JP6453216B2 - ヘテロ縮合環化合物 - Google Patents

Description

本発明は、ヘテロ縮合環化合物に関する。

オルト−ジメチルヘテロ芳香環を有する化合物は、脳卒中治療薬ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ（特許文献１）、潰瘍治療薬ｒｅｖａｐｒａｚａｎなど創薬研究で活用されている（特許文献１、２）。

しかしながら、オルト−ジメチルヘテロ芳香環を有する化合物を創薬研究で活用する場合に、懸念されることがふたつ考えられる。ひとつは、環を構成する２つの隣接した原子にメチル基（オルト−ジメチル基）を導入することによる化合物の水溶性の低下に関する懸念である。一般的にメチル基を化合物に導入することにより脂溶性が増加することが知られている（非特許文献１）。水溶性は経口剤の吸収に関連することが一般的に知られていることから、脂溶性の増加あるいは水溶性の低下は、薬剤の吸収を阻害する可能性がある（非特許文献２）。もうひとつは、代謝安定性の低下に関する懸念である。非特許文献３および非特許文献４に示されているように、芳香環あるいはヘテロ芳香環がオルト−ジメチル基で置換されている場合、主な代謝反応がオルト−ジメチル基の部分で起こる場合があり、脳卒中治療薬ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅに関しては、ヒトにおいて、オルト−ジメチル基の部分の代謝が速く半減期が短いことが示されている（非特許文献５）。
そのため、オルト−ジメチル基を有するヘテロ芳香環化合物の新たな生物学的等価体、すなわち、同様の薬理効果を発揮しながら、水溶性低下の懸念や代謝安定性低下の懸念が軽減された化合物が求められており、さらには、その合成中間体としての利用に供される化合物が求められている。

一方、本願発明にかかる化合物に類似した化合物として、特許文献３，４および非特許文献６〜９に記載された化合物が知られているが、合成可能なヘテロ環や置換基が限定され、かつ、多段階に渡る合成法しか開示されておらず、広範な置換基を有する化合物の合成に制約があった。

国際公開第２００６／１２４３２４号 国際公開第１９９６／００５１７７号 国際公開第２００８／１２８９４２号 特開２０１０−１５５８２７号公報

Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．１３， ｐｐ．６６７８−６６８４； ２００５． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ｖｏｌ．１， ｐｐ． ３８７−３９３； １９９８． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ ｖｏｌ．８１３， ２６３−２６８； ２００４． Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｖｏｌ．１７，ｐｐ．１３−２０；１９９２． Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｋｅ Ｘｕｅ Ｙｕａｎ Ｘｕｅ Ｂａｏ． ｖｏｌ．１８， ｐｐ．２８８−９１；１９９６． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ｖｏｌ．１７， ４９１４−４９１９； ２００７． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ｖｏ１．２７， ｐｐ．３０４５−３０４８； １９８６． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ ｐｐ．２８９−２９６； １９７１． Ｃｏｍｐｔｅｓ Ｒｅｎｄｕｓ ｄｅｓ Ｓｅａｎｃｅｓ ｄｅ ｌ’Ａｃａｄｅｍｉｅ ｄｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓｅｒｉｅ Ｃ： Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｖｏｌ．２６３， ｐｐ．４２９−３１； １９６６．

本発明が解決しようとする課題は、オルト−ジメチルヘテロ芳香環を有する化合物の新たな生物学的等価体およびその合成中間体の提供である。

本発明者らは、鋭意努力の結果、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１３］に関する。
［１］一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。

［式中、環Ｚは、ヘテロ原子を環中に１個もしくは２個有する、５または６員へテロ芳香環であり、
Ｘ^１は、水素原子、水酸基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、−Ｂ（ＯＨ）_２、ボロン酸エステル基、環状ボロン酸エステル基、ボラニル基、環状ボラニル基、−ＢＦ_３Ｍ_ｎ１（ｎ１は０または１を意味し、Ｍはアルカリ金属を意味する。）、−Ｓｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）（Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。）、−Ｌ（Ｌは脱離基を意味する。）、カルボキシ基、ホルミル基、−ＮＲ^１６Ｒ^１７（Ｒ^１６およびＲ^１７は同一または相異なって、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、またはアミノ基の保護基を意味するか、またはＲ^１６およびＲ^１７が結合している窒素原子と一緒になってアミノ基の保護基を意味する。）を意味し、
Ｘ^２は、水素原子または−ＣＯ_２Ｒ^１８（Ｒ^１８は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、またはカルボキシ基の保護基を意味する。）を意味する。］
ただし、Ｘ^１およびＸ^２が同時に水素原子である場合、および以下の化合物を除く：
5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridin-3-amine、
5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridin-2(1H)-one、
3-bromo-5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridine、
5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridine-2-carboxylic acid、
5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridine-3-carboxylic acid、
1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridine-6-carboxaldehyde、
1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-6-ylmethanol、
3,4-dihydro-furo[3,4-b]pyrazin-2(1H)-one、
4-chloro-5,7-dihydro-furo[3,4-d]pyrimidine、
2-chloro-5,7-dihydro-furo[3,4-d]pyrimidine、
5,7-dihydro-furo[3,4-d]pyridazin-1(2H)-one、
2-bromo-4,6-dihydro-thieno[2,3-c]furan、
3-bromo-4,6-dihydro-thieno[2,3-c]furan、
4,6-dihydro-furo[3,4-b]furan-3-carboxylic acid、
4,6-dihydro-1H-furo[3,4-c]pyrazole-3-carboxylic acid、
3-bromo-4,6-dihydro-furo[3,4-d]isoxazole、および
4,6-dihydro-furo[3,4-d]isoxazole-3-carboxylic acid。
［２］一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩。

［式中、環Ｚ１は、ヘテロ原子を環中に１個または２個有する５員へテロ芳香環であり、
Ｘ^１およびＸ^２は、［１］に記載の定義と同義である。］
ただし、Ｘ^１およびＸ^２が同時に水素原子である場合、および以下の化合物を除く：
2-bromo-4,6-dihydro-thieno[2,3-c]furan、
3-bromo-4,6-dihydro-thieno[2,3-c]furan、
4,6-dihydro-furo[3,4-b]furan-3-carboxylic acid、
4,6-dihydro-1H-furo[3,4-c]pyrazole-3-carboxylic acid、
3-bromo-4,6-dihydro-furo[3,4-d]isoxazole、および
4,6-dihydro-furo[3,4-d]isoxazole-3-carboxylic acid。
［３］一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩において、環Ｚ１が、チオフェン環、フラン環、ピロリジン環、チアゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環またはピラゾール環である、［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩において、環Ｚ１および隣接する環からなる縮合環が、チエノ［２，３−ｃ］フラン環、フロ［２，３−ｃ］フラン環、フロ［３，４−ｂ］ピロール環、フロ［３，４−ｄ］チアゾール環、フロ［３，４−ｄ］オキサゾール環、フロ［３，４−ｄ］イミダゾール環、フロ［３，４−ｄ］イソチアゾール環、フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール環、フロ［３，４−ｃ］ピラゾール環である、［２］に記載の化合物またはその塩。
［５］一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩。

［式中、環Ｚ２は、ヘテロ原子を環中に１個または２個有する６員へテロ芳香環であり、Ｘ^１およびＸ^２は、［１］に記載の定義と同義である。］
ただし、Ｘ^１およびＸ^２が同時に水素原子である場合、および以下の化合物を除く：
5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridin-3-amine、
5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridin-2(1H)-one、
3-bromo-5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridine、
5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridine-2-carboxylic acid、
5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridine-3-carboxylic acid、
1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridine-6-carboxaldehyde、
1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-6-ylmethanol、
3,4-dihydro-furo[3,4-b]pyrazin-2(1H)-one、
4-chloro-5,7-dihydro-furo[3,4-d]pyrimidine、
2-chloro-5,7-dihydro-furo[3,4-d]pyrimidine、および
5,7-dihydro-furo[3,4-d]pyridazin-1(2H)-one。
［６］一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩において、環Ｚ２が、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環である、［５］に記載の化合物またはその塩。
［７］一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩において、環Ｚ２および隣接する環からなる縮合環が、フロ［３，４−ｂ］ピリジン環、フロ［３，４−ｃ］ピリジン環、フロ［３，４−ｂ］ピラジン環、フロ［３，４−ｄ］ピリミジン環、フロ［３，４−ｃ］ピリダジン環、フロ［３，４−ｄ］ピリダジン環である、［５］に記載の化合物またはその塩。
［８］Ｘ^１が、−Ｂ（ＯＨ）_２、ボロン酸エステル基、環状ボロン酸エステル基、−ＢＦ_３Ｍ_ｎ１（ｎ１は０または１を意味し、Ｍはアルカリ金属を意味する。）、−Ｓｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）（Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。）または−Ｌ（Ｌは脱離基を意味する。）である、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［９］脱離基が、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である、［８］に記載の化合物またはその塩。
［１０］ボロン酸エステル基が、一般式（Ｙ−１）で表される置換基、
環状ボロン酸エステル基が、一般式（Ｙ−２）〜（Ｙ−１３）で表される置換基、
ボラニル基が、一般式（Ｙ−１４）で表される置換基、および
環状ボラニル基が、一般式（Ｙ−１５）で表される置換基であることを特徴とする、
［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩。

