CN110381938A - 减少中性粒细胞缺乏症的方法 - Google Patents

Abstract

本文中公开了普那布林及其用于减少中性粒细胞缺乏症的用途。一些实施方案涉及使用普那布林来减少多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症。

Description

减少中性粒细胞缺乏症的方法

通过引用并入任何优先申请

本申请要求2017年2月1日递交的标题为“Method of Reducing Neutropenia”的第62/453375号美国临时申请和2018年1月24日递交的标题为“Method of ReducingNeutropenia”的第62/621533号美国临时申请的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及化学和医学领域。更明确地，本发明涉及使用普那布林来减少或减轻中性粒细胞缺乏症的方法。

背景技术

骨髓抑制是许多化疗方案的主要毒性，其通常限制适用性。4级中性粒细胞缺乏症的持续时间和嗜中性粒细胞最低点的深度都与严重和危及生命的感染有关。因此，防止中性粒细胞缺乏症是肿瘤学从业者对于安全性和成本效益及生活质量的主要目标。

中性粒细胞缺乏症是细胞毒性骨髓抑制性化疗的常见且可能危及生命的并发症。研究表明，发展中性粒细胞缺乏症的患者更容易感染，其往往需要抗生素治疗，并且在严重的情况下需要住院治疗。此外，严重的中性粒细胞缺乏症经常需要改变化疗方案，从而损害抗癌治疗计划的最终成功。

发明概述

一些实施方案涉及治疗受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括在21天的多西他赛治疗周期中给予单次剂量的普那布林。

一些实施方案涉及治疗受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括在给予多西他赛后2小时内，给予普那布林。

一些实施方案涉及治疗受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括以小于20mg/m²的剂量给予普那布林。

一些实施方案涉及治疗受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括在21天的多西他赛治疗周期中给予单次剂量的普那布林，其中给予的普那布林的量为每治疗周期小于30mg/m²。

一些实施方案涉及治疗受试者的多西他赛、阿霉素和环磷酰胺(TAC)或多西他赛和环磷酰胺(TC)化疗中性粒细胞缺乏症的方法，包括在21天的TAC或TC化疗周期中给予单次剂量的普那布林。

一些实施方案涉及治疗受试者的TAC或TC化疗诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括在给予TAC或TC化疗后2小时内，给予普那布林。

一些实施方案涉及治疗受试者的TAC或TC化疗诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括以小于20mg/m²的剂量给予普那布林。

一些实施方案涉及治疗受试者的TAC或TC化疗诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括在21天的TAC或TC化疗周期中给予单次剂量的普那布林，其中给予的普那布林的量为每治疗周期小于30mg/m²。

一些实施方案涉及治疗化疗诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括同时给予普那布林和一种或多种G-CSF化合物。

一些实施方案涉及刺激嗜中性粒细胞存活的方法，包括同时给予普那布林和一种或多种G-CSF化合物。

一些实施方案涉及治疗给予了足以造成中性粒细胞缺乏症的量的多西他赛的患者的方法，所述方法包括以有效减轻或防止患者中的嗜中性粒细胞减少的剂量给予普那布林。

一些实施方案涉及治疗受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括以约1mg/m²至约50mg/m²的剂量给予普那布林。

一些实施方案涉及治疗患有晚期的转移性乳腺癌的受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症，包括：鉴定患有晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的患者；以及以约1mg/m²至约50mg/m²的剂量给予普那布林。

一些实施方案涉及治疗患有非小细胞肺癌的受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括鉴定患有非小细胞肺癌的患者；以及以约1mg/m²至约50mg/m²的剂量给予普那布林。

一些实施方案涉及治疗患有激素难治性转移性的前列腺癌的受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括：鉴定患有激素难治性转移性的前列腺癌的患者；以及以约1mg/m²至约50mg/m²的剂量给予普那布林。

一些实施方案涉及刺激嗜中性粒细胞存活的方法，包括以约1mg/m²至约50mg/m²的剂量给予普那布林。

一些实施方案涉及药物组合物，其包含约1mg至约150mg、1mg至约100mg或约1mg至约40mg的普那布林。

一些实施方案涉及无菌容器，其包含多西他赛和约1mg至约150mg、1mg至约100mg或约1mg至约40mg的普那布林，其中多西他赛和普那布林在两个单独的无菌容器中提供。

附图说明

图1显示了利用普那布林对比聚乙二醇化非格司亭治疗的嗜中性粒细胞计数随时间的变化。

优选实施方案的详述

普那布林，(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-{[5-(2-甲基-2-丙基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2,5-哌嗪二酮，是天然化合物苯基阿斯汀(phenylahistin)的合成类似物。可以根据美国专利第7,064,201号和第7,919,497号中详述的方法和程序容易地制备普那布林，这些专利通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，普那布林可以有效地促进树突细胞的抗原摄取和迁移到淋巴结，其中肿瘤特异性抗原由树突细胞呈递以引发免疫效应细胞。将树突细胞暴露于普那布林可以诱导树突细胞的成熟并显著增加它们引发T细胞的能力。在一些实施方案中，普那布林可通过对肿瘤微环境的免疫调节来介导肿瘤大小的减少，从而促进抗肿瘤免疫增强效用。在一些实施方案中，当将普那布林与G-CSF组合时，可以实现显著的治疗协同效应。

普那布林是一种具有肿瘤抑制和免疫增强效应的小分子。普那布林诱导树突细胞成熟和细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6和IL-12的产生，所有这些在嗜中性粒细胞存活中都很重要。普那布林还诱导产生MHCII、CD40、CD80和CD86以及相关的抗原特异性T细胞活化。普那布林可诱导树突状细胞成熟，引起从单核细胞/树突细胞释放细胞因子白细胞介素(IL)-1β、IL-6和IL-12，并且所述细胞因子保护嗜中性粒细胞免受细胞凋亡。特别地，在防止嗜中性粒细胞凋亡中IL-6可以被介导，且IL-1β增加嗜中性粒细胞计数。普那布林可以通过不同于G-CSF类似物的作用机制来防止多西他赛或环磷酰胺诱导的中性粒细胞缺乏症。当用于治疗实体瘤时，普那布林显示针对中性粒细胞缺乏症的保护效应。在2期(Ph2)试验中，在具有可测量病灶的NSCLC患者(pts)中添加普那布林到多西他赛中(Plin+Doc；n＝38)，相对于仅Doc，mOS提高了4.6mo(n＝38)。相对于仅多西他赛，利用普那布林+多西他赛的DOR(免疫效应的标志物)长约1年(P<0.05)。Plin发挥了免疫增强效应(DOR)，而不增加免疫相关的AEs(IR-AEs)。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是指在动物(包括人类受试者)中刺激粒细胞的增殖、分化、定型和终末细胞功能活化的化合物或因子。术语G-CSF或G-CSF变型包括G-CSF的所有天然存在的变体(有或没有前导序列)、G-CSF生物类似物，以及由其衍生的通过重组DNA技术修饰的G-CSF蛋白，特别是含有除G-CSF部分之外的其他多肽序列的融合蛋白。例如，其可以：(1)通过例如降低蛋白酶作用于G-CSF分子的能力或向G-CSF分子添加将用于改变如上所述的G-CSF分子的一些特征如增加血清或其他的半衰期或降低抗原性的化学修饰如一种或多种聚乙二醇分子或用于经口制剂的肠溶包衣，来增加G-CSF分子的半衰期(或者例如制备经口剂型)；(2)制备杂合分子，如将G-CSF与另一种蛋白质的一部分或全部组合，如通过G-CSF-G-CSF受体运输机制经由通过细胞的入口影响信号转导的另一种细胞因子或另一种蛋白质；或者(3)增加生物活性，如例如，选择性刺激嗜中性粒细胞的能力(相比未修饰的G-CSF分子)方面。G-CSF包括如美国专利第5,399,345号；第5,416,195号；第5,981,551号；第6,166,183号和第6,261,550号中描述的衍生物、模拟物、变体和化学改性的化合物或以上的杂交体，其内容通过引用整体并入本文。G-CSF化合物包括但不限于非格司亭和聚乙二醇化非格司亭。可商购获得的G-CSF的实例包括但不限于：(Amgen)、(Teva)、(CT Arzneimittel)、(RatiopharmGmbH))、(Sandoz GmbH)、Filgrastim(Hexal AG)、(Amgen)、和(Chugai)，以及(Kyowa Hakko)。G-CSF常被给予来调控化疗诱导的严重中性粒细胞缺乏症。G-CSF如聚乙二醇化非格司亭是一种通过结合特异性细胞表面受体，从而刺激细胞增殖、分化、定型和终末细胞功能活化来作用于造血细胞的集落刺激因子。

发热性中性粒细胞缺乏症(FN)是一种可能威胁生命的病况，其特征在于发展发热(≥38.3℃)和多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症(绝对嗜中性粒细胞计数[ANC]<0.5×10⁹/L)。可以通过减少多西他赛剂量或延长试剂的给药间隔来缓解包括FN在内的严重中性粒细胞缺乏症的风险。然而，研究表明，由于药物的剂量强度的相对减少，这些措施与较低的长期存活率直接相关。因此，可以给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)如非格司亭或聚乙二醇化非格司亭来调控化疗诱导的严重中性粒细胞缺乏症，并允许更有效地给予化疗。根据这些指南，对于具有显著FN风险的患者，推荐使用基于化疗方案和患者特定风险因素的预防性G-CSF。然而，G-CSF的预防性使用在安全性、成本和使用方便性方面具有一些显著的局限性。治疗应在化疗开始后14天内给予。此外，不能开始G-CSF治疗，直到每个治疗周期的最后一剂化疗后24小时，并且通常每个化疗周期给予一次(需要治疗期间的基线全血计数[CBC]和血小板计数)。在化疗当天给予G-CSF的担忧在于增加骨髓细胞的生长可能增加对细胞毒性化疗剂的敏感性。由于细胞毒性化疗对快速生长的细胞造成的损害最大，因此在存在化疗时给予导致骨髓细胞生长更快的试剂可能引起更多的毒性。G-CSF治疗的持续时间能够减轻化疗诱导的中性粒细胞缺乏症，且其依赖于所采用的化疗方案的骨髓抑制潜能。需要患者进行药物的自我给药或返回中心进行治疗和评估，这对患者来说通常是困难和昂贵的。

聚乙二醇化非格司亭的警告和注意事项包括脾破裂、急性呼吸窘迫综合征、过敏反应包括过敏症、致命镰状细胞危象、肾小球性肾炎、毛细血管渗漏综合征和白细胞增多症。最常见的不良反应是骨痛和肢体疼痛，其分别发生在31％和9％的患者中。其他值得注意的不良事件包括急性发热性嗜中性粒细胞性皮肤病、皮肤血管炎和注射部位反应。

普那布林可以有效改善多西他赛相关的严重中性粒细胞缺乏症(包括FN)，并且具有更好的安全性(少得多的骨痛)，并且通过减少所需的患者访问次数并潜在地也减轻医疗保健系统的负担对患者更方便。最重要的是，可以在多西他赛周期之后(例如，30分钟或1小时)给予普那布林，这与在周期完成后24小时(如聚乙二醇化非格司亭、G-CSF及其生物类似物所规定的)相反。

已接受普那布林单药治疗(在没有化疗的情况下)的患有实体瘤的患者，未经历在血液学或化学实验室参数上的任何临床上显著的有害改变；然而，与多西他赛单药治疗组相比，接受普那布林+多西他赛的患者中中性粒细胞缺乏症的发生率显著降低。

与2级或3级中性粒细胞缺乏症相比，4级中性粒细胞缺乏症发生中性粒细胞缺乏症的临床并发症(发热性中性粒细胞缺乏症、感染、败血症和死亡率)。对于监管部门的批准，FDA和卫生当局(Health Authorities)集中于4级中性粒细胞缺乏症数据上。4级中性粒细胞缺乏症/严重中性粒细胞缺乏症是绝对嗜中性粒细胞计数<0.5x 10⁹/L。在动物模型研究中，普那布林已被证明能够防止由不同机制的化学疗法引起的中性粒细胞缺乏症：多西他赛、顺铂、阿霉素、环磷酰胺、拓扑替康和吉西他滨。表1显示了普那布林相比G-CSF药物用于治疗或减轻中性粒细胞缺乏症的许多优点。

表1.普那布林对比G-CSF/neulasta具有优选的产品特性

相比仅多西他赛治疗，添加普那布林到多西他赛中在第一周期将患有4级中性粒细胞缺乏症的患者比例从33.3％显著(p<0.0003)减少至4.6％。数据显示，在第8天，即近似多西他赛给药后对应于嗜中性粒细胞计数的最大减少的日期，患有4级中性粒细胞缺乏症(绝对嗜中性粒细胞计数[ANC]<0.5x 10⁹/L)的患者的比例下降。普那布林还减少了与多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症相关的临床后遗症(败血症、感染、住院治疗、需要多西他赛剂量减少和G-CSF使用)。接受普那布林的患者中有4％报告骨痛。普那布林具有良好的安全性；最突出的发现是，分别接受30mg/m²和20mg/m²普那布林的患者中的20％和5％有3级短暂性高血压。

普那布林可以有效减轻多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症。通过在多西他赛给药的同一天(约30min或1小时后)经IV输注给药，普那布林可以每周期在待确定的单次剂量中给药。普那布林有可能成为G-CSF的一种有效的、安全的(少得多的骨痛)、具有成本效益且方便的替代，以防止多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症。

在一些实施方案中，普那布林和G-CSF(例如聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)的组合可协同作用以治疗或防止在化疗或放射治疗期间发生的中性粒细胞缺乏症。普那布林和G-CSF(例如聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)的组合可以帮助调控化疗诱导的严重中性粒细胞缺乏症，在治疗期间维持本专利的嗜中性粒细胞计数，以及允许更有效地给予化疗。

