WO2022250070A1 - ウベニメクスと免疫チェックポイント阻害剤の併用 - Google Patents
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- Nivolumab (Opdivo (registered trademark)) and pembrolizumab (Keytruda (registered trademark)) as anti-PD-1 antibodies
- atezolizumab (Tecentriq (registered trademark))
- durvalumab (Imfinzi (registered trademark)) as anti-PD-L1 antibodies
- Avelumab (Bavencio®)
- an anti-CTLA-4 antibody ipilimumab (Yervoy®) are clinically provided.
- Anti-PD-1 antibodies, anti-PD-L1 antibodies and anti-CTLA-4 antibodies bind to PD-1, PD-L1 or CTLA-4, which are immune checkpoint molecules for regulating tumor immunity. It is a therapeutic agent that blocks the /PD-L1 or CTLA-4 signal transduction pathway and releases the suppressive mechanism against activated T cells to obtain an antitumor effect.
- the anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody or anti-CTLA-4 antibody is an antibody that binds to PD-1, PD-L1 or CTLA-4 and has a release of tumor immunosuppressive function. It can be applied without particular limitation.
- combined administration of Ubenimex and ICI has the effect of suppressing the induction of Treg, which is a suppressor factor in antitumor immunity. Suppression of tumor growth via anti-tumor immunity is effective when it functions together with the induction and activation of CTLs that directly attack cancer cells and the release of tumor immunosuppressive mechanisms.
- the combined administration of Ubenimex and ICI according to the present invention suppresses the induction of Treg as well as the mechanism that induces tumor-infiltrating lymphocytes into cancer cells, and can provide efficient anti-tumor immunotherapy.
- doses of Ubenimex may be used in pharmaceutically effective amounts.
- tyrosine kinase inhibitors such as erlotinib, lapatinib, gefitinib, afatinib, osimertinib, axitinib, sunitinib, sorafenib, regorafenib, lenvatinib, alectinib, crizotinib, and pazopanib.
- Proteasome inhibitors such as bortezomib, carfilzomib and ixazomib. Cyclin dependent kinase inhibitors such as palbociclib.
- Tumor Cell Mouse melanoma B16-F0 was obtained from ATCC (The American Type Culture Collection). This was cultured in DMEM (Thermo Fisher Scientific Inc.) containing 10% fetal bovine serum (Corning International, Inc.) and 100 ⁇ g/mL kanamycin sulfate in a CO 2 incubator (37° C., 5% carbon dioxide). I used what I did.
- the murine colon adenocarcinoma cell line MC38 was obtained from GenOway S.A. A.
- Example 1.3 Immunophenotyping of Tumor-Infiltrating Lymphocytes After confirming the anti-tumor effect, tumor tissue collected by autopsy was analyzed for tumor-infiltrating lymphocytes by flow cytometry. Immunophenotyping was performed using anti-mouse CD45 antibody, anti-mouse CD3 antibody, anti-mouse CD4 antibody, anti-mouse CD8 antibody, anti-mouse/human CD11b antibody, anti-mouse CD25 antibody, anti-mouse/human FOXP3 antibody, anti-mouse CD16/32 antibody.
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Abstract
本発明は、腫瘍免疫機構を利用した癌治療において、より有効な治療方法を提供することを課題とする。また、より有効な腫瘍免疫療法として、抗腫瘍性、炎症性及び抗炎症性サイトカイン産生を亢進させる薬剤を提供することを課題とする。若しくは、より有効な腫瘍免疫療法として、腫瘍浸潤性リンパ球を増加させる薬剤を提供することを課題とする。 免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与するための、ウベニメクスを有効成分とする抗腫瘍剤。ウベニメクスとＩＣＩとの併用療法が、これらの単独での使用と比較して、腫瘍免疫機能の向上をもたらし悪性腫瘍の治療に対して多くのベネフィットをもたらす。
Description
本発明は、ウベニメクスと免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体を組み合わせて投与することを含む、悪性腫瘍の治療を行うための医薬に関する。
近年、癌の増悪と炎症細胞、免疫細胞との関連が明らかにされている。この知見に基づき、腫瘍免疫機構に基づく治療剤が開発されている。
ウベニメクス（（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸／ベスタチン（登録商標））は、マクロファージ、Ｔ細胞、ＮＫ細胞等を非特異的に活性化、及び／又はアミノペプチダーゼ類を介して免疫担当細胞表面に結合し抗腫瘍免疫能を活性化することにより、抗腫瘍作用を発現する薬剤であり「成人急性非リンパ性白血病に対する完全寛解導入後の維持強化化学療法剤との併用による生存期間の延長。」にて臨床で用いられている（非特許文献１）。
ウベニメクス（（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸／ベスタチン（登録商標））は、マクロファージ、Ｔ細胞、ＮＫ細胞等を非特異的に活性化、及び／又はアミノペプチダーゼ類を介して免疫担当細胞表面に結合し抗腫瘍免疫能を活性化することにより、抗腫瘍作用を発現する薬剤であり「成人急性非リンパ性白血病に対する完全寛解導入後の維持強化化学療法剤との併用による生存期間の延長。」にて臨床で用いられている（非特許文献１）。
