JP6926329B2 - ６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製のためのプロセス - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月１０日に提出された米国仮特許出願第６２／５７０，５６５号の優先権を主張し、その内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書では、式Ｉ

の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製に有用なプロセスおよび中間体が提供される。

その薬学的に許容される塩を含む、式Ｉの化合物

６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、トランスフェクション中再編成（ＲＥＴ）キナーゼ阻害を示す。

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の調製のための代替合成手順の必要性が存在する。そのような代替合成手順は、本明細書で提供される。

本明細書では、式Ｉ

の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが提供される。いくつかの実施形態では、プロセスは、
式１６

の化合物またはその塩を６−メトキシニコチンアルデヒドおよび還元剤で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１６の化合物を調製することをさらに含み、プロセスは、式１５

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^１がアミン保護基である、化合物または塩を脱保護剤で処理して、式１６の化合物またはその塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１５の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、式中、Ｒ^１は、アミン保護基であり、プロセスは、
式１３

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を、式１４

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^１がアミン保護基である、化合物または塩で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、式２０

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を、式２１

の化合物で、２，２−ジメチルオキシラン、金属を含む第１の触媒、および第１の弱塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
ａ）式２０の化合物またはその塩を、第１のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第２の触媒の存在下で処理して、式２２

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ^５が、化合物２２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することと、
ｂ）式２２の化合物またはその塩を、第１の強塩基および過酸化水素で処理して、式２３

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を形成することと、
ｃ）式２３の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第２の強塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することと、を含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
式３５

の化合物またはその塩を、第１のトリフレート化試薬で処理して、式３６

の化合物またはその塩を形成することと、
式３６の化合物またはその塩を、式１２

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ^６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第３の触媒の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することと、を含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式３５の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
式３３

の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第３の強塩基の存在下で処理して、式３４

の化合物またはその塩を形成することと、
式３４の化合物またはその塩を、第１の脱アルキル化剤で処理して、式３５の化合物またはその塩を形成することと、を含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式３３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
式Ａ

の化合物またはその塩を、第２のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第４の触媒の存在下で処理して、式３２

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^９が、化合物３２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することと、
式３２の化合物またはその塩を、第１の酸化剤で処理して、式３３の化合物またはその塩を形成することと、を含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式２０の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
式１９

の化合物またはその塩を、式１２

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ^６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第８の触媒の存在下で処理して、式２０の化合物またはその塩を形成することと、を含む。

本明細書では、式Ｉ

の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスも提供され、プロセスは、式２９

の化合物またはその塩を、式２１

の化合物で、２，２−ジメチルジオキシラン、金属を含む第６の触媒、および第２の弱塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む。

本明細書では、式Ｉ

の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスも提供され、プロセスは、
ａ）式２９

の化合物またはその塩を、第３のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第７の触媒の存在下で処理して、式３０

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^８が、化合物３０またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することと、
ｂ）式３０の化合物またはその塩を、第４の強塩基および過酸化水素で処理して、式３１

の化合物またはその塩を形成することと、
ｃ）式３１の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第５の強塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式２９の化合物を調製することをさらに含み、プロセスは、
式１９

の化合物またはその塩を、式２８

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^７が、化合物２８のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第５の触媒の存在下で処理して、式２９の化合物またはその塩を形成することと、を含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１９の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
式Ａ

の化合物またはその塩を、第２の脱アルキル化剤で処理して、式１８

の化合物またはその塩を形成することと、
式１８の化合物またはその塩を、第２のトリフレート化試薬で処理して、式１９の化合物またはその塩を形成することと、を含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、
ａ）式１ａ

の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式２ａ

の化合物を形成することと、
ｂ）式２ａの化合物をアクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、あるいは、
ａ）式８Ａ

の化合物またはその塩を、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９Ａ

の化合物を形成することと、
ｂ）式９Ａの化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、を含むプロセスによって式Ａの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１５

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^１が、アミン保護基である、化合物または塩を調製することをさらに含み、
式２６

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^１が、アミン保護基である、化合物または塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第６の強塩基の存在下で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式２６の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
ａ）式Ｂ

の化合物またはその塩を、式２４

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^１が、アミン保護基であり、Ｒ^３が、化合物２４のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第９の触媒の存在下で処理して、式２５

の化合物またはその塩を形成することと、
ｂ）式２５の化合物を、第４のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第１０の触媒の存在下で処理して、混合物を形成し、混合物を、第７の強塩基および過酸化水素で処理して、式２６の化合物またはその塩を形成することと、を含む。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、
ａ）式８

の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９

の化合物を形成することと、
ｂ）式９の化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第２の非求核性塩基の存在下で処理して、混合物を形成し、混合物を第２の酸化剤で処理して、式Ｂの化合物を形成することと、を含むプロセスによって式Ｂの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、還元剤は、アルカリ金属ホウ素水素化物、ヒドラジン化合物、クエン酸、クエン酸塩、コハク酸、コハク酸塩、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ニッケル、および水素化ホウ素カリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、脱保護剤は、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム、および三フッ化ホウ素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、脱保護剤は、硫酸である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択されるハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択されるスルホネートである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルからなる群から選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第１の触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の弱塩基は、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の弱塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第２の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の強塩基および第２の強塩基は、独立して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の強塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第２の強塩基は、水酸化ナトリウムである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、

式中、波線は、化合物２２のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第３の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第３の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第３の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第３の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第３の強塩基は、水酸化ナトリウムである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の脱アルキル化剤は、ルイス酸および求核試薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の脱アルキル化剤は、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、四ハロゲン化チタン、チオレート、およびアミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の脱アルキル化剤は、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムから生成されるチオレートである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第４の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ^９は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、

式中、波線は、化合物３２のピリジン環への結合点を示す。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の酸化剤は、Ｏ_２、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の酸化剤は、ＮＭＯである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、

式中、波線は、化合物１２のピリジン環への結合点を示す。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第８の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第８の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第８の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第６の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第６の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第６の触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２の弱塩基は、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の弱塩基は、炭酸セシウムである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第３のジボロン酸は、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第３のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第７の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第７の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第７の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、

式中、波線は、化合物３０のピリジン環への結合点を示す。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第４および第５の強塩基は、それぞれ独立して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第４の強塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第５の強塩基は、水酸化ナトリウムである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、

式中、波線は、化合物２８のピリジン環への結合点を示す。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第５の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第５の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第５の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２の脱アルキル化剤は、ルイス酸および求核試薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の脱アルキル化剤は、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、四ハロゲン化チタン、チオレート、およびアミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の脱アルキル化剤は、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムから生成されるチオレートである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、ＤＢＵである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体は、２−クロロアクリロニトリルである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第６の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第６の強塩基は、水酸化カリウムである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、

式中、波線は、化合物２４のピリジン環への結合点を示す。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第９の触媒の金属および第１０の触媒の金属は、独立して、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第９の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第９の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。いくつかの実施形態では、第１０の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第１０の触媒は、Ｐｄ（ｄｂｂｆ）である。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第４のジボロン酸は、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第４のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第７の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第７の強塩基は、水酸化ナトリウムである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の非求核性塩基は、ＤＩＰＥＡである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２の酸化剤は、Ｏ_２、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の酸化剤は、ＤＤＱである。

本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、プロセスは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と混合して、薬学的組成物を形成することをさらに含む。

本明細書では、式２０ａ

の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。

本明細書では、式２５ａ

の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。

本明細書では、式２６ａ

の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。

特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載されている。当該技術分野で知られている他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は、単に説明を目的としており、限定を意図するものではない。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先されるものとする。

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

定義
本明細書で使用されるとき、「強塩基」とは、酸−塩基反応において弱酸を脱プロトン化することができる塩基性化合物を指す。強塩基の例には、水酸化物、アルコキシド、およびアンモニアが含まれるが、これらに限定されない。強塩基の一般的な例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、ＮａＯＨである。特定の強塩基は、水の不在下で非常に弱酸性のＣ−Ｈ基を脱プロトン化することさえできる。強塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、および水酸化ルビジウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＮａＯＨが強塩基として使用される。いくつかの実施形態では、水酸化カリウムが強塩基として使用される。

本明細書で使用されるとき、「弱塩基」という用語は、水溶液中で部分的にのみイオン化される無機および有機塩基を指す。弱塩基は、典型的には、約６〜約１１のｐＫａを有する。多数のそのような弱塩基が知られており、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，３ｒｄｅｄ．，Ｇ．Ｄ．Ｆａｓｓｍａｎ，ＣＲＣＰｒｅｓｓ，１９７６，ｐｐ．３０５−３４７に列挙されるものによって例示される。弱塩基は、水溶性または水不溶性であり得る。好適な弱塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、および重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩；アンモニア；メチルアミンなどの第一級アミン；第二級アミン；ならびにトリアルキルアミンなどの第三級アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリブチルアミン、ベンジルジエチルアミン、ピリジン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリン、アニリンなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「非求核性塩基」は、求核剤として作用しない塩基、すなわち、電子対を求電子剤に供与して反応に関連した化学結合を形成しない塩基を指す。典型的には、非求核性塩基は、プロトンが、塩基性中心に結合することができるが、アルキル化および錯化は防止されるように、かさばり、立体障害がある。非求核性塩基の例には、アミンおよび窒素複素環、例えば、トリエチルアミンおよびピリジン、アミジン、リチウム化合物、ならびにホスファゼンが含まれるが、これらに限定されない。非求核性塩基の他の例には、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが含まれる。

本明細書で使用されるとき、「アミン保護基」という用語は、アミン基の保護のための有機合成の技術分野で知られている任意の基を意味する。そのようなアミン保護基には、Ｇｒｅｅｎｅ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，”ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８１）ａｎｄ“ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，”ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８１）に列挙されるものが含まれる。当該技術分野で知られている任意のアミン保護基を使用することができる。アミン保護基の例には、以下：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシルタイプ、（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、ならびに９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメートタイプ、（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメートタイプ、（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメートタイプ、（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキルタイプ、（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン、（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有タイプ、ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキルタイプ、ならびに２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキルタイプ、ならびにトリメチルシランなどのトリアルキルシランタイプが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「脱保護剤」という用語は、保護基を除去するために有用な試薬または試薬系（試薬（複数可）、および溶媒）を指す。脱保護剤は、酸、塩基、または還元剤であり得る。例えば、ベンジル（Ｂｎ）基の除去は、還元（水素化分解）によって達成することができ、カルバメート（例えば、Ｂｏｃ基）の除去は、任意に穏やかに加熱しながら、酸（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ、Ｈ_２ＳＯ_４など）の使用によって達成することができる。

本明細書で使用されるとき、「還元剤」という語句は、一般に、それ自体が酸化されている間に別の種を還元することができる任意の種を指す。本明細書で使用されるとき、「酸化剤（ｏｘｉｄｉｚｉｎｇａｇｅｎｔ）」または「酸化剤（ｏｘｉｄａｎｔ）」という語句は、一般に、それ自体が還元されている間に別の種を酸化することができる任意の種を指す。

本明細書で使用されるとき、「トリフレート化試薬」という用語は、トリフレート基がヒドロキシ基に結合してトリフレートエステルを形成する反応において有用な化合物を指す。トリフレート化剤は、トリフルオロアセチル基の源である。トリフレート化試薬には、トリアルキルシリルトリフレート、トリアルキルスタニルトリフレート、トリフリック無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（ＰｈＮＴｆ_２）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、およびＮ−（２−ピリジル）トリフルイミドが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「アクリロニトリル誘導体」は、水素原子の１つ以上が別の原子または基によって置換されている、式ＣＨ_２ＣＨＣＮを有するアクリロニトリルから誘導される化合物である。アクリロニトリル誘導体の例は、２−クロロアクリロニトリルであり、アクリロニトリルの水素原子の１つは、塩素原子によって置換されている。

