JP2015512879A - Smacミメチックスとしての6−アルキニルピリジン - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物に関する。本発明の化合物は過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療、このような化合物を含む医薬製剤及び薬物としてのそれらの使用に適している。本発明の化合物はIAP 活性を変調する。
固有のアポトーシス経路は癌及びリンパ増殖性症候群だけでなく、自己免疫障害、例えば、多発性硬化症及び慢性関節リウマチで脱調節されることが知られている。更に、ホストアポトーシス応答の変化がウイルス感染症及び細菌感染症の発生又は維持において記載されていた。癌細胞はアポトーシスを克服又は回避する能力を獲得し、強い前アポトーシス徴候、例えば、低酸素、内因性サイトカイン、放射線治療及び化学療法にもかかわらず不適当な増殖を続ける。自己免疫疾患では、病的エフェクター細胞が正常なアポトーシスキューに対して耐性になることができる。耐性が坑アポトーシス経路の増大された活性又は坑アポトーシス遺伝子の発現によるアポトーシスマシナリを含む、多くのメカニズムにより生じ得る。こうして、耐性メカニズムを解消することにより癌細胞中のアポトーシス誘発の閾値を低下するアプローチが有意な臨床上の実用性のものであり得る。
カスパーゼがアポトーシスシグナリングにおける主要なエフェクター分子として利用できる。カスパーゼ(システイン含有アスパルテート特異性プロテアーゼ)は強力なプロテアーゼであり、一旦活性化されると、細胞内からの生体細胞タンパク質を消化する。カスパーゼは高度に活性なプロテアーゼであるので、タンパク質のこのファミリーのタイトな制御が早期の細胞死を防止するのに必要である。一般に、カスパーゼは活性化のためにタンパク質分解プロセシングを必要とする大いに不活性のチモーゲンとして合成される。このタンパク質分解プロセシングはカスパーゼが調節される唯一の方法である。調節の第二のメカニズムはカスパーゼを結合し、抑制するタンパク質のファミリーによる。
カスパーゼを抑制する分子の一つのファミリーはアポトーシスの阻害薬 (IAP) (Deverauxら著, J Clin Immunol (1999), 19: 388-398) である。IAP はバキュロウイルス中でP35 タンパク質機能について、坑アポトーシス遺伝子を置換するそれらの能力により最初に発見された (Crook ら著 (1993) J Virology 67, 2168-2174) 。ヒトIAP はバキュロウイルスIAP 反復 (BIR)ドメインとして知られている三つの相同構造ドメインの一つの存在を特徴とする。幾つかのIAP ファミリー員はまたC末端にRING亜鉛フィンガードメインを含み、それらのE3リガーゼ機能により標的タンパク質をユビキチン化する能力を有する。ヒトIAP 、XIAP、HIAP1 (またcIAP2 と称される) 、及びHIAP2 (cIAP1)は夫々三つのBIR ドメイン、及びカルボキシ末端RING亜鉛フィンガーを有する。別のIAP 、NAIPは三つのBIR ドメイン (BIR1、BIR2及びBIR3) を有するが、RINGドメインを有さず、一方、Livin 、TsIAP 及びMLIAP は単一BIR ドメイン及びRINGドメインを有する。アポトーシスのX染色体結合阻害薬(XIAP)はIAP の例であり、これは直接結合により、イニシエーターカスパーゼカスパーゼ9、並びにエフェクターカスパーゼ、カスパーゼ3及びカスパーゼ7を抑制し得る。XIAPはまたRING亜鉛フィンガードメインのE3リガーゼ活性によるユビキチン化媒介プロテアソーム経路によりカスパーゼの分解を誘発し得る。カスパーゼ9の抑制はXIAPのBIR3 ドメインにより媒介され、一方、エフェクターカスパーゼはリンカー-BIR2 ドメインに結合することにより抑制される。BIR ドメインはまた腫瘍壊死因子−受容体関連因子 (TRAFs)-I及び-2、並びにTAB1、NFkB活性化により生存シグナリングに影響するアダプタータンパク質とのIAP の相互作用を媒介する。こうして、IAP タンパク質は活性カスパーゼを抑制することにより、又は細胞シグナリングを生存促進性モードに再誘導することによりアポトーシスカスケードの直接ブレーキとして機能し得る。サバイビンは坑アポトーシスタンパク質のIAP ファミリーの別の員である。それは進化にわたって機能を保存されることが示される。何とならば、そのタンパク質の同族体が脊椎動物及び非脊椎動物の両方に見られるからである。
アポトーシスのX結合阻害薬(XIAP)のバキュロウイルスIAP 反復-3 (BIR3) ドメインとカスパーゼ9の間の相互作用が治療上重要である。何とならば、この相互作用がIAP の天然産アンタゴニストである、所謂“カスパーゼの第二のミトコンドリア由来アクチベーター”(以下、略してSmac)のNH2-末端7アミノ酸残基により抑制されるからである。小分子Smacミメチックスがアポトーシスシグナリングを再構成することにより癌で予想効力を生じていた。
(式中、基R1〜R5は明細書及び特許請求の範囲に定義されたとおりである)の化合物に関する。式 (I)の化合物はSmacミメチックスとして作用する。こうして、本発明の化合物は、例えば、IAP タンパク質の過剰発現により増大されたアポトーシス閾値を特徴とする疾患の治療に使用し得る。本発明の化合物は癌の治療に使用し得ることが好ましい。
それ故、本発明は一般式 (I)の化合物に関する。
R1は-H又は-C1-5アルキルであり、
R2、R2a は独立に-H又は-C1-5アルキル(必要により1個以上の-Fで置換されていてもよい)から選ばれ、
R3は-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3は-C1-6アルキル、-C4-7シクロアルキル、-C4-7シクロアルケニル、もしくは5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6a で置換されていてもよく、
R6は-CN 、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、5-6 員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6 員ヘテロアリール基は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6はフェニルであり、そのフェニルは必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R6a は=O、-CN 、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、5-6 員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6 員ヘテロアリール基は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6a はフェニルであり、そのフェニルは必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R12 は-NH2、-NH-C1-3アルキル、5-7 員複素環、又は-O-C1-3アルキルから選ばれ、その-C1-3アルキル基は必要により5-7 員複素環で置換されていてもよく、
R4は-N(R8,R9) から選ばれ、式中、
R8、R9は独立にH、-C1-3アルキル、-C(O)-R10 -S(O)2-R11から選ばれ、
R10 、R11 は独立に5-7 員複素環、-C5-7シクロアルキル、-C6-10アリール、5-10員ヘテロアリールから選ばれ、
R7は-CN 、ハロゲン、-CF3、-NO2、-C1-3アルキル、-S-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(O)-C1-3アルキル、-C(O)-R13、-O-C1-3アルキル、5-14員ヘテロアリール、-O-フェニル、-CH2-フェニル、フェニル(そのフェニル基は必要によりハロゲンで置換されていてもよい)、又は5-6 員複素環(その5-6 員複素環は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよい)から選ばれ、
R7a は=O、-CN 、ハロゲン、-CF3、-NO2、-C1-3アルキル、-S-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(O)-C1-3アルキル、-C(O)-R13、-O-C1-3アルキル、5-14員ヘテロアリール、-O-フェニル、-CH2-フェニル、フェニル(そのフェニル基は必要によりハロゲンで置換されていてもよい)、又は5-6 員複素環(その5-6 員複素環は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよい)から選ばれ、
R13 は-OH 、-NH2、-NH-C1-3アルキル、-C1-3アルキルから選ばれ、
R5は-H、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキルから選ばれ、これらの-C1-3アルキル基は必要により1個以上のハロゲンで置換されていてもよく、又は
R4及びR5は一緒になって-C6-10アリール又は5-14員ヘテロアリールを形成し、
また式 (I)の化合物は必要により塩の形態で存在してもよい。
R1が-H又は-C1-5アルキルであり、
R2、R2a が独立に-H又は-C1-5アルキル(必要により1個以上の-Fで置換されていてもよい)から選ばれ、
R3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3が-C1-6アルキル、-C4-7シクロアルキル、-C4-7シクロアルケニル、又は5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6a で置換されていてもよく、
R6が-CN 、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、