一方、癌細胞には癌に対する免疫応答を妨げる種々の免疫チェックポイント分子が存在することが判ってきており、この免疫抑制機構を解除して抗腫瘍効果を得る治療剤の研究が積極的に行われている。免疫チェックポイント分子としては、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）及びプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、又は細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）等が知られており、これらを標的とするＩＣＩが開発されている。ＰＤ－１は活性化Ｔ細胞上に発現し、ＰＤ－Ｌ１やＰＤ－Ｌ２と結合するとＴ細胞は活性が抑制されて機能不全に陥り、抗腫瘍免疫応答が抑制される。癌細胞等に発現するＰＤ－Ｌ１は、活性化Ｔ細胞上のＰＤ－１と結合してＴ細胞の活性を制御し、抗腫瘍免疫応答を抑制する。ＣＴＬＡ－４は制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）や活性化Ｔ細胞等に発現しており、抗原提示細胞上のＣＤ８０／ＣＤ８６とＴ細胞上のＣＤ２８との結合を阻害することでＴ細胞の活性を抑制し、抗腫瘍免疫応答を抑制する。このように、免疫チェックポイント分子の主たる作用はＴ細胞の活性を抑制性に制御することであり，ＩＣＩの標的はＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４とそれぞれ異なるものの、その作用の本質はＴ細胞の活性抑制の解除にある。このように、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４のシグナル伝達経路は腫瘍免疫応答の重要な調節因子であり、これを遮断するＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤として抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体が開発され、複数の悪性腫瘍において顕著な抗腫瘍効果を達成している。抗ＰＤ－１抗体としてはニボルマブ（オプジーボ（登録商標））及びペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、抗ＰＤ－Ｌ１抗体としてはアテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））、デュルバルマブ（イミフィンジ（登録商標））、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））、抗ＣＴＬＡ－４抗体としてはイピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））が臨床に提供されている。
悪性腫瘍の治療においてＩＣＩの効果は限定的であることから、より効果的な治療を求めるために、複数の抗腫瘍剤を組み合わせた併用療法が試みられており、様々な殺細胞性薬剤や分子標的薬等の抗腫瘍剤との組み合わせ、その投与用量や投与スケジュール等を含めた併用療法が検討されている。また、腫瘍免疫に関わる薬剤との併用も検討されている。例えば、特許文献１には、抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用療法が記載されている。また、腫瘍免疫に関する低分子薬剤との併用について、特許文献２及び特許文献３は、アポトーシス調節因子であるＳｍａｃ（プロアポトーシスタンパク質）様化合物（Ｓｍａｃ模倣化合物（ＳＭＣ））とＩＣＩの併用に関する記載がされており、また、特許文献４には、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）アンタゴニストと抗ＰＤ－１分子との併用に関する記載がされている。
医薬品インタビューフォーム「抗悪性腫瘍剤 ベスタチンカプセル１０ｍｇ ベスタチンカプセル３０ｍｇ」（日本化薬株式会社、２０２０年１０月（改訂第７版））
本発明は、腫瘍免疫機構を利用した癌治療において、より有効な治療方法を提供することを課題とする。また、より有効な腫瘍免疫療法として、抗腫瘍性サイトカイン産生を亢進させる薬剤を提供することを課題とする。若しくは、より有効な腫瘍免疫療法として、腫瘍浸潤性リンパ球を増加させる薬剤を提供することを課題とする。
本願発明者らは、ウベニメクスとＩＣＩの併用療法が、これらの単独での使用と比較して、腫瘍免疫機能の向上をもたらし悪性腫瘍の治療に対して多くのベネフィットをもたらすことを見出した。本願は、以下の発明を要旨とする。
［１］ 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与するための、ウベニメクスを有効成分とする抗腫瘍剤。
［２］ ウベニメクスの用量が、単回投与の際の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、［１］に記載の抗腫瘍剤。
［３］ ウベニメクスが、連日投与の用法である、［１］又は［２］に記載の抗腫瘍剤。
［１］ 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与するための、ウベニメクスを有効成分とする抗腫瘍剤。
［２］ ウベニメクスの用量が、単回投与の際の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、［１］に記載の抗腫瘍剤。
［３］ ウベニメクスが、連日投与の用法である、［１］又は［２］に記載の抗腫瘍剤。
［４］ ウベニメクスと組み合わせて投与するための、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択されるＩＣＩを有効成分とする抗腫瘍剤。
［５］ ウベニメクスの用量が、単回投与の際のＡＵＣが３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、［４］に記載の抗腫瘍剤。
［５］ ウベニメクスの用量が、単回投与の際のＡＵＣが３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、［４］に記載の抗腫瘍剤。
ウベニメクスとＩＣＩの組み合わせにより、腫瘍免疫の活性化機構に寄与する抗腫瘍性サイトカイン産生を亢進させる。よって、抗腫瘍性サイトカイン産生剤としての用途を提供する。
［６］ 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与することにより、抗腫瘍性サイトカイン産生のための、ウベニメクスを有効成分とする医薬。
［７］ ウベニメクスの用量が、単回投与の際のＡＵＣが３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、［６］に記載の医薬。
［６］ 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与することにより、抗腫瘍性サイトカイン産生のための、ウベニメクスを有効成分とする医薬。
［７］ ウベニメクスの用量が、単回投与の際のＡＵＣが３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、［６］に記載の医薬。
ウベニメクスとＩＣＩの組み合わせは、腫瘍免疫における主要因子である細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を腫瘍で増加させる効果をもたらし、効果的な腫瘍免疫療法に寄与する。よって、腫瘍浸潤性リンパ球活性化剤としての用途を提供する。
［８］ 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与することにより、腫瘍浸潤性リンパ球を増加させるための、ウベニメクスを有効成分とする医薬。
［９］ ウベニメクスの用量が、単回投与の際のＡＵＣが３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、［８］に記載の医薬。
［８］ 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与することにより、腫瘍浸潤性リンパ球を増加させるための、ウベニメクスを有効成分とする医薬。
［９］ ウベニメクスの用量が、単回投与の際のＡＵＣが３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、［８］に記載の医薬。
ウベニメクスとＩＣＩの組み合わせは、広範な悪性腫瘍の治療に適用できる医薬としての用途を提供する。
［１０］ 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与することにより、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部癌、脳腫瘍、結腸・直腸癌、結腸腺癌、胃癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆道癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌およびメラノーマからなる群から選択される悪性腫瘍の治療に用いられる、ウベニメクスを有効成分とする医薬。
［１１］ ウベニメクスの用量が、単回投与の際の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、[１０]に記載の医薬。
［１２］ ウベニメクスが、連日投与の用法である、［１０］又は［１１］に記載の医薬。
［１０］ 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与することにより、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部癌、脳腫瘍、結腸・直腸癌、結腸腺癌、胃癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆道癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌およびメラノーマからなる群から選択される悪性腫瘍の治療に用いられる、ウベニメクスを有効成分とする医薬。
［１１］ ウベニメクスの用量が、単回投与の際の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、[１０]に記載の医薬。
［１２］ ウベニメクスが、連日投与の用法である、［１０］又は［１１］に記載の医薬。
ウベニメクスとＩＣＩの組み合わせは、それぞれを単独で用いた場合と比較して、抗腫瘍効果の増強をもたらす。また、抗腫瘍性サイトカインや腫瘍浸潤性リンパ球を増加させる効果をもたらし、より有効な腫瘍免疫療法を提供することができる。
本発明はウベニメクスとＩＣＩを組み合わせた抗腫瘍剤を要旨とする。以下にその詳細について説明する。
ウベニメクスは、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸であり、アミノペプチダーゼ阻害活性を有するジペプチド化合物である。本発明において、ウベニメクスは塩フリー体であっても、塩酸塩、リン酸塩等の薬学的に許容される塩として用いても良い。ウベニメクスは、「ベスタチン（登録商標）カプセル」として１０ｍｇ製剤及び３０ｍｇ製剤が臨床に提供されており、これを用いても良い。
ウベニメクスは、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸であり、アミノペプチダーゼ阻害活性を有するジペプチド化合物である。本発明において、ウベニメクスは塩フリー体であっても、塩酸塩、リン酸塩等の薬学的に許容される塩として用いても良い。ウベニメクスは、「ベスタチン（登録商標）カプセル」として１０ｍｇ製剤及び３０ｍｇ製剤が臨床に提供されており、これを用いても良い。
ウベニメクスの用量は、医薬的に有効量で用いればよい。好ましくは単回投与の際のＡＵＣが３．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量で適用する。また、好ましくは最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が２．０μｇ／ｍＬより大きくなる用量で適用する。より好ましくはＡＵＣが５．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量であり、１０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量が殊更好ましい。
ウベニメクスの用法は、経口的に服用しても良く、静脈内投与等の非経口的な経路にて用いても良い。経口投与が好ましい。また、ウベニメクスは連日投与で用いることが好ましく、治療サイクル期間に亘り、経口的に連日投与にて用いることが好ましい。
ウベニメクスの用法は、経口的に服用しても良く、静脈内投与等の非経口的な経路にて用いても良い。経口投与が好ましい。また、ウベニメクスは連日投与で用いることが好ましく、治療サイクル期間に亘り、経口的に連日投与にて用いることが好ましい。
抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体は、腫瘍免疫を調節するための免疫チェックポイント分子であるＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４に結合し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４シグナル伝達経路を遮断して、活性化Ｔ細胞に対する抑制機構を解除して抗腫瘍効果を得る治療剤である。本発明における、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４に結合して腫瘍免疫抑制機能の解除を有する抗体であれば特に制限なく適用することができる。
抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、多くの抗腫瘍剤が上市もしくは開発中であり、これらを適用しても良い。
抗ＰＤ－１抗体としてはニボルマブ（オプジーボ（登録商標））及びペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））が挙げられる。また、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＰＤＲ－００１、ＪＳ００１、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）等を用いても良い。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））、デュルバルマブ（イミフィンジ（登録商標））、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））が挙げられる。また、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ１１０５）、ＬＹ３３０００５４等を用いても良い。
抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））が挙げられる。また、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５２０６）等を用いても良い。
本発明において、ウベニメクスと併用するＩＣＩは抗ＰＤ－１抗体及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１が好ましい。ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の併用がより好ましい。
抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、多くの抗腫瘍剤が上市もしくは開発中であり、これらを適用しても良い。
抗ＰＤ－１抗体としてはニボルマブ（オプジーボ（登録商標））及びペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））が挙げられる。また、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＰＤＲ－００１、ＪＳ００１、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）等を用いても良い。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））、デュルバルマブ（イミフィンジ（登録商標））、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））が挙げられる。また、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ１１０５）、ＬＹ３３０００５４等を用いても良い。
抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））が挙げられる。また、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５２０６）等を用いても良い。
本発明において、ウベニメクスと併用するＩＣＩは抗ＰＤ－１抗体及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１が好ましい。ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の併用がより好ましい。
抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ－４抗体は、医薬的に有効量で用いればよい。例えば、抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（オプジーボ（登録商標））を用いる場合は、通常、１回あたり２４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注にて適用される。ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））を用いる場合は、通常、１回あたり２００ｍｇを３週間間隔で点滴静注にて適用される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるアテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））を用いる場合は、通常、１回あたり８４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注にて適用するか、１回あたり１２００ｍｇを３週間間隔で点滴静注にて適用する。デュルバルマブ（イミフィンジ（登録商標））を用いる場合は、通常、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で点滴静注にて適用するか、１回あたり１５００ｍｇを３週間間隔で点滴静注にて適用する。アベルマブ（バベンチオ（登録商標））を用いる場合は、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で点滴静注にて適用する。抗ＣＴＬＡ－４抗体であるイピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））を用いる場合は、通常、１回あたり３ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で４回点滴静注にて適用する。
本発明は、ウベニメクスとＩＣＩを組み合わせて用いる併用療法に関する。本発明に係る併用療法とは、ウベニメクスとＩＣＩを、同時に又は連続して投与することを意味し、複数の薬剤の投与を含む治療計画において、ウベニメクスとＩＣＩの投与を含む一連の治療方法であることを含む。同時に投与することは、両薬剤を実質的に同じ時間における投与を含む。連続して投与することは、１日又は数日間に亘り一方の薬剤の投与をした後、任意の休薬期間を経て、もう一方の薬剤の投与を行うことを含む。本発明において、ウベニメクスを連日投与し、その投与期間中にＩＣＩを１～３週間毎に投与する組み合わせ用法であることが好ましい。
本発明のウベニメクスとＩＣＩとの併用療法は、悪性腫瘍に対する治療用途に提供される。悪性腫瘍としては、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部癌、脳腫瘍、結腸・直腸癌、結腸腺癌、胃癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆道癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、メラノーマ等が挙げられる。例えば、非小細胞肺癌の処置に使用されることが好ましい。
ウベニメクスとＩＣＩとの併用療法は、それぞれの単独での投与による抗腫瘍効果と比較して、これを上回る腫瘍増殖抑制効果をもたらす。すなわち、本発明はウベニメクスの、ＩＣＩと組み合わせて用いる新たな用途を提供するものである。若しくはＩＣＩの、ウベニメクスと組み合わせて用いる新たな用途を包含する。
