JP2020515600A - 抗がん併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
SMACミメティックは、免疫調節機能を有し、動物またはヒトに投与されると全身のサイトカイン(例えば、IL−6、TNFαなど)およびケモカイン(例えば、MCP−1)の誘導をもたらす[8]。
PD−1は、2つのリガンド、PD−L1およびPD−L2を有し、これらは、細胞表面レセプターと相互作用する。結合時に、PD−1は、T細胞応答を負に調節する細胞内シグナルを誘導する。
上述の通り、PD−1は、T細胞活性の重要な調節因子である。最近、さまざまながん環境の範囲において、免疫系を刺激し、それにより、がんを処置するために拮抗性PD−1抗体分子、ニボルマブおよびペンブロリズマブを使用することができることが示されてきた。
この状況において、本出願の発明者らは、驚くべきことに、本発明の状況においてPD−1(プログラム細胞死1)アンタゴニスト、すなわち、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体と組み合わせたSMACミメティック(IAP阻害剤とも呼ばれる)の使用が、SMACミメティックまたはPD−1アンタゴニストのいずれか単独の使用と比較して臨床転帰を改善する可能性があることを発見した。
さらに、本発明は、それぞれ本明細書に記載されているSMACミメティックおよびPD−1アンタゴニストを組み合わせて使用することを含む抗がん療法に関する。
腫瘍学的性質の疾患の処置のために、(標的特異的および非標的特異的な抗がん剤を含む)多くの抗がん剤が既に提案されてきており、これらは、単剤療法として、または2つ以上の薬剤(例えば、二剤もしくは三剤併用療法)を含む併用療法として使用することができ、および/または放射線療法(例えば、放射線照射処置)、放射免疫療法および/または手術と組み合わされてもよい。
本発明の目的は、さまざまな悪性腫瘍を処置または抑制するための本明細書に記載されている治療剤との併用療法を提供することである(例えば、組み合わせに含まれる活性構成成分の協同的、相補的、相互作用的または改善効果に基づく)。
別の態様において、処置および/または予防する方法は、本明細書に記載されている治療有効量の1つまたは複数の追加的な治療剤を投与することをさらに含む。
そのような組み合わされた処置は、物質の固定されない(例えば、自由な)組み合わせとして、またはキット・オブ・パーツを含む固定の組み合わせの形態で与えられてもよい。
別の態様において、組み合わせは、本明細書に記載されている1つまたは複数の追加的な治療剤をさらに含む。
別の態様において、処置および/または予防する方法は、本明細書に記載されている1つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているPD−1アンタゴニストであって、前記方法は、本明細書に記載されているSMACミメティックと組み合わせたPD−1アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、PD−1アンタゴニストに言及する。
別の態様において、処置および/または予防する方法は、本明細書に記載されている1つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて投与することをさらに含む。
・本明細書に記載されているSMACミメティックを含み、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい第1の医薬組成物または剤形と、
・本明細書に記載されているPD−1アンタゴニストを含み、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい第2の医薬組成物または剤形と
を含むキットに言及する。
別の態様において、キットは、本明細書に記載されている1つの追加的な治療剤をそれぞれ含み、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい1つまたは複数の追加的な医薬組成物または剤形を含む。
・本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんの処置および/または予防の際の、それを必要とする患者における同時、並行、連続、逐次、交互または個別使用のための印刷された指示書を含む添付文書
をさらに含む上記のキットに言及する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法における使用のための上記のキットに言及する。
・本明細書に記載されているSMACミメティックと、
・本明細書に記載されているPD−1アンタゴニストとを含み、
・1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい医薬組成物に言及する。
別の態様において、本医薬組成物は、本明細書に記載されている1つまたは複数の追加的な治療剤を含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているSMACミメティックの使用であって、SMACミメティックは、本明細書に記載されているPD−1アンタゴニストと組み合わせて使用される、使用に言及する。
SMACミメティックの使用の別の態様において、SMACミメティックは、本明細書に記載されているPD−1アンタゴニストおよび本明細書に記載されている1つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて使用される。
PD−1アンタゴニストの使用の別の態様において、PD−1アンタゴニストは、本明細書に記載されているSMACミメティックおよび本明細書に記載されている1つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わせて使用される。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、それぞれ本明細書に記載されているSMACミメティックおよびPD−1アンタゴニストの使用に言及する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、それぞれ本明細書に記載されているSMACミメティック、PD−1アンタゴニストおよび1つまたは複数の追加的な治療剤の使用に言及する。
本発明およびすべてのその実施形態の意味におけるSMACミメティックは、IAPタンパク質と結合し、その分解を引き起こす化合物である。
・WO2013/127729に(一般的および/または具体的に)開示されているSMACミメティック(すなわち、化合物)、または薬学的に許容されるその塩;
・WO2015/025018に(一般的および/または具体的に)開示されているSMACミメティック(すなわち、化合物)、または薬学的に許容されるその塩;
・WO2015/025019に(一般的および/または具体的に)開示されているSMACミメティック(すなわち、化合物)、または薬学的に許容されるその塩;
・WO2016/023858に(一般的および/または具体的に)開示されているSMACミメティック(すなわち、化合物)、または薬学的に許容されるその塩;
・WO2008/0016893に(一般的および/または具体的に)開示されているSMACミメティック(すなわち、化合物)、または薬学的に許容されるその塩;