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^１０は、同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。）
［１１］以下に示す化合物。
１，２，５，７−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
メチル ４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］フラン−２−カルボキシレート
４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］フラン−２−カルボキシリック アシッド
４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−カルボアルデヒド
（４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イル）メタノール
２−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン
２−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
メチル ４，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロール−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛１，３−ジヒドロフロ［３，４―ｃ］ピリジン−６−イル｝カルバメート
メチル ４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート
メチル ３−ヒドロキシ−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−カルボキシレート
２−クロロ−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン
４−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１−ブロモ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリダジン
リチウム ３−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート
３−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
３−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
メチル ５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−アミン
６−ブロモ−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
２−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン
２−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン
ポタシウム （５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）トリフルオロボレート
２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
２−ブロモ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
２−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
１−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリダジン
４−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
エチル ４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−カルボキシレート
メチル １，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート
１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル （１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）カルバメート
１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
［１２］一般式（ＩＶ）で表される化合物。

［式中、Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ６は、同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。］
［１３］一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、

［式中、環Ｚ、Ｘ^１およびＸ^２は、［１］に記載の定義と同義である。］
一般式（ＩＶ）で表される化合物

［式中、Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ６は、［１２］に記載の定義と同義である。］と、
一般式（Ｖ）で表される化合物

［式中、環Ｚ、Ｘ^１およびＸ^２は、［１］に記載の定義と同義であり、Ｑ^１およびＱ^２は、脱離基を意味する。］と、
を反応させることを特徴とする、製造方法。

一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」等ともいう。）またはその塩によれば、オルト−ジメチルヘテロ芳香環を有する化合物の新たな生物学的等価体およびその合成中間体となり得る。また、該合成中間体の製造方法を提供することができる。

以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、そして、本発明にかかる化合物には無水物、水和物、溶媒和物が包含される。

本発明にかかる化合物は、フリー体のみならず、塩も含まれる。本明細書における「塩」とは、一般式（Ｉ）で表される化合物等と塩を形成するものであれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩；ピリジニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の有機塩基塩；グルタミン酸等の酸性アミノ酸塩；アルギニン等の塩基性アミノ酸塩が挙げられる。

以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

本明細書における「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基等が挙られる。

本明細書における「ヒドロキシＣ_１−６アルキル基」とは、水酸基を有するＣ_１−６アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基が挙げられる。

本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

本明細書における「ボロン酸エステル基」とは、例えば下記一般式（Ｙ−１）

［式中、Ｒ^７およびＲ^８は、同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。］
で表される置換基が挙げられる。

本明細書における「環状ボロン酸エステル基」とは、例えば下記一般式（Ｙ−２）〜（Ｙ−１３）

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^６およびＲ^９は、同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。］で表される置換基が挙げられる。

本明細書における「ボラニル基」とは、例えば、下記一般式（Ｙ−１４）

［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。］で表される置換基が挙げられる。

本明細書における「環状ボラニル基」とは、例えば、下記式（Ｙ−１５）

で表される置換基が挙げられる。

本明細書中における「ヘテロ原子を環中に１個もしくは２個有する、５または６員へテロ芳香環」とは、環を構成する原子の数が５個または６個であり、環を構成する原子中に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個または２個有する芳香族性の単環の環式基を意味する。このような５または６員ヘテロ芳香環としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基等が挙げられる。

本明細書中における「脱離基」とは、一般式（Ｉ）または（Ｖ）で表される化合物を出発原料として、その後の反応に供される際に、容易に脱離して、新たな結合を生成するものであれば何でもよいが、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。好ましい脱離基の例としては、ハロゲン原子が挙げられ、より好ましくは塩素原子が挙げられる。

本明細書中における「カルボキシ基の保護基」とは、当業者に一般的に知られたカルボン酸の保護基を挙げることができる。保護されたカルボキシ基としては、例えば、トリアルキルシリルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、オキサゾリンが挙げられる。

本明細書における「アミノ基の保護基」とは、当業者に一般的に知られたアミノ基の保護基を挙げることができるが、例えば、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ニコチノイル基、トリクロロアセチル基もしくはトリフルオロアセチル基などのアミド系保護基；フタロイル基もしくは２，３−ジフェニルマレオイル基などの環状イミド系保護基；ｐ−トルエンスルホニル基などのスルホンアミド系保護基またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基もしくは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基などのカルバメート系の保護基などが挙げられるが、好ましくは、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはフタロイル基である。

一般式（Ｉ）で表される化合物等における環Ｚは、ヘテロ原子を環中に１〜２個有する、５〜６員へテロ芳香環を意味するが、一般式（ＩＩ）で表される化合物等における環Ｚ１が５員環である場合、好ましくは、チオフェン環、フラン環、ピロール環、チアゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環またはピラゾール環であり、より好ましくは、環Ｚ１および隣接する環からなる縮合環が、チエノ［２，３−ｃ］フラン環、フロ［２，３−ｃ］フラン環、フロ［３，４−ｂ］ピロール環、フロ［３，４−ｄ］チアゾール環、フロ［３，４−ｄ］オキサゾール環、フロ［３，４−ｄ］イミダゾール環、フロ［３，４−ｄ］イソチアゾール環、フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール環またはフロ［３，４−ｃ］ピラゾール環であり、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物等における環Ｚ２が６員環である場合、好ましくは、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環であり、より好ましくは、環Ｚ２および隣接する環からなる縮合環が、フロ［３，４−ｂ］ピリジン環、フロ［３，４−ｃ］ピリジン環、フロ［３，４−ｂ］ピラジン環、フロ［３，４−ｄ］ピリミジン環、フロ［３，４−ｃ］ピリダジン環またはフロ［３，４−ｄ］ピリダジン環である。

一般式（Ｉ）で表される化合物等におけるＸ^１は、水素原子、水酸基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、−Ｂ（ＯＨ）_２、ボロン酸エステル基、環状ボロン酸エステル基、ボラニル基、環状ボラニル基、−ＢＦ_３Ｍ_ｎ１（ｎ１は０または１を意味し、Ｍはアルカリ金属を意味する。）、−Ｓｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）（Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。）、−Ｌ（Ｌは脱離基を意味する。）、カルボキシ基、ホルミル基、−ＮＲ^１６Ｒ^１７（Ｒ^１６およびＲ^１７は同一または相異なって、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、またはアミノ基の保護基を意味するか、またはＲ^１６およびＲ^１７が結合している窒素原子と一緒になってアミノ基の保護基を意味する。）であるが、好ましくは、−Ｂ（ＯＨ）_２、ボロン酸エステル基、環状ボロン酸エステル基、−ＢＦ_３Ｍ_ｎ１（ｎ１は０または１を意味し、Ｍはアルカリ金属を意味する。）、−Ｓｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）（Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。）または−Ｌ（Ｌは脱離基を意味する。）である。

一般式（Ｉ）で表される化合物等におけるＸ^２は、水素原子または−ＣＯ_２Ｒ^１８（Ｒ^１８は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）であり、好ましくは、水素原子またはメトキシカルボニル基であり、より好ましくは、水素原子である。

一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘ^１およびＸ^２がともに水素原子である場合は除かれる。

一般式（Ｉ）で表される化合物等におけるＸ^１が水酸基である場合、プロトン互変異性の関係にある化合物も、一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。このような化合物としては、例えば、２−ピリドン、２−ピリダジノンが挙げられる。

一般式（ＩＶ）で表される化合物における、Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ６は、同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ６が全てｎ−ブチル基である。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載する方法により製造することができ、また以下に記載の方法を当業者が通常の知識に基づき改良することによっても製造することができる。但し、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。

工程Ａ
本工程は、化合物（ＩＶ）を得る工程である。工程Ａとしては、例えば、化合物（１ａ）から化合物（ＩＶ）を得る工程（工程Ａ−１）と、化合物（１ａ）から化合物（３ａ）を得た後に（工程Ａ−２）、化合物（３ａ）と化合物（２ａ）とを反応させて化合物（ＩＶ）を得る工程（工程Ａ−３）が挙げられる。

［式中、Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ６は、前記定義と同義である。］

〔工程Ａ−１〕
本工程Ａ−１は、リチウム ジイソプロピルアミドと化合物（１ａ）との反応により生成するアニオンとヨード（ヨードメトキシ）メタンとを反応させ、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。本工程Ａ−１を実施する場合は、後述する製造例１−３および製造例１−４に記載した反応条件、反応後の操作、精製方法等を参考にして行うことができ、当業者であれば容易に最適な反応条件等を決定しうる。

工程Ａ−１は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

工程Ａ−１に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解でき、かつ、工程Ａ−１で行う反応を阻害しないものであれば、特に制限はない。工程Ａ−１に用いる溶剤としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、およびジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼンおよびトルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタンおよびヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等からなる群から選択される任意の溶剤を用いることができる。特に好ましい溶剤は、テトラヒドロフランである。

工程Ａ−１の反応時間は、通常、用いた出発原料の種類、溶剤の種類、反応温度などによって異なり、当業者であれば好ましい反応時間を容易に選択することができる。例えば、化合物（１ａ）とリチウム ジイソプロピルアミドとを０℃（反応容器の外温）にて反応させて調製したアニオンと、ヨード（ヨードメトキシ）メタンとの混合物を室温で１時間撹拌する。