定义

除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均通过引用整体并入本文。如果在本文中术语存在多种定义，则除非另有说明，否则以本节中的定义为准。

如本文中所用的“受试者”是指人或非人的哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、奶牛、绵羊、猪、山羊、非人的灵长类动物或鸟，例如鸡，以及任何其他的脊椎动物或无脊椎动物。

术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此，其具体包括但不限于灵长类动物，包括猿猴(黑猩猩、猩猩、猴子)和人、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。

如本文中所用的“有效量”或“治疗有效量”是指治疗剂的量，其在一定程度上有效缓解疾病或病况的一种或多种症状或降低其发作可能性，且包括治愈疾病或病况。

如本文中所用的“治疗”(treat)、“治疗”(treatment)或“治疗”(treating)是指为了预防和/或治疗目的而将化合物或药物组合物给予至受试者。术语“预防性治疗”是指治疗尚未表现出疾病或病况的症状，但是对特定疾病或病况易感或存在其风险的受试者，由此所述治疗降低了患者发展疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指向已患疾病或病况的受试者治疗。

术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和性质的盐，并且其用于药物中并非是生物学上或其他方面不可取的。在许多情况下，本文中公开的化合物能够凭借存在的氨基和/或羧基或与之类似的基团而形成酸和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。还可以使用无机和有机碱形成药学上可接受的盐。可以衍生出盐的无机碱包括例如，含有钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的碱；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。在一些实施方案中，用无机碱处理本文中公开的化合物导致从合成物中失去不稳定的氢，从而提供包括无机阳离子如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺和Ca²⁺等的盐形式。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，具体地如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这样的盐是本领域已知的，如1987年9月11日发表的Johnston et al.的WO 87/05297中描述的(通过引用整体并入本文)。

治疗方法

普那布林可有效减轻或治疗化疗相关的(例如，多西他赛、TAC或TC相关的)严重中性粒细胞缺乏症(包括FN)，并具有更好的安全性。与其他治疗方法(例如G-CSF)相比，接受普那布林治疗的患者在第1周期中显示更少的骨痛、更低的住院治疗频率和更低的4级中性粒细胞缺乏症的频率。另外，与其他治疗方法(例如G-CSF)相比，普那布林治疗还导致最小或更少的发热性中性粒细胞缺乏症。由于普那布林的优越特性，患者可以享有更好的生活质量。

在一些实施方案中，化疗包括仅多西他赛和无其他的额外化疗剂。

在一些实施方案中，普那布林可与G-CSF同时给药以减少、减轻或呈现化疗或放射治疗诱导的中性粒细胞缺乏症。在一些实施方案中，普那布林可以与G-CSF同时给药以刺激嗜中性粒细胞的产生或增殖。在一些实施方案中，普那布林可与G-CSF同时给药以减少、减轻或防止多西他赛引起的中性粒细胞缺乏症。与中性粒细胞缺乏症预防的益处一致，接受普那布林的患者可能需要更少的G-CSF治疗。普那布林和G-CSF的同时给予可协同作用，以持续维持患者的嗜中性粒细胞计数，并降低因严重不良反应而终止化疗的风险。

一些实施方案包括与另外的药物一起同时给予本文中所述的组合物和/或药物组合物。例如，如上所述，一些实施方案包括同时给予普那布林和一种或多种G-CSF药物。通过“同时给予”，其指以这样的方式给予两种或更多种试剂，使得给予的一种或多种试剂在与一种或多种另外的试剂同时具有广泛的效应，而不管其实际上在何时或如何给药。在一个实施方案中，同时给予试剂。在一个这样的实施方案中，通过将试剂组合在单一剂型中来完成组合给药。在另外的实施方案中，依次给予试剂。在一个实施方案中，通过相同的途径如经口或静脉内给予试剂。在另外的实施方案中，通过不同的途径来给予试剂，如一种经口给予，而另一种静脉内给予。在一些实施方案中，一种或多种试剂的给药和同时给予的一种或多种试剂的给药之间的时间间隔可以为约5min、10min、20min、30min、40min、45min、50min、55min、1小时、65min、70min、75min、90min、2小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时、3天、4天、5天、6天、7天、10天、14天、21天、28天或30天。在一些实施方案中，一种或多种试剂的给药和同时给予的一种或多种试剂的给药之间的时间间隔可以为约1min-5min、1min-10min、1min-20min、1min-30min、1min-40min、1min-50min、1min-1h、1min-2h、1min-4h、1min-6h、1min-8h、1min-10h、1min-12h、1min-24h、1min-36h、1min-48h、1min-60h、1min-72h、5min-10min、5min-20min、5min-30min、5min-40min、5min-50min、5min-1h、5min-75min、5min-2h、5min-4h、5min-6h、5min-8h、5min-10h、5min-12h、5min-24h、5min-36h、5min-48h、5min-60h、5min-72h、10min-20min、10min-30min、10min-40min、10min-50min、10min-1h、10min-75min、10min-2h、10min-4h、10min-6h、10min-8h、10min-10h、10min-12h、10min-24h、10min-36h、10min-48h、10min-60h、10min-72h、30min-40min、30min-50min、30min-1h、30min-75min、30min-2h、30min-4h、30min-6h、30min-8h、30min-10h、30min-12h、30min-24h、30min-36h、30min-48h、30min-60h、30min-72h、1h-2h、1h-4h、1h-6h、1h-8h、1h-10h、1h-12h、1h-24h、1h-36h、1h-48h、1h-60h、1h-72h、6h-8h、6h-10h、6h-12h、6h-24h、6h-36h、6h-48h、6h-60h、6h-72h、12h-24h、12h-36h、12h-48h、12h-60h或12h-72h。

接受普那布林治疗的患者需要化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)剂量减少的可能性更低。普那布林的安全性好于用于治疗或减轻多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症(例如，G-CSF治疗)的其他的药物。

接受普那布林治疗的患者可显示以下病况之一：1)较低发生率的4级中性粒细胞缺乏症(绝对嗜中性粒细胞计数[ANC]<0.5×10⁹/L)；2)较低发生率的发热性中性粒细胞缺乏症(FN)(ANC<0.5×10⁹/L，且体温≥38.3℃)；3)在治疗周期中较高的嗜中性粒细胞计数；4)在第1至4周期中较低发生率的记录的感染；5)在治疗周期中较低的发生率和较短的住院治疗持续时间，及较低的由于FN导致的死亡率；6)更好的与健康相关的生活质量。当与G-CSF治疗(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)相比时，普那布林治疗显示抗生素使用的更低的发生率、多西他赛剂量延迟、剂量减少和/或剂量中止的更低的发生率、不良事件(AEs)/严重不良事件(SAEs)的更低的发生率、出现和严重程度、骨痛的更低的发生率、出现和严重程度、更好的系统耐受性(体格检查和安全性实验室评估)。

在一些实施方案中，化疗可以独立地包括选自以下的一种或多种试剂：甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂、MVAC(甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素和顺铂)、多西他赛、曲妥珠单抗、环磷酰胺、紫杉醇、剂量密集的AC及随后的T(即阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇)、TAC(多西他赛、阿霉素、环磷酰胺)、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、丙卡巴肼、强的松、BEACOPP(博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、强的松)、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、利妥昔单抗、RICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、CHOP-14(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)、美司钠、米托蒽醌、MINE(美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷)、地塞米松、阿糖胞苷DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)、甲基强的松龙、ESHAP(依托泊苷、甲基强的松龙、顺铂、阿糖胞苷)、HyperCVAD和利妥昔单抗(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、利妥昔单抗)、达卡巴嗪、长春碱、基于达卡巴嗪的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春碱)、基于达卡巴嗪的与IL-2和干扰素α的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春碱、IL-2、干扰素α)、拓扑替康、MAID(美司钠、阿霉素、异环磷酰胺(ifosfamine)、达卡巴嗪)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺、顺铂)、VIP(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂)、TIP(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)、吉西他滨、CMF经典(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)、AC(阿霉素、环磷酰胺)、FEC(氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺)、TC(多西他赛、环磷酰胺)、顺铂/拓扑替康、紫杉醇/顺铂、伊立替康、FOLFOX(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂)、伊立替康/顺铂、表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶、表柔比星/顺铂/卡培他滨、DT-PACE(地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷)、ET-PACE和硼替佐米、EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)、GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)、GDP和利妥昔单抗、FMR(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗、CHOP和利妥昔单抗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、利妥昔单抗)、顺铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨、顺铂/多西他赛、顺铂/依托泊苷、卡铂/紫杉醇、卡铂/多西他赛、FOLFIRINOX(5-FU/甲酰四氢叶酸、伊立替康和奥沙利铂)、卡巴他赛、依托泊苷/卡铂、依托泊苷/顺铂。在一些实施方案中，化疗可以独立地包括选自以下的一种或多种试剂：甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂、多西他赛、曲妥珠单抗、环磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、丙卡巴肼、强的松、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、美司钠、米托蒽醌、阿糖胞苷甲基强的松龙、利妥昔单抗达卡巴嗪、长春碱、拓扑替康、吉西他滨、伊立替康、表柔比星、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、硼替佐米和卡巴他赛。

在一些实施方案中，化疗可包括选自以下的一种或多种试剂：甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂、MVAC(甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素和顺铂)、曲妥珠单抗、环磷酰胺的、剂量密集的AC及随后的T(即阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇)、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、丙卡巴肼、强的松、BEACOPP(博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、强的松)、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、利妥昔单抗、RICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、CHOP-14(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)、美司钠、米托蒽醌、MINE(美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷)、地塞米松、阿糖胞苷DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)、甲基强的松龙、ESHAP(依托泊苷、甲基强的松龙、顺铂、阿糖胞苷)、HyperCVAD和利妥昔单抗(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、利妥昔单抗)、达卡巴嗪、长春碱、基于达卡巴嗪的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春碱)、基于达卡巴嗪的与IL-2和干扰素α的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春碱、IL-2、干扰素α)、拓扑替康、MAID(美司钠、阿霉素、异环磷酰胺(ifosfamine)、达卡巴嗪)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺、顺铂)、VIP(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂)、TIP(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)。在一些实施方案中，吉西他滨、CMF经典(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)、AC(阿霉素、环磷酰胺)、FEC(氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺)、顺铂/拓扑替康、紫杉醇/顺铂、伊立替康、FOLFOX(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂)、伊立替康/顺铂、表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶、表柔比星/顺铂/卡培他滨、DT-PACE(地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷)、ET-PACE和硼替佐米、EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)、GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)、GDP和利妥昔单抗、FMR(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗、CHOP和利妥昔单抗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、利妥昔单抗)、顺铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨、顺铂/依托泊苷、卡铂/紫杉醇、FOLFIRINOX(5-FU/甲酰四氢叶酸、伊立替康和奥沙利铂)、卡巴他赛、依托泊苷/卡铂、依托泊苷/顺铂。在一些实施方案中，化疗可包括选自以下的一种或多种试剂：甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂、曲妥珠单抗、环磷酰胺、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、丙卡巴肼、强的松、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、美司钠、米托蒽醌、阿糖胞苷甲基强的松龙、利妥昔单抗达卡巴嗪、长春碱、拓扑替康、吉西他滨、伊立替康、表柔比星、5-氟尿嘧啶、卡培他滨和硼替佐米。

一些实施方案涉及减少或防止化疗诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，所述方法包括向接受化疗的患者给予普那布林。一些实施方案涉及减少或防止多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，所述方法包括向接受多西他赛治疗的患者给予普那布林。

化疗如泰素帝、阿霉素和环磷酰胺(TAC)及泰素帝和环磷酰胺(TC)也可造成严重的中性粒细胞缺乏症。TAC具有较高的(>20％)引起FN的风险。在一些实施方案中，在TAC化疗期间，阿霉素组分被省略并给予TA化疗。例如，在TAC治疗期间，在第2-4周期，由研究人员自行决定省略阿霉素组分，即可给予TC而非TAC。一些实施方案涉及减少或防止TAC或TC诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，所述方法包括向接受多西他赛治疗的患者给予普那布林。在一些实施方案中，化疗仅包括TAC且没有其他的额外的化疗剂。在一些实施方案中，化疗仅包括TC且没有其他的额外的化疗剂。在一些实施方案中，TAC的给药计划包括第一天：阿霉素50mg/m²IV，接着环磷酰胺500mg/m²IV，接着多西他赛75mg/m²IV，在1h间隔后给药。在一些实施方案中，TC的给药计划包括，第一天多西他赛75mg/m²IV，接着环磷酰胺600mg/m²IV。

普那布林可用于防治、治疗或减轻由化疗(例如多西他赛、TAC或TC)治疗引起的嗜中性粒细胞减少。

一些实施方案涉及治疗以足以引起中性粒细胞缺乏症的量给予多西他赛的患者的方法，所述方法包括：以有效减轻或防止患者中的嗜中性粒细胞减少的剂量给予普那布林。一些实施方案涉及治疗以足以引起中性粒细胞缺乏症的量给予化疗的患者的方法，所述方法包括：以有效减轻或防止患者中的嗜中性粒细胞减少的剂量给予普那布林。

一些实施方案涉及治疗以足以引起中性粒细胞缺乏症的量给予化疗的患者的方法，所述方法包括：同时给予普那布林和G-CSF以减轻或防止患者中的嗜中性粒细胞减少。

一些实施方案涉及使用普那布林来减轻中性粒细胞缺乏症的程度和缩短严重的中性粒细胞缺乏症持续时间。一些实施方案涉及同时给予普那布林和G-CSF来减轻中性粒细胞缺乏症的程度和缩短严重中性粒细胞缺乏症的持续时间。

在一些实施方案中，患者患有晚期乳腺癌或转移性乳腺癌、早期乳腺癌、非小细胞肺癌、难治性转移性的前列腺癌。

一些实施方案涉及治疗患有晚期的转移性乳腺癌的受试者的化疗(例如多西他赛、TAC或TC)诱导的中性粒细胞缺乏症，包括鉴定具有晚期的或转移性乳腺癌的患者；以及给予药学上有效量的普那布林。

一些实施方案涉及治疗患有非小细胞肺癌的受试者的化疗(例如多西他赛、TAC或TC)诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括：鉴定患有非小细胞肺癌的患者；以及给予药学上有效量的普那布林。

一些实施方案涉及治疗患有激素难治性转移性的前列腺癌的受试者的化疗(例如多西他赛、TAC或TC)诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括：鉴定患有激素难治性转移性的前列腺癌的患者；以及给予药学上有效量的普那布林。

在一些实施方案中，中性粒细胞缺乏症是发热性中性粒细胞缺乏症。在一些实施方案中，中性粒细胞缺乏症是药物诱导的中性粒细胞缺乏症。在一些实施方案中，中性粒细胞缺乏症是紫杉醇诱导的中性粒细胞缺乏症。

一些实施方案涉及刺激嗜中性粒细胞存活的方法，包括给予剂量为约1mg/m²至约50mg/m²的普那布林。一些实施方案涉及刺激嗜中性粒细胞存活的方法，包括同时给予普那布林和一种或多种G-CSF化合物。

在一些实施方案中，当将普那布林用于治疗中性粒细胞缺乏症时，患者具有小于500个嗜中性粒细胞/mcl的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)或小于1000个嗜中性粒细胞/mcl的ANC，以及在接下来的48小时内的小于或等于500个嗜中性粒细胞/mcl的预期下降。在一些实施方案中，普那布林用于治疗具有小于100个嗜中性粒细胞/mcl的ANC的患者中的中性粒细胞缺乏症。在一些实施方案中个，普那布林用于治疗具有小于500个嗜中性粒细胞/mcl的ANC的患者中的中性粒细胞缺乏症。在一些实施方案中，普那布林用于治疗具有小于1000、900、800、700、600、500、400、300、200、100个或50个嗜中性粒细胞/mcl的ANC的患者的中性粒细胞缺乏症。在一些实施方案中，普那布林用于治疗具有约1000-100、900-100、800-100、700-100、600-100、500-100、400-100、300-100、200-100、1000-200、900-200、800-200、700-200、600-200、500-200、400-200、300-200、1000-300、900-300、800-300、700-300、600-300、500-300、400-300、1000-400、900-400、800-400、700-400、600-400、500-400、1000-500、900-500、800-500、700-500个或600-500个嗜中性粒细胞/mcl的ANC的患者的中性粒细胞缺乏症。

在一些实施方案中，普那布林以约1-50mg/m²体表面积的剂量给药。在一些实施方案中，普那布林以小于约20mg/m²体表面积的剂量给药。在一些实施方案中，普那布林以约10-30或约15-25mg/m²体表面积的剂量给药。在一些实施方案中，普那布林以约1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-13.75、1-14、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-22.5、1-25、1-27.5、1-30、1.5-2、1.5-3、1.5-4、1.5-5、1.5-6、1.5-7、1.5-8、1.5-9、1.5-10、1.5-11、1.5-12、1.5-13、1.5-13.75、1.5-14、1.5-15、1.5-16、1.5-17、1.5-18、1.5-19、1.5-20、1.5-22.5、1.5-25、1.5-27.5、1.5-30、2.5-2、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-11、2.5-12、2.5-13、2.5-13.75、2.5-14、2.5-15、2.5-16、2.5-17、2.5-18、2.5-19、2.5-20、2.5-22.5、2.5-25、2.5-27.5、2.5-30、2.5-7.5、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-13.75、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-22.5、3-25、3-27.5、3-30、3.5-6.5、3.5-13.75、3.5-15、2.5-17.5、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-13.75、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-22.5、4-25、4-27.5、4-30、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-13.75、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-22.5、5-25、5-27.5、5-30、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-13.75、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-22.5、6-25、6-27.5、6-30、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-13.75、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-22.5、7-25、7-27.5、7-30、7.5-12.5、7.5-13.5、7.5-15、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-13.75、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-22.5、8-25、8-27.5、8-30、9-10、9-11、9-12、9-13、9-13.75、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-22.5、9-25、9-27.5、9-30、10-11、10-12、10-13、10-13.75、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-22.5、10-25、10-27.5、10-30、11.5-15.5、12.5-14.5、7.5-22.5、8.5-32.5、9.5-15.5、15.5-24.5、5-35、17.5-22.5、22.5-32.5、25-35、25.5-24.5、27.5-32.5、2-20、2.5-22.5或9.5-21.5mg/m²体表面积的剂量给药。在一些实施方案中，普那布林以约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m²体表面积的剂量给药。在一些实施方案中，普那布林以小于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m²体表面积的剂量给药。在一些实施方案中，普那布林以大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/m²体表面积的剂量给药。

在一些实施方案中，当每个化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)治疗周期(例如，21天)给予单次剂量的普那布林时，每个化疗周期给予的普那布林的总量约1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-13.75、1-14、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-22.5、1-25、1-27.5、1-30、1.5-2、1.5-3、1.5-4、1.5-5、1.5-6、1.5-7、1.5-8、1.5-9、1.5-10、1.5-11、1.5-12、1.5-13、1.5-13.75、1.5-14、1.5-15、1.5-16、1.5-17、1.5-18、1.5-19、1.5-20、1.5-22.5、1.5-25、1.5-27.5、1.5-30、2.5-2、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-11、2.5-12、2.5-13、2.5-13.75、2.5-14、2.5-15、2.5-16、2.5-17、2.5-18、2.5-19、2.5-20、2.5-22.5、2.5-25、2.5-27.5、2.5-30、2.5-7.5、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-13.75、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-22.5、3-25、3-27.5、3-30、3.5-6.5、3.5-13.75、3.5-15、2.5-17.5、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-13.75、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-22.5、4-25、4-27.5、4-30、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-13.75、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-22.5、5-25、5-27.5、5-30、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-13.75、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-22.5、6-25、6-27.5、6-30、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-13.75、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-22.5、7-25、7-27.5、7-30、7.5-12.5、7.5-13.5、7.5-15、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-13.75、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-22.5、8-25、8-27.5、8-30、9-10、9-11、9-12、9-13、9-13.75、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-22.5、9-25、9-27.5、9-30、10-11、10-12、10-13、10-13.75、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-22.5、10-25、10-27.5、10-30、11.5-15.5、12.5-14.5、7.5-22.5、8.5-32.5、9.5-15.5、15.5-24.5、5-35、17.5-22.5、22.5-32.5、25-35、25.5-24.5、27.5-32.5、2-20、t 2.5-22.5或9.5-21.5mg/m²体表面积。在一些实施方案中，每个化疗周期(例如，21天)给予的普那布林的总量为约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m²体表面积。在一些实施方案中，每个化疗周期(例如，21天)给予的普那布林的总量为小于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m²体表面积。在一些实施方案中，每个化疗周期(例如，21天)给予的普那布林的总量为大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/m²体表面积。在一些实施方案中，每个化疗周期(例如，21天)给予的普那布林的总量为约20mg/m²体表面积。

在一些实施方案中，普那布林剂量为约5mg-300mg、5mg-200mg、7.5mg-200mg、10mg-100mg、15mg-100mg、20mg-100mg、30mg-100mg、40mg-100mg、10mg-80mg、15mg-80mg、20mg-80mg、30mg-80mg、40mg-80mg、10mg-60mg、15mg-60mg、20mg-60mg、30mg-60mg、约40mg-60mg、1mg-40mg、1mg-35mg、1mg-30mg、10mg-40mg、10mg-35mg或20mg-35mg。在一些实施方案中，给予的普那布林为约20mg-60mg、27mg-60mg、20mg-45mg或27mg-45mg。在一些实施方案中，给予的普那布林为约5mg-7.5mg、5mg-9mg、5mg-10mg、5mg-12mg、5mg-14mg、5mg-15mg、5mg-16mg、5mg-18mg、5mg-20mg、5mg-22mg、5mg-24mg、5mg-26mg、5mg-28mg、5mg-30mg、5mg-32mg、5mg-34mg、5mg-36mg、5mg-38mg、5mg-40mg、5mg-42mg、5mg-44mg、5mg-46mg、5mg-48mg、5mg-50mg、5mg-52mg、5mg-54mg、5mg-56mg、5mg-58mg、5mg-60mg、7mg-7.7mg、7mg-9mg、7mg-10mg、7mg-12mg、7mg-14mg、7mg-15mg、7mg-16mg、7mg-18mg、7mg-20mg、7mg-22mg、7mg-24mg、7mg-26mg、7mg-28mg、7mg-30mg、7mg-32mg、7mg-34mg、7mg-36mg、7mg-38mg、7mg-40mg、7mg-42mg、7mg-44mg、7mg-46mg、7mg-48mg、7mg-50mg、7mg-52mg、7mg-54mg、7mg-56mg、7mg-58mg、7mg-60mg、9mg-10mg、9mg-12mg、9mg-14mg、9mg-15mg、9mg-16mg、9mg-18mg、9mg-20mg、9mg-22mg、9mg-24mg、9mg-26mg、9mg-28mg、9mg-30mg、9mg-32mg、9mg-34mg、9mg-36mg、9mg-38mg、9mg-40mg、9mg-42mg、9mg-44mg、9mg-46mg、9mg-48mg、9mg-50mg、9mg-52mg、9mg-54mg、9mg-56mg、9mg-58mg、9mg-60mg、10mg-12mg、10mg-14mg、10mg-15mg、10mg-16mg、10mg-18mg、10mg-20mg、10mg-22mg、10mg-24mg、10mg-26mg、10mg-28mg、10mg-30mg、10mg-32mg、10mg-34mg、10mg-36mg、10mg-38mg、10mg-40mg、10mg-42mg、10mg-44mg、10mg-46mg、10mg-48mg、10mg-50mg、10mg-52mg、10mg-54mg、10mg-56mg、10mg-58mg、10mg-60mg、12mg-14mg、12mg-15mg、12mg-16mg、12mg-18mg、12mg-20mg、12mg-22mg、12mg-24mg、12mg-26mg、12mg-28mg、12mg-30mg、12mg-32mg、12mg-34mg、12mg-36mg、12mg-38mg、12mg-40mg、12mg-42mg、12mg-44mg、12mg-46mg、12mg-48mg、12mg-50mg、12mg-52mg、12mg-54mg、12mg-56mg、12mg-58mg、12mg-60mg、15mg-16mg、15mg-18mg、15mg-20mg、15mg-22mg、15mg-24mg、15mg-26mg、15mg-28mg、15mg-30mg、15mg-32mg、15mg-34mg、15mg-36mg、15mg-38mg、15mg-40mg、15mg-42mg、15mg-44mg、15mg-46mg、15mg-48mg、15mg-50mg、15mg-52mg、15mg-54mg、15mg-56mg、15mg-58mg、15mg-60mg、17mg-18mg、17mg-20mg、17mg-22mg、17mg-24mg、17mg-26mg、17mg-28mg、17mg-30mg、17mg-32mg、17mg-34mg、17mg-36mg、17mg-38mg、17mg-40mg、17mg-42mg、17mg-44mg、17mg-46mg、17mg-48mg、17mg-50mg、17mg-52mg、17mg-54mg、17mg-56mg、17mg-58mg、17mg-60mg、20mg-22mg、20mg-24mg、20mg-26mg、20mg-28mg、20mg-30mg、20mg-32mg、20mg-34mg、20mg-36mg、20mg-38mg、20mg-40mg、20mg-42mg、20mg-44mg、20mg-46mg、20mg-48mg、20mg-50mg、20mg-52mg、20mg-54mg、20mg-56mg、20mg-58mg、20mg-60mg、22mg-24mg、22mg-26mg、22mg-28mg、22mg-30mg、22mg-32mg、22mg-34mg、22mg-36mg、22mg-38mg、22mg-40mg、22mg-42mg、22mg-44mg、22mg-46mg、22mg-48mg、22mg-50mg、22mg-52mg、22mg-54mg、22mg-56mg、22mg-58mg、22mg-60mg、25mg-26mg、25mg-28mg、25mg-30mg、25mg-32mg、25mg-34mg、25mg-36mg、25mg-38mg、25mg-40mg、25mg-42mg、25mg-44mg、25mg-46mg、25mg-48mg、25mg-50mg、25mg-52mg、25mg-54mg、25mg-56mg、25mg-58mg、25mg-60mg、27mg-28mg、27mg-30mg、27mg-32mg、27mg-34mg、27mg-36mg、27mg-38mg、27mg-40mg、27mg-42mg、27mg-44mg、27mg-46mg、27mg-48mg、27mg-50mg、27mg-52mg、27mg-54mg、27mg-56mg、27mg-58mg、27mg-60mg、30mg-32mg、30mg-34mg、30mg-36mg、30mg-38mg、30mg-40mg、30mg-42mg、30mg-44mg、30mg-46mg、30mg-48mg、30mg-50mg、30mg-52mg、30mg-54mg、30mg-56mg、30mg-58mg、30mg-60mg、33mg-34mg、33mg-36mg、33mg-38mg、33mg-40mg、33mg-42mg、33mg-44mg、33mg-46mg、33mg-48mg、33mg-50mg、33mg-52mg、33mg-54mg、33mg-56mg、33mg-58mg、33mg-60mg、36mg-38mg、36mg-40mg、36mg-42mg、36mg-44mg、36mg-46mg、36mg-48mg、36mg-50mg、36mg-52mg、36mg-54mg、36mg-56mg、36mg-58mg、36mg-60mg、40mg-42mg、40mg-44mg、40mg-46mg、40mg-48mg、40mg-50mg、40mg-52mg、40mg-54mg、40mg-56mg、40mg-58mg、40mg-60mg、43mg-46mg、43mg-48mg、43mg-50mg、43mg-52mg、43mg-54mg、43mg-56mg、43mg-58mg、42mg-60mg、45mg-48mg、45mg-50mg、45mg-52mg、45mg-54mg、45mg-56mg、45mg-58mg、45mg-60mg、48mg-50mg、48mg-52mg、48mg-54mg、48mg-56mg、48mg-58mg、48mg-60mg、50mg-52mg、50mg-54mg、50mg-56mg、50mg-58mg、50mg-60mg、52mg-54mg、52mg-56mg、52mg-58mg或52mg-60mg。在一些实施方案中，普那布林剂量为大于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约35mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在一些实施方案中，普那布林剂量为约小于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约35mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。

在一些实施方案中，中性粒细胞缺乏症由化疗诱导而来。给药期可以为多周的治疗周期，只要肿瘤仍然处于控制之下，且方案在临床上可被耐受。在一些实施方案中，可以每三周给予一次化疗和普那布林。在一些实施方案中，化疗和普那布林可以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次给药。在一些实施方案中，化疗和普那布林可以每周一次给药，且优选在三周(21天)的治疗周期的每个第1天和第8天给药一次。在一些实施方案中，化疗和普那布林可以每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或在一周、两周、三周、四周或五周的治疗周期中的每天给药。可以在治疗周期中，在每周的相同或不同的日期给药。在一些实施方案中，在给予化疗之前给予普那布林。在一些实施方案中，在给予化疗的同时给予普那布林。在一些实施方案中，在给予化疗之后给予普那布林。

在一些实施方案中，在化疗周期中，仅在开始治疗周期时给予一次化疗剂，接着在治疗周期中给予一次、两次、三次、四次、五次或六次普那布林。在一些实施方案中，在化疗周期中，仅在开始治疗周期时给予一次化疗剂，接着每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次给予普那布林。在一些实施方案中，在化疗周期中，仅在开始治疗周期时给予一次化疗剂，接着一周一次、一周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或在一周、两周、三周、四周或五周的治疗周期中每天给予普那布林。

在一些实施方案中，中性粒细胞缺乏症由多西他赛诱导而来。给药期可以为多周的治疗周期，只要肿瘤仍然处于控制之下，且方案在临床上可被耐受。在一些实施方案中，可以每三周给予一次多西他赛和普那布林。在一些实施方案中，可以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次给予多西他赛和普那布林。在一些实施方案中，可以一周给予一次多西他赛和普那布林，且优选在三周(21天)的治疗周期的每个第1天和第8天给药一次。在一些实施方案中，可以一周一次、一周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或在一周、两周、三周、四周或五周的治疗周期中的每天给予多西他赛和普那布林。可以在治疗周期中，在每周的相同的或不同的日期给药。在一些实施方案中，在给予多西他赛之前给予普那布林。在一些实施方案中，在给予多西他赛的同时给予普那布林。在一些实施方案中，在给予多西他赛之后给予普那布林。

在一些实施方案中，在给予化疗之后给予普那布林。当在给予化疗之后给予普那布林时，其指在化疗的最后的化疗剂已被完全给予至患者之后给予普那布林。例如，在给予TAC化疗之后约30min给予普那布林是指在已完成最后的化疗剂(例如多西他赛)的给药之后约30min开始普那布林给药。在一些实施方案中，在给予化疗之后约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、45min、50min、1h、75min、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h给予普那布林。在一些实施方案中，在给予化疗之后少于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、45min、50min、1h、75min、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h内给予普那布林。在一些实施方案中，在给予化疗之后多于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、45min、50min、1h、75min、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h给予普那布林。在一些实施方案中，在给予化疗之后约1min-5min、1min-10min、1min-15min、1min-20min、1min-25min、1min-30min、1min-45min、1min-1h、1min-75min、1min-90min、1min-120min、0.25h-0.5h、0.25-0.75h、15min-45min、15min-75min、15min-90min、15min-120min、0.25-1h、30min-45min、30min-75min、30min-90min、0.5h-1h、0.5h-2h、0.5h-2.5h、1h-2h、1h-3h、1h-5h给予普那布林。在一些实施方案中，在给予化疗之后30min给予普那布林。在一些实施方案中，在给予化疗之后1小时内，给予普那布林。

在一些实施方案中，在给予多西他赛之后给予普那布林。在一些实施方案中，在给予多西他赛之后约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、45min、50min、1h、75min、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h给予普那布林。在一些实施方案中，在给予多西他赛之后少于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、45min、50min、1h、75min、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h内，给予普那布林。在一些实施方案中，在给予多西他赛之后多于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、45min、50min、1h、75min、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h给予普那布林。在一些实施方案中，在给予多西他赛之后约1min-5min、1min-10min、1min-15min、1min-20min、1min-25min、1min-30min、1min-45min、1min-1h、1min-75min、1min-90min、1min-120min、0.25h-0.5h、0.25-0.75h、15min-45min、15min-75min、15min-90min、15min-120min、0.25-1h、30min-45min、30min-75min、30min-90min、0.5h-1h、0.5h-2h、0.5h-2.5h、1h-2h、1h-3h、1h-5h给予普那布林。在一些实施方案中，在给予多西他赛之后30min给予普那布林。在一些实施方案中，在给予多西他赛之后1小时内，给予普那布林。

在一些实施方案中，在给予化疗之前，给予普那布林。在给予化疗之前约1min-5min、1min-10min、1min-15min、1min-20min、1min-25min、1min-30min、0.25h-0.5h、0.25-0.75h、0.25-1h、0.5h-1h、0.5h-2h、0.5h-2.5h、1h-2h、1h-3h、1h-5h，给予普那布林。在一些实施方案中，在给予化疗之前约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h，给予普那布林。在一些实施方案中，在给予化疗之前少于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h内，给予普那布林。在一些实施方案中，在给予化疗之前多于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h，给予普那布林。

在一些实施方案中，在给予多西他赛之前，给予普那布林。在给予多西他赛之前约1min-5min、1min-10min、1min-15min、1min-20min、1min-25min、1min-30min、0.25h-0.5h、0.25-0.75h、0.25-1h,0.5h-1h、0.5h-2h、0.5h-2.5h、1h-2h、1h-3h、1h-5h，给予普那布林。在一些实施方案中，在给予多西他赛之前约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h，给予普那布林。在一些实施方案中，在给予多西他赛之前少于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h内，给予普那布林。在一些实施方案中，在给予多西他赛之前多于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h，给予普那布林。

在一些实施方案中，普那布林的输注时间为约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、45min、50min、1h、75min、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h。在一些实施方案中，普那布林的输注时间为少于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、45min、50min、1h、75min、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h后。在一些实施方案中，普那布林的输注时间的输注时间为大于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、45min、50min、1h、75min、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h。在一些实施方案中，普那布林的输注时间为约1min-5min、1min-10min、1min-15min、1min-20min、1min-25min、1min-30min、1min-45min、1min-1h、1min-75min、1min-90min、1min-120min、0.25h-0.5h、0.25-0.75h、15min-45min、15min-75min、15min-90min、15min-120min、0.25-1h、30min-45min、30min-75min、30min-90min、0.5h-1h、0.5h-2h、0.5h-2.5h、1h-2h、1h-3h、1h-5h。在一些实施方案中，对于单次剂量普那布林的输注时间为30min(例如5、10、20或小于30mg/m²)。在一些实施方案中，普那布林的输注时间为约1小时(例如20、30或大于30mg/m²)。

在一些实施方案中，治疗计划包括每三周一次给予化疗，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予化疗后约30min给予化疗，接着给予普那布林，并在治疗周期中每三周给予一次普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括每一周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每七周或每八周给予一次化疗，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括每一周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每七周或每八周两次给予化疗，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每周一次给予化疗，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每一周两次给予化疗，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在21天的治疗周期的第1天、第8天和第15天给予化疗，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在每次剂量的化疗给药后，给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予初始剂量/周期的化疗后，给予普那布林，然后在给予两次剂量、三次剂量、四次剂量、五次剂量或六次剂量的化疗后，给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予每隔一次剂量的化疗后，给予普那布林。在一些实施方案中，在给予每两次剂量、每三次剂量、每四次剂量、每五次剂量或每六次剂量的化疗之后，给予普那布林。

在一些实施方案中，在怀疑或确证中性粒细胞缺乏症发展时立即给予第一剂量的普那布林。

在一些实施方案中，治疗计划包括每三周一次给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予化疗之后约30min给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着给予普那布林，且在治疗周期中每三周给予一次普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括每一周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每七周或每八周一次给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括每一周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每七周或每八周两次给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每一周一次给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每一周两次给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在21天的治疗周期的第1天、第8天和第15天给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予每次剂量的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予初始剂量的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，给予普那布林，然后在给予每两次剂量、每三次剂量、每四次剂量、每五次剂量或每六次剂量的化疗之后，给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予每隔一次剂量的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，给予普那布林。在一些实施方案中，给予每两次剂量、每三次剂量、每四次剂量、每五次剂量或每六次剂量的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，给予普那布林。

在一些实施方案中，治疗计划包括每三周一次给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着同时给予普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，治疗计划包括给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着同时给予普那布林和G-CSF，且在治疗周期中每三周一次给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括每一周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每七周或每八周一次给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着同时给予普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，治疗计划包括每一周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每七周或每八周两次给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着给予同时给予的普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，治疗计划包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每一周一次给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着同时给予普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，治疗计划包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每一周两次给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着同时给予普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，治疗计划包括在21天的治疗周期的第1天、第8天和第15天给予化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)，接着同时给予普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予每次剂量的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，同时给予普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予初始剂量的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，同时给予普那布林和G-CSF，然后在给予每两次剂量、每三次剂量、每四次剂量、每五次剂量或每六次剂量的化疗之后，给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予每隔一次剂量的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，同时给予普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，在给予每两次剂量、每三次剂量、每四次剂量、每五次剂量或每六次剂量的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，给予普那布林和G-CSF。

在一些实施方案中，治疗计划包括在给予每个周期的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予初始剂量的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，给予普那布林，然后在给予每两个周期、每三个周期、每四个周期、每五个周期或每六个周期的化疗之后，给予普那布林。在一些实施方案中，治疗计划包括在给予每隔一个周期的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，给予普那布林。在一些实施方案中，在给予每两个周期、每三个周期、每四个周期、每五个周期或每六个周期的化疗(例如，多西他赛、TAC或TC)之后，给予普那布林。

可以重复治疗周期，只要方案在临床上是可被耐受的。在一些实施方案中，将多西他赛和普那布林的治疗周期重复n次，其中n为2-30的整数。在一些实施方案中，n为2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在完成先前的治疗周期之后立即出现。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在完成先前的治疗周期之后的一段时间内出现。

在一些实施方案中，使用普那布林可以将4级中性粒细胞缺乏症的发生率减少至少约1％、2％、3％、4％、5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，使用普那布林可以将4级中性粒细胞缺乏症的发生率减少至少约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，使用普那布林可以将4级中性粒细胞缺乏症的发生率减少小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，使用普那布林可以将4级中性粒细胞缺乏症的发生率减少约1％-5％、1％-10％、1％-15％、1％-20％、1％-30％、1％-40％、1％-50％、2.5％-10％、2.5％-15％、2.5％-20％、2.5％-30％、5％-10％、5％-15％、5％-20％、5％-30％,5％-40％、10％-40％、12.5％-40％、5％-50％、10％-50％、12.5％-50％、15％-50％、17.5％-50％、20％-50％、25％-50％、27.5％-50％、30％-50％、5％-60％、10％-60％、12.5％-60％、15％-60％、17.5％-60％、20％-60％、25％-60％、27.5％-60％、30％-60％、35％-60％、37.5％-60％、40％-60％、45％-70％或50％-80％。

在一些实施方案中，在减少4级中性粒细胞缺乏症的发生率方面，使用普那布林比使用G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性多约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％或500％。在一些实施方案中，在减少4级中性粒细胞缺乏症的发生率方面，使用普那布林比使用G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性多大于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％或500％。在一些实施方案中，在减少4级中性粒细胞缺乏症的发生率方面，使用普那布林比使用G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性可以多小于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％或500％。在一些实施方案中，在减少4级中性粒细胞缺乏症的发生率方面，使用普那布林比使用G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性可以多大于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％或500％。

在一些实施方案中，在减少4级中性粒细胞缺乏症的发生率方面，同时给予普那布林和G-CSF比使用G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性可以多约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％或500％。在一些实施方案中，在减少4级中性粒细胞缺乏症的发生率方面，同时给予普那布林和G-CSF比使用G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性可以多大于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％或500％。在一些实施方案中，在减少4级中性粒细胞缺乏症的发生率方面，同时给予普那布林和G-CSF比使用G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性可以多小于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％或500％。在一些实施方案中，在减少4级中性粒细胞缺乏症的发生率方面，同时给予普那布林和G-CSF比使用G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性可以多大于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％或500％。

