KR20240016267A - 우베니멕스와 면역관문 저해제의 병용 - Google Patents
우베니멕스와 면역관문 저해제의 병용 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240016267A KR20240016267A KR1020237040875A KR20237040875A KR20240016267A KR 20240016267 A KR20240016267 A KR 20240016267A KR 1020237040875 A KR1020237040875 A KR 1020237040875A KR 20237040875 A KR20237040875 A KR 20237040875A KR 20240016267 A KR20240016267 A KR 20240016267A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- ubenimex
- tumor
- cancer
- administration
- Prior art date
Links
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 title claims abstract description 142
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 46
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 46
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 46
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 title claims abstract 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 21
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 79
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036737 immune function Effects 0.000 abstract description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 2
- VGGGPCQERPFHOB-RDBSUJKOSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 129
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 38
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 38
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 19
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 13
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 11
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 11
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 9
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- -1 anti-PD-1 antibody Chemical compound 0.000 description 8
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 8
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 7
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 7
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 6
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 6
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 6
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 6
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 6
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 5
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011814 C57BL/6N mouse Methods 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 4
- 238000013394 immunophenotyping Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 3
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 3
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 3
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 3
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 3
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 3
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 3
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 3
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 2
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 101001044384 Mus musculus Interferon gamma Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 101100514842 Xenopus laevis mtus1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 2
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229940075439 smac mimetic Drugs 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PLIXOHWIPDGJEI-OJSHLMAWSA-N 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione;1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1.C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 PLIXOHWIPDGJEI-OJSHLMAWSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699679 Cricetulus migratorius Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 description 1
- 101710101225 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 101100120552 Mus musculus Foxp3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100398282 Mus musculus Kit gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000648740 Mus musculus Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011441 consolidation chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 102000053917 human FOXP3 Human genes 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- 229960002064 kanamycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940024740 lonsurf Drugs 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 종양 면역 메커니즘을 이용한 암 치료에 있어서, 보다 효과적인 치료 방법의 제공을 과제로 한다. 또한, 보다 효과적인 종양 면역 요법으로서, 항종양성, 염증성 및 항염증성 사이토카인 생산을 항진시키는 약제의 제공을 과제로 한다. 또는, 보다 효과적인 종양 면역 요법으로 종양 침윤성 림프구를 증가시키는 약제를 제공하는 것이 과제이다.
면역관문 저해제(ICI)인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체와 조합하여 투여하기 위한, 우베니멕스를 유효성분으로 하는 항종양제, 우베니멕스와 ICI의 병용요법은, 이들의 단독 사용과 비교하여, 종양 면역 기능의 향상을 가져오고, 악성 종양의 치료에 많은 유리한 점이 생긴다.
면역관문 저해제(ICI)인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체와 조합하여 투여하기 위한, 우베니멕스를 유효성분으로 하는 항종양제, 우베니멕스와 ICI의 병용요법은, 이들의 단독 사용과 비교하여, 종양 면역 기능의 향상을 가져오고, 악성 종양의 치료에 많은 유리한 점이 생긴다.
Description
본 발명은 우베니멕스(ubenimex)와 면역관문 저해제(Immune checkpoint inhibitor, ICI)인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체를 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양을 치료하기 위한 의약에 관한 것이다.
최근, 암의 악화에 염증세포와 면역세포가 관련된다는 것이 밝혀지고 있다. 이러한 발견을 기반으로, 종양 면역 메커니즘에 기초한 치료제가 개발되고 있다.
우베니멕스((2S)-2-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸펜탄산/베스타틴(등록상표))은 대식세포(macrophage), T세포, NK 세포 등을 비특이적으로 활성화, 및/또는 아미노펩티다아제류를 통해 면역 담당 세포 표면에 결합하여 항종양 면역능력을 활성화함으로써 항종양 작용을 발현하는 약제로서 「성인급성 비림프성 백혈병에 대한 완전 관해유도(remission induction) 후의 유지강화 화학요법제제와의 병용에 의한 생존 기간의 연장」에서 임상으로 이용되고 있다(비특허문헌 1).
한편, 암세포에는 암에 대한 면역반응을 방해하는 다양한 면역관문 분자가 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 면역억제 메커니즘을 해제하여 항종양 효과를 얻는 치료제의 연구가 적극적으로 실시되고 있다. 면역관문 분자로는 세포예정사 단백질-1(PD-1) 및 세포예정사 리간드-1(PD-L1), 또는 세포 독성 T림프구 항원-4(CTLA-4) 등이 알려져 있으며, 이들을 표적으로 하는 ICI가 개발되고 있다. PD-1은 활성화된 T세포에서 발현되며, PD-L1 이나 PD-L2와 결합하면 T세포는 활성이 억제되어 기능 장애가 일어나고, 항종양 면역 반응이 억제된다. 암세포 등에서 발현되는 PD-L1은 활성화된 T세포 상의 PD-1과 결합하여 T세포의 활성을 조절하여 항종양 면역 반응을 억제한다. CTLA-4는 조절 T세포(Regulatory T Cell, Treg)나 활성화 T세포 등에 발현되고 있으며, 항원제시 세포상의 CD80/CD86과 T세포상의 CD28의 결합을 저해함으로써 T세포의 활성을 억제하고, 항종양 면역 반응을 억제한다. 이와 같이, 면역관문 분자의 주된 작용은 T세포의 활성을 억제성으로 제어하는 것이며, ICI의 타겟은 PD-1, PD-L1, CTLA-4와 각각 다르지만, 그 작용의 본질은 T세포 활성억제의 해제에 있다. 이처럼, PD-1/PD-L1 및 CTLA-4의 신호전달 경로는 종양 면역 반응의 중요한 조절 인자이며, 이를 차단하는 PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로서 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및 항CTLA-4 항체가 개발되어, 복수의 악성 종양에서 현저한 항종양 효과를 달성하고 있다. 항PD-1 항체로서는 니볼루맙(Nivolumab, 옵디보(OPDIVO, 등록상표)) 및 펨브롤리주맙(Pembrolizumab, 키트루다(KEYTRUDA, 등록상표)), 항PD-L1 항체로서는 아테졸리주맙(Atezolizumab, 티쎈트릭(TECENTRIQ, 등록상표)), 더발루맙(Durvalumab, 임핀지(IMFINZI, 등록상표)), 아벨루맙(Avelumab, 바벤시오(BAVENCIO, 등록상표)), 항CTLA-4 항체로서는 이필리무맙(Ipilimumab, 여보이(YERVOY, 등록상표))이 임상적으로 제공되고 있다.
악성 종양의 치료에 있어서 ICI의 효과는 제한적이기 때문에, 보다 효과적인 치료를 찾기 위해, 복수의 항종양제를 조합한 병용요법이 시도되고 있고, 다양한 세포파괴성 약제나 분자타겟 약제 등의 항종양제와의 조합, 그 투여 용량이나 투여 스케줄 등을 포함한 병용요법이 검토되고 있다. 또한, 종양 면역과 관련된 약제와의 병용도 검토되고 있다. 예를 들어, 특허문헌 1에는 항PD-1 항체와 항CTLA-4 항체의 병용요법이 기재되어 있다. 또한, 종양 면역에 관한 저분자 약제와의 병용에 대해서, 특허문헌 2 및 특허문헌 3에는, 아폽토시스 조절인자인 Smac(프로아폽토시스 단백질) 유사화합물(Smac 모방 화합물(SMC))과 ICI의 병용에 관하여 기재되어 있고, 또한, 특허문헌 4에는 아폽토시스 단백질 저해제(IAP) 길항제와 항PD-1 분자와의 병용에 관하여 기재되어 있다.
[비특허문헌 1] 의약품 인터뷰폼(interview form) 「항악성종양제 베스타틴 캡슐 10㎎ 베스타틴 캡슐 30㎎」(일본화약 주식회사, 2020년 10월(개정 제7판))
본 발명은 종양 면역 메커니즘을 이용한 암 치료에 있어서, 보다 효과적인 치료 방법의 제공을 과제로 한다. 또한, 보다 유효한 종양 면역요법으로서 항종양성 사이토카인 생산을 항진(亢進)시키는 약제의 제공을 과제로 한다. 또는, 보다 효과적인 종양 면역 요법으로 종양 침윤성 림프구를 증가시키는 약제의 제공을 과제로 한다.