5-6 員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6 員ヘテロアリール基が必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6がフェニルであり、そのフェニルが必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R6a が=O、-CN, 、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、
5-6 員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6 員ヘテロアリール基が必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6a がフェニルであり、そのフェニルが必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R12 が-NH2、-NH-C1-3アルキル、5-7 員非芳香族複素環、又は-O-C1-3アルキルから選ばれ、これらの-C1-3アルキル基が必要により5-7 員非芳香族複素環で置換されていてもよく、
R4が-H、-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又はR4がC1-6アルキル、5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、又は
R4が-N(R8,R9) から選ばれ、式中、
R8、R9が独立にH、-C1-3アルキル、-C(O)-R10 -S(O)2-R11 から選ばれ、
R10 、R11 が独立に5-7 員非芳香族複素環、-C5-7シクロアルキル、-C6-10アリール、5-10員ヘテロアリールから選ばれ、
R7a が=O、-CN 、ハロゲン、-CF3、-NO2、-C1-3アルキル、-S-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(O)-C1-3アルキル、-C(O)-R13、-O-C1-3アルキル、5-14員ヘテロアリール、-O-フェニル、-CH2-フェニル、フェニル(これらのフェニル基の夫々が必要によりハロゲンで置換されていてもよい)、又は5-6 員非芳香族複素環(その5-6 員非芳香族複素環が必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよい)から選ばれ、
R13 が-OH 、-NH2、-NH-C1-3アルキル、-C1-3アルキルから選ばれ、
R5が-H、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキルから選ばれ、これらの-C1-3アルキル基が必要により1個以上のハロゲンで置換されていてもよく、又は
R4及びR5が一緒になって-C6-10アリール又は5-14員ヘテロアリールを形成し、
また式 (I)の化合物は必要により塩の形態で存在してもよい。
好ましい実施態様において、本発明はR2及びR2a が独立に-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH-(CH3)2、-(CH2)2-CH3 から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR5が-H、-Cl 、-F、-CF3、-OCH3 、-CH3から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリール、-CH2-フェニル、-C5-7シクロアルケニル、5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6又はR6a (特許請求の範囲及び明細書に定義された)で置換されていてもよい、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3が-C5-7シクロアルケニル、5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6a で置換されていてもよく、又はR3が-CH2-フェニルであり、そのフェニルが必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、かつR6及びR6a が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリール、5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれたR6又はR6a (特許請求の範囲及び明細書に定義された)で置換されていてもよい、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3 が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3が5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6a で置換されていてもよく、R6及びR6a が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3が-CH2-フェニル、下記の基から選ばれ、
好ましい実施態様において、本発明はR4が-H、-C1-6アルキル、-C6-10アリール、5-14 員ヘテロアリール、5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7又はR7a (請求項1に定義された)で置換されていてもよく、又はR4が-N(R8,R9) から選ばれ、R8及びR9が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR4が-H、-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又はR4が-C1-6アルキル、5-14員芳香族環系及び-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、又はR4が-N(R8,R9) から選ばれ、式中、R7、R7a 、R8及びR9が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR4が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又はR4が5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、又はR4が-N(R8,R9) から選ばれ、R7、R7a 、R8及びR9が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR4が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又はR4が5-14員芳香族環系であり、その基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、R7及びR7a が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR4が-H、-C1-3アルキル、-CH2-フェニル、-N(CH3)-SO2-フェニル、-N(CH3)CO-R10 、-NH-CO-R10から選ばれ、R10 が独立にモルホリン、シクロペンチル、フェニルから選ばれ、又はR4が下記の基から選ばれ、
好ましい実施態様において、本発明はR6が-F、-Cl 、-CN 、-CH3、-O-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-モルホリニル、-C(O)-O-CH2-テトラヒドロピラン、フェニル、下記の基から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3が下記の基から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
別の局面において、本発明は薬物としての一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防における使用のための一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌、好ましくは胸、前立腺、脳又は卵巣の癌腫、非小細胞気管支癌腫 (NSCLC)、メラノーマ及び慢性リンパ性白血病(CLL) の治療及び/又は予防における使用のための一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は胸、前立腺、脳又は卵巣の癌腫、非小細胞気管支癌腫 (NSCLC)、メラノーマ及び慢性リンパ性白血病(CLL) の治療及び/又は予防における使用のための一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は治療有効量の一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩の一種をヒトに投与することを含む癌の治療及び/又は予防方法に関する。
別の局面において、本発明は治療有効量の一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩の一種をヒトに投与することを含む胸、前立腺、脳又は卵巣の癌腫、非小細胞気管支癌腫 (NSCLC)、メラノーマ及び慢性リンパ性白血病(CLL) の治療及び/又は予防方法に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて、一般式 (1)の一種以上の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩を活性物質として含む、医薬製剤に関する。
別の局面において、本発明は一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩の一種、及び式 (1)とは異なる少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質を含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