在一些实施方案中，使用普那布林可以将严重中性粒细胞缺乏症的持续时间减少约1％、2％、3％、4％、5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、9/10、10/11、111/12、12/13、13/14、14/15或15/16。在一些实施方案中，使用普那布林可以将严重中性粒细胞缺乏症的持续时间减少大于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、9/10、10/11、111/12、12/13、13/14、14/15或15/16。在一些实施方案中，使用普那布林可以将严重中性粒细胞缺乏症的持续时间减少小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、9/10、10/11、111/12、12/13、13/14、14/15或15/16。在一些实施方案中，使用普那布林可以将严重中性粒细胞缺乏症的持续时间减少的范围为约5％-10％、5％-20％、5％-30％、5％-40％、5％-50％、5％-60％、5％-70％、5％-80％、5％-100％、5％-1/2、5％-4/5、5％-14/15、20％-9/10或50％-500％。

在一些实施方案中，同时给予普那布林和G-CSF可以将严重中性粒细胞缺乏症的持续时间减少约1％、2％、3％、4％、5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、9/10、10/11、11/12、12/13、13/14、14/15或15/16。在一些实施方案中，同时给予普那布林和G-CSF可以将严重中性粒细胞缺乏症的持续时间减少大于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、9/10、10/11、11/12、12/13、13/14、14/15或15/16。在一些实施方案中，同时给予普那布林和G-CSF可以将严重中性粒细胞缺乏症的持续时间减少小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、9/10、10/11、11/12、12/13、13/14、14/15或15/16。在一些实施方案中，同时给予普那布林和G-CSF可以将严重中性粒细胞缺乏症的持续时间减少约5％-10％、5％-20％、5％-30％、5％-40％、5％-50％、5％-60％、5％-70％、5％-80％、5％-100％、5％-1/2、5％-4/5、5％-14/15、20％-9/10或50％-500％。

在一些实施方案中，在减少严重中性粒细胞缺乏症的持续时间方面，普那布林比G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性可以多约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，在减少严重中性粒细胞缺乏症的持续时间方面，普那布林比G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性多大于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，在减少严重中性粒细胞缺乏症的持续时间方面，普那布林比G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性可以多小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，在减少严重中性粒细胞缺乏症的持续时间方面，普那布林比G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性多的范围可以为约5％-15倍、20％-10倍或50％-500％。

在一些实施方案中，在减少严重中性粒细胞缺乏症的持续时间方面，同时给予普那布林和G-CSF比G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性可以多约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，在减少严重中性粒细胞缺乏症的持续时间方面，同时给予普那布林和G-CSF比G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性可以多大于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，在减少严重中性粒细胞缺乏症的持续时间方面，同时给予普那布林和G-CSF比G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性可以多出小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，在减少严重中性粒细胞缺乏症的持续时间方面，同时给予普那布林和G-CSF比G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭)的有效性多的范围可以为约5％-15倍、20％-10倍或50％-500％。

对于一些实施方案，可以将G-CSF与普那布林一起给药以治疗如上所述的化疗诱导的中性粒细胞缺乏症。

可以在化疗之后，同时给予普那布林和G-CSF，以治疗或减轻中性粒细胞缺乏症。在一些实施方案中，单次剂量的G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)可以为0.5mg至约10mg、约0.5mg至约8mg、约0.5mg至约7mg、约0.5mg至约6mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至约4mg、约0.5mg至约3mg、1mg至约100mg、约1mg至约50mg、约1mg至约25mg、约1mg至约15mg、约1mg至约10mg、约1mg至约8mg、约1mg至约7mg、约1mg至约6mg、约1mg至约5mg、约1mg至约4mg、约1mg至约3mg、约2mg至约50mg、约2mg至约25mg、约2mg至约15mg、约2mg至约10mg、约2mg至约10mg、约2mg至约8mg、约2mg至约7mg、约2mg至约6mg、约2mg至约5mg、约2mg至约4mg、约2mg至约3mg、约3mg至约50mg、约3mg至约25mg、约3mg至约15mg、约3mg至约10mg、约3mg至约10mg、约3mg至约8mg、约3mg至约7mg、约3mg至约6mg、约3mg至约5mg、约3mg至约4mg、约4mg至约50mg、约4mg至约25mg、约4mg至约15mg、约4mg至约10mg、约4mg至约6mg、约4mg至约5mg、约5mg至约25mg、约5mg至约15mg、约5mg至约10mg或约5mg至约8mg。在一些实施方案中，单次剂量的G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)可以为约3mg至约10mg或约4mg至约8mg。在一些实施方案中，单次剂量的G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)可以为大于约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg。在一些实施方案中，单次剂量的G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)可以为小于约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约12.5mg或约15mg。在一些实施方案中，单次剂量的G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)可以为约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg。在一些实施方案中，单次剂量的G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)可以为约6mg。

同时给予普那布林和G-CSF可以帮助防止或治疗化疗诱导的严重中性粒细胞缺乏症。在一些实施方案中，每个化疗周期给予一次G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，在给予细胞毒性化疗之前14天和之后24小时之间未给予G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，每隔一周给予两次剂量的G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，一周给予一次、两次、三次或四次G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，每一周、每两周、每三周、每四周、每五周或每六周给予一次G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，在怀疑或确认暴露至骨髓抑制性化疗或骨髓抑制性剂量的辐射时，立即给予第一次剂量的G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，经皮下给予G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)。

在一些实施方案中，在化疗治疗周期中，仅在开始治疗周期时给予一次化疗剂，接着在治疗周期中同时给予一次、两次、三次、四次、五次或六次的普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，在化疗治疗周期中，仅在开始治疗周期时给予一次化疗剂，接着每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次的同时给予普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，在化疗治疗周期中，仅在开始治疗周期时给予一次化疗剂，接着一周一次、一周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或在一周、两周、三周、四周或五周的治疗周期中每天，同时给予普那布林和G-CSF。

在一些实施方案中，可以每三周同时给予一次G-CSF和普那布林。在一些实施方案中，可以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次同时给予G-CSF和普那布林。在一些实施方案中，可以一周一次同时给予G-CSF和普那布林。在一些实施方案中，可以一周一次、一周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或在一周、两周、三周、四周或五周的治疗周期中每天，同时给予G-CSF和普那布林。可以在治疗周期中，在每周的相同的或不同的日期给药。在一些实施方案中，在G-CSF给药之前给予普那布林。在一些实施方案中，在给予G-CSF的同时给予普那布林。在一些实施方案中，在给予G-CSF之后给予普那布林。

在一些实施方案中，在给予普那布林之前给予G-CSF。在一些实施方案中，在给予普那布林的同时给予G-CSF。在一些实施方案中，在给予普那布林之后给予G-CSF。

在一些实施方案中，在给予化疗之后约6h、12h、18h、24h、36g、48h或72h给予G-CSF。在一些实施方案中，在给予化疗之后少于约12h、18h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、5天、6天或7天内，给予G-CSF。在一些实施方案中，在给予化疗之后约1h-24h、12h-36h、10h-40h、1天-2天、1天–5天、1天-1周给予G-CSF。在一些实施方案中，在给予化疗之后约24h给予G-CSF。

可以通过类似用途的试剂的任何可接受的给药方式给予本文中所述的药物组合物，包括但不限于：经口、舌下、口腔、皮下、静脉内、鼻内、局部、透皮、皮内、腹膜内、肌内、肺内(intrapulmonarilly)、阴道、直肠或眼内。经口和肠胃外给药在治疗作为优选实施方案的主题的适应症中是常用的。

药物组合物

一些实施方案涉及包括普那布林的药物组合物。一些实施方案涉及包含约1mg至约100mg的普那布林的药物组合物。

在一些实施方案中，可以给予本文中描述的组合物或用于与多西他赛治疗相组合。

其他的实施方案包括同时给予于单独的组合物或相同的组合物中的普那布林和多西他赛。因此，一些实施方案包括第一药物组合物，其包含：(a)安全和治疗有效量的多西他赛或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或以上的组合；以及第二药物组合物，其包含：(a)安全和治疗有效量的普那布林，和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或以上的组合。一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全和治疗有效量的多西他赛或其药学上可接受的盐；(b)安全和治疗有效量的普那布林；和(c)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或以上的组合。

在一些实施方案中，本文中所述的药物组合物还可包括一种或多种药学上可接受的稀释剂。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可包括(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯)。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可包括丙二醇。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可包括kolliphor(Kolliphor HS 15)和丙二醇。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可包括kolliphor和丙二醇，其中基于稀释剂的总重量，kolliphor按重量计约为40％，且丙二醇按重量计约为60％。在一些实施方案中，组合物还可包括一种或多种其他的药物上可接受的赋形剂。

标准药物制剂技术可用于制备本文中所述的药物组合物，如Remington's TheScience and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中公开的那些，该文献通过引用整体并入本文。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全和治疗有效量的普那布林或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或以上的组合。

术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非到任何常规介质或试剂与活性成分不相容的程度，否则包括其在治疗组合物中的用途。另外，可以包括各种佐剂，如本领域常用的佐剂。例如，在Gilman et al.(Eds.)(1990)；Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis ofTherapeutics,8th Ed.,Pergamon Press中描述了在药物组合物中包含各种组分的考虑因素，其通过引用整体并入本文。

可用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例是：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如TWEENS；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。

本文中所述的组合物优选以单位剂量形式提供。如本文所用的，“单位剂型”是含有一定量的化合物或组合物的组合物，其适于根据良好医学实践以单次剂量给予至动物，优选哺乳动物受试者。然而，单一或单位剂型的制备并不意味着剂型每天给药一次或每疗程给药一次。预期此类剂型每天给予一次、两次、三次或更多次，并且可以在一段时间(例如，约30分钟至约2-6小时)内作为输注给药或作为连续输注给药，并且在治疗过程中可以给予多于一次，尽管没有明确排除单次给药。技术人员将认可制剂没有明确考虑整个疗程，并且这样的决定留给治疗而非制剂领域的技术人员。

如上所述的有用的组合物可以是各种合适形式中的任何一种，以用于各种给药途径，例如用于经口、舌下、口腔、鼻、直肠、局部(包括透皮和皮内)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他亲本途径的给药。技术人员将理解，经口和鼻的组合物包括通过吸入给药并使用可用的方法制备的组合物。取决于所需的特定给药途径，可以使用本领域熟知的各种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括例如固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助长剂(hydrotropies)、表面活性剂和包封物质。可以包括任选的药学活性物质，其基本上不会干扰化合物或组合物的活性。与化合物或组合物一起使用的载体的量足以提供实际量的物质，以用于给予每单位剂量的化合物。用于制备可用于本文中所述方法的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献，所有文献均通过引用并入本文：ModernPharmaceutics,4th Ed.,第9章和第10章(Banker&Rhodes,editors,2002)；Lieberman etal.,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；和Ansel,Introduction toPharmaceutical Dosage Forms 8th Edition(2004)。

可以使用各种经口剂型，包括诸如片剂、胶囊(例如，液体凝胶胶囊和固体凝胶胶囊)、颗粒和散装粉末的固体形式。片剂可以是压缩的、片剂磨碎物、包有肠溶衣的、包有糖衣的、薄膜包衣的或多重压缩的，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体经口剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。

适于制备用于口服给药的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。诸如二氧化硅的助流剂可用于改善粉末混合物的流动特性。对于外观可以添加着色剂如FD&C染料。甜味剂和调味剂如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、胡椒薄荷、蔗糖和水果调味剂，是可咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊通常包含上文公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选择取决于诸如味道、成本和贮存稳定性之类的次要考虑因素(并非至关重要的)，并且可由本领域技术人员容易地进行。

口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可含有一种或多种组分，如上文公开的甜味剂、调味剂和着色剂。

还可以通过常规的方法，通常使用pH或时间依赖性包衣来包被此类组合物，使得对象组合物在胃肠道中于期望的局部施用附近释放或在不同的时间释放以延长所需的作用。此类剂型通常包括但不限于以下中的一种或多种：邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶。

本文中描述的组合物可以任选地包括其他的药物活性物。

可用于实现对象化合物的全身递送的其他组合物包括舌下、口腔和鼻腔剂型。这样的组合物通常包含以下中的一种或多种：可溶性填充物质，如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇；和粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包括上文公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。

配制用于局部眼科用途的液体组合物被配制成使得其可以被局部给予至眼睛。可以尽可能地最大化舒适度，虽然有时制剂考虑(例如，药物稳定性)相比最佳舒适度的必要性更低。在不能使舒适度最大化的情况下，可以配制液体使得患者可以容忍液体用于局部眼科用途。另外，眼科上可接受的液体可经包装用于一次性使用，或含有防腐剂以防止多次使用时的污染。

对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药物。可优选用适当的缓冲系统将眼科溶液保持在舒适的pH下。制剂还可含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。

可用于本文中公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯基汞、乙酸盐和硝酸苯汞。有用的表面活性剂是，例如吐温80。同样，各种有用的媒介物可以用于本文中公开的眼科制剂。这些媒介物包括但不限于：聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。

可以根据需要或方便地添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油或任何其它合适的眼科上可接受的张力调节剂。

可以使用各种缓冲剂和方式来调节pH，只要所得制剂是眼科上可接受的即可。对于许多组合物，pH将在4和9之间。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH。

眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于：偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。

可以包括在眼科制剂中的其他赋形剂组分是螯合剂。有用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，尽管其它螯合剂也可以就地使用或与其结合使用。

对于局部使用，使用含有本文中公开的组合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。局部制剂通常可以包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂系统和柔软剂。

对于静脉内给药，可将本文中所述的组合物溶解或分散在药学上可接受的稀释剂如盐水或葡萄糖溶液中。可包含合适的赋形剂以达到所需的pH，包括但不限于：NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH范围为2至8或优选地为4至7。抗氧化剂赋形剂可包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中发现的合适赋形剂的其他非限制性实例可包括：磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物如葡萄糖、甘露糖醇和葡聚糖。其他可接受的赋形剂描述于Powell,et al.,Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDA JPharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema et al.,Excipients and Their Role inApproved Injectable Products:Current Usage and Future Directions,PDA J PharmSci and Tech 2011,65 287-332中，这两篇文献都通过引用整体并入本文。还可包括抗微生物剂以获得抑制细菌或抑制真菌的溶液，包括但不限于：硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。

