
    - 부술판 및 시클로포스파미드의 투여, 또는
    - 플루다라빈 및 부술판의 투여, 및 임의로 저선량의 전신 방사선 조사.
  132. 제123항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3)에서 조혈 줄기 세포가 고해상도 HLA 유형결정에 의해 결정 시 HLA-A, -B, -C, -DRB1, 및/또는 -DQB1 유전자좌에서 8/8 이상의 매치를 갖는 HLA-매칭된 관련 또는 비관련 공여자로부터 선택되는 것인 방법.
  133. 제123항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 4)에서 1종 이상의 면역억제제가 시클로스포린 A, 시롤리무스, 타크롤리무스, 메토트렉세이트 및 미코페놀레이트, 바람직하게는 시클로스포린 A 또는 시클로스포린 A 및 메토트렉세이트의 조합 또는 타크롤리무스 또는 타크롤리무스 및 메토트렉세이트의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  134. 제133항에 있어서, 면역억제제가 적어도 모크라비모드의 투여 시작일과 HSCT 당일 사이의 기간 내에, 바람직하게는 HSCT 3일 전에 투여되는 시클로스포린 A인 방법.
  135. 제133항 또는 제134항에 있어서, 시클로스포린 A가 12시간마다 2시간에 걸쳐 2.5 mg/kg의 초기 투여량으로 정맥내로 투여되고, 임의로 150 내지 400 mg/L로 조정되는 것인 방법.
  136. 제133항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 메토트렉세이트가 시클로스포린 A와 함께 HSCT 당일에 10 mg/kg의 투여량으로, 및 임의로 제1 투여 후 2 및 5일 및 그로부터 제16일에 6 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  137. 제133항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 4)에서 사용된 1종 이상의 면역억제제가 타크롤리무스를 포함하지 않는 것인 방법.
  138. 제133항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1)에서 모크라비모드가 적어도 6개월, 바람직하게는 12, 18 또는 24개월 또는 그 초과 동안, 또는 재발 시까지 매일 투여되고, 상기 대상체가 단계 4)에서 적어도 시클로스포린 A를 포함하는 면역억제제의 유효량으로 추가로 치료되고, 상기 면역억제제 치료가 HSCT 후 6개월 전에, 바람직하게는 HSCT 후 3 내지 6개월, 또는 3 내지 5개월, 또는 3 내지 4개월의 기간 내에 감소 또는 중단되는 것인 방법.
  139. 제138항에 있어서, 상기 면역억제제 치료가 상기 면역억제제의 출발 용량과 비교하여 약 10% 이상 감소되는 것인 방법.
  140. 제133항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가, 급성 골수 백혈병을 앓고 있고, CR1 고위험으로 불리는 제1 완전 완화 상태이지만 유해-위험군에 속하거나, 또는 제2 완전 완화 상태이거나 제2 재발 이후인 (CR2) 환자 중에서 선택되며, 여기서 상기 CR1 고위험 및 CR2 환자는 ASBMT RFI 2017 - 미국 혈액 및 골수 이식 학회의 CIBMTR 분류에 상응하는 질환 분류에 따라 정의되고, 바람직하게는 환자는 CR1 고위험 및 CR2로 분류되는 것인 방법.
  141. 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받고 있는 대상체에서 급성 골수 백혈병 (AML)을 치료하는 데 사용하기 위한, 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 S1P 수용체 조정제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 조성물은 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 그의 혼합물, 붕해제로서의 소듐 스타치 글리콜레이트, 윤활제로서의 스테아르산마그네슘 및 활택제로서의 콜로이드성 이산화규소로부터 선택된 적어도 1종의 충전제를 포함하는 것인 제약 조성물.
    Figure pct00065
  142. 제141항에 있어서, S1P 수용체 조정제가 화학식 (II)의 히드로클로라이드 염인 제약 조성물.
  143. 제141항 또는 제142항에 있어서, 충전제가 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물인 제약 조성물.
  144. 제141항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립으로부터 선택된 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐 또는 정제인 제약 조성물.
  145. 제141항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태가 즉시 또는 변형, 예컨대 지연, 표적화 또는 연장, 바람직하게는 즉시 방출 투여 형태인 제약 조성물.
  146. 제141항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태 단위 중 S1P 수용체 조정제, 바람직하게는 화학식 (II)의 히드로클로라이드 염의 투여량 농도가 0.05 mg/단위 내지 15 mg/단위, 바람직하게는 0.1 mg/단위 내지 10 mg/단위, 예를 들어 약 0.1 mg/단위, 또는 약 0.4 mg/단위, 또는 약 1 mg/단위, 또는 약 10 mg/단위, 보다 바람직하게는 약 1 mg/단위인 제약 조성물.
  147. 제141항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    - 48 내지 88 mg/단위, 바람직하게는 58 내지 78 mg/단위 함량, 보다 바람직하게는 약 68 mg/단위 함량의 만니톨;
    - 5 내지 45 mg/단위, 바람직하게는 15 내지 35 mg/단위 함량, 보다 바람직하게는 약 25 mg/단위 함량의 미세결정질 셀룰로스;
    - 1 내지 8 mg/단위, 바람직하게는 2 내지 6 mg/단위 함량, 보다 바람직하게는 약 4 mg/단위 함량의 소듐 스타치 글리콜레이트;
    - 0.025 내지 4 mg/단위, 바람직하게는 0.5 내지 2 mg/단위 함량, 보다 바람직하게는 약 1 mg/단위 함량의 스테아르산마그네슘; 및
    - 0.125 내지 2 mg/단위, 바람직하게는 0.25 내지 1 mg/단위 함량, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg/단위 함량의 콜로이드성 이산화규소.
  148. 제141항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조정제가 1일에 고정된 양으로 투여되고, 바람직하게는 고정된 1일 투여량이 1일에 0.05 mg 내지 40 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 35 mg, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 30 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 1 mg 내지 15 mg, 보다 더 바람직하게는 1.5 mg 내지 7 mg, 보다 더 바람직하게는 2 mg 내지 5 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 약 3 mg 또는 1일에 약 1 mg인 제약 조성물.
  149. 제141항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 약 3 mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 1일 3개의 1 mg 캡슐로 투여되는 것인 제약 조성물.
  150. 제141항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 약 1 mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  151. 제141항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조정제가 적어도 6개월, 바람직하게는 12, 18 또는 24개월 또는 그 초과 동안 매일 투여되는 것인 제약 조성물.
  152. 제141항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 제약 조성물:
    - 약 68 mg/단위 함량의 만니톨;
    - 약 25 mg/단위 함량의 미세결정질 셀룰로스;
    - 약 4 mg/단위 함량의 소듐 스타치 글리콜레이트;
    - 약 1 mg/단위 함량의 스테아르산마그네슘; 및
    - 약 0.5 mg/단위 함량의 콜로이드성 이산화규소.
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