ここで特別に定義されない用語は全開示及び全体としての状況に鑑みて当業者に明らかである意味を有する。
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
以下に定義される基、又は部分中で、炭素原子の数がしばしば基に先行して明記され、例えば、-C1-5アルキルは1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最初に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基-C1-5アルキル-C3-10 シクロアルキルは、C1-5アルキル(これはコアー構造又はその置換基が結合される基に結合される)に結合されているC3-10 シクロアルキル基を意味する。
1個以上のヘテロ原子を含む基(ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル)中の員の数の指示は全ての環員もしくは鎖員又は全ての環員及び鎖員の合計の合計原子数に関する。
アルキルは1価の飽和炭化水素鎖を表し、これは線状形態及び分枝形態の両方で存在してもよい。アルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で、夫々の場合に一置換又は多置換により、互いに独立に起こってもよい。 “C1-5-アルキル”という用語は、例えば、メチル (Me; -CH3)、エチル (Et; -CH2CH3)、1-プロピル (n-プロピル; n-Pr; -CH2CH2CH3) 、2-プロピル (i-Pr; イソプロピル; -CH(CH3)2)、1-ブチル (n-ブチル; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル (イソ-ブチル; i-Bu; -CH2CH(CH3)2) 、2-ブチル (sec-ブチル; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル (tert-ブチル; t-Bu; -C(CH3)3)、1-ペンチル (n-ペンチル; -CH2CH2CH2CH2CH3) 、2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル (-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル (イソ-ペンチル; -CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH2CH3) 、3-メチル-2-ブチル (-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチル-1-プロピル (ネオ-ペンチル; -CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH2CH3) を含む。
アルキルについての上記定義はまたアルキルが別の基、例えば、Cx-y-アルキルアミノ又はCx-y-アルキルオキシ或いはCx-y-アルコキシの一部である場合に適用され、この場合、Cx-y-アルキルオキシ或いはCx-y-アルコキシは同じ基を示す。
アルキレンという用語はまたアルキルから誘導し得る。アルキレンはアルキルと違って、2価の基であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価がアルキル中の水素原子を除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、-CH3及び-CH2、-CH2CH3 及び-CH2CH2 又は>CHCH3等である。
“C1-4-アルキレン”という用語は、例えば、-(CH2)- 、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)- 、-(CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)- 、-(C (CH3)2-CH2)- 、-(CH(CH3)-CH(CH3))- 、-(CH2-CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))- 、-(CHCH(CH3) 2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
アルキレンのその他の例はメチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン等である。
一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピレンは1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンを含む。
アルキレンについての上記定義はまたアルキレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-アルキレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキレンオキシの一部である場合にも適用される。
アルキルと違って、アルケニルは少なくとも2個の炭素原子からなり、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C 二重結合により一緒に結合されている。少なくとも2個の炭素原子を有する先に定義されたアルキル中で、隣接炭素原子にある2個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するアルケニルが形成される。
一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロペニルはプロプ-1-エンイル及びプロプ-2-エンイルを含み、ブテニルはブト-1-エンイル、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル等を含む。
アルケニルは必要により二重結合に関してシスもしくはトランス又はEもしくはZ配向で存在してもよい。
アルケニルについての上記定義はまたアルケニルが別の基、例えば、Cx-y-アルケニルアミノ又はCx-y-アルケニルオキシの一部である場合にも適用される。
アルキレンと違って、アルケニレンは少なくとも2個の炭素原子からなり、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C 二重結合により一緒に結合されている。少なくとも2個の炭素原子を有する先に定義されたアルキレン中で、隣接炭素原子にある2個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例はエテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
アルケニレンは必要により二重結合に関してシスもしくはトランス又はEもしくはZ配向で存在してもよい。
アルケニレンについての上記定義はまたアルケニレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-アルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルケニレンオキシの一部である場合にも適用される。
アルキルと違って、アルキニルは少なくとも2個の炭素原子からなり、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C 三重結合により一緒に結合されている。少なくとも2個の炭素原子を有する先に定義されたアルキル中で、夫々の場合に隣接炭素原子にある2個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて二つの更なる結合を形成する場合、相当するアルキニルが形成される。
アルキニルの例はエチニル、プロプ-1-インイル(ynyl)、プロプ-2-インイル、ブト-1-インイル、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル、ペント-1-インイル、ペント-2-インイル、ペント-3-インイル、ペント-4-インイル、3-メチル-ブト-1-インイルである。
一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピニルはプロプ-1-インイル及びプロプ-2-インイルを含み、ブチニルはブト-1-インイル、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-1-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイルを含む。
炭化水素鎖が少なくとも1個の二重結合そしてまた少なくとも1個の三重結合の両方を有する場合、定義によればそれはアルキニルサブグループに属する。
アルキニルについての上記定義はまたアルキニルが別の基、例えば、Cx-y-アルキニルアミノ又はCx-y-アルキニルオキシの一部である場合にも適用される。
アルキニレンの例はエチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロプニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピニレンは1-メチルエチニレンを含み、またブチニレンは1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンを含む。
アルキニレンについての上記定義はまたアルキニレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-アルキニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキニレンオキシの一部である場合にも適用される。
ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子を意味する。
ハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) の例は-CF3、-CHF2 、-CH2F 、-CF2CF3 、-CHFCF3、-CH2CF3 、-CF2CH3 、-CHFCH3 、-CF2CF2CF3 、-CF2CH2CH3、-CF=CF2 、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2 、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3 等である。
既に定義されたハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) から、用語ハロアルキレン (ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)がまた誘導される。ハロアルキレン (ハロアルケニル、ハロアルキニル) は、ハロアルキルと違って、2価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をハロアルキルから除去することにより形成される。
相当する基は、例えば、-CH2F 及び-CHF- 、-CHFCH2F及び-CHFCHF-又は>CFCH2F 等である。
上記定義はまた相当するハロゲン基が別の基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び/又はヨウ素原子に関する。
シクロアルキルはサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成される。これらの系は飽和されている。二環式炭化水素環中で、二つの環はそれらが少なくとも二つの炭素原子を一緒に有するように一緒に結合される。スピロ炭化水素環中で、炭素原子(スピロ原子)が二つの環に一緒に属する。シクロアルキルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で、夫々の場合に互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。シクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
シクロアルキルについての上記定義はまたシクロアルキルが別の基、例えば、Cx-y-シクロアルキルアミノ又はCx-y-シクロアルキルオキシの一部である場合にも適用される。 シクロアルキルの自由原子価が飽和される場合には、脂環式基が得られる。
シクロアルキレンという用語は、こうして、既に定義されたシクロアルキルから誘導し得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルと違って、2価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をシクロアルキルから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
シクロアルケニルはまたサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成される。しかしながら、これらの系は不飽和であり、即ち、少なくとも一つのC-C 二重結合があるが、芳香族系ではない。先に定義されたシクロアルキル中で、隣接環状炭素原子にある2個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で、夫々の場合に互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。シクロアルケニルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
シクロアルケニルの例はシクロプロプ-1-エンイル、シクロプロプ-2-エンイル、シクロブト-1-エンイル、シクロブト-2-エンイル、シクロペント-1-エンイル、シクロペント-2-エンイル、シクロペント-3-エンイル、シクロヘキサ-1-エンイル、シクロヘキサ-2-エンイル、シクロヘキサ-3-エンイル、シクロヘプト-1-エンイル、シクロヘプト-2-エンイル、シクロヘプト-3-エンイル、シクロヘプト-4-エンイル、シクロブタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-1,4-ジエンイル、シクロペンタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,3-ジエンイル、シクロヘキサ-1,5-ジエンイル、シクロヘキサ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,4-ジエンイル、シクロヘキサ-2,5-ジエンイル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエンイル (ノルボルナ-2,5-ジエンイル) 、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エンイル (ノルボルネニル) 、スピロ[4.5]デカ(dec)-2-エン等である。
シクロアルケニルについての上記定義はまたシクロアルケニルが別の基、例えば、Cx-y-シクロアルケニルアミノ又はCx-y-シクロアルケニルオキシの一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和される場合には、不飽和脂環式基が得られる。
シクロアルケニレンという用語は、こうして、既に定義されたシクロアルケニルから誘導し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルと違って、2価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をシクロアルケニルから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
アリールは少なくとも一つの芳香族炭素環を含む単環式基、二環式基又は三環式基を表す。それは6個の炭素原子を有する単環式基(フェニル)又は9個もしくは10個の炭素原子を有する二環式基(二つの6員環又は一つの6員環と5員環)を表すことが好ましく、第二の環はまた芳香族であってもよく、又は、しかしながら、また飽和もしくは部分飽和であってもよい。アリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。アリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
アリールの例はフェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラリニル)、ジヒドロナフチル(1,2-ジヒドロナフチル)、フルオレニル等である。
アリールの上記定義はまたアリールが別の基、例えば、アリールアミノ又はアリールオキシの一部である場合にも適用される。
アリールの自由原子価が飽和される場合、芳香族基が得られる。
アリーレンという用語がまた先に定義されたアリールから誘導し得る。アリーレンは、アリールと違って、2価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をアリールから除去することにより形成される。相当する基は、例えば、下記の基である。
複素環は炭化水素環中で1個以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-もしくは-NH-により置換することにより、又は1個以上の基=CH-を基=N-により置換することにより先に定義されたシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから誘導される環系を表し、この場合、合計で5個以下のヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも1個の炭素原子が2個の酸素原子の間また2個の硫黄原子の間又は1個の酸素原子と1個の硫黄原子の間に存在してもよく、また全体としての環が化学安定性を有する必要がある。ヘテロ原子は必要により全ての可能な酸化段階で存在してもよい(硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-;窒素→N-オキサイド)。好ましい複素環は非芳香族複素環である。
ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導体化の直接の結果は複素環がサブグループ単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環から構成されることであり、これらは飽和形態又は不飽和形態で存在してもよい。不飽和は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、ヘテロ芳香族系は形成されない。二環式ヘテロ環では、二つの環はそれらが共有して少なくとも2個の(ヘテロ)原子を有するように一緒に結合される。スピロヘテロ環では、炭素原子(スピロ原子)が二つの環に一緒に属する。複素環が置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子及び/窒素原子の位置で、互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。複素環それ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。複素環が窒素原子を有する場合、その複素環置換基を分子に結合するのに好ましい位置は窒素原子である。
更なる例は以下に示される構造であり、これらは夫々の水素を有する原子を介して結合されてもよい(水素について交換される)。
複素環の自由原子が飽和される場合には、複素環基が得られる。
ヘテロシクリレンという用語はまた先に定義された複素環から誘導される。ヘテロシクリレンは、複素環と違って、2価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子を複素環から除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