본 발명자들은 우베니멕스와 ICI의 병용요법이 이들의 단독 사용과 비교하여, 종양 면역 기능의 향상을 가져오고 악성 종양의 치료에 대해 많은 유리한 점이 있음을 발견하였다. 본원은 이하의 발명을 요지로 한다.
[1] 면역관문 저해제인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체와 조합하여 투여하기 위한, 우베니멕스를 유효성분으로 하는 항종양제.
[2] 상기 [1]에 있어서, 우베니멕스의 용량이, 1회투여시의 혈중농도 시간곡선 하부면적(AUC)이 3.00~50.00㎍·hr/㎖가 되는 용량인, 항종양제.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서, 우베니멕스가 연일투여(everyday medication) 용법임을 특징으로 하는, 항종양제.
[4] 우베니멕스와 조합하여 투여하기 위한, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및 항CTLA-4 항체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 ICI를 유효성분으로 하는 항종양제.
[5] 상기 [4]에 있어서, 우베니멕스의 용량이, 1회투여시의 AUC가 3.00 내지 50.00㎍·hr/㎖가 되는 용량임을 특징으로 하는, 항종양제.
우베니멕스와 ICI의 조합에 의해, 종양 면역의 활성화 메커니즘에 기여하는 항종양성 사이토카인 생산이 항진된다. 따라서, 항종양성 사이토카인 생산제로서의 용도를 제공한다.
[6] 면역관문 저해제인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체와 조합하여 투여함으로써 항종양성 사이토카인 생산을 위한, 우베니멕스를 유효성분 하는 의약.
[7] 상기 [6]에 있어서, 우베니멕스의 용량이, 1회투여시의 AUC가 3.00 내지 50.00㎍·hr/㎖가 되는 용량임을 특징으로 하는, 의약.
우베니멕스와 ICI의 조합은 종양 면역에서 주요 인자인 세포독성 T세포(CTL)를 종양에서 증가시키는 효과를 유발하여, 효과적인 종양 면역요법에 기여한다. 따라서 종양 침윤성 림프구 활성화제로서의 용도를 제공한다.
[8] 면역관문 저해제인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체와 조합하여 투여함으로써 종양 침윤성 림프구를 증가시키기 위한, 우베니멕스를 유효성분으로 하는 의약.
[9] 상기 [8]에 있어서, 우베니멕스의 용량이, 1회투여시의 AUC가 3.00 내지 50.00㎍·hr/㎖가 되는 용량임을 특징으로 하는, 의약.
우베니멕스와 ICI의 조합은 광범위한 악성 종양의 치료에 적용될 수 있는 약제로서의 용도를 제공한다.
[10] 면역관문 저해제인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체와 조합하여 투여함으로써, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 식도암, 두경부암, 뇌종양, 결장·직장암, 결장선암, 위암, 유방암, 간세포암, 췌장암, 담도암, 신장암, 전립선암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택된 악성 종양의 치료에 사용되는, 우베니멕스를 유효성분으로 하는 의약.
[11] 상기 [10]에 있어서, 우베니멕스의 용량이, 1회투여시의 혈중농도 시간곡선 하부면적(AUC)이 3.00∼50.00㎍·hr/㎖가 되는 용량임을 특징으로 하는, 의약.
[12] 상기 [10] 또는 [11]에 있어서, 우베니멕스가 연일투여의 용법임을 특징으로 하는, 의약.
우베니멕스와 ICI의 조합은, 각각을 단독으로 사용한 경우와 비교하여, 항종양 효과의 증강을 가져온다. 또한, 항종양성 사이토카인이나 종양 침윤성 림프구를 증가시키는 효과를 유발하여, 보다 효과적인 종양 면역요법을 제공할 수 있다.
도 1은, 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 마우스 흑색종 세포 B16-F0에 대한 항종양 효과 시험에서 각 군의 평균 종양부피의 추이를 나타내는 그림이다.
도 2는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 마우스 흑색종 세포 B16-F0에 대한 항종양 효과 시험에서, 이식후 15일 대조군의 종양부피 평균값에 대한 각 군의 상대 종양부피 비율(T/C)의 개별값을 나타내는 그림이다.
도 3은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 IFN-γ의 각 군의 개별값 플롯 및 평균값을 나타내는 그림이다. 오차막대는 표준편차를 나타낸다. (*: P<0.05)
도 4는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 TNF-α의 각 군의 개별값 플롯 및 평균값을 나타내는 그림이다. 오차막대는 표준편차를 나타낸다. (*: P<0.05)
도 5는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 종양편으로부터 분산된 단세포 현탁액 중의 생세포 10000개당 CD8 양성 T세포수의 개별값 플롯 및 평균값을 나타내는 그림이다. 오차막대는 표준편차를 나타낸다.
도 6은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 CD8 양성 T세포수와 상대 종양부피의 상관 관계를 나타내는 그림이다. 가로축은 생세포 10000 개당 CD8 양성 T세포의 수를 나타내고, 종축은 대조군의 종양부피 평균값에 대한 개체당 상대 종양부피 비율(TGI)을 나타낸다. 점선으로 둘러싸인 영역은 현저한 종양 성장 억제를 나타내는 개체군에서 CD8 양성 T세포수가 높은 값의 개체를 나타낸다.
도 7은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 말초 혈액중 조절T림프구(Treg) 수의 개별값 플롯 및 평균값을 나타내는 그림이다. 오차막대는 표준편차를 나타낸다.
도 8은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 말초 혈액중 Treg 수와 상대 종양부피의 상관관계를 나타내는 그림이다. 가로축은 말초 혈액중 Treg 수를 나타내고 종축은 대조군의 종양부피 평균값에 대한 개체당 상대 종양부피 비율(TGI)을 나타낸다. 점선으로 둘러싸인 영역은 현저한 종양 성장 억제를 나타내는 개체군에서 Treg 수가 낮은 값의 개체를 나타낸다.
도 9는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 마우스 결장선암 세포 MC38에 대한 항종양 효과 시험에서 각 군의 평균 종양부피의 추이를 나타내는 그림이다. (*: P<0.05, **: P<0.01)
도 10은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 IFN-γ의 각 군의 평균값의 추이를 나타내는 그림이다. (**: P<0.01)
도 11은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 TNF-α의 각 군의 평균값의 추이를 나타내는 그림이다. (*: P<0.05, **: P<0.01)
도 12는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 IL-6의 각 군의 평균값의 추이를 나타내는 그림이다. (*: P<0.05)
도 13은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 KC/GRO(IL-8)의 각 군의 평균값의 추이를 나타내는 그림이다.
도 14는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 IL-10의 각 군의 평균값의 추이를 나타내는 그림이다. (**: P<0.01)
도 2는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 마우스 흑색종 세포 B16-F0에 대한 항종양 효과 시험에서, 이식후 15일 대조군의 종양부피 평균값에 대한 각 군의 상대 종양부피 비율(T/C)의 개별값을 나타내는 그림이다.
도 3은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 IFN-γ의 각 군의 개별값 플롯 및 평균값을 나타내는 그림이다. 오차막대는 표준편차를 나타낸다. (*: P<0.05)
도 4는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 TNF-α의 각 군의 개별값 플롯 및 평균값을 나타내는 그림이다. 오차막대는 표준편차를 나타낸다. (*: P<0.05)
도 5는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 종양편으로부터 분산된 단세포 현탁액 중의 생세포 10000개당 CD8 양성 T세포수의 개별값 플롯 및 평균값을 나타내는 그림이다. 오차막대는 표준편차를 나타낸다.
도 6은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 CD8 양성 T세포수와 상대 종양부피의 상관 관계를 나타내는 그림이다. 가로축은 생세포 10000 개당 CD8 양성 T세포의 수를 나타내고, 종축은 대조군의 종양부피 평균값에 대한 개체당 상대 종양부피 비율(TGI)을 나타낸다. 점선으로 둘러싸인 영역은 현저한 종양 성장 억제를 나타내는 개체군에서 CD8 양성 T세포수가 높은 값의 개체를 나타낸다.