・LCL161、すなわち、WO2008/016893(28/29ページ;[122])の例1の化合物A、または薬学的に許容されるその塩;
・Debio−1143として知られているSMACミメティック、または薬学的に許容されるその塩;
・ビリナパントとして知られているSMACミメティック、または薬学的に許容されるその塩;
・ASTX−660として知られているSMACミメティック、または薬学的に許容されるその塩;
・CUDC−427として知られているSMACミメティック、または薬学的に許容されるその塩
・表1のSMACミメティック1から26のいずれか1つまたは薬学的に許容されるその塩:
上で挙げたすべてのSMACミメティックは、それぞれの合成および特性とともに当該技術分野において知られている。上で言及したすべての特許出願は、それらの全体が参照により組み込まれる。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物1または薬学的に許容されるその塩である(A2)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物2または薬学的に許容されるその塩である(A3)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1化合物3または薬学的に許容されるその塩である(A4)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物4または薬学的に許容されるその塩である(A5)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物5または薬学的に許容されるその塩である(A6)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物6または薬学的に許容されるその塩である(A7)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物7または薬学的に許容されるその塩である(A8)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物8または薬学的に許容されるその塩である(A9)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物9または薬学的に許容されるその塩である(A10)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物10または薬学的に許容されるその塩である(A11)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物11または薬学的に許容されるその塩である(A12)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物12または薬学的に許容されるその塩である(A13)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物13または薬学的に許容されるその塩である(A14)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物14または薬学的に許容されるその塩である(A15)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物15または薬学的に許容されるその塩である(A16)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物16または薬学的に許容されるその塩である(A17)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物17または薬学的に許容されるその塩である(A18)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物18または薬学的に許容されるその塩である(A19)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物19または薬学的に許容されるその塩である(A20)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物20または薬学的に許容されるその塩である(A21)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物21または薬学的に許容されるその塩である(A22)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物22または薬学的に許容されるその塩である(A23)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物23または薬学的に許容されるその塩である(A24)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物24または薬学的に許容されるその塩である(A25)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物25または薬学的に許容されるその塩である(A26)。
別の実施形態において、SMACミメティックは、表1の化合物26または薬学的に許容されるその塩である(A27)。
実施形態(A1)から(A27)のすべてが、SMACミメティックの性質に関して実施形態(A0)の好適な実施形態である。
治療に使用するために、SMACミメティックは、動物またはヒトへの投与を容易にするのに適した医薬組成物に含まれる。
活性物質を含有するシロップまたはエリキシル剤は、甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖および調味料、例えば、風味付け、例えば、バニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含んでもよい。これらはまた、懸濁アジュバントまたは増粘剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合産物、もしくは保存料、例えば、p−ヒドロキシベンゾアートを含んでもよい。
活性物質を含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、乳糖またはソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに詰め込むことによって作製することができる。
典型的な座剤は、例えば、活性物質を中性脂肪またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体などのこの目的のために提供される担体と混合することによって作製することができる。
非経口使用のために、適した液体担体を伴う活性物質の液剤が使用されてもよい。
LCL161に関する経口使用に対する投与量および投与スケジュールは、例えば、WO2016/054555の14ページ、第1段落、および126/127ページに開示されている通りである。
好ましくは、SMACミメティックは、1日に1回投与される(q.d.)。
静脈内使用に対する投与量は、1時間当たり1mgから1000mgであり、好ましくは、1時間当たり5から500mgの間である。
しかしながら、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質および薬物が投与される時間または間隔に応じて指定される量から逸れることが必要な場合もある。したがって、ある場合には、上で示した最低用量よりも少量を使用するので十分な場合もあるが、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。大量に投与する場合、これは、その日の間で分配されたいくつかのより少量の用量に分割することが望ましいこともある。
本発明およびそのすべての実施形態の意味においてPD−1アンタゴニストは、レセプターまたはリガンドとのPD−1の相互作用を阻害する化合物であり、好ましくは、PD−1アンタゴニストは、PD−1の阻害剤またはPD−L1の阻害剤であり、より好ましくは、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体であり、最も好ましくは、ヒト化もしくは完全ヒト抗PD−1抗体またはヒト化または完全ヒト抗PD−L1抗体である。
・ペンブロリズマブ(抗PD−1抗体);
・ニボルマブ(抗PD−1抗体);
・ピジリズマブ(抗PD−1抗体);
・PDR−001(抗PD−1抗体)
・アテゾリズマブ(抗PD−L1抗体);
・アベルマブ(抗PD−L1抗体);
・デュルバルマブ(抗PD−L1抗体);
・WO2015/112900に(一般的および/または具体的に)開示されている抗PD−1抗体:
○ WO2015/112900(171ページ)の表1において定義されている抗体のいずれか1つ
○ WO2015/112900(171ページ)の表1において定義されているヒト化抗体のいずれか1つ
○ WO2015/112900(171ページ)の表1において定義されているBAP049−hum01からBAP049−hum16のいずれか1つ
○ WO2015/112900(171ページ)の表1において定義されているBAP049−クローン−AからBAP049−クローン−Eのいずれか1つ
・WO2016/061142に(一般的および/または具体的に)開示されている抗PD−L1抗体:
○ WO2016/061142(265ページ)の表1において定義されている抗体のいずれか1つ;
○ WO2016/061142(265ページ)の表1において定義されているヒト化抗体のいずれか1つ;
○ WO2016/061142(265ページ)の表1において定義されているBAP058−hum01からBAP058−hum17のいずれか1つ
○ WO2016/061142(265ページ)の表1において定義されているBAP058−クローン−KからBAP058−クローン−Oのいずれか1つ
・本明細書の下で開示されているPD1−1、PD1−2、PD1−3、PD1−4、およびPD1−5(抗PD−1抗体)
ピジリズマブ(CT−011;Cure Tech)は、PD−1と結合するヒト化IgG1kモノクローナル抗体である。ピジリズマブは、例えば、WO2009/101611に開示されている。
抗体PD1−1からPD1−5は、表2に示される配列によって定義される抗体分子であり、HCは(完全長)重鎖を指し、LCは(完全長)軽鎖を指す:
(PD1−1:)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
(PD1−2:)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
(PD1−3:)配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
(PD1−4:)配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
(PD1−5:)配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。
アテゾリズマブ(Tecentriq、MPDL3280Aとしても知られている)は、PD−L1を標的とするファージ由来のヒトIgG1kモノクローナル抗体であり、例えば、Deng et al. mAbs 2016;8:593-603に記載されている。これは、尿路上皮がんを患っている患者の処置用にFDAに認可された。
アベルマブは、完全ヒト抗PD−L1 IgG1モノクローナル抗体であり、例えば、Boyerinas et al. Cancer Immunol. Res. 2015;3:1148-1157に記載されている。
デュルバルマブ(MEDI4736)は、PD−L1に対して高い特異性を有するヒトIgG1kモノクローナル抗体であり、例えば、Stewart et al. Cancer Immunol. Res. 2015;3:1052-1062またはIbrahim et al. Semin. Oncol. 2015;42:474-483に記載されている。
上で挙げたすべてのPD−1アンタゴニストは、それらそれぞれの製造、治療的使用および特性とともに当該技術分野において知られている。上で参照したすべての特許出願は、それらの全体が参照により組み込まれる。
一実施形態において、PD−1アンタゴニストは、ペンブロリズマブである(B1)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、ニボルマブである(B2)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、ピジリズマブである(B3)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、アテゾリズマブである(B4)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、アベルマブである(B5)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、デュルバルマブである(B6)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、PDR−001である(B7)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、WO2015/112900(171ページ)の表1において定義されているBAP049−クローン−Bである(B8)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、WO2015/112900(171ページ)の表1において定義されているBAP049−クローン−Eである(B9)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、WO2016/061142(265ページ)の表1において定義されているBAP058−クローン−KからBAP058−クローン−Oからなる群から選択される(B10)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、PD1−1である(B11)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、PD1−2である(B12)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、PD1−3である(B13)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、PD1−4である(B14)。
別の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、PD1−5である(B15)。
実施形態(B1)から(B15)のすべてが、PD−1アンタゴニストの性質に関して実施形態(B0)の好適な実施形態である。
治療に使用するために、それぞれの抗PD1および/または抗PD−L1抗体分子は、動物またはヒトへの投与を容易にするのに適した医薬組成物に含まれる。
− リン酸緩衝食塩水、pH7.4、
− その他のリン酸緩衝液、pH6.2から8.2、
− 酢酸緩衝液、pH3.2から7.5、好ましくは、pH4.8から5.5
− ヒスチジン緩衝液、pH5.5から7.0、
− コハク酸緩衝液、pH3.2から6.6、および
− クエン酸緩衝液、pH2.1から6.2、
を含み、溶液の等張性をもたらすための塩(例えば、NaCl)および/または糖(例えば、スクロースおよびトレハロースなど)および/またはその他のポリアルコール(例えば、マンニトールおよびグリセロールなど)を含んでもよい溶液などの緩衝化タンパク質溶液である。
本抗体は、1回または複数回の個別投与、または継続的な注入、例えば、1時間にわたる注入によって1mg/kgから20mg/kgの間の用量で患者に投与されてもよい。典型的な処置スケジュールは、通常、1週間に1回から3週間に1回の抗体の投与を含む。
一実施形態において、WO2015/112900(171ページ)の表1において定義されているBAP049−クローン−Eが与えられ、WO2017/019896(336ページ、最終段落)に開示されているスケジュールに従って投与される。
既に販売されているPD−1アンタゴニストおよびその使用に関するさらに詳細な説明については、それぞれの製品概要(その全体が参照により組み込まれる)に言及されている。
本発明において、本発明による組み合わせ、組成物、キット、方法、使用または使用するための化合物は、活性成分または構成成分の同時、並行、連続、逐次、交互または個別投与を構想できることが理解されるべきである。当然のことながら、依存的または独立的のいずれかで製剤化されたSMACミメティックおよびPD−1アンタゴニストが投与されてもよく、例えば、SMACミメティックおよびPD−1アンタゴニストは、同じ医薬組成物/剤形の一部として、または好ましくは、個別の医薬組成物/剤形として投与されてもよい。
したがって、上記のことは、併用設定が二剤でなく、三剤以上の複数の併用アプローチの場合に当てはまる。
したがって、本発明の一態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法であって、それを必要とする患者にそれぞれ本明細書に記載されている治療有効量のSMACミメティックおよび治療有効量のPD−1アンタゴニストを投与することを含み、1つまたは複数の追加的な治療剤を投与することを含んでもよく、SMACミメティックは、PD−1アンタゴニストおよびあれば任意の1つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、逐次、連続的に、交互にまたは個別に投与される、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するための、本明細書に記載されているSMACミメティックの使用であって、SMACミメティックは、それぞれ本明細書に記載されている、PD−1アンタゴニストと組み合わせて使用され、1つまたは複数の追加的な治療剤と組み合わされて使用されてもよく、SMACミメティックは、PD−1アンタゴニストおよびあれば任意の1つまたは複数の追加的な治療剤と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、使用を提供する。
・本明細書に記載されているSMACミメティックを含み、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい第1の医薬組成物または剤形と、
・本明細書に記載されているPD−1アンタゴニストを含み、さらに1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい第2の医薬組成物または剤形とを含み、
・本明細書に記載されている1つの追加的な治療剤をそれぞれ含み、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい1つまたは複数の追加的な医薬組成物または剤形を含んでもよい、
キットであって、
第1の医薬組成物は、第2の医薬組成物または剤形およびあれば任意の1つまたは複数の追加的な医薬組成物または剤形と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、キットを提供する。
本発明の別の実施形態において、(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分(すなわち、併用パートナー)は、同時に投与される。
本発明の別の実施形態において、(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分(すなわち、併用パートナー)は、並行して投与される。
本発明の別の実施形態において、(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分(すなわち、併用パートナー)は、連続的に投与される。
本発明の別の実施形態において、(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分(すなわち、併用パートナー)は、逐次投与される。
本発明の別の実施形態において、(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分(すなわち、併用パートナー)は、交互に投与される。
本発明の別の実施形態において、(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、キット、使用、方法および使用するための化合物の構成成分(すなわち、併用パートナー)は、個別に投与される。
好適な実施形態において、本明細書に記載されているSMACミメティックは、経口投与される。
好適な別の実施形態において、本明細書に記載されているPD−1アンタゴニストは、静脈内投与される。
投与される活性化合物の「治療有効量」は、疾患または障害を予防、改善、または処置するために必要な最低限の量である。
ともに本明細書に記載されているSMACミメティックおよびPD−1アンタゴニストを含む(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、1つまたは複数の追加的な治療剤を含んでもよい。
・以下のチェックポイント阻害剤のモジュレーターなどの免疫療法剤:TIM3、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、VISTA、BTLA、TIGIT、CD160、LAIR1、2B4、CEACAM;
・がんワクチン;
・DNA損傷剤;
・血管形成の阻害剤;
・シグナル伝達経路の阻害剤;
・有糸分裂チェックポイントの阻害剤;および
ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド(luprolide))、増殖因子(例えば、「血小板由来増殖因子(PDGF)」、「線維芽細胞増殖因子(FGF)」、「血管内皮増殖因子(VEGF)」、「上皮増殖因子(EGF)」、「インスリン様増殖因子(IGF)」、「ヒト上皮増殖因子(HER、例えば、HER2、HER3、HER4)」および「肝細胞増殖因子(HGF)」などの増殖因子)の阻害剤、阻害剤は、例えば、「増殖因子」抗体、「増殖因子レセプター」抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブおよびトラスツズマブ)である;代謝拮抗剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5−フルオロウラシル(5−FU)、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン(ara C)、フルダラビン);抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ドキシル(ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、myocet(非ペグ化リポソームドキソルビシン)、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾトシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン(meclorethamine)、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えば、カルムスチンおよびロムスチン、チオテパ);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン;およびタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル);血管形成阻害剤(例えば、タスキニモド)、チューブリン阻害剤;DNA合成阻害剤(例えば、サパシタビン)、PARP阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、PDK1阻害剤、Raf阻害剤、A−Raf阻害剤、B−Raf阻害剤、C−Raf阻害剤、mTOR阻害剤、mTORC1/2阻害剤、PI3K阻害剤、PI3Kα阻害剤、mTOR/PI3K二重阻害剤、STK33阻害剤、AKT阻害剤、PLK1阻害剤、CDKの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、PTK2/FAK阻害剤)、タンパク質間相互作用阻害剤(例えば、IAPアクチベーター、Mcl−1、MDM2/MDMX)、MEK阻害剤(例えば、ピマセルチブ)、ERK阻害剤、FLT3阻害剤(例えば、キザルチニブ)、BRD4阻害剤、IGF−1R阻害剤、TRAILR2アゴニスト、Bcl−xL阻害剤、Bcl−2阻害剤(例えば、ベネトクラックス)、Bcl−2/Bcl−xL阻害剤、ErbBレセプター阻害剤、BCR−ABL阻害剤、ABL阻害剤、Src阻害剤、ラパマイシン類似体(例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス)、アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン、TAK−700)、アンドロゲンレセプター阻害剤(例えば、エンザルタミド、ARN−509)、免疫療法(例えば、シプロイセル−T)、DNMT阻害剤(例えば、SGI110、テモゾロミド、ボサロキシン)、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、パノビノスタット)、ANG1/2阻害剤(例えば、トレバナニブ)、CYP17阻害剤(例えば、ガレテロン)、放射性医薬品(例えば、ラジウム−223、アルファラディン)、免疫療法剤(例えば、ポックスウイルスベースのワクチン、イピリムマブ、免疫チェックポイント阻害剤)および各種化学療法剤、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム(filgrastin)、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロナートおよびポルフィマー;
(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、腫瘍学的および過剰増殖性障害の処置および/または予防に有用である。
特定の実施形態において(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、腫瘍学的および過剰増殖性障害の処置に有用である。
特定の実施形態において、過剰増殖性障害は、がんである。
・脳関連がん、例えば、成人脳腫瘍、小児脳幹神経膠腫、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、小児上衣腫、小児髄芽腫、小児テント上未分化神経外胚葉性腫瘍(supratentorial primitive neuroectodermal tumour)、小児視覚路および視床下部神経膠腫およびその他の小児脳腫瘍;
・乳がん;
・消化/消化管関連がん、例えば、肛門がん、肝外胆管がん、消化管カルチノイド腫瘍、胆管細胞がん、結腸がん、食道がん、胆のうがん、成人原発性肝がん(肝細胞がん、肝芽腫)小児肝がん、膵がん、直腸がん、小腸がんおよび胃(胃の)がん;
・内分泌関連がん、例えば、副腎皮質がん、消化管カルチノイド腫瘍、膵島細胞がん(膵内分泌部)、副甲状腺がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍および甲状腺がん;
・眼関連がん、例えば、眼球内黒色腫、および網膜芽細胞腫;
・尿生殖器関連がん、例えば、膀胱がん、腎(腎細胞)がん、陰茎がん、前立腺がん、移行細胞腎盂および尿管がん、精巣がん、尿道がん、ウィルムス腫瘍およびその他の小児腎腫瘍;
・胚細胞関連がん、例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍および精巣がん;
・婦人科がん、例えば、子宮頸がん、子宮内膜がん、妊娠性絨毛性腫瘍(gestational trophoblastic tumour)、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍(ovarian low malignant potential tumour)、子宮肉腫、腟がんおよび外陰がん;
・頭頸部関連がん、例えば、下咽頭がん、喉頭がん、口唇がん、口腔がん、原発不明転移性扁平上皮頸部がん、上咽頭がん、中咽頭がん、副鼻腔および鼻腔がん(例えば、副鼻腔扁平上皮がん)、副甲状腺がんおよび唾液腺がん;
・血液学的/血液関連がん、例えば、白血病、例えば、成人急性リンパ性白血病、小児急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病;およびリンパ腫、例えば、エイズ関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、妊娠中のホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびその他の血液学的/血液関連がん、例えば、慢性骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群および骨髄異形成/骨髄増殖性疾患;
・筋骨格関連がん、例えば、ユーイングファミリー腫瘍、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、小児横紋筋肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫および子宮肉腫;血管肉腫および血管肉腫;
・神経関連がん、例えば、成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫(ependmoma)、髄芽腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫およびその他の脳腫瘍、例えば、神経芽腫、下垂体腫瘍および原発性中枢神経系リンパ腫;
・呼吸器/胸部関連がん、例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞肺がん(SCLC)、肺の扁平上皮がん(SCC)、悪性中皮腫、胸腺腫および胸腺がん;
・皮膚関連がん、例えば、皮膚T細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫、メルケル細胞がんおよび皮膚がん;
・小青色円形細胞腫瘍(small blue round cell tumour)。
本発明の別の実施形態において、(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、非小細胞肺がん(NSCLC)、特に、NSCLC腺癌の処置に使用される。
本発明の別の実施形態において、(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、多発性骨髄腫(MM)の処置に使用される。
本発明の別の実施形態において、(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、乳がん、特に、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)の処置に使用される。
本発明の別の実施形態において、(すべての実施形態を含む)本発明による組み合わせ、組成物、キット、使用、方法および使用するための化合物は、チェックポイント阻害剤または免疫調節剤による処置中に再発したがん患者、すなわち、例えば、PD−1アンタゴニストによる処置中に再発したがん患者の処置に使用される。
1つまたは複数の抗がん剤(例えば、組み合わせの1つの構成成分、または標準的な化学療法剤)に対して再発および/または抵抗性を有する患者も、本発明による組み合わされた処置、例えば、追加の組み合わせとして、または代わりとなる処置として、例えば、第2次または第3次処置サイクル(1つまたは複数のその他の抗がん剤とのさらなる組み合わせとしてでもよい)の対象となる。
抗がん薬物が、例えば、増加した投与量の抗がん薬物の投与にもかかわらず、がんを有する対象を処置する際にもはや有効でない場合、最初のうちは抗がん薬物に応答したがんが再発する可能性があり、がんが抗がん薬物に対して抵抗性になる。2つ以上の抗がん薬物に対して抵抗性を持つようになったがんは、多剤抵抗性であると言われる。
したがって、本発明の併用処置のいくつかの方法において、患者が初めにまたは前に投与された1つまたは複数の薬剤に対して抵抗性を有するか、または抵抗性を持つようになった場合に、2番目または3番目に投与される本発明による組み合わせによる処置が開始される。患者は、それぞれの薬剤による単一コースの処置のみを受けてもよく、または1つ、2つまたはそれ以上の薬剤による複数のコースを受けてもよい。
したがって、特定の例において、本発明による併用療法は、最初または追加の組み合わせ、補充もしくは維持処置を含んでもよい。
本発明は、本明細書に記載されている特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではない。本明細書に記載されるものに加えて本発明のさまざまな改変物が本開示から当業者には明らかになるであろう。そのような改変物は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
本明細書中で引用されるすべての特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(例1)
Balb/cマウスの乳がん細胞株EMT6由来の皮下同系マウスモデルにおけるPD−1に対するマウスツール抗体であるRMP1−14と組み合わせた例示的なSMACミメティックBIA−1の抗腫瘍活性
例示的なSMACミメティックBIA−1の効力を、マウス乳がん(EMT6)のs.c.細胞株由来の同系モデルにおいて、単剤としておよびPD−1に対するマウス抗体であるRMP1−14(BioXCell #BE0146)と組み合わせて試験した。
BALB/cJBomTacマウスをこの試験に使用した。腫瘍を確立するためにマウス1匹当たり1×106のEMT6乳がん細胞を注射した。ノギスを使用して週に少なくとも3回、腫瘍体積を測定した。腫瘍が71〜231mm3の腫瘍体積の中央値に達したら治療を開始し、33日後に終了した。
10匹の担腫瘍動物を経口(p.o.)で毎日、例示的なSMACミメティックBIA−1によりおよび週に2回、i.p.でRMP1−14によりまたは両方の化合物の組み合わせにより処置した。10匹の動物をビヒクル/アイソタイプ対照処置群に使用した。腫瘍量(腫瘍≧1.5cm3)に基づいて倫理的理由から試験の終わりに動物を安楽死させた。
EMT6細胞は、ATCC(カタログナンバー ATCC(登録商標)CRL2755(商標))から入手した。マスター細胞バンク(MCB)およびワーキング細胞バンク(WCB)を確立した。T175組織培養フラスコ中、37℃および5%CO2において細胞を培養した。使用した培地は、15%ウシ胎仔血清(HyClone(登録商標)Fetal Bovine Serum Characterized;カタログナンバー SH30071.03;Thermo Scientificによる)、および2mM L−グルタミン(L−グルタミン200mM(100×);整理番号25030−024;Life TechnologiesのGibcoによる)を加えたWaymouth’s MB 752/1とした。培養物を2〜3日毎に1:10/1:15の割合で分割した。
マウスは、Taconic、デンマークから購入した7〜8週齢のBALB/cJBomTacであった。動物施設に到着後、マウスを実験に使用する前に少なくとも5日間、周囲環境に順応させた。それらのマウスを、21.5±1.5℃および55±10%の湿度の統一した条件下においてMacrolon(登録商標)タイプIIIケージに10匹からなる群として収容した。統一した放射線照射餌(PROVIMI KLIBA)および加圧滅菌した水道水は好きなときに与えられた。イソフルラン麻酔下において皮下に埋め込んだマイクロチップをそれぞれのマウスを特定するために使用した。試験番号、動物番号、化合物および用量レベル、投与経路ならびにスケジュールを示すケージカードを試験の間中、動物とともに残しておいた。
試験化合物の投与
BIA−1を0.5% Natrosol中に懸濁させ、マウス1匹当たり10mL/kgの適用体積で1日に1回強制投与針を使用して胃内に投与した。
PD−1抗体をPBS中で希釈し、マウス1匹当たり10mL/kgの体積で週に2回腹腔内注射した。
ノギスを用いて腫瘍直径を週に3回(月曜日、水曜日および金曜日)測定した。それぞれの腫瘍の体積[mm3単位]を式「腫瘍体積=長さ×直径2×π/6」に従い算出した。処置の副作用を監視するために、異常に関してマウスを毎日調べ、体重を毎日測定した。動物を試験の終わりに屠殺した。壊死した腫瘍または1500mm3を上回る腫瘍サイズを有する動物は、倫理的理由から試験中早期に屠殺した。
結果
単剤としてのSMACミメティックBIA−1によるETM6腫瘍の処置は抗腫瘍効果を示し、忍容性が良好であった。PD−1に対するマウスツール抗体(RMP1−14)による処置は、中程度の腫瘍増殖阻害をもたらした。SMACミメティックとPD−1アンタゴニストの組み合わせは、単剤投与と比較して効力が増し、すべてのマウスにおいて腫瘍退縮をもたらした。その結果を図1に示す。
C3Hマウスの膀胱がん細胞株MBT−2由来の皮下同系マウスモデルにおける単剤としてならびにPD−1に対するマウスツール抗体であるRMP1−14と組み合わせた例示的なSMACミメティックBIA−1およびBIA−2の抗腫瘍活性。
例示的なSMACミメティックBIA−1およびBIA−2の効力を、マウス膀胱がん(MBT−2)のs.c.細胞株由来の同系モデルにおいて、単剤としておよびPD−1に対するマウス抗体であるRMP1−14(BioXCell #BE0146)と組み合わせて試験した。
C3Hマウスをこの試験に使用した。それぞれのマウスの右脇腹領域に腫瘍形成のためにマトリゲル(1:1)と混合した0.1mLのPBS中のMBT−2腫瘍細胞(4×105)を皮下接種した。接種7日後、平均腫瘍サイズが83mm3に達したときに処置を開始した。
細胞
MBT−2細胞株を単層培養として10%ウシ胎仔血清(FBS)を加えたRPMI−1640中、37℃において、5%CO2を含む雰囲気中に維持した。腫瘍細胞を通常通り1週間に2回継代培養した。指数関数的な増殖相にある細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。
マウス
マウスは、Vital River Laboratory Animal Technology Co.(VR、北京、中国)から購入した7〜8週齢のC3Hとした。
試験化合物の投与
SMACミメティックを0.5% Natrosol中に懸濁させ、マウス1匹当たり10mL/kgの適用体積で1日に1回強制投与針を使用して胃内に投与した。
PD−1抗体をPBS中で希釈し、マウス1匹当たり10mL/kgの体積で週に2回腹腔内注射した。
腫瘍細胞接種後、動物を罹患率および死亡率に関して毎日調べた。定期的な観察のときに、移動度、フードおよび水の消費量の視覚的評価、体重の増/減(体重は週に3回測定した)、眼/毛の艶のなさ(eye/hair matting)ならびに任意のその他の異常な影響などの正常な挙動に対する腫瘍増殖および処置のあらゆる影響に関して動物を調べた。死亡および観察された臨床徴候をそれぞれ部分集合内の動物の数に基づいて記録した。
結果
BIA−1またはBIA−2のいずれかの単剤療法によるMBT−2腫瘍の処置は、腫瘍増殖阻害をもたらした。BIA−1およびBIA−2とPD−1アンタゴニストRMP1−14の組み合わせは、いずれかの単剤療法単独よりも大きな腫瘍増殖阻害をもたらした。その結果を図2に示す。
C57BL/6JマウスのVk12598多発性骨髄腫移植可能モデルにおける単剤としておよびPD−1に対するマウスツール抗体であるRMP1−14と組み合わせた例示的なSMACミメティックBIA−1およびBIA−2の抗腫瘍活性。
例示的なSMACミメティックBIA−1およびBIA−2の効力を、マウス多発性骨髄腫(Vk12598)の移植可能モデルにおいて、単剤としておよびPD−1に対するマウス抗体であるRMP1−14(BioXCell #BE0146)と組み合わせて試験した。
Mスパイク>7g/Lのマウスを各処置群当たり7匹のマウスのビヒクルまたは処置群に無作為化した。体重は、毎日測定した。SPEPは、0日目に開始して、7日目および14日目に週に1回行って、0日目レベルの比としてMスパイクレベルを求めた。
試験化合物の投与
SMACミメティックを0.5% Natrosol中に懸濁させ、マウス1匹当たり10mL/kgの適用体積で1日に1回強制投与針を使用して胃内に投与した。
PD−1抗体をPBS中で希釈し、マウス1匹当たり10mL/kgの体積で週に2回腹腔内注射した。
処置後14日目のMスパイクレベルを0日目レベルと比較することによって、単独およびPD−1アンタゴニストと組み合わせたBIA−1およびBIA−2に関する抗腫瘍応答を評価した。BIA−1処置マウスの2/7およびBIA−2処置マウスの7/7で応答(>50%のMスパイク減少)を示した。BIA−1およびBIA−2の組み合わせは、それぞれ7/7で応答をもたらした。ビヒクルまたは抗PD−1の処置群では応答が観察されなかった。その結果を図3に示す。
抗PD1 MK3465による抗原特異的T細胞応答の刺激に対する例示的なSMACミメティックBIA−1の活性の増強
例示的なSMACミメティックBIA−1およびSMACミメティックLCL161を、抗PD1抗体MK3465(ペンブロリズマブ)によって誘導される破傷風特異的CD4メモリーT細胞のINFγ産生の刺激を増強する能力に関して試験した。
これらの実験に使用した例示的なSMACミメティックBIA−1は、表1に開示されている化合物のうちの1つである。
Claims (18)
- 腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法において使用するためのSMACミメティックであって、前記方法は、PD−1アンタゴニストと共にSMACミメティックを、前記処置および/または予防を必要とする患者に投与することを含み、
SMACミメティックは、下記化合物1から26のいずれか1つ:
またはこれらの化合物のうちの1つの薬学的に許容される塩
からなる群から選択され、
PD−1アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、PDR−001、PD1−1、PD1−2、PD1−3、PD1−4およびPD1−5からなる群から選択される、前記SMACミメティック。 - PD−1アンタゴニストと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項1に記載の使用のためのSMACミメティック。
- 腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法であって、前記処置および/または予防を必要とする患者に治療有効量のSMACミメティックおよび治療有効量のPD−1アンタゴニストを投与することを含み、
SMACミメティックは、請求項1に記載の化合物1から26のいずれか1つまたはこれらの化合物のうちの1つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
PD−1アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、PDR−001、PD1−1、PD1−2、PD1−3、PD1−4およびPD1−5からなる群から選択される、前記方法。 - SMACミメティックは、PD−1アンタゴニストと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項3に記載の方法。
- 腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法における使用のためのPD−1アンタゴニストであって、前記方法は、SMACミメティックと組み合わせたPD−1アンタゴニストを、前記処置および/または予防を必要とする患者に投与することを含み、
SMACミメティックは、請求項1に記載の化合物1から26のいずれか1つまたはこれらの化合物のうちの1つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
PD−1アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、PDR−001、PD1−1、PD1−2、PD1−3、PD1−4およびPD1−5からなる群から選択される、前記PD−1アンタゴニスト。 - SMACミメティックと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項5に記載の使用のためのPD−1アンタゴニスト。
- 腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するためのSMACミメティックの使用であって、
SMACミメティックは、PD−1アンタゴニストと組み合わせて使用され、
SMACミメティックは、請求項1に記載の化合物1から26のいずれか1つまたはこれらの化合物のうちの1つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
PD−1アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、PDR−001、PD1−1、PD1−2、PD1−3、PD1−4およびPD1−5からなる群から選択される、前記使用。 - SMACミメティックは、PD−1アンタゴニストと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項7に記載の使用。
- 腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法における使用のための医薬組成物を調製するためのPD−1アンタゴニストの使用であって、
PD−アンタゴニストは、SMACミメティックと組み合わせて使用され、
SMACミメティックは、請求項1に記載の化合物1から26のいずれか1つまたはこれらの化合物のうちの1つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
PD−1アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、PDR−001、PD1−1、PD1−2、PD1−3、PD1−4およびPD1−5からなる群から選択される、前記使用。 - PD−1アンタゴニストは、SMACミメティックと同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項9に記載の使用。
- SMACミメティックと、
PD−1アンタゴニストとを含み、
1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい医薬組成物であって、
SMACミメティックは、請求項1に記載の化合物1から26のいずれか1つまたはこれらの化合物のうちの1つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
PD−1アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、PDR−001、PD1−1、PD1−2、PD1−3、PD1−4およびPD1−5からなる群から選択される、前記医薬組成物。 - 腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法における使用のための、請求項11に記載の医薬組成物。
- SMACミメティックを含み、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい第1の医薬組成物または剤形と、
PD−1アンタゴニストを含み、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい第2の医薬組成物または剤形と
を含むキットであって、
SMACミメティックは、請求項1に記載の化合物1から26のいずれか1つまたはこれらの化合物のうちの1つの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
PD−1アンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、PDR−001、PD1−1、PD1−2、PD1−3、PD1−4およびPD1−5からなる群から選択される、前記キット。 - 腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんを処置および/または予防する方法における使用のための、請求項13に記載のキット。
- 第1の医薬組成物または剤形は、第2の医薬組成物または剤形と同時に、並行して、連続的に、逐次、交互にまたは個別に投与される、請求項14に記載のキット。
- 腫瘍学的または過剰増殖性疾患、特にがんの処置および/または予防の際の、それを必要とする患者における同時、並行、連続、逐次、交互または個別使用のための印刷された指示書を含む添付文書をさらに含む、請求項13から15のいずれか1項に記載のキット。
- 処置される腫瘍学的疾患は、肺がん、特に、非小細胞肺がん(NSCLC)、多発性骨髄腫(MM)および乳がん、特に、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)からなる群から選択されるがんである、請求項1および2のいずれか1項に記載の使用のためのSMACミメティック、請求項3および4のいずれか1項に記載の方法、請求項5および6のいずれか1項に記載の使用のためのPD−1アンタゴニスト、請求項7および8のいずれか1項に記載のSMACミメティックの使用、請求項9および10のいずれか1項に記載のPD−1アンタゴニストの使用、請求項11および12のいずれか1項に記載の医薬組成物、または請求項13から16のいずれか1項に記載のキット。
- がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)であり、好ましくは、非小細胞肺がん腺癌である、請求項1および2のいずれか1項に記載の使用のためのSMACミメティック、請求項3および4のいずれか1項に記載の方法、請求項5および6のいずれか1項に記載の使用のためのPD−1アンタゴニスト、請求項7および8のいずれか1項に記載のSMACミメティックの使用、請求項9および10のいずれか1項に記載のPD−1アンタゴニストの使用、請求項11および12のいずれか1項に記載の医薬組成物、または請求項13から16のいずれか1項に記載のキット。
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