ヘテロアリールは単環式ヘテロ芳香族環又は少なくとも一つのヘテロ芳香族環を含む多環式環を表し、これらは、相当するアリール又はシクロアルキル(シクロアルケニル)と比較して、1個以上の炭素原子に代えて、互いに独立に窒素、硫黄及び酸素の中から選ばれた、1個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を含み、得られる基は化学的に安定である必要がある。ヘテロアリールの存在についての前提条件はヘテロ原子及びヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子及び/又は窒素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。ヘテロアリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置(炭素及び窒素の両方)を介して分子に置換基として結合されてもよい。
ヘテロアリールの例はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド等である。
更なる例は以下に示される構造であり、これらは夫々の水素を有する原子を介して結合されてもよい(水素について交換される)。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和される場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
それ故、ヘテロアリーレンという用語は先に定義されたヘテロアリールから誘導し得る。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと違って、2価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をヘテロアリールから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
上記された2価の基(アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等)はまた複合基(例えば、H2N-C1-4アルキレン- 又はHO-C1-4アルキレン-) の一部であってもよい。この場合、原子価の一つが結合される基(ここでは、-NH2、-OH) により飽和され、その結果、この方法で書かれたこの種の複合基は全てについて1価の置換基のみである。
芳香族環系は1個、好ましくは2個〜4個の環式基を含む、単環又は多環構造を意味し、これらの環式基の少なくとも一つが芳香族環又はヘテロ芳香族環である。多環構造は2〜4個の環式基を含み、これらは一緒に縮合されており、環式基の少なくとも一つが芳香族(又はヘテロ芳香族)である。好ましい多環構造は9-14員多環構造である。本明細書に記載された環式基は多環構造、即ち、芳香族環系を得るために一緒に縮合し得る。例えば、多環構造は複素環と縮合されたアリールだけでなく、シクロアルキルに縮合されたヘテロアリールを含む。芳香族系の非限定例は下記のとおりである。
2価の置換基、例えば、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2等のみが炭素原子の位置で置換されもよく、2価の置換基=Oがまた硫黄の置換基であってもよい。一般に、置換が環系でのみ2価の置換基により起こってもよく、二つのジェミナル水素原子、即ち、置換前に飽和される同じ炭素原子に結合されている水素原子による交換を必要とする。それ故、2価の置換基による置換は環系の基-CH2-又は硫黄原子の位置でのみ可能である。
塩:“医薬上許される”という用語は一般に認められている医療上の意見に従って、ヒト及び/又は動物の組織と連係しての使用に好適であり、過度の毒性、刺激もしくは免疫応答を有さず、もしくは生じず、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさず、即ち、許されるリスク/利益比に総合的に合致する化合物、物質、組成物及び/又は製剤を表すために本明細書に使用される。
“医薬上許される塩”という用語は親化合物が酸又は塩基の添加により変性されている開示された化学化合物の誘導体に関する。医薬上許される塩の例として、塩基性官能基、例えば、アミンに関する鉱酸又は有機酸の塩、酸官能基、例えば、カルボン酸のアルカリ金属塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩として、特に酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物/臭化水素酸塩、エデト酸Ca/エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザシン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。その他の医薬上許される塩が金属、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のカチオンで生成されてもよい(また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
上記塩以外の酸の塩(これらは、例えば、化合物を反応混合物から精製又は単離するのに有益である)(例えば、トリフルオロ酢酸塩)がまた本発明の一部と見なされるべきである。
例えば、下記の如き表示において、
どの隣接の基をそれらがどの原子価で結合するのかを決めることが重要である2価の基について、相当する結合パートナーが、明瞭化の目的に必要な場合に、下記の表示のように、括弧中に示される。
本発明の目的のための治療有効量は病気の症候をなくし、又はこれらの症候を予防もしくは軽減することができ、或いは治療される患者の生存を延長する物質の量を意味する。
略号のリスト
特にことわらない限り、化学実験室で普通に使用される方法を使用して、全ての反応を商業上得られる装置中で行なう。空気及び/又は湿気に敏感である出発物質を保護ガスの下で貯蔵し、それらを用いる相当する反応及び操作を保護ガス(窒素又はアルゴン)の下で行なう。
ソフトウェアレキシケム(オープンアイ・サイエンティフィック・ソフトウェア社、リリース2.0.0 )を使用して、本発明の化合物をIUPAC ガイドラインに従って命名する。化合物が構造式及びその命名法の両方により表示される場合、不一致の場合には、構造式が決定的である。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーをメルク製のガラス上のシリカゲル60の既製TLCプレート(蛍光指示薬F-254を含む)上で行なう。
分取中間圧力クロマトグラフィー(NPクロマトグラフィー)につき、ミリポア製シリカゲル(グラニュラ・シリカSi-60A 35-70μm、NP相)を使用する。
また、自動化順相クロマトグラフィーをIsco製コンビフラッシュ・フォキシイ200 画分コレクターと組み合わせてコンビフラッシュ・コンパニオンXL装置で行なう。このために、市販のRediSepRf (120gのシリカゲル)一方向カラムを使用する。更に、自動化順相クロマトグラフィーをまたバイオテージ製イソレラ・フラッシュ・精製装置で行ない得る。このために、市販の一方向SNAP- カートリッジ(例えば、50 gのシリカゲル)を使用する。
分取高圧クロマトグラフィー(RP HPLC) をウォーターズ製カラム (サンファイアー C18, 5 μm, 30 x 100 mm 部品番号186002572; X-Bridge C18, 5 μm, 30 x 100 mm 部品番号186002982)を使用して行なう。
H2O/アセトニトリル又はH2O/MeOH(この場合、0.1 % HCOOH を水に添加する)の異なる勾配を使用して、又は水-HCOOH混合物に代えて塩基性緩衝剤水溶液(水1Lが炭酸水素アンモニウム溶液(1 LのH2Oに対し158 g) 5 mL及びアンモニア(MeOH中7モル/lの溶液)2 mLを含む)を利用する異なる勾配を用いて、化合物を溶離する。
中間体化合物の分析HPLC (反応監視) をアギレント製カラム及びウォーターズ製カラムを用いて行なう。その分析装置はまた夫々の場合に質量検出器を備えている。
HPLC質量分析法/UV分析法
本発明の実施例化合物を特性決定するための保持時間/MS-ESI+ をアギレント製HPLC-MS装置(質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー) を使用して得る。注入ピークで溶離する化合物に保持時間tR= 0を与える。
*方法_1
HPLC:アギレント 1100 シリーズ
MS:アギレント LC/MSD SL
カラム: ウォーターズ, Xbridge C18, 2.5 μm, 2.1x20 mm,
部品番号186003201
溶媒A: 20mM NH4HCO3/ NH3
B: ACN HPLC等級
検出:MS:ポジチブ及びネガチブ
質量範囲: 120 - 800 m/z
注入:5 μL
流量: 1.00 mL/分
カラム温度: 60℃
勾配:0.00分 10 % B
0.00-1.50分 10 % -> 95 % B
1.50-2.00分 95 % B
2.00-2.10分 95 % -> 10 % B
HPLC:アギレント 1100/1200 シリーズ
MS:アギレント 1100 LC/MSD SL
カラム:ウォーターズ・サンファイアー, 5.0 μm, 2.1 x 50 mm
溶離剤:A: H2O + 0.2 % HCOOH; B: ACN
検出:ESI
質量範囲:100 - 1200 m/z
流量:1.20 ml/分
カラム温度: 35℃
勾配:0.01分: 5 % B
0.01-1.50分: 5 % → 95 % B
1.50-2.00分: 100 % B
*方法_3
HPLC:アギレント 1100 シリーズ
MS:アギレント LC/MSD SL
カラム:ウォーターズ X-Bridge C18, 2.1 x 50mm, 5.0 μm
溶離剤:A: H2O 中の5 mM NH4HCO3/19 mM NH3; B: ACN (HPLC等級)
検出:MS:ポジチブ及びネガチブモード