도 7은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 말초 혈액중 조절T림프구(Treg) 수의 개별값 플롯 및 평균값을 나타내는 그림이다. 오차막대는 표준편차를 나타낸다.
도 8은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 말초 혈액중 Treg 수와 상대 종양부피의 상관관계를 나타내는 그림이다. 가로축은 말초 혈액중 Treg 수를 나타내고 종축은 대조군의 종양부피 평균값에 대한 개체당 상대 종양부피 비율(TGI)을 나타낸다. 점선으로 둘러싸인 영역은 현저한 종양 성장 억제를 나타내는 개체군에서 Treg 수가 낮은 값의 개체를 나타낸다.
도 9는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 마우스 결장선암 세포 MC38에 대한 항종양 효과 시험에서 각 군의 평균 종양부피의 추이를 나타내는 그림이다. (*: P<0.05, **: P<0.01)
도 10은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 IFN-γ의 각 군의 평균값의 추이를 나타내는 그림이다. (**: P<0.01)
도 11은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 TNF-α의 각 군의 평균값의 추이를 나타내는 그림이다. (*: P<0.05, **: P<0.01)
도 12는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 IL-6의 각 군의 평균값의 추이를 나타내는 그림이다. (*: P<0.05)
도 13은 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 KC/GRO(IL-8)의 각 군의 평균값의 추이를 나타내는 그림이다.
도 14는 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체(J43)의 투여에 의한 혈장 중 IL-10의 각 군의 평균값의 추이를 나타내는 그림이다. (**: P<0.01)
본 발명은 우베니멕스와 ICI를 조합한 항종양제를 요지로 한다. 이하에서 상세히 설명한다.
우베니멕스는 (2S)-2-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부타노일아미노]-4-메틸펜탄산으로, 아미노펩티다아제 저해 활성을 갖는 디펩티드 화합물이다. 본 발명에 있어서, 우베니멕스는 염이 아닌 형태나, 염산염, 인산염 등의 약학적으로 허용되는 염으로서 사용할 수 있다. 우베니멕스는 「베스타틴(등록상표) 캡슐」로 10㎎ 제제 및 30㎎ 제제가 임상적으로 제공되고 있어, 이를 사용할 수 있다.
우베니멕스의 용량은 약학적인 유효량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1회투여시 AUC가 3.00㎍·hr/㎖보다 크고 50.00㎍·hr/㎖보다 작은 범위가 되는 용량으로 적용한다. 또한, 바람직하게는 최고혈중농도(Cmax)가 2.0㎍/㎖보다 큰 용량으로 적용한다. 보다 바람직하게는 AUC가 5.00㎍·hr/㎖보다 크고 50.00㎍·hr/㎖보다 작은 범위가 되는 용량이며, 10.00㎍·hr/㎖보다 크고 50.00㎍·hr/㎖보다 작은 범위로 사용되는 용량이 특히 바람직하다.
우베니멕스의 용법은, 경구적으로 복용해도 되고, 정맥내 투여 등의 비경구적인 경로로 사용해도 된다. 경구 투여가 바람직하다. 또한, 우베니멕스는 연일투여로 사용하는 것이 바람직하고, 치료 사이클 기간에 걸쳐, 경구적으로 연일투여의 사용이 바람직하다.
항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및 항CTLA-4 항체는 종양 면역을 조절하기 위한 면역관문 분자인 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4에 결합하고, PD-1/PD-L1 또는 CTLA-4 신호전달 경로를 차단하여, 활성화된 T세포에 대한 억제 메커니즘을 해제하여 항종양 효과를 얻는 치료제이다. 본 발명에 있어서, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체는, PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4에 결합하여 종양면역 억제기능의 해제를 갖는 항체라면 특별한 제한 없이 적용할 수 있다.
항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, 항CTLA-4 항체는, 많은 항종양제가 출시 또는 개발중이며, 이들을 적용해도 된다.
항PD-1 항체는 니볼루맙(Nivolumab, 옵디보(OPDIVO, 등록상표)) 및 펨브롤리주맙(Pembrolizumab, 키트루다(KEYTRUDA, 등록상표))을 예로 들 수 있다. 또한, 피딜리맙(Pidilizumab, CT-011), PDR-001, JS001, STI-A1110, AMP-224, AMP-514 (MEDI0680) 등을 사용할 수도 있다.
항PD-L1 항체로는 아테졸리주맙(Atezolizumab, 티쎈트릭(TECENTRIQ, 등록상표)), 더발루맙(Durvalumab, 임핀지(IMFINZI, 등록상표)), 아벨루맙(Avelumab, 바벤시오(BAVENCIO, 등록상표))을 들 수 있다. 또한 BMS-936559 (MDX1105), LY3300054 등을 사용할 수 있다.
항CTLA-4 항체로는 이필리무맙(Ipilimumab, 여보이(YERVOY, 등록상표))을 들 수 있다. 또한, 트레멜리무맙(Tremelimumab, CP-675206) 등을 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 우베니멕스와 병용하는 ICI는 항PD-1 항체 및/또는 항PD-L1이 바람직하다. 우베니멕스와 항PD-1 항체의 병용이 보다 바람직하다.
항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체는, 의학적 유효량을 사용하면 된다. 예를 들면, 항PD-1 항체인 니볼루맙(옵디보(등록상표))을 사용하는 경우는, 통상 1회당 240㎎을 2주 간격으로 점적주입하여 적용한다. 펨브롤리주맙(키트루다(등록상표))을 사용하는 경우는, 통상 1회당 200㎎을 3주 간격으로 점적주입하여 적용한다. 항PD-L1 항체인 아테졸리주맙(티쎈트릭(등록상표))을 사용하는 경우는, 통상, 1회당 840㎎을 2주 간격으로 점적주입하여 적용하거나, 1회당 1200㎎을 3주 간격으로 점적주입하여 적용한다. 더발루맙(임핀지(등록상표))을 사용하는 경우는, 통상, 1회당 10㎎/kg을 2주 간격으로 점적주입하여 적용하거나, 1회당 1500㎎을 3주 간격으로 점적주입하여 적용한다. 아벨루맙(바벤시오(등록상표))을 사용하는 경우에는, 1회당 10㎎/kg을 2주 간격으로 점적주입하여 적용한다. 항CTLA-4 항체인 이필리무맙(여보이(등록상표))을 사용하는 경우는, 통상, 1회당 3㎎/kg을 3주 간격으로 4회 점적주입하여 적용한다.
본 발명은 우베니멕스와 ICI를 조합하여 사용하는 병용요법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 병용요법이란, 우베니멕스와 ICI를, 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 의미하고, 복수 약제의 투여를 포함하는 치료 계획에 있어서, 우베니멕스와 ICI의 투여를 포함하는 일련의 치료방법인 것을 포함한다. 동시에 투여하는 것은 두 약제를 실질적으로 동일한 시간에 투여하는 것을 포함한다. 연속 투여는 1 일 또는 며칠에 걸쳐 한쪽의 약물을 투여한 후, 임의의 휴약기간을 거쳐 다른 약물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 있어서, 우베니멕스를 연일투여하고, 그 투여기간 중에 ICI를 1주 내지 3주마다 투여하는 조합 요법인 것이 바람직하다.
본 발명의 우베니멕스와 ICI의 병용요법은 악성 종양에 대한 치료 용도에 제공된다. 악성종양으로는 소세포폐암, 비소세포폐암, 식도암, 두경부암, 뇌종양, 결장·직장암, 결장선암, 위암, 유방암, 간세포암, 췌장암, 담도암, 신장암, 전립선암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 흑색종 등을 들 수 있다. 예를 들어, 비소세포 폐암의 치료에 사용되는 것이 바람직하다.
우베니멕스와 ICI의 병용요법은, 각각의 단독으로 투여에 의한 항종양 효과와 비교하여, 이를 초과하는 종양 증식 억제 효과를 가져온다. 즉, 본 발명은 우베니멕스를 ICI와 조합하여 사용하는 새로운 용도를 제공하는 것이다. 또는 ICI를 우베니멕스와 조합하여 사용하는 새로운 용도를 포함한다.