ウベニメクスとＩＣＩは、抗腫瘍性免疫を介した腫瘍増殖抑制を奏する薬剤である。ウベニメクスは、マクロファージ、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、骨髄細胞等の活性化をもたらし、これらによる直接的な抗腫瘍効果や、ここから産生されるインターロイキン１及び２等の種々のサイトカインにより免疫系ネットワークを連鎖的に活性化して抗腫瘍効果を発揮する薬剤である。また、ＩＣＩは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及び／又はＣＴＬＡ－４の結合を阻害し、免疫抑制シグナルを解除して、癌抗原特異的なＴ細胞の活性化と細胞傷害性の活性化により抗腫瘍効果を得る薬剤である。
本発明は、ウベニメクスとＩＣＩの組み合わせ投与が、それぞれの単剤使用と比較して抗腫瘍性免疫を増強させることを見出し、抗腫瘍免疫増強剤としての新たな用途を提供することも含む。
本発明は、ウベニメクスとＩＣＩの組み合わせ投与が、それぞれの単剤使用と比較して抗腫瘍性免疫を増強させることを見出し、抗腫瘍免疫増強剤としての新たな用途を提供することも含む。
本発明の別の態様として、ウベニメクスとＩＣＩの組み合わせ投与は、インターフェロン（ＩＮＦ）－γやＴＮＦ－α等の抗腫瘍性サイトカイン、ＩＬ－６やＩＬ－８等の炎症性サイトカイン並びにＩＬ－１０等の抗炎症性サイトカインの産生を増強させる効果を有する。上述の通り、ウベニメクスは免疫細胞を活性化してＩＬ－１及びＩＬ－２等のサイトカイン産生をもたらすことが知られている。しかしながら、ウベニメクスをＩＣＩと組み合わせて投与することにより、ウベニメクス単独での投与と比較して、抗腫瘍性及び炎症性サイトカイン等の産生が明らかに亢進する。したがって、ＩＣＩと組み合わせて投与することによる、ウベニメクスを有効成分とする抗腫瘍性及び炎症性サイトカイン等の産生増強剤としての用途を提供する。
抗腫瘍性及び炎症性サイトカイン等の産生誘導には、ウベニメクスの用量は、医薬的に有効量で用いればよい。好ましくは単回投与の際のＡＵＣが３．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量で適用する。また、好ましくはＣｍａｘが２．０μｇ／ｍＬより大きくなる用量で適用する。より好ましくはＡＵＣが５．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量であり、１０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量が殊更好ましい。
抗腫瘍性及び炎症性サイトカイン等の産生誘導には、ウベニメクスの用量は、医薬的に有効量で用いればよい。好ましくは単回投与の際のＡＵＣが３．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量で適用する。また、好ましくはＣｍａｘが２．０μｇ／ｍＬより大きくなる用量で適用する。より好ましくはＡＵＣが５．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量であり、１０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量が殊更好ましい。
本発明のまた別の態様として、ウベニメクスとＩＣＩの組み合わせ投与は、腫瘍浸潤性リンパ球の誘導を向上させる効果を有する。上述の通り、ウベニメクス並びにＩＣＩは、ＣＴＬの誘導及び活性化作用を有する。しかしながら、ウベニメクスをＩＣＩと組み合わせて投与することにより、ウベニメクス単独での投与と比較して、より多くの腫瘍浸潤性リンパ球の誘導をもたらす。よって、ＩＣＩと組み合わせて投与することによる、ウベニメクスを有効成分とする腫瘍浸潤性リンパ球の誘導増強剤としての用途を提供する。
腫瘍浸潤性リンパ球の誘導には、ウベニメクスの用量は、医薬的に有効量で用いればよい。好ましくは単回投与の際のＡＵＣが３．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量で適用する。また、好ましくはＣｍａｘが２．０μｇ／ｍＬより大きくなる用量で適用する。より好ましくはＡＵＣが５．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量であり、１０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量が殊更好ましい。
腫瘍浸潤性リンパ球の誘導には、ウベニメクスの用量は、医薬的に有効量で用いればよい。好ましくは単回投与の際のＡＵＣが３．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量で適用する。また、好ましくはＣｍａｘが２．０μｇ／ｍＬより大きくなる用量で適用する。より好ましくはＡＵＣが５．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量であり、１０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量が殊更好ましい。
本発明のまた別の態様として、ウベニメクスとＩＣＩの組み合わせ投与は、抗腫瘍性免疫における抑制因子であるＴｒｅｇの誘導を抑制する効果を有する。抗腫瘍免疫を介した腫瘍増殖抑制は、癌細胞を直接的に攻撃するＣＴＬの誘導・活性化とともに、腫瘍免疫抑制機構の解除と併せて機能させることが効果的である。本発明に係るウベニメクスとＩＣＩの組み合わせ投与は、上述の通り、癌細胞へ腫瘍浸潤性リンパ球を誘導する機構と共に、Ｔｒｅｇの誘導を抑制し、効率的な抗腫瘍免疫療法を提供することができる。
Ｔｒｅｇの誘導抑制には、ウベニメクスの用量は、医薬的に有効量で用いればよい。好ましくは単回投与の際のＡＵＣが３．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量で適用する。また、好ましくはＣｍａｘが２．０μｇ／ｍＬより大きくなる用量で適用する。より好ましくはＡＵＣが５．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量であり、１０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量が殊更好ましい。
Ｔｒｅｇの誘導抑制には、ウベニメクスの用量は、医薬的に有効量で用いればよい。好ましくは単回投与の際のＡＵＣが３．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量で適用する。また、好ましくはＣｍａｘが２．０μｇ／ｍＬより大きくなる用量で適用する。より好ましくはＡＵＣが５．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量であり、１０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより大きく５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬより小さい範囲となる用量が殊更好ましい。
本発明のウベニメクスとＩＣＩとの併用療法において、更に他の抗腫瘍剤を組み合わせた併用療法としてもよい。他の抗腫瘍剤としては特に限定されるものではなく、抗腫瘍剤として認可されている医薬品を用いることができる。例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド等のアルキル化剤。ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、ドキソルビシン内包リポソーム製剤（ドキシル（登録商標））等のアントラサイクリン系抗腫瘍剤。シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等の抗腫瘍性白金錯体。エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド等のエトポシド類。イリノテカン、ノギテカン等のカンプトテシン類。パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、アルブミン懸濁型パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））等のタキサン類。ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等のビンカアルカロイド類。エリブリン等のチューブリン重合阻害剤。５―フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル合剤（ＵＦＴ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム合剤（Ｓ－１）、トリフルリジン・チピラシル合剤（ロンサーフ（登録商標））、フルツロン、カペシタビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、アザシチジン等の核酸代謝拮抗剤。メトトレキサート、ペメトレキセド等の葉酸代謝拮抗剤。プレドニゾロン、デキサメタゾン等のステロイド類。
また、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、パゾパニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤。ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ等のプロテアソーム阻害剤。パルボシクリブ等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤。エベロリムス、テムシロリムス等のｍＴＯＲ阻害剤。トラスツズマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ等の抗成長因子（受容体）抗体。他にも公知の抗腫瘍剤を用いても良い。
他の抗腫瘍剤は、医薬的に有効量にて公知の用法にて組み合わせて用いることが好ましい。