質量範囲:105 - 1200 m/z
流量:1.20 ml/分
カラム温度:35℃
勾配:0.01分: 5 % B
0.01-1.25分: 5 % → 95 % B
1.25-2.00分: 95 % B
2.00-2.01分: 95 % → 5 % B
HPLC:アギレント 1100 シリーズ
MS:アギレント LC/MSD SL
カラム:ウォーターズ X-Bridge C18, 2.1 x 50mm, 3.5μm
溶離剤:A: H2O 中の5 mM NH4HCO3/20 mM NH3; B: ACN (HPLC等級)
検出:MS:ポジチブ及びネガチブモード
質量範囲:105 - 1200 m/z
流量:1.20 ml/分
カラム温度:35℃
勾配:0.01分: 5 % B
0.01-1.25分: 5 % → 95 % B
1.25-2.00分: 95 % B
2.00-2.01分: 95 % → 5 % B
*方法_5
HPLC:アギレント 1100 シリーズ
MS:アギレント LC/MSD SL
カラム:ウォーターズXBridge C18 2.1x50mm, 5,0 μm
溶離剤:A: H2O 中の5 mM NH4HCO3/19 mM NH3; B: ACN (HPLC等級)
検出:MS:ポジチブ及びネガチブモード
質量範囲:105 - 1200 m/z
流量:1.20 ml/分
カラム温度: 35℃
勾配:0.01分: 5 % B
0.01-1.25分: 5 % → 95 % B
1.25-2.00分: 95 % B
2.00-2.01分: 95 % → 5 % B
HPLC:アギレント 1100 シリーズ
MS:アギレント LC/MSD SL
カラム:ウォーターズ・サンファイアー,2.1x50mm, 5.0 μm
溶離剤:A: H2O + 0.2 % HCOOH; B: ACN (HPLC等級) + 0.2 % HCOOH
検出:MS:ポジチブ及びネガチブモード
質量範囲:105 - 1200 m/z
流量:1.20 ml/分
カラム温度: 35℃
勾配:0.01分: 5 % B
0.01-1.50分: 5 % →95 % B
1.50-2.00分: 95 % B
2.00-2.01分: 95 % → 5 % B
本発明の化合物を以下に記載される合成の方法により調製し、この場合、一般式の置換基は先に示された意味を有する。これらの方法は本発明の例示として意図されており、その主題及び特許請求された化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されない場合、それらは市販されており、又は既知化合物もしくは本明細書に記載された方法と同様にして調製し得る。文献に記載された物質は公表された方法に従って調製される。
特に明記されない限り、下記の反応スキームの置換基R1〜R5は明細書及び特許請求の範囲に定義されたとおりである。
式 (I)の化合物は下記のスキーム (1-5)に従って調製し得る。
式 (I)の化合物の調製のための一つの方法はスキーム1に示されるようなビルディングブロックA1から始まる。工程 (a)では、A1をトリアルキルシリルアセチレンと反応させてB1を得、これをアミド化によりC1に変換する。C1化合物をボロン酸D1に変換することができ、これが、例えば、スズキカップリングによるE1への変換を可能にする。また、中間体C1を工程 (c)により、例えば、好適なボロン酸、有機亜鉛試薬とのカップリング反応又は当業界で知られているその他の方法によりE1化合物に変換することができる。工程 (f)により、F1化合物を脱シリル化反応により得ることができる。F1を工程 (g)で、例えば、ソノガシラカップリングによりG1に変換することができる。最後に、式 (I)の化合物を脱保護反応により得る。生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーにより精製する。
R4部分又はR5部分をその反応順序中に更に変性してもよい。
化合物Bの調製
B1a) 5-ブロモ-6-[2-トリ (プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-アミン
B2a) 5-ブロモ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-アミン
下記の化合物を同様に調製する。
B3b) 6-(2-フェニルエチニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
B4a) tert-ブチル-N-[1-[(1-ブロモイソキノリン-3-イル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
下記の化合物を同様に調製する。
化合物Cの調製
C1a) tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
C2a) tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
下記の化合物を同様に調製する。
下記の化合物を同様に調製する。
下記の化合物を同様に調製する。
C4a) tert-ブチル-N-[1-オキソ-1-[[1-(2-トリメチルシリルエチニル)イソキノリン-3-イル]アミノ]プロパン-2-イル]カルバメート
下記の化合物を同様に調製する。
C5b) tert-ブチル-N-[5-(オキサン-4-カルボニルアミノ)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]カルバメート
化合物Dの調製
D1a) [6-[2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパノイルアミノ]-2-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-3-イル]ボロン酸
D2a) [6-[2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパノイルアミノ]-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]ボロン酸
下記の化合物を同様に調製する。
下記の化合物を同様に調製する。
D5b) N-[6-アミノ-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]オキサン-4-カルボキサミド
合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物(28mg)を更に精製しないで次の工程で使用する。
化合物Eの調製
E1a) tert-ブチル-N-[1-[[5-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
E1b) tert-ブチル-N-メチル-N-[1-オキソ-1-[[5-ピリミジン-5-イル-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]プロパン-2-イル]カルバメート
下記の化合物を同様に調製する。
E1k) tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
下記の化合物を同様に調製する。化合物E1l 、E1o 、E1s 及びE1u につき、ビルディングブロックZb-Ze を利用する。
E5b) tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-(オキサン-4-カルボニルアミノ)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
化合物F1の調製
全てのトリイソプロピル-アルキン含有化合物 (例えば、E1a-E1u)をF1a について例示されたのと同様にして脱シリル化する。
F1a tert-ブチル-N-[1-[[6-エチニル-5-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
付加的なビルディングブロックZを以下のように合成する。
Za) 3-ヨード-7-メチル-2-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
下記のビルディングブロックを同様に調製する。
下記のビルディングブロックを同様に調製する。
G1a tert-ブチル-N-[1-[[5-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-6-(2-キノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
実施例1 N-[5-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-6-(2-キノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
下記の実施例を同様に調製する。
実施例26 2-(メチルアミノ)-N-[5-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-[2-(1-メチル-2-オキソキノリン-6-イル)エチニル]ピリジン-2-イル]プロパンアミド
下記の実施例を同様に調製する。
実施例97 N-[5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-イソキノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
E2b) tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[6-(2-ナフタレン-2-イルエチニル)-5-キノリン-3-イルピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
実施例98 2-(メチルアミノ)-N-[6-(2-ナフタレン-2-イルエチニル)-5-キノリン-3-イルピリジン-2-イル]プロパンアミド
E2c) 3-[6-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ]-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]安息香酸