우베니멕스와 ICI는 항종양성 면역을 통한 종양 증식 억제를 하는 약제이다. 우베니멕스는 대식세포, NK 세포, T세포, 골수 세포 등의 활성화를 유발하고, 이들에 의한 직접적인 항종양 효과나, 여기에서 생산되는 인터루킨 1 및 2 등의 다양한 사이토카인에 의해 면역계 네트워크를 연쇄적으로 활성화하여 항종양 효과를 발휘하는 약제이다. 또한, ICI는 PD-1/PD-L1 및/또는 CTLA-4의 결합을 저해하고, 면역 억제 신호를 해제하여 암항원 특이적인 T세포의 활성화와 세포 독성의 활성화에 의해 항종양 효과를 얻는 약제이다.
본 발명은 우베니멕스와 ICI의 조합 투여가 각각의 단독 사용과 비교하여 항종양성 면역을 증강시키는 것을 발견하고, 항종양 면역 증강제로서의 새로운 용도를 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태로서, 우베니멕스와 ICI의 조합 투여는, 인터페론(INF)-γ나 TNF-α 등의 항종양성 사이토카인, IL-6이나 IL-8 등의 염증성 사이토카인 및 IL-10 등 항염증성 사이토카인의 생산을 향상시키는 효과가 있다. 상술한 바와 같이, 우베니멕스는 면역세포를 활성화시켜 IL-1 및 IL-2와 같은 사이토카인의 생산을 유도하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 우베니멕스를 ICI와 조합하여 투여함으로써, 우베니멕스의 단독투여와 비교하여, 항종양성 및 염증성 사이토카인 등의 생산이 명백하게 항진된다. 따라서, ICI와 조합하여 투여함으로 인해, 우베니멕스를 유효성분으로 하는 항종양성 및 염증성 사이토카인 등의 생산 증강제로서의 용도를 제공한다.
항종양성 및 염증성 사이토카인 등의 생산을 유도하기 위해서는, 우베니멕스의 용량은, 의약적 유효량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1회투여시 AUC가 3.00㎍·hr/㎖보다 크고 50.00㎍·hr/㎖보다 작은 범위가 되는 용량을 적용한다. 또한, 바람직하게는 Cmax가 2.0㎍/㎖보다 큰 용량으로 적용한다. 보다 바람직하게는 AUC가 5.00㎍·hr/㎖보다 크고 50.00㎍·hr/㎖보다 작은 범위가 되는 용량이며, 10.00㎍·hr/㎖보다 크고 50.00㎍·hr/㎖보다 작은 범위로 사용되는 용량이 특히 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시형태로서, 우베니멕스와 ICI의 조합 투여는 종양 침윤성 림프구의 유도를 향상시키는 효과를 갖는다. 상술한 바와 같이, 우베니멕스 및 ICI는 CTL의 유도 및 활성화 효과를 가진다. 그러나, 우베니멕스를 ICI와 조합하여 투여함으로써, 우베니멕스 단독투여와 비교하여 더 많은 종양 침윤성 림프구의 유도를 가져온다. 따라서, ICI와 조합하여 투여함으로써 우베니멕스를 유효성분으로 하는 종양 침윤성 림프구의 유도 증강제로서의 용도를 제공한다.
종양 침윤성 림프구의 유도를 위한 우베니멕스의 용량은, 의약적 유효량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1회투여시 AUC가 3.00 ㎍·hr/㎖보다 크고 50.00 ㎍·hr/㎖보다 작은 범위가 되는 용량으로 적용한다. 또한, 바람직하게는 Cmax가 2.0 ㎍/㎖보다 큰 용량으로 적용한다. 보다 바람직하게는 AUC가 5.00 ㎍·hr/㎖보다 크고 50.00 ㎍·hr/㎖보다 작은 범위가 되는 용량이며, 10.00 ㎍·hr/㎖보다 크고 50.00 ㎍·hr/㎖보다 작은 범위로 사용되는 용량이 특히 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시형태로서, 우베니멕스와 ICI의 조합 투여는, 항종양성 면역에 있어서의 억제인자인 Treg의 유도를 억제하는 효과를 갖는다. 항종양 면역을 통한 종양 성장 억제는 암세포를 직접 공격하는 CTL의 유도·활성화와 함께, 종양 면역 억제 메커니즘의 해제와 함께 기능하도록 하는 것이 효과적이다. 본 발명에 따른 우베니멕스와 ICI의 조합 투여는, 상술한 바와 같이, 암세포에 종양 침윤성 림프구를 유도하는 메커니즘과 함께, Treg의 유도를 억제하여 효율적인 항종양 면역요법을 제공할 수 있다.
Treg의 유도 억제를 위해서는, 우베니멕스의 용량은, 의약적 유효량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1회투여시 AUC가 3.00 ㎍·hr/㎖보다 크고 50.00 ㎍·hr/㎖보다 작은 범위가 되는 용량으로 적용한다. 또한, 바람직하게는 Cmax가 2.0 ㎍/㎖보다 큰 용량으로 적용한다. 보다 바람직하게는 AUC가 5.00 ㎍·hr/㎖보다 크고 50.00 ㎍·hr/㎖보다 작은 범위가 되는 용량이며, 10.00 ㎍·hr/㎖보다 크고 50.00 ㎍·hr/㎖보다 작은 범위로 사용되는 용량이 특히 바람직하다.
본 발명의 우베니멕스와 ICI의 병용요법에 있어서, 추가로 다른 항종양제를 조합한 병용요법으로 할 수도 있다. 다른 항종양제로서는 특별히 한정되지 않고, 항종양제로서 허가되어 있는 의약품을 사용할 수 있다. 예를 들면, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드 등의 알킬화제; 독소루비신, 에피루비신, 피라루비신, 암루비신, 독소루비신 내포 리포좀 제제(독실(등록상표)) 등의 안트라사이클린계 항종양제; 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 등의 항종양성 백금 착물; 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드 등의 에토포사이드류; 이리노테칸, 노기테칸 등의 캄프토테신류; 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 알부민 현탁형 파클리탁셀(아브락산(등록상표)) 등의 탁산류; 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등의 빈카알칼로이드류; 에리불린 등의 튜불린 중합 억제제; 5-플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르-우라실 합제(UFT), 테가푸르-기메라실-오테라실칼륨 합제(S-1), 트리플루리딘·티피라실 합제(론서프(등록상표)), 후트론, 카페시타빈, 젬시타빈, 시토신 아라비노사이드, 아자시티딘 등의 핵산대사 길항제; 메토트렉세이트, 페메트렉시드 등의 엽산대사 길항제; 프레드니솔론, 덱사메타손 등의 스테로이드류가 있다.
또한, 엘로티닙, 라파티닙, 제피티닙, 아파티닙, 오시멜티닙, 액시티닙, 스니티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 렌바티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 파조파닙 등의 티로신 키나제 억제제; 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉 등의 프로테아좀 저해제; 팔보시클립 등의 사이클린 의존성 키나제 저해제; 에베로리무스, 템시로리무스 등의 mTOR 저해제; 트라스투주맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 베바시주맙, 파니투무맙, 라무시루맙 등의 항성장인자(수용체) 항체; 그 밖에도 공지된 항종양제를 사용할 수도 있다.
다른 항종양제는 의약적 유효량을 공지된 용법의 조합으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 비소세포폐암의 치료제로 적용하는 경우에는, 공지의 치료 방법과 조합하여 적용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 파클리탁셀, 알부민 현탁 파클리탁셀(아브락산(등록상표)), 도세탁셀, 테가푸르-기메라실-오테라실칼륨 합제(S-1), 젬시타빈, 페메트렉시드, 비노렐빈, 제피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 아파티니브, 오시멜티닙, 네시투뮤맵 등을 병용제로서 조합하여 적용하는 것이 바람직하다. 이들 항종양제에, 추가로 시스플라틴 또는 카보플라틴의 항종양성 백금 착물 조합한 화학요법을 추가로 조합하는 것도 바람직하다. 보다 바람직하게는, 파클리탁셀과 항종양성 백금 착물의 병용, 알부민 현탁 파클리탁셀(아브락산(등록상표))과 항종양성 백금 착물의 병용, 페메트렉시드와 항종양성 백금 착물의 병용, 테가푸르-기메라실-오테라실칼륨 합제(S-1)와 항종양성 백금 착물의 병용이다. 이들 병용하는 다른 항종양제는 비소세포 폐암에서 유효성이 확인된 용법 및 용량으로 적용하는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 실시예에서 사용한 재료는 이하와 같이 얻어서 각 시험에 제공하였다.
(1) 종양세포
마우스 흑색종 B16-F0은 ATCC(The American Type Culture Collection)로부터 입수하였다. 이것을 10% 소태아혈청(Corning International, Inc.) 및 100㎍/㎖ 카나마이신 황산염을 함유하는 DMEM(Thermo Fisher Scientific Inc.)안에 CO2인큐베이터내(37℃, 5% 이산화탄소 하)에서 배양한 것을 사용하였다.
마우스 결장 선암 세포주 MC38은 GenOway S. A.에서 입수하였다. 이것을 10% 소태아혈청(Corning International, Inc.), 2mM L-glutamine(Thermo Fisher Scientific Inc.), 10mM HEPES(Thermo Fisher Scientific Inc.), 1mM Sodium pyruvate(후지필름 와코 쥰야쿠 주식회사), 0.1 mM MEM Non-Essential Amino Acids Solution(Thermo Fisher Scientific Inc.), penicillin/streptomycin(후지필름 와코 쥰야쿠 주식회사)을 포함하는 DMEM(Thermo Fisher Scientific Inc.)안에 CO2 인큐베이터내(37℃, 5% 이산화탄소하)에서 배양한 것을 사용하였다.
(2) 피시험 물질
우베니멕스는 일본화약 주식회사로부터 입수하였다.
항마우스 PD-1 항체(클론 J43) 및 이소타입 대조 항체 IgG(polyclonal Armenian hamster IgG)는 BioXcell 사로부터 입수하였다.
우베니멕스는 주사용 증류수(주식회사 오츠카 제약 공장)에 용해하여 사용하였다. 항마우스 PD-1 항체 및 IgG는 PBS(-)(Thermo Fisher Scientific Inc.)로 희석하여 사용하였다.
[실시예 1]
마우스 흑색종 세포 B16-F0의 피하이식 모델을 사용하여, 우베니멕스 및 항마우스 PD-1 항체의 병용 투여에 의한 항종양 효과를 평가하였다. 또한 동시에, 사이토카인 및 면역계 마커의 변동을 확인하였다.
암컷 C57BL/6N 마우스(니혼 찰스·리버 주식회사)의 피하에 2×105 개의 B16-F0를 이식하여 피하이식 모델을 제작하였다.
B16-F0의 피하이식 모델 마우스에게 우베니멕스를 5 또는 50㎎/kg의 용량으로 이식 다음날부터 이식후 14일까지 1일 1회, 총 14회 경구 투여하였다. 또한, 항마우스 PD-1 항체를 이식후 4, 7, 11 및 14일에 200㎍/body의 용량으로 복강내 투여하였다. 대조군으로 항마우스 PD-1 항체의 이소타입 대조군인 IgG 항체를 항마우스 PD-1 항체와 동일한 조건으로 투여하였다. 각 투여군의 구성을 표 1에 정리하였다.
군 | 피시험 물질 | 투여량 | 투여스케줄 | 동물수 |
1 | 대조(아르메니아 햄스터-IgG) | 200㎍/body | 주 2회* | 8 |
2 | 우베니멕스 | 5㎎/kg | 1일 1회 | 8 |
3 | 우베니멕스 | 50㎎/kg | 1일 1회 | 8 |
4 | 항PD-1항체(J43) | 200㎍/body | 주 2회* | 8 |
5 | 우베니멕스 | 5㎎/kg | 1일 1회 | 8 |
항PD-1항체(J43) | 200㎍/body | 주 2회* | ||
6 | 우베니멕스 | 50㎎/kg | 1일 1회 | 8 |
항PD-1항체(J43) | 200㎍/body | 주 2회* |
*:이식후 4, 7, 11, 14일
종양의 장경 및 단경을 디지털 캘리퍼스(주식회사 미츠토요)로 계측하고, 종양 부피(㎣)을 「장경×단경2/2」의 식으로 산출하였다. 또한, 이식후 15일의 종양 부피값 이용하여, 대조군에 대한 각 투여군의 상대 종양 부피(T/C)을 「피험 물질 투여군의 평균 종양 부피/대조군의 평균 종양 부피×100」의 식으로 산출하였다.
동물은 최종투여 다음날인 이식후 15일에 모두 부검하였다. 부검일에, EDTA·2K 용액을 첨가한 시린지 및 주사바늘을 이용하여 경정맥으로부터 채혈하고, 다항목 자동 혈구분석장치 XN-2000V(시스멕스 주식회사)로 총 백혈구수를 측정하였다. 마취하에서 복대동맥으로부터 헤파린 나트륨 용액을 첨가한 시린지 및 주사바늘을 이용하여 채혈하고, 이어서 종양을 채취하였다. 혈액과 종양 조직은 면역표현법(Immunophenotyping)을 이용하였다. 혈액을 원심분리하여 얻어진 혈장은 ELISA법에 의해 사이토카인을 측정하였다.
통계분석에는, 통계분석 소프트웨어 EXSUS(ver. 10.0, 주식회사 CAC 크로아)를 이용하여 대조군과 각 투여군, 병용군과 각각의 단제군(單劑群)에서 Wilcoxon 검정을 실시하였다. 유의수준 P<0.05에서 통계 양측검정하였다.
[실시예 1.1] 항종양 효과
각 투여군에서의 종양 성장 추이를 도 1에 나타냈다. 이식후 15일에 대조군(IgG 투여)에 대한 상대평균 종양부피(T/C)에 있어서, 우베니멕스 5 ㎎/kg 과 50㎎/kg 투여군 및 항PD-1 항체 투여군은 대조군에 대한 종양 성장 억제 효과를 나타내지 않았음에 반해, 우베니멕스의 고용량과 항PD-1 항체의 병용군의 T/C는 68%로 종양증식 억제효과를 나타냈다. 우베니멕스와 항PD-1 항체의 병용은, 각각의 단독투여로는 확인되지 않은 종양증식 억제효과를 발휘하는 것이 확인되었다.
실시예 1.1의 항종양 효과를 상대 종양부피의 개별값으로 해석한 바, 이식후 15일의 T/C가 100% 미만을 나타낸 개체는, 각 단제 투여에서는 군의 반수 이하인 반면, 우베니멕스 저용량과 항PD-1 항체의 병용군 및 우베니멕스 고용량과 항PD-1 항체의 병용군에서는 모두 과반수가 되는 8마리 중 5마리였다(도 2).
[실시예 1.2] 항종양성 사이토카인 생산
각 투여군에 있어서의 혈장 중의 항종양성 사이토카인으로, IFN-γ 및 TNF-α 농도를, 레비스 Mouse IFN-γ ELISA kit, 레비스 Mouse TNF-α ELISA Kit(후지필름 와코 시바야기 주식회사)를 사용하여 측정하였다. 결과를 도 3 및 도 4에 나타냈다.
우베니멕스 고용량과 항PD-1 항체의 병용군은 대조군, 우베니멕스 단제의 각 투여량군 및 항PD-1 항체 단독의 투여군에 비해 분명한 IFN-γ의 생산 증강 효과를 보였다. 우베니멕스 고용량의 병용군은 대조군 및 우베니멕스 단제 고용량군에 비해 유의하게 증가하였다(P값 0.02, 도 3).