また、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、パゾパニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤。ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ等のプロテアソーム阻害剤。パルボシクリブ等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤。エベロリムス、テムシロリムス等のｍＴＯＲ阻害剤。トラスツズマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ等の抗成長因子（受容体）抗体。他にも公知の抗腫瘍剤を用いても良い。
他の抗腫瘍剤は、医薬的に有効量にて公知の用法にて組み合わせて用いることが好ましい。
本発明について、非小細胞肺癌の治療剤として適用する場合は、公知の治療方法と組み合わせて適用することが好ましい。例えば、パクリタキセル、アルブミン懸濁パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））、ドセタキセル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム合剤（Ｓ－１）、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ビノレルビン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツムマブ等を併用薬剤として組み合わせて適用することが好ましい。これらの抗腫瘍剤に、更にシスプラチン又はカルボプラチンの抗腫瘍性白金錯体を組み合わせた化学療法を組み合わせることも好ましい。より好ましくは、パクリタキセルと抗腫瘍性白金錯体の併用、アルブミン懸濁パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））と抗腫瘍性白金錯体との併用、ペメトレキセドと抗腫瘍性白金錯体との併用、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム合剤（Ｓ－１）と抗腫瘍性白金錯体との併用である。これらの併用する他の抗腫瘍剤は、非小細胞肺癌において有効性が確認されている用法用量にて適用することが好ましい。
以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。実施例にて用いた材料は以下により取得し各試験に供した。
（１）腫瘍細胞
マウスメラノーマＢ１６－Ｆ０は、ＡＴＣＣ（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から入手した。これを１０％ウシ胎仔血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．）及び１００μｇ／ｍＬカナマイシン硫酸塩を含むＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）中で、ＣＯ２インキュベーター内（３７℃、５％二酸化炭素下）で培養したものを用いた。
マウス結腸腺癌細胞株ＭＣ３８は、ＧｅｎＯｗａｙ Ｓ．Ａ．から入手した。これを１０％ウシ胎仔血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．）、２ｍＭ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、１ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｕｖａｔｅ（富士フイルム和光純薬株式会社）、０．１ｍＭ ＭＥＭ Ｎｏｎ－Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（富士フイルム和光純薬株式会社）を含むＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）中で、ＣＯ２インキュベーター内（３７℃、５％二酸化炭素下）で培養したものを用いた。
（２）被験物質
ウベニメクスは日本化薬株式会社より入手した。
抗マウスＰＤ－１抗体（クローンＪ４３）及びアイソタイプコントロール抗体ＩｇＧ（ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ Ａｒｍｅｎｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ ＩｇＧ）はＢｉｏＸｃｅｌｌ社より入手した。
ウベニメクスは注射用蒸留水（株式会社大塚製薬工場）に溶解して用いた。抗マウスＰＤ－１抗体及びＩｇＧはＰＢＳ（－）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）で希釈して用いた。
（１）腫瘍細胞
マウスメラノーマＢ１６－Ｆ０は、ＡＴＣＣ（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から入手した。これを１０％ウシ胎仔血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．）及び１００μｇ／ｍＬカナマイシン硫酸塩を含むＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）中で、ＣＯ２インキュベーター内（３７℃、５％二酸化炭素下）で培養したものを用いた。
マウス結腸腺癌細胞株ＭＣ３８は、ＧｅｎＯｗａｙ Ｓ．Ａ．から入手した。これを１０％ウシ胎仔血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．）、２ｍＭ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、１ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｕｖａｔｅ（富士フイルム和光純薬株式会社）、０．１ｍＭ ＭＥＭ Ｎｏｎ－Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（富士フイルム和光純薬株式会社）を含むＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）中で、ＣＯ２インキュベーター内（３７℃、５％二酸化炭素下）で培養したものを用いた。
（２）被験物質
ウベニメクスは日本化薬株式会社より入手した。
抗マウスＰＤ－１抗体（クローンＪ４３）及びアイソタイプコントロール抗体ＩｇＧ（ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ Ａｒｍｅｎｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ ＩｇＧ）はＢｉｏＸｃｅｌｌ社より入手した。
ウベニメクスは注射用蒸留水（株式会社大塚製薬工場）に溶解して用いた。抗マウスＰＤ－１抗体及びＩｇＧはＰＢＳ（－）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）で希釈して用いた。
［実施例１］
マウスメラノーマ細胞Ｂ１６－Ｆ０の皮下移植モデルを用いて、ウベニメクス及び抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与による抗腫瘍効果を評価した。また、同時に、サイトカイン及び免疫系マーカーの変動を確認した。
雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の皮下に２×１０５個のＢ１６－Ｆ０を移植して皮下移植モデルを作製した。
Ｂ１６－Ｆ０の皮下移植モデルマウスに、ウベニメクスを５又は５０ｍｇ／ｋｇの用量で移植翌日から移植後１４日まで１日１回、計１４回経口投与した。更に、抗マウスＰＤ－１抗体を移植後４、７、１１及び１４日に２００μｇ／ｂｏｄｙの用量で腹腔内投与した。対照として抗マウスＰＤ－１抗体のアイソタイプコントロールであるＩｇＧ抗体を抗マウスＰＤ－１抗体と同一の条件で投与した。各投与群構成について表１にまとめた。
マウスメラノーマ細胞Ｂ１６－Ｆ０の皮下移植モデルを用いて、ウベニメクス及び抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与による抗腫瘍効果を評価した。また、同時に、サイトカイン及び免疫系マーカーの変動を確認した。
雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の皮下に２×１０５個のＢ１６－Ｆ０を移植して皮下移植モデルを作製した。
Ｂ１６－Ｆ０の皮下移植モデルマウスに、ウベニメクスを５又は５０ｍｇ／ｋｇの用量で移植翌日から移植後１４日まで１日１回、計１４回経口投与した。更に、抗マウスＰＤ－１抗体を移植後４、７、１１及び１４日に２００μｇ／ｂｏｄｙの用量で腹腔内投与した。対照として抗マウスＰＤ－１抗体のアイソタイプコントロールであるＩｇＧ抗体を抗マウスＰＤ－１抗体と同一の条件で投与した。各投与群構成について表１にまとめた。
腫瘍の長径及び短径をデジタルノギス（株式会社ミツトヨ）で計測し、腫瘍体積（ｍｍ３）を「長径×短径２／２」の式で算出した。また、移植後１５日の腫瘍体積値を用いて、対照群に対する各投与群の相対腫瘍体積（Ｔ／Ｃ）を「被験物質投与群の平均腫瘍体積／対照群の平均腫瘍体積×１００」の式で算出した。
動物は最終投与翌日の移植後１５日に全例剖検した。剖検日に、ＥＤＴＡ・２Ｋ溶液を添加した注射筒及び注射針を用いて頸静脈から採血し、多項目自動血球分析装置ＸＮ－２０００Ｖ（シスメックス株式会社）で総白血球数を測定した。麻酔下で腹大動脈からヘパリンナトリウム溶液を添加した注射筒及び注射針を用いて採血し、続けて腫瘍を採取した。血液及び腫瘍組織はイムノフェノタイピングに用いた。血液を遠心分離して得られた血漿はＥＬＩＳＡ法によりサイトカインを測定した。
統計解析には、統計解析ソフトＥＸＳＵＳ（ｖｅｒ．１０．０、株式会社ＣＡＣクロア）を用いて対照群と各投与群、併用群とそれぞれの単剤群でＷｉｌｃｏｘｏｎ検定を実施した。有意水準Ｐ＜０．０５で両側統計学的分析を行った。