可以将用于静脉内给药的组合物以一种或多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在给药之前不久用合适的稀释剂如无菌水、盐水或葡萄糖在水中重构。在其他实施方案中，组合物在准备用于肠胃外给药的溶液中提供。在其他的实施方案中，组合物在给药之前进行进一步稀释的溶液中提供。在包括给予本文中所述的化合物与另一种试剂的组合物的实施方案中，该组合物可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在给药之前将两种药剂混合，或者可以将两种药剂单独给药。

本文中所述的普那布林的实际剂量取决于使用的化疗剂；和待治疗的病况；合适的剂量的选择完全在技术人员的知识范围内。在一些实施方案中，单次剂量的普那布林可以为约5mg/m²至约150mg/m²体表面积、约5mg/m²至约100mg/m²体表面积、约10mg/m²至约100mg/m²体表面积、约10mg/m²至约80mg/m²体表面积、约10mg/m²至约50mg/m²体表面积、约10mg/m²至约40mg/m²体表面积、约10mg/m²至约30mg/m²体表面积、约13.5mg/m²至约100mg/m²体表面积、约13.5mg/m²至约80mg/m²体表面积、约13.5mg/m²至约50mg/m²体表面积、约13.5mg/m²至约40mg/m²体表面积、约13.5mg/m²至约30mg/m²体表面积、约15mg/m²至约80mg/m²体表面积、约15mg/m²至约50mg/m²体表面积或约15mg/m²至约30mg/m²体表面积。在一些实施方案中，单次剂量的普那布林可以为约13.5mg/m²至约30mg/m²体表面积。在一些实施方案中，单次剂量的普那布林可以为大于约5mg/m²、约10mg/m²、约12.5mg/m²、约13.5mg/m²、约15mg/m²、约17.5mg/m²、约20mg/m²、约22.5mg/m²、约25mg/m²、约27.5mg/m²、约30mg/m²、约40mg/m²、约50mg/m²、约60mg/m²、约70mg/m²、约80mg/m²、约90mg/m²或约100mg/m²体表面积。在一些实施方案中，单次剂量的普那布林可以为小于约5mg/m²、约10mg/m²、约12.5mg/m²、约13.5mg/m²、约15mg/m²、约17.5mg/m²、约20mg/m²、约22.5mg/m²、约25mg/m²、约27.5mg/m²、约30mg/m²、约40mg/m²、约50mg/m²、约60mg/m²、约70mg/m²、约80mg/m²、约90mg/m²或约100mg/m²体表面积。在一些实施方案中，单次剂量的普那布林可以为约5mg/m²、约10mg/m²、约12.5mg/m²、约13.5mg/m²、约15mg/m²、约17.5mg/m²、约20mg/m²、约22.5mg/m²、约25mg/m²、约27.5mg/m²、约30mg/m²、约40mg/m²、约50mg/m²、约60mg/m²、约70mg/m²、约80mg/m²、约90mg/m²或约100mg/m²体表面积。

一些实施方案涉及包含约1mg-100mg普那布林的组合物。在一些实施方案中，组合物包含约5mg至约300mg、约5mg至约200mg、约7.5mg至约200mg、约10mg至约100mg、约15mg至约100mg、约20mg至约100mg、约30mg至约100mg、约40mg至约100mg、约10mg至约80mg、约15mg至约80mg、约20mg至约80mg、约30mg至约80mg、约40mg至约80mg、约10mg至约60mg、约15mg至约60mg、约20mg至约60mg、约30mg至约60mg或约40mg至约60mg的普那布林。在一些实施方案中，单次剂量的普那布林或其他的治疗剂可以为约20mg至约60mg、约27mg至约60mg、约20mg至约45mg或约27mg至约45mg。在一些实施方案中，单次剂量的普那布林或其他的治疗剂可以为大于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在一些实施方案中，单次剂量的普那布林或其他的治疗剂可以为小于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。

一些实施方案涉及包括普那布林和一种或多种G-CSF药物的药物组合物。

一些实施方案涉及包含本文中所述的普那布林的药物组合物的无菌容器。

一些实施方案包括试剂盒，其包含普那布林和多西他赛。在一个实施方案中，普那布林和多西他赛在两个单独的无菌容器中提供。在用于重构的固体的情况下，可以同时向容器中添加试剂，或可以在两个单独的步骤中将干粉填充至容器中。在一些实施方案中，固体是无菌的结晶产品。在其他的实施方案中，固体是亲液物。

实施例

实施例1

进行多中心的、双盲的、随机的2期研究以研究普那布林针对中性粒细胞缺乏症的效应。

所有患者均以75mg/m²的剂量接受多西他赛。仅纳入了铂治疗失败后的患晚期的或转移性的NSCLC的患者。在28天的筛选期中确定了所有患者的合格性。

纳入了约40名患晚期的和转移性的NSCLC的患者。将患者分级分配，每组(arm)纳入10名患者，组指定和计划的干预如下：

第1组：多西他赛(75mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6mg)+匹配普那布林的安慰剂

第2组：多西他赛(75mg/m²)+普那布林(20mg/m²)+匹配聚乙二醇化非格司亭的安慰剂

第3组：多西他赛(75mg/m²)+普那布林(10mg/m²)+匹配聚乙二醇化非格司亭的安慰剂

第4组：多西他赛(75mg/m²)+普那布林(5mg/m²)+匹配聚乙二醇化非格司亭的安慰剂

进行PK和PD分析以测定在减少中性粒细胞缺乏症中最有效的剂量(“建议的3期剂量”或“RP3D”)。可以在40名患者完成至少第1周期时，进行PK/PD分析。

第1-4周期由在每21天的第1天，于60分钟内通过IV输注给予多西他赛75mg/m²组成。在每个周期的第1天，在给予多西他赛输注后60分钟，以双盲的方式，患者于30分钟(±5分钟)内经静脉内获得单次剂量的普那布林或安慰剂。在每个周期的第2天，于完成化疗后≥24小时，以双盲方式，所有患者均接受单次剂量的聚乙二醇化非格司亭(6mg)或安慰剂(皮下注射)。

如果化疗周期延迟超过3周，则从研究中撤出患者。如果在周期中发生严重的不良事件，则在接下来的周期中可以将多西他赛的剂量减少20％。仅允许1次多西他赛剂量减少。普那布林或聚乙二醇化非格司亭不允许剂量减少。

如果在给予普那布林或安慰剂后观察到收缩压增加至>160mmHg，则在每次随后的剂量之前应给予口服的氨氯地平10mg或等效的钙通道阻滞剂。根据机构实践，应使用硝普盐或类似方案来调控超过200mmHg的收缩压升高。如果可以成功调控高血压，患者可以由研究人员自行决定继续进行研究。

为了评估在第1治疗周期中以具有匹配安慰剂的多西他赛(75mg/m²)+普那布林(5、10或20mg/m²)或以多西他赛(75mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6mg)治疗的患者中的严重中性粒细胞缺乏症(DSN)的持续时间，评估了基线；第1周期中的给药前、第1天、第2天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第15天的嗜中性粒细胞计数。

为了评估安全药效学，以15分钟的间隔，从给药前15分钟开始半连续地测量血压，并在开始以普那布林或安慰剂输注后持续6小时。

还测量了第1周期中的基线、第2天、第5天和第8天和第2周期中的第1天的CD34+。

在完成2期研究后，还可以使用接受普那布林或多西他赛的所有患者中的普那布林和多西他赛的PK参数及血压和DSN的PD参数进行PK/PD分析。该分析可以测定普那布林的建议的3期剂量(RP3D)。

另外，为了评估在第1治疗周期中用具有匹配的安慰剂的多西他赛(75mg/m²)+普那布林(5、10或20mg/m2)或多西他赛(75mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6mg)治疗的患者中严重中性粒细胞缺乏症(DSN)的持续时间，可以使用有序选择(Ordered Alternatives)的Jonckheere-Terpstra检验(Hollander、Wolfe和Chicken 2013)。利用该统计学程序，可以检验处理组均值之间的等同性的零假设(μ_j's，j＝1,2,3,4)

H0：μ1＝μ2＝μ3＝μ4

针对于顺序明确的选择

H1：μ1≥μ2≥μ3≥μ4，

其中至少一个不等式是严格的。均值指数具有以下解释：1＝多西他赛(75mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6mg)，2＝多西他赛(75mg/m²)+普那布林(5mg/m²)，3＝多西他赛(75mg/m²)+普那布林(10mg/m²)，且4＝多西他赛(75mg/m²)+普那布林(20mg/m²)。

在本研究中患者接受研究药物治疗最多4个周期，一个治疗周期是21天；其后，患者可以继续接受多西他赛和聚乙二醇化非格司亭。在完成4个周期后，患者在结束治疗访问后30天(±7天)将完成安全性随访。

在本研究中最多4个周期的研究药物的治疗将持续直至发生下列任何一种情况：如多西他赛包装说明书中定义的剂量限制毒性；需要方案禁止的剂量减少或研究药物延迟超过21天；开始方案禁止的伴随药物或非方案的化学/生物疗法来治疗他或她的疾病；AE/SAE的发展、可能干扰患者参与或需要停止治疗的疾病或病况；研究人员的意见。

可以使用口服的皮质类固醇提前给患者用药，如地塞米松，每天16毫克(例如，8mgbid)，为期3天，以降低液体潴留的发生率和严重程度，以及超敏反应的严重程度。

除了治疗AE和作为提前用药之外，可以禁止使用皮质类固醇(除了针对提前用药以外)和非甾体抗炎药物(NSAID)。

使用强CYP3A4抑制剂作为伴随药物可能是禁止的，因为使用强CYP3A4抑制剂可使多西他赛暴露增加约2倍。

对于任一治疗方案，都不能常规给予提前止吐剂。应尽一切努力避免在基线、给药前和给药后第1天给予止吐剂，直至在2期的第1周期的第1天完成三份ECG。恩丹西酮和其他5HT3抑制剂被禁止，直到完成预定的三份ECG，这是由于其干扰QTc研究。在第1周期的第1天完成三份ECG之后，如果需要，可以开具止吐剂。如果在第1周期的第1天需要使用止吐剂，则应给予帕洛诺司琼，且如果其无法得到，则可给予格拉司琼。应记录止吐剂的使用。

患有FN的患者应该按照注意标准接受抗生素。由于G-CSF未被批准用于治疗FN，并且不太可能有效，因此强烈建议不要使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)作为FN住院治疗期间的治疗选择。然而，如果考虑对FN进行G-CSF治疗，研究人员应在使用之前联系医学监察员。G-CSF的使用可能导致患者对研究非盲并且不再参与研究。FN定义为单一温度≥38.3℃经口或≥38.0℃超过1小时；中性粒细胞缺乏症<500个嗜中性粒细胞/mcL或<1000个嗜中性粒细胞/mcL，以及预测的在接下来的48小时内下降至≤500个/嗜中性粒细胞/mcL(NCCN指导)。

在普那布林输注的第1天采集所有患者的样品。

表2.普那布林采样方案

在多西他赛的第1天采集所有患者的样品。

表3：多西他赛采样方案

本研究中使用的所有安全性评估都是标准的，即在临床实践中或特别是在癌症患者中广泛使用并且通常被认为是可靠的、准确的和相关的。验证了用EORTC QLQ C30和EQ-5D-5L评估的骨痛的问卷和健康相关QoL问卷以用于该群体。

实施例2

使用在2期研究中确定的RP3D进行3期研究。可以纳入具有以下诊断之一的大约170名患者：晚期乳腺癌或转移性乳腺癌，其已经失败≥1次但<5次之前的化疗系列；晚期的或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)，在铂治疗失败后；或激素难治性(雄激素非依赖性的)转移性的前列腺癌。在本研究中使用了从实施例1获得的RP3D。在3期研究中纳入了约130名患者。根据他或她的诊断(晚期乳腺癌或转移性乳腺癌、NSCLC或HRPC)，对每名符合条件的患者进行分层。以相等的概率(1:1比例)或65:65将患者随机分配，组指定和计划的干预如下：

第1组：多西他赛(75mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6mg)+安慰剂匹配的普那布林

第2组：多西他赛(75mg/m²)+普那布林(来自实验2的RP3D)+安慰剂匹配的聚乙二醇化非格司亭

将实施例1中获得的来自接受RP3D的所有患者的数据合并以用于评估主要和次要研究终点。

第1-4周期由每21天，在第1天于60分钟内通过IV输注给予的多西他赛75mg/m²组成。在每个周期的第1天，以双盲的方式，在给予多西他赛输注后60分钟于30分钟(±5分钟)内，患者经静脉内获得单次剂量的普那布林或安慰剂。在每个周期的第2天，在完成化疗后≥24小时，以双盲的方式，所有患者接受单次剂量的聚乙二醇化非格司亭(6mg)或安慰剂(皮下注射)。

如果化疗周期延迟超过3周，则将从研究撤出患者。如果在周期中发生严重的不良事件，则可在接下来的周期中将多西他赛的剂量减少20％。仅允许1次多西他赛剂量减少。普那布林或聚乙二醇化非格司亭不允许剂量减少。

如果在给予普那布林或安慰剂后观察到收缩压增加至>160mmHg，则在每次随后的剂量之前应给予口服的氨氯地平10mg或等效的钙通道阻滞剂。根据机构实践，应使用硝普盐或类似的方案调控收缩压升高超过200mmHg。如果可以成功调控高血压，则可由研究人员自行决定患者继续进行研究。

所有患者，包括早期退出研究的患者，在最后剂量的研究药物后30天(±7天)完成安全性随访。需要进行随访以监测正在进行的与治疗相关的AE。经中心实验室收集实验室测试结果(血液学和血清化学)。尿液分析仅在基线进行。通过荧光活化的细胞分选(FACS)方法建立CD34+计数。

为了比较已失败≥1次但<5次先前的化疗系列的患有晚期乳腺癌或转移性乳腺癌；在铂治疗失败后晚期的或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)；或以多西他赛(75mg/m²)+普那布林(RP3D)相对于多西他赛(75mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6mg)治疗的激素难治性(雄激素非依赖性的)转移性的前列腺癌的患者在第1治疗周期中的严重中性粒细胞缺乏症(DSN)的持续时间，评估了基线；第1周期中的给药前、第1天、第2天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第15天的嗜中性粒细胞计数。

为了评估已失败≥1次但<5次先前的化疗系列的患有晚期乳腺癌或转移性乳腺癌；在铂治疗失败后的晚期的或转移性的NSCLC；或激素难治性(雄激素非依赖性的)转移性的前列腺癌的患者中的多西他赛(75mg/m²)+普那布林(RP3D)相对于多西他赛(75mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6mg)，测定了以下参数：

1)在第1-4周期中的第8天和第15天4级中性粒细胞缺乏症(绝对嗜中性粒细胞计数[ANC]<0.5×10⁹/L)的发生率

2)在第1-4周期中发热性中性粒细胞缺乏症(FN)(ANC<0.5×10⁹/L和体温≥38.3℃)的发生率

3)第1周期中嗜中性粒细胞最低点

4)第1-4周期中记录的感染的发生率

5)第1-4周期中由于FN住院治疗的发生率和持续时间

6)健康相关的生活质量(QoL)

7)使用聚乙二醇化非格司亭或非格司亭作为中性粒细胞缺乏症的治疗方式

8)抗生素使用的发生率

9)多西他赛剂量延迟、剂量减少和/或剂量停止的发生率

为了确定治疗的安全性，测量了以下参数：

1)不良事件(AE)/严重不良事件(SAE)的发生率、出现和严重性

2)骨痛的发生率、出现和严重性

3)系统耐受性(身体检查和安全性实验室评估)

如果化疗周期延迟超过3周，则将从研究中撤出患者。如果在周期中发生严重不良事件，则在接下来的周期中可以将多西他赛的剂量减少20％。仅允许1次多西他赛剂量减少。普那布林或聚乙二醇化非格司亭不允许剂量减少。

如果在给予普那布林或安慰剂后观察到收缩压增加至>160mmHg，则在随后的每次剂量之前应给予口服的氨氯地平10mg或等效的钙通道阻滞剂。根据机构实践，应使用硝普盐或类似方案调控收缩压升高超过200mmHg。如果可以成功调控高血压，则可由研究人员自行决定患者继续进行研究。

患者应从多西他赛给药前1天开始经口的皮质类固醇提前用药，如地塞米松16mg/天(例如，8mg bid)，为期3天，以降低液体潴留的发生率和严重程度，以及超敏反应的严重程度(参考包装说明书)。对于激素难治性转移性的前列腺癌，考虑到同时使用强的松，推荐的提前用药方案是在多西他赛输前12小时、3小时和1小时经口的地塞米松8mg。

实施例3

使用以下方法(下文所描述的)获得DSN，以用于产生在2期研究中的第8天/第1周期的ANC数据和观察到的嗜中性粒细胞值。显示在实施例1的2期研究中测得的第8天嗜中性粒细胞值与多西他赛治疗后的嗜中性粒细胞计数的最低点大体相一致。该研究可以假设普那布林治疗的患者中的时间/嗜中性粒细胞恢复曲线的形状与非格司亭及其生物类似物的时间/嗜中性粒细胞恢复曲线无法区分开来。

在使用非格司亭及其生物类似物的研究中，可以在Blackwell et al,Annals ofOncology 26:1948–1953,2015(将其通过引用整体并入本文)中描述的研究中找到在第1周期中根据方案的数据集的ANC的时间进程。可以从该参考文献中获得在21天的随访期间ANC的平均值和标准偏差。计算机模拟程序可用于生成随机ANC数据，其渐近地具有与该出版物相同的21天随访期的均值和标准偏差。然后，模拟还将产生患有严重中性粒细胞缺乏症(即，DSN)的预计天数。

戴明回归(Deming regression)可用于计算模拟的最低点和DSN之间的线性关系。模拟的最低点和DSN之间的秩相关可用于计算使用普那布林(+多西他赛)和仅多西他赛的DSN。在该研究中，在第8天获得嗜中性粒细胞计数，其大致与多西他赛给药后出现嗜中性粒细胞最低点的时间一致。观察到的第8天嗜中性粒细胞(最低点)值被计算为如上所述的用以计算每名患者的DSN的线性关系(戴明回归)。使用这些方法，计算的普那布林+多西他赛组的平均DSN为0.065天，而仅多西他赛为1.076天。基于接受多西他赛的患者中非格司亭的数据(Alexopoulos K et al,Cancer Chemother Pharmacol 1999,43:257-262)，假设为在高2倍频率的利用G-CSF+多西他赛相对于普那布林+多西他赛中，在第1周期中将出现4级中性粒细胞缺乏症，导致G-CSF+多西他赛组合的推测平均DSN为0.13天。

该研究可以利用在第1周期中DSN的0.65天(非劣效界值)的差异(第2组减去第1组)作为普那布林和聚乙二醇化非格司亭之间的最大可接受差异。非劣效性检验可以评估零假设H₀：真实差异(第2组减去第1组)≥0.65针对替代假设H₁：真实差异(第2组减去第1组)<0.65。如果在第1周期中，4级中性粒细胞缺乏症的平均持续时间的真实差异的双侧95％置信区间的上限为<0.65天，则普那布林可被认为是不次于聚乙二醇化非格司亭的。患者的样品大小是基于所概述的样本大小考虑。

数据表明FN与DSN相关。据报道，在第1周期中，利用多西他赛单药治疗(100mg/m²)+G-CSF的FN频率为1％。在第1周期中，利用多西他赛结合阿霉素和G-CSF的FN频率为～3％，根据Holmes Fa,et al.；J Clin.Oncol.2002；20:727-731，这将转化为第1天的DSN。基于这些数据，假设多西他赛单药治疗+G-CSF的中值DSN为约1天。

在第1周期中，利用多西他赛单药治疗(无G-CSF)的FN的频率为11％(在所有周期中为17％)，多西他赛剂量为100mg/m²，且在所有周期中，以60mg/m²的较低多西他赛剂量为19.8％。利用75mg/m²多西他赛，FN百分比为约12.7％。基于该范围的FN以及FN与DSN之间建立的关系，假设以75mg/m²的剂量使用无G-CSF的多西他赛单药治疗，中值DSN估计为4-5天。

可以基于以下数据来选择界值，即如聚乙二醇化非格司亭研究中所示，在未接受G-CSF治疗的乳腺癌患者中，泰素帝/阿霉素/环磷酰胺(TAC)化疗可以诱导的中值DSN为7天，而G-CSF治疗将该化疗的平均DSN降低至1.4天(95％CI：1.07-1.69)。基于此，推导出1天的非劣效性极限。

基于数据和计算，0.65的非劣效性界值是合理的，并且对应于大约中值4.5天的DSN，其为简报文件中DSN的1天比7天的比率。0.65天的非劣效性界值也可以是合理的，因为0.65天的差异不被认为具有临床意义。

可以使用精确的检验来分析主要的终点。对于4级中性粒细胞缺乏症以外的终点，可以基于计算95％置信区间(CIs)的常规方法(即，假设渐近正态性)和假设检验进行分析。可以使用Wilcoxon秩和检验来分析ANC最低点，次要终点。可以使用精确的t检验分析连续的变量和比例。可以使用非参数统计学方法分析分类数据。

对于探索性分析，将使用精确的t检验分析连续的变量和比例。将使用非参数统计学方法分析分类数据。

对于安全性分析，将使用精确的t检验分析连续的变量和比例。将使用非参数统计学方法分析分类数据。

实施例4

进行了随机的、双盲的研究以评估接受多西他赛骨髓抑制性化疗的患实体瘤的患者中利用普那布林相对于聚乙二醇化非格司亭的严重中性粒细胞缺乏症的持续时间。患者被随机分配到以下组中(分别的样本量为)：第1组：多西他赛(75mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6mg)(n＝14)；第2组：多西他赛(75mg/m²)+普那布林(20mg/m²)(n＝14)；第3组：多西他赛(75mg/m²)+普那布林(10mg/m²)(n＝14)；和第4组：多西他赛(75mg/m²)+普那布林(5mg/m²)(n＝13)。检验结果示出在图1和表4中。

表4. 2期部分中的背线中性粒细胞缺乏症数据

如图1所示，聚乙二醇化非格司亭组的嗜中性粒细胞计数在开始时增加然后在10天后开始下降，而普那布林组中的嗜中性粒细胞计数在第10天时再次开始上升。结果表明，普那布林在治疗化疗剂诱导的中性粒细胞缺乏症中是有效的。普那布林和聚乙二醇化非格司亭具有不同的减少中性粒细胞缺乏症的特征，且普那布林相对于聚乙二醇化非格司亭的最低点时间点是不同的，表明两种药物可以联合用于持续维持嗜中性粒细胞计数水平。结果还表明，由于组合的补充功能，中性粒细胞缺乏症治疗所需的G-CSF药物或普那布林的量可以减少。

实施例5

进行了多中心随机研究，包括2期和3期部分。2期部分是随机的且开放标记。普那布林RP3D剂量的选择是基于来自PK和PD评估的公正测量，这些评估不受开放标记设计的影响。作出了用以完成2期部分研究的作为开放标记的决定，以降低研究进行的复杂性并允许经QoL评估同日的普那布林给药(即在化疗给药当天)相对于第二天的利用G-CSF的给药。3期部分是双盲的。估计在本研究的2期和3期部分可以纳入总共180名患有乳腺癌的患者。患者按地区分层(中国和日本相对于世界其他地区)。

患者每3周(21天)接受最多4个周期的基于多西他赛/阿霉素/环磷酰胺的化疗方案。在第1周期的第1天，所有患者均接受多西他赛(75mg/m²)、阿霉素(50mg/m²)和环磷酰胺(500mg/m²)-泰素帝、阿霉素和环磷酰胺(TAC)。

在第2-4周期中，可由研究人员自行决定省略阿霉素组分，即可以给予TC而非TAC。

在28天的筛选期中确定所有患者的合格性。

因为已证明了普那布林针对人体中多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的功效，并且因为也在利用TAC方案的两种其他组分的非临床研究中证明了普那布林的有利效应，预期普那布林能够减轻TAC诱导的中性粒细胞缺乏症。鉴于此，2期部分具有平行的设计(即，处理被分配至单独的患者组)。

2期(开放标记)：在2期中，纳入了约60名患有乳腺癌的患者。患者被随机分配至处理组之一，在第1组中纳入了约20名患者，且在第2组至第4组的每个中纳入了15名患者，组指定和计划的干预如下：第1组：TAC+聚乙二醇化非格司亭(6.0mg)；第2组：TAC+普那布林(10mg/m²)；第3组：TAC+普那布林(20mg/m²)；第4组：TAC+普那布林(30mg/m²)。下表5显示了不同组的处理计划。

表5：2期给予的处理

缩写：IV＝静脉内；SC＝皮下注意：在第2-4周期中，可由研究人员自行决定省略阿霉素组分，即将给予TC而非TAC。

另外，纳入了约30名乳腺癌患者：在第2组、第3组和第4组中的每个中，将约18名患者随机分配以接受TAC(或TC，持续第2-4周期)+单药治疗普那布林，每组纳入约10名额外的患者以接受相同的TAC(或TC，持续第2-4周期)和普那布林处理+聚乙二醇化非格司亭(6.0mg)。将患者随机分配至以下治疗组之一：

TAC+普那布林(10mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6.0mg)

TAC+普那布林(20mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6.0mg)

TAC+普那布林(30mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6.0mg)

探索性安全性评估中的患者遵循与第2组、第3组和第4组中接受TAC和单药治疗普那布林的患者相同的计划。

在2期中当共纳入了60名患者且在每个组中完成了至少1个治疗周期时，该研究可以暂时关闭纳入。一旦该研究在2期中暂时关闭纳入，则进行PK/PD分析以确定RP3D。在2期中有60名患者完成至少第1周期时由独立方进行PK/PD分析。

在2期(开放标记)中，第1-4周期由在每21天的第1天IV给予的TAC(或第2-4周期的TC)组成。在第1天，于TAC(或第2-4周期的TC)输注结束后30分钟，第2-3组中的患者在30分钟(±5分钟)内接受单次剂量的普那布林。在每个周期的第2天(完成化疗后≥24小时)，在开放标记治疗中，第1组中的患者接受单次剂量的聚乙二醇化非格司亭(6.0mg)(皮下注射)。

对于探索性PK/PD目的，以下组的每个组加入约10名患者：TAC+普那布林(10mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6.0mg)；TAC+普那布林(20mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6.0mg)；TAC+普那布林(30mg/m²)+聚乙二醇化非格司亭(6.0mg)。

3期(双盲)：直到已基于如上所述的2期PK/PD分析测定RP3D，才开始3期；RP3D是3期中唯一给予的普那布林剂量。

在3期中，可纳入约120名乳腺癌患者。将患者随机分配至处理组之一，每个组中纳入约60名患者，组指定和计划的干预：第1组：TAC+聚乙二醇化非格司亭(6.0mg)+安慰剂匹配普那布林；第2组：TAC+普那布林(RP3D)+安慰剂匹配聚乙二醇化非格司亭。

在3期(双盲处理)中，第1-4周期由在每21天的第1天IV给予的TAC(或第2-4周期的TC)组成。在TAC(或第2-4周期的TC)输注结束后30分钟，患者以双盲方式在30分钟(±5分钟)内IV接受单次剂量的普那布林或安慰剂。在每个周期的第2天(在完成化疗后≥24小时)，所有患者以双盲方式接受单次剂量的聚乙二醇化非格司亭(6.0mg)或安慰剂(皮下注射)。

普那布林或匹配的安慰剂：以10、20或30mg/m²的剂量给予普那布林。对于3期，以等量给予匹配的安慰剂。

聚乙二醇化非格司亭或匹配的安慰剂：作为单次剂量注射液以6mg的剂量给予聚乙二醇化非格司亭。对于3期，以等量给予匹配的安慰剂。

建议的聚乙二醇化非格司亭剂量是在成人中每个化疗周期给予一次的6.0mg的单次皮下注射。在给予细胞毒性化疗之前14天和之后24小时之间不给予聚乙二醇化非格司亭。

多西他赛：以75mg/m²的剂量给予多西他赛。按照机构方案，应以该临床研究方案规定的剂量(75mg/m²)利用1小时IV输注进行给药。在多西他赛输注的前一天(第1天)和后一天(第2天)给予地塞米松(16mg/天，作为8mg每天两次或按照机构标准给药)。

阿霉素：以50mg/m²的剂量给予阿霉素。阿霉素具有潜在的心脏毒性。阿霉素心脏毒性的风险随着阿霉素的累积寿命剂量而增加。以本研究中的阿霉素剂量和计划，患者接受240mg/m²体表面积的累积阿霉素剂量，低于症状性心功能不全的阈值。按照机构方案，应监测患者的阿霉素心脏毒性。

在第2-4周期，可由研究人员自行决定省略阿霉素组分，即可给予TC而非TAC。

环磷酰胺：以500mg/m²的剂量给予环磷酰胺。

TAC方案：所有患者均接受3周周期的TAC化疗。在每个周期中，首先给予作为15分钟IV输注的阿霉素(50mg/m²)，然后立即给予作为30分钟IV输注的环磷酰胺(500mg/m²)，然后给予作为1小时IV输注(所述输注次数是近似的)的多西他赛(75mg/m²)。接受作为针对其早期乳腺癌的辅助治疗的TAC化疗的患者应接受4个周期的TAC化疗，并由研究人员自行决定给予最多6个周期的TAC化疗(即在完成方案的4个周期后，这些患者继续接受TAC化疗，但用开放标记聚乙二醇化非格司亭来防止中性粒细胞缺乏症)。

TAC具有引起FN的较高风险(>20％)。NCCN指南建议在采用高风险方案如TAC的患者治疗中使用常规的一级预防，伴随髓样生长因子支持。在第2-4周期中，可由研究人员自行决定省略阿霉素组分，即可给予TC而非TAC。

剂量中断和修改：所有AE应根据CTCAE v4.03进行评估。在多种毒性的情况下，应根据观察到的最高AE来进行剂量延迟和修改。

普那布林或聚乙二醇化非格司亭不允许剂量减少。

所有患者，包括早期退出研究的患者，在最后剂量的药物后28天(±7天)完成安全性随访。如果研究人员认为患者受益于超过4个周期的TAC(或TC)，那么不会开始第五个周期，直到完成安全性随访(在这种情况下，安全性随访是第4周期第21天)。需要进行随访以监测进行中的与治疗相关的AE。所有在治疗结束(EOT)访问时遭受药物相关的≥2级毒性的患者应至少每月随访，直至AE达到≤1级，该事件被认为是慢性的或患者接受其他的抗癌治疗。随访评估的方法由研究人员自行决定(例如，患者现场访问或打电话)。

收集实验室测试样品(血液学和血清化学)并送至方案中心实验室。在每个周期的第1天的治疗前需要进行安全性实验室测试，并可通过当地实验室收集；然而，还必须获得按照计划评估和程序表的所有其他预定血液样本，以进行中心实验室评估。尿液分析在筛选(如果有临床指示，及在其他的时间点)时进行。通过荧光活化的细胞分选(FACS)方法测量CD34+计数。

所有患者，包括早期退出研究的患者，在最后剂量的研究药物后28天(±7天)完成安全性随访。需要进行随访以监测进行中的治疗相关的AEs。所有在EOT访问时遭受≥2级的药物相关毒性的患者至少每月随访，直至AE达到1级，该事件被认为是慢性的，或患者接受其他的抗癌治疗。随访评估的方法由研究人员自行决定(例如，患者现场访问或打电话)。

在本研究中患者继续最多4个周期的研究药物治疗，随后，患者可以继续开放标记TAC(或TC)，和由研究人员自行决定的开放标记聚乙二醇化非格司亭。在最后剂量的研究药物后28天(±7天)患者完成安全性随访。如果研究人员认为患者将受益于超过4个周期的TAC(或TC)，那么第五个周期将不会开始，直到完成安全性随访(在这种情况下，安全性随访将是第4周期第21天)。

最多4个周期的本研究中的研究药物的治疗可以持续到下列任何一种情况发生：如TAC包装说明书中描述的药物相关的AE，其可以防止进一步给药或导致超过21天的TAC化疗剂量延迟(参见多西他赛、阿霉素和环磷酰胺包装说明书)；需要方案禁止的剂量减少或超过21天的研究药物延迟；开始方案禁止的伴随药物或非方案的化学/生物疗法以治疗其疾病；发展可能干扰患者参与或要求停止治疗的SAE/AE、疾病或病况；研究人员意见；赞助商决定；或自愿撤回知情同意书。

在化疗期间出现的特定3级或4级AE需要减少剂量、延迟或停止。如果在化疗期间发生严重的AE，则可根据包装说明书(多西他赛包装说明书、阿霉素包装说明书和环磷酰胺包装说明书)减少或修改TAC的剂量。在当患者有活动性感染时的给药日，其必须用抗生素充分治疗；必须暂停给予研究药物，直到感染得到解决。

TAC化疗的剂量修改：如果患者经历FN发作或记录的感染，则在随后的周期中应将多西他赛减少至60mg/m²。如果尽管进行预防性治疗仍遭受3级或4级恶心、呕吐或腹泻，则在随后的周期中将阿霉素减少至40mg/m²。对于3级或4级口腔炎，在随后的周期中多西他赛将减至60mg/m²。如果在多西他赛剂量减少后仍发生口腔炎，则在随后的周期中将阿霉素减至40mg/m²。如果发生3级或4级神经病变，则应从研究中撤出患者。

对于其他毒性，治疗最多持续2周，直到恢复到1级，并在后一周期中以对毒性合适的修改的剂量再治疗。如果治疗持续超过2个连续周，则可以先前的周期剂量用仅多西他赛和环磷酰胺(即TC，省略阿霉素)治疗患者，或者由研究人员自由决定从研究治疗中去除。

药代动力学：群体药代动力学方法可用于定征10、20和30mg/m²剂量后的普那布林和TAC及研究的2期部分的第1周期中的TAC的药代动力学。药效学2期中的患者参与PD评估。PD评估包括研究的2期部分的第1周期中的血压和DSN。

由于毒性减少的治疗剂量不应再次上升。在第2-4周期中，可以由研究人员自行决定省略阿霉素组分，即，给予TC而非TAC。如果患者在治疗周期中停止研究，则根据注意标准通过其医生继续监测患者。普那布林或聚乙二醇化非格司亭不允许减少剂量。出于患者或研究人员方便或出于管理原因(例如，假期诊所关闭)，可以通过加或减2天来调整第2-4周期给予的研究药物。

实施例6

测试了G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)与普那布林的组合在减少化疗或放射治疗诱导的中性粒细胞缺乏症中的效应。将接受骨髓抑制性化疗或放射治疗的患癌患者分配至以下组中：组(1)，给予约1mg-25mg(例如，0.1mg-6mg、1mg-5.5mg、2mg-5.5mg、2mg-4mg、3mg-6mg、3mg-5.5mg、4mg-5.5mg或小于6mg)的G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)与约1mg/m²-50mg/m²(例如，1-20、1-30、5-10、5-30、5、10、20、30mg/m²)的普那布林的组合；组(2)，给予仅G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)；组(3)，给予仅普那布林；以及组(4)，给予安慰剂。

普那布林或匹配的安慰剂：以选择的剂量(例如，1-20、1-30、5-10、5-30、5、10、20、30mg/m²)给予普那布林。在一个对照组中，以等量给予匹配的安慰剂。聚乙二醇化非格司亭或匹配的安慰剂：以选择的剂量(例如，0.1mg-6mg、1mg-5.5mg、2mg-5.5mg、2mg-4mg、3mg-6mg、3mg-5.5mg、4mg-5.5mg或小于6mg)作为单次剂量注射液皮下给予聚乙二醇化非格司亭。在另一个对照组中，以等量给予匹配的安慰剂。

群体药代动力学方法可用于定征给予化疗或放疗后的普那布林和聚乙二醇化非格司亭的药代动力学。药效学评估包括研究的不同周期中的血压和DSN。

预期G-CSF(例如，聚乙二醇化非格司亭或非格司亭)与普那布林的组合可有效减少中性粒细胞缺乏症，尤其是严重的3/4级中性粒细胞缺乏症，且该组合物可维持患者的嗜中性粒细胞计数以允许连续的化疗。

Claims (37)

1.治疗受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括在21天的多西他赛治疗周期中给予单次剂量的普那布林。

2.治疗受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括在给予多西他赛后2小时内给予普那布林。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中在所述单次剂量中的普那布林的量为大于1mg/m²且小于40mg/m²。

4.治疗受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括以小于20mg/m²的剂量给予普那布林。

5.治疗受试者的多西他赛诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括在21天的多西他赛治疗周期中给予单次剂量的普那布林，其中给予的普那布林的量为每治疗周期小于30mg/m²。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在给予多西他赛后1小时内给予普那布林。

7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在给予多西他赛后约30分钟给予普那布林。

8.治疗受试者的多西他赛、阿霉素和环磷酰胺(TAC)或多西他赛和环磷酰胺(TC)化疗诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括在21天的治疗周期中给予单次剂量的普那布林。

9.治疗受试者的多西他赛、阿霉素和环磷酰胺(TAC)或多西他赛和环磷酰胺(TC)化疗诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括在给予所述TAC或TC化疗后2小时内给予普那布林。

10.如权利要求8或9所述的方法，其中在所述单次剂量中的普那布林的量为大于1mg/m²且小于40mg/m²。

11.治疗受试者的多西他赛、阿霉素和环磷酰胺(TAC)或多西他赛和环磷酰胺(TC)化疗诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括以小于20mg/m²的剂量给予普那布林。

12.治疗受试者的多西他赛、阿霉素和环磷酰胺(TAC)或多西他赛和环磷酰胺(TC)化疗诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括在21天的治疗周期中给予单次剂量的普那布林，其中给予的普那布林的量为每治疗周期小于30mg/m²。

13.如权利要求8-12中任一项所述的方法，其中在给予所述TAC或TC化疗后1小时内给予普那布林。

14.如权利要求8-13中任一项所述的方法，其中在给予所述TAC或TC化疗后约30分钟给予普那布林。

15.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述中性粒细胞缺乏症为3级或4级中性粒细胞缺乏症。

16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述中性粒细胞缺乏症为4级中性粒细胞缺乏症。

17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，包括将4级中性粒细胞缺乏症的发生率减少至少5％。

18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，包括将4级中性粒细胞缺乏症的持续时间减少至少约二分之一。

19.治疗化疗诱导的中性粒细胞缺乏症的方法，包括同时给予普那布林以及一种或多种G-CSF药物。

20.刺激嗜中性粒细胞存活的方法，包括同时给予普那布林以及一种或多种G-CSF药物。

21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述G-CSF药物为聚乙二醇化非格司亭。

22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述G-CSF药物的剂量为约1mg至约10mg。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述聚乙二醇化非格司亭的剂量为小于约6mg。

24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，包括在给予所述化疗后2小时内给予普那布林。

25.如权利要求19-24中任一项所述的方法，包括在给予所述化疗后1小时内给予普那布林。

26.如权利要求19-25中任一项所述的方法，包括在给予所述化疗后至少24小时给予所述G-CSF药物。

27.如权利要求19-26中任一项所述的方法，包括在21天的治疗周期中给予单次剂量的普那布林。

28.如权利要求19-27中任一项所述的方法，包括以约1mg/m²至约50mg/m²的剂量给予普那布林。

29.如权利要求19-27中任一项所述的方法，包括以小于20mg/m²的剂量给予普那布林。

30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述化疗包括给予多西他赛。

31.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述化疗包括给予多西他赛、阿霉素和环磷酰胺(TAC)或多西他赛和环磷酰胺(TC)。

32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述患者患有晚期乳腺癌或转移性乳腺癌、早期乳腺癌、非小细胞肺癌或难治性转移性的前列腺癌。

33.药物组合物，其包含约1mg至约40mg的普那布林。

34.如权利要求33所述的药物组合物，其包含小于约35mg的普那布林。

35.如权利要求33或34所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。

36.无菌容器，其包含多西他赛和约1mg至约40mg的普那布林，其中多西他赛和普那布林在两个单独的无菌容器中提供。

37.如权利要求36所述的无菌容器，其中普那布林的量为小于35mg。