本明細書で使用されるとき、「希釈」という用語は、酸性溶液に関して使用される場合、約０．１Ｎ未満の酸濃度を有する溶液を指す。

「水素」および「Ｈ」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。

本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１〜６は、基がその中に１〜６つ（両端を含む）炭素原子を有することができることを示す。例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。

本明細書で使用されるとき、「アルキルアミン」という用語は、１つ以上のアルキル基を含有するアミンを指す。アルキルアミンは、第一級アミン、第二級アミン、または第三級アミンであり得る。例えば、第二級アルキルアミンは、２つのアルキル基を含有するアミンである。例には、ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。

本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段に文脈が明確に示さない限り、複数の参照物を含む。

本明細書で使用されるとき、範囲および量は、「約」特定の値または範囲として表すことができる。約には正確な量も含まれる。したがって、「約５グラム」は、「約５グラム」および「５グラム」も意味する。また、本明細書で表される範囲は、範囲内の整数およびその分数を含むことが理解される。例えば、５グラム〜２０グラムの範囲には、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０グラムなどの整数値、ならびにこれらに限定されないが、５．２５、６．５、８．７５、および１１．９５グラムを含む範囲内の分数が含まれる。

本明細書で使用されるとき、「任意の」または「任意に」とは、その後に記載される事象または状況が発生するか、または発生しないこと、ならびに説明が当該事象または状況が発生する場合および発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に触媒を含む」反応混合物は、反応混合物が触媒を含有するか、または触媒を含有しないことを意味する。

塩は、当業者によく知られている任意の様式で化合物から形成することができる。したがって、「化合物またはその塩を形成する」という記述には、化合物が形成され、その塩が当業者によく知られている様式で化合物からその後に形成される実施形態が含まれる。

明確さのために、別個の実施形態の文脈で説明されている、本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせで提供され得ることが理解される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈で説明されている、本発明の様々な特徴はまた、別個にまたは任意の好適な部分組み合わせで提供され得る。

本明細書に記載される態様に関する実施形態のすべての組み合わせは、そのような組み合わせが可能な態様を包含する程度で、あたかもありとあらゆる組み合わせが個別に明示的に列挙されたかのように、本発明によって具体的に包含される。加えて、本明細書に記載される態様内に含有される実施形態のすべての部分組み合わせ、および本明細書に記載されるすべての他の態様内に含有される実施形態のすべての部分組み合わせも、あたかもすべての実施形態のありとあらゆる部分組み合わせが、本明細書に明示的に列挙されているかのように、本発明によって具体的に包含される。

式Ｉの化合物を調製するための方法
いくつかの実施形態では、本明細書において式Ｉ

の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが提供される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式１６

の化合物またはその塩を、６−メトキシニコチンアルデヒドおよび還元剤で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、還元剤は、アルカリ金属ホウ素水素化物、ヒドラジン化合物、クエン酸、クエン酸塩、コハク酸、コハク酸塩、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸塩から選択される。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ニッケル、および水素化ホウ素カリウムから選択される。いくつかの実施形態では、水素化ホウ素リチウムは、水素化ホウ素リチウムおよびトリエチル水素化ホウ素リチウムから選択される。いくつかの実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態では、還元剤は、ＳＴＡＢである。

いくつかの実施形態では、プロセスは、式１６の化合物を調製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、式１６の化合物を調製するプロセスは、式１５

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^１がアミン保護基である、化合物または塩を脱保護剤で処理して、式１６の化合物またはその塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

いくつかの実施形態では、脱保護剤は、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム、および三フッ化ホウ素から選択される。いくつかの実施形態では、脱保護剤は、硫酸である。いくつかの実施形態では、脱保護剤は、塩酸である。

いくつかの実施形態では、本明細書において式１５

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^１が、アミン保護基である、化合物または塩を調製するためのプロセスが提供される。

いくつかの実施形態では、式１５の化合物を調製するプロセスは、式１３

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を、式１４

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^１がアミン保護基である、化合物または塩で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。

式１５の化合物を調製するいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

いくつかの実施形態では、プロセスは、式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその塩を調製するプロセスは、式２０

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を、式２１

の化合物で、２，２−ジメチルジオキシラン、金属を含む第１の触媒、および第１の弱塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することを含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、金属を含む第１の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＭｅ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＥｔ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＰｈ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ_２）_２、およびＣｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＣＨ_２ＣＨ_２ＰＭｅ_２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ_２［［（ＣＨ_２＝ＣＨ）（ＣＨ_３）_２Ｓｉ］_２Ｏ］_３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ_４［ＣＨ_２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ_３）Ｏ］_４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η^５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ_２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第１の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、金属を含む第１の触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３である。

いくつかの実施形態では、第１の弱塩基は、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンから選択される。炭酸塩の例には、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが含まれるが、これらに限定されない。重炭酸塩の例には、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、および重炭酸アンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第１の弱塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）である。

いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその塩を調製するプロセスは、式２０の化合物またはその塩を、第１のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第２の触媒の存在下で処理して、式２２

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ^５が、化合物２２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することを含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、第１のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。

いくつかの実施形態では、金属を含む第２の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＭｅ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＥｔ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＰｈ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ_２）_２、およびＣｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＣＨ_２ＣＨ_２ＰＭｅ_２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ_２［［（ＣＨ_２＝ＣＨ）（ＣＨ_３）_２Ｓｉ］_２Ｏ］_３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ_４［ＣＨ_２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ_３）Ｏ］_４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η^５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ_２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第２の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、金属を含む第２の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物２２またはその塩のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物２２は、化合物２２ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、式１３の化合物を調製するプロセスは、式２２の化合物またはその塩を、第１の強塩基および過酸化水素で処理して、式２３

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１の強塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である。例えば、第１の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第１の強塩基は、水酸化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、式１３の化合物を調製するプロセスは、式２３の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第２の強塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、第２の強塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である。例えば、第１の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第２の強塩基は、水酸化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその塩を調製するプロセスは、式３５

の化合物またはその塩を、第１のトリフレート化試薬で処理して、式３６

の化合物またはその塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、第１のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートから選択される。いくつかの実施形態では、第１のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である。

いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその塩を調製するプロセスは、式３６の化合物またはその塩を、式１２

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ^６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第３の触媒の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンまたはスルホネートである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物１２またはその塩のピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物１２は、化合物１２ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、金属を含む第３の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＭｅ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＥｔ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＰｈ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ_２）_２、およびＣｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＣＨ_２ＣＨ_２ＰＭｅ_２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ_２［［（ＣＨ_２＝ＣＨ）（ＣＨ_３）_２Ｓｉ］_２Ｏ］_３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ_４［ＣＨ_２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ_３）Ｏ］_４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η^５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ_２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２から選択される。いくつかの実施形態では、金属を含む第３の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

いくつかの実施形態では、式１３の化合物を調製するプロセスは、式３５の化合物またはその塩を調製することを含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、式３３

の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第３の強塩基の存在下で処理して、式３４

の化合物またはその塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、第３の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第３の強塩基は、水酸化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、式３５の化合物またはその塩を調製するプロセスは、式３４の化合物またはその塩を、第１の脱アルキル化剤で処理して、式３５の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、第１の脱アルキル化剤は、ルイス酸および求核試薬から選択される。好適なルイス酸の例には、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、および四ハロゲン化チタンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、三塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、ヨウ化リチウム、臭化水素、およびヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）から選択される。好適な求核試薬の例には、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびナトリウムアミド（ＮａＮＨ_２）などのチオレートおよびアミドが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「チオレート」という用語は、塩基を介したプロトンの引抜によって対応するチオールから生成することができるチオール塩またはチオールアニオンを指す。任意のチオールは、チオレート、例えば、プロパンチオール、ブタンチオール、ペンタンチオール、ヘキサンチオール、ヘプタンチオール、オクタンチオール、ノナンチオール、デカンチオール、ウンデカンチオール、およびドデカンチオールを含むが、これらに限定されない、任意のアルキルチオールを形成するために使用することができる。いくつかの実施形態では、チオールは、ドデカンチオールである。いくつかの実施形態では、チオレートを形成するために使用される塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムなどの強塩基である。いくつかの実施形態では、強塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第１の脱アルキル化剤は、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムを使用して生成されるチオレートである。

いくつかの実施形態では、式１３の化合物を調製するプロセスは、式３３の化合物またはその塩を調製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、式Ａ

の化合物またはその塩を、第２のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第４の触媒の存在下で処理して、式３２

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^９が、化合物３２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、第２のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、第２のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。

いくつかの実施形態では、金属を含む第４の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＭｅ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＥｔ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＰｈ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ_２）_２、およびＣｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＣＨ_２ＣＨ_２ＰＭｅ_２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ_２［［（ＣＨ_２＝ＣＨ）（ＣＨ_３）_２Ｓｉ］_２Ｏ］_３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ_４［ＣＨ_２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ_３）Ｏ］_４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η^５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ_２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、金属を含む第４の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物３２またはその塩のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物３２は、化合物３２ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、式３３の化合物を調製するプロセスは、式３２の化合物またはその塩を、第１の酸化剤で処理して、式３３の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、第１の酸化剤は、Ｏ_２、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）から選択される。いくつかの実施形態では、第１の酸化剤は、ＮＭＯである。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式２０の化合物またはその塩を調製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、式Ａ

の化合物またはその塩を、第２の脱アルキル化剤で処理して、式１８

の化合物またはその塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、第２の脱アルキル化剤は、ルイス酸および求核試薬から選択される。好適なルイス酸の例には、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、および四ハロゲン化チタンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、三塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、ヨウ化リチウム、臭化水素、およびヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）から選択される。好適な求核試薬の例には、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびナトリウムアミド（ＮａＮＨ_２）などのチオレートおよびアミドが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「チオレート」という用語は、塩基を介したプロトンの引抜によって対応するチオールから生成することができるチオール塩またはチオールアニオンを指す。任意のチオールは、チオレート、例えば、プロパンチオール、ブタンチオール、ペンタンチオール、ヘキサンチオール、ヘプタンチオール、オクタンチオール、ノナンチオール、デカンチオール、ウンデカンチオール、およびドデカンチオールを含むが、これらに限定されない、任意のアルキルチオールを形成するために使用することができる。いくつかの実施形態では、チオールは、ドデカンチオールである。いくつかの実施形態では、チオレートを形成するために使用される塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムなどの強塩基である。いくつかの実施形態では、強塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第２の脱アルキル化剤は、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムを使用して生成されるチオレートである。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式１８の化合物またはその塩を、第２のトリフレート化試薬で処理して、式１９

の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、第２のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートから選択される。いくつかの実施形態では、第２のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式１９の化合物またはその塩を、式２８

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^７が、化合物２８のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第５の触媒の存在下で処理して、式２９

の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物２８またはその塩のピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物２８は、化合物２８ａである。

いくつかの実施形態では、金属を含む第５の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＭｅ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＥｔ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＰｈ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ_２）_２、およびＣｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＣＨ_２ＣＨ_２ＰＭｅ_２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ_２［［（ＣＨ_２＝ＣＨ）（ＣＨ_３）_２Ｓｉ］_２Ｏ］_３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ_４［ＣＨ_２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ_３）Ｏ］_４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η^５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ_２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２から選択される。いくつかの実施形態では、金属を含む第５の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式２９の化合物またはその塩を、式２１

２の化合物で、，２−ジメチルジオキシラン、金属を含む第６の触媒、および第２の弱塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、金属を含む第６の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＭｅ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＥｔ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＰｈ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ_２）_２、およびＣｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＣＨ_２ＣＨ_２ＰＭｅ_２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ_２［［（ＣＨ_２＝ＣＨ）（ＣＨ_３）_２Ｓｉ］_２Ｏ］_３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ_４［ＣＨ_２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ_３）Ｏ］_４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η^５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ_２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第６の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、金属を含む第６の触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３である。

いくつかの実施形態では、第２の弱塩基は、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンから選択される。炭酸塩の例には、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが含まれるが、これらに限定されない。重炭酸塩の例には、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、および重炭酸アンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第２の弱塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式２９の化合物またはその塩を、第３のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第７の触媒の存在下で処理して、式３０

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^８が、化合物３０またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、第３のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、第３のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。

いくつかの実施形態では、金属を含む第７の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＭｅ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＥｔ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＰｈ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ_２）_２、およびＣｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＣＨ_２ＣＨ_２ＰＭｅ_２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ_２［［（ＣＨ_２＝ＣＨ）（ＣＨ_３）_２Ｓｉ］_２Ｏ］_３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ_４［ＣＨ_２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ_３）Ｏ］_４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η^５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ_２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第７の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、金属を含む第７の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物３０またはその塩のピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物３０は、化合物３０ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式３０の化合物またはその塩を、第４の強塩基および過酸化水素で処理して、式３１

の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、第４の強塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である。例えば、第４の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第４の強塩基は、水酸化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式３１の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第５の強塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、第５の強塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である。例えば、第５の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第５の強塩基は、水酸化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式１９の化合物またはその塩を、式１２

の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ^６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第８の触媒の存在下で処理して、式２０の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンまたはスルホネートである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物１２またはその塩のピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物１２は、化合物１２ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、金属を含む第８の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＭｅ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＥｔ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＰｈ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ_２）_２、およびＣｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＣＨ_２ＣＨ_２ＰＭｅ_２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ_２［［（ＣＨ_２＝ＣＨ）（ＣＨ_３）_２Ｓｉ］_２Ｏ］_３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ_４［ＣＨ_２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ_３）Ｏ］_４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η^５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ_２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２から選択される。いくつかの実施形態では、金属を含む第８の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

いくつかの実施形態では、本明細書において式１５

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^１が、アミン保護基である、化合物または塩を調製するためのプロセスが提供される。

いくつかの実施形態では、式１５の化合物またはその塩を調製するためのプロセスは、式２６

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^１が、アミン保護基である、化合物または塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第６の強塩基の存在下で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

いくつかの実施形態では、第６の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第６の強塩基は、水酸化カリウムである。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式２６の化合物またはその塩を調製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、式Ｂ

の化合物またはその塩を、式２４

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^１が、アミン保護基であり、Ｒ^３が、化合物２４のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第９の触媒の存在下で処理して、式２５

の化合物またはその塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物２４またはその塩のピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｂｏｃであり、Ｒ^３は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物２４は、化合物２４ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｂｏｃであり、化合物２５は、化合物２５ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、金属を含む第９の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＭｅ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＥｔ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＰｈ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ_２）_２、およびＣｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＣＨ_２ＣＨ_２ＰＭｅ_２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ_２［［（ＣＨ_２＝ＣＨ）（ＣＨ_３）_２Ｓｉ］_２Ｏ］_３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ_４［ＣＨ_２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ_３）Ｏ］_４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η^５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ_２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２から選択される。いくつかの実施形態では、金属を含む第９の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式２５の化合物またはその塩を、第４のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第１０の触媒の存在下で処理して、混合物を形成することと、混合物を、第７の強塩基および過酸化水素で処理して、式２６の化合物またはその塩を形成することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、金属を含む第１０の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＭｅ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＰＥｔ_３）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＰｈ）_２、Ｃｌ_２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ_２）_２、およびＣｌ_２Ｎｉ（Ｍｅ_２ＰＣＨ_２ＣＨ_２ＰＭｅ_２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ_２［［（ＣＨ_２＝ＣＨ）（ＣＨ_３）_２Ｓｉ］_２Ｏ］_３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ_４［ＣＨ_２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ_３）Ｏ］_４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η^５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ_２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２から選択される。いくつかの実施形態では、金属を含む第１０の触媒は、Ｐｄ（ｄｂｂｆ）である。

いくつかの実施形態では、第４のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、第４のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。

いくつかの実施形態では、第７の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第７の強塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第７の強塩基は、１．０Ｍ水酸化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｂｏｃであり、化合物２６は、化合物２６ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその塩は、スキーム１に示されるように調製することができ、式中、Ｘ、Ｒ^２、およびＲ^５は、以下に定義される。

いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンおよびスルホネートから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。いくつかの実施形態では、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。

スキーム１のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、有機ボラン化合物、式−Ｓｎ（アルキル）_３によって表される有機スタンナン化合物、Ｘがハロゲン化物である、式−ＺｎＸによって表されるハロゲン化亜鉛、およびＸがハロゲン化物である、式−ＭｇＸによって表されるハロゲン化マグネシウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、有機ボラン化合物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物１２またはその塩のピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物１２は、化合物１２ａ

またはその塩である。

スキーム１のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物２２またはその塩のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその薬学的に許容される塩は、スキーム２に示されるように調製することができ、式中、Ｒ^６およびＲ^９は、以下に定義される。

スキーム２のいくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンおよびスルホネートから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。いくつかの実施形態では、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。

スキーム２のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物１２またはその塩のピリジン環への結合点を示す。

スキーム２のいくつかの実施形態では、Ｒ^９は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物３２またはその塩のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、スキーム３に示されるように調製することができ、式中、ＸおよびＲ^１は、以下に定義される。

スキーム３のいくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンおよびスルホネートから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。いくつかの実施形態では、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。

スキーム３のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｂｏｃであり、化合物１４は、化合物１４ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｂｏｃであり、化合物１５は、化合物１５ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｂｏｃであり、化合物２６は、化合物２６ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、スキーム４に示されるように調製することができ、式中、Ｒ^７は、以下に定義される。

スキーム４のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物２８またはその塩のピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、スキーム５に示されるように調製することができ、式中、Ｒ^８は、以下に定義される。

スキーム５のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物３０またはその塩のピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、式２０の化合物またはその塩は、スキーム６に示されるように調製することができ、式中、Ｒ^６は、以下に定義される。

スキーム６のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物１２またはその塩のピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、プロセスは、
ａ）式１ａ

の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式２ａ

の化合物を形成することと、
ｂ）式２ａの化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、を含むプロセスによって式Ａの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、
ａ）式１ａ

の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式２ａ

の化合物を形成することと、
ｂ）式２ａの化合物を、式２７

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、化合物またはその塩で処理して、式３および式４

の化合物またはそれらの塩の混合物を形成することと、
ｃ）式３の化合物を式４の化合物から分離することと、
ｄ）式３の化合物を第１の希強酸で処理して、式５Ａ

の化合物またはその塩を形成することと、
ｅ）式５Ａの化合物またはその塩を、第１の置換アミドおよび第１の酸塩化物で処理して、式６Ａ

の化合物またはその塩を形成することと、
ｆ）式６Ａの化合物またはその塩をヒドロキシルアミンで処理して、式７Ａ

の化合物またはその塩を形成することと、
ｇ）式７Ａの化合物を第１の酸無水物で処理して、式Ａの化合物を形成することと、を含むプロセスによって調製される。

いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、スキーム７に示されるように調製することができ、式中、Ｒ^４は、以下に定義される通りである。

スキーム７のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、直鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、分岐している。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、エチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、エチルであり、化合物２７は、化合物２７ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、エチルであり、化合物３は、化合物３ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、エチルであり、化合物４は、化合物４ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、式２ａの化合物またはその塩は、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で処理される。いくつかの実施形態では、アクリロニトリル誘導体は、２−クロロアクリロニトリルである。いくつかの実施形態では、式２の化合物またはその塩は、ＣＨ_２＝Ｃ（Ｙ）ＣＮで処理され、式中、Ｙは、水素または脱離基である。いくつかの実施形態では、Ｙは、ハロゲンである。例えば、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃｌである。

いくつかの実施形態では、式２ａの化合物またはその塩は、第１の非求核性塩基の存在下、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で処理される。いくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される。いくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、ＤＢＵである。

いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩は、第１の希強酸で処理される。いくつかの実施形態では、第１の希強酸は、過塩素酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸から選択される。いくつかの実施形態では、第１の希強酸は、希臭化水素酸である。

いくつかの実施形態では、式５Ａの化合物またはその塩は、第１の置換アミドで処理される。本明細書で使用されるとき、「置換アミド」という用語は、その水素原子のセットが置換基のセットで置換されたアミド基を指す。Ｎ−置換アミド基の例には、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’が含まれ、ＲおよびＲ’は、独立して、水素化物基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアリール基から選択され、ＲおよびＲ’のうちの少なくとも１つは、水素化物基ではない。いくつかの実施形態では、第１の置換アミドは、ベンジルメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、およびＮ−ホルミルインドリンから選択される。いくつかの実施形態では、第１の置換アミドは、ＤＭＦである。

いくつかの実施形態では、式５Ａの化合物またはその塩は、第１の酸塩化物で処理される。いくつかの実施形態では、第１の酸塩化物は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）、ホスゲン（ＣＯＣｌ_２）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、塩化オキサリル（Ｃ_２Ｏ_２Ｃｌ_２）、塩化アセチル（ＣＨ_３ＣＯＣｌ）、芳香族酸塩化物（ＡｒＣＯＣｌ）、芳香族塩化チオニル（ＡｒＳＯ_２Ｃｌ）、五塩化リン（ＰＣｌ_５）、塩化ジメチルスルファモイル（Ｍｅ_２ＮＳＯ_２Ｃｌ）、および塩化ジアルコキシスルファモイル（ＲＯ_２ＣＮＨＳＯ_２Ｃｌ）から選択される。いくつかの実施形態では、第１の酸塩化物は、ＰＯＣｌ_３である。

いくつかの実施形態では、式７Ａの化合物またはその塩は、第１の酸無水物で処理される。いくつかの実施形態では、第１の酸無水物は、無水酢酸、無水ギ酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水メチルコハク酸、無水マレイン酸、無水メチルマレイン酸、無水フタル酸、無水１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸、無水３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸、無水ヘキサヒドロフタル酸、無水シス−５−ノルボルネン−（エンド、エキソ）−２，３−ジカルボン酸、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、第１の酸無水物は、無水酢酸である。

いくつかの実施形態では、プロセスは、
ａ）式８Ａ

の化合物またはその塩を、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９Ａ

の化合物を形成することと、
ｂ）式９Ａの化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、を含むプロセスによって式Ａの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、式９Ａの化合物は、アクリロニトリルまたは２−クロロアクリロニトリルであるアクリロニトリル誘導体で処理される。

いくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される。いくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、ＤＢＵである。

いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、スキーム１１に示されるように調製することができる。

式中、Ｘは、ハロゲンである。

スキーム１１のいくつかの実施形態では、（ａ）において形成された中間体１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（９Ａ）は、環化ステップ（ｂ）の前に単離される。

いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、スキーム１２に示されるように調製することができる。

式中、Ｘは、ハロゲンである。

スキーム１２では、形成された中間体１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（９Ａ）は、環化ステップの前に単離されない。

いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、スキーム１３に示されるように調製することができる。

スキーム１３のいくつかの実施形態では、（ａ）において形成された中間体１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（９Ａ）は、環化ステップ（ｂ）の前に単離される。

いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、スキーム１４に示されるように調製することができる。

スキーム１４では、形成された中間体１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（９Ａ）は、環化ステップの前に単離されない。

いくつかの実施形態では、式２６の化合物またはその塩は、スキーム８に示されるように調製することができ、式中、Ｒ^１およびＲ^３は、以下に定義される通りである。

スキーム８のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

スキーム８のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、

式中、波線は、化合物２４またはその塩のピリジン環への結合点を示す。

いくつかの実施形態では、プロセスは、
ａ）式８

の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９

の化合物を形成することと、
ｂ）式９の化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第２の非求核性塩基の存在下で処理して、混合物を形成し、混合物を第２の酸化剤で処理して、式Ｂの化合物を形成することと、を含むプロセスによって式Ｂの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物またはその塩は、スキーム９に示されるように調製することができる。

いくつかの実施形態では、式９の化合物は、アクリロニトリルまたは２−クロロアクリロニトリルであるアクリロニトリル誘導体で処理される。

いくつかの実施形態では、第２の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される。いくつかの実施形態では、第２の非求核性塩基は、ＤＩＰＥＡである。

いくつかの実施形態では、第２の酸化剤は、Ｏ_２、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）から選択される。いくつかの実施形態では、酸化剤は、ＤＤＱである。

いくつかの実施形態では、プロセスは、
ａ）式１ａ

の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式２ａ

の化合物を形成することと、
ｂ）式２ａの化合物を、式２７

の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ^４が、本明細書に記載されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、化合物またはその塩で処理して、式３および式４

の化合物またはそれらの塩の混合物を形成することと、
ｃ）式４の化合物を式３の化合物から分離することと、
ｄ）式４の化合物を第２の希強酸で処理して、式５Ｃ

の化合物またはその塩を形成することと、
ｅ）式５Ｃの化合物またはその塩を、第２の置換アミドおよび第２の酸塩化物で処理して、式６Ｃ

の化合物またはその塩を形成することと、
ｆ）式６Ｃの化合物またはその塩をヒドロキシルアミンで処理して、式７Ｃ

の化合物またはその塩を形成することと、
ｇ）式７Ｃの化合物を第２の酸無水物で処理して、式Ｃの化合物を形成することと、を含むプロセスによって、式Ｃの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、式Ｃの化合物またはその塩は、スキーム１０に示されるように調製することができ、式中、Ｒ^４は、以下に定義される通りである。

スキーム１０のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、直鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、分岐している。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、エチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、エチルであり、化合物２７は、化合物２７ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、エチルであり、化合物３は、化合物３ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、エチルであり、化合物４は、化合物４ａ

またはその塩である。

いくつかの実施形態では、式４の化合物またはその塩は、第２の希強酸で処理される。いくつかの実施形態では、第２の希強酸は、過塩素酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸から選択される。いくつかの実施形態では、第２の希強酸は、希臭化水素酸である。

いくつかの実施形態では、式５Ｃの化合物またはその塩は、第２の置換アミドで処理される。いくつかの実施形態では、第２の置換アミドは、ベンジルメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、およびＮ−ホルミルインドリンから選択される。いくつかの実施形態では、第２の置換アミドは、ＤＭＦである。

いくつかの実施形態では、式５Ｃの化合物またはその塩は、第２の酸塩化物で処理される。いくつかの実施形態では、第２の酸塩化物は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）、ホスゲン（ＣＯＣｌ_２）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、塩化オキサリル（Ｃ_２Ｏ_２Ｃｌ_２）、塩化アセチル（ＣＨ_３ＣＯＣｌ）、芳香族酸塩化物（ＡｒＣＯＣｌ）、芳香族塩化チオニル（ＡｒＳＯ_２Ｃｌ）、五塩化リン（ＰＣｌ_５）、塩化ジメチルスルファモイル（Ｍｅ_２ＮＳＯ_２Ｃｌ）、および塩化ジアルコキシスルファモイル（ＲＯ_２ＣＮＨＳＯ_２Ｃｌ）から選択される。いくつかの実施形態では、第２の酸塩化物は、ＰＯＣｌ_３である。

いくつかの実施形態では、式７Ｃの化合物またはその塩は、第２の酸無水物で処理される。いくつかの実施形態では、第２の酸無水物は、無水酢酸、無水ギ酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水メチルコハク酸、無水マレイン酸、無水メチルマレイン酸、無水フタル酸、無水１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸、無水３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸、無水ヘキサヒドロフタル酸、無水シス−５−ノルボルネン−（エンド、エキソ）−２，３−ジカルボン酸、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、第２の酸無水物は、無水酢酸である。

いくつかの実施形態では、本明細書において、（ｉ）本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って調製される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスが提供される。活性成分として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物は、従来の薬学的配合技法に従って、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的担体と密接に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて多種多様な形態をとることができる。よって、懸濁液、エリキシル、および溶液などの液体経口調製物について、好適な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、粉末剤、カプセル、および錠剤などの固体経口調製物について、好適な担体および添加剤には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体経口調製物は、主要な吸収部位を調節するために、糖類などの物質でコーティングまたは腸溶性コーティングすることもできる。非経口投与について、担体は通常、滅菌水で構成され、溶解性または保存性を高めるために他の成分を添加することができる。注射可能な懸濁液または溶液は、適切な添加剤と共に水性担体を利用して調製することもできる。

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、任意の便利な経路によって、例えば、胃腸管（例えば、直腸または経口）、鼻、肺、筋肉、もしくは血管に、または経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）もしくは経皮（ｄｅｒｍａｌｌｙ）投与することができる。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、乳濁液、パッチなどで投与することができる。そのような組成物は、薬学的調製物、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤において従来のものである成分を含有することができる。非経口投与が望ましい場合、組成物は、滅菌であり、注射または注入に好適な溶液または懸濁液形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。

本明細書では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も提供される。本明細書で提供される薬学的組成物を調製するために、活性成分としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、従来の薬学的配合技法に従って薬学的担体と密接に混合される。担体は、例えば、経口または筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。

本明細書で提供される薬学的組成物を調製するために、活性成分としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、従来の薬学的配合技法に従って薬学的担体と密接に混合される。担体は、投与（例えば、経口または非経口）に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎによって出版された、ＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出され得る。

薬学的組成物を製剤化する方法は、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＲｅｖｉｓｅｄａｎｄＥｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−３，ｅｄｉｔｅｄｂｙＬｉｅｂｅｒｍａｎｅｔａｌ．、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−２，ｅｄｉｔｅｄｂｙＡｖｉｓｅｔａｌ．、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＤｉｓｐｅｒｓｅＳｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−２，ｅｄｉｔｅｄｂｙＬｉｅｂｅｒｍａｎｅｔａｌ．；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．などの多数の刊行物に記載されている。

１．式Ａの化合物の調製
Ａ．式Ａの化合物は、ＵＳ２０１７／００９６４２５およびＷＯ２０１７／０１１７７６に記載される方法に従って調製することができる。簡潔に：

１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２ａ）：０℃まで冷却されたＤＣＭ（５７０ｍＬ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２６．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２２．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで追加の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、０℃で１０分間撹拌し、次いで真空濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（３×２５０ｍＬ）ですすいだ。体積の約１／３の低減後、濾液は追加の沈殿物を生じ、これを濾過によって収集した。両方の濾過ケーキを真空で乾燥させて、表題化合物（３９．３ｇ、８３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。

エチル−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３ａ）およびエチル−４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（４ａ）：周囲温度のＤＭＦ（８２ｍＬ）中の１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２ａ）（３３．２４ｇ、８２．４２ｍｍｏｌ）の磁気撹拌された白色の懸濁液に、ＴＥＡ（２２．９８ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてプロピオル酸エチル（１６．７１ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。２日間激しく撹拌した後、急速に撹拌している氷水（８２０ｍＬ）に少しずつ添加することによって反応をゆっくりとクエンチした。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで真空濾過した。収集された固体を水ですすぎ、風乾し、表題化合物をオレンジ色の固体として、化合物３ａをメジャー異性体（２１ｇ）との約４：１（^１ＨＮＭＲによる）の異性体比で得た。湿潤固体異性体混合物（約７５重量／重量％）をさらなる精製なしに次のステップにおいて直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．９，３００．９（Ｍ＋Ｈ）。位置異性体比は、^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．９８（３ａ）対３．８３（４ａ）のＭｅＯ化学シフトによって決定した。

６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ａ）および４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ｃ）：上記のエチル−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３ａ）およびエチル−４−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（４ａ）の異性体混合物（１５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら４８％ＨＢｒ（１１４ｍＬ）に加え、次いで８０℃で９０分間加熱し、続いて周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、水ですすいだ。水性濾液および濾過ケーキを独立して処理した。濾過ケーキをＭＴＢＥに取り込み、真空濾過して、不溶性不純物を除去した。ＭＴＢＥ濾液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ａ）をベージュ色の固体（約９８：２６−／４−Ｂｒ、５．０８ｇ）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９，２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

独立して、元の水性反応混合物濾液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り込み、次いで濾過して、不溶性固体を除去した。ＤＣＭ濾液の真空下での濃縮、続いてシリカクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ａ）の第２のバッチを白色の固体（上Ｒｆ点、２．０６ｇ）として、およびマイナー異性体の表題化合物４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ｃ）を同様に白色の固体（下Ｒｆ点、１．３２ｇ）としてもたらした。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９，２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。

６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ａ）：ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ａ）（０．７５ｇ、３．３０３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．９２ｍＬ、９．９０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を周囲温度まで温め、４時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を１ＭのＮａＯＨ_（ａｑ）でｐＨ９〜１０に塩基性化し、次いで１時間撹拌し、真空濾過し、次いでＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で連続的にすすいで、表題化合物（０．７６ｇ、９０％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。

（Ｅ）−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７Ａ）：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ａ）（０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２０ｍＬ）を加え、反応物を５０℃で４時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水に懸濁し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}で処理し、真空濾過した。固体をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で連続的にすすいで、表題化合物（０．６８ｇ、８４％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。

６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）：無水酢酸（７０７ｍＬ、７．４９ｍｏｌ）中の（Ｅ）−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７Ａ）（１７．１５ｇ、６３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。その後蒸留して無水酢酸を除去した後、残った残渣を真空で乾燥させて、表題化合物（１５．９２ｇ、９９．４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。

Ｂ．式Ａの化合物は、以下に記載される方法に従って調製することもできる。

１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２ａ）：ＤＣＭ（２００ｋｇ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（１４６モル）の溶液に、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２４．６ｋｇ、１３１ｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。反応物を０〜５℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物にｎ−ヘプタン（１３０ｋｇ）を加え、混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタン（２０ｋｇ×２）で洗浄し、乾燥させて、化合物２（４０ｋｇ）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６），δ（ｐｐｍ）：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），３．９７５（ｓ，３Ｈ），２．１７６（ｓ，３Ｈ）。

６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）：アセトニトリル（３００ｋｇ）中の１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２ａ）（４０ｋｇ、１００ｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアクリロニトリル（１３ｋｇ、１５０ｍｏｌ）を−５℃で一度に加えた。ＤＢＵ（５６ｋｇ、３７０ｍｏｌ）を−１０〜０℃で溶液に滴下した。反応混合物を２５〜３０℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（９００Ｌ）でクエンチし、懸濁液を濾過し、固体をＨ_２Ｏ（１００Ｌ）で洗浄した。得られた固体を別のロットの式Ａの化合物と組み合わせた。組み合わされた固体にＤＣＭ（４００Ｌ）を加え、残った固体をＤＣＭ（４×４００Ｌ）で洗浄した。組み合わされた有機層を真空下で濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン（８０ｋｇ）に懸濁し、濾過し、乾燥させて、式Ａの化合物（２０．８ｋｇ、３９．１％）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）。４．０３６（ｓ，３Ｈ）。

Ｃ．式Ａの化合物は、以下に記載されるように調製することもできる。
ａ．式Ａの化合物の代替段階的調製：

１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート：アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０〜２５℃で撹拌しながらＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（６３５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４０℃まで加熱する。反応が完了すると、加熱を止め、混合物を２０℃まで冷却させる。固体を濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（１ｍＬ）で洗浄する。湿潤ケーキを真空下で加熱なしに１８時間乾燥し、１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（８６２ｍｇ、８３．７％）を得る。

４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）：アセトニトリル（６．４ｍＬ）中のＮ−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（１．６０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の０〜５℃懸濁液に、２−クロロアクリロニトリル（５４２ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加える。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、２．３ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）を、温度が１５℃未満に保持されるような速度で懸濁液に加える。ＤＢＵの添加後、暗褐色の溶液を１．５時間０〜５℃で保持する。反応が完了すると、水（９．６ｍＬ）を加え、混合物を３．５時間撹拌する。混合物を濾過し、フラスコから漏斗へのすべての固体の移動を補助するために濾液を使用する。固体をヘキサンで洗浄して、湿潤ケーキからアセトニトリルおよび水を除去する。湿潤ケーキを真空下で乾燥させて、４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（６４８ｍｇ、６２．２％）を得る。
ｂ．式Ａの化合物の代替テレスコープ調製：

４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（６．０ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）の０〜５℃溶液に、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（７．６ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃で撹拌しながら加える。アセトニトリル（１９ｍＬ）の追加投入を行い、混合物を４０℃で４８時間加熱する。加熱を止め、混合物を０〜５℃まで冷却させ、２−クロロアクリロニトリル（３−ブロモ−５−メトキシピリジンに基づく１．３５当量、３．５ｍＬ、４３．２０ｍｍｏｌ）を加える。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、３−ブロモ−５−メトキシピリジンに基づく３．３４当量、１５．９ｍＬ、１０５．５６ｍｍｏｌ）を、温度が８℃未満に保持されるような速度で懸濁液に加える。ＤＢＵの添加が完了した後、暗褐色の溶液を１．５時間０〜５℃で保持する。反応が完了したと判断されると、水（１６ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌する。混合物を濾過し、必要に応じてフラスコから漏斗へのすべての固体の移動を補助するために濾液を使用する。固体を水／アセトニトリル（６．６ｍＬ、５：１）の溶液で洗浄する。湿潤ケーキを真空オーブンにおいて４５℃で２４時間乾燥させて、４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（３．９ｇ、４９％）を得る。

２．式Ｂの化合物の調製

１−アミノ−３，５−ジブロモ−ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（９）：ＤＣＭ（２Ｌ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンの溶液に、０〜５℃のＤＣＭ（２．５Ｌ）中の３，５−ジブロモピリジン（３２０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物をこの温度で１６時間撹拌した後、０〜５℃でエーテル（５Ｌ）を加えた。次いで、懸濁液を濾過し、ケーキをＥｔ_２Ｏ（４Ｌ）で洗浄して、化合物９（５００ｇ粗）を得た。

４，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ）：ｐ−ジオキサン（４００ｍＬ）中の化合物９（４０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、アクリロニトリル（１０．７２ｇ、２０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＤＤＱ（４１．８ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、１：２）によって反応をモニターし、化合物９が消費されたことを示した。反応混合物を水（１．６Ｌ）に注ぎ、得られた固体を濾過した。固体を収集し、次いでカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラム）で精製して、式Ｂの化合物（１３．８ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、５２．１％）を得た。

３．式Ｃの化合物の調製
Ａ．式Ｃの化合物は、米国仮特許出願第６２／４０６，２５２号に記載される方法に従って調製することができる。簡潔に：

４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ｃ）：ＤＭＦ（２２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ｃ）（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＰＯＣｌ_３（６．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。反応物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（２２０ｍＬ）でクエンチし、６ＭのＮａＯＨ_（ａｑ）でｐＨ９〜１０に塩基性化した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで真空濾過した。固体を水（３×５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で連続的にすすいだ。収集された固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁し、超音波浴で３０分間撹拌し、次いで真空濾過した。濾液を保持したが、濾過ケーキを水（３００ｍＬ）に取り込み、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、保持されたＤＣＭ濾液と共に、組み合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（４．８４ｇ、８６％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ），ｍ／ｚ＝２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。

４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７Ｃ）：周囲温度のＥｔＯＨ（２５３ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ｃ）（４．８４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１２７ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．９８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）に懸濁し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}（３０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。周囲温度で１時間撹拌した後、懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で連続的にすすぎ、表題化合物を２：１のＥ／Ｚ混合物（５．１３ｇ、定量的収率）として得、これをさらなる精製なしに次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。

４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｃ）：無水酢酸（１７２．９ｍＬ、１８３３ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７Ｃ）（４．９５ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）のＥ／Ｚ混合物を１４０℃で２５時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁液を氷浴で１５分間さらに冷却し、次いで真空濾過し、水（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で連続的にすすいで、表題化合物（３．７４ｇ、８１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

４．式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ａの化合物から

６−ブロモ−４−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１８）：ＤＭＦ（２００ｋｇ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（２０．８ｋｇ、８２．５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水性溶液（１３．５Ｈ_２Ｏ中の６．６ｋｇ）を４０℃で一度に加えた。１−ドデカンチオール（３３．５ｋｇ、１６５ｍｏｌ）を４０〜４５℃で溶液に加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を０〜５℃の水（９００ｋｇ）、続いて１０％水性クエン酸一水和物に注ぎ、ｐＨを５〜６に調整するために使用した。混合物を酢酸エチル（４００Ｌ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン（８０ｋｇ）に懸濁し、濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタン（２０ｋｇ×２）で洗浄し、乾燥させて、１８（１７．８ｋｇ、９０．８％）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ）。

６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１９）：ＤＭＦ（１７０ｋｇ）中の６−ブロモ−４−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１８）（１７．８ｋｇ、７４．８ｍｏｌ）の溶液に、−５〜５℃でＤＩＰＥＡ（１９．０ｋｇ、１４７ｍｏｌ）を少しずつ加えた。Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２６．２ｋｇ、７３．５ｍｏｌ）を−５〜０℃で上記溶液に少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ｐｅｔ．エーテル：酢酸エチル、２：１、Ｒ_Ｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。Ｈ_２Ｏ（５００ｋｇ）の添加によって反応をクエンチし、懸濁液を形成した。濾過によって固体を得、次いで酢酸エチル（３００Ｌ）およびブライン（７０Ｌ）に溶解した。有機層を３０Ｌまで濃縮し、ｎ−ヘプタン（８０ｋｇ）を加えた。懸濁液を３０℃で０．５時間撹拌し、次いで濾過した。固体をｎ−ヘプタン（２０ｋｇ×２）で洗浄し、乾燥させて、１９（２２．５ｋｇ、８１．０％）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．７６８（ｓ，１Ｈ），８．３２１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。

６−ブロモ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０ａ）：Ｎ_２雰囲気下のＴＨＦ（４００ｋｇ）中の６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１９）（２１．５ｋｇ、５８ｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２）（１２．９ｋｇ、５８ｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ^。ＤＣＭ（１．４ｋｇ、１．７ｍｏｌ）の溶液に、１０℃で酢酸カリウムの水性溶液（１００ｋｇの水中の１１．５ｋｇ）を加えた。反応混合物を２５〜３０℃で４８時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。水（１５０ｋｇ）の添加によって反応をクエンチし、懸濁液を濾過した。固体をＭｅＯＨ（２００Ｌ）に懸濁し、懸濁液を２５〜３０℃で０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、粗生成物（１７ｋｇ）を得、これを再結晶化によって精製して、２０ａ（１５．０３ｋｇ、８１．６％）を白色の固体として得た。

再結晶化プロセスは以下の通りであった：６０℃のＴＨＦ（６００Ｌ）中の粗生成物２０ａ（１７ｋｇ）の溶液に、ＤＭＦ（３６ｋｇ）を添加した。混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、水（３００Ｌ）を加え、続いて濾過した。濾過ケーキを水（１００Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、化合物２０（１５．０ｋｇ、８２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．３３％。ＭＳ：［Ｍ］＝３１６．８，［Ｍ＋２］＝３１８．８。

４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）

直接合成：
反応容器に、６−ブロモ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０ａ）（７．８ｋｇ、５．６８ｍｏｌ）、ｐ−ジオキサン（２８Ｌ）、水（９．５Ｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．５５ｋｇ、１７．０３ｍｏｌ）を入れた。混合物を撹拌し、３０分間以上Ｎ_２でパージした。フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（４３６ｇ、９０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、およびｐ−ジオキサン（０．８Ｌ）を入れた。混合物を撹拌し、Ｎ_２で３０分間以上パージし、次いで２，２−ジメチルオキシラン（５．０４Ｌ、５６．８ｍｏｌ）を入れ、反応物を一晩および翌日７２℃まで加熱した。反応物をサンプリングして、反応が完了したことを示した。加熱を終了し、反応物を冷却させた。内部温度が約４０℃であるとき、ＤａｒｃｏＧ６０（１８０ｇ）を加えた。反応物を（冷却し続けながら）１時間以上撹拌した。反応混合物が約３０℃であるとき、セライト（２．７ｋｇ）で濾過した。セライトケーキを酢酸エチル（７．２Ｌ×５）ですすいだ。混合物を水（１８Ｌ）で希釈し、相を分離した。有機層を１：１の水／ブライン（３６Ｌ）で洗浄した。層を分離した。水層を組み合わせ、酢酸エチル（１８Ｌ）で抽出した。層を分離し、有機層を１８Ｌまで濃縮した（浴温３５℃）。有機層に、シリサイクル（２．３ｋｇ）および炭（１．８ｋｇ）を入れた。混合物を５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、次いでセライト（２．２ｋｇ）で濾過した。セライトケーキを酢酸エチル（１０．８Ｌ、次いで１４．４Ｌ）ですすいだ。約３．６Ｌの合計となるまで溶媒を真空下で除去した。ＭＴＢＥ（３．６Ｌ）の投入を行い、溶媒を３．６Ｌまで濃縮した。このステップを２回繰り返し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（３．６Ｌ×２）ですすいだ。固体を真空オーブンに移し、乾燥させて、１３（１０８５ｇ、８９重量％、５６％補正収率）を得た。

段階的合成：

４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２２ａ）：反応フラスコに６−ブロモ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０ａ）（５０．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４０．９ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４５．２ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＳＯ（３９５ｍＬ、０．４Ｍ）でスラリー化し、次いでアルゴンで１０分間パージした。次いで反応混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ^。ＤＣＭ（１．２５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンでさらに１０分間パージした。反応混合物をＮ_２の逆流下で１６時間７０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで混合物を酢酸エチル（２Ｌ）および水（２Ｌ）で希釈した。二相性混合物を１時間撹拌し、次いで固体を濾過によって除去し、ケーキを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を水（１Ｌ×２）およびブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を１５ｇのＳｉ−チオール樹脂で処理し、１６時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、２２ａ（５４．１ｇ、８５．８重量％）を得た。化合物２２ａを次のステップにおいて直接使用した。

４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２３ａ）：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２２ａ）（５４．１ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、Ｎ_２の逆流下で約３℃まで冷却した。次いで、反応混合物を水酸化ナトリウム（３１９ｍＬ、６３７ｍｍｏｌ）で処理し、約３℃まで冷却させた。混合物を、２秒毎に約１滴の速度で、冷（約２℃）３５％過酸化水素（８９ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）で滴下処理した。過酸化物の完全添加後、混合物を４時間撹拌した。反応を完了させるには、さらに１．０当量のＨ_２Ｏ_２を加え、混合物を約３℃でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を３℃でチオ硫酸ナトリウム（３８２ｍＬ、１．１ｍｏｌ）で毎秒約２滴の速度で滴下処理し、次いで室温までゆっくり温め、１６時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１．５Ｌ）および水（５００ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を０．１ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた水層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。次いで固体クエン酸を使用して水層をｐＨ約５に酸性化し、次いで水（１Ｌ）で希釈し、１時間撹拌させた。固体を濾過し、追加の水（約２００ｍＬ）ですすぎ、真空下で約６０時間乾燥させて、２３ａ（２５．６ｇ、８１％）を得た。

４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２３ａ）（２．４６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４８ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、混合物を水酸化ナトリウム（４．９８ｍｌ、９．９７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、次いで酸化イソブチレン（８．５０ｍｌ、９６．８ｍｍｏｌ）で処理し、密閉し、４８時間８０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、固体クエン酸を使用してｐＨ約５に酸性化し、３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を水（２５０ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜５０％ＤＣＭ／アセトン）によって精製して、１３ａ（１．９４ｇ、６１％）を得た。

ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）：反応器に、４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）（５０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１４ａ）（４２．５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）、およびＫＯＡｃ（３０．１ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を２４時間撹拌しながら７５℃まで加熱した。バッチを約１５℃まで冷却し、内部温度を＜３５℃に保つ速度で水（５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキを３０％ＤＭＳＯ／水（２００ｍＬ）、次いで水（２００ｍＬ）で洗浄した。アセトン（２００ｍＬ）をケーキに入れ、２時間後、固体を真空オーブンに移し、４５℃で乾燥して、１５ａ（６６．２ｇ、８７％）を得た。

４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１６）：反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）（８０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）および５％ＩＰＡ／水（３２０ｍＬ）を入れた。反応物を４５℃まで加熱した。反応物に、内部温度を６０℃未満に保つ速度でＨ_２ＳＯ_４（３５ｍＬ、６３４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で２時間熟成させ、次いで＜３０℃まで冷却した。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、７２０ｍＬ）を５分かけてゆっくりと加え、反応物を１時間以上撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキをＩＰＡ（１６０ｍＬ）、次いで１：１のＩＰＡ／ＭＴＢＥ（１６０ｍＬ）、次いでＭＴＢＥ（１６０ｍＬ×２）ですすいだ。ケーキを４５℃の真空オーブンにおいて乾燥させて、１６をオフホワイトの固体（７０．４ｇ、９２重量％、７４％調整収率）として得た。

６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ）：反応器に、４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１６）（１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、６−メトキシニコチンアルデヒド（５．１４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、およびＴＥＡ（１２．２ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（１０．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を（２回に分けて）入れた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物に、追加量のＳＴＡＢ（２．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析によって完了したと判断された。反応混合物を水（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２２５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を１：１水／飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１５０ｍＬ）および１：１水／ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で約３００ｍＬまで濃縮し、次いで約３２℃まで加熱して、均一な溶液を生成した。ヘプタン（１０５ｍＬ）をゆっくりと加え、懸濁液を２５℃まで冷却させた。ヘプタン（１９５ｍＬ）の追加投入を行い、懸濁液を室温で３時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ケーキをヘプタン（３０ｍＬ×２）およびＭＴＢＥ（３０ｍＬ×２）ですすいだ。ケーキを真空オーブンにおいて４５℃で乾燥させて、式Ｉの化合物をオフホワイトの固体（１０．５ｇ）として得た。

式Ｉの化合物を以下のように再結晶化した。反応フラスコに、Ｉ（１０．１ｇ）およびＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）を入れた。固体がすべて溶解するまで、混合物を５０℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、研磨濾過した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を洗浄液としてフィルターを通して入れた。得られた溶液を４５℃まで加熱し、水（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を３０分間撹拌し、種床を形成した。水（２５ｍＬ）を１時間かけて加え、スラリーを４５℃でさらに１時間熟成させた。スラリーを次いで２５℃まで冷却させ、２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキを水（２０ｍＬｘ３）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）、およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ケーキを真空オーブンにおいて室温で乾燥させて、９．３５ｇ（７４％）の式Ｉの化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（ｂｒｄ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。

Ｂ．式Ａの化合物から

４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３２ａ）：反応容器に、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（２００ｇ、７９３．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３３．６ｇ、２．３８ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２６１．９ｇ、１．０３ｍｏｌ）、およびｐ−ジオキサン（３０００ｍＬ）を入れた。反応物を周囲温度で２０分間脱気した。反応物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１２．９６ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２０分間脱気し、次いで７５℃まで一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、炭（２０ｇ）を入れ、懸濁液を≧２時間周囲温度で撹拌した。混合物をセライト（２００ｇ）で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（７×４００ｍＬ）ですすいだ。混合物を反応器に加え、次いで水（２０００ｍＬ）で洗浄した。水層を除去し、有機層を３：１の水／ブライン（２０００ｍＬ）、次いで１：１の水／ブライン（２０００ｍＬ）で洗浄した。第１の水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をフラスコに加え、シリシクル−チオール（２４０ｇ）および炭（１００ｇ）を加えた。懸濁液を５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応物を３０℃未満まで冷却し、セライト（２５０ｇ）で濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（６×４００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で加熱しながら設定体積まで蒸留し、濃厚スラリーを形成した。ヘプタンを約１０分かけて（４００ｍＬ）スラリーにゆっくりと加え、混合物を蒸留して設定体積まで戻した。ヘプタン（４００ｍＬ）の追加投入を行い、設定体積に達するまで蒸留を続けた。真空を解除し、加熱を中止した。ヘプタン（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を一晩撹拌した。一晩撹拌した後、溶媒が失われたようで、ヘプタン（１２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。懸濁液を周囲温度で約１０分間熟成させ、次いで濾過した。ケーキをヘプタン（２×２００ｍＬ）ですすぎ、周囲温度で空気を吸引して乾燥させ、３２ａ（１６８．２ｇ、８７重量％、６２％補正収率）を得た。

６−ヒドロキシ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３３）：フラスコに、４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３２ａ）（１００．０ｇ、３３４．３ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（７８．３ｇ、６６８．６ｍｍｏｌ、２当量）、およびＴＨＦ（１０００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を入れた。反応物を１時間５０℃まで加熱し、次いで追加のＮＭＯ（１９．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ、０．５当量）を入れた。１時間後、ＮＭＯ（１９．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ、０．５当量）の追加投入を行い、反応物を一晩４５℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応物を５０℃まで加熱し、ＮＭＯ（４０ｇ、３３４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。５時間加熱した後、反応物を６００ｍＬの合計体積まで蒸留した（蒸留中は内部温度を４２℃〜５０℃に保持した）。混合物を４０℃まで冷却し、水（合計１８００ｍＬ、１８ｖｏｌ）を加えた。懸濁液を生成し、追加の水（５００ｍＬ）を加えた。濃厚スラリーを一晩周囲温度で熟成させ、次いで懸濁液を濾過した。ケーキを水（２５０ｍＬ）およびヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、固体を一晩５０℃で真空下で乾燥して、３３（４９．６ｇ、９５．３重量％、８７重量％３２ａに基づく８５．９％補正収率）を得た。

６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３４）：フラスコに、６−ヒドロキシ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３３）（１０．００ｇ、５２．８６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０．０ｍＬ、５ｖｏｌ）を入れた。ＮａＯＨ（２８ｍＬ、２Ｍ）を一度に加え、約５分間撹拌した後、２，２−ジメチルオキシラン（２３．５ｍＬ、２６４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃まで加熱し、次いで一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を加え、次いで水（２００ｍＬ）をゆっくり加えた。懸濁液を生成し、追加の水（２５ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、ケーキを水（３×２０ｍＬ）、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空下で乾燥して、３４（１０．２７３ｇ、９６．２重量％、９５重量％３３に基づく７５．１％補正収率）を得た。

４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３５）：フラスコに、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３４）（８．００ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（４０ｍＬ、５ｖｏｌ）を入れた。ＮａＯＨ（２．４０ｍＬ、５０重量％）を加え、混合物を３０℃まで加熱した。ドデカン−１−チオール（１１．１ｍＬ、４５．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃まで加熱した。反応を完了し、加熱を中止した。水（２４ｍＬ、３ｖｏｌ）を反応物（約６０℃）に加え、混合物を室温まで冷却させた。反応混合物をゆっくりと加え（添加中の温度＜２０℃）、１０℃に予冷した１５重量％クエン酸（１６０ｍＬ）に加えた。固体を濾過し、ケーキを水（２×１６ｍＬ）、ヘプタン（３×１６ｍＬ）で洗浄し、一晩５０℃で真空下で乾燥して、３５（６．３３３ｇ、９３重量％、９６重量％３４に基づく８１％補正収率）を得た。

３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３６）：フラスコに、４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３５）（３．３１ｇ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４．７９ｇ）、およびＤＭＡ（３３ｍＬ、１０ｖｏｌ）を入れた。ＤＩＥＡ（４．６７ｍＬ）を添加し、１０分後に反応が完了したと判断した。反応混合物を、１５℃（氷／水浴）まで予冷された水（３３ｍＬ）中のＨＯＡｃ（０．９２ｍＬ、１．２当量）にゆっくり（温度を＜２０℃に維持して）加えた。スラリーを１５分間撹拌し、固体を濾過し、ケーキを水（３×７ｍＬ）、ヘプタン（２×７ｍＬ）で洗浄し、次いで５０℃で真空乾燥して、３６（３．５１７ｇ、９９．４重量％、６８．９％収率（未補正））を得た。

４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３）：フラスコに、３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３６）（３．００ｇ．７．９１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．８５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（６０ｍＬ、２０ｖｏｌ）を入れた。溶液を窒素で１５分間パージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（４５２ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を窒素でさらに５分間パージした。別のフラスコに、ＫＯＡｃ（１．５５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で２分間パージし、次いで反応混合物に加え、これを窒素でさらに５分間パージした。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）に注いだ。層を分離し、有機層を水（３０ｍＬ）、続いて３：１の水／ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。第１および第２の水層を組み合わせ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を組み合わせ、固体まで濃縮した。固体をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）に取り込み、周囲温度で２時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、ケーキをヘプタン（３×６ｍＬ）で洗浄し、固体を真空下で乾燥させて、１３（１．６９ｇ、６５％収率）を得た。化合物１３を上記のように式Ｉの化合物に変換した。

Ｃ．式Ｂの化合物から

ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２５ａ）：ＤＭＦ（９．８ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）中の４，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ）（０．２９５ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２４ａ）（０．４１３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃まで加熱して、固体のすべてを可溶化した。混合物を次いで室温まで冷却した。水性Ｋ_２ＣＯ_３（０．９８０ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を５分間Ａｒガスでパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応物を室温で４８時間かけて撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を混合物に添加した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０〜９０％）を使用して精製して、２５ａ（０．３３２ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、６８．４％収率）を得た。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２６ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２５ａ）（４７５ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（２５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（３９ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２８２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンでパージし、密封し、１６時間７０℃まで加熱した。反応が完了したと判断された後、混合物を次いで０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム（４．８ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１５分毎に過酸化水素（０．４９ｍＬ×１５、７．３５ｍＬ）で少しずつ処理した。過酸化水素の完全な添加後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、４：１ＤＣＭ：ＩＰＡ（２×）で抽出した。水層を次いでＡｃＯＨを使用してｐＨ約５に酸性化し、４：１ＤＣＭ：ＩＰＡ（２×）で抽出した。組み合わされた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜７５％ＤＣＭ／アセトン）によって精製し、２６ａ（３１４ｍｇ、７５．７％）を得た。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２６ａ）（３１２ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．８ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解し、水酸化ナトリウム（７９４μＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで酸化イソブチレン（６３４μＬ、７．２１ｍｍｏｌ）で処理し、密封し、１６時間８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水ですすいで、１５ａ（３０４ｍｇ、８４％）を淡褐色の固体として得た。化合物１５ａを上記のように（式Ａの化合物から）式Ｉの化合物に変換した。

Ｄ．式Ｃの化合物から
式Ｉの化合物は、米国仮特許出願第６２／４０６，２５２号に記載される方法に従って調製することもできる。簡潔に：

４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１０）：ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｃ）（５０．０ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）をＡｌＣｌ_３（７９．３４ｇ、５９５．１ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ_２（ｇ）雰囲気下で、得られた混合物を７６℃で１９時間撹拌した後、室温まで冷却した。ＴＨＦ（１７５０ｍＬ）をすすぎ溶媒として使用して、反応混合物をＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の硫酸ナトリウム十水和物（１０当量、６３９ｇ）の機械的に撹拌した懸濁液に注いだ。周囲温度で一晩撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、固体を追加のＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空で濃縮し、得られた固体を高真空下で３日間乾燥させて、表題化合物（４６．１８ｇ、９８％収率）をその後の使用のために十分な純度で得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（３，１Ｈ）。

４−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１１）：圧力容器において、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１０）（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（ｓ）（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を２，２−ジメチルオキシラン（３６．９ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）で処理した。容器を密閉した後、反応混合物を６０℃で１２時間、次いで８５℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却させた。室温混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、次いで周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキを水ですすいだ。固体を収集し、真空で乾燥させて、表題化合物（１１ｇ、８４％収率）をクリーンに得た。

４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）：ジオキサン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１１）（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１２ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の溶液を２ＭＮａ_２ＣＯ_{３（ａｑ）}（６４．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ_（ｇ）パージし、次いでＮ_２（ｇ）の雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を冷水（１．５Ｌ）に注いだ。混合物のｐＨを１０％クエン酸の添加で約ｐＨ６に調整した。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた懸濁液を真空濾過した。固体を収集し、真空で乾燥させて、表題化合物（１０ｇ、９５％収率）をクリーンに得た。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）：ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）（１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（ｓ）（７．８８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。得られた濃厚スラリーを追加のＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＤＣＭで洗浄した。組み合わされた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液システムとして３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物（２．８７ｇ、１００％収率）をクリーンに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。

４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（１６）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）（３．０５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ（１５．１ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣をＤＣＭおよびトルエンで希釈し、次いで超音波処理した後、真空濃縮して、表題化合物を二塩酸塩（２．４４ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。

６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ）：ＤＣＥ（５１３μＬ）中の４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（１６）（１２．２ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）の溶液を、６−メトキシニコチンアルデヒド（７．５９ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３（１７．６ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ）で連続して処理し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１３．５９ｍｇ、９３％収率）をクリーンに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，＝８．６Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（ｂｒｄ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。
本発明は以下の対応を含みうる。
［１］式Ｉ

の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、式１６

の化合物またはその塩を、６−メトキシニコチンアルデヒドおよび還元剤で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む、プロセス。
［２］前記式１６の化合物を調製することをさらに含み、前記プロセスが、式１５

の化合物（式中、Ｒ ^１ がアミン保護基である）またはその塩を、脱保護剤で処理して、式１６の化合物またはその塩を形成することを含む、上記［１］に記載のプロセス。
［３］式１５の化合物（式中、Ｒ ^１ がアミン保護基である）またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式１３

の化合物（式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す）またはその塩を、式１４

の化合物（式中、Ｒ ^１ がアミン保護基である）またはその塩で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む、上記［２］に記載のプロセス。
［４］式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、式２０

の化合物（式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す）またはその塩を、式２１

の化合物で、２，２−ジメチルオキシラン、金属を含む第１の触媒、および第１の弱塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することを含む、上記［３］に記載のプロセス。
［５］式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式２０の化合物またはその塩を、第１のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第２の触媒の存在下で処理して、式２２

の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ ^５ が、化合物２２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩を形成することと、
式２２の化合物またはその塩を、第１の強塩基および過酸化水素で処理して、式２３

の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表す）またはその塩を形成することと、
式２３の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第２の強塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［３］に記載のプロセス。
［６］式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式３５

の化合物またはその塩を、第１のトリフレート化試薬で処理して、式３６

の化合物またはその塩を形成することと、
式３６の化合物またはその塩を、式１２

の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ ^６ が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩で、金属を含む第３の触媒の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［３］に記載のプロセス。
［７］式３５の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式３３

の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第３の強塩基の存在下で処理して、式３４

の化合物またはその塩を形成することと、
式３４の化合物またはその塩を、第１の脱アルキル化剤で処理して、式３５の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［６］に記載のプロセス。
［８］式３３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式Ａ

の化合物またはその塩を、第２のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第４の触媒の存在下で処理して、式３２

の化合物（式中、Ｒ ^９ が、化合物３２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩を形成することと、
式３２の化合物またはその塩を、第１の酸化剤で処理して、式３３の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［７］に記載のプロセス。
［９］式２０の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式１９

の化合物またはその塩を、式１２

の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ ^６ が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩で、金属を含む第８の触媒の存在下で処理して、式２０の化合物またはその塩を形成することを含む、上記［４］または上記［５］に記載のプロセス。
［１０］式Ｉ

の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、式２９

の化合物またはその塩を、式２１

の化合物で、２，２−ジメチルジオキシラン、金属を含む第６の触媒、および第２の弱塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む、プロセス。
［１１］式Ｉ

の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）式２９

の化合物またはその塩を、第３のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第７の触媒の存在下で処理して、式３０

の化合物（式中、Ｒ ^８ が、化合物３０またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩を形成することと、
ｂ）式３０の化合物またはその塩を、第４の強塩基および過酸化水素で処理して、式３１

の化合物またはその塩を形成することと、
ｃ）式３１の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第５の強塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセス。
［１２］式２９の化合物を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式１９

の化合物またはその塩を、式２８

の化合物（式中、Ｒ ^７ が、化合物２８のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩で、金属を含む第５の触媒の存在下で処理して、式２９の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［１０］または上記［１１］に記載のプロセス。
［１３］式１９の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式Ａ

の化合物またはその塩を、第２の脱アルキル化剤で処理して、式１８

の化合物またはその塩を形成することと、
式１８の化合物またはその塩を、第２のトリフレート化試薬で処理して、式１９の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［９］または上記［１２］に記載のプロセス。
［１４］
ａ）式１ａ

の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式２ａ

の化合物を形成することと、
ｂ）式２ａの化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、あるいは、
ａ）式８Ａ

の化合物またはその塩を、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９Ａ

の化合物を形成することと、
ｂ）式９Ａの化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、
を含むプロセスによって式Ａの化合物またはその塩を調製することをさらに含む、上記［１３］に記載のプロセス。
［１５］式１５の化合物（式中、Ｒ ^１ がアミン保護基である）またはその塩を調製することをさらに含み、
式２６

の化合物（式中、Ｒ ^１ が、アミン保護基である）またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第６の強塩基の存在下で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む、上記［２］に記載のプロセス。
［１６］式２６の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
ａ）式Ｂ

の化合物またはその塩を、式２４

の化合物（式中、Ｒ ^１ が、アミン保護基であり、Ｒ ^３ が、化合物２４のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩で、金属を含む第９の触媒の存在下で処理して、式２５

の化合物またはその塩を形成することと、
ｂ）式２５の化合物を、第４のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第１０の触媒の存在下で処理して、混合物を形成し、混合物を、第７の強塩基および過酸化水素で処理して、式２６の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［１５］に記載のプロセス。
［１７］
ａ）式８

の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９

の化合物を形成することと、
ｂ）式９の化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第２の非求核性塩基の存在下で処理して、混合物を形成し、混合物を第２の酸化剤で処理して、式Ｂの化合物を形成することと、
を含むプロセスによって式Ｂの化合物またはその塩を調製することをさらに含む、上記［１６］に記載のプロセス。
［１８］前記還元剤が、アルカリ金属ホウ素水素化物、ヒドラジン化合物、クエン酸、クエン酸塩、コハク酸、コハク酸塩、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸塩からなる群から選択される、上記［１］〜［９］のいずれかに記載のプロセス。
［１９］前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ニッケル、および水素化ホウ素カリウムからなる群から選択される、上記［１８］に記載のプロセス。
［２０］前記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）である、上記［１９］に記載のプロセス。
［２１］前記脱保護剤が、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム、および三フッ化ホウ素からなる群から選択される、上記［２］〜［９］のいずれかに記載のプロセス。
［２２］前記脱保護剤が、硫酸である、上記［２１］に記載のプロセス。
［２３］Ｘが、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択されるハロゲンである、上記［３］〜［９］のいずれかに記載のプロセス。
［２４］Ｘが、Ｆである、上記［２３］に記載のプロセス。
［２５］Ｘが、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択されるスルホネートである、上記［３］〜［９］のいずれかに記載のプロセス。
［２６］Ｒ ^１ が、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルからなる群から選択されるアミン保護基である、上記［２］〜［２５］のいずれかに記載のプロセス。
［２７］Ｒ ^１ が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、上記［２６］に記載のプロセス。
［２８］前記第１の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［４］に記載のプロセス。
［２９］前記第１の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ 、ＰｄＣｌ _２ （ＣＨ _３ ＣＮ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＰｈ _３ ） _２ 、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ） _３ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ 、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［（Ｐｅｔ _３ ）］ _２ 、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ _２ ＰＣＨ _２ ＰＰｈ _２ ）］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ ］ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ ／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ）／Ｐ（フリル） _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（フリル） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＭｅＰｈ _２ ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（Ｃ _６ Ｆ _６ ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ 、およびＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［２８］に記載のプロセス。
［３０］前記第１の触媒が、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ である、上記［２９］に記載のプロセス。
［３１］前記第１の弱塩基が、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンからなる群から選択される、上記［４］に記載のプロセス。
［３２］前記第１の弱塩基が、炭酸セシウム（Ｃｓ _２ ＣＯ _３ ）である、上記［３１］に記載のプロセス。
［３３］前記第２の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［５］に記載のプロセス。
［３４］前記第２の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ 、ＰｄＣｌ _２ （ＣＨ _３ ＣＮ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＰｈ _３ ） _２ 、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ） _３ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ 、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［（Ｐｅｔ _３ ）］ _２ 、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ _２ ＰＣＨ _２ ＰＰｈ _２ ）］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ ］ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ ／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ）／Ｐ（フリル） _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（フリル） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＭｅＰｈ _２ ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（Ｃ _６ Ｆ _６ ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ 、およびＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［３３］に記載のプロセス。
［３５］前記第２の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ である、上記［３４］に記載のプロセス。
［３６］前記第１のジボロン酸またはエステルが、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される、上記［５］に記載のプロセス。
［３７］前記第１のジボロン酸またはエステルが、ビス（ピナコラート）ジボロンである、上記［３６］に記載のプロセス。
［３８］前記第１の強塩基および第２の強塩基は、独立して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される、上記［５］に記載のプロセス。
［３９］前記第１の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［３８］に記載のプロセス。
［４０］前記第２の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［３８］に記載のプロセス。
［４１］Ｒ ^５ が、以下の式

によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物２２のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す）である、上記［５］に記載のプロセス。
［４２］前記第１のトリフレート化試薬が、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートからなる群から選択される、上記［６］に記載のプロセス。
［４３］前記第１のトリフレート化試薬が、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である、上記［４２］に記載のプロセス。
［４４］前記第３の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［６］に記載のプロセス。
［４５］前記第３の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ 、ＰｄＣｌ _２ （ＣＨ _３ ＣＮ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＰｈ _３ ） _２ 、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ） _３ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ 、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［（Ｐｅｔ _３ ）］ _２ 、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ _２ ＰＣＨ _２ ＰＰｈ _２ ）］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ ］ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ ／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ）／Ｐ（フリル） _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（フリル） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＭｅＰｈ _２ ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（Ｃ _６ Ｆ _６ ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ 、およびＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［４４］に記載のプロセス。
［４６］前記第３の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ である、上記［４５］に記載のプロセス。
［４７］前記第３の強塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される、上記［７］に記載のプロセス。
［４８］前記第３の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［４７］に記載のプロセス。
［４９］前記第１の脱アルキル化剤が、ルイス酸および求核試薬からなる群から選択される、上記［７］に記載のプロセス。
［５０］前記第１の脱アルキル化剤が、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、四ハロゲン化チタン、チオレート、およびアミドからなる群から選択される、上記［４９］に記載のプロセス。
［５１］前記第１の脱アルキル化剤が、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムから生成されるチオレートである、上記［５０］に記載のプロセス。
［５２］前記第２のジボロン酸またはエステルが、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される、上記［８］に記載のプロセス。
［５３］前記第２のジボロン酸またはエステルが、ビス（ピナコラート）ジボロンである、上記［５２］に記載のプロセス。
［５４］前記第４の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［８］に記載のプロセス。
［５５］前記第４の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ 、ＰｄＣｌ _２ （ＣＨ _３ ＣＮ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＰｈ _３ ） _２ 、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ） _３ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ 、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［（Ｐｅｔ _３ ）］ _２ 、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ _２ ＰＣＨ _２ ＰＰｈ _２ ）］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ ］ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ ／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ）／Ｐ（フリル） _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（フリル） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＭｅＰｈ _２ ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（Ｃ _６ Ｆ _６ ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ 、およびＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［５４］に記載のプロセス。
［５６］前記第４の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ である、上記［５５］に記載のプロセス。
［５７］Ｒ ^９ が、以下の式

によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物３２のピリジン環への結合点を示す）である、上記［８］に記載のプロセス。
［５８］前記第１の酸化剤が、Ｏ _２ 、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）からなる群から選択される、上記［８］に記載のプロセス。
［５９］前記第１の酸化剤が、ＮＭＯである、上記［５８］に記載のプロセス。
［６０］Ｒ ^６ が、以下の式

によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物１２のピリジン環への結合点を示す）である、上記［６または上記［９］に記載のプロセス。
［６１］前記第８の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［９］に記載のプロセス。
［６２］前記第８の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ 、ＰｄＣｌ _２ （ＣＨ _３ ＣＮ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＰｈ _３ ） _２ 、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ） _３ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ 、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［（Ｐｅｔ _３ ）］ _２ 、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ _２ ＰＣＨ _２ ＰＰｈ _２ ）］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ ］ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ ／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ）／Ｐ（フリル） _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（フリル） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＭｅＰｈ _２ ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（Ｃ _６ Ｆ _６ ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ 、およびＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［６１］に記載のプロセス。
［６３］前記第８の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ である、上記［６２］に記載のプロセス。
［６４］前記第６の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［１０］に記載のプロセス。
［６５］前記第６の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ 、ＰｄＣｌ _２ （ＣＨ _３ ＣＮ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＰｈ _３ ） _２ 、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ） _３ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ 、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［（Ｐｅｔ _３ ）］ _２ 、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ _２ ＰＣＨ _２ ＰＰｈ _２ ）］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ ］ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ ／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ）／Ｐ（フリル） _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（フリル） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＭｅＰｈ _２ ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（Ｃ _６ Ｆ _６ ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ 、およびＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［６４］に記載のプロセス。
［６６］前記第６の触媒が、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ である、上記［６５］に記載のプロセス。
［６７］前記第２の弱塩基が、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンからなる群から選択される、上記［１０］に記載のプロセス。
［６８］前記第２の弱塩基が、炭酸セシウムである、上記［６７］に記載のプロセス。
［６９］前記第３のジボロン酸が、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される、上記［１１］に記載のプロセス。
［７０］前記第３のジボロン酸またはエステルが、ビス（ピナコラート）ジボロンである、上記［６９］に記載のプロセス。
［７１］前記第７の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［１１］に記載のプロセス。
［７２］前記第７の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ 、ＰｄＣｌ _２ （ＣＨ _３ ＣＮ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＰｈ _３ ） _２ 、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ） _３ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ 、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［（Ｐｅｔ _３ ）］ _２ 、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ _２ ＰＣＨ _２ ＰＰｈ _２ ）］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ ］ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ ／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ）／Ｐ（フリル） _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（フリル） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＭｅＰｈ _２ ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（Ｃ _６ Ｆ _６ ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ 、およびＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［７１］に記載のプロセス。
［７３］前記第７の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ である、上記［７２］に記載のプロセス。
［７４］Ｒ ^８ が、以下の式

によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物３０のピリジン環への結合点を示す）である、上記［１１］に記載のプロセス。
［７５］前記第４および第５の強塩基が、それぞれ独立して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される、上記［１１］に記載のプロセス。
［７６］前記第４の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［７５］に記載のプロセス。
［７７］前記第５の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［７５］に記載のプロセス。
［７８］Ｒ ^７ が、以下の式

によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物２８のピリジン環への結合点を示す）である、上記［１２］に記載のプロセス。
［７９］前記第５の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［１２］に記載のプロセス。
［８０］前記第５の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ 、ＰｄＣｌ _２ （ＣＨ _３ ＣＮ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＰｈ _３ ） _２ 、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ） _３ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ 、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［（Ｐｅｔ _３ ）］ _２ 、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ _２ ＰＣＨ _２ ＰＰｈ _２ ）］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ ］ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ ／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ）／Ｐ（フリル） _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（フリル） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＭｅＰｈ _２ ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（Ｃ _６ Ｆ _６ ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ 、およびＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［７９］に記載のプロセス。
［８１］前記第５の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ である、上記［８０］に記載のプロセス。
［８２］前記第２のトリフレート化試薬が、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートからなる群から選択される、上記［１３］に記載のプロセス。
［８３］前記第２のトリフレート化試薬が、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である、上記［８２］に記載のプロセス。
［８４］前記第２の脱アルキル化剤が、ルイス酸および求核試薬からなる群から選択される、上記［１３］に記載のプロセス。
［８５］前記第２の脱アルキル化剤が、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、四ハロゲン化チタン、チオレート、およびアミドからなる群から選択される、上記［８４］に記載のプロセス。
［８６］前記第２の脱アルキル化剤が、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムから生成されるチオレートである、上記［８５］に記載のプロセス。
［８７］前記第１の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される、上記［１４］に記載のプロセス。
［８８］前記第１の非求核性塩基が、ＤＢＵである、上記［８７］に記載のプロセス。
［８９］前記アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体が、２−クロロアクリロニトリルである、上記［１４］、［１７］、［８７］、または［８８］のいずれかに記載のプロセス。
［９０］前記第６の強塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される、上記［１５］に記載のプロセス。
［９１］前記第６の強塩基が、水酸化カリウムである、上記［９０］に記載のプロセス。
［９２］Ｒ ^３ が、以下の式

によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物２４のピリジン環への結合点を示す）である、上記［１６］に記載のプロセス。
［９３］前記第９の触媒の金属および前記第１０の触媒の金属が、独立して、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［１６］に記載のプロセス。
［９４］前記第９の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ 、ＰｄＣｌ _２ （ＣＨ _３ ＣＮ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＰｈ _３ ） _２ 、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ） _３ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ 、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［（Ｐｅｔ _３ ）］ _２ 、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ _２ ＰＣＨ _２ ＰＰｈ _２ ）］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ ］ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ ／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ）／Ｐ（フリル） _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（フリル） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＭｅＰｈ _２ ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（Ｃ _６ Ｆ _６ ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ 、およびＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［９３］に記載のプロセス。
［９５］前記第９の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ である、上記［９４］に記載のプロセス。
［９６］前記第１０の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ 、ＰｄＣｌ _２ （ＣＨ _３ ＣＮ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＰｈ _３ ） _２ 、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ） _３ 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ・ＣＨ _２ Ｃｌ _２ 、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［（Ｐｅｔ _３ ）］ _２ 、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ （Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ _２ ＰＣＨ _２ ＰＰｈ _２ ）］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ ］ _２ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ ／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ） _３ 、Ｐｄ _２ （ｄｂａ）／Ｐ（フリル） _３ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（フリル） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ （ＰＭｅＰｈ _２ ） _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（Ｃ _６ Ｆ _６ ） _３ ］ _２ 、ＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ 、およびＰｄＣｌ _２ ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ） _２ ］ _２ からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［９３］に記載のプロセス。
［９７］前記第１０の触媒が、Ｐｄ（ｄｂｂｆ）である、上記［９６］に記載のプロセス。
［９８］前記第４のジボロン酸が、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される、上記［１６］に記載のプロセス。
［９９］前記第４のジボロン酸またはエステルが、ビス（ピナコラート）ジボロンである、上記［９８］に記載のプロセス。
［１００］前記第７の強塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される、上記［１６］に記載のプロセス。
［１０１］前記第７の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［１００］に記載のプロセス。
［１０２］前記第２の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される、上記［１７］に記載のプロセス。
［１０３］前記第２の非求核性塩基が、ＤＩＰＥＡである、上記［１０２］に記載のプロセス。
［１０４］前記第２の酸化剤が、Ｏ _２ 、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）からなる群から選択される、上記［１７］に記載のプロセス。
［１０５］前記第２の酸化剤が、ＤＤＱである、上記［１０４］に記載のプロセス。
［１０６］式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と混合して、薬学的組成物を形成することをさらに含む、上記［１］〜［１０５］のいずれかに記載のプロセス。
［１０７］式２０ａ

の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１０８］式２５ａ

の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１０９］式２６ａ

の化合物またはその薬学的に許容される塩。

Claims (12)

1. 式Ｉ
   

   

   の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、前記方法が、
   ａ）式３５
   

   

   
   の化合物またはその塩を、第１のトリフレート化試薬で処理して、式３６
   

   

   の化合物またはその塩を形成することと、
   ｂ）式３６の化合物またはその塩を、式１２
   

   

   の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ^６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩で、金属を含む第３の触媒の存在下で処理して、式１３
   

   

   の化合物またはその塩を形成することと、
   ｃ）式１３の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表す）またはその塩を、式１４
   

   

   の化合物（式中、Ｒ^１が、アミン保護基である）またはその塩で処理して、式１５
   

   

   の化合物またはその塩を形成することと、
   ｄ）式１５の化合物（式中、Ｒ^１が、アミン保護基である）またはその塩を、脱保護剤で処理して、式１６
   

   

   の化合物またはその塩を形成することと、
   ｅ）式１６の化合物またはその塩を、６−メトキシニコチンアルデヒドおよび還元剤で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することと、
   を含む、方法。
2. 前記還元剤が、アルカリ金属ホウ素水素化物、ヒドラジン化合物、クエン酸、クエン酸塩、コハク酸、コハク酸塩、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記アルカリ金属ホウ素水素化物が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ニッケル、水素化ホウ素カリウム、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記脱保護剤が、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム、および三フッ化ホウ素からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. Ｘが、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択されるハロゲン、またはトリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択されるスルホネートである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. Ｒ^１が、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルからなる群から選択されるアミン保護基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記第１のトリフレート化試薬が、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記第３の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記第３の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ_３、ＰｄＣｌ_２［（Ｐｅｔ_３）］_２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ_２ＰＣＨ_２ＰＰｈ_２）］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）_３、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（フリル）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｆ_６）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）_２］_２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、請求項８に記載の方法。
10. Ｒ^６が、以下の式
    

    

    によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物１２のピリジン環への結合点を示す）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 式３５
    

    

    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. 式３６
    

    

    の化合物またはその薬学的に許容される塩。