또한, 우베니멕스와 항PD-1 항체의 병용군은 대조군, 우베니멕스 단제의 각 투여량군 및 항PD-1 항체 단독의 투여군에 비해 TNF-α의 생산 증강 효과를 보였다. 우베니멕스 고용량과 항PD-1 항체의 병용군에서는, 대조군 및 우베니멕스 단제의 고용량군에 비해 유의하게 증가하였다(P값 0.045, 도 4).
IFN-γ 및 TNF-α는 면역계 네트워크를 연쇄적으로 활성화시켜 항종양 효과에 기여하는 항종양성 사이토카인으로 알려져 있다. 우베니멕스와 항PD-1 항체의 병용군이 종양증식 억제효과를 나타낸 것으로부터, IFN-γ 및 TNF-α는 종양증식 억제에 기여하고 있을 가능성이 시사되었다.
[실시예 1.3] 종양 침윤 림프구의 면역표현법(Immunophenotyping)
항종양 효과를 확인한 후, 부검에 의해 채취한 종양 조직에 대해서, 유세포분석법(flow cytometry)에 의해 종양 침윤 림프구의 분석을 실시하였다.
면역표현법(Immunophenotyping)은 항마우스 CD45 항체, 항마우스 CD3 항체, 항마우스 CD4 항체, 항마우스 CD8 항체, 항마우스/인간 CD11b 항체, 항마우스 CD25 항체, 항마우스/인간 FOXP3 항체, 항마우스 CD16/32 항체(BioLegend), Lysing Buffer(BD Biosciences), True-Nuclear Transcription Factor Buffer Set(BioLegend), Tumor Dissocioation Kit, mouse(Milteny biotec)를 이용하였다.
종양편을 Tumor Dissociation Kit의 효소액 내에서 잘게 자르고, gentle MACS Octo Dissociator로 기계적으로 분산시킨 후, 37℃에서 부드럽게 진탕하면서 40분 동안 배양하였다. 인큐베이션 종료 후, 다시 기계적 분산 처리를 실시하였다. 10% FBS 함유 RPMI1640을 첨가하고, 70㎛의 셀 스트레이너를 통과하고, 원심처리 후, 세포괴(cell aggregation)를 10% FBS 함유 RPMI1640에 재현탁하고, 이것을 종양편으로부터 분산 제조한 단세포 현탁액으로 하였다. 단세포 현탁액의 일부를 예비분리하고, Lysing Buffer로 용혈처리, 항마우스 CD16/32 항체로 Fc 수용체의 블로킹 처리후, 세포표면마커(cell surface marker) CD45, CD3, CD4, CD8, CD11b를 염색하고, 유세포분석계 LSRII(BD Biosciences)로 측정하였다.
평가는 CTL인 CD8 양성 T세포(CD45+, CD3+, CD8+)를 지표로 했다. CD8 양성 T세포율은 유세포분석기(flow cytometer) 측정에서 단세포 현탁액 중의 전 생세포(living cell) 분획의 카운트 수와 CD8 양성 T세포의 카운트 수로부터 산출된 CD8 양성 T세포율을 사용하여 단세포 현탁액 중의 총 생세포수의 총 CD8 양성 T세포수를 산출하고, 생세포 10000개당 CD8 양성 T세포수로서 산출하였다. 각 투여군에서 CD8 양성 T세포 수의 결과를 도 5에 나타냈다.
종양 중의 CD8 양성 T세포수는, 우베니멕스 고용량과 항PD-1 항체의 병용군에서 높은 값을 나타내는 개체가 인정되었다. CD8 양성 T세포수와 상대 종양부피와의 상관관계를 검토하면, 현저한 종양 증식 억제를 나타내는 각 병용군의 개체에서, CD8 양성 T세포수의 높은 값을 나타내는 개체와의 일치가 인정되고, 우베니멕스 고용량 뿐만아니라, 저용량의 병용에 있어서도 종양증식 억제효과에 기여하는 CD8 양성 T세포의 유도 작용이 인정되었다(도 6). CD8 양성 T세포는 CTL로서 종양 세포를 손상시키는 작용을 갖는다. 따라서, 우베니멕스와 항PD-1 항체의 병용은 종양 중에서 CTL을 유도하여 종양 증식 억제 효과를 발휘할 수 있다.
[실시예 1.4] 말초혈액중 림프구의 면역표현법
항종양 효과를 확인 후, 부검에 의해 채취한 혈액에 대해 유세포분석법(flow cytometry)에 의해 말초혈액중 림프구의 분석을 실시하였다.
말초혈액을 Lysing Buffer로 용혈처리하고, 말초혈액 단핵세포(PBMC)로 한 후, 항마우스 CD16/32 항체로 Fc수용체를 블로킹하고, 세포표면마커(cell surface marker) CD45, CD3, CD4, CD8, CD25를 염색 하였다. PBMC를 고정, 투과처리하고, 핵내인자 FOXP3을 염색하고, 유세포분석기(flow cytometer) LSRII(BD Biosciences)로 측정하였다.
평가는, CD45+, CD3+, CD4+, CD25+, FOXP3+로 동정되는 Treg를 지표로 하였다. CD45 양성 세포에서 Treg의 존재 비율을 계산하고, 총 백혈구 수의 값으로부터 말초혈액 1㎕ 당 Treg수를 계산하였다. 각 투여군에서의 Treg 수에 대한 결과를 도 7에 나타냈다.
말초혈액 중 Treg 수는, 항PD-1 항체 단제 투여군, 우베니멕스 저용량 및 고용량에서의 항PD-1 항체의 병용군에서 낮은 값을 보였다(도 7). 한편, 우베니멕스 단제 투여군에서는 변화가 보이지 않았다. Treg수와 상대 종양부피의 상관 관계를 보면, 현저한 종양 증식 억제를 나타내는 병용군의 개체에서, Treg 수가 낮은 값을 나타내는 개체와 일치되는 것이 인정되어, 우베니멕스 고용량뿐만 아니라 저용량의 병용에 있어서도 종양증식 억제효과에 기여하는 Treg 유도의 억제작용이 인정되었다(도 8). Treg는 종양 면역에서 주요 기능을 갖는 CTL에 대한 활성화 억제 또는 장애를 나타내는 작용을 갖는다. 따라서 Treg의 감소 효과는 종양 면역이 촉진되어 종양 성장 억제에 기여하는 효과이다.
면역표현법의 결과, 우베니멕스와 항PD-1 항체의 병용 투여군은 Treg의 유도를 억제하고, 또한 종양내의 CTL을 유도하는 것이 분명해져, 종양 국소에서의 종양 면역 작용을 촉진할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
이상으로부터, 우베니멕스와 항PD-1 항체의 조합 투여는, 우베니멕스가 가지는 림프구 활성화 작용을 기초로, 종양내 CTL수의 증가, 항종양성 사이토카인 생산의 증가, 종양 면역관용(immune tolerance) 상태의 해제 등, 복수의 종양 면역계 네트워크를 활성화시켜 항종양 효과를 발휘할 수 있는 것으로 나타났다.
[실시예 2] 마우스 혈중농도의 추이
절식 후의 9주령 암컷 C57BL/6N 마우스(일본 찰스리버 주식회사)에, 우베니멕스의 5㎎/kg 또는 50㎎/kg을 각 군 9마리씩 1회 경구투여하였다. 채혈시점은 투여후 5, 10, 30분, 1, 3, 6, 8, 12 및 24시간의 9개의 시점으로 하고, 투여후 5분부터 6시간까지는 이소플루란 마취하에서 경정맥으로부터 0.1㎖ 채혈하고, 투여후 8시간 이후에는 이소플루란 마취하에 후대정맥으로부터 전체 채혈하였다. 각 시점 n=3을 확보하기 위해, 1개 개체로부터 3시점에 채혈하고, 3마리 1조로 동물을 교체하는 간헐적 채혈(sparse sampling)을 하였다. 얻어진 혈액으로부터 혈장을 제조한 후, 혈장 중 우베니멕스 농도를 액체크로마토그래프 질량 분석기(LC/MS/MS)로 측정하였다. 각 투여량에서의 약동학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)를 표 2에 나타낸다.