統計解析には、統計解析ソフトＥＸＳＵＳ（ｖｅｒ．１０．０、株式会社ＣＡＣクロア）を用いて対照群と各投与群、併用群とそれぞれの単剤群でＷｉｌｃｏｘｏｎ検定を実施した。有意水準Ｐ＜０．０５で両側統計学的分析を行った。
［実施例１．１］抗腫瘍効果
各投与群における腫瘍増殖推移を図１に示した。移植後１５日における対照群（ＩｇＧ投与）に対する相対平均腫瘍体積（Ｔ／Ｃ）において、ウベニメクス５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ投与群、並びに抗ＰＤ－１抗体投与群は対照群に対して腫瘍増殖抑制効果を示さなかったのに対し、ウベニメクスの高用量と抗ＰＤ－１抗体の併用群のＴ／Ｃは６８％であり腫瘍増殖抑制効果を示した。ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の併用は、それぞれの単独投与では認められなかった腫瘍増殖抑制効果を奏することが確認された。
実施例１．１の抗腫瘍効果を相対腫瘍体積の個別値で解析したところ、移植後１５日のＴ／Ｃが１００％未満を示した個体は、各単剤投与では群の半数例以下だったのに対して、ウベニメクス低用量と抗ＰＤ－１抗体との併用群及びウベニメクス高用量と抗ＰＤ－１抗体との併用群では、いずれも過半数となる８匹中５匹であった（図２）。
各投与群における腫瘍増殖推移を図１に示した。移植後１５日における対照群（ＩｇＧ投与）に対する相対平均腫瘍体積（Ｔ／Ｃ）において、ウベニメクス５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ投与群、並びに抗ＰＤ－１抗体投与群は対照群に対して腫瘍増殖抑制効果を示さなかったのに対し、ウベニメクスの高用量と抗ＰＤ－１抗体の併用群のＴ／Ｃは６８％であり腫瘍増殖抑制効果を示した。ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の併用は、それぞれの単独投与では認められなかった腫瘍増殖抑制効果を奏することが確認された。
実施例１．１の抗腫瘍効果を相対腫瘍体積の個別値で解析したところ、移植後１５日のＴ／Ｃが１００％未満を示した個体は、各単剤投与では群の半数例以下だったのに対して、ウベニメクス低用量と抗ＰＤ－１抗体との併用群及びウベニメクス高用量と抗ＰＤ－１抗体との併用群では、いずれも過半数となる８匹中５匹であった（図２）。
［実施例１．２］抗腫瘍性サイトカイン産生
各投与群における血漿中の抗腫瘍性サイトカインとして、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－α濃度を、レビスＭｏｕｓｅ ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ、レビスＭｏｕｓｅ ＴＮＦ－α ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（富士フイルムワコーシバヤギ株式会社）を用いて測定した。結果を図３及び図４に示した。
各投与群における血漿中の抗腫瘍性サイトカインとして、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－α濃度を、レビスＭｏｕｓｅ ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ、レビスＭｏｕｓｅ ＴＮＦ－α ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（富士フイルムワコーシバヤギ株式会社）を用いて測定した。結果を図３及び図４に示した。
ウベニメクス高用量と抗ＰＤ－１抗体との併用群は、対照群、ウベニメクス単剤の各投与量群及び抗ＰＤ－１抗体単独での投与群に比して明らかなＩＦＮ－γの産生増強効果を示した。ウベニメクス高用量での併用群は、対照群及びウベニメクス単剤高用量群に比して有意に増加した（Ｐ値０．０２、図３）。
また、ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体との併用群は、対照群、ウベニメクス単剤の各投与量群及び抗ＰＤ－１抗体単独での投与群に比してＴＮＦ－αの産生増強効果を示した。ウベニメクス高用量と抗ＰＤ－１抗体との併用群では、対照群及びウベニメクス単剤の高用量群に比して有意に増加した（Ｐ値０．０４５、図４）。
ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αは、免疫系ネットワークを連鎖的に活性化して抗腫瘍効果に寄与する抗腫瘍性サイトカインとして知られている。ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の併用群が腫瘍増殖抑制効果を示したことから、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αは腫瘍増殖抑制に寄与している可能性が示唆された。
また、ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体との併用群は、対照群、ウベニメクス単剤の各投与量群及び抗ＰＤ－１抗体単独での投与群に比してＴＮＦ－αの産生増強効果を示した。ウベニメクス高用量と抗ＰＤ－１抗体との併用群では、対照群及びウベニメクス単剤の高用量群に比して有意に増加した（Ｐ値０．０４５、図４）。
ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αは、免疫系ネットワークを連鎖的に活性化して抗腫瘍効果に寄与する抗腫瘍性サイトカインとして知られている。ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の併用群が腫瘍増殖抑制効果を示したことから、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αは腫瘍増殖抑制に寄与している可能性が示唆された。
［実施例１．３］腫瘍浸潤リンパ球のイムノフェノタイピング
抗腫瘍効果を確認後、剖検により採取した腫瘍組織について、フローサイトメトリー法により腫瘍浸潤リンパ球の解析を行った。
イムノフェノタイピングは、抗マウスＣＤ４５抗体、抗マウスＣＤ３抗体、抗マウスＣＤ４抗体、抗マウスＣＤ８抗体、抗マウス／ヒトＣＤ１１ｂ抗体、抗マウスＣＤ２５抗体、抗マウス／ヒトＦＯＸＰ３抗体、抗マウスＣＤ１６／３２抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、Ｌｙｓｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｔｒｕｅ－Ｎｕｃｌｅａｒ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉｏａｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ｍｏｕｓｅ（Ｍｉｌｔｅｎｙ ｂｉｏｔｅｃ）を用いた。
腫瘍片をＴｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉｏａｔｉｏｎ Ｋｉｔの酵素液中で細切し、ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｏｃｔｏ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒで機械的分散後、３７℃で緩やかに振盪しながら４０分間インキュベートした。インキュベート終了後、再度、機械的分散処理を行った。１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０を加え、７０μｍのセルストレーナーを通し、遠心処理後、細胞塊を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０に再懸濁し、これを腫瘍片から分散調製した単細胞懸濁液とした。単細胞懸濁液の一部を分取し、Ｌｙｓｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで溶血処理、抗マウスＣＤ１６／３２抗体でＦｃ受容体のブロッキング処理後、細胞表面マーカーＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂを染色し、フローサイトメーターＬＳＲＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。
評価は、ＣＴＬであるＣＤ８陽性Ｔ細胞（ＣＤ４５＋、ＣＤ３＋、ＣＤ８＋）を指標にした。ＣＤ８陽性Ｔ細胞率は、フローサイトメーター測定における単細胞懸濁液中の全生細胞画分のカウント数とＣＤ８陽性Ｔ細胞のカウント数から算出したＣＤ８陽性Ｔ細胞率を用いて、単細胞懸濁液中の総生細胞数の総ＣＤ８陽性Ｔ細胞数を算出し、生細胞１００００個当たりのＣＤ８陽性Ｔ細胞数として算出した。各投与群におけるＣＤ８陽性Ｔ細胞数の結果を図５に示した。
抗腫瘍効果を確認後、剖検により採取した腫瘍組織について、フローサイトメトリー法により腫瘍浸潤リンパ球の解析を行った。
イムノフェノタイピングは、抗マウスＣＤ４５抗体、抗マウスＣＤ３抗体、抗マウスＣＤ４抗体、抗マウスＣＤ８抗体、抗マウス／ヒトＣＤ１１ｂ抗体、抗マウスＣＤ２５抗体、抗マウス／ヒトＦＯＸＰ３抗体、抗マウスＣＤ１６／３２抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、Ｌｙｓｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｔｒｕｅ－Ｎｕｃｌｅａｒ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉｏａｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ｍｏｕｓｅ（Ｍｉｌｔｅｎｙ ｂｉｏｔｅｃ）を用いた。
腫瘍片をＴｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉｏａｔｉｏｎ Ｋｉｔの酵素液中で細切し、ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｏｃｔｏ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒで機械的分散後、３７℃で緩やかに振盪しながら４０分間インキュベートした。インキュベート終了後、再度、機械的分散処理を行った。１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０を加え、７０μｍのセルストレーナーを通し、遠心処理後、細胞塊を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０に再懸濁し、これを腫瘍片から分散調製した単細胞懸濁液とした。単細胞懸濁液の一部を分取し、Ｌｙｓｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで溶血処理、抗マウスＣＤ１６／３２抗体でＦｃ受容体のブロッキング処理後、細胞表面マーカーＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂを染色し、フローサイトメーターＬＳＲＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。
評価は、ＣＴＬであるＣＤ８陽性Ｔ細胞（ＣＤ４５＋、ＣＤ３＋、ＣＤ８＋）を指標にした。ＣＤ８陽性Ｔ細胞率は、フローサイトメーター測定における単細胞懸濁液中の全生細胞画分のカウント数とＣＤ８陽性Ｔ細胞のカウント数から算出したＣＤ８陽性Ｔ細胞率を用いて、単細胞懸濁液中の総生細胞数の総ＣＤ８陽性Ｔ細胞数を算出し、生細胞１００００個当たりのＣＤ８陽性Ｔ細胞数として算出した。各投与群におけるＣＤ８陽性Ｔ細胞数の結果を図５に示した。
腫瘍中のＣＤ８陽性Ｔ細胞数は、ウベニメクス高用量と抗ＰＤ－１抗体との併用群で高値を示す個体が認められた。ＣＤ８陽性Ｔ細胞数と相対腫瘍体積との相関を検討すると、顕著な腫瘍増殖抑制を示す各併用群の個体において、ＣＤ８陽性Ｔ細胞数の高値を示す個体との一致が認められ、ウベニメクス高用量のみならず、低用量の併用においても腫瘍増殖抑制効果に寄与するＣＤ８陽性Ｔ細胞の誘導作用が認められた（図６）。ＣＤ８陽性Ｔ細胞はＣＴＬとして腫瘍細胞を傷害する作用を有する。したがって、ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の併用が、腫瘍中でのＣＴＬを誘導し腫瘍増殖抑制効果を奏することができる。
［実施例１．４］末梢血中リンパ球のイムノフェノタイピング
抗腫瘍効果を確認後、剖検により採取した血液についてフローサイトメトリー法により末梢血中リンパ球の解析を行った
末梢血をＬｙｓｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで溶血処理し、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）とした後、抗マウスＣＤ１６／３２抗体でＦｃ受容体をブロッキングし、細胞表面マーカーＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５を染色した。ＰＢＭＣを固定、透過処理し、核内因子ＦＯＸＰ３を染色し、フローサイトメーターＬＳＲＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。
評価は、ＣＤ４５＋、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋で同定されるＴｒｅｇを指標とした。ＣＤ４５陽性細胞中のＴｒｅｇの存在比率を算出し、総白血球数の値から末梢血１μＬあたりのＴｒｅｇ数を算出した。各投与群におけるＴｒｅｇ数の結果を図７に示した。
抗腫瘍効果を確認後、剖検により採取した血液についてフローサイトメトリー法により末梢血中リンパ球の解析を行った
末梢血をＬｙｓｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで溶血処理し、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）とした後、抗マウスＣＤ１６／３２抗体でＦｃ受容体をブロッキングし、細胞表面マーカーＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５を染色した。ＰＢＭＣを固定、透過処理し、核内因子ＦＯＸＰ３を染色し、フローサイトメーターＬＳＲＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。
評価は、ＣＤ４５＋、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋で同定されるＴｒｅｇを指標とした。ＣＤ４５陽性細胞中のＴｒｅｇの存在比率を算出し、総白血球数の値から末梢血１μＬあたりのＴｒｅｇ数を算出した。各投与群におけるＴｒｅｇ数の結果を図７に示した。
末梢血中のＴｒｅｇ数は、抗ＰＤ－１抗体単剤投与群、ウベニメクス低用量及び高用量での抗ＰＤ－１抗体の併用群において低値であった（図７）。一方、ウベニメクス単剤投与群では変化は見られなかった。Ｔｒｅｇ数と相対腫瘍体積との相関を見ると、顕著な腫瘍増殖抑制を示す併用群の個体において、Ｔｒｅｇ数の低値を示す個体との一致が認められ、ウベニメクス高用量のみならず、低用量の併用においても腫瘍増殖抑制効果に寄与するＴｒｅｇ誘導の抑制作用が認められた（図８）。Ｔｒｅｇは腫瘍免疫における主要な機能を有するＣＴＬに対して活性化抑制あるいは障害性を示す作用を有する。したがって、Ｔｒｅｇの低減作用は、腫瘍免疫が促され、腫瘍増殖抑制に寄与する効果である。
イムノフェノタイピングの結果、ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の併用投与群はＴｒｅｇの誘導を抑制し、且つ腫瘍中のＣＴＬを誘導することが明らかとなり、腫瘍局所における腫瘍免疫作用を促進できることが期待できる。
以上から、ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の組み合わせ投与は、ウベニメクスが有するリンパ球活性化作用を基に、腫瘍中ＣＴＬ数の増加、抗腫瘍性サイトカイン産生増加、腫瘍免疫寛容状態の解除など、複数の腫瘍免疫系ネットワークを活性化して抗腫瘍効果を発揮できることが示された。
以上から、ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の組み合わせ投与は、ウベニメクスが有するリンパ球活性化作用を基に、腫瘍中ＣＴＬ数の増加、抗腫瘍性サイトカイン産生増加、腫瘍免疫寛容状態の解除など、複数の腫瘍免疫系ネットワークを活性化して抗腫瘍効果を発揮できることが示された。
［実施例２］マウス血中濃度推移
絶食後の９週齢雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本チャールス・リバー株式会社）に、ウベニメクスの５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇを各群９匹ずつ単回経口投与した。採血時点は投与後５、１０、３０分、１、３、６、８、１２及び２４時間の９時点とし、投与後５分から６時間まではイソフルラン麻酔下で頸静脈より０．１ｍＬ採血し、投与後８時間以降はイソフルラン麻酔下で後大静脈より全採血した。各時点ｎ＝３を確保するため、１個体から３時点採血し、３匹１組で動物を入れ替えるスパース採血とした。得られた血液から血漿を調製後、血漿中ウベニメクス濃度を液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）で測定した。各投与量における薬物動態パラメータを表２に示す。
絶食後の９週齢雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本チャールス・リバー株式会社）に、ウベニメクスの５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇを各群９匹ずつ単回経口投与した。採血時点は投与後５、１０、３０分、１、３、６、８、１２及び２４時間の９時点とし、投与後５分から６時間まではイソフルラン麻酔下で頸静脈より０．１ｍＬ採血し、投与後８時間以降はイソフルラン麻酔下で後大静脈より全採血した。各時点ｎ＝３を確保するため、１個体から３時点採血し、３匹１組で動物を入れ替えるスパース採血とした。得られた血液から血漿を調製後、血漿中ウベニメクス濃度を液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）で測定した。各投与量における薬物動態パラメータを表２に示す。
Ｃｍａｘは投与量に比例しており、ＭＲＴｉｎｆは投与量によらず一定だった。ＡＵＣｉｎｆの５０ｍｇ／５ｍｇ比は投与量比より大きい傾向を示したが、マウスにおいて５～５０ｍｇ／ｋｇの投与量で概ね用量比例性が得られた。
［実施例３］抗腫瘍効果
マウス結腸腺癌細胞ＭＣ３８の皮下移植モデルを用いて、ウベニメクス及び抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与による抗腫瘍効果を評価した。
雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の皮下に１×１０５個のＭＣ３８を移植して皮下移植モデルを作製した。ＭＣ３８の皮下移植モデルマウスに、ウベニメクスを０．５又は５ｍｇ／ｋｇの用量で移植翌日から移植後２４日まで１日１回、計２４回経口投与した。更に、抗マウスＰＤ－１抗体を移植後７、１１、１４、１８、２１及び２４日に５０μｇ／ｂｏｄｙの用量で腹腔内投与した。対照として抗マウスＰＤ－１抗体のアイソタイプコントロールであるＩｇＧ抗体を抗マウスＰＤ－１抗体と同一の条件で投与した。各投与群構成について表３にまとめた。
マウス結腸腺癌細胞ＭＣ３８の皮下移植モデルを用いて、ウベニメクス及び抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与による抗腫瘍効果を評価した。
雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の皮下に１×１０５個のＭＣ３８を移植して皮下移植モデルを作製した。ＭＣ３８の皮下移植モデルマウスに、ウベニメクスを０．５又は５ｍｇ／ｋｇの用量で移植翌日から移植後２４日まで１日１回、計２４回経口投与した。更に、抗マウスＰＤ－１抗体を移植後７、１１、１４、１８、２１及び２４日に５０μｇ／ｂｏｄｙの用量で腹腔内投与した。対照として抗マウスＰＤ－１抗体のアイソタイプコントロールであるＩｇＧ抗体を抗マウスＰＤ－１抗体と同一の条件で投与した。各投与群構成について表３にまとめた。
腫瘍の長径及び短径をデジタルノギス（株式会社ミツトヨ）で計測し、腫瘍体積（ｍｍ３）を「長径×短径２／２」の式で算出した。また、移植後２５日の腫瘍体積値を用いて、対照群に対する各投与群の相対腫瘍体積（Ｔ／Ｃ）を「被験物質投与群の平均腫瘍体積／対照群の平均腫瘍体積×１００」の式で算出した。
統計解析は、統計解析ソフトＥＸＳＵＳ（ｖｅｒ．１０．０、株式会社ＥＰクロア）を用いて、対照群と各投与群、併用群とそれぞれの単剤群で移植後２５日の腫瘍体積値に対してＷｉｌｃｏｘｏｎ検定を実施した。有意水準Ｐ＜０．０５及びＰ＜０．０１で両側統計学的分析を行った。
各投与群における腫瘍増殖推移を図９に示した。移植後２５日におけるウベニメクス単剤又は抗ＰＤ－１抗体単剤投与群の、対照群（ＩｇＧ投与）に対する相対平均腫瘍体積（Ｔ／Ｃ）は、ウベニメクスの０．５ｍｇ／ｋｇ群は６２％、ウベニメクスの５ｍｇ／ｋｇ群は５１％、抗ＰＤ－１抗体群は３３％であり、いずれも抗腫瘍効果を示した。併用群のＴ／Ｃは、ウベニメクス０．５ｍｇ／ｋｇと抗ＰＤ－１抗体の併用群では３７％、ウベニメクス５ｍｇ／ｋｇと抗ＰＤ－１抗体の併用群では１９％であった。
ウベニメクスの用量依存的な抗腫瘍効果が確認された。また、ウベニメクス５ｍｇ／ｋｇと抗ＰＤ－１抗体の併用群では、単剤よりも強い効果が認められた（対照群に対するＰ値：０．００２、ウベニメクス５ｍｇ／ｋｇ群に対するＰ値：０．０１５、ウベニメクス０．５ｍｇ／ｋｇと抗ＰＤ－１抗体の併用群に対するＰ値：０．０３９、図９）。
ウベニメクスの用量依存的な抗腫瘍効果が確認された。また、ウベニメクス５ｍｇ／ｋｇと抗ＰＤ－１抗体の併用群では、単剤よりも強い効果が認められた（対照群に対するＰ値：０．００２、ウベニメクス５ｍｇ／ｋｇ群に対するＰ値：０．０１５、ウベニメクス０．５ｍｇ／ｋｇと抗ＰＤ－１抗体の併用群に対するＰ値：０．０３９、図９）。
［実施例４］サイトカイン産生
マウス結腸腺癌細胞ＭＣ３８の皮下移植モデルを用いて、ウベニメクス及び抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与による血漿中サイトカイン推移を評価した。
雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の皮下に１×１０５個のＭＣ３８を移植して皮下移植モデルを作製した。ＭＣ３８の皮下移植モデルマウスに、ウベニメクスを５ｍｇ／ｋｇの用量で移植翌日から移植後２４日まで１日１回、計２４回経口投与した。更に、抗マウスＰＤ－１抗体を移植後７、１１、１４、１８、２１及び２４日に５０μｇ／ｂｏｄｙの用量で腹腔内投与した。対照として抗マウスＰＤ－１抗体のアイソタイプコントロールであるＩｇＧ抗体を抗マウスＰＤ－１抗体と同一の条件で投与した。各投与群構成について表４にまとめた。
マウス結腸腺癌細胞ＭＣ３８の皮下移植モデルを用いて、ウベニメクス及び抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与による血漿中サイトカイン推移を評価した。
雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の皮下に１×１０５個のＭＣ３８を移植して皮下移植モデルを作製した。ＭＣ３８の皮下移植モデルマウスに、ウベニメクスを５ｍｇ／ｋｇの用量で移植翌日から移植後２４日まで１日１回、計２４回経口投与した。更に、抗マウスＰＤ－１抗体を移植後７、１１、１４、１８、２１及び２４日に５０μｇ／ｂｏｄｙの用量で腹腔内投与した。対照として抗マウスＰＤ－１抗体のアイソタイプコントロールであるＩｇＧ抗体を抗マウスＰＤ－１抗体と同一の条件で投与した。各投与群構成について表４にまとめた。
移植後７、１４、２１又は２４日に、ヘパリンナトリウム溶液（持田製薬株式会社）を添加した注射筒及び注射針を用いて頸静脈から採血した。採取した血液を遠心分離し、得られた血漿を用いてＥＬＩＳＡ法又は電気化学発光法によりサイトカインを測定した。ＩＦＮ－γ濃度はレビスＭｏｕｓｅ ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（富士フイルムワコーシバヤギ株式会社）を用い、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＫＣ／ＧＲＯ（ＩＬ－８）及びＩＬ－１０濃度は、Ｖ－ＰＬＥＸ Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｎｅｌ １ Ｍｏｕｓｅ Ｋｉｔ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＬＬＣ．）を用いて測定した。それぞれの推移を図１０～図１４に示した。
統計解析は、統計解析ソフトＥＸＳＵＳ（ｖｅｒ．１０．０、株式会社ＥＰクロア）を用いて、対照群と各投与群でＷｉｌｃｏｘｏｎ検定を実施した。有意水準Ｐ＜０．０５及びＰ＜０．０１で両側統計学的分析を行った。
ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体との併用群は、経時的にサイトカイン産生量が増加した。併用群は、対照群、ウベニメクス単剤及び抗ＰＤ－１抗体単剤投与群に比してＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＫＣ／ＧＲＯ（ＩＬ－８）及びＩＬ－１０の明らかな産生増強効果を示した（図１０～図１４）。移植後２１又は２４日の対照群に対する併用群のＰ値は、ＩＦＮ－γは０．００３、ＴＮＦ－αは０．０４５、ＩＬ－６は０．０３１、ＩＬ－１０は０．００８であった。
ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６及びＩＬ－８は、免疫系ネットワークを連鎖的に活性化して抗腫瘍効果に寄与すると考えられる抗腫瘍性サイトカイン又は炎症性サイトカインとして知られている。ＩＬ－１０は炎症反応の調節を行う抗炎症性サイトカインとして知られている。実施例３で、ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の併用群がそれぞれの単剤投与群よりも強い腫瘍増殖抑制効果を示したことから、ウベニメクスと抗ＰＤ－１抗体の組み合わせ投与は、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６及びＫＣ／ＧＲＯ（ＩＬ－８）の産生増加をもたらし、腫瘍増殖抑制に寄与すると考えられた。また、ＩＬ－１０は上記サイトカインの産生増加に反応して代償的に増加し、生体の過剰な炎症反応を調整していると推察された。
Claims (12)
- 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与するための、ウベニメクスを有効成分とする抗腫瘍剤。
- ウベニメクスの用量が、単回投与の際の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
- ウベニメクスが、連日投与の用法である、請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤。
- ウベニメクスと組み合わせて投与するための、免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される１種を有効成分とする抗腫瘍剤。
- ウベニメクスの用量が、単回投与の際の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、請求項４に記載の抗腫瘍剤。
- 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与することにより、抗腫瘍性サイトカイン産生を亢進させるための、ウベニメクスを有効成分とする医薬。
- ウベニメクスの用量が、単回投与の際の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、請求項６に記載の医薬。
- 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与することにより、腫瘍浸潤性リンパ球を増加させるための、ウベニメクスを有効成分とする医薬。
- ウベニメクスの用量が、単回投与の際の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、請求項８に記載の医薬。
- 免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて投与することにより、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部癌、脳腫瘍、結腸・直腸癌、結腸腺癌、胃癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆道癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌およびメラノーマからなる群から選択される悪性腫瘍の治療に用いられる、ウベニメクスを有効成分とする医薬。
- ウベニメクスの用量が、単回投与の際の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が３．００～５０．００μｇ・ｈｒ／ｍＬとなる用量である、請求項１０に記載の医薬。
- ウベニメクスが、連日投与の用法である、請求項１０又は１１に記載の医薬。
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