JP2019516704A - 6−アルキニル−ピリジン誘導体の製造のための方法 - Google Patents
6−アルキニル−ピリジン誘導体の製造のための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019516704A JP2019516704A JP2018560129A JP2018560129A JP2019516704A JP 2019516704 A JP2019516704 A JP 2019516704A JP 2018560129 A JP2018560129 A JP 2018560129A JP 2018560129 A JP2018560129 A JP 2018560129A JP 2019516704 A JP2019516704 A JP 2019516704A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- hydrogen
- compound represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C(Nc1ccc(-c2c(C)nc3[n]2ccc(*)c3*)c(C#Cc2ccc(CCCCCCCC3)c3c2)n1)=O)NC Chemical compound CC(C(Nc1ccc(-c2c(C)nc3[n]2ccc(*)c3*)c(C#Cc2ccc(CCCCCCCC3)c3c2)n1)=O)NC 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
[式中、基R1〜R3、Ra及びRbは、本明細書において以下に定義される]
で示される化合物の合成のための方法及びこの方法の新規な中間体に関する。
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールであり、
R1は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R2は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R3は、−C1−3アルキル、及び、−C1−3アルキル又は−O−C1−3アルキルにより場合により置換されている5又は6員のヘテロアリールから選択される]
で示される化合物の合成に関する。
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールであり、
R1は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R2は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R3は、−C1−3アルキル、及び、−C1−3アルキル又は−O−C1−3アルキルにより場合により置換されている5又は6員のヘテロアリールから選択され、
Ra及びRbは、同じか又は異なり、−C1−4アルキル及び−CH2−フェニルから選択されるか、あるいは
Ra及びRbは共に、窒素原子を介して付着している5〜7員の飽和ヘテロシクリルを形成している]
で示される化合物の合成に関する。
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ra及びRbは、同じか又は異なり、−C1−4アルキル及び−CH2−フェニルから選択されるか、あるいは
Ra及びRbは共に、窒素原子を介して付着している5〜7員の飽和ヘテロシクリルを形成している]
で示される化合物の合成に関する。
6−アルキニル−ピリジン誘導体及びその塩は、下記特許及び特許出願:US第8,859,541号、WO第2013/127729号、同第2016/023858号から公知である。これらの特許出願には、該化合物、その製造のための方法、及び、単独又は更なる治療剤との組み合わせでのターゲット細胞の増殖の阻害による腫瘍学的又は非腫瘍学的疾患を処置するための医薬組成物における該化合物又はその塩の使用が開示されている。ターゲット細胞の増殖が生じる作用メカニズムは、本質的には、タンパク質−タンパク質相互作用、及び特に、IAP−SMAC阻害である。
このため、本発明者らは、それらの合成経路において6−アルキニル−ピリジン化合物及び中間体の高収率での大規模調製のための新規な方法を開発することにより本発明を完遂した。
第1の実施態様では、本発明は、式
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ra及びRbは、同じか又は異なり、−C1−4アルキル及び−CH2−フェニルから選択されるか、あるいは
Ra及びRbは共に、窒素原子を介して付着している5〜7員の飽和ヘテロシクリルを形成している]
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
で示される化合物を、5,6−ジブロモ−ピリジン−2−イル−アミンと式(RzO)2−CHN(Ra,Rb)[式中、Rzは、−C1−3アルキル基である]で示される1,1−ジアルコキシ−N,N−ジアルキルメチル−アミンとを反応させることにより得る工程と、
・式
で示される化合物を、式
で示される化合物と反応させる工程とを含む、
方法に関する。
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
で示される化合物を第1の実施態様の方法に従って調製する工程と、
・式
で示される化合物を、式
で示される化合物と反応させる工程とを含む
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールであり、
R1は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R2は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R3は、−C1−3アルキル、及び、−C1−3アルキル又は−O−C1−3アルキルにより場合により置換されている5又は6員のヘテロアリールから選択され、
Xは、ハロゲンであり、
Ra及びRbは、同じか又は異なり、−C1−4アルキル及び−CH2−フェニルから選択されるか、あるいは
Ra及びRbは共に、窒素原子を介して付着している5〜7員の飽和ヘテロシクリルを形成している]
方法に関する。
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールであり、
R1は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R2は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R3は、−C1−3アルキル、及び、−C1−3アルキル又は−O−C1−3アルキルにより場合により置換されている5又は6員のヘテロアリールから選択される]
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
[式中、
Ra及びRbは、同じか又は異なり、−C1−4アルキル及び−CH2−フェニルから選択されるか、あるいは
Ra及びRbは共に、窒素原子を介して付着している5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成している]
で示される化合物を第2の実施態様の方法に従って調製する工程と、
・式IIで示される化合物を脱保護して、式
で示される化合物を形成する工程と、
・式
で示される化合物を、式Mで示される化合物と2−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸とをカップリングさせることにより形成する工程であって、2−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸が、ラセミ体、(S)−2−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸又は(R)−2−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸である工程と、
・式
で示される化合物を脱保護して、式
で示される化合物を得る工程とを含む、
方法に関する。
で示される化合物は、式
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールである]
で示される化合物の脱保護により得られる。
で示される中間体は、
・
をトルエンスルホン酸クロリド又はベンゼンスルホン酸クロリドと反応させて、
を得ること、
・Gを2−メチル−3−ブチン−2−オールと更に反応させて、式
[式中、
Rxは、H又は−C1−3アルキルを指し、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基、好ましくは、−CH3により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールである]
で示される化合物を得ることにより得られる。
は、
・式
で示される化合物を−C1−3トリアルキルシリルアセチレン、好ましくは、トリメチルシリルアセチレンと反応させ、得られた中間体の脱保護後に、式Eで示される化合物を得ることにより、又は
・式
で示される化合物を2−メチル−3−ブチン−2−オールと反応させて、式
で示される化合物を得ること(同化合物を脱保護して、式
で示される化合物を与えることができる)により得られる。
・式
で示される化合物を環化して、式
で示される化合物を得る工程と、場合により、
・式(J)で示される化合物を更に反応させて、式
で示される化合物を得る工程とを含む
[式中、
Y−は、Br−又はCl−であり、
R1は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R2は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R3は、−CH2−C1−2アルキルであり、
R4は、水素及びC1−2アルキルから選択され、
Xは、ハロゲンである]。
で示される化合物を形成する工程を更に含む。
本明細書に具体的に定義されていない用語は、開示全体及び文脈全体を考慮して、当業者に明らかな意味を有する。
(シクロヘキシレン)である。
(シクロペンテニレン)等である。
(o、m、p−フェニレン)、
ナフチル及び
等である。
2,3−ジヒドロ−1H−ピロリル及び
等である。
等である。
本発明の化合物を本明細書以下で記載される合成方法により調製する。同合成方法において、一般式で示される置換基は、本明細書上記で与えられた意味を有する。これらの方法は、本発明の例示を意図しており、その主題及びこれらの例に対して主張された化合物の範囲を制限するものではない。開始化合物の調製が記載されていない場合、それらは、商業的に入手可能であるか、又は、本明細書で記載された公知の化合物もしくは方法と同様に調製することができる。文献に記載された物質は、公開された合成方法に従って調製される。特に断りない限り、下記反応スキームの置換基は、詳細な説明及び特許請求の範囲に定義されたとおりである。
で示される化合物は、式
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールである]
で示される化合物の脱保護により得られる。
6−エチニル−誘導体Eを合成スキームIIIに示された方法に従って合成することができる。
タイプHで示されるアルキンを合成スキームIIIに示された2工程手順により得る。このため、F中のフェノール部分をスルホン酸エステル、例えば、トシラート又はベンゼンスルホナートGに変換した後に、2−メチル−3−ブチン−2−オールとのSonogashiraクロスカップリングにより、Hをもたらす。スルホン酸エステルGを、好ましくは、対応するフェノールFをトルエンスルホン酸クロリド又はベンゼンスルホン酸クロリドと、塩基、好ましくは、三級アミン塩基、好ましくは、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させることにより調製する。該反応を、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、DMF、THF、アセトニトリル又はアセトン中において、20〜100℃の温度で行う。より好ましくは、該反応をアセトン中において50〜60℃の温度で行う。生成物Gを結晶化又はクロマトグラフィーにより単離することができる。
5,6−ジブロモ−ピリジン−2−イルアミン(10kg、39.7mol)Aとメチルシクロヘキサン(40L)との混合物を65℃に加熱する。この温度で、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4.97kg、41.7mol)を30分の期間にわたって加え、メチルシクロヘキサン(10L)ですすぐ。この反応混合物を100℃に1h又は反応が完了するまで、減圧下で溶媒10Lを除去しながら加熱する。次いで、メチルシクロヘキサン(20L)を加え、この混合物を約60〜55℃に冷却する。結晶化を種結晶の添加により開始し、得られた懸濁液を20℃に4hの期間にわたって冷却し、次いで、この温度で更に15分間撹拌する。標記生成物Bをろ過により単離し、メチルシクロヘキサン(2×15L)で洗浄し、真空下50℃で乾燥させる。収率80%。MS(ESI+)m/z=306/308/310[M+H]+。
6−ブロモ−1−クロロ−イソキノリン(60.0g、0.24mol)をMe−THF(270mL)と組み合わせ、テトラメチルエチレンジアミン(18.7mL、0.12mol)を加え、Me−THF(5mL)ですすぐ。鉄(III)アセチルアセトナート(437mg、1.24mmol)を加え、Me−THF(5mL)ですすぐ。得られた混合物を0℃に冷却し、THF中の3.0M メチルマグネシウムクロリド(86.6mL、0.26mol)を0〜2℃において1hで加え、Me−THF(20mL)ですすぐ。0℃で1.5h後に、追加のメチルマグネシウムクロリド溶液(16.5mL、0.05mol)を同じ温度において0.5hで加え、Me−THF(5mL)ですすぐ。0℃での0.5hの撹拌後に、5%クエン酸水溶液(300mL)を0〜20℃で加え、有機相を分液する。有機相を5%クエン酸水溶液(210mL)、次いで、ブライン(210mL)で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させる。標記生成物D1を溶媒の蒸発により得る。収率80%。MS(ESI+)m/z=222/224[M+H]+。
10.00kg(48.06mol) 6−ブロモキノリンを12.16kg(120.16mol) 無水トリエチルアミン及び2−メチルテトラヒドロフラン(40.0L)と組み合わせ、混合物を脱気する。337.4g(0.48mol) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、183.1g(0.96mol) ヨウ化銅(I)及び252.1g(0.96mol) トリフェニルホスフィンを加える。この反応混合物を再度脱気し、55℃にする。脱気した2−メチルテトラヒドロフラン(10.0L)に溶解させた6.54kg(67.29mol) トリメチルシリルアセチレンを加える。反応の完了後、精製水(30.0L)中の9.00kg(132.17mol) 濃アンモニア混合物を加え、この反応混合物を2.50kg 木炭カートリッジを通してろ過し、精製水(10.0L)及び2−メチルテトラヒドロフラン(10.0L)ですすぐ。有機相を分離し、9.00kg(132.17mol) 濃アンモニアと精製水(40.0L)との混合物により洗浄する。有機相を真空下濃縮し、無水エタノール(20.0L)を加える。20℃に冷却した後、得られた溶液を0.38kg(4.81mol) 水酸化ナトリウム(50wt.%水溶液)、精製水(0.50L)及び無水エタノール(20.0L)の冷えた(7℃)混合物に加え、無水エタノール(5.0L)ですすぐ。反応の完了(HPLC)後、エタノール中の5.65kg(57.68mol) 10N 塩酸と無水エタノール(5.0L)との混合物を加え、無水エタノール(5.0L)ですすぐ。得られた懸濁液を20℃で1h撹拌し、生成物E1を遠心分離により回収し、無水エタノール10.0Lで2回洗浄し、真空下50℃で乾燥させる。
収率89%。MS(ESI+)m/z=154[M+H]+。
1−メチル−イソキノリン−6−オール臭化水素塩(1.81kg、7.53mol)、p−トルエンスルホニルクロリド(144g、7.53mol)及びアセトン(18L)の撹拌混合物を還流まで加熱する。この温度で、トリエチルアミン(2.61L、18.8mol)を加え、還流で30分間又は変換が完了するまで撹拌した後に、この反応混合物を室温に冷却し、水(9.0L)を加える。結晶化を種結晶の添加により開始することができる。得られた懸濁液に水(18L)を30分の期間にわたって加える。固形物をろ過により回収し、アセトン/水 2/8(10L)と水(5.0L)との混合物で洗浄し、乾燥させて、標記化合物G1を与える。収率87%。MS(ESI+)m/z=314[M+H]+。
トルエン−4−スルホン酸1−メチル−イソキノリン−6−イルエステルG1(1.74kg、5.54mol)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(810mL、8.31mol)及び2−プロパノ−ル(8.5L)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で還流まで加熱する。この混合物に、水(8.5L)中のK2CO3(1.00kg、7.20mmol)の脱気した溶液、酢酸パラジウム(12.4g、55.4mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−プロポキシ−1,1’−ビスフェニル(RuPhos)(53.3g、111mmol)を加える。得られた混合物を3h還流まで又は反応が完了するまで加熱する。ついで、溶媒8.5Lを留去し、トルエン(12L)を加える。さらなる溶媒3Lを真空中で除去し、この混合物を60℃で維持する。有機層を分離し、水(10L)で洗浄し、濃縮して、粗生成物H1を与える。同粗生成物H1を更なる精製をすることなく使用する。収率:定量。MS(ESI+)m/z=226[M+H]+。
III−1:N’−(5−ブロモ−6−キノリン−6−イルエチニル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジンの調製
3.67kg(19.35mol) 化合物E1及び5.40kg(32.57mol) N’−(5,6−ジブロモ−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジンB1をトルエン(22.0L)中に懸濁させる。8.95kg(87.95mol) ジイソプロピルアミンを20〜30℃で加え、トルエン 5.0Lですすぎ、この反応混合物を脱気する。92.3g(0.18mol) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、67.0g(0.35mol) ヨウ化銅(I)及び92.3g(0.35mol) トリフェニルホスフィンを加える。この反応混合物を再度脱気し、50℃にする。2h後又は反応が完了した時点で、精製水(11.0L)中の4.9kg 濃アンモニアの混合物を加え、水(5.0L)ですすぎ、この反応混合物を40℃に冷却し、Celiteカートリッジを通してろ過し、トルエン(11.0L)ですすぐ。有機相を分離し、トルエン(5.0L)で希釈し、4.9kg 濃アンモニアと精製水(16.0L)との混合物で再度洗浄する。有機相を真空下で濃縮する。溶媒33.0Lを除去し、n−ヘプタン(8.0L)を加える。結晶化を種結晶の添加より開始することができ、この混合物を20℃で2〜3h冷却する。冷却段階中に、追加のn−ヘプタン(8.5L)を加える。20℃での1hの撹拌後に、生成物III−1を遠心分離により回収し、n−ヘプタン(9.0L)とトルエン(6.0L)との混合物で洗浄し、真空下50℃で乾燥させる。
収率87%。MS(ESI+)m/z=379/381[M+H]+。
アルゴン雰囲気下において、KOH(146g、2.22mol)、K3PO4(470g、2.22mol)及びトルエン(7.0L)の混合物を55℃に加熱する。この温度で、上記得られたトルエン(3.5L)中の2−メチル−4−(1−メチル−イソキノリン−6−イル)−ブタ−3−イン−2−オールH1(1.74kg、5.54mol)の溶液を加え、得られた混合物を55℃で15分間撹拌する。この温度で、溶媒3.5Lを減圧下で1hの経過にわたって留去し、続けて、トルエン(5.0L)を加える。次いで溶媒8.5Lを1hの間に留去し、トルエン(5.0L)を加える。出発物質の消費後に、溶媒 11.5Lを減圧下で除去し、アルキンE3を含有する混合物を15℃に冷却し、活性炭のパッドを通してろ過し、トルエン(5.0L)ですすぐ。溶媒15Lを減圧下で除去し、N’−(5,6−ジブロモ−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジンB1(1.53kg、4.99mol)及びジイソプロピルアミン(3.9L、27.7mol)を加え、この混合物を脱気する。この混合物に、ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)クロリド(39.0g、55.4mmol)、ヨウ化銅(21.0g、1.60mmol)及びトリフェニルホスフィン(14.5g、55.4mmol)を加える。55℃で1.5h又は変換が完了するまで撹拌した後に、水(7.0L)及び25%アンモニア水溶液(1.3L)を加え、相を分離する。有機層を水(7.0L)と25%アンモニア水溶液(1.3L)との混合物で洗浄し、濃縮する。残留物をメチルシクロヘキサン(15L)で希釈し、還流まで加熱し、溶媒2Lを除去した後に、40℃に冷却する。得られた沈殿物をろ別により回収して、標記化合物III−4を与える。収率:66%。MS(ESI+)m/z=393/395[M+H]+。
化合物K1:3−ヨード−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジンの調製
2−アミノ−1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピリジン−1−イウムブロミドC1(150.0g、0.66mol)をメタノール(600mL)中に懸濁させ、4N 水酸化ナトリウム水溶液(530.0mL、2.12mol)を15〜35℃において30分で加える。20℃で2h撹拌した後に、N−ヨードスクシンイミド(175.0g、0.78mol)を2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンJ1の得られた溶液に少量ずつ21〜24℃で加える。2.5h後、精製水(600mL)を30分で加え、20℃で一晩撹拌した後に、生成物K1をろ過により単離し、水(360mL)で洗浄し、真空下50℃で乾燥させる。収率82%。MS(ESI+)m/z=259[M+H]+。
合成スキ−ムVに示されたように、ブロミドIIIとイミダゾ[1,2−a]ピリジンJ又は3−ハロゲノイミダゾ[1,2−a]ピリジンKとの間のクロスカップリング反応により、化合物IIを得る。化合物MをN,N−ジメチルホルムアミジン保護基の開裂により調製する。
化合物K1(3.46g、13.41mmol)を無水THF(8mL)中に懸濁させる。この混合物を0℃に冷却し、THF中の1.3M イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液(11.5mL、14.95mol)で処理する。この温度での1hの撹拌後に、Me−THF中の1.9M 塩化亜鉛溶液(8.0mL、15.20mmol)を加え、温度を20℃にする。亜鉛試薬の得られた溶液を無水THF(8mL)中の化合物III−3(2.0g、6.09mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(105mg、0.18mmol)及びRuPhos(170mg、0.36mmol)の混合物に45〜50℃で30分にわたって加え、無水THF(4mL)ですすぎ、この反応混合物をこの温度で一晩撹拌する。この反応混合物を20℃に冷却し、4N 塩酸水溶液(10mL)及び水(14mL)で処理する。有機相を分離し、水相をアンモニア水で塩基性化し、DCMで抽出する。組み合わせた抽出物を蒸発させ、残留物をエタノ−ル(14mL)、4N 塩酸水溶液(10mL)及び水(4mL)の混合物中に溶解させる。この反応混合物を45〜50℃で一晩撹拌し、4N 塩酸水溶液(5mL)を再度加える。この反応混合物を75〜80℃にし、この温度で4h撹拌する。標記生成物M3をpH5に調整することにより単離し、ろ過により単離するが、2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンがいくらか混入している。収率80%。MS(ESI+)m/z=325[M+H]+。
化合物III−1(360mg、0.95mmol)を2−メトキシ−3−{7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}ピリジンJ2(295mg、1.23mmol)、ピバリン酸(30mg、0.29mmol)、Pd(OAc)2(4.3mg、0.019mmol)、トリフェニルホスフィン(20.0mg、0.076mmol)及びCs2CO3(325.0mg、1.00mmol)と組み合わせた。DMSO(5mL)を加え、この混合物をアルゴンで脱気し、120℃で一晩撹拌する。この反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL)と2−メチルテトラヒドロフラン(10mL)との混合物で抽出する。有機相を水(7mL)で洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲルにおいて精製して、標記化合物を生成する。収率:29 %。MS(ESI+)m/z=538[M+H]+。
化合物IIに存在するホルムアミジン保護基を水性の酸性又は塩基性条件下で除去することができる。
DCM(0.5mL)中の2−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸(15mg、0.074mmol)、Ν,Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(7.6mg、0.074mmol)及びDIPEA(6.3μL、0.037mmol)の混合物を室温で30分間撹拌する。化合物M3(6mg、0.018mmol)を加え、この混合物を60℃で一晩撹拌する。この時点で、HPLC−MS分析により、60%の標記生成物N3(MS(ESI+)m/z=510[M+H]+)が形成される。
Claims (18)
- 式
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ra及びRbは、同じか又は異なり、−C1−4アルキル及び−CH2−フェニルから選択されるか、あるいは
Ra及びRbは共に、窒素原子を介して付着している5〜7員の飽和ヘテロシクリルを形成している]
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
で示される化合物を、5,6−ジブロモ−ピリジン−2−イル−アミンと式(RzO)2−CHN(Ra,Rb)[式中、Rzは、−C1−3アルキル基である]で示される1,1−ジアルコキシ−N,N−ジアルキルメチル−アミンとを反応させることにより得る工程と、
・式
で示される化合物を、式
で示される化合物と反応させる工程とを含む、
方法。 - 式
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
で示される化合物を請求項1記載の方法に従って調製する工程と、
・式
で示される化合物を、式
で示される化合物と反応させる工程とを含む
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールであり、
R1は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R2は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R3は、−C1−3アルキル、及び、−C1−3アルキル又は−O−C1−3アルキルにより場合により置換されている5又は6員のヘテロアリールから選択され、
Xは、ハロゲンであり、
Ra及びRbは、同じか又は異なり、−C1−4アルキル及び−CH2−フェニルから選択されるか、あるいは
Ra及びRbは共に、窒素原子を介して付着している5〜7員の飽和ヘテロシクリルを形成している]
方法。 - 式
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールであり、
R1は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R2は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R3は、−C1−3アルキル、及び、−C1−3アルキル又は−O−C1−3アルキルにより場合により置換されている5又は6員のヘテロアリールから選択される]
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
[式中、
Ra及びRbは、同じか又は異なり、−C1−4アルキル及び−CH2−フェニルから選択されるか、あるいは
Ra及びRbは共に、窒素原子を介して付着している5〜7員の飽和ヘテロシクリルを形成している]
で示される化合物を請求項2記載の方法に従って調製する工程と、
・式IIで示される化合物を脱保護して、式
で示される化合物を形成する工程と、
・式
で示される化合物を、式Mで示される化合物と2−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸とをカップリングさせることにより形成する工程であって、2−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸が、ラセミ体、(S)−2−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸又は(R)−2−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸である工程と、
・式
で示される化合物を脱保護して、式
で示される化合物を得る工程とを含む、
方法。 - Rzが、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2から選択され、そして
Ra及びRbが、同じか又は異なり、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH)2、−C(CH3)4又は−CH2−フェニルから選択されるか、あるいは
Ra及びRbが共に、ピロリジン、ピペリジン又はヘキサヒドロ−1H−アゼピンを形成している、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。 - Rxが、H又は−CH3を指す、請求項6記載の方法。
- トリアルキルシリルアセチレンが、トリメチルシリルアセチレンである、請求項8記載の方法。
- R1が、水素、−C1−3アルキルから選択され、
R2が、水素、−C1−3アルキルから選択され、
R3が、−C1−3アルキル、及び、−C1−3アルキル又は−O−C1−3アルキルにより場合により置換されている5又は6員のヘテロアリールから選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。 - 式(II)
[式中、
Aは存在しないか、又は、−C1−3アルキル基により場合により置換されている6員の窒素含有ヘテロアリールであり、
R1は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R2は、水素、−C1−3アルキル及びハロゲンから選択され、
R3は、−C1−3アルキル、及び、−C1−3アルキル又は−O−C1−3アルキルにより場合により置換されている5員又は6員のヘテロアリールから選択され、
Ra及びRbは、同じか又は異なり、−C1−4アルキル及び−CH2−フェニルから選択されるか、あるいは
Ra及びRbは共に、窒素原子を介して付着している5〜7員の飽和ヘテロシクリルを形成している]
で示される化合物。 - 塩の形態にある、請求項12〜17のいずれか一項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16170489 | 2016-05-19 | ||
EP16170489.5 | 2016-05-19 | ||
PCT/EP2017/061885 WO2017198734A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-05-17 | Process for the manufacture of 6-alkynyl-pyridine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019516704A true JP2019516704A (ja) | 2019-06-20 |
JP6940524B2 JP6940524B2 (ja) | 2021-09-29 |
Family
ID=56024203
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018560129A Active JP6940524B2 (ja) | 2016-05-19 | 2017-05-17 | 6−アルキニル−ピリジン誘導体の製造のための方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11053237B2 (ja) |
EP (1) | EP3458441B1 (ja) |
JP (1) | JP6940524B2 (ja) |
KR (1) | KR102392581B1 (ja) |
CN (1) | CN109153645B (ja) |
AU (1) | AU2017266291B2 (ja) |
BR (1) | BR112018071289A2 (ja) |
CA (1) | CA3023520A1 (ja) |
CL (1) | CL2018003159A1 (ja) |
EA (1) | EA038950B1 (ja) |
IL (1) | IL262889B (ja) |
MX (1) | MX2018014103A (ja) |
PH (1) | PH12018502377A1 (ja) |
WO (1) | WO2017198734A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108084090B (zh) * | 2017-12-20 | 2020-03-17 | 北京六合宁远科技有限公司 | 一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015512879A (ja) * | 2012-02-27 | 2015-04-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Smacミメチックスとしての6−アルキニルピリジン |
WO2016023858A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-alkynyl-pyridine derivatives as smac mimetics |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060234360A1 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Paola Branduardi | Ascorbic acid production from D-glucose in yeast |
MX2007015419A (es) | 2005-06-08 | 2008-02-21 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
WO2007101347A1 (en) | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
BRPI0720049A2 (pt) | 2006-12-07 | 2014-01-07 | Novartis Ag | Derivados de piridina utilizados como inibidores de xiap |
US9249151B2 (en) | 2013-08-23 | 2016-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bis-amido pyridines |
US9278978B2 (en) | 2013-08-23 | 2016-03-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-Alkynyl Pyridine |
-
2017
- 2017-05-17 EP EP17726859.6A patent/EP3458441B1/en active Active
- 2017-05-17 AU AU2017266291A patent/AU2017266291B2/en active Active
- 2017-05-17 US US16/301,213 patent/US11053237B2/en active Active
- 2017-05-17 KR KR1020187034612A patent/KR102392581B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-17 MX MX2018014103A patent/MX2018014103A/es unknown
- 2017-05-17 CA CA3023520A patent/CA3023520A1/en active Pending
- 2017-05-17 WO PCT/EP2017/061885 patent/WO2017198734A1/en unknown
- 2017-05-17 JP JP2018560129A patent/JP6940524B2/ja active Active
- 2017-05-17 EA EA201892615A patent/EA038950B1/ru unknown
- 2017-05-17 CN CN201780030396.6A patent/CN109153645B/zh active Active
- 2017-05-17 BR BR112018071289A patent/BR112018071289A2/pt active Search and Examination
-
2018
- 2018-11-08 CL CL2018003159A patent/CL2018003159A1/es unknown
- 2018-11-08 IL IL262889A patent/IL262889B/en active IP Right Grant
- 2018-11-12 PH PH12018502377A patent/PH12018502377A1/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015512879A (ja) * | 2012-02-27 | 2015-04-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Smacミメチックスとしての6−アルキニルピリジン |
WO2016023858A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-alkynyl-pyridine derivatives as smac mimetics |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ZHICHKIN, P. E. ET AL.: "The Use of Formamidine Protection for the Derivatization of Aminobenzoic Acids", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 73, JPN6021012806, 2008, pages 8954 - 8959, XP055281117, ISSN: 0004482991, DOI: 10.1021/jo8017186 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3023520A1 (en) | 2017-11-23 |
AU2017266291B2 (en) | 2021-07-01 |
CL2018003159A1 (es) | 2019-02-15 |
EA038950B1 (ru) | 2021-11-12 |
JP6940524B2 (ja) | 2021-09-29 |
KR20190008261A (ko) | 2019-01-23 |
IL262889B (en) | 2021-01-31 |
WO2017198734A1 (en) | 2017-11-23 |
AU2017266291A1 (en) | 2018-10-25 |
CN109153645A (zh) | 2019-01-04 |
US11053237B2 (en) | 2021-07-06 |
KR102392581B1 (ko) | 2022-04-28 |
BR112018071289A2 (pt) | 2019-02-05 |
PH12018502377B1 (en) | 2019-04-08 |
CN109153645B (zh) | 2022-06-21 |
EP3458441B1 (en) | 2021-01-20 |
MX2018014103A (es) | 2019-04-29 |
IL262889A (en) | 2018-12-31 |
EP3458441A1 (en) | 2019-03-27 |
US20190308967A1 (en) | 2019-10-10 |
EA201892615A1 (ru) | 2019-06-28 |
PH12018502377A1 (en) | 2019-04-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5153773B2 (ja) | フェニル置換ヘテロアリール誘導体及び抗癌剤としてのその使用 | |
JP5612573B2 (ja) | 新規化学化合物 | |
EP1254138B1 (en) | Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase | |
JP5603883B2 (ja) | B−Rafキナーゼを阻害するためのピリミドピリミジン誘導体 | |
JP5603869B2 (ja) | 新規化合物 | |
TW201922757A (zh) | 製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法 | |
JP5588339B2 (ja) | 新規化学化合物 | |
CA2537829A1 (en) | Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands | |
JP2009542604A (ja) | 4−ヘテロシクロアルキルピリミジン、それらの調製方法及び医薬としての使用 | |
US7902219B2 (en) | 2-benzoylimidazopyridine derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
JP2011528026A6 (ja) | 新規化学化合物 | |
JP5651110B2 (ja) | 新規化合物 | |
AU2009342734A1 (en) | 9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c'] dipyridine azacarboline derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
CN111440164A (zh) | 6-炔基-吡啶衍生物 | |
CN109153645B (zh) | 制备6-炔基-吡啶衍生物的方法 | |
ZA200701653B (en) | Thiazolyl-dihydro indazoles | |
KR20230058466A (ko) | 신규한 rho-연관 단백질 인산화효소 억제제의 제조 방법 및 제조 방법 중의 중간체 | |
JP2011508758A (ja) | N−フェニルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
EP1403250B1 (en) | Bis(5-aryl-2-pyridyl) derivative | |
JP2023533850A (ja) | Alk5阻害剤としてのピリドオキサジンアミノ誘導体 | |
JP6453216B2 (ja) | ヘテロ縮合環化合物 | |
FR2950891A1 (fr) | Derives d'azacarbolines 9h-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200508 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210325 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210413 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210708 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210817 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210902 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6940524 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |