KR20180086221A - Ror-감마의 조절물질 - Google Patents

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KR20180086221A
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데이비드 에이. 클레어몬
로렌스 웨인 딜라드
이 판
란키 지아
수레쉬 비. 싱그
콜린 엠. 타이스
젠롱 수
징 유안
링항 주앙
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비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

RORy에 의해 매개되는 질환 및 장애의 치료에서 유용한, 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure pct00183
.
신규한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 염증성, 대사성, 자가면역 및 다른 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서의 이의 사용을 위한 방법이 또한 제공된다.

Description

ROR-감마의 조절물질
관련 분야
본원은 2016년 4월 11일자에 출원된 미국 가출원 제62/320805호 및 2015년 11월 20일자에 출원된 제62/257964호(이들 둘 다 본 명세서에 참고로 포함됨)에 대한 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 개시내용은 신규한 레티노산 수용체 관련된 고아 수용체 감마("RORγ" 또는 "ROR-감마") 조절물질, 이의 제조 방법, 이 조절물질을 함유하는 약제학적 조성물, 및 염증성, 대사성, 자가면역 및 RORγ에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
레티노산 수용체 관련된 고아 수용체(ROR)는 스테로이드 호르몬 핵 수용체 하위패밀리에서의 전사 인자의 하위패밀리이다(Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313-355). ROR 패밀리는 각각 별개의 유전자(인간에서: 각각 RORA, RORB 및 RORC; 마우스에서: 각각 rora, rorb 및 rorc)에 의해 코딩된 ROR 알파(RORα), ROR 베타(RORβ) 및 ROR 감마(RORγ)로 이루어진다. ROR은 N 말단 도메인, 2개의 아연 핑거 모티프로 이루어진 매우 보존된 DNA 결합 도메인(DBD), 힌지 도메인 및 리간드 결합 도메인(LBD)의 대부분의 핵 수용체가 공유하는 4개의 주요 도메인을 함유한다. 각각의 ROR 유전자는 오직 이의 N 말단 도메인이 다른 몇몇 아이소폼을 생성한다. RORγ는 RORγ1 및 RORγ2(RORγt로도 공지됨)의 2개의 아이소폼을 가진다. RORγ는 RORγ1 및/또는 RORγt를 의미한다. RORγ1은 흉선, 근육, 신장 및 간을 포함하는 다양한 조직에서 발현되지만, RORγt는 면역계의 세포에서 배타적으로 발현되고, 가슴샘림프구증식 및 몇몇 2차 림프구성 조직의 발생에서 중요한 역할을 가지고, Thl7 세포 분화의 중요한 조절물질이다(Jetten, 2009, Nucl. Recept. Signal., 7:e003, doi: 10.1621/nrs.07003, Epub 2009 Apr 3).
Thl7 세포는 전염증성 사이토카인 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 우선적으로 생성하는 T 헬퍼 세포의 하위집단이다. Thl7 세포 및 이의 효과기 분자, 예컨대 IL-17, IL-21, IL-22, GM-CSF 및 CCL20은 몇몇 자가면역 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 질환, 알레르기 및 천식의 발병과 연관된다(Maddur et al., 2012, Am. J. Pathol., 181:8-18). 최근의 발견은 여드름의 발병에서 IL17 및 Thl7 세포에 대한 역할을 지지한다(Thiboutot et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):307-10, doi: 10.1038/jid.2013.400; Agak et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):366-73, doi: 10.1038/jid.2013.334, Epub 2013 Aug 7). Thl7 세포는 또한 자궁내막염과 연관된 염증, 만성 염증성 질환의 강력한 유도물질이다(Hirata et al., 2010, Endocrinol., 151:5468-5476; Hirata et al., 2011, Fertil Steril., Jul;96(1): 113-7, doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.04.060, Epub 2011 May 20). 추가로, Thl7 세포는 실험적 자가면역 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE), 콜라겐 유도된 관절염(collagen-induced arthritis: CIA) 및 부형제 유도된 관절염(adjuvant-induced arthritis: AIA)의 마우스 자가면역 모델에서 중요한 역할을 가진다(Bedoya et al., 2013, Clin. Dev. Immunol., 2013:986789. Epub 2013 Dec 26). Thl7 세포는 염증성 및 자가면역 질환 과정 동안 활성화되고, 표적 조직에서 병리학을 매개하기 위해 다른 염증성 세포 유형, 특히 호중구를 동원하는 것을 담당한다(Miossec & Kolls, 2012, Nature Rev., 11:763-776; Korn et al., 2009, Annu. Rev. Immunol., 27:485-517). 비정상 Thl7 세포 기능은 다양한 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염에서 연루된다. 자가면역 질환은 효과기와 조절 T 세포 사이의 평형의 파괴로부터 생기는 것으로 믿어지다(Solt et al., 2012, ACS Chem. Biol., 7: 1515-1519, Epub 2012 July 9). Thl7 세포로의 RORγt의 분화의 중요성 및 Thl7 세포의 병원성 역할은 RORγt 결핍 마우스가 매우 적은 Thl7 세포를 가지고, EAE의 중증도의 감소를 가진다는 사실에 의해 입증된다(Ivanov et al., 2006, Cell, 126: 1121-1133).
최근에, IL-17 생성 호중구는 각막 및 다른 조직에서 미생물 청소 및 IL-17 연관된 조직 손상 둘 다를 발생시키는 염증을 촉진하는 것으로 확인되었고(Taylor et al., 2014, J. Immunol, 192:3319-3327; Taylor et al., 2014, Nat. Immunol., 15: 143-151), 이는 각막 궤양 및 IL-17 발현 호중구와 연관된 다른 질환 및 장애의 치료에서 RORγ 활성을 저해하는 화합물에 대한 역할을 지지한다.
활동일주기는 내인성 일시계에 의해 조절되는 행동 및 생리학적 변화의 매일의 주기이다. 다수의 연구는 핵 수용체(RORγ 포함) 기능 및 발현, 생체 조절 회로 및 다양한 생리학적 과정의 조절 사이의 연결을 확립하였다(Jetten (2009) op. cit.).
폐쇄성 수면 무호흡 증후군(obstructive sleep apnea syndrome: OSAS)은 T 림프구에 의해 조절된 만성 염증성 질환이다. OSAS 환자는 말초 Thl7 세포 빈도, IL-17 및 RORγt 수준의 유의미한 증가를 가진다(Ye et al., 2012, Mediators Inflamm., 815308, doi: 10.1155/2012/815308, Epub 2012 Dec 31).
다수의 연구는 암에서 ROR의 역할의 입증을 제공하였다. RORγ의 발현이 결핍된 마우스는 간 및 비장으로 흔히 전이하는 흉선 림프종의 높은 발생률을 나타낸다. 종양 미세환경에서의 Thl7 연관된 유전자(RORγ 포함)의 높은 발현 및 Thl7 세포의 높은 수준은 다양한 암, 예를 들어 폐암, 위암, 유방암 및 대장암에서 불량한 예후와 상관되는 것으로 나타났다(Tosolini et al., 2011, Cancer Res., 71: 1263-1271, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2907, Epub 2011 Feb 8; Su et al., 2014, Immunol. Res., 58: 118-124, doi: 10.1007/s12026-013-8483-y, Epub 2014 Jan 9; Carmi et al., 2011, J. Immunol., 186:3462-3471, doi: 10.4049/jimmunol.1002901, Epub 2011 Feb 7; Chen et al., 2013, Histopathology, 63:225-233, doi: 10.11 11/his.12156, Epub 2013 Jun 6). 최근의 증거는 또한 RORγ가 전이성 거세 저항 전립선암 종양에서 과발현되고 증폭되고, RORγ 길항제가 다수의 안드로겐 수용체 발현 이종이식 전립선암 모델에서 종양 성장을 억제하였다는 것을 보여준다. 예를 들어, 문헌[Nature Medicine, March 28, 2016, advance online publication, doi: 10.1038/nm.4070]을 참조한다.
RORγ는 또한 지질/글루코스 항상성에서 조절 역할을 가지는 것으로 확인되었고, 대사 증후군, 비만(Meissburger et al., 2011, EMBO Mol. Med., 3:637-651), 간지방증, 인슐린 저항성 및 당뇨병에 연루되었다.
염증성, 대사성, 일일생활 효과, 암, 및 자가면역 질환 및 장애의 발병에서의 RORγ의 역할에 대한 추가의 지지는 하기 참고문헌에서 발견될 수 있다: Chang et al., 2012, J. Exp. Pharmacol., 4:141-148; Jetten et al., 2013, Frontiers Endocrinol., 4:1-8; Huh & Littman, 2012, Eur. J. Immunol., 42:2232-2237; Martinez et al., 2008, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1143:188-211; Pantelyushin et al., 2012, J. Clin. Invest., 122:2252-2256; Jetten & Ueda, 2002, Cell Death Differen., 9:1167-1171; Solt et al., 2010, Curr. Opin. Lipidol., 21:204-211.
RORγ가 질환 발병에서 하는 역할의 견지에서, RORγ 활성 및 Thl7 세포 분화 및 활성, 예를 들어 IL17 생성의 저해는 유의미한 치료학적 이익이 있을 것이다. 따라서, RORγ 활성을 저해하는 화합물을 제조하는 것이 바람직하고, 그러므로 염증성, 자가면역, 대사성, 일일생활 효과, 암, 및 RORγ에 의해 매개되는 다른 질환, 예를 들어 천식, 아토피성 피부염, 여드름, 크론병, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 베체트병, 피부근염, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증, 건선, 건선성 관절염, 스테로이드 내성 천식 및 류마티스성 관절염 등의 치료에서 유용성을 가진다.
본 명세서에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물이 RORγ의 효과적인 조절물질이라는 것이 이제 밝혀졌다(예를 들어, 표 11 내지 표 20 참조). 이러한 화합물은 화학식 I의 것 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pct00001
식 중, Cy2, L2, Hy, *, **, R10, p, X, n, L1 및 Cy1은 각각 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같다.
제공된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 RORγ의 조절물질이고, 다양한 질환, 장애 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본 명세서에 기재된 것을 포함한다.
제공된 화합물은 단독으로(즉, 단일치료로서) 또는 본 명세서에 기재된 임의의 적응증을 치료하기에 효과적인 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
1. 화합물의 일반 설명
소정의 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
식 중,
Hy는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이고;
U 및 V는 각각 독립적으로 CR9 또는 N이되, 둘 다는 CR9가 아니고;
X는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
*는 L2에 대한 부착을 지칭하고;
**는 X에 대한 부착을 지칭하고;
L2는 결합이거나, CH2, CH2CH2, CHMe, O, C(=O), CH(OH) 및 CH2O로부터 선택되고, CH2O에서의 산소 원자는 Cy2 또는 Hy에 부착될 수 있되, Hy에 대한 부착은 Hy에서의 탄소 원자에서 발생하고;
L1은 부재하거나, CR7R8이고;
Cy1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 각각 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되고;
Cy2는 아릴, 헤테로아릴, 단환식 사이클로알킬 및 단환식 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 아릴, 헤테로아릴, 단환식 사이클로알킬 및 단환식 헤테로사이클릴은 각각 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)할로알킬 또는 단환식 사이클로알킬이고;
R2a는 H, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)할로알킬 또는 단환식 사이클로알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -ORc, -NRdRe, -S(O)kRc, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -OC(=O)ORc, -OC(=O)Rc, -OC(=S)ORc, -C(=S)ORc, -OC(=S)Rc, -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)RC, -NRcC(=O)ORc, -OC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)ORc, -OC(=S)NRdRe, -NRcC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=O)Rc, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, -(CH2)1-4-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -(CH2)1-4-헤테로사이클릴, 아릴, -NHC(=O)-헤테로사이클릴, -NHC(=O)-사이클로알킬, -(CH2)1-4-아릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)1- 4헤테로아릴로부터 선택되고;
R6에 대해 각각 (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, -(CH2)1-4-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -(CH2)1-4-헤테로사이클릴, 아릴, -(CH2)1-4-아릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)1-4-헤테로아릴 치환기에 존재하는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, ORc, -NO2, -CN, -NRcC(=O)Rc, -NRdRe, -S(O)kRc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe, -C(=O)Rc, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 할로(C1-C3)알콕시에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 각각 독립적으로 수소 및 하이드록시, (C1-C2)알콕시, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-C3)알킬 또는 1개 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
k는 0, 1 또는 2이고;
Cy1 또는 Cy2의 임의의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 부분은 =O에 의해 추가로 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, ORc, -C(=O)ORc, 단환식 헤테로사이클릴, 할로페닐, 퀴놀린-2(1H)온-4일-메틸 또는 (C1-C3)알킬이고, (C1-C3)알킬은 ORc, -NRdRe, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe 또는 할로페닐에 의해 임의로 치환되고;
R9는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 할로, 사이아노 또는 단환식 사이클로알킬이고;
R10은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 할로, 사이아노 또는 단환식 사이클로알킬이다.
2. 화합물 및 정의
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오린(플루오로, -F), 염소(클로로, -CI), 브로민(브로모, -Br) 및 요요드(요오도, -I)로부터 선택된 원자를 의미한다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들어 "할로알킬" 등의 일부로서 사용된, 용어 "알킬"은, 달리 기재되지 않은 한, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 포화 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다. "1가"는 하나의 지점에서 분자의 나머지에 부착된다는 것을 의미한다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로사이클로알킬"은 할로겐이 플루오린, 염소 및 브로민으로부터 독립적으로 선택된 모노, 폴리 및 퍼할로알킬기를 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된, 용어 "사이클로알킬" 및 "지환족"은, 달리 기재되지 않은 한, 3개 내지 10개의 탄소 고리 원자를 가지는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 포화 사이클릭 지방족 단환식 또는 이환식 고리 시스템을 의미한다. 단환식 사이클로알킬기는, 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일 및 사이클로옥틸을 포함한다. 언급될 때, 사이클로알킬 또는 지환족 기에서의 임의의 치환기가 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있고, 예를 들어 사이클로알킬 또는 지환족 기가 부착된 위치를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된, 용어 "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클로" 또는 "카보사이클릭"은, 달리 기재되지 않은 한, 전체 3개 내지 10개의 고리 구성원을 가지는, 모든 탄소 원자를 포함하는 포화, 부분적으로 포화, 또는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 언급될 때, 카보사이클, 카보사이클릴, 카보사이클로 또는 카보사이클릭에서의 임의의 치환기가 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있고, 예를 들어 사이클로알킬이 부착된 위치를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서처럼 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된, 용어 "아릴"은, 달리 기재되지 않은 한, 전체 6개 내지 10개의 고리 구성원을 가지는, 방향족 카보사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리", "아릴 고리", "아릴 모이어티" 또는 "아릴 라디칼"와 상호 호환되어 사용될 수 있다. 본 개시내용의 소정의 실시형태에서, "아릴"은 페닐("Ph"로 축약), 나프틸 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 언급될 때, 아릴기에서의 임의의 치환기가 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있고, 예를 들어 아릴이 부착된 위치를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"헤테로아릴알킬", "헤테로아릴알콕시" 또는 "헤테로아릴아미노알킬"에서처럼 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 라디칼을 의미하고, 예를 들어 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 고리" 또는 "헤테로방향족"과 상호 호환되어 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 기를 또한 포함한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 티에노피리디닐 및 티에노피리미디닐을 포함한다. 헤테로아릴기는 일환식 또는 이환식일 수 있다. 언급될 때, 헤테로아릴기에서의 임의의 치환기가 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있고, 예를 들어 헤테로아릴이 부착된 위치를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 및 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본 명세서에서 상호 호환되어 사용된다. 헤테로사이클릴 고리는 안정한 구조를 생성시키는 임의의 이종원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜턴트 기에 부착될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 다이옥산일, 다이옥솔라닐, 몰폴리닐, 다이하이드로퓨라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 다이하이드로피리미디닐 및 테트라하이드로피리미디닐을 포함한다. 헤테로사이클릴기는 일환식 또는 이환식일 수 있다. 달리 기재되지 않은 한, 이환식 헤테로사이클릴기는 예를 들어 또 다른 불포화 헤테로사이클릭 라디칼 또는 방향족 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 불포화 헤테로사이클릭 라디칼, 예를 들어 테트라하이드로나프티리딘, 인돌리논, 다이하이드로피롤로트라이아졸, 이미다조피리미딘, 퀴놀리논, 다이옥사스피로데칸 등을 포함한다. 언급될 때, 헤테로사이클릴기에서의 임의의 치환기가 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있고, 예를 들어 헤테로사이클릴이 부착된 위치를 포함하는 것으로 또한 이해될 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 호환되어 사용될 수 있고, 치료를 요하는 포유류, 예를 들어 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 랫트, 마우스, 기니아 피그 등)을 의미한다. 통상적으로, 대상체는 치료를 요하는 인간이다.
소정의 개시된 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 오직 이의 공간 배열이 다른 화합물이다. 입체이성질체는, 가장 흔히 이것이 키랄 중심으로서 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하므로, 거울상이 중첩하지 않는 입체이성질체의 쌍이다. "입체이성질체"는 서로 거울상이고 중첩 가능하지 않는 분자의 쌍 중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 2개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 입체이성질체이다. 구조식에서의 기호 "*"는 키랄 탄소 중심의 존재를 나타낸다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 구성을 나타낸다. 따라서, "R*" 및 "S*"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 상대 구성을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 언급된 기의 시작 및 말단에서의 붙임표("-")는 언급된 기가 한정된 기에 부착된 위치를 지칭한다. 예를 들어, -SO2-(C1-C3)알킬-(C2-C6)사이클로알킬은 기가 설포닐을 통해 부착된다는 것을 의미한다.
"라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 2개의 입체이성질체의 등몰량 분량의 화합물을 의미하고, 이러한 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않고, 즉 이것은 편광의 편을 회전하지 않는다.
"기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중 고리, 사이클로알킬 고리 또는 브릿징된 이환식 시스템에 대한 관계에서 치환기 원자의 배열이 다른 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각각의 측에서의 (H 이외의) 원자는 E(치환기는 탄소-탄소 이중 결합의 반대 측에 있음) 또는 Z(치환기는 동일한 측에 배향됨) 구성에 있을 수 있다. "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "시스" 및 "트랜스"는 코어 분자에 대한 구성을 나타낸다. 개시된 화합물이 특정한 기하 이성질체 형태를 나타내지 않고 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 명칭 또는 구조가 다른 기하 이성질체가 없는 하나의 기하 이성질체, 기하 이성질체의 혼합물 또는 모든 기하 이성질체를 포함한다고 이해되어야 한다.
본 명세서에서의 화합물은 에난티오(enantio) 특이적 합성에 의해 개별 입체이성질체로서 제조되거나, 입체이성질체상 풍부한 혼합물로부터 분할될 수 있다. 종래의 분할 기법은 광학 활성 산을 사용한 입체이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 유리 염기의 염의 형성(이어서 유리 염기의 분별 결정화 및 재생), 광학 활성 아민을 사용한 입체이성질체 쌍의 각각의 입체이성질체의 산 형태의 염의 형성(이어서 유리 산의 분별 결정화 및 재생), 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알코올을 사용한 입체이성질체 쌍의 각각의 입체이성질체의 에스터 또는 아미드의 형성(이어서 키랄 보조제의 크로마토그래피 분리 및 제거), 또는 다양한 널리 공지된 크로마토그래피 방법을 이용한 출발 물질의 입체이성질체 혼합물 또는 최종 생성물의 분할을 포함한다.
개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 명명되거나 도시된 입체이성질체는 모든 다른 입체이성질체에 비해 중량 기준 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다. 모든 다른 입체이성질체에 대한 중량 기준 % 순수는 다른 입체이성질체의 중량에 비해 하나의 입체이성질체의 중량의 비율이다. 단일 입체이성질체가 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 도시되거나 명명된 입체이성질체는 중량 기준 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 광학적으로 순수하다. 중량 기준 % 광학적으로 순수는 입체이성질체의 중량과 이의 광학 이성질체의 중량에 비해 입체이성질체의 중량의 비율이다.
개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명되거나 도시되고, 명명되거나 도시된 구조가 (예를 들어, 부분입체이성질체 쌍에서처럼) 하나 초과의 입체이성질체를 포함할 때, 포함된 입체이성질체 중 하나 또는 포함된 입체이성질체의 임의의 혼합물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 명명되거나 도시된 입체이성질체의 입체이성질체 순도가 모든 다른 입체이성질체에 비해 중량 기준 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다고 추가로 이해되어야 한다. 이 경우에 입체이성질체 순도는 명칭 또는 구조에 의해 포함된 입체이성질체의 혼합물의 전체 중량을 모든 입체이성질체의 혼합물의 전체 중량에 의해 나눠 결정된다.
개시된 화합물이 입체화학을 표시하지 않고 구조에 의해 명명되거나 도시되고, 화합물이 하나의 키랄 중심을 가질 때, 명칭 또는 구조가 상응하는 광학 이성질체가 없는 화합물의 하나의 입체이성질체, 화합물의 라세미 혼합물 및 상응하는 광학 이성질체에 대한 하나의 입체이성질체에서 농후환 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
개시된 화합물이 입체화학을 표시하지 않고 구조에 의해 명명되거나 도시되고, 예를 들어 화합물이 적어도 2개의 키랄 중심을 가질 때, 명칭 또는 구조가 다른 입체이성질체가 없는 하나의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 다른 입체이성질체(들)에 대해 농후한 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 명칭 또는 구조는 다른 입체이성질체가 없는 하나의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 다른 입체이성질체(들)에 대해 농후한 입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에서의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용 가능한 염"을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태는 약제학적으로 허용 가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염기성/양이온성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 다이에탄올아민, n-메틸-D-글루카민, L-라이신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트라이에탄올아민 염을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 산성/음이온성 염은 예를 들어 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 카보네이트, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 글루코네이트, 글루타메이트, 글라이콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 니트레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트 및 토실레이트를 포함한다.
3. 예시적인 화합물의 설명
제1 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00010
(식 중, 변수는 상기 기재된 바와 같음).
제2 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00011
(식 중, 변수는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제3 실시형태에서, 화학식 I 또는 II에서의 p는 0, 1 또는 2이고; R10은 (C1-C4)알킬 또는 할로이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제4 실시형태에서, 화학식 I 또는 II에서의 L2는 결합이거나, CH2, O 및 CH2O로부터 선택되고, CH2O에서의 산소 원자는 Hy에서 탄소 원자에 부착되고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2 실시형태 또는 제3 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제5 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III 또는 IV, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00012
; 또는
Figure pct00013
(식 중, p는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 화학식 III 및 IV에서의 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3 또는 제4 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제6 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IVa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00014
; 또는
Figure pct00015
(식 중, p는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 화학식 IIIa 또는 IVa에서의 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4 또는 제5 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제7 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV 및 IVa에서의 R10은 (C1-C4)알킬이고; L2는 결합 또는 CH2이고, 화학식 I, II, III, IIIa, IV 및 IVa에서의 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제8 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 V 또는 VI, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00016
; 또는
Figure pct00017
(식 중, 구조식 V 및 VI에서의 변수는 화학식 I 및 제2, 제3 또는 제4 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제9 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Va 또는 VIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00018
; 또는
Figure pct00019
(식 중, 구조식 Va 및 VIa에서의 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4 또는 제8 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제10 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Va' 또는 VIa ', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00020
; 또는
Figure pct00021
(식 중, 구조식 Va' 및 VIa '에서의 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제8 또는 제9 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제11 실시형태에서, R2a는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, 구조식 Va' 및 VIa '에서의 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제8, 제9 또는 제10 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제12 실시형태에서, 화학식 V, VI, Va, VIa, Va' 및 VIa '에서의 L2는 O 또는 CH2O이고, CH2O의 메틸렌 부분은 Cy2에 부착되고, 화학식 V, VI, Va, VIa, Va' 및 VIa'에서의 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제8, 제9, 제10 또는 제11 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제13 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VII, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00022
(식 중, p는 0 또는 1이고, 화학식 VII에서의 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3 또는 제4 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제14 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VIIa, VIIb 또는 VIIc, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00023
Figure pct00024
; 또는
Figure pct00025
(식 중, p는 0 또는 1이고, 화학식 VIIa, VIIb 또는 VIIc에서의 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제13 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제15 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VIIa ', VIIb ' 또는 VIIc ', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00026
Figure pct00027
; 또는
Figure pct00028
(식 중, p는 0 또는 1이고, 화학식 VIIa ', VIIb ' 또는 VIIc '에서의 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제13 또는 제14 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제16 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VIIa '', VIIb '' 또는 VIIc'', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00029
;
Figure pct00030
; 또는
Figure pct00031
(식 중, p는 0 또는 1이고, 화학식 VIIa '', VIIb '' 또는 VIIc ''에서의 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제13, 제14 또는 제15 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제17 실시형태에서, 화학식 VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa'', VIIb '' 및 VIIc ''에서의 L2는 O 또는 CH2O이고, CH2O의 메틸렌 부분은 Cy2에 부착되고, 화학식 VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '' 및 VIIc ''에서의 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제13, 제14, 제15 또는 제16 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제18 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VIII, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00032
(식 중, 화학식 VIII에서의 변수는 화학식 I 및 제2, 제3 또는 제4 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제19 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VIIIa 또는 VIIIb, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00033
; 또는
Figure pct00034
(식 중, 화학식 VIIIa 및 VIIIb에서의 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4 또는 제18 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제20 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VIIIa ' 또는 VIIIb ', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00035
; 또는
Figure pct00036
(식 중, 화학식 VIIIa ' 및 VIIIb '에서의 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제18 또는 제19 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제21 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VIIIa '' 또는 VIIIb '', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00037
; 또는
Figure pct00038
(식 중, 화학식 VIIIa '' 및 VIIIb ''에서의 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제18, 제19 또는 제20 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제22 실시형태에서, 화학식 VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '' 및 VIIIb ''에서의 L2는 CH2이고, 화학식 VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa'' 및 VIIIb ''에서의 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제18, 제19, 제20 또는 제21 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제23 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IX, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00039
(식 중, p는 0 또는 1이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3 또는 제4 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제24 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IXa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00040
(식 중, p는 0 또는 1이고, 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4 또는 제23 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제25 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IXa ', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00041
(식 중, p는 0 또는 1이고, 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제23 또는 제24 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같음).
제26 실시형태에서, 화학식 IX, IXa 및 IXa '에서의 R10은 (C1-C4)알킬이고; L2는 CH2O이고, CH2O의 메틸렌 부분은 Cy2에 부착되고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제23, 제24 또는 제25 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제27 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '' 및 VIIIb ''에서의 R2는 (C1-C4)알킬 또는 사이클로프로필이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제20, 제21 또는 제22 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제28 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, V, VI, Va, VIa, Va', VIa, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '', VIIc'', VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '', VIIIb '', IX, IXa 및 IXa'에서의 R7은 수소, ORc 또는 (C1-C3)알킬이고, (C1-C3)알킬은 ORc 또는 -NRdRe에 의해 임의로 치환되고; R8은 수소이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26 또는 제27 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제28 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, V, VI, Va, VIa, Va', VIa, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '', VIIc'', VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '', VIIIb '', IX, IXa 및 IXa'에서의 R7은 수소, -O(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬이고, (C1-C3)알킬은 OH, NH2 또는 -N(C1-C3알킬)2에 의해 임의로 치환되고; R8은 수소이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27 또는 제28 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제13 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, V, VI, Va, VIa, Va', VIa, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '', VIIc'', VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '', VIIIb '', IX, IXa 및 IXa'에서의 R7은 수소 또는 하이드록시(C1-C3)알킬이고; R8은 수소이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28 또는 제29 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제31 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, V, VI, Va, VIa, Va', VIa, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '', VIIc'', VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '', VIIIb '', IX, IXa 및 IXa'에서의 Cy1은 각각 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29 또는 제13 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제32 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, V, VI, Va, VIa, Va', VIa, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '', VIIc'', VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '', VIIIb '', IX, IXa 및 IXa'에서의 Cy1은 각각 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30 또는 제31 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제33 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, V, VI, Va, VIa, Va', VIa, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '', VIIc'', VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '', VIIIb '', IX, IXa 및 IXa'에서의 적어도 하나의 R5는 -SO2-(C1-C3)알킬이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31 또는 제32 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제34 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, V, VI, Va, VIa, Va', VIa, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '', VIIc'', VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '', VIIIb '', IX, IXa 및 IXa'에서의 Cy2는 각각 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리미디닐, 사이클로헥실, 피리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 피페리디닐이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32 또는 제33 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제35 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, V, VI, Va, VIa, Va', VIa, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '', VIIc'', VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '', VIIIb '', IX, IXa 및 IXa'에서의 Cy2는 각각 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33 또는 제34 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제36 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, V, VI, Va, VIa, Va', VIa, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '', VIIc'', VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '', VIIIb '', IX, IXa 및 IXa'에서의 R5는 할로겐, -CN, -ORc, -NRdRe, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc, -NRcC(=O)ORc, -OC(=S)NRdRe, -C(=O)Rc, -SO2-(C1-C3)알킬 및 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택되고; R6은 할로겐, -CN, -ORc, -NRdRe, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -OC(=O)ORc, -OC(=O)Rc, -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)Rc, -NRcC(=O)ORc, -OC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)ORc, -OC(=S)NRdRe, -NRcC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=O)Rc, -SO2-(C1-C3)알킬 및 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택되고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34 또는 제35 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제37 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, V, VI, Va, VIa, Va', VIa, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '', VIIc '', VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa', VIIIb', VIIIa'', VIIIb'', IX, IXa 및 IXa'에서의 R5는 -SO2-(C1-C3)알킬이고; R6은 -CN, 할로, -C(=O)ORc, ORc 및 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택되고; Rc는 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35 또는 제36 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
제38 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IV, IVa, V, VI, Va, VIa, Va', VIa, VII, VIIa, VIIb, VIIc, VIIa ', VIIb ', VIIc ', VIIa '', VIIb '', VIIc'', VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIa ', VIIIb ', VIIIa '', VIIIb '', IX, IXa 및 IXa'에서의 R6은 CF3이고, 나머지 변수는 화학식 I 및 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36 또는 제37 실시형태에 대해 상기 기재된 바와 같다.
화합물의 구체적인 예는 예시화에 제공된다. 이 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 자연 형태는 본 명세서에서 포함된다.
소정의 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 화합물을 본 명세서에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물과 함께 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, RORγ에 의해 매개되는 장애를 가지는 환자(예를 들어, 인간)를 치료하는 방법을 제공한다.
4. 용도, 제제 및 투여
약제학적으로 허용 가능한 조성물
또 다른 실시형태에 따라, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 사용하여 RORγ에 의해 매개되는 장애를 가지는 대상체(예를 들어, 인간)를 치료하는 방법을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 제공된 조성물에서의 화학식 I의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 RORγ에 대한 역작용제 또는 길항제로서 효과적인 것이다. 소정의 실시형태에서, 제공된 조성물은 이러한 조성물을 요하는 대상체에 대한 투여를 위해 제형화된다. 몇몇 실시형태에서, 제공된 조성물은 대상체에 대한 경구 투여를 위해 제형화된다.
용어 "약제+학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클"은 이것이 제형화되는 화합물의 약제학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 부형제 또는 비히클을 의미한다. 본 개시내용의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글라이신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글라이세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글라이콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글라이콜 및 라놀린을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 점적주사 기법을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 당해 분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 다이메틸폼아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 세서미유), 글라이세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이의 혼합물 등을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 부형제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 향미료 및 향료를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 분야에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 예를 들어 1,3-뷰탄다이올 중의 용액에서처럼 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액제, 현탁제 또는 에멀션일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 무균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 종래대로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글라이세라이드를 포함하는 임의의 완화성 고정유를 사용할 수 있다. 게다가, 주사제의 제제에서 지방산, 예컨대 올레산을 사용한다.
주사용 제제는 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 무균수 또는 다른 무균 주사용 매질 중에 용해되거나 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 무균제를 도입함으로써 무균화될 수 있다.
제공된 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 대개 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 재료의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후, 화합물의 흡수의 속도는 이의 용해의 속도에 따라 달라지고, 이는 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 화합물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드 중에 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출의 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사용 제제는 신체 조직에 맞는 리포솜 또는 마이크로에멀션 중에 화합물을 캡슐화함으로써 또한 제조된다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 필러 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아 등, c) 보습제, 예컨대 글라이세롤, d) 붕괴제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트 등, h) 흡수제, 예컨대 고령토 및 벤토나이트 점토, 및 i) 활택제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 황산라우릴나트륨 및 이의 혼합물 등과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제형은 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 필러로서 또한 사용될 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 제형은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약제학적 제제 분야에서 널리 공지된 다른 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이것은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 임의로 지연된 방식으로 위장관의 소정의 부분에서 단독으로 또는 우선적으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중에 필러로서 사용될 수 있다.
제공된 화합물은 또한 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 제형은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 서방 코팅 및 약제학적 제제 분야에 널리 공지된 다른 코팅과 제조될 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 제형은, 일반 실행인 것처럼, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 타정 활택제 및 다른 타정 조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미결정질 셀룰로스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제형은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 이것은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 임의로 지연된 방식으로 장관의 소정의 부분에서 오직 또는 우선적으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함하다.
본 명세서에서의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 용액제, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 필요할 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 무균 조건 하에 혼합된다. 안과용 제형, 점이액 및 점안액은 본 명세서에서의 범위 내인 것으로 또한 고려된다. 추가로, 본 개시내용은 신체로의 화합물의 제어 전달을 제공하는 추가된 이익을 가지는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 제형은 적절한 매질 중에 화합물을 용해하거나 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증대제는 피부에 걸친 화합물의 유입을 증가시키도록 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공함으로써 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 식품과 함께 또는 이것 없이 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 식품 없이 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 식품과 함께 투여된다.
단일 제형에서 조성물을 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 제공된 화합물의 양은 치료되는 환자 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
임의의 특정한 환자에 대한 특정한 투약량 및 치료 섭생이 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 주치의의 판단 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라지는 것으로 또한 이해되어야 한다. 조성물에서의 제공된 화합물의 양은 조성물에서의 특정한 화합물에 따라 또한 달라질 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 조성물의 용도
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 RORγ를 조정하는 데 일반적으로 유용하다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 염증성, 대사성 및 자가면역 질환 또는 RORγ에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 더 특히, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 RORγ의 역작용제 또는 길항제로서 작용한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료," "치료한다" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키거나, 경감시키거나, 이의 발생을 지연시키거나 저해하는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후 투여될 수 있다(즉, 치료학적 치료). 다른 실시형태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발생 전에(예를 들어, 증상의 병력의 견지에서 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자의 견지에서) 감수성 있는 개인에게 투여될 수 있다(즉, 예방학적 치료). 치료는 예를 들어 이의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해소된 후 또한 계속될 수 있다.
RORγ의 조정(또는 RORγ를 조정하는 것)은 RORγ의 활성의 변화 또는 변경이 본 명세서에 기재된 화합물의 하나 이상의 투여로부터 생긴다는 것을 의미한다. 조정은 RORγ의 활성 또는 기능의 양의 상향조절(증가) 또는 하향조절(감소)일 수 있다. 예시적인 활성 및 기능은 예를 들어 결합 특징, 효소 활성, 세포 수용체 활성화, 전사 활성 및 신호 전달을 포함한다. 일 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 RORγ를 저해한다. 추가의 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 RORγ의 작용제, 길항제 또는 역작용제로서 작용한다.
또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 대상체에서 IL-17의 양을 감소시키는 데 유용하다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 유효량의 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 IL-17의 양을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다. WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160, PCT/US2016/045318, 및 미국 특허 출원 제14/933,468호 및 제14/933,524호에 개시된 RORγ 조절물질은 또한 이러한 방법에서 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 대상체에서 IL-17의 합성을 저해하는 데 유용하다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 유효량의 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 IL-17의 합성을 저해하는 방법이 본 명세서에 제공된다. WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160, PCT/US2016/045318, 및 미국 특허 출원 제14/933,468호 및 제14/933,524호에 개시된 RORγ 조절물질은 또한 이러한 방법에서 사용될 수 있다.
본 명세서에서의 방법에 따라 치료 가능한 질환 및 병태는 염증성, 대사성 및 자가면역 질환 또는 RORγ에 의해 매개되는 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이 질환 및 병태는 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 기관지염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 여드름, 심마진, 두드러기, 혈관부종, 낭성 섬유증, 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 발로 동심성(원형) 경화증, 발로병(Balo disease), 동심성 축삭주의 백질뇌염, 동심성 축삭주의 뇌염, 피부경화증, 제한된 피부경화증, CREST 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염, 연소성 류마티스성 관절염, 반응성 관절염, 레이터 증후군, 골관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE), 건선, 판상형 건선, 물방울 건선, 간찰부 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선, 건선성 표피 증생, 표피 증생, 하시모토병, 췌장염, 자가면역 당뇨병, I형 당뇨병, 자가면역 눈 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 국한성 장염, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 염증성 장 증후군(inflammatory bowel syndrome: IBS), 쇼그렌 증후군, 시신경염, 비만, 간지방증, 지방 조직 연관된 염증, 인슐린 저항성, II형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 연령 관련 황반변성, 안구건조증, 포도막염, 갈랑 바레 증후군, 건선성 관절염(psoriatic arthritis: PsA), 스테로이드 내성 천식, 그레이브병(Graves' disease), 공막염, 자궁내막염, 폐쇄성 수면 무호흡 증후군(OSAS), 베체트병, 피부근염, 다발성 근염, 이식편 대 숙주 질환, 만성 이식편 대 숙주 질환, 급성 이식편 대 숙주 질환, 원발성 담즙산 간경화증, 간 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD), 유육종증, 원발성 경화성 담관염, 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 다내분비성 증후군 I형, 자가면역 다내분비성 증후군 II형, 셀리악병, 실악 스프루(celiac sprue), 척수염, 연소성 특발성 관절염, 전신 경화증, 심근경색, 폐고혈압, 골관절염, 피부 레슈마니아증(cutaneous leishmaniasis), 비강 용종, 및 암, 예를 들어 폐암, 위암, 유방암 및 대장암(이들로 제한되지는 않음)을 포함한다. 일 양태에서, 본 명세서에서의 방법에 따라 치료 가능한 암의 예시된 형태는 또한 전립선암, 예를 들어 전이성 거세 저항 전립선암 종양을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 명세서에서의 방법에 따라 치료 가능한 암의 예시된 형태는 예를 들어 악성 종양, 혈관신생 녹내장, 유아 혈관종, 다발성 골수종, 급성 골수아구성 백혈병, 만성 육종, 만성 골수성 백혈병, 전이 흑색종, 카포시 육종, 혈관 증식, 악액질, 대장직장암(예를 들어, 가족형 대장직장암, 유전성 비용종성 대장직장암 및 위장관 기질 종양), 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암 및 악성 중피종), 중피종, 췌장암(예를 들어, 췌관암), 위암(예를 들어, 유두상 선암종종, 점액양 선암종종 및 선편평세포 암종), 유방암(예를 들어, 침윤성 유관 암종, 유관 상피내 암종, 염증성 유방암 및 전이성 유방암), 난소암(예를 들어, 난소 상피 암종, 고환외 생식 세포 종양, 난소 배세포 종양 및 난소 저 악성 가능성 종양), 호르몬 의존적 전립선암, 비호르몬 의존적 전립선암, 간암(예를 들어, 원발성 간암 및 간외 담도암), 갑상선암(예를 들어, 갑상선 수질 암종), 신장암(예를 들어, 신장 세포 암종 및 신장 및 요도에서의 이행성 세포 암종), 자궁암, 자궁내막암, 뇌종양(예를 들어, 성과선 성상세포종, 모양세포 성상세포종, 미만성 성상세포종 및 역형성 성상세포종), 흑색종, 육종, 방광암, 혈액암, 뇌하수체 선종, 신경교종, 청신경초종, 망막아세포종, 두경부암, 두경부 편평 세포 암종, 인두암, 후두암, 혀의 암, 흉선종, 식도암, 십이지장암, 대장직장암, 직장암, 간세포암, 췌장 내분비 종양, 담관의 암, 담낭암, 음경암, 요도암, 고환 종양, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁 육종, 질암, 피부암, 균상식육종, 기저 세포 종양, 연조직 육종, 악성 림프종, 호지킨 질환, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 악성 골수종, 성체 T 세포 백혈병, 만성 골수 증식성 질환, 췌장 내분비 종양, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 미공지 원발성, 암 유발 골수발생의 암, 종양 성장, 및 전이를 포함한다.
IL-17 발현에 의해 매개되고, 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 치료 가능한 질환 및 장애는 예를 들어 폐기종, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 후복막 섬유증, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 심근염, 동맥경화증, 간염, 만성 활성 간염, 알코올성 간염, 알코올성 간 섬유증, 알코올성 간경변, 바이러스 간염, B형 간염 바이러스 간 장애, 자가면역 간염, 연골 염증, 골 분해, 연소성 관절염, 소수관절성 연소성 류마티스성 관절염, 다관절성 연소성 류마티스성 관절염, 전신 발병 연소성 류마티스성 관절염, 척추관절염, 연소성 강직성 척추염, 연소성 장병성 관절염, 연소성 반응성 관절염, 연소성 레이터 증후군, 혈청음성 부착부병증 및 관절병증(seronegative enthesopathy and arthropathy: SEA) 증후군, 연소성 피부근염, 연소성 건선성 관절염, 연소성 피부경화증, 연소성 전신 홍반성 루푸스, 연소성 혈관염, 소수관절성 류마티스성 관절염, 다관절성 류마티스성 관절염, 전신 발병 류마티스성 관절염, 장병성 관절염, 혈관염, 백혈구파괴 혈관염, 근염, 연소성 근염, 다발근육염, 자가면역 근염, 골관절염, 결절성 다발동맥염, 동맥염, 타카야수 동맥염, 일시적 동맥염, 거대 세포 동맥염, 고환 정자 자가면역, 류마티스성 다발근통, 류마티스성 열, 경화증, 원발성 담도 경화증, 원발성 담즙산 간경화증, 경화성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 착부염, 부착부병증, 피부염, 포진성 피부염, 프로게스테론 피부염, 아토피성 습진, 접촉성 습진, 습진, 죽상동맥경화증, 스틸병(Still's disease), 애드슨병(Addison's disease), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 홍피성 건선, 비감염성 포도막염, 말초 포도막염, 드레슬러 증후군(Dressler's syndrome), 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 결절성 홍반, 실험 알레르기성 뇌척수염, 에반스 증후군(Evans syndrome), 섬유성 폐렴, 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 점막 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 카와사키 병(Kawasaki disease) 또는 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 혈소판감소 자색반병, 면역 혈소판감소 자색반병(면역 혈소판감소증, 특발성 면역 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소 혈전 자색반병, 원발성 면역 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소 자색반병(idiopathic thrombocytopenic purpura: ITP), 원발성 면역 혈소판감소 자색반병 또는 자가면역 혈소판감소 자색반병으로도 공지됨), 무감마글로불린혈증, 신장 염증, 간질성 신장 염증, 신장 질환, 만성 신장 질환, 신부전, 급성 신부전, 말기 신장 질환, 급성 신장 손상, 시스플라틴 유도 급성 신부전, 패혈증 유도 급성 신부전, 항사구체 기저막(GBM) 신장염, 항뇨세관 기저막(TBM) 신장염, 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome: APS), 신장염, 신독성 신장염, 사구체신염, 급성 사구체신염, 항호중구 세포질성 자가항체(antineutrophil cytoplasmic autoantibody: ANCA) 연관된 혈관염, 미시적 다발혈관염, 다발혈관염을 동반한 육아종증(granulomatosis with polyangiitis: GPA), 베게너 육아종증, 근위축성 측삭경화증, 루푸스 신장염, 알레르기성 습진, 이식 거부, 비방사선학적 척추관절병증, 안과 장애, 장기 동종이식편 거부반응, 폐섬유증, 신부전, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관증, 췌도염, 결핵, 침윤성 스타필로코시아, 침윤성 스타필로코커스 아우레우스 감염, 백내장 수술 후 염증, 알레르기성 결막염, 독두병, 원형 탈모, 만성 심마진, 알레르기성 천식, 호중구성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 심근육병, 확장기 심근육증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 선천성 심차단, 콕사키 심근염, 심근경색 후 증후군, 심막절개술후 증후군, 심내막염, 아급성 박테리아 심내막염(subacute bacterial endocarditis: SBE), 혈관협착증, 재협착증, 재관류 장애, 자가면역 췌장염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 기관지 천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 골 질환, 염증성 폐 질환, 허혈성 발작, 일시적 허혈성 발작, 전신 염증성 반응 증후군, 녹내장, 안와봉와염, 갑작스런 안와 염증, 수술 후 염증, 외상 후 염증, 알레르기성 염증, 장 염증, 점막 염증, 전립선 염증, 전립선염, 만성 골반 통증 증후군, 고환 염증, 만성 고환 염증, 고환염, 고환염 매개 불임, 간 장애, 간 손상, 간독성, 폐렴, 뇌수막염, 방광염, 간질성 방광염, 인후두염, 위점막 손상, 만성 폐렴, 폐 경색증, 규폐증, 유육종증, 폐 유육종증, 자가면역 혈관부종, 자가면역 자율신경실조증, 자가면역 간염, 자가면역 고지혈증, 자가면역 면역결핍, 자가면역 내이 질환(autoimmune inner ear disease: AIED), 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 재생불량성 빈혈, 자가면역 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 용혈성 빈혈, 자가면역 망막병증, 자가면역 혈소판감소 자색반병(autoimmune thrombocytopenic purpura: ATP), 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 심마진, 굿패스쳐 증후군, 부비동염, 만성 비대성 비염, 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 혼합 연결 조직 질환, 미분화 연결 조직 질환(undifferentiated connective tissue disease: UCTD), 인지 손상, 알츠하이머 질환에서의 인지 손상, 파킨슨병, 척추 근육 위축증, 척추 소뇌 위축증, 진행성 핵상 마비, 피셔 증후군, 원판성 루푸스, 중추 신경계 루푸스, 시신경 척수염(neuromyelitis optica)(NMO; 데빅 질환 또는 데빅 증후군으로도 공지됨), 뇌척수염, 급성 산재성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis: ADEM), 횡단 척수염, 급성 괴사 출혈 백질뇌염, 다계통 위축, 헌팅턴병, 뇌혈관 치매, 미만성 루이소체 질환, 아밀로이드증, 뇌혈관 장애, 뇌경색, 일시적 허혈성 발작, 뇌내 출혈, 척수의 혈관성 질환, 척수 경색, 램버트-이튼 증후군(Lambert-Eaton syndrome), 근육성 이영양증, 대사 근육병, 염증성 근육병, 샤가스병, 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: CIDP), 만성 재발성 다병소성 골수염(chronic recurrent multifocal ostomyelitis: CRMO), 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 코간 증후군(Cogan's syndrome), 한랭응집소증, 본태성 혼합 한냉글로불린혈증, 탈수초 신경병증, 봉입체 근염, 뇌염, 유천포창, 수포성 유천포창, 천포창, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 반흔성 유천포창, 눈 반흔성 유천포창, 양성 점막 유천포창, 캐틀만병(거대 또는 혈관여포성 림프절 증생, 림프구성 과오종 및 혈관여포성 림프절 증생으로도 공지됨), 심홍반성 루푸스, 만성 갑상선염, 자가면역 위염, 패혈증, 화상 손상, 신경돌기 및 뉴런 신경병증, 통증, 신경병증, 말초 신경병증, 만성 통증, 시신경염, 시신경병증, 외상성 시신경병증, 허혈성 뇌 손상, 심부정맥 혈전증, 백혈구감소증, 자가면역 백혈구감소증, 혈소판감소증, 비정상 면역반응, 방사선피부염, 골다공증, 기생충 감염, 간흡충증, 크립토스포리듐(Cryptosporidium) 감염, 스트렙토코커스 뉴모니아 캐리지, 만성 뉴모코커스 캐리지, 병원성 림프구의 활성과 연관되거나 이로부터 생긴 면역 장애, 헤노흐-숀라인(Henoch-Schonlein) 자색반병, 임신포진, 저감마글로불린혈증, IgA 신장병증, IgG4 관련 경화성 질환, 면역조절 지단백, 램버트-이튼 증후군, 편평태선, 경화성 태선, 목질 결막염, 선형 IgA 질환(linear IgA disease: LAD), 만성 라임병, 메니에르병, 미시적 다발혈관염, 혼합 연결 조직 질환(mixed connective tissue disease: MCTD), 무렌(Mooren) 궤양, 무차-하버만(Mucha-Habermann) 병, 기면증, 재발성 류머티즘, 스트렙토코커스와 연관된 소아 자가면역 신경정신의학적 장애(PANDAS), 반종양성 소뇌 퇴화, 발작성 야간 헤모글로빈뇨(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH), 패리-롬버그 증후군(Parry-Romberg syndrome), 파르소니지-터너 증후군(Parsonnage-Turner syndrome), 평면부염, 정맥주변 뇌척수염, 악성 빈혈, POEMS 증후군, I형 자가면역 다선성 증후군, II형 자가면역 다선성 증후군, III형 자가면역 다선성 증후군, 괴저성 농피증, 순수 적혈구 무형성증, 반사 교감 신경이상증, 재발성 다발 연골염, 하지 불안 증후군, 슈미트 증후군(Schmidt syndrome), 정자 자가면역, 강직 인간 증후군, 스삭 증후군(Susac's syndrome), 교감성 안염, 톨로사-헌트 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 대소수포성 피부병증 및 백반증을 또한 포함한다.
개인의 활동일주기의 조절에 연관된 질환 또는 장애가 또한 포함되고, 예를 들어 주요 우울증, 계절성 정서 장애, 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder: PTSD), 양극성 장애, 자폐증, 뇌전증, 알츠하이머 질환 및 수면 및/또는 활동일주기의 변경과 연관된 다른 중추 신경계(CNS) 장애를 포함한다.
호중구에서의 STAT3 매개된 IL-17 발현을 포함하는 IL-17 발현에 의해 매개된 질환 및 장애가 추가로 포함되고, 예를 들어 각막 진균 감염; 각막 진균 감염의 위험; 각막 궤양; 진균 각막염으로부터 생긴 각막 궤양; 진균 감염으로부터 생긴 각막 궤양; 각막 진균 감염 및 관련 염증; 각막염; 진균 각막염; 각막 염증; 각막 질환; 눈 질환; 진균 매개된 각막 감염, 각막 궤양, 각막 염증, 또는 눈 궤양, 염증 또는 감염; 박테리아 매개된 각막 감염, 각막 궤양, 각막 염증, 또는 눈 궤양, 염증 또는 감염; 미생물 질환; 박테리아 감염; 진균 감염; 아스페르길루스 각막염; 푸사륨 각막염; 피부 T 세포 림프종; 폐 염증; 급성 신장 허혈-재관류 손상; 탄저, 예를 들어 피부 탄저, 흡입 탄저, 위장 탄저 및 주사 탄저; 아스페르길루스증, 예를 들어 폐 아스페르길루스증, 만성 폐 아스페르길루스증(chronic pulmonary aspergillosis: CPA), 만성 아스페르길루스증, 만성 체강 폐 아스페르길루스증(CCPA), 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(chronic cavitary pulmonary aspergillosis: ABPA), 알레르기성 아스페르길루스 부비동염, 아스페르길루스증, 침윤성 아스페르길루스증, 만성 괴사 아스페르길루스증 및 피부의(피부) 아스페르길루스증; 및 히스토플라스마증, 예를 들어 전신 히스토플라스마증을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 상기 기재된 질환 또는 장애를 매개하는 균류 또는 진균 감염은 아스페르길루스(Aspergillus), 푸사륨(Fusarium), 알테르나리아(Alternaria), 칸디다(Candida), 쿠르불라리아(Curvularia) 또는 히스토플라스마(Histoplasma) 중 하나 이상을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 태아에서 비정상 피질 발생 또는 정신의학적 장애, 예를 들어 자폐증 장애(autism spectrum disorder: ASD), 조현병 및/또는 우울증을 치료하거나 이의 위험을 감소시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 바이러스 또는 박테리아 감염과 같은 감염과 연관된, 또는 임신 동안 염증성 또는 환경 독소에 대한 노출과 연관된 과염증성 병태를 가지는 임신한 여성을 치료하기 위해 또한 사용될 수 있다. 특히 실시형태, 태아는 정신의학적 장애를 발생시키는 태아의 위험을 감소시키기 위해, 임신한 여성에서 염증을 감소시키기 위해, 태아에서의 비정상 피질 발생의 위험을 감소시키기 위해, 및/또는 임신한 여성의 자손에서 정신의학적 장애의 증상을 감소시키기 위해 본 명세서에 개시된 화합물에 의해 임신한 여성에서 자궁에서 치료된다.
일 실시형태에서, 인간 환자는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클에 의해 치료되고, 상기 화합물은 상기 기재된 하나 이상의 질환 및 병태를 치료하거나 경감시키기 위한 양으로 존재한다. 대안적인 실시형태에서, 화학식 I의 화합물에 의해 치료되거나 경감되는 질환 및 병태는 환자에서 예를 들어 천식, 아토피성 피부염, 여드름, 크론병, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 베체트병, 피부근염, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 피부경화증, 건선, 건선성 관절염(PsA), 스테로이드 내성 천식 및 류마티스성 관절염을 포함한다.
본 개시내용은 추가로 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료하거나 경감시키기 위한 병용 치료에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 병용 치료는 염증성, 대사성 및 자가면역 질환 또는 RORγ에 의해 매개되는 장애를 치료하거나 경감시키기 위한 하나 이상의 물질과 조합하여 구조식 I로 표시된 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 병용 치료는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 여드름, 낭성 섬유증, 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 피부경화증, 관절염, 류마티스성 관절염, 연소성 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 건선, 하시모토병, 췌장염, 자가면역 당뇨병, I형 당뇨병, 자가면역 눈 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 국한성 장염, 염증성 장 질환(IBD), 염증성 장 증후군(IBS), 쇼그렌 증후군, 시신경염, 비만, 간지방증, 지방 조직 연관된 염증, 인슐린 저항성, II형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 연령 관련 황반변성, 안구건조증, 포도막염, 갈랑 바레 증후군, 건선, 건선성 관절염(PsA), 스테로이드 내성 천식, 그레이브병, 공막염, 주요 우울증, 계절성 정서 장애, PTSD, 양극성 장애, 자폐증, 뇌전증, 알츠하이머, 수명 및/또는 활동일주기의 변경과 연관된 CNS 장애, 자궁내막염, 폐쇄성 수면 무호흡 증후군(OSAS), 베체트병, 피부근염, 다발성 근염, 이식편 대 숙주 질환, 원발성 담즙산 간경화증, 간 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 유육종증, 원발성 경화성 담관염, 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 다내분비성 증후군 I형, 자가면역 다내분비성 증후군 II형, 셀리악병, 척수염, 연소성 특발성 관절염, 전신 경화증, 심근경색, 폐고혈압, 골관절염, 피부 레슈마니아증, 비강 용종, 및 암, 예를 들어 폐암, 위암, 유방암 및 대장암(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 질환의 치료를 위해 하나 이상의 물질과 조합하여 구조식 I에 의해 표시된 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서의 화합물은 또한 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 위해 면역치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
병용 치료는 예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물 및 하나 이상의 다른 물질의 동시투여, 본 명세서에 기재된 화합물 및 하나 이상의 다른 물질의 순차적인 투여, 본 명세서에 기재된 화합물 및 하나 이상의 다른 물질을 함유하는 조성물의 투여 또는 본 명세서에 기재된 화합물 및 하나 이상의 다른 물질을 함유하는 별개의 조성물의 동시적인 투여를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 상기 언급된 장애 또는 질환 중 하나를 겪는 대상체, 예컨대 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160, PCT/US2016/045318, 및 미국 특허 출원 제14/933,468호 및 제14/933,524호에 개시된 RORγ 조절물질은 대상체에서 본 명세서에 언급된 질환 및/또는 장애 및/또는 병태의 하나 이상을 치료하거나 경감시키기 위해 본 명세서에 개시된 방법에서 또한 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 대상체는 WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160, PCT/US2016/045318, 및 미국 특허 출원 제14/933,468호 또는 제14/933,524호에 개시된 하나 이상의 RORγ 조절물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클에 의해 치료되고, 상기 RORγ 조절물질은 각막 진균 감염; 각막 진균 감염의 위험; 각막 궤양; 진균 각막염으로부터 생긴 각막 궤양; 진균 감염으로부터 생긴 각막 궤양; 각막 진균 감염 및 관련 염증; 각막염; 진균 각막염; 각막 염증; 각막 질환; 눈 질환; 진균 매개된 각막 감염, 각막 궤양, 각막 염증, 또는 눈 궤양, 염증 또는 감염; 박테리아 매개된 각막 감염, 각막 궤양, 각막 염증, 또는 눈 궤양, 염증 또는 감염; 미생물 질환; 박테리아 감염; 진균 감염; 아스페르길루스 각막염; 푸사륨 각막염; 피부 T 세포 림프종; 폐 염증; 급성 신장 허혈-재관류 손상; 탄저, 예를 들어 피부 탄저, 흡입 탄저, 위장 탄저 및 주사 탄저; 아스페르길루스증, 예를 들어 폐 아스페르길루스증, 만성 폐 아스페르길루스증(CPA), 만성 아스페르길루스증, 만성 체강 폐 아스페르길루스증(CCPA), 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 알레르기성 아스페르길루스 부비동염, 아스페르길루스증, 침윤성 아스페르길루스증, 만성 괴사 아스페르길루스증 및 피부의(피부) 아스페르길루스증; 히스토플라스마증, 예를 들어 전신 히스토플라스마증; 및 전립선암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하거나 경감시키는 양으로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160, PCT/US2016/045318, 및 미국 특허 출원 제14/933,468호 및 제14/933,524호에 개시된 하나 이상의 RORγ 조절물질은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 추가의 물질과 조합되어 투여된다.
본 개시내용은 추가로 본 명세서에 언급된 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방 및/또는 경감에 사용된 약제학적 조성물의 제조를 위한 제공된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 질환 및 병태의 중증도를 치료하거나 줄이기 위해 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반 컨디션, 감염의 중증도, 특정한 물질, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 변할 것이다. 제공된 화합물은 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 바람직하게는 단위 제형에서 제형화된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 표현 "단위 제형"은 치료되는 환자에 대한 적절한 물질의 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 그러나, 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 전체 매일 용법이 충분한 의학적 판단 내에 주치의에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 구체적인 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특정한 화합물의 활성; 이용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 이용된 특정한 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 이용된 특정한 화합물 등과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이고, 인자는 의학 분야에 널리 공지되어 있다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 치료되는 감염의 중증도에 따라 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소로(산제, 연고 또는 점액에 의해), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 제공된 화합물은 원하는 치료학적 효과를 얻기 위해 1회 이상 매일 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏, 바람직하게는 약 1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏(대상체 체중)의 투약량 수준으로 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "생물학적 샘플"은, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물, 포유류로부터 얻은 생검된 재료 또는 이의 추출물, 및 혈액, 타액, 뇨, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
단일 제형을 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 (상기 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물에서) 제공된 화합물 및 추가의 치료제의 둘 다의 양은 치료된 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다.
추가의 치료제를 포함하는 조성물에서, 그 추가의 치료제 및 제공된 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물에서의 추가의 치료제의 양은 유일한 그 치료제를 사용하는 단일치료에서 필요한 것보다 적을 것이다.
본 개시내용의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 유일한 활성 물질로서 치료제를 포함하는 조성물에서 보통 투여되는 양보다 적을 것이다.
예시화
하기 실시예에 도시된 바대로, 소정의 예시적인 실시형태에서, 화합물은 하기 일반 절차에 따라 제조된다. 일반 방법이 본 명세서에서의 소정의 화합물의 합성을 도시하지만, 하기 일반 방법, 및 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다른 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물의 각각의 하위 종류 및 종에 적용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
합성의 일반 설명
본 명세서에 기재된 화합물은 용이하게 구입 가능한 출발 물질, 시약 및 종래의 합성 절차를 이용하여 하기 반응식 및 예, 또는 이의 변형에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 많은 반응은 마이크로파(MW) 조건 하에 또는 종래의 가열을 이용하여 또는 다른 기술, 예컨대 고상 시약/소거제 또는 흐름 화학을 이용하여 또한 수행될 수 있다. 이 반응에서, 자체가 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있지만 더 자세히 언급되지 않은 변형을 또한 이용할 수 있다. 더욱이, 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예의 견지에서 숙련자에게 용이하게 명확할 것이다. 합성 중간체 및 최종 생성물이 원하는 반응을 방해할 수 있는 잠재적으로 반응성인 작용기, 예를 들어 아미노, 하이드록시, 티올 및 카복실산기를 함유하는 경우에, 중간체의 보호된 형태를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 보호기의 선택, 도입 및 후속하는 제거를 위한 방법은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 하기 토의에서 변수는 달리 기재되지 않은 한 상기 표시된 의미를 갖는다. 이 실험 세부사항에 사용된 약어는 하기 기재되어 있고, 추가의 것은 합성의 분야의 숙련자에게 공지되어야 한다. 게다가, 문헌[March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, 및 Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4th edition, VCH publishers Inc., 1989]에 기재된 바와 같이 적합한 합성 방법에 대해 하기 참고문헌을 참고할 수 있다.
일반적으로, 반응식에서의 시약은 등몰량으로 사용되지만, 소정의 경우에 반응이 완료되게 하도록 과량의 1종의 시약을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 특히 과량의 시약이 증발 또는 추출에 의해 용이하게 제거될 수 있는 경우이다. 반응 혼합물에서 HCl을 중화시키기 위해 사용된 염기는 일반적으로 약간 내지는 실질적인 과량(1.05 내지 5당량)으로 사용된다.
NMR 데이터가 제공되는 경우, Varian 400(400MHz) 또는 300(300MHz)에서 스펙트럼이 얻어지고, 중수소화 용매를 참조로 하여 삽입구로 표시된 양성자의 수, 다중도 및 커플링 상수에 의해 테트라메틸실란으로부터 다운필드에 ppm으로 보고된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되고, 여기서 하기 약어를 사용할 수 있다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
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Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
LC-MS 방법
방법 1
HPLC 시스템: Waters ACQUITY
칼럼: Waters ACQUITY CSH(상표명) C18 1.7μM
가드 칼럼: Waters Assy. Frit, 0.2μM, 2.1㎜.
칼럼 온도: 40℃
이동상: A: TFA:물(1:1000, v:v)
B: TFA:ACN(1:1000, v:v)
구배 프로그램:
시간(분) B%
0 5
1.9 95
2.20 95
2.21 5
유속: 0.65㎖/분
질량 분석계 매개변수
질량 분석계 Waters SQD
이온화 포지티브 전기분무 이온화(ESI)
모드 스캔(0.2초마다 100-1400m/z)
ES 모세관 전압 3.5kv
ES 콘 전압 25v
소스 온도 120℃
탈용매화 온도 500℃
탈용매화 가스 흐름: 질소 세팅 650(ℓ/시간)
콘 가스 흐름: 질소 세팅 50(ℓ/시간)
방법 2
Figure pct00060
방법 3
Figure pct00061
방법 4
Figure pct00062
방법 5
Figure pct00063
방법 6
Figure pct00064
중간체의 제조
제법 1A: ( R )-2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄올
Figure pct00065
Figure pct00066
단계 1: (4-브로모페닐)(에틸)설판
아세토나이트릴(1ℓ) 중의 4-브로모벤젠티올(50g, 0.26㏖), 브로모에탄(58g, 0.53㏖) 및 트라이에틸아민(78g, 0.78㏖)의 혼합물을 환류에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터에 의해 용리되는) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 (4-브로모페닐)(에틸)설판(55g, 96%)을 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40-7.42 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.18-7.20 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 2.91-2.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30-1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에탄올
무수 CH2Cl2(1.1ℓ) 중의 에탄-1,2-다이올(110g, 1.77㏖)의 용액에 실온에서 트라이에틸아민(215.2g, 296㎖, 2.13㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후 CH2Cl2(300㎖) 중에 용해된 tert-뷰틸클로로다이메틸실란(267.1g, 1.77㏖)을 1시간에 걸쳐 적하로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(400㎖)에 의해 급랭시키고, 분리하였다. 수성 상을 MTBE(2 x 400㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MTBE(400㎖) 중에 재용해시켰다. MTBE 층을 물(2 x 500㎖) 및 염수(500㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 가벼운 오일로서 2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에탄올(280g, 90%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.64-3.66 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
단계 3: 2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)알데하이드
-30℃로 냉각된 CH2Cl2(1.8ℓ)의 용액에 옥살릴 클로라이드(79.2g, 52.8㎖, 624m㏖)를 적하로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이후 DMSO(62.5g, 88.5㎖, 1.25m㏖)를 적하로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2(200㎖) 중에 용해된 2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에탄올(100g, 567m㏖)의 용액을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(287g, 395㎖, 2.84m㏖)을 -78℃에서 적하로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 및 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1ℓ), 1N HCl(2 x 1ℓ), 포화 수성 NaHCO3 용액(1ℓ) 및 염수(1ℓ)에 의해 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색의 오일로서 2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)알데하이드(98.5g, 99.8%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.70 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
단계 4: ( R , E )-N-(2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
무수 CH2Cl2(1.5ℓ) 중의 2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)알데하이드(93.5g, 0.54㏖), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(78.8g, 0.65㏖) 및 황산구리(II)(215g, 1.35㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(800㎖)에 의해 급랭시키고, 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2 x 1ℓ)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1ℓ) 및 염수(1ℓ)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 8:1에 의해 용리되는) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 (R,E)-N-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(38.5g, 26%)를 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.96-1.91 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.44-4.45 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 5: ( R )- N -(( R )-2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-1-(4-(에틸티오)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
무수 THF(500㎖) 중의 (4-브로모페닐)(에틸)설판(28.9g, 133.1m㏖)의 용액에 -78℃에서 n-뷰틸리튬(73㎖, 181.5m㏖, 헥산 중의 2.5M)을 적하로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF(100㎖) 중의 (R,E)-N-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(33.5g, 121m㏖)의 용액을 -78℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(200㎖)에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 300㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200㎖) 및 염수(200㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 15:1에 의해 용리되는) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 3회 정제하여 황색의 오일로서 (R)-N-((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-1-(4-(에틸티오)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(22g, 44%)를 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21-7.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18-7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42-4.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.69-3.73 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.51-3.56 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.87-2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25-1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). LCMS tR = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 1.010분, MS (ESI) m/z 437.9 [M+Na]+. 이성질체 SFC tR = 12분 크로마토그래피(AD-H_5_5_40_2.3 5 ML)에서 3.607 및 4.014분, ee = 90.85%.
단계 6: ( R )-2-아미노-2-(4-(에틸티오)페닐)에탄올
CH2Cl2(250㎖) 중의 (R)-N-((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-1-(4-(에틸티오)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(22g, 52.9m㏖)의 용액에 0℃에서 HCl(26.5㎖, 다이옥산 중의 4N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 남은 출발 물질이 없다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색의 고체로서 미정제 (R)-2-아미노-2-(4-(에틸티오)페닐)에탄올 HCl 염(12.3g, 100%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LCMS tR = 0-30AB_2분 크로마토그래피(Xtimate 3㎛, C18, 2.1*30㎜)에서 1.226분, MS (ESI) m/z 180.9 [M-OH]+.
단계 7: ( R )-2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄올
메탄올(200㎖) 중의 (R)-2-아미노-2-(4-(에틸티오)페닐)에탄올(15.2g, 65.0m㏖)의 혼합물에 0℃에서 물(200㎖) 중의 옥손 시약(80.0g, 130.0m㏖)의 용액을 적하로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, LCMS는 남은 출발 물질이 없다는 것을 보여주었다. 혼합물을 여과시키고, 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 80㎖)에 의해 추출하고, 이후 수성 층을 0℃에서 부분으로 고체 탄산나트륨에 의해 pH = 8 내지 9로 염기성화시키고, 이후 이 용액을 동결건조시켰다(Na2CO3를 함유하였다). 고체를 CH2Cl2:MeOH(3:1, 600㎖) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하고, 여과시키고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (CH2Cl2:MeOH = 1:0 내지 4:1에 의해 용리되는) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄올(11.5g, 77%)을 얻었다. LC-MS tR = 0-30CD_POS 크로마토그래피(Xtimate ODS 2.1*30㎜, 3㎛)에서 0.738분, MS (ESI) m/z 230.1 [M+H]+. 이성질체 SFC tR = 30분 크로마토그래피(CD-PH_10-80_B_08 ML)에서 6.99분, ee = 97.42%. 1 H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.82-7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.33-4.35 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.19-3.25 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.03-1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
제법 1B: ( R )-2-아미오-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄올
Figure pct00067
단계 1: 4-(에틸설포닐)벤즈알데하이드
다이메틸설폭사이드(60㎖) 중의 4-플루오로벤즈알데하이드(24.6g, 198m㏖)의 용액에 나트륨 에탄설피네이트(46g, 396m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 125℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 350㎖의 H2O에 의해 분쇄하였다. 생성물을 여과시키고, EtOH의 2개의 10㎖ 부분에 의해 세척하고, 진공 하에 건조시켜 밝은 황색의 고체로서 4-(에틸설포닐)벤즈알데하이드(31.2g, 80% 수율)를 얻었다. LC-MS tR = 2분 크로마토그래피에서 1.19분, MS (ESI) m/z 199.1 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.09 (s, 4H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 2-(4-(에틸설포닐)페닐)옥시란
실온에서 DMF(85㎖) 중의 4-(에틸설포닐)벤즈알데하이드(10g, 50.5m㏖)의 용액에 트라이메틸설포늄 요오다이드(11.9g, 58.1m㏖), 이어서 수산화칼륨 분말(5.66g, 101m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, H2O(50㎖)에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 1N HCl 용액(55㎖)에 의해 조심스럽게 중화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, (에틸 아세테이트에 의해 용리되는) 실리카 겔의 패드를 통해 통과시켰다. 이것을 감압 하에 농축시켜 황색의 오일로서 미정제 2-(4-(에틸설포닐)페닐)옥시란을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS tR = 2분 크로마토그래피에서 1.13분, MS (ESI) m/z 213.2 [M+H]+.
단계 3: 2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄-1-올
0℃에서 CH3CN(200㎖) 중의 미정제 2-(4-(에틸설포닐)페닐)옥시란(50.5m㏖)의 용액에 농축 황산(5.4㎖, 101m㏖)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반되게 하였다. LCMS는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. H2O(15㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안, 이어서 45℃에서 10시간 동안 계속해서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물의 pH를 1N NaOH 용액(90㎖)의 첨가에 의해 3 내지 4로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 의해 추출하였다. 이후, 유기 상을 H2O(2 x 30㎖)에 의해 추출하였다. 이후, 합한 수성 층을 1N NaOH 용액(110㎖)에 의해 pH = 9로 염기성화시키고, 1-뷰탄올(5 x 60㎖)에 의해 추출하였다. (1-뷰탄올 추출물로 이루어진) 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이것을 고진공 하에 건조시켜 미백색의 고체로서 미정제 2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄-1-올을 얻었다. 4g, 3개의 단계에 걸쳐 35% 수율.
중간체 4-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-메틸-4,5-다이하이드로옥사졸: LC-MS tR = 0.77, 2분 크로마토그래피에서 0.81분, MS (ESI) m/z 254.26 [M+H]+. 2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄-1-올: LC-MS tR = 2분 크로마토그래피에서 0.61분, MS (ESI) m/z 230.21 [M+H]+. 1 H NMR (CD3OD): δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: 2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄-1-올 모노-만델레이트 염
50℃에서 MeOH(3㎖) 중의 2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄-1-올(238㎎, 1.0m㏖)의 용액에 MeOH(1㎖) 중의 (R)-만델산(76㎎, 0.5m㏖)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 천천히 상온으로 냉각되게 하였다. 1일 동안 교반한 후, 생성된 결정을 진공 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜, 백색의 결정으로서 모노-만델레이트 염(107㎎, 28% 수율, 92.5% ee)을 제공하였다. 1 H NMR (CD3OD): δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.42-4.42 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
제법 2: ( R )-2-아미노-2-(5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00068
Figure pct00069
단계 1: 2-브로모-5-(에틸티오)피리딘
무수 DMF(60㎖) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘(6.28g, 35.66m㏖)의 혼합물에 나트륨 에탄티올레이트(3g, 35.66m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 10/1)는 출발 물질이 완전히 소모되지 않는다는 것을 보여주었다. 추가 나트륨 에탄티올레이트(0.9g, 9.56m㏖)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(150㎖)에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 150㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(400㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터/에틸 아세테이트 80/1에 의해 용리되는) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 2-브로모-5-(에틸티오)피리딘(7.0g, 90%)을 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch Merck RP-18e, 25-2㎜)에서 0.717분, MS (ESI) m/z 217.6 [M+H]+.
단계 2: ( R )- N -(( R )-2-(( tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-1-(5-(에틸티오)피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
톨루엔(60㎖) 중의 용액에 n-BuLi(10.6㎖, 26.48m㏖, 헥산 중의 2.5M)를 -78℃에서 적하로 첨가하고, 내부 온도는 -50℃를 초과하지 않았다. 이후, 톨루엔(10㎖) 중의 2-브로모-5-(에틸티오)피리딘(3.85g, 17.65m㏖)의 용액을 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 내부 온도는 -65℃를 초과하지 않았다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔(10㎖) 중의 (R,E)-N-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.90g, 17.65m㏖)의 용액을 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 내부 온도는 -60℃를 초과하지 않았다. 혼합물을 -78℃에서 다른 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 염수(150㎖)에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 150㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(400㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터/에틸 아세테이트 10/1 내지 3/1에 의해 용리되는) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색의 오일로서 (R)-N-((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-1-(5-(에틸티오)피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.0g, 41%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch Merck RP-18e, 25-2㎜)에서 1.014분, MS (ESI) m/z 417.2 [M+H]+.
단계 3: ( R )-2-아미노-2-(5-(에틸티오)피리딘-2-일)에탄올
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸티오)페닐)에탄올에 대해 출발 물질로서 (R)-N-((R)-2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-1-(5-(에틸티오)피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 동일한 절차.
단계 4: ( R )-2-아미노-2-(5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)에탄올
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄올에 대해 출발 물질로서 (R)-2-아미노-2-(5-(에틸티오)피리딘-2-일)에탄올과 동일한 절차. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 4.8, 1 1.6 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
제법 3: ( R )-2-아미노-2-(4-(메틸설포닐)페닐)에탄올
Figure pct00070
화합물을 (R)-2-아미노-2-(4-(메틸설포닐)페닐)에탄올(B1)과 유사하게 제조하였다.
제법 4: ( R )-2-아미노-2-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00071
화합물을 (R)-2-아미노-2-(5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)에탄올(B5)과 유사하게 제조하였다.
실시예 1
N -(( R )-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복스아미드(화합물 번호 Hy1A-5)
Figure pct00072
단계 1
무수 THF(4㎖) 중의 트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산카복실산(200㎎, 1.02m㏖)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 LiAlH4(2㎖, 2.0m㏖, THF 중의 1M)를 적하로 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1)는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 포화 Na2SO4 용액(1㎖)에 의해 급랭시키고, CH2Cl2(20㎖)에 의해 희석하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 오일로서 미정제 트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올(180㎎, 96%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.35-1.15 (m, 4H), 1.03-0.88 (m, 2H).
단계 2
무수 톨루엔(5㎖) 중의 미정제 트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올(80㎎, 0.439m㏖)의 혼합물에 메틸 1-클로로아이소퀴놀린-6-카복실레이트(35㎎, 0.158m㏖), Pd2(dba)3(35㎎, 0.038m㏖), BINAP(35㎎, 0.0553m㏖) 및 Cs2CO3(103㎎, 0.316m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)에 의해 희석하고, 염수(80㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/에틸 아세테이트 = 6/1에 의해 분취용 TLC에 의해 정제하여 황색의 고체로서 메틸 1-{{트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복실레이트(57㎎, 100%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.953분, MS (ESI) m/z 368.0 [M+H]+.
단계 3
MeOH(5㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 메틸 1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복실레이트(57㎎, 0.155m㏖)의 혼합물에 NaOH(124㎎, 3.106m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(20㎖)에 의해 희석하고, 1N HCl 용액에 의해 pH = 4 내지 5로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 고체로서 미정제 1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복실산(55㎎, 100%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.841분, MS (ESI) m/z 353.9 [M+H]+.
단계 4
CH2Cl2(5㎖) 중의 미정제 1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복실산(48㎎, 0.136m㏖)의 혼합물에 (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄올 HCl 염(36㎎, 0.136m㏖), EDCI(52㎎, 0.272m㏖), HOBt(37㎎, 0.272m㏖) 및 Et3N(41㎎, 0.408m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20㎖)에 의해 급랭시키고, CH2Cl2(3 x 20㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 의한 분취용 TLC, 염기성 분취용 HPLC 분리에 의해 정제한 후, 직접적으로 건조 동결시켜 백색의 고체로서 N-((R)-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복스아미드(11.10㎎, 14%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.810분, MS (ESI) m/z 565.1 [M+H]+. 이성질체 SFC t R = 8분 크로마토그래피(칼럼: AS-H; 방법 명칭: AS-H_S_5_5_40_3ML_8MIN_15CM..M, ee = 97%)에서 3.834분. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-1.90 (m, 6H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.28-1.15 (m, 5H).
염기성 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물과 0.05% 수산화암모니아 용액
이동상 B: MeCN
유속: 25㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Phenomenex Gemini 150*25㎜*10㎛
칼럼 온도: 40℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 49 51
10.00 19 81
10.20 0 100
13.00 0 100
하기 기재된 화합물을 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00073
실시예 2
N -(( R )-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-3-메틸-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복스아미드(화합물 번호 Hy1A-9)
Figure pct00074
단계 1
MeOH(3㎖) 중의 1,3-다이클로로아이소퀴놀린-6-카복실산(80㎎, 0.33m㏖)의 용액에 0℃에서 SOCl2(1㎖)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 백색의 고체로서 미정제 메틸 1,3-다이클로로아이소퀴놀린-6-카복실레이트(85㎎, 100%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: t R = 5-95 AB_1.5분 크로마토그래피(MERCK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.796분, MS (ESI) m/z 255.7 [M+H]+.
단계 2
미정제 메틸 1,3-다이클로로아이소퀴놀린-6-카복실레이트(50㎎, 0.2m㏖), Cs2CO3(130㎎, 0.4m㏖), BINAP(7㎎, 0.01m㏖) 및 Pd2dba3(10㎎, 0.01m㏖)의 혼합물에 N2 하에 무수 톨루엔(4㎖) 중의 (트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올(36㎎, 0.2m㏖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(석유 에터:다이클로로메탄 = 2:1)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 메틸 3-클로로-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복실레이트(45㎎, 56%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95 AB_1.5분 크로마토그래피(MERCK RP-18e, 25-2㎜)에서 1.007분, MS (ESI) m/z 402.0 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.15-1.90 (m, 5H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.25-1.17 (m, 3H). NOSEY는 구조를 확인시켰다.
단계 3
다이옥산(0.5㎖) 및 H2O(0.1㎖) 중의 메틸 3-클로로-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복실레이트(140㎎, 0.35m㏖), CH3B(OH)2(63㎎, 1.05m㏖), Cs2CO3(228㎎, 0.70m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(26㎎, 0.035m㏖)의 혼합물을 밀봉 관에서 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:다이클로로메탄 = 2:1)는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응 용액을 여과시켰다. 여과액을 물(30㎖)에 의해 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(석유 에터:다이클로로메탄 = 2:1)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 메틸 3-메틸-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복실레이트(85㎎, 64%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95 AB_1.5분 크로마토그래피(MERCK RP-18e, 25-2㎜)에서 1.017분, MS (ESI) m/z 382.0 [M+H]+.
단계 4
MeOH(5㎖) 중의 메틸 3-메틸-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복실레이트(80㎎, 0.21m㏖)의 용액에 2N 수성 NaOH(1㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:다이클로로메탄 = 2:1)는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응 용액을 물(20㎖)에 의해 첨가하고, 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 4N HCl에 의해 pH = 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 백색의 고체로서 미정제 3-메틸-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복실산(77㎎, 100%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 5
CH2Cl2(2㎖) 중의 미정제 3-메틸-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복실산(40㎎, 0.11m㏖)의 용액에 (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄올 하이드로클로라이드 염(43㎎, 0.16m㏖), HATU(60㎎, 0.16m㏖) 및 Et3N(32㎎, 0.32m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하고, 염기성 분취용 HPLC 분리 및 건조 동결하여 백색의 고체로서 N-((R)-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-3-메틸-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)아이소퀴놀린-6-카복스아미드(Hy1A-9, 13.70㎎, 22%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95 AB_1.5분 크로마토그래피(MERCK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.829분, MS (ESI) m/z 579.1 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.12-1.88 (m, 6H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25-1.15 (m, 2H). 이성질체 SFC: t R = 3분 크로마토그래피(칼럼: AD-H; 방법 명칭: AD-H_3UM_4_5_40_4ML_3MIN.M, ee = 96.60%)에서 1.661분.
염기성 분취용 HPLC 방법
기기: DC
이동상 A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v)
이동상 B: CH3CN
유속: 25㎖/분
검출: UV 220㎚/254㎚
칼럼: Phenomenex Gemini 150*25㎜*10㎛
칼럼 온도: 30℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 38 62
10.00 18 82
10.20 0 100
13.00 0 100
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00075
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다;
Figure pct00076
Figure pct00077
a 4개의 이성질체를 크로마토그래피로 3개의 분획으로 분리하였다. 분획 18.1은 하나의 트랜스 이성질체이다. 분획 18.2는 다른 트랜스 이성질체이다. 분획 18.3은 2개의 시스 이성질체의 혼합물이다.
단계 3에서 메틸 보론산 대신에 적절한 보론산을 사용하여 하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00078
단계 5에서 2-아미노-2-(5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)에탄-1-올을 사용하여 하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00079
단계 3에서 60℃에서 Pd2(dba)3, bippyphos, Cs2CO3, MeOH를 사용하여 하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00080
단계 3을 생략하여 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00081
실시예 3
( R )- N -(1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-메틸-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)퀴놀린-7-카복스아미드(화합물 번호 Hy1B-3)
Figure pct00082
단계 1
MeOH(3㎖) 중의 4-클로로-2-메틸퀴놀린-7-카복실산(150㎎, 0.679m㏖)의 용액에 SOCl2(3㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 백색의 고체로서 미정제 메틸 4-클로로-2-메틸퀴놀린-7-카복실레이트(158㎎, 100%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.673분, MS (ESI) m/z 235.9 [M+H]+.
단계 2
무수 톨루엔(2㎖) 중의 미정제 메틸 4-클로로-2-메틸퀴놀린-7-카복실레이트(70㎎, 0.3m㏖), (4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올(79㎎, 0.45m㏖), BINAP(37㎎, 0.06m㏖), CS2CO3(291㎎, 0.9m㏖)의 혼합물에 N2 하에 Pd2(dba)3(55㎎, 0.06m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 3/1)는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 CH2Cl2(20㎖)에 의해 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 3/1)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 메틸 2-메틸-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)퀴놀린-7-카복실레이트(25㎎, 22.5%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.685분, MS (ESI) m/z 375.9 [M+H]+.
단계 3
MeOH(2㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 메틸 2-메틸-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)퀴놀린-7-카복실레이트(35㎎, 0.093m㏖), NaOH(186㎎, 4.6m㏖)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 1N HCl 용액에 의해 pH = 3으로 조정하였다. 혼합물을 물(5㎖)에 의해 첨가하고, CH2Cl2(3 x 5㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 오일로서 미정제 2-메틸-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)퀴놀린-7-카복실산(35㎎, 100%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.653분, MS (ESI) m/z 361.9 [M+H]+.
단계 4
무수 CH2Cl2(1㎖) 중의 미정제 2-메틸-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)퀴놀린-7-카복실산(20㎎, 0.055m㏖), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄올 HCl 염(25㎎, 0.11m㏖), HATU(42㎎, 0.11m㏖)의 혼합물에 Et3N(11㎎, 0.11m㏖)을 첨가하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용 TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/4)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이것을 직접적으로 염기성 분취용 HPLC 분리 및 건조 동결에 의해 분리하여 백색의 고체로서 (R)-N-(1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-메틸-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)퀴놀린-7-카복스아미드(Hy1B-3, 1.80㎎, 5%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.678분, MS (ESI) m/z 573.0 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.97-8.95 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H) 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.44-5.40 (m, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.09 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 이성질체 SFC t R = 10분 크로마토그래피(칼럼: AD-H; 방법 명칭: AD-3_ETOH(DEA)_5_40_25ML.M, ee = 100%)에서 6.814분.
염기성 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물과 0.05% 수산화암모니아 용액
이동상 B: MeCN
유속: 25㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Gemini 150*25㎜*10㎛
칼럼 온도: 40℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 60 40
10.00 30 70
10.20 0 100
13.00 0 100
하기 기재된 화합물을 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00083
실시예 4
N -(4-(에틸설포닐)벤질)-4-(((1r,4r)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)퀴나졸린-7-카복스아미드(화합물 번호 Hy1C-2)
Figure pct00084
단계 1
무수 THF(5㎖) 중의 트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산카복실산(0.5g, 2.6m㏖)의 용액에 N2 하에 0℃에서 LiAlH4(5.1㎖, 5.1m㏖, THF 중의 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응 용액을 0℃에서 얼음물(0.2㎖), 10% 수성 NaOH(0.2㎖) 및 이어서 물(0.1㎖)에 의해 적하로 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체 Na2SO4(1g)를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)에 의해 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 미정제 트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올(450㎎, 97%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 3H), 1.02-0.94 (m, 2H).
단계 2
톨루엔(5㎖) 중의 미정제 메틸 4-클로로퀴나졸린-7-카복실레이트(100㎎, 0.45m㏖), 트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올(123㎎, 0.68m㏖), Cs2CO3(293㎎, 0.90m㏖) 및 BINAP(112㎎, 0.18m㏖)의 혼합물에 Pd2(dba)3(165㎎, 0.18m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응 용액을 여과시켰다. 여과액을 물(30㎖)에 의해 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)에 의해 추출하였다. 혼합물을 염수(3 x 10㎖)에 의해 세척하고, 이후 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5/1)에 의해 정제하여 옅은 황색의 고체로서 메틸 4-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)퀴나졸린-7-카복실레이트(110㎎, 66%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Merck RP-18e, 25-2㎜)에서 0.880분, MS (ESI) m/z 369.0 [M+H]+.
단계 3
THF(3㎖) 중의 메틸 4-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)퀴나졸린-7-카복실레이트(70㎎, 0.19m㏖)의 용액에 NaOH(76㎎, 1.9m㏖) 및 물(1.0㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl 용액에 의해 pH = 5로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 백색의 고체로서 미정제 4-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)퀴나졸린-7-카복실산(67㎎, 100% 수율)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Merck RP-18e, 25-2㎜)에서 0.778분, MS (ESI) m/z 354.9 [M+H]+.
단계 4
건조 DMF(2㎖) 중의 4-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)퀴나졸린-7-카복실산(20㎎, 0.056m㏖), (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(16㎎, 0.068m㏖) 및 HATU(43㎎, 0.11m㏖)의 용액에 Et3N(17㎎, 0.17m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 에틸 아세테이트(10㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 염수(2 x 10㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염기성 분취용 HPLC 분리에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-(4-(에틸설포닐)벤질)-4-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)퀴나졸린-7-카복스아미드(Hy1C-2, 13.50㎎, 12%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.795분, MS (ESI) m/z 536.1 [M+H]+. 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 5H), 1.40-1.24 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
이성질체 SFC t R = 3분 크로마토그래피(칼럼: AD-H; 방법 명칭: AD-H_3UM_4_5_40_4ML_3MIN.M, ee = 100%)에서 1.792분.
염기성 분취용 HPLC 방법
이동상 A: 물과 0.05% NH3.H2O
이동상 B: CH3CN
유속: 25㎖/분
검출: UV 220㎚/254㎚
칼럼: Gemini 150*25㎜*5㎛
칼럼 온도: 30℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 50 50
10.00 20 80
10.20 0 100
12.00 0 100
하기 기재된 화합물을 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00085
실시예 5
( S )-2-((6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드 및 ( R )-2-((6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드(화합물 번호 Hy2A-25.1 및 Hy2A-25.2)
Figure pct00086
단계 1
무수 아세토나이트릴(310㎖) 중의 메틸 6-하이드록시니코티네이트(3.07g, 20.0m㏖)의 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액, 2.16g, 54.1m㏖)에 의해 부분으로 처리하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐) 아세트산(6.07g, 34.1m㏖)을 적하로 첨가하고, 생성된 불균질한 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 물(25㎖)을 천천히 첨가하고, 아세토나이트릴을 감압 하에 제거하고, 물(150㎖) 및 에틸 아세테이트(150㎖)를 첨가하고, 분리된 층을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 고체로서 메틸 6-(다이플루오로메톡시)니코티네이트(3.0g, 73%)를 얻었다. 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.37 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 2
무수 톨루엔(40㎖) 중의 메틸 6-(다이플루오로메톡시)니코티네이트(1.43g, 7.0m㏖)의 용액에 톨루엔 중의 1M DIBAL-H(21.2㎖)의 용액에 의해 적하로 처리하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 5분 동안, 이어서 0℃에서 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 물(18.3㎖), 수산화나트륨(1N, 4㎖) 및 포화 중탄산나트륨(33㎖)에 의해 연속적으로 처리하였다. 분리된 층을 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축 건조시켜 무색의 오일로서 (6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메탄올(1.0g, 81%)을 얻었다. 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.37 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H).
단계 3
무수 다이클로로메탄(5㎖) 중의 (6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메탄올(100.0㎎, 0.56m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 얼음물 욕에 의해 냉각시켰다. 5분 동안 교반한 후, 무수 다이클로로메탄(0.5㎖) 중의 PBr3(168.0㎎, 0.62m㏖)을 질소 분위기 하에 적하로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 얼음물 욕에 의해 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 3:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(10㎖)에 의해 급랭시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 10㎖)에 의해 추출하고, 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 무색의 오일로서 5-(브로모메틸)-2-(다이플루오로메톡시)피리딘(94㎎, 70%)을 얻었다.
단계 4
피리딘(100㎖) 중의 2-(3-브로모페닐)에탄아민(30.0g, 0.15㏖)의 얼음 냉각된 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드(19.2g, 0.18㏖)를 적하로 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 여과시키고, 진공에서 건조시켜 백색의 고체로서 N-(3-브로모펜에틸)아이소뷰티르아미드(30.0g, 74%)를 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.33 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50 (brs, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 5
톨루엔(5㎖) 중의 N-(3-브로모펜에틸)아이소뷰티르아미드(500㎎, 1.9m㏖)의 용액에 P2O5(657㎎, 4.6m㏖) 및 POCl3(2.7g, 18m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 환류시켰다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 수성 NaOH 용액(20%, 50㎖)에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:1에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 6-브로모-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린(300㎎, 62%)을 얻었다. LCMS: t R = 10-80AB_2분 크로마토그래피(Durashell C18, XBrige Shield RP18 2.1*50㎜)에서 1.078분, MS (ESI) m/z 270.0 [M+19]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 6
CH3CN(15㎖) 중의 6-브로모-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린(1.0g, 4.0m㏖)의 용액에 HCOOH-Et3N 공비 혼합물(몰 비 5:2, 3.5㎖) 및 RuCl[(R,R)-TsDPEN(P-사이멘)](30㎎, 0.05m㏖)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(15㎖)에 의해 급랭시키고, 이후 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 적색 액체로서 (S)-6-브로모-1-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1.0g, 미정제, 100%)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.650분, MS (ESI) m/z 253.9 [M+H]+.
단계 7
CH3OH(60㎖) 중의 (S)-6-브로모-1-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(4.0g, 16.0m㏖)의 용액에 Boc2O(5.2g, 23.6m㏖), K2CO3(6.4g, 46.8m㏖) 및 DMAP(200㎎, 1.6m㏖)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 H2O(60㎖)에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 60㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 (S)-tert-뷰틸 6-브로모-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(3.4g, 60%)를 얻었다. LCMS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP-18e, 25-2㎜)에서 1.018분, MS (ESI) m/z 297.9 [M-55]+. SFC: t R = 20분 크로마토그래피(AD-H_5_B_05ML)에서 8.34 및 10.09분, ee = 64.78%.
단계 8
다이옥산(2㎖) 중의 (S)-tert-뷰틸 6-브로모-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(150㎎, 0.42m㏖), H2O(23㎎, 1.26m㏖), Fu 염(24㎎, 0.08m㏖), Mo(CO)6(111㎎, 0.42m㏖), DBU(152㎎, 1.26m㏖) 및 Pd2(OAc)2(P(o-tol)3)2(20㎎, 0.02m㏖)의 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 수성 NaOH(10%)에 의해 pH = 10으로 염기성화시키고, 물(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 수성 층을 HCl(1N)에 의해 pH = 2로 산성화시키고, CH2Cl2(3 x 15㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일로서 (S)-2-(tert-뷰톡시카보닐)-1-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복실산(135㎎, 미정제, 100%)을 얻고, 이것을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. LCMS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.848분, MS (ESI) m/z 263.9 [M-55]+. SFC: t R = 15분 크로마토그래피(IC-3_3_5_40_2, 35mL)에서 3.839 및 4.184분, ee = 65.46%.
단계 9
CH2Cl2(20㎖) 중의 (S)-2-(tert-뷰톡시카보닐)-1-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복실산(540㎎, 1.7m㏖)의 용액에 (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민(340㎎, 1.7m㏖), HATU(988㎎, 2.6m㏖) 및 Et3N(343㎎, 3.4m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(20㎖)에 의해 희석하고, CH2Cl2(3 x 20㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 오일로서 (S)-tert-뷰틸 6-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(800㎎, 95%)를 얻었다. LCMS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP-18e, 25-2㎜)에서 1.189분, MS (ESI) m/z 445.1 [M-55]+.
단계 10
다이클로로메탄(8.0㎖) 중의 (S)-tert-뷰틸 6-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.8g, 1.6m㏖)의 용액에 0℃에서 TFA(1.6㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 포화 NaHC03 용액에 의해 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 오일로서 (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드(640㎎, 100%)를 얻었다. LCMS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.758분, MS (ESI) m/z 401.1 [M+H]+.
단계 11
CH3CN(5㎖) 중의 (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드(50㎎, 0.125m㏖)의 용액에 5-(브로모메틸)-2-(다이플루오로메톡시)피리딘(29㎎, 0.125m㏖) 및 K2CO3(51㎎, 0.375m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖) 및 물(10㎖)에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 얻고, 이것을 SFC 및 산성 분취용 HPLC 분리에 의해 정제하였다. HPLC 정제 후, 용리액을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 잔류물 수성 용액을 동결건조시켜 백색의 고체로서 (S)-2-((6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드(Hy2A-25.1)(22.40㎎, 74%) 및 (R)-2-((6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드(Hy2A-25.2)(2.60㎎, 2%)를 얻었다. 백색의 고체로서 (Hy2A-25.1, 22.40㎎, 74%). LC-MS: t R = 5-95AB_1.50분 크로마토그래피(MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.765분, MS (ESI) m/z 558.1 [M+H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.52-8.51 (m, 1H), 8.05-7.91 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 4H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 2H), 4.45-4.14 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 4H), 3.23-3.19 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 6H), 0.82-0.80 (m, 2H), 0.66-0.64 (m, 2H). 19 F NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ -90.92. SFC: t R = 8.0분 크로마토그래피(칼럼: AS-H_S_5_5_40_3ML_8 MIN_15CM)에서 3.799분, ee = 100%
산 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물과 0.05% HCl 용액
이동상 B: CH3CN
유속: 30㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Synergi Max-RP 150*30㎜*4㎛
칼럼 온도: 30℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 82 18
8.00 52 48
8.20 0 100
10.00 0 100
백색의 고체로서 (Hy2A-25.2, 2.60㎎, 2%). LC-MS: t R = 5-95AB_1.50분 크로마토그래피(MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.765분, MS (ESI) m/z 558.1 [M+H]+. 1 H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 8.05-7.91 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 4H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.51-4.37 (m, 2H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.90- 3.89 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 3H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.24-2.23 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 6H), 0.82- 0.80 (m, 3H). 19 F NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ -90.80. SFC: t R = 8.0분 크로마토그래피(칼럼: AS-H_S_5_5_40_3ML_8 MIN_15CM)에서 4.388분, ee = 100%
산 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물과 0.05% HCl 용액
이동상 B: CH3CN
유속: 30㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Synergi Max-RP 150*30㎜*4㎛
칼럼 온도: 30℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 82 18
8.00 52 48
8.20 0 100
10.00 0 100
하기 화합물을 유사한 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00087
Figure pct00088
70℃에서 1시간 동안 MeOH 용액 중에 HOAc의 존재 하에 NaCNBH3에 의해 매개된 트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스알데하이드에 의한 환원 아미노화에 의해 대체한다는 것을 제외하고는, 하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00089
실시예 6
( S )-2-(4-사이아노벤질)- N -(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드 및 ( R )-2-(4-사이아노벤질)- N -(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드(화합물 번호 Hy2A -23.1 및 Hy2A -23.2)
Figure pct00090
단계 1
무수 THF(60㎖) 중의 2-(3-브로모페닐)아세토나이트릴(5.0g, 24.38m㏖)의 용액에 얼음물 욕에 의해 10분 동안 0 내지 5℃로 냉각시켰다. NaH(광유 중의 60% w/w, 2.6g, 63.8m㏖)를 부분으로 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. MeI(16.6g, 116.9m㏖)를 주사기를 통해 5분에 걸쳐 적하로 첨가하고, 출발 물질이 TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1, 2시간)에 의해 소모될 때까지 반응물을 얼음물 욕에 의해 0 내지 5℃에서 교반하였다. 반응물을 물에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30㎖) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 50㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카 겔(석유 에터:에틸 아세테이트 = 50:1 내지 15:1)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노르스름한 오일로서 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로판나이트릴(4.8g, 84%)을 얻었다. 1 H NMR: (400 MHz): δ 7.61-7.58 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 1.71 (s, 6H).
단계 2
무수 THF(30㎖) 중의 LiAlH4(2.7g, 71.40m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 얼음물 욕에 의해 10분 동안 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 무수 THF(20㎖) 중의 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로판나이트릴(4.0g, 17.85m㏖)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 적하로 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 확인하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1)는 반응물이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 반응물을 얼음물 욕에 의해 10분 동안 0 내지 5℃로 냉각시키고, 물(30㎖)에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)에 의해 세척하였다. 여과액을 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 (2 x 50㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 어두운 오일로서 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-아민(3.2g, 57%, 미정제)을 얻고, 이것을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. LC-MS: t R = 10-80AB_2.0분 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30㎜, 3㎛)에서 1.207분, MS (ESI) m/z 362.1 [M+Na]+.
단계 3
피리딘(300㎖) 중의 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-아민(21.0g, 92.05m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 얼음물 욕에 의해 15분 동안 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 아이소뷰티릴 클로라이드(11.6㎖, 110.46m㏖, d = 1.017g/㎖)를 주사기를 통해 10분에 걸쳐 적하로 첨가하였다. 이후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음물 욕에 의해 0 내지 5℃로 냉각시키고, 물(200㎖)에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트(800㎖)에 의해 희석하였다. 유기 층을 염수(4 x 300㎖)에 의해 세척하고, 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 염기성 분취용 HPLC 분리에 의해 정제하여 황색의 오일로서 N-(2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로필)아이소뷰티르아미드(13.5g, 49%)를 얻었다.
염기성 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물과 0.05% 수산화암모니아 용액
이동상 B: MeCN
유속: 80㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Phenomenex Gemini CI 8 250*250㎜*10㎛
칼럼 온도: 30℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 55 45
25.00 30 70
25.20 0 100
30.00 0 100
1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51-7.48 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 4
자일렌(50㎖) 중의 N-(2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로필)아이소뷰티르아미드(5.0g, 16.76m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 얼음물 욕에 의해 P2O5(5.9g, 41.90m㏖)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, POCl3(27.5g, 179.35m㏖)을 주사기를 통해 2분에 걸쳐 적하로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 120 내지 125℃ 오일 욕에 의해 밤새 환류에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 15중량% 수산화나트륨 용액(3 x 100㎖)에 의해 급랭시키고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카 겔(석유 에터:에틸 아세테이트 = 50:1 내지 20:1)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 6-브로모-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린(1.8g, 38%)을 얻었다. 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 3.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 12H).
단계 5
무수 MeOH(8㎖) 중의 6-브로모-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린(500㎎, 1.78m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 NaBH4(136㎎, 3.56m㏖)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 TLC에 의해 확인하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 이후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액(20㎖)에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 20㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 백색의 고체로서 6-브로모-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(430㎎, 86%)을 얻고, 이것을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 35.6, 12.4 Hz, 2H), 2.43-2.27 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 6
MeOH(50㎖) 중의 6-브로모-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(4.0g, 14.17m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 (Boc)2O(4.6g, 21.26m㏖) 및 K2CO3(4.9g, 35.43m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응을 TLC에 의해 확인하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응물이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 반응물을 물(80㎖)에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 100㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카 겔(석유 에터:에틸 아세테이트 = 50:1)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 tert-뷰틸 6-브로모-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(4.5g, 38%)를 얻었다. 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.46-7.39 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 4.92-4.86 (m, 0.5H), 4.79-4.72 (m, 0.5H), 4.11-4.05 (m, 0.5H), 3.90-3.83(m, 0.5H), 3.12-3.04 (m, 0.5H), 2.99-2.92 (m, 0.5H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 9H), 1.32-1.25 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 3H), 0.94-0.86 (m, 3H).
단계 7
1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 H2O(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 6-브로모-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(400㎎, 1.05m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 Fu 염(61㎎, 0.21m㏖), Mo(CO)6(277㎎, 1.05m㏖), DBU(480㎎, 3.15m㏖) 및 Pd2(OAc)2(P(o-tol)3)2(103㎎, 0.11m㏖)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 마이크로파로 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)에 의해 세척하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 30㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 분취용 HPLC(TFA)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 2-(tert-뷰톡시카보닐)-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복실산(300㎎, 60% 순도, 49%)을 얻었다. LC-MS: t R = 10-80AB_2.0분 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30㎜, 3㎛)에서 1.217분, MS (ESI) m/z 292.1 [M-55]+.
단계 8
무수 DMF(8㎖) 중의 2-(tert-뷰톡시카보닐)-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복실산(300㎎, 0.518m㏖, 60% 순도)의 용액에 질소 분위기 하에 (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민(103㎎, 0.518m㏖), HATU(295㎎, 0.777m㏖) 및 DIPEA(134㎎, 1.036m㏖)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)에 의해 희석하였다. 유기 층을 염수(3 x 20㎖)에 의해 세척하고, 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카 겔(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:2)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 6-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(220㎎, 80%)를 얻었다. LC-MS: t R = 10-80AB_2.0분 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30㎜, 3㎛)에서 1.242분, MS (ESI) m/z 529.2 [M+H]+.
단계 9
CH2Cl2(3㎖) 중의 tert-뷰틸 6-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(220㎎, 0.416m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 TFA(1㎖)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 확인하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 pH = 10 내지 11로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 갈색의 고체로서 N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드(160㎎, 90%)를 얻었다. LC-MS: t R = 10-80AB_2.0분 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30㎜, 3㎛)에서 0.816분, MS (ESI) m/z 429.2 [M+H]+.
단계 10
CH3CN(2㎖) 중의 N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드(60㎎, 0.14m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에4-(브로모메틸)벤조나이트릴(33㎎, 0.17m㏖) 및 K2CO3(39㎎, 0.28m㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(10㎖)에 의해 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 20㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카 겔(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:1)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 고체로서 2-(4-사이아노벤질)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드(60㎎, 79%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30㎜, 3㎛)에서 0.769분, MS (ESI) m/z 566.1 [M+Na]+.
단계 11
2-(4-사이아노벤질)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드(60㎎, 0.11m㏖)를 SFC에 의해 분리하고, 분취용 HPLC(HCl)에 의해 정제하였다. 분취용 HPLC 정제 후, 용리제를 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류 수성 용액을 동결건조시켜 백색의 고체로서 2-(4-사이아노벤질)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-아이소프로필-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드의 2개의 입체이성질체를 얻었다. 백색의 고체로서 (Hy2A-23.1, 21.50㎎, 99.79% 순도, 36%). LC-MS: t R = 10-80AB_2.0분 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30㎜, 3㎛)에서 0.976분, MS (ESI) m/z 544.2 [M+H]+. 1 H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.96-7.59 (m, 9H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75-4.18 (m, 4H), 4.08-3.39 (m, 2H), 3.28-2.07 (m, 4H), 1.80-1.40 (m, 6H), 1.27-1.05 (m, 6H), 0.76 (s, 3H). SFC: tR = 3.0분 크로마토그래피(AD-H_3UM_5_5_40_4mL.ee = 100%)에서 1.490분.
HCl 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물과 0.05% HCl 용액(v/v)
이동상 B: MeCN
유속: 30㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Synergi Ma-RP C18 150*30*4㎛
칼럼 온도: 30℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 76 24
8.00 46 54
8.20 0 100
10.00 0 100
백색의 고체로서 (Hy2A-23.2, 22.50㎎, 99.83% 순도, 38%). LC-MS: t R = 10-80AB_2.0분 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30㎜, 3㎛)에서 0.976분, MS (ESI) m/z 544.2 [M+H]+. 1 H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 7.87 (m, 6.5H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 3.5H), 7.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.39- 1.28 (m, 3H), 1.25-1.18 (m, 5H), 0.77 (s, 1H). SFC: tR = 8.0분 크로마토그래피(AD-H_3UM_5_5_40_4mL.ee = 99.38%)에서 1.636분.
HCl 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물과 0.05% HCl 용액(v/v)
이동상 B: MeCN
유속: 30㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Synergi Ma-RP C18 150*30*4㎛
칼럼 온도: 30℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 76 24
8.00 46 54
8.20 0 100
10.00 0 100
하기 화합물을 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00091
실시예 7
( S )-7-(4-클로로벤질)- N -(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드 및 ( R )-7-(4-클로로벤질)- N -(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드(화합물 번호 Hy2B-8.1 및 Hy2B-8.2)
Figure pct00092
단계 1
THF(300㎖) 중의 (R)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-3-메틸뷰타노산(19.6g, 90.0m㏖) 및 CDI(15.3g, 95.6m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 칼륨 3-메톡시-3-옥소프로파노에이트(15.5g, 99.0m㏖) 및 MgCl2(9.5g, 95.0m㏖)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(500㎖)에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 500㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(200㎖), 염수(200㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 오일로서 미정제 (R)-메틸 4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트(25g, 100%)를 얻었다.
단계 2
무수 THF(400㎖) 중의 (R)-메틸 4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트(25g, 91.5m㏖)의 용액에 N2 하에 0℃에서 KO t Bu(10.8g, 96.0m㏖)를 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, 혼합물에 DABCO(10.8g, 96.0m㏖) 및 2-클로로-1,3-비스(다이메틸아미노)트라이메티늄 헥사플루오로포스페이트(29.4g, 96.0m㏖)를 첨가하고, 이후 혼합물을 N2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. CH3CO2NH4(21.2g, 275m㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1000㎖)에 의해 희석하고, 물(3 x 300㎖), 염수(300㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 (R)-메틸 2-(1-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로니코티네이트(11.4g, 36%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.913분, MS (ESI) m/z 342.9 [M+H]+.
단계 3
에탄올(250㎖) 중의 (R)-메틸 2-(1-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로니코티네이트(11.4g, 33.3m㏖)의 용액에 N2 하에 0℃에서 NaBH4(2.5g, 66.6m㏖) 및 CaCl2(3.6g, 33.3m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(150㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(7.3g, 70%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 4
CH2Cl2(100㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(7.3g, 22.2m㏖) 및 Et3N(11.3㎖, 81.4m㏖, 0.726g/㎖)의 용액에 N2 하에 0℃에서 MsCl(3.4g, 29.6m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)에 의해 희석하고, 염수(100㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(클로로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(4.2g, 58%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.940분, MS (ESI) m/z 332.9 [M+H]+.
단계 5
DMF(50㎖) 및 물(5㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(클로로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(4.2g, 12.7m㏖), NaCN(1.8g, 36.7m㏖) 및 KI(0.2g, 1.27m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(300㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 300㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 오일로서 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(사이아노메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(4.0g, 100%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.873분, MS (ESI) m/z 267.9 [M-55]+.
단계 6
에탄올(50㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(사이아노메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(4.0g, 12.4㏖)의 용액에 NaOH(1.5g, 물 중의 10중량%, 37.2m㏖)의 용액을 적하로 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)에 붓고, 1N HCl 용액에 의해 pH = 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 (R)-2-(2-(1-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로피리딘-3-일)아세트산(2.6g, 62%)을 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 1.125분, MS (ESI) m/z 342.9 [M+H]+.
단계 7
HCl/MeOH(100㎖, 4N) 중의 (R)-2-(2-(1-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로피리딘-3-일)아세트산(2.6g, 7.6m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(100㎖), 염수(100㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 (R)-3-클로로-8-아이소프로필-7,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6(5H)-온(900㎎, 53%)을 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.677분, MS (ESI) m/z 224.9 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.43 (brs, 1H), 3.76-3.61 (m, 1H), 3.58-3.43 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 1H), 1.12-0.96 (m, 3H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 8
THF(40㎖) 중의 (R)-3-클로로-8-아이소프로필-7,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6(5H)-온(900㎎, 4.0m㏖)의 용액에 N2 하에 0℃에서 BH3-Me2S(2.5㎖, 20.0m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액(50㎖)에 의해 급랭시키고, 물(100㎖)에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 오일로서 (R)-3-클로로-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘(1.3g, 100%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.790분, MS (ESI) m/z 210.9 [M+H]+.
단계 9
CH2Cl2(50㎖) 중의 (R)-3-클로로-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘(1.3g, 6.2㏖), Boc2O(3.4g, 15.5m㏖) 및 Et3N(3.1g, 30.9m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 (R)-tert-뷰틸 3-클로로-8-아이소프로필-5,6-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카복실레이트(276㎎, 15%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.935분, MS (ESI) m/z 311.0 [M+H]+.
단계 10
다이옥산(5㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 3-클로로-8-아이소프로필-5,6-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카복실레이트(315㎎, 1.01m㏖), (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민(600㎎, 3.0m㏖), Fu 염(29㎎, 0.1m㏖), Mo(CO)6(264㎎, 1.01m㏖), DBU(456㎎, 3.0m㏖) 및 Pd2(OAc)2(P(o-tol)3)2(33㎎, 0.035m㏖)의 혼합물을 N2 하에 마이크로파로 160℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 (R)-tert-뷰틸 3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-8-아이소프로필-5,6-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카복실레이트(240㎎, 47%)를 얻었다.
단계 11
다이클로로메탄(5㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-8-아이소프로필-5,6-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카복실레이트(240㎎, 0.478m㏖) 및 TFA(1.0㎖)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:2)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 적색의 오일로서 미정제 (R)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드(200㎎, 100%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 12
CH3CN(2㎖) 중의 (R)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드(50㎎, 0.124m㏖), 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(25㎎, 0.124m㏖) 및 K2CO3(51㎎, 0.372m㏖)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:2)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 분취용 TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:2)에 의해 정제하여 약 30㎎의 생성물을 얻었다. 생성물을 SFC 분리 및 염기성 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 7-(4-클로로벤질)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드의 2개의 입체이성질체를 얻었다. 백색의 고체로서 (Hy2B-8.1, 10.2㎎, 20%). LCMS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.700분, MS (ESI) m/z 526.1 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.29 (m, 4H), 6.68-6.65 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 2H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H). SFC: t R = 3분 크로마토그래피(AD-H_3UM_3_40_4ML_3MIN.M)에서 0.946분, ee = 100%.
백색의 고체로서 (Hy2B-8.2, 28.5㎎, 57%). LCMS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.703분, MS (ESI) m/z 526.1 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 4H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 2H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H). SFC: t R = 3분 크로마토그래피(AD-H_3UM_3_40_4ML_3MIN.M)에서 1.288분, ee = 100%.
실시예 8
( S )-7-(4-사이아노벤질)- N -(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드 및 ( R )-7-(4-사이아노벤질)- N -(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드(화합물 번호 Hy2B-9.1 및 Hy2B-9.2)
Figure pct00093
Figure pct00094
단계 1
THF(300㎖) 중의 (R)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-3-메틸뷰타노산(19.6g, 90.0m㏖) 및 CDI(15.3g, 95.6m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 칼륨 3-메톡시-3-옥소프로파노에이트(15.5g, 99.0m㏖) 및 MgCl2(9.5g, 95.0m㏖)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(500㎖)에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 500㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(200㎖), 염수(200㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 오일로서 미정제 (R)-메틸 4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트(25g, 100%)를 얻었다.
단계 2
THF(400㎖) 중의 (R)-메틸 4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트(25g, 91.5m㏖)의 용액에 N2 하에 0℃에서 KO t Bu(10.8g, 96.0m㏖)를 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, 혼합물을 DABCO(10.8g, 96.0m㏖) 및 2-클로로-1,3-비스(다이메틸아미노)트라이메티늄 헥사플루오로포스페이트(29.4g, 96.0m㏖)에 첨가하고, 이후 혼합물을 N2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. CH3CO2NH4(21.2g, 275m㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1000㎖)에 의해 희석하고, 물(3 x 300㎖), 염수(300㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1에 의해 용리되는) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 (R)-메틸 2-(1-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로니코티네이트(11.4g, 36%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.913분, MS (ESI) m/z 342.9 [M+H]+.
단계 3
에탄올(250㎖) 중의 (R)-메틸 2-(1-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로니코티네이트(11.4g, 33.3m㏖)의 용액에 N2 하에 0℃에서 NaBH4(2.5g, 66.6m㏖) 및 CaCl2(3.6g, 33.3m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(150㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(7.3g, 70%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 4
CH2Cl2(100㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(7.3g, 22.2m㏖) 및 Et3N(11.3㎖, 81.4m㏖, 0.726g/㎖)의 용액에 N2 하에 0℃에서 MsCl(3.4g, 29.6m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)에 의해 희석하고, 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(클로로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(4.2g, 58%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.940분, MS (ESI) m/z 332.9 [M+H]+.
단계 5
DMF(50㎖) 및 물(5㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(클로로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(4.2g, 12.7m㏖), NaCN(1.8g, 36.7m㏖) 및 KI(0.2g, 1.27m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(300㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 300㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 오일로서 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(사이아노메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(4.0g, 100%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.873분, MS (ESI) m/z 267.9 [M-55]+.
단계 6
에탄올(50㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 (1-(5-클로로-3-(사이아노메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트(4.0g, 12.4㏖)의 용액에 NaOH(1.5g, 물 중의 10중량%, 37.2m㏖)의 용액을 적하로 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)에 붓고, 1N HCl 용액에 의해 pH = 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 (R)-2-(2-(1-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로피리딘-3-일)아세트산(2.6g, 62%)을 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 1.125분, MS (ESI) m/z 342.9 [M+H]+.
단계 7
HCl/MeOH(100㎖, 4N) 중의 (R)-2-(2-(1-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로피리딘-3-일)아세트산(2.6g, 7.6m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(100㎖), 염수(100㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 (R)-3-클로로-8-아이소프로필-7,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6(5H)-온(900㎎, 53%)을 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.677분, MS (ESI) m/z 224.9 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.43 (brs, 1H), 3.76-3.61 (m, 1H), 3.58-3.43 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 1H), 1.12-0.96 (m, 3H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 8
THF(40㎖) 중의 (R)-3-클로로-8-아이소프로필-7,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6(5H)-온(900㎎, 4.0m㏖)의 용액에 N2 하에 0℃에서 BH3-Me2S(2.5㎖, 20.0m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액(50㎖)에 의해 급랭시키고, 물(100㎖)에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 오일로서 (R)-3-클로로-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘(1.3g, 100%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.790분, MS (ESI) m/z 210.9 [M+H]+.
단계 9
CH2Cl2(50㎖) 중의 (R)-3-클로로-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘(1.3g, 6.2㏖), Boc2O(3.4g, 15.5m㏖) 및 Et3N(3.1g, 30.9m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 (R)-tert-뷰틸 3-클로로-8-아이소프로필-5,6-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카복실레이트(276㎎, 15%)를 얻었다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.935분, MS (ESI) m/z 311.0 [M+H]+.
단계 10
다이옥산(5㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 3-클로로-8-아이소프로필-5,6-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카복실레이트(200㎎, 0.65m㏖), (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민(386㎎, 1.94m㏖), Fu 염(18.8㎎, 0.065m㏖), Mo(CO)6(170㎎, 0.65m㏖), DBU(294㎎, 1.94m㏖) 및 Pd2(OAc)2(P(o-tol)3)2(21.2㎎, 0.0225m㏖)의 혼합물을 N2 하에 마이크로파로 160℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1에 의해 용리되는) 분취용 TLC에 의해 정제하고, SFC 분리하여 무색의 오일로서 (S)-tert-뷰틸 3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-8-아이소프로필-5,6-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카복실레이트(38㎎, 58%) 및 (R)-tert-뷰틸 3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-8-아이소프로필-5,6-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카복실레이트(48㎎, 73%)를 얻었다. LC-MS: tR = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(MK RP18e, 25-2㎜)에서 0.835분, MS (ESI) m/z 502.0 [M+H]+.
SFC 분리 전
이성질체 SFC t R = 12분 크로마토그래피(칼럼: OJ-H, 방법 명칭: OJ-H_5_5_40_2, 35ML.M, ee = 0.604%)에서 6.334, 6.511.
SFC 분리 조건:
기기: Thar 80
칼럼: OJ 250㎜*30㎜, 5㎛
이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH(0.05% NH3H2O), A:B = 60㎖/분에 80:20
칼럼 온도: 38℃
노즐 압력: 100Bar
노즐 온도: 60℃
증발장치 온도: 20℃
트리머 온도: 25℃
파장: 220nm
단계 11
다이클로로메탄(5㎖) 중의 (S)-tert-뷰틸 3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-8-아이소프로필-5,6-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카복실레이트(38㎎, 0.076m㏖) 및 TFA(1.0㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:2)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 적색-갈색의 오일로서 미정제 (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드(미정제, 100%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 12(Hy2B-9.1)
MeOH(1.5㎖) 중의 (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드(20㎎, 0.05m㏖), 트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산카브알데하이드(27㎎, 0.15m㏖), HOAc(0.23㎎) 및 NaBH3CN(7.5㎎, 0.15mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O(15㎖)에 의해 희석하고, EtOAc(3 x 40㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH = 20:1) 및 산 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-7-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드(Hy2B-9.1, 6.8㎎, 34%)를 얻었다. LCMS: t R = 10-80AB_2.0분 크로마토그래피(A: Xtimate C18, 2.1*30㎜, 3㎛)에서 0.935분, MS (ESI) m/z 566.2 [M+H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 6H), 1.48-1.34 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 6H), 0.92-0.89 (m, 3H). 19 F NMR (CD3OD, 400 MHz): δ -75.40. 이성질체 SFC: t R = 3분 크로마토그래피(AD-H_3UM_3_5_40_4ML_3MIN.M)에서 1.636분, ee = 100%.
단계 13
다이클로로메탄(5㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-8-아이소프로필-5,6-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카복실레이트(48㎎, 0.096m㏖) 및 TFA(1.0㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:2)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 적색-갈새의 오일로서 미정제 (R)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드(미정제, 100%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 14(Hy2B-9.2)
MeOH(1㎖) 중의 (R)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드(12㎎, 0.03m㏖), 트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산카브알데하이드(16.2㎎, 0.09m㏖), HOAc(0.18 mg) 및 NaBH3CN(5.6㎎, 0.09mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O(15㎖)에 의해 희석하고, EtOAc(3 x 40㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용 TLC (DCM:MeOH = 20:1) 및 산 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 (R)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-8-아이소프로필-7-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실) 메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복스아미드(Hy2B-9.2, 4㎎, 80%)를 얻었다. LCMS: t R = 10-80AB_2.0분 크로마토그래피(A: Xtimate C18, 2.1*30㎜, 3㎛)에서 0.929분, MS (ESI) m/z 566.2 [M+H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.41-9.38 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 6H), 1.49-1.34 (m, 6H), 1.24-1.14 (m, 6H), 0.92-0.90 (m, 3H). 19 F NMR (CD3OD, 400 MHz): δ -75.417. 이성질체 SFC: t R = 3분 크로마토그래피(AD-H_3UM_3_5_40_4ML_3MIN.M)에서 1.634분, ee = 100%.
하기 화합물을 실시예 7 및 8에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00095
Figure pct00096
실시예 9
3-사이클로프로필- N -(( R )-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-2H-인다졸-6-카복스아미드(화합물 번호 Hy3A-1)
Figure pct00097
단계 1. (트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올
THF(100㎖) 중의 트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산카복실산(5.2074g, 26.5m㏖)의 용액에 0℃에서 THF 중의 20㎖(40m㏖)의 2.0M LiAlH4(얼음욕)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반되게 하고, 이후 30g의 황산나트륨 10수화물(Glauber 염)에 의해 조심스럽게 급랭시켰다. 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반한 후, 고체를 여과시키고, DCM에 의해 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켜 무색의 액체로서 (트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.47 (d, J = 6.15 Hz, 2H), 2.02-1.89 (m, 5H), 1.57 (s, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.04-0.94 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -73.82 (d, J = 7.89 Hz).
단계 2. (트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
THF(50㎖) 중의 상기 기재된 바대로 제조된 (트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올의 용액에 0℃에서 1.1350g(28.4m㏖)의 60% NaH(얼음 욕)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반되게 하고, 이후 5.4140g(28.4m㏖)의 TsCl을 10분에 걸쳐 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이후 포화 NaHCO3에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(30분에 걸쳐 0→5% MeOH/DCM에 의해 용리된 120g 칼럼)에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 5.7950g(2개의 단계에서 65%)의 고체로서 (트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 얻었다. LC-MS t R = 2.5분 크로마토그래피에서 1.85분, m/z 165 (M+-OTs); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 6.15 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.03-0.93 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -73.86 (d, J = 7.89 Hz).
단계 3. (4-브로모-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄온 및 (4-브로모-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄올
THF(50㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(7.0400g, 34.7m㏖)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 THF 중의 84㎖의 0.5M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간에 걸쳐 12℃로 천천히 가온되게 하고, 이후 포화 HH4Cl에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(40분에 걸쳐 0→60% 에틸 아세테이트/헥산에 의해 용리된 120g 칼럼)에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기를 얻었다: 3.0050g(36%)의 (4-브로모-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄온, LC-MS t R = 2.5분 크로마토그래피에서 1.68분, m/z 243, 245 (MH+); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (t, J = 8.20 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -108.96 (m) 및 0.7856g(9%)의 (4-브로모-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄올, LC-MS t R = 2.5분 크로마토그래피에서 1.51분, m/z 227, 229 (M+-OH); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.67 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 1H), 0.64-0.63 (m, 1H), 0.54-0.43 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -116.28 (m).
단계 4. 6-브로모-3-사이클로프로필-2H-인다졸
다이옥산(3㎖) 중의 (4-브로모-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄온 (0.5216g, 2.15m㏖) 및 하이드라진 수화물(1.5360g)의 혼합물을 마이크로파로 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS t R = 2.5분 크로마토그래피에서 1.53분, m/z 237, 239 (MH+); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63-7.59 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 4H).
단계 5. 6-브로모-3-사이클로프로필-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-1H-인다졸 및 6-브로모-3-사이클로프로필-2-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-2H-인다졸
DMF(10㎖) 중의 상기 기재된 바와 같이 얻은 6-브로모-3-사이클로프로필-2H-인다졸, (트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.8160g, 2.42m㏖) 및 Cs2CO3(3.1140g)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 포화 NH4Cl에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(30분에 걸쳐 0→50% 에틸 아세테이트/헥산에 의해 용리된 40g 칼럼)에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기를 얻었다: 0.4044g(47%)의 6-브로모-3-사이클로프로필-1-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-1H-인다졸, LC-MS t R = 2.5분 크로마토그래피에서 2.16분, m/z 401, 403 (MH+); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) □ 7.57 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 4.06 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.89 Hz, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.1 1-1.01 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -73.80 (d, J = 7.89 Hz) 및 0.0852g(10%)의 6-브로모-3-사이클로프로필-2-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-2H-인다졸, LC-MS t R = 2.5분 크로마토그래피에서 2.05분, m/z 401, 403 (MH+); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.78 (d, J = 12.89 Hz, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 4H), 0.97-0.93 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -73.80 (d, J = 9.21 Hz).
단계 6. 3-사이클로프로필-2-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-2H-인다졸-6-카복실산
다이옥산(2㎖) 중의 6-브로모-3-사이클로프로필-2-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-2H-인다졸(0.0852g, 0.21m㏖), 몰리브덴헥사카보닐(0.1190g), 헤르만(Herrmann) 팔라다사이클(0.0579g), 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.0573g), 물(0.1㎖) 및 DBU(0.1㎖)의 혼합물을 마이크로파로 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC(Phenomenex(등록상표) Luna 5μ C18 (2) 250 x 21.20㎜ 칼럼, 1.5분에 걸쳐 10% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 8분에 걸쳐 10%→90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 이어서 4분에 걸쳐 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 유속 25㎖/분)에 의해 정제하여 0.0624g(80%)의 3-사이클로프로필-2-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-2H-인다졸-6-카복실산을 생성시켰다. LC-MS t R = 2.5분 크로마토그래피에서 1.70분, m/z 367 (MH+).
단계 7. 3-사이클로프로필-N-((R)-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-2H-인다졸-6-카복스아미드
DMF(2㎖) 중의 3-사이클로프로필-2-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-2H-인다졸-6-카복실산(0.0208g, 0.0567m㏖), HATU(0.0359g), TEA(0.1㎖) 및 (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄-1-올(0.0176g, 0.0767m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC(Phenomenex(등록상표) Luna 5μ C18 (2) 250 x 21.20㎜ 칼럼, 1.5분에 걸쳐 10% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 8분에 걸쳐 10%→90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 이어서 4분에 걸쳐 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 유속 25㎖/분)에 의해 정제하고, 이후 분획을 동결건조시켜 백색의 솜털 같은 고체로서 3-사이클로프로필-N-((R)-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-2H-인다졸-6-카복스아미드를 얻었다. LC-MS t R = 2.5분 크로마토그래피에서 1.59분, m/z 578 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.82 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.41 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.38 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.26 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 6H), 1.09 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.97-0.96 (m, 2H); 19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz) δ -72.25 (d, J = 9.21 Hz).
하기 화합물을 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00098
실시예 9
3-사이클로프로필- N -(( R )-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(((1r,4r)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카복스아미드(화합물 번호 Hy3B-1)
Figure pct00099
화합물 Hy3B-1을 상기 반응식에서 도시된 바대로 제조하였다. 5-브로모-3-플루오로피콜리노나이트릴에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드의 첨가에 의해 (5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)(사이클로프로필)메탄온을 제조하였다. (5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)(사이클로프로필)메탄온을 실시예 8 단계 4-7에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 Hy3B-1로 전환시켰다.
하기 화합물을 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00100
실시예 10
N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-메틸-7-(((1r,4r)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드(화합물 번호 Hy4-1)
Figure pct00101
단계 1
무수 MeOH(5㎖) 중의 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(200㎎, 1.02m㏖)의 혼합물에 SOCl2(2㎖)를 적하로 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 직접적으로 건조 동결시켜 백색의 고체로서 미정제 메틸 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(214㎎, 100%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.675분, MS (ESI) m/z 210.9 [M+H]+.
단계 2
무수 DMF(3㎖) 중의 미정제 메틸 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(90㎎, 0.429m㏖)의 혼합물에 NaH(34㎎, 0.857m㏖, 광유 중의 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeI(183㎎, 1.29m㏖)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1)는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 1M HCl 용액에 의해 pH = 4 내지 5로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 직접적으로 건조 동결시켜황색의 고체로서 미정제 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(150㎎, 100% 초과, 약간의 염을 함유)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.551분, MS (ESI) m/z 210.9 [M+H]+.
단계 3
무수 MeOH(3㎖) 중의 미정제 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(미정제 150㎎, 0.429m㏖)의 혼합물에 SOCl2(0.8㎖)를 적하로 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(20㎖)에 의해 희석하고, 수성 NaHCO3 용액에 의해 pH = 7 내지 8로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1에 의해 용리되는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 메틸 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(50㎎, 52%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.758분, MS (ESI) m/z 225.0 [M+H]+.
단계 4
건조 톨루엔(2㎖) 중의 메틸 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(20㎎, 0.0893m㏖)의 혼합물에 (트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올(32㎎, 0.1786m㏖), Pd2(dba)3(20㎎, 0.0219m㏖), BINAP(20㎎, 0.032m㏖) 및 Cs2CO3(60㎎, 0.1786m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 7시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(15㎖)에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/에틸 아세테이트 = 7/1에 의해 분취용 TLC에 의해 정제하여 황색의 고체로서 메틸 1-메틸-7-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(33㎎, 100%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 2.1*30㎜)에서 1.308분, MS (ESI) m/z 371.1 [M+H]+.
단계 5
MeOH/THF/H2O(3㎖/1㎖/0.8㎖) 중의 메틸 1-메틸-7-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(17㎎, 0.0447m㏖)의 혼합물에 NaOH(36㎎, 0.893m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl 용액에 의해 pH = 5 내지 6으로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 고체로서 미정제 1-메틸-7-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(16㎎, 100%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.836분, MS (ESI) m/z 357.1 [M+H]+.
단계 6
CH2Cl2(1㎖) 중의 미정제 1-메틸-7-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(16㎎, 0.0447m㏖)의 혼합물에 (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민 HCl 염(18㎎, 0.0894m㏖), HATU(34㎎, 0.0894m㏖) 및 Et3N(9㎎, 0.0894m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(10㎖)에 의해 희석하고, DCM(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/에틸 아세테이트 = 2/3에 의한 분취용 TLC 및 염기성 분취용 HPLC 분리에 의해 정제하고, 이후 직접적으로 건조 동결시켜 백색의 고체로서 N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-메틸-7-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드(Hy4-1, 8.10㎎, 34%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.778분, MS (ESI) m/z 538.1 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 3H), 4.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14-1.85 (m, 6H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.10 (m, 2H). 이성질체 SFC t R = 3분 크로마토그래피(칼럼: OD-H; 방법 명칭: OD-H_3UM_5_5_40_4ML_3MIN.M, ee = 99%)에서 1.644분.
염기성 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물과 0.05% 수산화암모니아 용액
이동상 B: MeCN
유속: 25㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Gemini 150*25 5u
칼럼 온도: 40℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 43 57
10.00 13 87
10.20 0 100
12.00 0 100
하기 화합물을 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00102
하기 화합물을 인돌 NH의 SEM 보호를 이용하여 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00103
실시예 11
N -(4-(에틸설포닐)벤질)-1-메틸-7-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복스아미드(화합물 번호 Hy5-3)
Figure pct00104
단계 1
무수 MeOH(3㎖) 중의 메틸 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트(100㎎, 0.51m㏖)의 용액에 SOCl2(1㎖)를 적하로 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색의 고체로서 미정제 메틸 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트(107㎎, 100%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.581분, MS (ESI) m/z 210.7 [M+H]+.
단계 2
무수 THF(5㎖) 중의 미정제 메틸 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트(100㎎, 0.48m㏖)의 용액에 KOH(67㎎, 1.20m㏖) 및 MeI(224㎎, 1.6m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(5㎖)에 의해 첨가하고, CH2Cl2(3 x 5㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색의 고체로서 미정제 메틸 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트(110㎎, 103%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(RP-18e, 25-2㎜)에서 0.742분, MS (ESI) m/z 224.8 [M+H]+.
단계 3
무수 톨루엔(1㎖) 중의 미정제 메틸 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트(20㎎, 0.09m㏖), (4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올(32㎎, 0.18m㏖), Pd2(dba)3(16㎎, 0.018m㏖), BINAP(11㎎, 0.018m㏖), Cs2CO3(88㎎, 0.27m㏖)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5/1)는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 CH2Cl2(15㎖)에 의해 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5/1)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 메틸 1-메틸-7-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트(11㎎, 34%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.968분, MS (ESI) m/z 365.0 [M+H]+.
단계 4
THF/ MeOH/H2O(6㎖, v/v = 1/4/1) 중의 메틸 1-메틸-7-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트(16㎎, 0.044m㏖), NaOH(88㎎, 2.2m㏖)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5/1)는 대부분의 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 1N HCl 용액에 의해 pH = 3으로 조정하고, CH2Cl2(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(15㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 백색의 고체로서 미정제 1-메틸-7-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산(10㎎, 62.5%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 5
무수 CH2Cl2(1㎖) 중의 미정제 1-메틸-7-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산(10㎎, 0.029m㏖), (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드 HCl 염(14㎎, 0.58m㏖) 및 HATU(22㎎, 0.058m㏖)의 혼합물에 Et3N(6㎎, 0.058m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10㎖)에 의해 첨가하고, CH2Cl2(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(15㎎, 100%)을 얻고, 이것을 염기성 분취용 HPLC 분리에 의해 정제하고, 직접적으로 건조 동결시켜 백색의 고체로서 N-(4-(에틸설포닐)벤질)-1-메틸-7-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복스아미드(Hy5-3, 7.10㎎, 45%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.776분, MS (ESI) m/z 532.0 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90-7.80 (m, 3H), 7.65-1.62 (m, 3H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz. 2H), 7.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
염기성 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물과 0.05% 수산화암모니아 용액
이동상 B: MeCN
유속: 25㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Phenomenex Gemini 150*25㎜*10㎛
칼럼 온도: 40℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 55 45
10.00 25 75
10.20 0 100
13.00 0 100
하기 화합물을 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00105
실시예 12
N -(4-(에틸설포닐)벤질)-2,5-다이메틸-4-(((1r,4r)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드(화합물 번호 Hy6-2)
Figure pct00106
단계 1
무수 THF(50㎖) 중의 트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산카복실산(2.0g, 11.4m㏖)의 용액에 N2 하에 0℃에서 LiAlH4(20㎖, 0.02m㏖, THF 중의 1M)를 적하로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 3/1)는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 0℃에서 물(0.76㎖) 및 10% 수성 NaOH 용액(0.76㎖)에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 옅은 황색의 고체로서 미정제 (트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올(1.73g, 93%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
무수 톨루엔(6㎖) 중의 미정제 메틸 4-클로로-2,5-다이메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(100㎎, 0.39m㏖)의 용액에 N2 하에 (트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올(71㎎, 0.39m㏖), BINAP(24㎎, 0.04m㏖), Cs2CO3(380㎎, 1.17m㏖) 및 Pd2dba3(36㎎, 0.04m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(10㎖)에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/에틸 아세테이트 = 3/1에 의한 분취용 TLC에 의해 정제하여 옅은 황색의 고체로서 메틸 2,5-다이메틸-4-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(59㎎, 38%)를 얻었다. LC-MS t R = 10-80AB_7분 크로마토그래피(Welch Xtimate 3㎛, C18, 2.1*30㎜)에서 4.931분, MS (ESI) m/z 403.1 [M+H]+.
단계 3
MeOH/H2O(3㎖, v/v = 1/1) 중의 메틸 2,5-다이메틸-4-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(50㎎, 0.12m㏖)의 용액에 NaOH(99㎎, 2.49m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(10㎖)에 의해 첨가하였다. 수성 층을 1N HCl 용액에 의해 pH = 3 내지 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 옅은 황색의 고체로서 미정제 2,5-다이메틸-4-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(48㎎, 99%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS t R = 5-95 AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.844분, MS (ESI) m/z 389.0 [M+H]+.
단계 4
무수 DMF(6㎖) 중의 미정제 2,5-다이메틸-4-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(48㎎, 0.12m㏖)의 용액에 N2 하에 (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드 HCl 염(35㎎, 0.15m㏖), HATU(56㎎, 0.15m㏖) 및 Et3N(37㎎, 0.37m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(10㎖)에 의해 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3 x 10㎖) 및 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/3에 의한 분취용 TLC에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이것을 SFC (OJ) 및 염기성 분취용 HPLC 분리에 의해 정제하고, 이후 직접적으로 동결건조시켜 백색의 고체로서 N-(4-(에틸설포닐)벤질)-2,5-다이메틸-4-((트랜스-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메톡시)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드(Hy6-2, 30.60㎎, 38%))를 얻었다.
분리 전:
이성질체 SFC: t R = 3분 크로마토그래피(칼럼: OJ-H; 방법 명칭: OJ-H_3UM_5_5_40_4ML_3MIN.M, ee = 95%)에서 1.556 및 1.636분.
SFC 분리 방법:
기기: Berger MultiGram(상표명) SFC, Mettler Toledo Co, Ltd
칼럼: OJ (250㎜*30㎜, 5㎛)
이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH(0.05% NH4OH), A:B = 60㎖/분에서 65:35
칼럼 온도: 38℃
노즐 압력: 100bar
노즐 온도: 60℃
증발장치 온도: 20℃
트리머 온도: 25℃
파장: 220㎚
LC-MS t R = 5-95 AB 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.985분, MS (ESI) m/z 570.1 [M+H]+. 이성질체 SFC: t R = 3분 크로마토그래피(칼럼: OJ-H; 방법 명칭: OJ-H_3UM_5_5_40_4ML_3MIN.M, ee = 100%)에서 1.566분. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.33-6.26 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 5H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21-1.11 (m, 2H).
염기성 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물과 0.05% 수산화암모니아 v/v 용액
이동상 B: MeCN
유속: 25㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Phenomenex Synergi CI 8 150*25*10㎛
칼럼 온도: 30℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 40 60
10.00 10 90
10.20 0 100
13.00 0 100
하기 기재된 화합물을 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00107
실시예 13
( S )-4-에틸- N -(( R )-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복스아미드 및 ( R )-4- 에틸- N -(( R )-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복스아미드(화합물 번호 Hy7-17.1 및 Hy7-17.2)
Figure pct00108
단계 1
무수 THF(50㎖) 중의 메틸 4-(사이아노메틸)벤조에이트(5g, 28.6m㏖)의 용액에 N2 하에 0℃에서 NaH(1.14g, 28.6m㏖, 광유 중의 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 요오도에탄(4.01g, 25.74m㏖)을 0℃에서 혼합물에 적하로 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 3/1)는 대부분의 메틸 4-(사이아노메틸)벤조에이트가 소모되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(100㎖)에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 3/1에 의해 용리되는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 메틸 4-(l-사이아노프로필)벤조에이트(3.1g, 53%)를 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2
메탄올(10㎖) 및 NH3
Figure pct00109
H2O(5㎖) 중의 메틸 4-(1-사이아노프로필)벤조에이트(1.0g, 4.93㏖)의 용액에 라이니 Ni(100㎎, 10% w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(30psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH(20㎖)에 의해 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 녹색의 오일로서 미정제 메틸 4-(1-아미노뷰탄-2-일)벤조에이트(950㎎, 93%))를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.530분, MS (ESI) m/z 207.9 [M+H]+.
단계 3
DCM(30㎖) 중의 미정제 메틸 4-(1-아미노뷰탄-2-일)벤조에이트(850㎎, 4.106m㏖)의 혼합물에 0℃에서 Et3N(1.244g, 12.319m㏖) 및 TFAA(2.587g, 12.319m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5/1)는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1에 의해 용리되는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 메틸 4-(1-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)뷰탄-2-일)벤조에이트(1.16g, 93%)를 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.02 (brs, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4
4-(1-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)뷰탄-2-일)벤조에이트(800㎎, 2.64m㏖) 및 (HCHO)n(675㎎, 22.5m㏖)의 혼합물에 농축 H2SO4(6㎖) 및 아세트산(4㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1)는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 얼음물(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1에 의해 용리되는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 메틸 4-에틸-2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실레이트(832㎎, 100%)를 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91-7.75 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.87-4.80 (m, 1.5H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 0.5H), 3.85 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 0.5H), 3.40-3.33 (m, 0.5H), 2.82-2.78 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.06-0.92 (m, 3H).
단계 5
메탄올(2㎖) 및 물(0.4㎖) 중의 메틸 4-에틸-2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실레이트(832㎎, 2.64m㏖)의 혼합물에 K2CO3(729㎎, 5.28m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 물(50㎖)에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 옅은 황색의 고체로서 미정제 메틸 4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실레이트(470㎎, 81%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
미정제 메틸 4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실레이트(180㎎, 0.82m㏖)를 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 4/1에 의해 용리되는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색의 고체로서 메틸 4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실레이트(1, 133.50㎎, 74%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.520분, MS (ESI) m/z 220.0 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 0.98 (q, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 6
CH3CN(1㎖) 중의 미정제 메틸 4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실레이트(100㎎, 0.46m㏖), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(99㎎, 0.55m㏖) 및 DIPEA(178㎎, 1.38m㏖)의 혼합물을 밀봉 관에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/에틸 아세테이트 = 8/1에 의한 분취용 TLC에 의해 정제하여 황색의 오일로서 메틸 4-에틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실레이트(140㎎, 81.8%)를 얻었다. LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.911분, MS (ESI) m/z 366.0 [M+H]+.
단계 7
THF(4㎖) 중의 메틸 4-에틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실레이트(140㎎, 0.38m㏖)의 혼합물에 2N 수성 NaOH(2㎖) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응 용액을 물(10㎖)에 의해 첨가하고, 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 1N HCl에 의해 pH = 3으로 산성화하고, 이후 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 밝은 황색의 고체로서 미정제 4-에틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실산(115㎎, 85.8%)을 얻고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.824분, MS (ESI) m/z 351.8 [M+H]+.
단계 8
건조 CH2Cl2(2㎖) 중의 미정제 4-에틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복실산(108㎎, 0.31m㏖), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설포닐)페닐)에탄올 하이드로클로라이드(110㎎, 0.40mmol) 및 HATU(190㎎, 0.50m㏖)의 혼합물에 Et3N(94㎎, 0.93m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/1에 의한 분취용 TLC, SFC 분리(ADIT) 및 HCl 분취용 HPLC 분리에 의해 정제하고, 이후 직접적으로 건조 동결시켜 백색의 고체로서 4-에틸-N-((R)-1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복스아미드의 2개의 입체이성질체를 얻었다.
SFC 분리 전:
이성질체 SFC t R = 5분 크로마토그래피(칼럼: AD-H; 방법 명칭: AD-H_3UM_5_40_4ML_5MIN.M, ee = 0.32%)에서 1.029 및 1.524분.
SFC 분리 조건:
기기: SFC-80-(8)
칼럼: AD 250㎜*30㎜*10㎛
이동상: A: 초임계 CO2, B: iPrOH(0.05% NH4OH), A:B = 80㎖/분에 50:50
칼럼 온도: 40℃
노즐 압력: 100bar
노즐 온도: 60℃
증발장치 온도: 20℃
트리머 온도: 25℃
파장: 220㎚
백색의 고체로서 (Hy7-17.2, 20.80㎎, 21.4%). LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.909분, MS (ESI) m/z 563.1 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.57 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.33-5.27 (m, 2H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 이성질체 SFC t R = 3분 크로마토그래피(칼럼: AD-H; 방법 명칭: AD-H_3UM_4_40_4ML_3MIN.M, ee = 100%)에서 0.697분.
HCl 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물(0.05% HCl)-ACN
이동상 B: MeCN
유속: 25㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10㎛
칼럼 온도: 40℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 45 55
10.00 15 85
10.20 0 100
13.00 0 100
백색의 고체로서 (Hy7-17.1, 24.40㎎, 25.2%). LC-MS t R = 5-95AB_1.5분 크로마토그래피(Welch MK RP-18e, 25-2㎜)에서 0.909분, MS (ESI) m/z 563.1 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.57 (s, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.33-5.25 (m, 2H), 4.77-4.68 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90-2.88 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 이성질체 SFC t R = 3분 크로마토그래피(칼럼: AD-H; 방법 명칭: AD-H_3UM_4_40_4ML_3MIN.M, ee = 100%)에서 1.035분.
HCl 분취용 HPLC 방법:
이동상 A: 물(0.05% HCl)-ACN
이동상 B: MeCN
유속: 25㎖/분
검출: UV 220㎚
칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10㎛
칼럼 온도: 40℃
분 단위 시간 %A %B
0.00 45 55
10.00 15 85
10.20 0 100
13.00 0 100
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00113
하기 화합물은 Hy7-7.1 및 Hy7-7.2의 제법에서의 부산물이었다.
Figure pct00114
실시예 14
N -(4-(에틸설포닐)벤질)-8,8-다이메틸-6-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-카복스아미드(Hy7B-1)
Figure pct00115
실시예 15
( R )- N -(1-(4-(에틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-((4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)아이소퀴놀린-6-카복스아미드(Hy1A-24)
Figure pct00116
LC-MS 데이터는 하기 표에 제시되어 있다.
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
생물학적 검정
방사선-리간드 RORγ 결합 검정(검정 1)
6xHis-글루타티온-S-전환효소(GST) 융합으로서 발현된 재조합 RORγ 리간드 결합 도메인(LBD) 단백질에서의 리간드 결합 부위에 대해, 상업적으로 구입 가능한 방사선-리간드(RL), 25-하이드록시 [26,27-3H]-콜레스테롤(PerkinElmer, 카탈로그 NET674250UC호)과의 무세포 경쟁 검정에서 RORγ에 결합하는 능력에 대해 본 명세서에 기재된 화합물을 시험하였다. 96웰 SPA 플레이트(PerkinElmer, 카탈로그 1450-401호)에서 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 10% (v/v) 글라이세롤, 2mM CHAPS, 0.5mM β-옥틸글루코피라노사이드 및 5mM DTT를 함유하는 50mM HEPES 완충제(pH 7.4) 중에 검정을 수행하였다. 시험된 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 화합물의 세미-log(3.162x) 연속 희석액을 동일한 용매 중에 준비하였다. DMSO 용액의 2개를 28㎕의 8.6nM 25-하이드록시 [26,27-3H]-콜레스테롤 및 50㎕의 24nM RORγ LBD와 혼합하였다. 플레이트를 700rpm에서 20분 동안 진탕시키고, 실온에서 10분 동안 항온처리하고, 이후 40㎕의 폴리-Lys YSi SPA 비드(PerkinElmer, 카탈로그 RPNQ0010호)를 첨가하여 웰마다 50㎍의 비드를 달성하였다. 플레이트를 오비탈 진탕기에서 20분 동안, 이어서 실온에서 아지테이션 없이 10분 동안 항온처리하였다. PerkinElmer Microbeta 플레이트 판독장치에서 삼중 수소 베타 방사선에 대한 SPA 신호를 등록하였다. DMSO 대조군에 의해 관찰된 높은 신호 및 10μM 표준 RORγ 역작용제 T0901317(SigmaAldrich, 카탈로그 T2320호)에 의해 관찰된 낮은 신호에 기초하여 퍼센트 저해 값을 계산하였다. 농도에 대한 퍼센트 저해 데이터를 4개 매개변수 모델로 맞춤하고, 용량 반응 곡선에서의 변곡점에 상응하는 농도로서 맞춤으로부터 IC50 값을 계산하였다. 하기 식을 이용하여 저해 상수(Ki)를 계산하고, 식 중 [RL]은 검정에서의 농도이고, KD는 25-하이드록시 [26,27-3H]- 콜레스테롤의 해리 상수이다:
Figure pct00130
.
Jurkat 세포에서의 RORγt 5xRORE 검정(검정 2)
세포 기반 전사 활성 검정에서 RORγ 역작용제 활성에 대해 본 명세서에 기재된 화합물을 시험하였다. Jurkat 세포(ATCC, 카탈로그 TIB-152호)에서의 전장 RORγt의 전사 활성에 대한 리포터로서 분비된 Nanoluc(등록상표) 루시퍼라제를 사용하였다. KpnI 및 HindIII 제한 부위를 사용하여 상업적으로 구입 가능한 무프로모터 플라스미드 pNL1.3[secNluc](Promega, 카탈로그 N1021호)으로 ROR 반응 유전요소(RORE) AAAGTAGGTCA(서열 번호 1)의 5 반복부를 삽입함으로써 리포터 플라스미드를 작제하였다. RORγt에 대한 발현 플라스미드를 구입하였다(Geneocopoeia, 카탈로그 EX-T6988-M02호). Lipofectamine(등록상표) LTX 및 Plus(상표명) 시약(Life Technologies, 카탈로그 15338-100호)을 사용하여 OptiMEM(등록상표) 배지에서 11㎍의 EX-T6988-MO2 및 26㎍의 리포터 플라스미드에 의해 Jurkat 세포(3,000만 개의 세포)를 형질감염시켰다. 37℃/5% CO2에서의 5 내지 6시간의 항온처리 후, 세포를 수집하고, 10%(v/v)의 탈지된 FBS(Hyclone, 카탈로그 SH30855.03호)를 함유하는 페놀-레드 비함유 RPMI 배지 중에 재현탁시키고, 웰당 80,000개의 세포로 96웰 투명 하부 조직 배양 플레이트(CoStar, 카탈로그 3603호)로 분배하였다. 시험된 화합물을 동일한 배지에서 세포에 첨가하고(DMSO의 최종 농도는 0.1%(v/v)임), 플레이트를 16 내지 18시간 동안 37℃/5% CO2에서 항온처리하였다. 컨디셔닝된 상청액에서의 루시퍼라제 활성을 NanoGlo(등록상표) 검정 시약(Promega, 카탈로그 N1130호)에 의해 결정하였다. 퍼센트 저해 값을 완전히 저해된 대조군 및 저해되지 않은 대조군(DMSO)에 기초하여 계산하고, 4개 매개변수 비선형 맞춤 모델을 이용하여 IC50 값을 도출하도록 시험된 화합물의 농도에 대해 값을 회귀시켰다.
검정 1 및 2의 결과는 표 11 내지 표 20에 기재되어 있다.
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
다수의 실시형태를 기재하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 실시형태를 제공하도록 본 발명자들의 기본적인 실시예가 변경될 수 있다는 것이 명확하다. 따라서, 본 발명의 범위가 예로서 표시된 구체적인 실시형태에 의해서라기보다 첨부된 청구항에 의해 한정되는 것으로 이해될 것이다.
본원에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌(문헌 참조, 등록 특허, 공개 특허 출원 및 동시 계류 중인 특허 출원 포함)의 내용이 본 명세서에 그 전문이 참고로 본 명세서에 의해 명확히 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당해 분야의 숙련자에게 보통 공지된 의미에 따른다.

Claims (42)

  1. 화학식 I을 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00144

    식 중,
    Hy는
    Figure pct00145
    ,
    Figure pct00146
    ,
    Figure pct00147
    ,
    Figure pct00148
    ,
    Figure pct00149
    ,
    Figure pct00150
    또는
    Figure pct00151
    이고;
    U 및 V는 각각 독립적으로 CR9 또는 N이되, 둘 다는 CR9가 아니고;
    X는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    *는 L2에 대한 부착을 지칭하고;
    **는 X에 대한 부착을 지칭하고;
    L2는 결합이거나, CH2, CH2CH2, CHMe, O, C(=O), CH(OH) 및 CH2O로부터 선택되고, CH2O에서의 산소 원자는 Cy2 또는 Hy에 부착될 수 있되, Hy에 대한 부착은 Hy에서의 탄소 원자에서 발생하고;
    L1은 부재하거나, CR7R8이고;
    Cy1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 각각 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되고;
    Cy2는 아릴, 헤테로아릴, 단환식 사이클로알킬 및 단환식 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 단환식 사이클로알킬 및 단환식 헤테로사이클릴은 각각 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)할로알킬 또는 단환식 사이클로알킬이고;
    R2a는 H, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)할로알킬 또는 단환식 사이클로알킬이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -ORc, -NRdRe, -S(O)kRc, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -OC(=O)ORc, -OC(=O)Rc, -OC(=S)ORc, -C(=S)ORc, -OC(=S)Rc, -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)RC, -NRcC(=O)ORc, -OC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)ORc, -OC(=S)NRdRe, -NRcC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=O)Rc, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, -(CH2)1-4-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -(CH2)1-4-헤테로사이클릴, 아릴, -NHC(=O)-헤테로사이클릴, -NHC(=O)-사이클로알킬, -(CH2)1-4-아릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)1- 4헤테로아릴로부터 선택되고;
    R6에 대해 각각 상기 (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, -(CH2)1-4-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -(CH2)1-4-헤테로사이클릴, 아릴, -(CH2)1-4-아릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)1-4-헤테로아릴 치환기에 존재하는 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, ORc, -NO2, -CN, -NRcC(=O)Rc, -NRdRe, -S(O)kRc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe, -C(=O)Rc, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 할로(C1-C3)알콕시에 의해 임의로 치환되고;
    Rc는 각각 독립적으로 수소 및 하이드록시, (C1-C2)알콕시, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-C3)알킬 또는 1개 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    k는 0, 1 또는 2이고;
    Cy1 또는 Cy2의 임의의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 부분은 =O에 의해 추가로 임의로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, ORc, -C(=O)ORc, 단환식 헤테로사이클릴, 할로페닐, 퀴놀린-2(1H)온-4일-메틸 또는 (C1-C3)알킬이고, 상기 (C1-C3)알킬은 ORc, -NRdRe, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe 또는 할로페닐에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 할로, 사이아노 또는 단환식 사이클로알킬이고;
    R10은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 할로, 사이아노 또는 단환식 사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00152
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, p는 0, 1 또는 2이고; R10은 (C1-C4)알킬 또는 할로인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, L2는 결합이거나, CH2, O 및 CH2O로부터 선택되고, CH2O에서의 산소 원자는 Hy에서의 탄소 원자에 부착된, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 III 또는 IV, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00153
    ; 또는
    Figure pct00154

    식 중, p는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 IVa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00155
    ; 또는
    Figure pct00156

    식 중, p는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 (C1-C4)알킬이고; L2는 결합 또는 CH2인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 V 또는 VI, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00157
    ; 또는
    Figure pct00158
    .
  9. 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Va 또는 VIa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00159
    ; 또는
    Figure pct00160
    .
  10. 제1항 내지 제4항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Va' 또는 VIa', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00161
    ; 또는
    Figure pct00162
    .
  11. 제1항 내지 제4항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 O 또는 CH2O이고, CH2O의 메틸렌 부분은 Cy2에 부착된, 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 수소 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VII, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00163

    식 중, p는 0 또는 1이다.
  14. 제1항 내지 제4항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIIa, VIIb 또는 VIIc, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00164

    Figure pct00165
    ; 또는
    Figure pct00166

    식 중, p는 0 또는 1이다.
  15. 제1항 내지 제4항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIIa ', VIIb ' 또는 VIIc ', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00167

    Figure pct00168
    ; 또는
    Figure pct00169

    식 중, p는 0 또는 1이다.
  16. 제1항 내지 제4항 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIIa ', VIIb ' 또는 VIIc ', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00170
    ;
    Figure pct00171
    ; 또는
    Figure pct00172

    식 중, p는 0 또는 1이다.
  17. 제1항 내지 제4항 및 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 O 또는 CH2O이고, CH2O의 메틸렌 부분은 Cy2에 부착된, 화합물.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIII, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00173
    .
  19. 제1항 내지 제4항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIIIa 또는 VIIIb, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00174
    ; 또는
    Figure pct00175
    .
  20. 제1항 내지 제4항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIIIa ' 또는 VIIIb ', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00176
    ; 또는
    Figure pct00177
    .
  21. 제1항 내지 제4항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIIIa '' 또는 VIIIb '', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00178
    ; 또는
    Figure pct00179
    .
  22. 제1항 내지 제4항 및 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 CH2인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IX, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00180

    식 중, p는 0 또는 1이다.
  24. 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IXa, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00181
    .
  25. 제1항 내지 제4항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IXa', 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00182
    .
  26. 제1항 내지 제4항 및 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 (C1-C4)알킬이고; L2는 CH2O이고, CH2O의 메틸렌 부분은 Cy2에 부착된, 화합물.
  27. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (C1-C4)알킬 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, ORc 또는 (C1-C3)알킬이고, 상기 (C1-C3)알킬은 ORc 또는 -NRdRe에 의해 임의로 치환되고; R8은 수소인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, -O(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬이고, 상기 (C1-C3)알킬은 OH, NH2 또는 -N(C1-C3알킬)2에 의해 임의로 치환되고; R8은 수소인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소 또는 하이드록시(C1-C3)알킬이고; R8은 수소인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 각각 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 각각 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐 또는 피리디닐인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5는 -SO2-(C1-C3)알킬인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Cy2는 각각 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리미디닐, 사이클로헥실, 피리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 피페리디닐인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Cy2는 각각 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 할로겐, -CN, -ORc, -NRdRe, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc, -NRcC(=O)ORc, -OC(=S)NRdRe, -C(=O)Rc, -SO2-(C1-C3)알킬 및 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R6은 할로겐, -CN, -ORc, -NRdRe, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -OC(=O)ORc, -OC(=O)Rc, -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)Rc, -NRcC(=O)ORc, -OC(=O)NRdRe, -NRcC(C=S)ORc, -OC(=S)NRdRe, -NRcC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=O)Rc, -SO2-(C1-C3)알킬 및 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택된, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 -SO2-(C1-C3)알킬이고;
    R6은 -CN, 할로, -C(=O)ORc, ORc 및 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    Rc는 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 CF3인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  40. 대상체에서 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 기관지염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 여드름, 낭성 섬유증, 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 피부경화증, 관절염, 류마티스성 관절염, 연소성 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE), 건선, 하시모토병(Hashimoto's disease), 췌장염, 자가면역 당뇨병, I형 당뇨병, 자가면역 눈 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 국한성 장염, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 염증성 장 증후군(inflammatory bowel syndrome: IBS), 쇼그렌 증후군, 시신경염, 비만, 간지방증, 지방 조직 연관된 염증, 인슐린 저항성, II형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 연령 관련 황반변성, 안구건조증, 포도막염, 갈랑 바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 건선, 건선성 관절염(psoriatic arthritis: PsA), 스테로이드 내성 천식, 그레이브병, 공막염, 주요 우울증, 계절성 정서 장애, PTSD, 양극성 장애, 자폐증, 뇌전증, 알츠하이머, 수면 및/또는 활동일주기의 변경과 연관된 CNS 장애, 자궁내막염, 폐쇄성 수면 무호흡 증후군(obstructive sleep apnea syndrome: OSAS), 베체트병, 피부근염, 다발성 근염, 이식편 대 숙주 질환, 원발성 담즙산 간경화증, 간 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD), 유육종증, 원발성 경화성 담관염, 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 다내분비성 증후군 I형, 자가면역 다내분비성 증후군 II형, 셀리악병(celiac disease), 척수염, 연소성 특발성 관절염, 전신 경화증, 심근 경색증, 폐고혈압, 골관절염, 피부 레슈마니아증(cutaneous leishmaniasis), 비강 용종 및 암으로부터 선택되는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 천식, 아토피성 피부염, 여드름, 크론병, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 베체트병, 피부근염, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 피부경화증, 건선, 건선성 관절염(PsA), 스테로이드 내성 천식 및 류마티스성 관절염으로부터 선택되는, 방법.
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