化合物（１ａ）をアニオン化して調製した化合物とヨード（ヨードメトキシ）メタンとの反応の好ましい反応温度は、上述のとおり用いる出発原料の種類などに左右されるが、本反応は０℃〜室温（反応容器の外温）、より好適には、室温で撹拌しながら行うことが好ましい。

ヨード（ヨードメトキシ）メタン１モル当り、２〜３モルの化合物（１ａ）を用いることが好ましく、２〜２．５モルの化合物（１ａ）を用いることがさらに好ましい。

ヨード（ヨードメトキシ）メタン１モル当り、２〜３モルのリチウム ジイソプロピルアミドを用いることが好ましく、２〜２．５モルのリチウム ジイソプロピルアミドを用いることがさらに好ましい。

〔工程Ａ−２〕
本工程Ａ−２は、リチウム ジイソプロピルアミドと化合物（１ａ）との反応により生成するアニオンとパラホルムアルデヒドとを反応させ、化合物（３ａ）を製造する工程である。本工程Ａ−２を実施する場合は、後述する製造例１−１に記載した反応条件、反応後の操作、精製方法等を参考にして行うことができ、当業者であれば容易に最適な反応条件等を決定しうる。

工程Ａ−２は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

工程Ａ−２に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解でき、かつ、工程Ａ−２で行う反応を阻害しないものであれば、特に制限はない。工程Ａ−２に用いる溶剤としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、およびジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼンおよびトルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタンおよびヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等からなる群から選択される任意の溶剤を用いることができる。特に好ましい溶剤は、テトラヒドロフランである。

工程Ａ−２の反応時間は、通常、用いた出発原料の種類、溶剤の種類、反応温度などによって異なり、当業者であれば好ましい反応時間を容易に選択することができる。例えば、化合物（１ａ）とリチウム ジイソプロピルアミドから０℃（反応容器の外温）にて調製したアニオンと、パラホルムアルデヒドとの混合物を室温で３０分間撹拌する。

化合物（１ａ）をアニオン化して調製した化合物とパラホルムアルデヒドとの反応の好ましい反応温度は、上述のとおり用いる出発原料の種類などに左右されるが、本反応は０℃〜室温（反応容器の外温）、より好適には、室温で撹拌しながら行うことが好ましい。

化合物（１ａ）１モル当り、１〜１．５モルのリチウム ジイソプロピルアミドを用いることが好ましく、１〜１．１モルのリチウム ジイソプロピルアミドを用いることがさらに好ましい。

化合物（１ａ）１モル当り、１〜１．５モルのパラホルムアルデヒドを用いることが好ましく、１〜１．２モルのパラホルムアルデヒドを用いることがさらに好ましい。

〔工程Ａ−３〕
本工程Ａ−３は、化合物（３ａ）、パラホルムアルデヒドおよびクロロトリメチルシランからトリブチル（（クロロメトキシ）メチル）スタナンを調製し、該化合物に、リチウム ジイソプロピルアミドと化合物（２ａ）との反応により生成するアニオンを加えることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。本工程Ａ−３を実施する場合は、後述する製造例１−２に記載した反応条件、反応後の操作、精製方法等を参考にして行うことができ、当業者であれば容易に最適な反応条件等を決定しうる。

工程Ａ−３は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

工程Ａ−３に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解でき、かつ、工程Ａ−３で行う反応を阻害しないものであれば、特に制限はない。工程Ａ−３に用いる溶剤としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、およびジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼンおよびトルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタンおよびヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等からなる群から選択される任意の溶剤を用いることができる。特に好ましい溶剤は、テトラヒドロフランである。

工程Ａ−３の反応時間は、通常、用いた出発原料の種類、溶剤の種類、反応温度などによって異なり、当業者であれば好ましい反応時間を容易に選択することができる。例えば、化合物（３ａ）、パラホルムアルデヒド、およびクロロトリメチルシランからトリブチル（（クロロメトキシ）メチル）スタナンを調製する反応時間は、室温で２〜３時間である。また、化合物（１ａ）とリチウム ジイソプロピルアミドから０℃（反応容器の外温）にて調製したアニオン化した化合物と、トリブチル（（クロロメトキシ）メチル）スタナンとの反応時間は、室温で１時間である。

化合物（３ａ）、パラホルムアルデヒドおよびクロロトリメチルシランからトリブチル（（クロロメトキシ）メチル）スタナンを調製する反応温度は、上述のとおり用いる出発原料の種類などに左右されるが、好適には室温である。化合物（１ａ）をアニオン化して調製した化合物とトリブチル（（クロロメトキシ）メチル）スタナンとの反応の好ましい反応温度は、上述のとおり用いる出発原料の種類などに左右されるが、好適には室温である。

パラホルムアルデヒド１モル当り、化合物（３ａ）は１モル、クロロトリメチルシランは溶媒量、化合物（１ａ）は２モル、リチウム ジイソプロピルアミドは２モルを用いることが好ましい。

工程Ｂ
本工程は、化合物（Ｉ）を得る工程である。

〔工程Ｂ−１〕
工程Ｂ−１は、適切な溶剤中、化合物（Ｖ）と化合物（ＩＶ）とのカップリング反応により化合物（Ｉ）を製造する工程である。

［式中、環Ｚ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ６、Ｑ^１およびＱ^２は前記定義と同義である。］

本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

化合物（Ｖ）としては、市販されている化合物および公知の化合物、またはこれらの化合物から公知の方法を用いて製造することができる化合物から選択される任意の化合物を用いることができる。

工程Ｂ−１は、この反応の触媒として有効な金属触媒の存在下で行う。金属触媒としては、特にパラジウム触媒が好ましい。パラジウム触媒の具体例としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、パラジウム オン カーボン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられ、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）が特に好ましい。

上記金属触媒は、化合物（Ｖ）１モルに対して、０．００１〜０．５モルを用いることが好ましく、０．０５〜０．２モルを用いることがさらに好ましい。

工程Ｂ−１は、上記金属触媒とともに、ホスフィン化合物の存在下で行うことが特に好ましい。また、良好な結果を得るために、リチウムクロリドなどのハロゲン化合物や、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランなどケイ素化合物を加えることもできる。

上記ホスフィン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル等が挙げられるが、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルが特に好ましい。

ホスフィン化合物の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、０．００１〜２モルであることが好ましく、０．０５〜０．８モルであることがさらに好ましい。

上記ハロゲン化合物としては、リチウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ポタシウムヨージドが特に好ましい。また、ハロゲン化合物の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、１〜３モルであることが好ましい。

上記ケイ素化合物としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランが特に好ましい。また、ケイ素化合物の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、１〜２モルであることが好ましい。

工程Ｂ−１においては、化合物（Ｖ）１モルに対して、化合物（ＩＶ）を１〜１．５モルを用いることが好ましく、１〜１．２モル当量を用いることがさらに好ましい。

工程Ｂ−１で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解可能であり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はない。溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルおよびジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼンおよびトルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタンおよびヘキサン等の脂肪炭化水素系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノン等のアミド系溶剤、ならびにこれらの混合溶剤等を挙げることができ、特に好ましい溶剤は１，４−ジオキサンである。

工程Ｂ−１の具体的な反応条件、反応の後処理、および精製方法は、後述する実施例１、実施例２、実施例４、実施例６〜１４に記載した条件を参考にすることにより、実施例に示した以外の出発物質を用いる場合でも、当業者であれば容易にその反応実施のために最適な条件を決定することができる。

工程Ｂ−１の反応温度および反応時間は、用いる出発原料の種類、用いる溶剤の種類、反応温度に左右されるが、当業者は容易に最適な反応温度および反応時間を決定できる。反応温度は、通常、５０℃〜１５０℃（反応容器の外温）であることが好ましく、８０℃〜１４０℃（反応容器の外温）であることがさらに好ましい。通常、全ての原料を混合した後、撹拌下で１〜７２時間反応を行うことが好ましく、１〜２０時間反応を行うことがさらに好ましい。

〔工程Ｂ−２〜工程Ｂ−８〕
化合物（Ｉ）中のＸ^１が、水酸基、−Ｂ（ＯＨ）_２、ボロン酸エステル基、環状ボロン酸エステル基、ボラニル基、環状ボラニル基、−ＢＦ_３Ｍ_ｎ１、−Ｓｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）または脱離基である、化合物（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）については、下記工程Ｂ−２〜工程Ｂ−８によっても製造することができる。

［式中、環Ｚ、Ｘ^２、Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ６、Ｒ^１２〜Ｒ^１４、Ｌおよびｎ１は、前記定義と同義である。Ｕは、−Ｂ（ＯＨ）_２、ボロン酸エステル基、環状ボロン酸エステル基、置換ボラニル基または環状ボラニル基を意味する。］

〔工程Ｂ−２〕
工程Ｂ−２は、化合物（Ｖ）におけるＸ^１が水酸基である化合物（Ｖ−１）と化合物（ＩＶ）とのカップリング反応により化合物（Ｉ−１）を製造する工程である。化合物（Ｖ−１）としては、市販されている化合物および公知の化合物、またはこれらの化合物から公知の方法を用いて製造することができる化合物から選択される任意の化合物を用いることができる。本工程は、上記工程Ｂ−１と同様の条件により行うことができる。

本工程に前後して、必要に応じて、化合物（Ｖ−１）の水酸基を適切な保護基を用いて保護、または脱保護を施してもよい。

水酸基を保護する工程および水酸基の保護基を脱保護する工程は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｐ． ２４６−２８７，１９９９，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ， ＩＮＣ等、当業者に一般的に用いられている方法により行うことができる。保護基の種類は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルや、メトキシメチルエーテルなどエーテル系の保護基や、ピバロエートなどエステル系の保護基を用いることができる。

〔工程Ｂ−３〕
工程Ｂ−３は、化合物（Ｉ−１）の水酸基を、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換し、化合物（Ｉ−２）を製造する工程である。本工程は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ．４４， ｐｐ．１６３１−１６３６； ２０１２、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．５３， ｐｐ．３７７−３７９； ２０１２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．５２， ｐｐ．６３４６−６３４８； ２０１１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．５５， ｐｐ．１０６１０−１０６２９； ２０１２、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．５５， ｐｐ．１０４７５−１０４８９； ２０１２、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．５４， ｐｐ．８１７４−８１８７； ２０１１、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．２２， ｐｐ．１６２１−１６３０； １９８５、等、当業者に一般的に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例１４に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。

〔工程Ｂ−４〕
工程Ｂ−４は、化合物（Ｉ−２）の脱離基を、置換スタニル基に変換し、化合物（Ｉ−３）を製造する工程である。本工程は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ．４４， ｐｐ．３４９６−３５０４； ２０１２、 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．１４， ｐｐ．４６３０−４６３３； ２０１２、 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ．４４， ｐｐ．２９５９−２９６３； ２０１２、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， Ｖｏｌ．６９， ｐｐ．９０２−９０９； ２０１３、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｖｏｌ．１３３， ｐｐ．１７７７７−１７７８５； ２０１１、 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ − Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ， Ｖｏｌ．１８， ｐｐ．５５６５−５５７３； ２０１２等の、当業者に一般的に用いられている方法により行うことができる。

〔工程Ｂ−５〕
工程Ｂ−５は、化合物（Ｉ−２）の脱離基を、ボロン酸エステル基などの含ホウ素置換基に変換し、化合物（Ｉ−４）を製造する工程である。本工程は、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ， Ｖｏｌ．３１， ｐｐ．４５７３； １９８２、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．５１， ｐｐ．６２８０−６２９２； ２００８、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．２９２， ｐｐ．１１９−１３２； １９８５、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．５３， ｐｐ．４８７３−４８７６； ２０１２、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．５１， ｐｐ．６２８０−６２９２； ２００８、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｎｏ．７， ｐｐ．１６７８−１６８４； ２００６等の、当業者に一般的に用いられている方法により行うことができる。

〔工程Ｂ−６〕
工程Ｂ−６は、化合物（Ｉ−４）の含ホウ素置換基を、トリフルオロホウ素置換基に変換し、化合物（Ｉ−５）を製造する工程である。本工程は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．５４， ｐｐ．６７６１−６７７０； ２０１１、 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．１４， ｐｐ．５０５８−５０６１； ２０１２、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， Ｖｏｌ．６９， ｐｐ．１５４６−１５５２； ２０１３等の、当業者に一般的に用いられている方法により行うことができる。

〔工程Ｂ−７〕
工程Ｂ−７は、化合物（Ｉ−２）の脱離基を、トリフルオロホウ素置換基に変換し、化合物（Ｉ−５）を製造する工程である。本工程は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．１４， ｐｐ．４８１４−４８１７； ２０１２、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｖｏｌ．１３４， ｐｐ．１１６６７−１１６７３； ２０１２、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｖｏｌ．１３２， ｐｐ．１７７０１−１７７０３； ２０１０、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， Ｖｏｌ．６８， ｐｐ．１３５１−１３５８； ２０１２、 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．１４， ｐｐ．５０５８−５０６１； ２０１２、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．５４， ｐｐ．５１７４−５１８４； ２０１１等の、当業者に一般的に用いられている方法により行うことができる。

〔工程Ｂ−８〕
工程Ｂ−８は、化合物（Ｖ）のＸ^１が脱離基である化合物（Ｖ−２）と、化合物（ＩＶ）とを反応させることにより化合物（Ｉ−２）を製造する工程である。化合物（Ｖ−２）としては、市販されている化合物および公知の化合物、またはこれらの化合物から公知の方法を用いて製造することができる化合物から選択される任意の化合物を用いることができる。本工程は、上記工程Ｂ−１と同様の条件により行うことができる。

〔工程Ｂ−９〜Ｂ−１１〕
化合物（Ｉ）中のＸ^１が、カルボキシ基である化合物（Ｉ−６）については、下記工程Ｂ−９〜工程Ｂ−１１によっても製造することができる。

［式中、環Ｚ、Ｘ^２、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ６は、前記定義と同義である。Ｒ^０００はカルボン酸の保護基を意味する。］

〔工程Ｂ−９〕
工程Ｂ−９は、化合物（Ｖ−３）のカルボン酸を保護することにより化合物（Ｖ−４）を製造する工程である。化合物（Ｖ−３）としては、市販されている化合物および公知の化合物、またはこれらの化合物から公知の方法を用いて製造することができる。本工程は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｐ． ３６９−４５１，１９９９，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ， ＩＮＣ等、一般的に用いられている方法により行うことができる。保護基の種類は、例えば、メチルエステルなどエステル系の保護基を用いることができ、工程Ｂ−１０および工程Ｂ−１１に適しているものであれば、任意のものを用いることができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例２または実施例１０に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。

〔工程Ｂ−１０〕
工程Ｂ−１０は、化合物（Ｖ−４）と化合物（ＩＶ）とのカップリング反応により化合物（Ｉ−ａ）を製造する工程である。本工程は、上記工程Ｂ−１と同様の条件により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例２、実施例８、実施例１０、実施例１１、実施例１２に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。

〔工程Ｂ−１１〕
工程Ｂ−１１は、化合物（Ｉ−ａ）のカルボン酸の保護基を脱保護することにより、化合物（Ｉ−６）を製造する工程である。本工程は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｐ． ２４６−２８７，１９９９，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ， ＩＮＣ等、当業者に一般的に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例３に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。

〔工程Ｂ−１２〕
化合物（Ｉ）のＸ^１が、ＮＲ^１６Ｎ^１７である、化合物（Ｉ−７）については、下記工程Ｂ−１２により製造することができる。

［式中、環Ｚ、Ｘ^２、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ６、Ｒ^１６およびＲ^１７は、前記定義と同義である。］

化合物（Ｖ−５）としては、市販されている化合物および公知の化合物、またはこれらの化合物から公知の方法を用いて製造することができる。Ｒ^１６およびＲ^１７の少なくとも一方がアミンの保護基の場合、化合物（Ｉ−７）は、対応する一級あるいは二級アミンから公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｐ． ４９４−５９２，１９９９，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ， ＩＮＣに記載の方法により、合成することができる。保護基の種類は、工程Ｂ−１２およびそれに続く脱保護の工程に適しているものであれば、任意のものを用いることができ、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などカルバメート系の保護基や、Ｎ−フタルイミドなど環状イミド系の保護基を用いることができる。また、アミンの保護および脱保護に関して、より具体的には、後述の実施例９に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。

〔工程Ｂ−１２〕
工程Ｂ−１２は、化合物（Ｖ−５）と化合物（ＩＶ）とのカップリング反応により化合物（Ｉ−７）を製造する工程である。本工程は、上記工程Ｂ−１と同様の条件により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例６、実施例７、実施例９、実施例１１、実施例１４に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。

［式中、環ＺおよびＸ^２は、前記定義と同義である。Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。］

［工程Ｂ−１３］
工程Ｂ−１３は、化合物（Ｉ−６）のカルボキシ基を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミンに変換し、化合物（Ｉ−８）を製造する工程である。化合物（Ｉ−６）としては、市販されている化合物および公知の化合物、またはこれらの化合物から公知の方法を用いて製造することができる。本工程は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．４８， ｐｐ．１８８６−１９００； ２００５等、一般的に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例４０に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。

［工程Ｂ−１４］
工程Ｂ−１４は、化合物（Ｉ−８）のアミンの保護基を脱保護することにより、化合物（Ｉ−９）を製造する工程である。化合物（Ｉ−８）としては、市販されている化合物および公知の化合物、またはこれらの化合物から公知の方法を用いて製造することができる。本工程は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｐ．５２０−５２５， １９９９，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ， ＩＮＣ等、一般的に用いられている方法により行うことができる。本工程は、より具体的には、後述の実施例４１に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。

［工程Ｂ−１５］
工程Ｂ−１５は、化合物（Ｉ−９）のアミノ基をハロゲンに変換して、化合物（Ｉ−１０）を製造する工程である。化合物（Ｉ−９）としては、市販されている化合物および公知の化合物、またはこれらの化合物から公知の方法を用いて製造することができる。本工程は、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．７， ｐｐ．１８４５−１８５５； １９９９等、一般的に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例３２および実施例３３に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。

以下、実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）の化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。なお、分裂パターンの略号は以下の通りである。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ ｓ：ブロードシングレット。

実施例中で使用する略語は、以下のとおり理解される。
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭＳ：質量スペクトル

［実施例１］
１，２，５，７−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン

４，５−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−３−オン（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と製造例１−２に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］］メチル｝スタナン（６２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で３０分攪拌した。反応混合物にＸ−Ｐｈｏｓ（１９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（１１０ｍｇ、７８％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．０９−５．１４（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

出発物質であるトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナンは以下の２種類の合成法で製造した。

［製造例１−１］
（トリブチルスタニル）メタノール

ジイソプロピルアミン（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）の混合物に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液、２２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に同温でトリブチルチン ハイドライド（９．２ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、パラホルムアルデヒド（１．２ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温した。室温でさらに３０分間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０）にて精製し、標記化合物（４．７ｇ、４３％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８７−０．９５（ｍ，１５Ｈ），１．２４−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，６Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，２Ｈ）．

［製造例１−２］
トリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン

パラホルムアルデヒド（０．１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）とクロロトリメチルシラン（５．０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、製造例１−１に記載の（トリブチルスタニル）メタノール（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、粗体のトリブチル（（クロロメトキシ）メチル）スタナンを得た。ジイソプロピルアミン（０．８７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液、３．８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に同温でトリブチルチン ハイドライド（１．７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、同温で、上記粗体のトリブチル（（クロロメトキシ）メチル）スタナンとテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を滴下した。反応混合物を徐々に室温まで昇温し、同温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０）にて精製し、標記化合物（４５０ｍｇ、２３％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８５−０．９２（ｍ，３０Ｈ），１．３０（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．２Ｈｚ，１２Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，１２Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，４Ｈ）．

トリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナンの合成の別法

［製造例１−３］
ヨード（ヨードメトキシ）メタン

ヨードトリメチルシラン（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）、１，３，５−トリオキサン（４．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の反応混合物を４０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下で溶媒を濃縮した。残渣を減圧下で蒸留（７ｍｍＨｇ、約８０℃）することにより、標記化合物（１３ｇ、９８％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．７１（ｓ，４Ｈ）．

［製造例１−４］
トリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン

ジイソプロピルアミン（０．５７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液、２．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に同温でトリブチルチン ハイドライド（１．１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃とし、同温で、製造例１−３に記載のヨード（ヨードメトキシ）メタン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温とし、同温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０）にて精製し、標記化合物（０．１８ｇ、１７％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８５−０．９２（ｍ，３０Ｈ），１．３０（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．２Ｈｚ，１２Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，１２Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，４Ｈ）．

［実施例２］
メチル ４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］フラン−２−カルボキシレート

製造例２−１に記載のメチル ４，５−ジブロモフラン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（１１０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温でビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１０ｍｇ、１８μｍｏｌ）とＸ−Ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、３５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣を精製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：８の混合溶媒で３回溶媒を展開させた）で精製し、標記化合物（１３ｍｇ、４３％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．９０（ｓ，３Ｈ），４．８３−４．８７（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６８．９（ＭＨ）^＋．

［製造例２−１］
メチル ４，５−ジブロモフラン−２−カルボキシレート

４，５−ジブロモフラン−２−カルボキシリック アシッド（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）の混合物に、０℃でオキザリルクロライド（２１０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、トリエチルアミン（３４０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）、メタノール（４．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（４６０ｍｇ、８８％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．

［実施例３］
４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］フラン−２−カルボキシリック アシッド

実施例２に記載のメチル ４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］フラン−２−カルボキシレート（１３ｍｇ、７５μｍｏｌ）とエタノール（２．０ｍＬ）の混合物に、室温で５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０μＬ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、溶媒を減圧下留去した後、水を加えた。水層をエーテルで洗浄した後、２Ｍ塩酸（２００μＬ）を加えて中和し、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（８．５ｍｇ、７４％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．８６−４．９０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）．

［実施例４］
４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−カルボアルデヒド

４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と製造例１−２に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（６２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）、およびキシレン（１ｍＬ）の混合物に、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、標記化合物（８０ｍｇ、５２％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．９９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．

［実施例５］
（４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イル）メタノール

実施例４に記載の４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−カルボアルデヒド（５．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）とエタノール（０．３ｍＬ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で３０分攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（２．０ｍｇ、３９％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．７７（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ）．

［実施例６］
２−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン

２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−ピラジン（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、２０時間撹拌した。室温に冷却後、セライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣を精製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝５：１）にて分離精製し、標記化合物（３．６ｍｇ、２６％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８７−５．１３（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．

［実施例７］
２−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン

６−アミノ−２，３−ジブロモピリジン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を加熱還流下、２０時間撹拌した。室温に冷却後、セライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣を精製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝５：１）にて分離精製し、標記化合物（３．４ｍｇ、２５％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８０−５．１８（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．

［実施例８］
メチル ４，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロール−２−カルボキシレート

メチル ４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を加熱還流下、１７時間撹拌した。室温に冷却後、セライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣を精製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３：１）にて分離精製し、標記化合物（２．６ｍｇ、１７％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．８５（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

［実施例９］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛１，３−ジヒドロフロ［３，４―ｃ］ピリジン−６−イル｝カルバメート

製造例９−１に記載のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣を精製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）にて分離精製し、標記化合物（１１ｍｇ、３２％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，１８Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）．

［製造例９−１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート

２−アミノ−４，５−ジクロロピリジン（０．１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）にて分離精製し、標記化合物（０．１８ｇ、８０％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，１８Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．

［実施例１０］
メチル ４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート

製造例１０−１に記載のメチル ４，５−ジクロロ−イソチアゾール−３−カルボキシレート（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、１４時間撹拌した。室温に冷却後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を精製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３：１）にて分離精製し、標記化合物（１．６ｍｇ、８．６％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．９７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．５Ｈｚ，４Ｈ）．

［製造例１０−１］
メチル ４，５−ジクロロ−イソチアゾール−３−カルボキシレート

４，５−ジクロロイソチアゾール−３−カルボキシリック アシッド（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）およびメタノール（０．５０ｍＬ）の混合溶液に、０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（０．７６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を滴下した。その後室温で１０分間撹拌した後に、０℃で、酢酸と水の混合物（１：１）を０．１８ｍＬ滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０）にて分離精製し、標記化合物（０．１８ｇ、８５％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．０１（ｓ，３Ｈ）．

［実施例１１］
メチル ３−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート

メチル ３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（５６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．９０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、１４時間撹拌した。室温に冷却後、セライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣を精製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝５：１）にて分離精製し、標記化合物（８．９ｍｇ、５１％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．００（ｓ，３Ｈ），４．９２−５．０９（ｍ，４Ｈ）．

［実施例１２］
メチル ３−ヒドロキシ−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−カルボキシレート

メチル ４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）の混合物を、加熱還流下、１４時間撹拌した。室温に冷却後、セライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣を精製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）にて分離精製し、標記化合物（１１ｍｇ、４４％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８７−５．１１（ｍ，４Ｈ）．

［実施例１３］
２−クロロ−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン

３−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の反応混合物に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、加熱還流下、１５時間撹拌した。室温に冷却後、ジクロロメタン（１ｍＬ）と飽和フッ化カリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１５）で精製し、標記化合物（２．１ｍｇ、１３％収率）を得た。ＧＣ−ＭＳにて生成物を確認した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １５９．９７（Ｍ＋・）

［実施例１４］
４−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン

５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、製造例１−１に記載のトリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（５３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．４ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１３５℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣を精製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、標記化合物（２．４ｍｇ、２５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １３８（ＭＨ）^＋

［実施例１５］
１−ブロモ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリダジン

実施例１に記載の２，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリダジン−３−オン（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）とホスホラス トリブロミド（０．３ｍＬ）の混合物を１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、反応混合物に氷冷下で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下することにより中和した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３：２）で精製し、標記化合物（１．３ｍｇ、９％収率）を、副生成物である３−ブロモ−４，５−ジメチルピリダジンとの混合物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．１２−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．３０（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０１（ＭＨ）^＋ ａｎｄ ２０３（ＭＨ）^＋

［参考例１］
２，６−ジアミノ−Ｎ−［（４−｛１，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イルメチル｝フェニル）メチル］ピリジン−３−カルボキサミド

製造例１６−２に記載の（４−｛１，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イルメチル｝フェニル）メチルアミン（５．１ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１ｍＬ）の混合物に、室温でトリエチルアミン（３．４μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２，６−ジアミノニコチニック アシッド（１．３ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣を精製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）にて精製し、標記化合物（０．８０ｍｇ、２６％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．１０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），４．８８−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．００−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．

［製造例１６−１］
（１，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−５−イル）（４−シアノフェニル）メタノール

４−ヨードベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物に、氷冷下でイソプロピルマグネシウム クロリド（２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、０．２４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で実施例４に記載の４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−カルボアルデヒド（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。同温で、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）にて精製し、標記化合物（９．０ｍｇ、８．０％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．６４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．０５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ）．

［製造例１６−２］
（４−｛１，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イルメチル｝フェニル）メチルアミン

リチウム アルミニウム ハイドライド（８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（０．６６ｍＬ）の混合物に、氷冷下でアルミニウム クロリド（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で、製造例１６−１に記載の（１，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−５−イル）（４−シアノフェニル）メタノール（９．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３３ｍＬ）の混合物を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、アンモニア水溶液を加え、室温で３０分間撹拌後、セライトを用いてろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルを用いてろ過した（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）。粗体として、標記化合物を得た。得られた化合物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。

［参考例２］
５−アミノ−Ｎ−（｛４−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝メチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド

実施例１６に記載のリチウム ３−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート（６．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に、室温でＷＯ２００５／０３３０７９に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミン（６．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート）（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．２μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）にて精製し、標記化合物（７．０ｍｇ、５８％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：４．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．１５−８．１８（ｍ，１Ｈ），９．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）．

［実施例１６］
リチウム ３−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート

実施例１１に記載のメチル ３−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物に、室温でリチウム ヒドロキシド モノハイドレート（５．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：４．８１（ｓ，４Ｈ）．

［比較例１］
２，６−ジアミノ−Ｎ−（｛４−［（４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）メチル］フェニル｝メチル）−ピリジン−３−カルボキサミド

製造例１７−２に記載の｛４−［（４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）メチル］フェニル｝メチルアミン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）の混合物に、室温でトリエチルアミン（７６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、２，６−ジアミノニコチニック アシッド（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）にて精製し、標記化合物（２７ｍｇ、４０％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．９９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．

［製造例１７−１］
（４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）（４−シアノフェニル）メタノール

４−ヨードベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物に、氷冷下でイソプロピルマグネシウム クロリド（２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、０．２４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で４，５−ジメチルチオフェン−２−カルボアルデヒド（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。同温で、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）にて精製し、標記化合物（４４ｍｇ、４１％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ）．

［製造例１７−２］
｛４−［（４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）メチル］フェニル｝メチルアミン

リチウム アルミニウム ハイドライド（２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に、氷冷下でアルミニウム クロリド（１２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で、製造例１７−１に記載の（４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）（４−シアノフェニル）メタノール（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、アンモニア水溶液を加え、室温で３０分間撹拌後、セライトを用いてろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルを用いてろ過した（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）。粗体として、標記化合物を得た。得られた化合物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。

［比較例２］
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−（｛４−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝メチル）ピラジン−２−カルボキサミド

製造例１８−２に記載のリチウム ３−アミノ−５，６−ジメチルピラジン−２−カルボキシレート（６．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に、室温で、ＷＯ２００５／０３３０７９に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミン（８．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート）（２１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．６μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）にて精製し、標記化合物（３．０ｍｇ、２２％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．３４（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．

［製造例１８−１］
メチル ３−アミノ−５，６−ジメチルピラジン−２−カルボキシレート

メチル ３−アミノ−５，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、テトラメチルチン（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）の混合物を、１３０℃で２時間、マイクロウェーブ照射下で撹拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３：２）にて精製し、標記化合物（８０ｍｇ、４９％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．

［製造例１８−２］
リチウム ３−アミノ−５，６−ジメチルピラジン−２−カルボキシレート

製造例１８−１に記載のメチル ３−アミノ−５，６−ジメチルピラジン−２−カルボキシレート（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物に、室温でリチウム ヒドロキシド モノハイドレート（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、固体をろ取し、標記化合物（６３ｍｇ、９３％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．

［実施例１９］
３−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン

２，３，５−トリクロロピリジン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル（｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝）スタナン（６８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）の混合物を加熱還流下、１８時間撹拌した。室温に冷却後、セライトを用いて反応混合物をろ過し、得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝０：１００−１５：８５、グラジエント）にて粗く精製した後、得られた粗精製物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝０：１００−１２：８８、グラジエント）にて分離精製し、標記化合物（３０ｍｇ、１８％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．０２−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．１７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．４６（ｍ，１Ｈ）．

［実施例２０］
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．９ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を室温で１５分撹拌した。混合物に実施例１９に記載の３−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１８時間撹拌した。室温に冷却後、セライトを用いて反応混合物をろ過し、得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳ（移動相：アセトニトリル／水、０．１％酢酸）にて分離精製し、標記化合物（９ｍｇ、５７％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｓ，１２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）．

［実施例２１］
３−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン

実施例１９に記載の３−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヘキサ−（ｎ−ブチル）ジチン（６２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を混合し、得られた混合物をマイクロウェーブ照射下１６０℃で、１時間撹拌した。室温に冷却後、セライトを用いて反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳ（移動相：アセトニトリル／水、０．１％酢酸）にて精製した後、得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝０：１００−２９：７１、グラジエント）にて分離精製し、標記化合物（１０ｍｇ、７．６％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８４−０．９５（ｍ，９Ｈ），１．０２−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．６３（ｍ，６Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．

［実施例２２］
メチル ５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート

メチル ５，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル（｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝）スタナン（９１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を混合し、混合物を加熱還流下、２２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、フッ化カリウム水溶液を加え撹拌した。セライトを用いて反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：９９−２４：７６、グラジエント）にて精製した後、得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１５：８５−５２：４８、グラジエント）にて分離精製し、標記化合物（１２０ｍｇ、４８％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．９６（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１９−５．２２（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．

［実施例２３］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛１，３−ジヒドロフロ［３，４―ｃ］ピリジン−６−イル｝カルバメート

製造例２３−１に記載のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバメート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル（｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝）スタナン（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）を混合し、混合物を加熱還流下、２２時間撹拌した。室温に冷却後、セライトを用いて反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝０：１００−２３：７７、グラジエント）にて精製した後、得られた粗精製物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：９９−１８：８２、グラジエント）にて再度精製した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝０：１００−３０：７０、グラジエント）にて分離精製し、標記化合物（３６０ｍｇ、４４％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，１８Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．

［製造例２３−１］
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバメート

５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（９．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン）にて分離精製し、標記化合物（３．２ｇ、５５％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，１８Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．

［実施例２４］
１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−アミン

実施例２３に記載のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛１，３−ジヒドロフロ［３，４―ｃ］ピリジ−６−イル｝カルバメート（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝５０：５０−１００：０、グラジエント）にて分離精製し、標記化合物（１３０ｍｇ、８９％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９５−４．９９（ｍ，２Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．

［実施例２５］
６−ブロモ−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン

臭化銅（ＩＩ）（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物を５０℃で撹拌した。混合物に実施例２４に記載の１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−アミン（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）懸濁液を滴下して加え、１時間３０分撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を少量のＮＨ−シリカゲルシリカゲル（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）に通してろ過して精製した後、得られた粗精製物を精製用薄層ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）にて分離精製し、標記化合物（１２ｍｇ、３０％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．０７（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）．

［実施例２６］
５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン

製造例１−２に記載のトリブチル（｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝）スタナン（６００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、５−ブロモ−４−クロロピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下１３０℃で８時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで洗浄後ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０−０：９：１，グラジエント）にて分離精製し、標記化合物（３０ｍｇ、２３％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．８５（ｓ，２Ｈ），５．０１−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．

［実施例２７］
２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン

実施例２６に記載の５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）懸濁液を、塩化銅（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔ−ブチル（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に６５℃で滴下し、２時間３０分撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を窒素吹き付け装置で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０−２：３，グラジエント）にて分離精製し、標記化合物（１３ｍｇ、４６％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．０２（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．

［実施例２８］
２−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン

実施例２７に記載の２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ヘキサ（ｎ−ブチル）ジチン（２００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびキシレン（０．４ｍＬ）の混合物を１３５℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に１Ｎフッ化カリウム水溶液１ｍＬを加えて１時間撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液中の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０−４：１，グラジエント）にて分離精製し、標記化合物（１０ｍｇ、３２％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ），１．１１−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，６Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）．

［実施例２９］
２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン

実施例６に記載の５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−２−アミン（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、塩化銅（ＩＩ）（１５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に６５℃で少しずつ加え、２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をシリカゲルに注いだ。混合物を濃縮後、減圧下で乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０−１：１，グラジエント）にて分離精製し、標記化合物（１６ｍｇ、３７％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．１１（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．

［実施例３０］
２−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン

実施例２９に記載の２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン（１２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ヘキサ（ｎ−ブチル）ジチン（２００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびキシレン（０．４ｍＬ）の混合物を１３５℃で３時間３０分撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に１Ｎフッ化カリウム水溶液１ｍＬを加えて１時間撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液中の有機層を他の試験管に移し、窒素吹き付け装置で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０−４：１，グラジエント）にて２回分離精製し、標記化合物（５ｍｇ、１６％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ），１．１０−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，６Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．

［実施例３１］
ポタシウム （５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）トリフルオロボレート

実施例２０に記載の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン（９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．９ｍＬ）の混合物に、水（０．４５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間１５分撹拌した。得られた混合物にフッ化水素カリウム（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にトルエンを加えて再度濃縮した。固体残渣にエーテルを加え、液相をデカンテーションにより除いた。この操作を３回繰り返した後、残った固体を減圧下乾燥した。得られた固体に１０％メタノール−アセトニトリル混合液を加え、不溶物をろ去し、１０％メタノール−アセトニトリル混合液で洗浄した。ろ液を濃縮後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（８ｍｇ、９７％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．９５（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）．

［実施例３２］
２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン

塩化銅（ＩＩ）（９９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、実施例７に記載の５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を上記溶液に５分以上かけて滴下した。反応溶液を５０℃で１時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーにて原料の消失を確認後、反応溶液を室温に冷却した。反応溶液に酢酸エチルを加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、標記化合物（１３ｍｇ、２２％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．０４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．

［実施例３３］
２−ブロモ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン

臭化銅（ＩＩ）（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、実施例７に記載の５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を上記溶液に５分以上かけて滴下した。反応溶液を５０℃で１時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーにて原料の消失を確認後、反応溶液を室温に冷却した。反応溶液に酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、標記化合物（１７ｍｇ、１４％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４９（ｍ，２Ｈ）．

［実施例３４］
２−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン

実施例３３に記載の２−ブロモ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン（９．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、９．８μｍｏｌ）およびヘキサ（ｎ−ブチル）ジチン（１２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のキシレン（３５０μＬ）溶液を１３５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、反応溶液に酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、標記化合物（５．８ｍｇ、２９％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．８０−１．０３（ｍ，９Ｈ），１．０６−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，６Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．

［実施例３５］
１−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリダジン

実施例１に記載の１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．０ｍＬ）を混合し、混合物を９０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、氷浴下で注意深く氷水を加えた。反応が収まった後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出操作を行った。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、セライトを用いてろ過を行った。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、標記化合物（２０ｍｇ、１８％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

［実施例３６］
４−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン

塩化銅（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を６５℃に加熱し、実施例１４に記載の４−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を上記溶液に５分以上かけて滴下した。反応溶液を６５℃で１時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーにて原料の消失を確認後、反応溶液を室温に冷却した。反応溶液に酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、標記化合物（１．４ｍｇ、２．９％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）．

［実施例３７］
エチル ４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−カルボキシレート

エチル ４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリブチル｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝スタナン（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下室温でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、セライトでろ過した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝７〜１５〜２５％）で精製し、標記化合物（２８ｍｇ、４４％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９６−４．９７（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．１１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）．

［実施例３８］
メチル １，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート

３，４−ジクロロピコリン酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．９０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を室温にて５分間滴下した。混合液を室温にて１時間撹拌後、メタノール（２．５ｍＬ）を滴下した。混合液を１．５時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタンを加え２度共沸し、３，４−ジクロロピコリン酸 メチルエステルの粗精製物（１．６ｇ）を得た。
得られた粗精製物（１００ｍｇ）に、製造例１−１に記載のトリブチル（｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝）スタナン（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加え、加熱還流下、１１時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、飽和フッ化カリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）にて分離精製し、標記化合物（１６ｍｇ、２８％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．０２（ｓ，３Ｈ），５．１５−５．１７（ｍ，２Ｈ），５．４３−５．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．

［実施例３９］
１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸

実施例３８に記載のメチル １，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０分間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加えた後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水−０．１％酢酸）に付し、得られた画分を濃縮し、白色固体を得た。得られた固体をアセトニトリル：メタノール＝９：１に懸濁させ、超音波にて粉砕し、固体を濾別した。母液を濃縮し、標記化合物（６２ｍｇ、３７％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：５．０５−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．２６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．

［実施例４０］
ｔｅｒｔ−ブチル （１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）カルバメート

実施例３９に記載の１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．０４０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を順次加え、加熱還流下、１０時間３０分撹拌した。室温に冷却後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３：２）にて分離精製し、標記化合物（２２ｍｇ、５２％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），５．０６−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．２１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．

［実施例４１］
１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン

実施例４０に記載のｔｅｒｔ−ブチル （１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）カルバメート（２２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。トルエンを用いて希釈し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４：１）にて分離精製し、標記化合物（６．２ｍｇ、４８％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：４．９２−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）．

［比較例３］
２−アミノ−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−５，６−ジメチルニコチンアミド

製造例４２−２に記載の２−アミノ−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−５−ブロモ−６−クロロニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（１．５ｍＬ）を混合し、混合物をマイクロウェーブ照射下１３０℃で、４時間撹拌した。室温に冷却後、フッ化カリウム水溶液を加え、室温で終夜撹拌した。セライトを用いて反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルおよび水を加え分液した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過して、得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３５：６５−６５：３５、グラジエント）にて粗く精製した後、得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝４６：５４−６７：３３、グラジエント）にて再度粗く精製した。得られた粗精製物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２５：７５−６０：４０、グラジエント）にて精製し、標記化合物（２１ｍｇ、５３％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．１４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．５０（ｍ，８Ｈ）．

［参考例３］
２−アミノ−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド

製造例４２−１に記載の２−アミノ−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−５−ブロモ−６−クロロニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載のトリブチル（｛［（トリブチルスタニル）メトキシ］メチル｝）スタナン（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ照射下１３０℃で、４時間撹拌した。室温に冷却後、フッ化カリウム水溶液を加え、室温で終夜撹拌した。セライトを用いて反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルと水を加え分液した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過して、得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝４０：６０−７５：２５、グラジエント）にて粗く精製した後、得られた粗精製物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３０：７０−６０：４０、グラジエント）にて再度粗く精製した。得られた粗精製物を分取ＬＣＭＳ（移動相：アセトニトリル／水、０．１％酢酸）にて分離精製し、標記化合物（１．５ｍｇ、３．５％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．４７−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．９３（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．５０（ｍ，８Ｈ）．

［製造例４２−１］
２−アミノ−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−６−クロロニコチンアミド

２−アミノ−６−クロロニコチン酸（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、（４−フェニルメトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１３３１００−９２−２）（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ試薬）（５．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（６．１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過して、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１０：９０−６５：３５、グラジエント）にて粗く精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルに懸濁した後、超音波にて処理して濾過した。得られた固体を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥して標記化合物（２．３ｇ、７２％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０−６．６５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．

［製造例４２−２］
２−アミノ−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−５−ブロモ−６−クロロニコチンアミド

製造例４２−１に記載の２−アミノ−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−６−クロロニコチンアミド（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．６３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。この反応液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液をろ過して、得られた固体を少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥して標記化合物（６００ｍｇ、５０％収率）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：４．３１−４．３８（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２８−８．３３（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

［溶解性の評価］
下記の試験液０．２５ｍＬに試料濃度１０ｍＭのジメチルスルホキシド溶液を２．５μＬ添加し、室温にて約１５分間振とう攪拌した。次いで、吸引ろ過操作により上清を分取した。試料濃度１００μＭのジメチルスルホキシド溶液を標準溶液として用い、ＨＰＬＣ−ＵＶ法で定量した上清中の試料濃度を溶解度とした。
試験液：ｐＨ ７ ＧＩＢＣＯ^ＴＭ （Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ， Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）

表１に示すように、リン酸緩衝液（ｐＨ７ ＧＩＢＣＯ^ＴＭ）への溶解性に関して、参考例１および参考例２は、それぞれ比較例１および比較例２と比べて優れた溶解性を有していることが確認された。

［脂溶性の評価］
（１）方法
ＯＤＳ（オクタデシルシリル基で表面が修飾されたシリカゲル）カラムを用いて、下記の方法により、脂溶性のパラメータである、１−オクタノールと水（ｐＨ６．８）の分配比（Ｄ）を算出した。
硝酸ナトリウム（ｔ_０マーカー）および表２に示す６種類の分配係数既知の標準物質に、表２に示す移動相を加えて、それぞれ５μｇ／ｍＬの硝酸ナトリウムおよび１０μｇ／ｍＬまたは１０μＬ／ｍＬの標準物質を含む混合溶液を調製し、標準溶液とした。試料に、表３に示す移動相を加えて、０．１ｍＭの濃度に調製し、試料溶液とした。下記条件にて、標準溶液および試料溶液のＨＰＬＣ分析を行い、標準物質および試料の保持時間（ｔ_ｒ）を測定した。標準物質の分配係数（ｌｏｇＰ）と式Ｉから求められる保持係数（ｋ_ｓｔｄ）より、式ＩＩの回帰係数（а）および定数項（ｂ）を求め、式ＩＩＩを用いて、試料の保持係数（ｋ_ｓｍｐｌ）から、ｐＨ６．８での分配係数（ｌｏｇＤ）を算出し、最終的に１−オクタノールと水（ｐＨ６．８）の分配比（Ｄ）を得た。

出典：Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ＱＳＡＲ−Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ，ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｃ Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ，Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ，Ａｌｂｅｒｔ Ｌｅｏ，ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｈｏｅｋｍａｎ，ＡＣＳ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｂｏｏｋ
式Ｉ ｋ＝（ｔ_ｒ−ｔ_０）／ｔ_０
式ＩＩ ｌｏｇＰ＝ａ×ｌｏｇｋ_ｓｔｄ＋ｂ
式ＩＩＩ ｌｏｇＤ＝ａ×ｌｏｇｋ_ｓｍｐ；＋ｂ
（２）測定条件
下記の表３に示すカラムおよび移動相を使用して、測定を行った。

（３）結果
表４に示すように、脂溶性のパラメータである分配比（Ｄ）に関して、比較例１、比較例２、および比較例３は、それぞれ参考例１、参考例２、および参考例３と比べて３．５−１３．２倍低い値であることが確認された。

［ヒト肝ミクロゾームにおける代謝安定性の評価］
実施例を用いて製造した参考例１および２、比較例１および２のヒト肝ミクロゾームにおける代謝安定性の評価は、以下のとおり行った。

酵素液（プールドヒト肝ミクロゾーム（０．２ｍｇ／ｍＬ）、１００ｍＭ Ｋｐｉ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含む）に被験化合物を添加し、補酵素の存在下において一定時間３７℃でインキュベーションした。被験化合物の最終濃度は、０．３μＭとした。また、補酵素はＮＡＤＰＨ生成系（３．６ｍＭ β−ＮＡＤＰ^＋、９０ｍＭ グルコース ６−リン酸、１Ｕｎｉｔ／ｍＬ グルコース ６−リン酸脱水素酵素を含む６０ｍＭ ＭｇＣｌ_２溶液を３７℃で５分間インキュベーションすることによりＮＡＤＰＨを生成させた溶液）を用いた。プレインキュベーション後、反応液を一部採取し、アセトニトリルとメタノールの混合溶液（７：３，内部標準物質として１．０μＭ Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌを含む）を２倍量添加することにより反応を終了させ、反応液中の未変化体濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定した。得られた未変化体のピーク面積に基づいて、インキュベーション時間０分を１００％として未変化体の残存率（％）を算出した。すなわち、一定反応時間の経過後における未変化体の残存率を自然対数変換して得られた値を縦軸とし、反応時間を横軸としてプロットしてときに得られた直線の傾きを消失速度定数（ｋｅ）とした。得られたｋｅを基に、下記式を用いて被検化合物の肝固有クリアランスを算出した。
肝固有クリアランス（ｍＬ／分／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）＝ｋｅ／（プールドヒト肝ミクロゾーム濃度：ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）

被験化合物の１５分、３０分および６０分後の未変化体の残存率（％）、ならびに被験化合物の肝固有クリアランス値を、表５および表６に示した。表５および表６に示すように、ヒト肝ミクロゾームのクリアランスにおいて、参考例１、参考例２および参考例３は、それぞれ比較例１、比較例２および比較例３と比べて改善が認められた。

［薬理試験］
実施例を用いて製造した参考例１、２および３、比較例１、２および３、ならびにアンホテリシンＢの抗カンジダ活性を以下のとおり測定した。
（１）菌液の調製
Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ ＣＡＦ２−１株は、サブローデキストロース液体培地（ＳＤＢ）に３０℃、４８時間静置培養した菌液をＲＰＭＩ１６４０培地で希釈し、１．２ｘ１０^３ ｃｅｌｌｓ／ｍＬの菌液を調製した。
（２）薬剤希釈プレートの作製
Ｕ底９６ｗｅｌｌプレートを用い、８被験化合物／プレート（Ａ〜Ｈ）の被験化合物希釈溶液を作製した。各プレートの２〜１２列目にジメチルスルホキシド溶液を１０μＬ分注した。秤量した被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、２．５ｍｇ／ｍＬの溶液を作製後、この溶液を準備したプレートの１列目に２０μＬ添加し、プレート上で１２段階２倍階段希釈（溶液１０μＬ＋ジメチルスルホキシド溶液１０μＬ）した。この被験化合物希釈溶液を１μＬずつＭＩＣ測定用の平底９６ｗｅｌｌプレートに分注し、被験化合物希釈プレートを作製した。
（３）菌液の接種および培養
（１）で調製した菌液を、（２）で作製した被験化合物希釈液１μＬ／ｗｅｌｌが入った平底９６ウェルプレートに９９μＬ／ｗｅｌｌ接種し、３５℃で４２〜４８時間、好気条件にて静置培養した。
（４）ＭＩＣ測定
目視により、コントロールと比較して菌の増殖を明らかに抑制した最小濃度を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）とした。

表７に示すように、比較例１、参考例１、比較例２、参考例２、比較例３および参考例３はすべてアムホテリシンＢと同等の強い抗カンジダ活性を有することが確認された。

Claims (11)

1. 一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
   

   

   
   ［式中、環Ｚは、ヘテロ原子を環中に１個もしくは２個有する、５または６員へテロ芳香環であり、
   Ｘ^１は、−Ｂ（ＯＨ）_２、ボロン酸エステル基、環状ボロン酸エステル基、−ＢＦ_３Ｍ_ｎ１（ｎ１は０または１を意味し、Ｍはアルカリ金属を意味する。）、−Ｓｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）（Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。）または−Ｌであり、
   Ｌが、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、
   Ｘ^２は、水素原子または−ＣＯ_２Ｒ^１８（式中、Ｒ^１８は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、またはカルボキシ基の保護基を意味する。）である。］
   ただし、以下の化合物を除く：
   3-bromo-5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridine、
   4-chloro-5,7-dihydro-furo[3,4-d]pyrimidine、
   2-chloro-5,7-dihydro-furo[3,4-d]pyrimidine、
   2-bromo-4,6-dihydro-thieno[2,3-c]furan、
   3-bromo-4,6-dihydro-thieno[2,3-c]furan、および
   3-bromo-4,6-dihydro-furo[3,4-d]isoxazole。
2. 一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩。
   

   

   
   ［式中、環Ｚ１は、ヘテロ原子を環中に１個または２個有する５員へテロ芳香環であり、
   Ｘ^１およびＸ^２は、請求項１に記載の定義と同義である。］
   ただし、以下の化合物を除く：
   2-bromo-4,6-dihydro-thieno[2,3-c]furan、
   3-bromo-4,6-dihydro-thieno[2,3-c]furan、および
   3-bromo-4,6-dihydro-furo[3,4-d]isoxazole。
3. 前記一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩において、環Ｚ１が、チオフェン環、フラン環、ピロール環、チアゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環またはピラゾール環である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
4. 前記一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩において、環Ｚ１および隣接する環からなる縮合環が、チエノ［２，３−ｃ］フラン環、フロ［２，３−ｃ］フラン環、フロ［３，４−ｂ］ピロール環、フロ［３，４−ｄ］チアゾール環、フロ［３，４−ｄ］オキサゾール環、フロ［３，４−ｄ］イミダゾール環、フロ［３，４−ｄ］イソチアゾール環、フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール環、フロ［３，４−ｃ］ピラゾール環である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
5. 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩。
   

   

   
   ［式中、環Ｚ２は、ヘテロ原子を環中に１個または２個有する６員へテロ芳香環であり、Ｘ^１およびＸ^２は、請求項１に記載の定義と同義である。］
   ただし、以下の化合物を除く：
   3-bromo-5,7-dihydro-furo[3,4-b]pyridine、
   4-chloro-5,7-dihydro-furo[3,4-d]pyrimidine、および
   2-chloro-5,7-dihydro-furo[3,4-d]pyrimidine。
6. 前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩において、環Ｚ２が、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
7. 前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩において、環Ｚ２および隣接する環からなる縮合環が、フロ［３，４−ｂ］ピリジン環、フロ［３，４−ｃ］ピリジン環、フロ［３，４−ｂ］ピラジン環、フロ［３，４−ｄ］ピリミジン環、フロ［３，４−ｃ］ピリダジン環、フロ［３，４−ｄ］ピリダジン環である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
8. 前記ボロン酸エステル基が、一般式（Ｙ−１）で表される置換基であり、
   前記環状ボロン酸エステル基が、一般式（Ｙ−２）〜（Ｙ−１３）で表される置換基である、
   請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１〜Ｒ^９は、同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。］
9. 以下に示す化合物。
   メチル ４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］フラン−２−カルボキシレート
   ４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］フラン−２−カルボキシリック アシッド
   ４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−カルボアルデヒド
   （４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−イル）メタノール
   ２−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン
   ２−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
   メチル ４，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロール−２−カルボキシレート
   ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛１，３−ジヒドロフロ［３，４―ｃ］ピリジン−６−イル｝カルバメート
   メチル ４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート
   メチル ３−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート
   メチル ３−ヒドロキシ−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−カルボキシレート
   ２−クロロ−４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン
   ４−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
   １−ブロモ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリダジン
   リチウム ３−アミノ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート
   ３−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
   ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
   ３−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
   メチル ５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
   １，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−アミン
   ６−ブロモ−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
   ５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
   ２−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
   ２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン
   ２−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン
   ポタシウム （５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）トリフルオロボレート
   ２−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
   ２−ブロモ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
   ２−（トリブチルスタニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
   １−クロロ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリダジン
   エチル ４，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−２−カルボキシレート
   メチル １，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート
   １，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
   ｔｅｒｔ−ブチル （１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）カルバメート
   １，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン
10. 一般式（ＩＶ）で表される化合物。
    

    

    
    ［式中、Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ６は、同一または相異なって、Ｃ_１−６アルキル基を意味する。］
11. 一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
    

    

    
    ［式中、環Ｚ、Ｘ^１およびＸ^２は、請求項１に記載の定義と同義である。］
    一般式（ＩＶ）で表される化合物
    

    

    
    ［式中、Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ６は、請求項１０に記載の定義と同義である。］と、
    一般式（Ｖ）で表される化合物
    

    

    
    ［式中、環Ｚ、Ｘ^１およびＸ^２は、請求項１に記載の定義と同義であり、Ｑ^１およびＱ^２は、脱離基を意味する。］と、
    を反応させることを特徴とする、製造方法。