実施例99 3-[6-(2-アミノプロパノイルアミノ)-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]安息香酸
E2d) tert-ブチル-N-[1-[[5-ベンジル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
実施例119 N-[5-ベンジル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
下記の実施例を同様に調製する。
実施例166 2-アミノ-N-[5-シクロペンチル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]プロパンアミド
下記の化合物を同様に調製する。
下記の化合物を同様に調製する。
実施例168 N-[5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(トリ重水素化メチルアミノ)プロパンアミド
実施例169 2-(エチルアミノ)-N-[5-ピリミジン-5-イル-6-(2-キノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]ブタンアミド
下記の実施例を同様に調製する。
実施例171 N-[5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(プロパン-2-イルアミノ)プロパンアミド
下記の実施例を同様に調製する。
実施例173 N-[5-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-6-(2-ナフタレン-2-イルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
下記の実施例を同様に調製する。
実施例197 2-アミノ-N-[4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]プロパンアミド
実施例198 2-(メチルアミノ)-N-[6-(2-フェニルエチニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパンアミド
下記の実施例を化合物 C3eから出発して同様に調製する。
実施例200 2-アミノ-N-[4-メチル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]プロパンアミド
実施例201 2-(メチルアミノ)-N-[6-(2-フェニルエチニル)-5-ピリミジン-5-イル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパンアミド
下記の実施例を同様に調製する。
実施例203 2-アミノ-N-[1-(2-チオフェン-3-イルエチニル)イソキノリン-3-イル]プロパンアミド
下記の実施例を同様に調製する。
実施例226 2-アミノ-N-[1-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]イソキノリン-3-イル]プロパンアミド
下記の実施例を同様に調製する。
実施例243 N-[5-[ベンゼンスルホニル(メチル)アミノ]-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
F5b) tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-[メチル(オキサン-4-カルボニル)アミノ]-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
実施例244 N-メチル-N-[6-[2-(メチルアミノ)プロパノイルアミノ]-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]オキサン-4-カルボキサミド
下記の実施例を同様に調製する。実施例214-215 につき、アルキル化工程 (変換D5→E5) を省く。
XIAP BIR3 及びcIAP1 BIR3 結合アッセイ (DELFIA)
ヒトXIAPのBIR3ドメイン (アミノ酸241 〜356 をカバーする; XIAP BIR3) 及びcIAP1のBIR3ドメイン (アミノ酸256 〜363 をカバーする; cIAP1 BIR3) をEcoli からGST-融合タンパク質として発現し、精製した。成熟ヒトSMACのN末端に相当する、ペプチドAVPIAQKSE-Lys(ビオチン) (SMACペプチド) を、タンパク質−ペプチド相互作用アッセイで相互作用パートナーとして使用した。
BIR3ドメイン (10 nM)を抑制性化合物の存在下で室温で1時間にわたってアッセイ緩衝液 (50mM トリス、120 mM NaCl、0.1% BSA、1 mM DTT、0.05% トリトンX100) 中でSMACペプチド (10 nM) とともにインキュベートした。そのアッセイ混合物をストレプトアビジン被覆プレートに移し、室温で1時間インキュベートしてプレートへのビオチニル化ペプチド及び関連BIR3ドメインの結合を可能にした。幾つかの洗浄工程後に、Eu標識坑GST 抗体 (例えば、パーキン・エルマーDELFIA Eu-N1-antiGST AD0250)をパーキン・エルマーの指示に従って添加してBIR3ドメイン-SMAC ペプチド相互作用を検出した。簡単に言えば、その抗体を添加し (パーキン・エルマーDELFIAアッセイ緩衝液2013-01 中1:5000の希釈) 、1時間インキュベートした。Delfia洗浄緩衝液 (パーキン・エルマーDELFIA Wash 2013-05) を使用する3つの洗浄工程後に、エンハンスメント溶液 (パーキン・エルマーエンハンスメント溶液2013-02)を添加し、インキュベーションを10分間続けた。時間分解ユーロピウム蛍光をワラック・ビクター中で標準アッセイセッティングを使用して測定した。 抑制性化合物についてのIC50値を連続希釈された化合物(例えば、1:5 )の存在下でBIR3ドメインをSMACペプチドとともにインキュベートすることにより得られたアッセイ結果から計算した。DELFIAアッセイ結果を化合物濃度に対してプロットし、ソフトウェアGraphPad Prizmを使用して半分の最大抑制濃度 (IC50値) を計算した。
実施例の生物学的活性に相当するIC50値を下記の表にリストする。全てのIC50値をnMで報告し、化合物が式 (I)のR1に隣接するキラル中心を含む場合には(S)-異性体の活性を表す。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症(例えば、HIV及びカポージ肉腫);炎症性疾患及び自己免疫疾患(例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒);細菌、菌類及び/又は寄生虫感染症;白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍(例えば、癌腫及び肉腫);皮膚疾患(例えば、乾癬);細胞(例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨細胞もしくは平滑筋細胞又は上皮細胞(例えば、子宮内膜過形成))の数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患;骨疾患及び心血管疾患(例えば、再狭窄及び肥大)が挙げられる。それらはまた増殖している細胞(例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞)を放射線、UV措置及び/又は細胞増殖抑制措置により生じられるDNA 損傷から保護するのに適している。
新規化合物は、必要によりまた放射線治療又はその他の“技術水準”の化合物、例えば、細胞増殖抑制性物質もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害薬、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防、短期治療又は長期治療に使用し得る。
一般式 (1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害薬(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド)、成長因子(成長因子、例えば、“血小板由来成長因子”及び“肝細胞成長因子”)の阻害薬(阻害薬は、例えば、“成長因子”抗体、“成長因子受容体”抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである);坑代謝産物(例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン);坑腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン、チオテパ)、坑有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン;並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル);トポイソメラーゼ阻害薬(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路もしくは経皮経路、特に好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって引き延ばされる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
A) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
式(1)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
Claims (24)
- 式 (I)
の化合物。
[式中、
R1は-H又は-C1-5アルキルであり、
R2、R2a は独立に-H又は-C1-5アルキル(必要により1個以上の-Fで置換されていてもよい)から選ばれ、
R3は-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3は-C1-6アルキル、-C4-7シクロアルキル、-C4-7シクロアルケニル、もしくは5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6a で置換されていてもよく、
R6は-CN 、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、5-6 員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6 員ヘテロアリール基は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6はフェニルであり、そのフェニルは必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R6a は=O、-CN 、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、5-6 員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6 員ヘテロアリール基は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6a はフェニルであり、そのフェニルは必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R12 は-NH2、-NH-C1-3アルキル、5-7 員非芳香族複素環、又は-O-C1-3アルキルから選ばれ、その-C1-3アルキル基は必要により5-7 員非芳香族複素環で置換されていてもよく、
R4は-H、-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又はR4はC1-6アルキル、5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、又は
R4は-N(R8,R9) から選ばれ、式中、
R8、R9は独立にH、-C1-3アルキル、-C(O)-R10 -S(O)2-R11から選ばれ、
R10 、R11 は独立に5-7 員非芳香族複素環、-C5-7シクロアルキル、-C6-10アリール、5-10員ヘテロアリールから選ばれ、
R7は-CN 、ハロゲン、-CF3、-NO2、-C1-3アルキル、-S-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(O)-C1-3アルキル、-C(O)-R13、-O-C1-3アルキル、5-14員ヘテロアリール、-O-フェニル、-CH2-フェニル、フェニル(そのフェニル基は必要によりハロゲンで置換されていてもよい)、又は5-6 員非芳香族複素環(その5-6 員非芳香族複素環は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよい)から選ばれ、
R7a は=O、-CN 、ハロゲン、-CF3、-NO2、-C1-3アルキル、-S-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(O)-C1-3アルキル、-C(O)-R13、-O-C1-3アルキル、5-14員ヘテロアリール、-O-フェニル、-CH2-フェニル、フェニル(そのフェニル基は必要によりハロゲンで置換されていてもよい)、又は5-6 員非芳香族複素環(その5-6 員非芳香族複素環は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよい)から選ばれ、
R13 は-OH 、-NH2、-NH-C1-3アルキル、-C1-3アルキルから選ばれ、
R5は-H、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキルから選ばれ、これらの-C1-3アルキル基は必要により1個以上のハロゲンで置換されていてもよく、又は
R4及びR5は一緒になって-C6-10アリール又は5-14員ヘテロアリールを形成し、
また式 (I)の化合物は必要により塩の形態で存在してもよい] - R1が-CH3、-CH2-CH3から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- R2及びR2a が独立に-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH-(CH3)2、-(CH2)2-CH3 から選ばれる、請求項1又は2記載の化合物。
- R5が-H、-Cl 、-F、-CF3、-OCH3 、-CH3から選ばれる、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物。
- R3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3が-C5-7シクロアルケニル、5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6a で置換されていてもよく、又はR3が-CH2-フェニルであり、そのフェニルが必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、かつR6及びR6a が請求項1に定義されたとおりである、請求項1から4のいずれか1項記載の化合物。
- R3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3が5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R6a で置換されていてもよく、R6及びR6a が請求項1に定義されたとおりである、請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- R4が-H、-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又は
R4が-C1-6アルキル、5-14員芳香族環系及び-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、又は
R4が-N(R8,R9) から選ばれ、R7、R7a 、R8及びR9が請求項1に定義されたとおりである、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物。 - R4が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又は
R4が5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、又は
R4が-N(R8,R9) から選ばれ、R7、R7a 、R8及びR9が請求項1に定義されたとおりである、請求項1から8のいずれか1項記載の化合物。 - R4が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又は
R4が5-14員芳香族環系であり、これらの基の夫々が必要により独立に1個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、R7及びR7a が請求項1に定義されたとおりである、請求項1から9のいずれか1項記載の化合物。 - R7が-CN 、-F、-Cl 、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3 、-NHC(O)CH3、-O-CH3 、-O-CH2CH3 、ピリジル、フェニル、-O-フェニル、-CH2-フェニル、
R7a が=O、-CN 、-F、-Cl 、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3 、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NH-CH3 、-N(CH3)2、-C(O)OH 、-C(O)OCH3 、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3 、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3 、ピリジル、フェニル、-O-フェニル、-CH2-フェニル、
- R4がR5が一緒になってフェニルを形成する、請求項1から3及び5から7のいずれか1項記載の化合物。
- 癌の治療における使用のための、請求項1から17のいずれか1項記載の化合物。
- 胸部、前立腺、脳又は卵巣の癌腫、非小細胞気管支癌腫 (NSCLC)、メラノーマ及び慢性リンパ性白血病 (CLL)の治療及び/又は予防における使用のための請求項1から18のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1から18のいずれか1項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 癌の治療及び/又は予防における使用のための請求項1から18のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 胸部、前立腺、脳又は卵巣の癌腫、非小細胞気管支癌腫 (NSCLC)、メラノーマ及び慢性リンパ性白血病 (CLL)の治療及び/又は予防における使用のための請求項1から18のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許される塩の一種をヒトに投与することを特徴とする癌の治療及び/又は予防方法。
- 治療有効量の請求項1から18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許される塩の一種をヒトに投与することを特徴とする胸部、前立腺、脳又は卵巣の癌腫、非小細胞気管支癌腫 (NSCLC)、メラノーマ及び慢性リンパ性白血病 (CLL)の治療及び/又は予防方法。
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