Dose | Tmax | Cmax | AUCinf | MRTinf |
㎎/㎏ | hr | ㎍/㎖ | ㎍·h/㎖ | hr |
5 | 0.083 | 4.6 | 3.24 | 0.872 |
50 | 0.17 | 44 | 47.7 | 0.918 |
50㎎/5㎎ 비율 | - | 9.57배 | 14.7배 | 1.05배 |
Cmax는 용량에 비례하고 MRTinf는 용량에 관계없이 일정하였다. AUCinf의 50㎎/5㎎ 비율은 투여량보다 높은 큰 경향을 보였으나, 마우스에서 5 내지 50㎎/kg의 용량으로 대체적인 용량 비례성(dose proportionality)이 얻어졌다.
[실시예 3] 항종양 효과
마우스 결장선암세포 MC38의 피하이식 모델을 사용하여, 우베니멕스 및 항마우스 PD-1 항체의 병용투여에 의한 항종양 효과를 평가하였다.
암컷 C57BL/6N 마우스(일본 찰스리버 주식회사)의 피하에 1×105 개의 MC38을 이식하여 피하이식 모델을 만들었다. MC38의 피하이식 모델 마우스에게 우베니멕스를 0.5 또는 5 ㎎/kg의 용량으로 이식 다음날부터 이식후 24일까지 1일 1회, 총 24회 경구투여하였다. 또한, 항마우스 PD-1 항체를 이식후 7, 11, 14, 18, 21 및 24 일에 50㎍/body의 용량으로 복강 내 투여하였다. 대조군으로서 항마우스 PD-1 항체의 이소타입 대조군인 IgG 항체를 항마우스 PD-1 항체와 동일한 조건으로 투여하였다. 각 투여군 구성을 표 3에 정리하였다.
군 | 피시험 물질 | 투여량 | 투여스케줄 | 동물수 |
1 | 대조(아르메니아 햄스터-IgG) | 50㎍/body | 주 2회* | 7 |
2 | 우베니멕스 | 0.5㎎/kg | 1일 1회 | 9 |
3 | 우베니멕스 | 5㎎/kg | 1일 1회 | 10 |
4 | 항PD-1항체(J43) | 50㎍/body | 주 2회* | 9 |
5 | 우베니멕스 | 0.5㎎/kg | 1일 1회 | 9 |
항PD-1항체(J43) | 50㎍/body | 주 2회* | ||
6 | 우베니멕스 | 5㎎/kg | 1일 1회 | 9 |
항PD-1항체(J43) | 50㎍/body | 주 2회* |
*: 이식후 7, 11, 14, 18, 21, 24일
종양의 장경 및 단경을 디지털 캘리퍼스(주식회사 미츠토요)로 계측하고, 종양부피(㎣)을 「장경×단경2/2」의 식으로 산출하였다. 또한, 이식후 25일의 종양 부피값을 이용하여, 대조군에 대한 각 투여군의 상대 종양부피(T/C)을 「피시험물질 투여군의 평균 종양부피/대조군의 평균 종양부피×100」의 식으로 산출하였다.
통계분석은, 통계분석 소프트웨어 EXSUS(ver. 1.0, 주식회사 EP크로아)를 이용하여, 대조군과 각 투여군, 병용군과 각각의 단제군에서, 이식후 5일의 종양부피값에 대해 Wilcoxon 테스트를 수행하였다. 유의수준 P<0.05 및 P<0.01에서 통계 양측검정하였다.
각 투여군에서의 종양 성장 추이를 도 9에 나타냈다. 이식후 25일에 있어서 우베니멕스 단제 또는 항PD-1 항체 단제 투여군의, 대조군(IgG 투여)에 대한 상대 평균 종양부피(T/C)는, 우베니멕스의 0.5㎎/kg군은 62%, 우베니멕스의 5㎎/kg군은 51%, 항PD-1 항체군은 33%이고, 모두 항종양 효과를 나타냈다. 병용군의 T/C는 우베니멕스 0.5㎎/kg과 항PD-1 항체의 병용군에서는 37%, 우베니멕스 5㎎/kg과 항PD-1 항체의 병용군에서는 19%이었다.
우베니멕스의 용량 의존적 항종양 효과가 확인되었다. 또한, 우베니멕스 5㎎/kg과 항PD-1 항체의 병용군에서는, 단제보다 강한 효과가 인정되었다(대조군에 대한 P값: 0.002, 우베니멕스 5㎎/kg군에 대한 P값: 0.015, 우베니멕스 0.5㎎/kg과 항PD-1 항체의 병용군에 대한 P값: 0.039, 도 9).
[실시예 4] 사이토카인 생산
마우스 결장선암세포 MC38의 피하이식 모델을 사용하여, 우베니멕스와 항마우스 PD-1 항체의 병용 투여에 의한 혈장 중 사이토카인의 추이를 평가하였다.
암컷 C57BL/6N 마우스 (일본 찰스리버 주식회사)의 피하에 1×105개의 MC38을 이식하여 피하이식 모델을 만들었다. MC38의 피하이식 모델 마우스에게 우베니멕스를 5㎎/kg 용량으로 이식 다음날부터 이식후 24일까지 1일 1회, 총 24회 경구 투여하였다. 또한, 항마우스 PD-1 항체를 이식후 7, 11, 14, 18, 21 및 24 일에 50㎍/body의 용량으로 복강내 투여하였다. 대조군으로서 항마우스 PD-1 항체의 이소타입 대조군인 IgG 항체를 항마우스 PD-1 항체와 동일한 조건으로 투여하였다. 각 투여군 구성을 표 4에 정리하였다.
군 | 피시험 물질 | 투여량 | 투여스케줄 | 동물수 |
1 | 대조(아르메니아 햄스터-IgG) | 50㎍/body | 주 2회* | 6 |
2 | 우베니멕스 | 5㎎/kg | 1일 1회 | 5 |
3 | 항PD-1항체(J43) | 50㎍/body | 주 2회* | 6 |
4 | 우베니멕스 | 5㎎/kg | 1일 1회 | 6 |
항PD-1항체(J43) | 50㎍/body | 주 2회* |
*: 이식후 7, 11, 14, 18, 21, 24일
이식후 7, 14, 21 또는 24일에, 헤파린나트륨 용액(모치다 제약 주식회사)을 첨가한 시린지 및 주사바늘을 사용하여 경정맥으로부터 채혈하였다. 채취한 혈액을 원심분리하고, 얻어진 혈장을 이용하여 ELISA법 또는 전기화학발광법에 의해 사이토카인을 측정하였다. IFN-γ 농도는 레비스 Mouse IFN-γ ELISA kit(후지필름 와코시바야기 주식회사)를 이용하고, TNF-α, IL-6, KC/GRO(IL-8) 및 IL-10 농도는, V-PLexfrPr Panel 1 Mouse Kit (Meso Scale Diagnostics, LLC.)를 사용하여 측정하였다. 각각의 추이를 도 10 내지 도 14에 나타냈다.
통계 분석은, 통계 분석 소프트웨어 EXSUS(ver. 10.0, 주식회사 EP 크로아)를 이용하여, 대조군과 각 투여군에서 Wilcoxon 검정을 실시하였다. 유의수준 P<0.05 및 P<0.01로 통계 양측검정하였다.
우베니멕스와 항PD-1 항체의 병용군은 시간이 지남에 따라 사이토카인 생산량이 증가하였다. 병용군은 대조군, 우베니멕스 단제 및 항PD-1 항체 단제 투여군에 비해 IFN-γ, TNF-α, IL-6, KC/GRO(IL-8) 및 IL-10의 분명한 생산 증강 효과를 나타냈다(도 10 내지 도 14). 이식후 21일 또는 24일 대조군에 대한 병용군의 P값은, IFN-γ는 0.003, TNF-α는 0.045, IL-6은 0.031, IL-10은 0.008이었다.
IFN-γ, TNF-α, IL-6 및 IL-8은 면역계 네트워크를 연쇄적으로 활성화하여 항종양 효과에 기여하는 것으로 생각되는 항종양성 사이토카인 또는 염증성 사이토카인으로 알려져 있다. IL-10은 염증반응을 조절하는 항 염증성 사이토카인으로 알려져 있다. 실시예 3에서 우베니멕스와 항PD-1 항체의 병용군이 각각의 단제 투여군보다 강한 종양 증식 억제효과를 나타낸 것으로부터, 우베니멕스와 항PD-1 항체의 조합투여는 IFN-γ, TNF-α, IL-6 및 KC/GRO(IL-8)의 생산 증가를 가져오고, 종양 성장 억제에 기여하는 것으로 생각되었다. 또한, IL-10은 상기 사이토카인의 생산 증가에 반응하여 보상적으로 증가하고, 생체의 과도한 염증반응을 조정하고 있는 것으로 추정되었다.
Claims (12)
- 면역관문 저해제인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체와 조합하여 투여하기 위한, 우베니멕스를 유효성분으로 하는 항종양제.
- 제1항에 있어서, 우베니멕스의 투여량은, 1회 투여시의 혈중농도 시간곡선 하부면적(AUC)이 3.00 ㎍·hr/㎖ 내지 50.00 ㎍·hr/㎖가 되는 용량임을 특징으로 하는, 항종양제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 우베니멕스가 연일투여 용법인 것을 특징으로 하는, 항종양제.
- 우베니멕스와 조합하여 투여하기 위한, 면역관문 저해제인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및 항CTLA-4 항체로 이루어진 군에서 선택되는 1종을 유효성분으로 하는 항종양제.
- 제4항에 있어서,
우베니멕스의 투여량은, 1회 투여시의 혈중농도 시간곡선 하부면적(AUC)이 3.00 ㎍·hr/㎖ 내지 50.00 ㎍·hr/㎖가 되는 용량임을 특징으로 하는, 항종양제.
- 면역관문 저해제인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체와 조합하여 투여함으로써, 항종양성 사이토카인 생산을 항진시키기 위한, 우베니멕스를 유효성분으로 하는 의약.
- 제6항에 있어서,
우베니멕스의 용량은, 1회 투여시의 혈중농도 시간곡선 하부면적(AUC)이 3.00 ㎍·hr/㎖ 내지 50.00 ㎍·hr/㎖가 되는 용량임을 특징으로 하는, 의약.
- 면역관문 저해제인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체와 조합하여 투여함으로써 종양 침윤성 림프구를 증가시키기 위한, 우베니멕스를 유효성분으로 하는 의약.
- 제8항에 있어서, 우베니멕스의 용량은, 1회 투여시의 혈중농도 시간곡선 하부면적(AUC)이 3.00 ㎍·hr/㎖ 내지 50.00 ㎍·hr/㎖가 되는 용량임을 특징으로 하는, 의약.
- 면역관문 저해제인 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체와 조합하여 투여함으로써, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 식도암, 두경부암, 뇌종양, 결장·직장암, 결장선암, 위암, 유방암, 간세포암, 췌장암, 담도암, 신장암, 전립선암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 악성종양의 치료에 사용되는, 우베니멕스를 유효성분으로 하는 의약.
- 제10 항에 있어서,
우베니멕스의 투여량은 1회 투여시 혈중농도 시간곡선 하부면적(AUC)이 3.00 ㎍·hr/㎖ 내지 50.00 ㎍·hr/㎖가 되는 용량임을 특징으로 하는, 의약.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
우베니멕스가 연일투여 용법인 것을 특징으로 하는, 의약.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021089984 | 2021-05-28 | ||
JPJP-P-2021-089984 | 2021-05-28 | ||
PCT/JP2022/021320 WO2022250070A1 (ja) | 2021-05-28 | 2022-05-25 | ウベニメクスと免疫チェックポイント阻害剤の併用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20240016267A true KR20240016267A (ko) | 2024-02-06 |
Family
ID=84229856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237040875A KR20240016267A (ko) | 2021-05-28 | 2022-05-25 | 우베니멕스와 면역관문 저해제의 병용 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240082196A1 (ko) |
EP (1) | EP4349362A1 (ko) |
JP (1) | JPWO2022250070A1 (ko) |
KR (1) | KR20240016267A (ko) |
CN (1) | CN117412762A (ko) |
AU (1) | AU2022280511A1 (ko) |
CA (1) | CA3220025A1 (ko) |
TW (1) | TW202313091A (ko) |
WO (1) | WO2022250070A1 (ko) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012158605A (ja) | 2005-05-09 | 2012-08-23 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ProgrammedDeath1(PD−1)に対するヒトモノクローナル抗体および抗PD−1抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法 |
JP2019506438A (ja) | 2016-02-24 | 2019-03-07 | チルドレンズ ホスピタル オブ イースタン オンタリオ リサーチ インスティチュート インコーポレイテッド | がんの処置のためのsmc組合せ療法 |
JP2020515600A (ja) | 2017-03-31 | 2020-05-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗がん併用療法 |
JP2021506781A (ja) | 2017-12-21 | 2021-02-22 | デバイオファーム インターナショナル エス.エー. | Iapアンタゴニスト及び抗pd−1分子による併用抗癌療法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20210030703A1 (en) * | 2018-03-12 | 2021-02-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of caloric restriction mimetics for potentiating chemo-immunotherapy for the treatment of cancers |
-
2022
- 2022-05-25 AU AU2022280511A patent/AU2022280511A1/en active Pending
- 2022-05-25 KR KR1020237040875A patent/KR20240016267A/ko unknown
- 2022-05-25 CN CN202280037979.2A patent/CN117412762A/zh active Pending
- 2022-05-25 JP JP2023523496A patent/JPWO2022250070A1/ja active Pending
- 2022-05-25 WO PCT/JP2022/021320 patent/WO2022250070A1/ja active Application Filing
- 2022-05-25 EP EP22811340.3A patent/EP4349362A1/en active Pending
- 2022-05-25 CA CA3220025A patent/CA3220025A1/en active Pending
- 2022-05-27 TW TW111119886A patent/TW202313091A/zh unknown
-
2023
- 2023-11-27 US US18/519,225 patent/US20240082196A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012158605A (ja) | 2005-05-09 | 2012-08-23 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ProgrammedDeath1(PD−1)に対するヒトモノクローナル抗体および抗PD−1抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法 |
JP2019506438A (ja) | 2016-02-24 | 2019-03-07 | チルドレンズ ホスピタル オブ イースタン オンタリオ リサーチ インスティチュート インコーポレイテッド | がんの処置のためのsmc組合せ療法 |
JP2020515600A (ja) | 2017-03-31 | 2020-05-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗がん併用療法 |
JP2021506781A (ja) | 2017-12-21 | 2021-02-22 | デバイオファーム インターナショナル エス.エー. | Iapアンタゴニスト及び抗pd−1分子による併用抗癌療法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
[비특허문헌 1] 의약품 인터뷰폼(interview form) 「항악성종양제 베스타틴 캡슐 10㎎ 베스타틴 캡슐 30㎎」(일본화약 주식회사, 2020년 10월(개정 제7판)) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2022250070A1 (ko) | 2022-12-01 |
TW202313091A (zh) | 2023-04-01 |
EP4349362A1 (en) | 2024-04-10 |
AU2022280511A1 (en) | 2023-12-14 |
US20240082196A1 (en) | 2024-03-14 |
CA3220025A1 (en) | 2022-12-01 |
WO2022250070A1 (ja) | 2022-12-01 |
CN117412762A (zh) | 2024-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2021202416B2 (en) | Use of plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors | |
US20200323957A1 (en) | Combined preparations for the treatment of cancer | |
CN110381938A (zh) | 减少中性粒细胞缺乏症的方法 | |
JP2023036999A (ja) | 免疫応答を調節するためのオキサビシクロヘプタン | |
EP2170318A1 (en) | Combination anticancer therapy or om-174 and pharmaceutical compositions therefor | |
KR20240016267A (ko) | 우베니멕스와 면역관문 저해제의 병용 | |
IL269769A (en) | Mixtures, their composition and use in the treatment of cancer | |
WO2023210042A1 (ja) | Il-34を発現する腫瘍を治療および/または予防するための医薬 | |
EP4025218A1 (en) | Methods of treatment | |
NZ750444B2 (en) | Use of plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors |