JP2007501242A - 神経変性疾患の治療用の６員環ヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｕ、Ｚ、ｍ、及びｎが限定された式の化合物に関する。式(Ｉ)の化合物は、Ａβ-ペプチド産生を阻害する活性を有する。本発明は、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、及び哺乳動物における疾患、例えば神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の治療方法にも関する。

Description

本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病及び他の神経変性及び/又は神経障害の治療に関する。本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、アミロイドタンパク質の神経沈着の形成に関与しうるＡβ-ペプチドの産生を阻害する事に関する。より一般的に、本発明は、Ａβ-ペプチド産生に関与する神経変性疾患及び/又は神経障害、例えばアルツハイマー病及びダウン症の治療に有用な６員環のヘテロアリール化合物に関する。
認知症は、広範の特徴的な病理過程に起因する。認知症を引き起こす最も特異的な病理過程は、アルツハイマー病(ＡＤ)、脳アミロイド血管症(ＣＡＡ)及びプリオン介在性疾患である(例えば、Haannら、Clin. NeuroL Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glennerら、J Neurol. Sci. 989 94:1-28を参照のこと)。８５歳を過ぎたヒトの半数近くがＡＤにかかっており、８５歳を過ぎた人は、米国人口において急速に増大している世代である。それゆえ、米国におけるＡＤ患者数は、次世紀の中ごろまでに、約４００万人から約１４００万人に増大すると予想されている。
ＡＤの治療は、典型的に、介護をする家族の一員による支えである。定期的に刺激される記憶の呼び起こしが、記憶の喪失を止めはしないが、緩めるということが示された。例えばアリセプト(商標)などの一部の薬剤は、ＡＤの治療を提供する。
ＡＤの特徴は、脳内にアミロイド斑と呼ばれる細胞外不溶性沈積が増加することであり、そして神経原線維変化と呼ばれる神経細胞内の異常な損傷である。プラーク形成の増大は、ＡＤのリスクの増大と関連する。実際、神経原線維変化と合わせたアミロイド斑の存在は、ＡＤの最終的な病理診断の基準である。
アミロイド斑の主要要素は、アミロイドＡβ-ペプチドであり、Ａβ-ペプチドとも呼ばれており、Ａβ１-４０、Ａβ１-４２、及びＡβ１-４３ペプチドとそれぞれ名付けられる４０、４２、又は４３個のアミノ酸を有する３種のタンパク質からなる。Ａβ-ペプチドは、部分液に神経細胞破壊を引き起こすと知られている。なぜならそれらは、インビトロ及びインビボにおいて神経に対して毒性であるからである。
Ａβペプチドは、より大きいアミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)から誘導されており、それらはＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７１４、ＡＰＰ７５１、及びＡＰＰ７７１とそれぞれ名付けられる６９５、７１４、７５１、又は７７１個のアミノ酸を含む４個のタンパク質からなる。種々のＡＰＰタンパク質内の特異的アミノ酸配列を切断することにより、プロテアーゼは、Ａβペプチドを産生すると信じられている。このプロテアーゼは、「セクレターゼ」と名付けられている。なぜなら、Ａβ-ペプチドは、細胞により細胞外環境へと分泌されるからである。これらのセクレターゼは、Ａβ-ペプチドを産生するためになされる切断に従ってそれぞれ名付けられる。Ａβ-ペプチドのアミノ末端を形成するセクレターゼは、β-セクレターゼと呼ばれる。Ａβ-ペプチドのカルボキシ末端を形成するセクレターゼは、ガンマ-セクレターゼと呼ばれる(Haass, C. 及びSelkoe, D. J. 1993 Cell 75: 1039-1042)。
本発明は、Ａβ-ペプチド産生を阻害する新規の化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、及び神経変性疾患及び/又は神経障害を治療するためにかかる化合物を使用する方法に関する。
本発明は以下の式：
Figure 2007501242
 [式中、
Ｚは、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨＲ1Ｒ2、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＨＲ1Ｒ2、-(Ｃ＝ＮＲ8)ＣＨＲ1Ｒ2、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ1、-ＳＯ2-Ｒ1、及びＲ1から選ばれ；
ｍは、０、１、２、及び３から独立して選ばれる整数であり；
Ｒ1は、-Ｃ1-Ｃ20アルキル、-Ｃ2-Ｃ20アルケニル、-Ｃ2-Ｃ20アルキニル、-Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ20アルケンオキシ(alkenoxy)、-Ｃ2-Ｃ20アルキンオキシ(alkynoxy)、-Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル、-Ｃ4-Ｃ20シクロアルケニル、-(Ｃ10-Ｃ20)ビ-又はトリシクロアルキル、-(Ｃ10-Ｃ20)ビ-又はトリシクロアルケニル、-(４-２０員環)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ6-Ｃ20アリール、及び-(５-２０員環)ヘテロアリールから選ばれ；
ここで、Ｒ1は、場合により１〜６個のフッ素原子で、又はＲ1a基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され：
Ｒ1aは、各場合において、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-ＳＯ2-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、-Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、-Ｃ4-Ｃ15シクロアルケニル、-(Ｃ5-Ｃ11)ビ-又はトリシクロアルキル、-(Ｃ7-Ｃ11)ビ-又はトリシクロアルケニル、-(４-２０員環)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ6-Ｃ15アリール、-(５-１５員環)ヘテロアリール、-Ｃ6-Ｃ15アリールオキシ、及び-(５-１５員環)ヘテロアリールオキシから独立して選ばれ、ここで、Ｒ1aのシクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、及びヘテロアリールオキシは、各々場合によりＲ1b基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され；
Ｒ1bは、各場合において、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ6アルキル、-Ｃ2-Ｃ6アルケニル、-Ｃ2-Ｃ6アルキニル、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｃ1-Ｃ6ヒドロキシアルキル、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ6-Ｃ15アリールオキシ、及び-(５-１５員環)ヘテロアリールオキシから独立して選ばれ、ここでＲ1bのアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、各々１〜６個のフッ素原子で、又は-Ｃ1-Ｃ4アルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で、又は水酸基で独立して置換され；
Ｒ9及びＲ10は、各場合において、-Ｈ、-Ｃ、-ＣＲ2アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、-ＳＯ2-ＮＲ11Ｒ12、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ4-Ｃ8シクロアルケニル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロシクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ10アリール)、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロアリール)から独立して選ばれ、ここでＲ9及びＲ10のアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、各々場合により、１〜６個のフッ素原子、又は-Ｃ1-Ｃ4アルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で、水酸基又はＣ（＝Ｏ）ＯＲ12で独立して置換され、そしてここで、当該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、各々場合により、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｃ1-Ｃ6ヒドロキシアルキル、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-ＮＨ2、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ2、-Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、及び-Ｃ(＝Ｏ)ＯＨから独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され、ここで当該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、各々場合により、１〜６個のフッ素原子で、又は-Ｃ1-Ｃ4アルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で、又は水酸基若しくはアリール基でさらに独立して置換され；
或いはＮＲ9Ｒ10は、各場合において独立して、場合により４〜１０個の環メンバーのヘテロシクロアルキル部分を形成し、当該ヘテロシクロアルキル部分は、場合によりＮ、Ｏ、及びＳから独立して選ばれる１〜２個の更なるヘテロ原子を含み、そして場合により１〜３個の二重結合を含み、ここでＮＲ9Ｒ10のヘテロシクロアルキル部分の炭素原子が、場合により、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＦ3、-ＮＨ2、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ2、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、ＳＯ2-Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ10アリール)、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環ヘテロアリール)、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ10シクロアルキル)及び(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロシクロアルキル)から独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され、そしてここで、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロシクロアルキル)置換基及びＮＲ9Ｒ10のヘテロシクロアルキル部分の窒素原子が、各々場合により、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、ＳＯ2-Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ10アリール)、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロアリール)、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ10シクロアルキル)、及び(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロシクロアルキル)から独立して選ばれる１の置換基で独立して置換され、そしてここで、当該アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基が、各々場合により、１〜６個のフッ素原子で、又は-Ｃ1-Ｃ4アルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で、又は水酸基で独立してさらに置換され；
Ｒ11及びＲ12が、各場合において、水素、-Ｃ1-Ｃ15アルキル、-Ｃ2-Ｃ6アルケニル、-Ｃ2-Ｃ6アルキニル、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ4-Ｃ8シクロアルケニル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ15アリール)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１５員環)ヘテロシクロアルキル)、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１５員環)ヘテロアリール)から各々独立して選ばれ；
ここでＲ11及びＲ12は、各々場合により、Ｒ1b基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され；
Ｒ2は、-Ｈ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＨ2ＯＨ、-ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(ＣＨ3)2ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ3)(ＣＨ2ＣＨ3)(ＯＨ)、-Ｃ(ＯＨ)(Ｃ0-Ｃ4アルキル)(Ｃ0-Ｃ4アルキル)、-ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、及び-ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ4から選ばれ、ここで当該-ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4及び-ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ4は、場合によりＲ2の対応するＯＨのプロドラッグであってもよく；
Ｒ4は、-Ｃ1-Ｃ4アルキル、-ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ5-Ｃ6アリール)、-ＣＨ(ＯＨ)((５-６員環)ヘテロアリール)、-ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ5-Ｃ6シクロアルキル)、及び-ＣＨ(ＯＨ)((５-６員環)ヘテロシクロアルキル)から選ばれ；
Ｒ3は、-Ｃ1-Ｃ6アルキル、-Ｃ2-Ｃ6アルケニル、-Ｃ2-Ｃ6アルキニル、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)から選ばれ、ここで、Ｒ3がアルキル、アルケニル、又はアルキニルである場合、Ｒ3は、場合により-Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、-Ｆ、-ＯＨ、及び-Ｓ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)から独立して選ばれる置換基で独立して置換され；
Ｒ5は、-Ｈ、-Ｃ1-Ｃ4アルキル、-Ｃ2-Ｃ4アルケニル、-Ｃ2-Ｃ4アルキニル、-Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-Ｃ6-Ｃ10アリール、-((５-２０員環)ヘテロアリール)、-ＳＯ2-(Ｃ6-Ｃ10-アリール)、-ＳＯ2-((５-２０員環)ヘテロアリール)、-ＳＯ2-ＣＨ2-(Ｃ6-Ｃ20アリール)、及び-ＳＯ2-ＣＨ2-((５-２０員環)ヘテロアリール)から選ばれ；
Ｒ7は、-Ｈ、-Ｃ1-Ｃ20アルキル、-Ｃ2-Ｃ20アルケニル、-Ｃ2-Ｃ20アルキニル、-Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ20アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ20アルキンオキシ、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＲ9Ｒ10、(Ｃ6-Ｃ18)アリールオキシ、-(Ｃ1-Ｃ11アルキレン)-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＣＨＯ、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、ＣＯＯＨ、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ4-Ｃ20シクロアルケニル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((Ｃ10-Ｃ20)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((Ｃ10-Ｃ20)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((３-２０員環)ヘテロシクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ15アリール)、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１５員環)ヘテロアリール)から選ばれ、ここで当該ヘテロシクロアルキルは、場合により１〜４環の二重又は三重結合を含み；
ここでＲ7は、場合により１〜６個のフッ素原子で、又はＲ1a基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換され；或いは
２個の独立して選ばれたＲ7基は、それらが各々結合する炭素原子と一緒になって、場合により５〜１４員のシクロアルキル環、５〜１４員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで１〜３員の当該ヘテロシクロアルキル環が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれ、そして当該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、又はビシクロヘテロアルキル環は、場合により１〜３個の二重結合を場合により含み；
Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵは、各々炭素及び窒素から独立して選ばれ、ここでＸ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む式Ｉの複素環は、Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む式の複素環上の炭素原子と一緒になった２個のＲ7基を含む複素環は、非限定的に、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シクロペンタ-ピリミジン、及びジヒドロピロロ-ピリミジンであってもよく、但し、Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む式Ｉの６員のヘテロアリール環は、環中に３未満の窒素原子を含むことはなく、そしてさらにＸ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む式Ｉの６員ヘテロアリール環中の２以下の窒素原子は環中で互いに直接隣接してもよく、そしてさらに、Ｒ7が-ＯＨであり、かつＲ7が、Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む６員のヘテロアリール環の炭素原子に結合し、そしてｍが１、２、又は３である場合に、式Ｉの６員のヘテロアリール環の炭素原子に結合するＲ7の-ＯＨ基が、Ｃ＝Ｏ基に互変異性化することもあり；
Ｒ8が、-Ｈ及び-Ｃ1-Ｃ6アルキルから選ばれ；
又はＺが、-Ｃ(＝ＮＲ8)ＣＨＲ1Ｒ2である場合、Ｒ8及びＲ1は、それらがそれぞれ結合する窒素及び炭素原子と一緒になって、５〜１４員のヘテロアリール環を形成するか、又は５〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、当該ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そしてここで当該ヘテロシクロアルキル環が、１〜３個の二重結合を含み、そしてここで当該ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環が、Ｒ1b基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換される]
で表される化合物、並びに医薬として許容されるかかる化合物の塩に関する。
式Ｉの化合物は、光学中心を有し、そしてそれゆえ、異なる鏡像異性体、ジアステレオ異性体、メソ体、及び幾何異性体(Ｚ又はＥ)であってもよい。本発明は、全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び式Ｉの係る化合物の他の立体異性体、並びにそのラセミ混合体及び他の混合体を含む。
しかしながら、式Ｉの好ましい実施態様は、以下の式：
Figure 2007501242
 [式中、Ｚ、Ｒ5、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｕ、Ｒ7、及びｍは、上で定義される通りである。]
を有する。
本発明の式Ｉの化合物が塩基性の基を含む限りにおいて、当該化合物は、種々の無機酸及び有機酸との酸添加塩を形成しうる。本発明はまた、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸添加塩にも関する。そうした塩は、動物に投与するために医薬として許容されなければならないが、最初に医薬として許容されない塩として反応混合液から、塩基性化合物を単離し、そして次にアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へと単に変換し、その後、当該遊離塩基を医薬として許容される酸添加塩に変換した。本発明の塩基性化合物の酸添加塩は、適切な溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン、イソプロピル・エーテル、ジエチル・エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、プロパノール、又はエタノールなどの中に、塩基性化合物を実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することにより、容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させ、所望の個体の塩が容易に得られる。本発明の前記塩基性化合物の医薬として許容される酸添加塩を調製するために使用される酸は、非毒性酸添加塩、つまり医薬として許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、又は過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩若しくは酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(つまり、１,１’-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエ酸))塩を形成する酸である。本発明の化合物の医薬として許容される塩のほかの例は、サリチル酸、シュウ酸、ジ-ｐ-トルイル酒石酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びリチウムの塩である。
本発明はまた、放射線標識された化合物であって、式Ｉに記載される化合物と、１以上の原子が、通常天然に見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により置換されるという点を除いて同一である放射性標識化合物を含む。本発明の化合物中に取り込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、18Ｆ、123Ｉ、及び125Ｉをそれぞれ含む。本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、かかる化合物又はかかるプロドラッグの医薬として許容される塩、並びに前述のアイソトープ及び/又は別のアイソトープを含む化合物及び誘導体は、本発明の範囲内である。そうした化合物は、代謝性薬物動態研究及び結合アッセイにおける研究及び診断ツールとして有用でありうる。本発明の式Ｉのある同位体標識された化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれている化合物は、薬剤及び/又は異質の組織分配アッセイにおいて有用である。トチリウム化、つまり3Ｈ及び炭素１４、つまり14Ｃ同位体は、それらの調製及び検出性の容易さのため特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素、つまり2Ｈは、優れた代謝安定性、例えばインビボにおける半減期の増加又は必須投与量の低下から得られる確かな治療上の利点を与え、それゆえ幾つかの状況において好ましいこともある。同位体標識された本発明の式Ｉの化合物及びその誘導体は、当該化合物の製造において、容易に利用できる同位体標識された試薬を、同位体非標識試薬のかわりに用いることにより、スキーム及び考察において、及び/又は本明細書中に記載される実施例及び製法において開示される製法を行うことによって、一般的に製造されうる。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖部分を有する一価炭化水素ラジカルを含む。アルキル基の例は、非限定的にメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチレン(-ＣＨ2-シクロプロピル)、及びｔ-ブチルなどを含む。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「アルケニル」という用語は、少なくとも１の炭素-炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、ここで当該アルキルは上で定義された通りである。アルケニルの例は、非限定的にエテニル及びプロペニルなどを含む。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「アルキニル」という用語は、少なくとも１の炭素-炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、ここで当該アルキルは、上で定義された通りである。アルキニル基の例は、非限定的に、エチニル及び２-プロピニルなどを含む。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「アルコキシ」という用語は、「アルキル-Ｏ-」を意味し、ここで「アルキル」は上で定義される通りである。「アルコキシ」基の例は、非限定的にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びアリルオキシを含む。
他に記載がない限り、本明細書中で使用されるとき、「アルケンオキシ」という用語は、「アルケニル-Ｏ-」を意味し、ここで「アルケニル-Ｏ-」は、上で定義された通りである。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「アルキンオキシ」という用語は、「アルキニル-Ｏ-」を意味し、ここで「アルキニル」は、上で定義された通りである。
上で定義される「Ｃ1-Ｃxアルキル」、「Ｃ1-Ｃxアルケニル」、「Ｃ1-Ｃxアルキニル」、「Ｃ1-Ｃxアルコキシ」、「Ｃ1-Ｃxアルケンオキシ」、及び「Ｃ1-Ｃxアルキンオキシ」基の全てにおいて、ｘが２を超える整数である場合、かかる「Ｃ1-Ｃxアルキル」、「Ｃ1-Ｃxアルケニル」、「Ｃ1-Ｃxアルキニル」、「Ｃ1-Ｃxアルコキシ」、「Ｃ1-Ｃxアルケンオキシ」、及び「Ｃ1-Ｃxアルキンオキシ」基は、場合により「ポリフルオロＣ1-Ｃxアルキル」、「ポリフルオロＣ1-Ｃxアルケニル」、「ポリフルオロＣ1-Ｃxアルキニル」、「ポリフルオロＣ1-Ｃxアルコキシ」、「ポリフルオロＣ1-Ｃxアルケンオキシ」、又は「ポリフルオロＣ1-Ｃxアルキンオキシ」基で置換されうる。本明細書中に使用されるとき「ポリフルオロＣ1-Ｃxアルキル」という用語は、少なくとも１の-ＣＦ2及び/又はＣＦ3基を含む上で定義されるとおりのアルキル基を指す。
本明細書中に定義される場合Ｃ0-Ｃxアルキレンは、共有結合(Ｃ0)又はアルキレン・ブリッジ(Ｃx)を指し、ここで「アルキレン」は、橋渡しをするヒドロカルビル基を指し、当該基は炭素と水素を含む基であって、本明細書中に記載されるように場合により置換されうる基である。当該基は、対応するアルキル基よりも１個少ない水素原子を含む。当該基は直鎖であるか又は分枝鎖であっても良い。この例は以下の：
Figure 2007501242
 などを含む。
同様にＣ0-Ｃ4アルキルは、共有結合(Ｃ0)を指すか又は本明細書中に定義されるアルキル基を指す。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族飽和環状アルキル部分を含み、ここで当該アルキルは、上で定義される通りである。シクロアルキルの例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。「ビシクロアルキル」及び「トリシクロアルキル」基は、それぞれ２又は３個の環からなる非芳香族飽和環状アルキル部分であり、ここで当該環は、少なくとも１の炭素原子を共有している。本発明の目的のため
及びほかに記載がない限り、ビシクロアルキル基は、２個の環を含み、そして１０〜１４個の環炭素原子を含むシクロアルキル基であり；ビシクロアルキル基は、スピロ基および融合環基を含む。ビシクロアルキル基の例は、非限定的に、ビシクロ-[３.１.０]-ヘキシル、ビシクロ-２.２.１]-ヘプト-１-イル、ノルボルニル、スピロ[４.５]デシル、スピロ[４.４]ノニル、スピロ[４.３]オクチル、及びスピロ[４.２]ヘプチル、並びに本明細書中に定義されるとき、トリシクロシクロアルキル基は、３環を含み、かつ１０〜１４個の環炭素原子を含むシクロアルキル環である。当該基は、すべての融合環、全てのスピロ環、又はそれらの組み合わせを含みうる。トリシクロアルキル基の例は、アダマンタニル(adamantanyl)である。他のシクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル基は、当該技術分野に知られており、そしてかかる基は、本明細書中の「シクロアルキル」、「ビシクロアルキル」、及び「トリシクロアルキル」という定義に含まれる。
「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」、及び「トリシクロアルケニル」は、それぞれ、各々炭素環メンバーをつなぐ１以上の炭素-炭素二重結合(「環内」二重結合)を含むか、及び/又は炭素環メンバーと隣接する非環炭素をつなぐ１以上の炭素-炭素二重結合(「環外」二重結合)を含むこと以外は上で定義される通りである非芳香族のシクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル部分を指す。但し、それらが。シクロアルケニル基の例は、非限定的にシクロペンテニル、シクロブテニル、及びシクロヘキセニルを含む。ビシクロアルケニル基の非限定的な例は、ノルボルネニルである。シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、及びビシクロアルケニル基はまた、１以上のオキソ部分で置換された基を含む。オキソ部分を有するかかる基の例は、オキソシクロペンチル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニル、及びノルカンフォイル(norcamphoryl)である。他のシクロアルケニル、ビシクロアルケニル、及びトリシクロアルケニル基は、当該技術分野に知られており、そしてかかる基は、本明細書中の「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」、及び「トリシクロアルケニル」内に含まれる。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「アリール」という用語は、芳香族炭化水素から誘導される炭素環原子のみを含む有機ラジカル、例えばフェニル(Ｐｈ)、ナフチル、インデニル、インダニル、１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレニル、(６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンゾシクロヘプテン-イル、２-[(２,３-ジヒドロベンゾフラン-６-イルメチル)、及びフルオレニル、(但し、１の水素を除く)を含む。「アリール」は、融合環基を含み、該融合環では少なくとも１の環が、芳香族であり、それに結合される一方の環が、「アリール」基の芳香環又は非芳香環のいずれかでありうる。最も好ましいアリールは、フェニルである。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「複素環」及び「ヘテロシクロアルキル」は、同義であり、そして交換して使用できる。両方とも、非芳香族環状基であって、１以上の環ヘテロ原子を含み、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選ばれ、そしてより好ましくは１、２、又は３個の環ヘテロ原子、及びさらに好ましくは、１又は２の環ヘテロ原子を含む。複素環は、１の環又は１超の環を含む構造を含む。「ヘテロビシクロアルキル」基は、複素環状のアルキル基のタイプであり；当該ヘテロビシクロアルキル基は、非芳香族二環状基であり、当該基は、１０〜１４個の環原子を含み、ここで当該環が、１又は２個の原子を共有し、そしてここで少なくとも１の環原子がヘテロ原子(Ｏ、Ｓ、又はＮ)である。他に記載がない限り、本発明の目的では、ヘテロビシクロアルキル基は、スピロ基及び融合環基を含む。１の実施態様において、ヘテロビシクロアルキルにおける各環は、４以下のヘテロ原子含む(つまり、０〜４個のヘテロ原子、但し、少なくとも１の環は、少なくとも１のヘテロ原子を含む)。本発明の複素環基は、１以上のオキソ部分で置換される環システムを含みうる。非芳香族複素環基は、アゼチジニル(azetidinyl)、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル(azepinyl)、ピペラジニル、１,２,３,６-テトラヒドロピリジニル、オキシラニル(oxiranyl)、オキセタニル(oxetanyl)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ｄｉオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３-アザビシクロ[４.１.０]へプタニル、キノリジニル(quinolizinyl)、キヌクリジニル(quinuclidinyl)、１,４-ジオキサスピロ[４.５]デシル、１,４-ジオキサスピロ[４.４]ノニル、１,４-ジオキサンスピロ[４.３]オクチル、及び１,４-ジオキサスピロ[４.２]ヘプチルである。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき「ヘテロアリール」は、１以上の環ヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、及びより好ましくは１〜３環のヘテロ原子、そして最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選ばれる１又は２個の環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。当該用語はまた、1以上の環ヘテロ原子を含む多環の基であって、ここで当該基の少なくとも１がヘテロ芳香族である基を含む。本発明のヘテロアリール基は、１以上のオキソ部分で置換される環系を含み、ここでかかるオキソ置換環の互変異性体は、上で定義したようにヘテロアリールである。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル(phthalazinyl)、トリアジニル(triazinyl)、１,２,４-トリアジニル(trizainyl)、１,３,５-トリアジニル、イソインドリル、１-オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル(furazanyl)、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニルピリジニル(furopridinyl)、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルである。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「シクロアルコキシ」という用語は、「シクロアルキル-Ｏ-」を意味し、ここで「シクロアルキル」は上で定義された通りである。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「アリールオキシ」という用語は、「アリール-Ｏ-」を意味し、ここで「アリール」は、上で定義された通りである。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、「ヘテロシクロアルキル-Ｏ-」を意味し、ここで「ヘテロシクロアルキル」は、上で定義される通りである。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「ヘテロアリールオキシ」という用語は、「ヘテロアリール-Ｏ-」を意味し、ここで「ヘテロアリール」は上で定義される通りである。
他に記載がない限り、本明細書中に使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、その通常の意味を有する。より具体的にすると、「プロドラッグ」は、患者、例えば哺乳動物、特にヒトの体内で代謝過程により活性治療薬に変換される化学化合物を指す。例えば、式ＩのＲ2は、特にプロドラッグ実施態様においてＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4又はＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ4であり；ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4又はＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ4は、Ｒ2がＯＨである対応物のプロドラッグであり、Ｒ2であるＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4又はＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ4は、インビボで加水分解して、本薬剤のより活性な成分(Ｒ2はＯＨ)を形成しうるということを意味する。
上記化合物から誘導される前述の基は、Ｃ-結合又はＮ結合が可能である場合、そのようなものである。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール-１-イル(Ｎ-結合)であるか又はピロール-３-イル(Ｃ-結合)であってもよい。当該基を指す用語はまた、すべての可能な互変異性体を包含する。本発明の実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここでＺは、(Ｃ＝Ｏ)ＣＨＲ1Ｒ2[基中、Ｒ1及びＲ2は本明細書中で定義される通りである]である。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物[式中、Ｚは-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨＲ1Ｒ2であり、そしてＲ2は、-Ｈ、-ＯＨ、又は-ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３である]に関する。
別の態様では、Ｚは-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ1である。
本発明の別の実施態様では、Ｚは、上で定義されたようにＲ1である。
別の態様では、本発明は、式Ｉ[式中、Ｒ１は、-Ｃ1-Ｃ20アルキル、-Ｃ2-Ｃ20アルケニル、-Ｃ2-Ｃ20アルキニル、-Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル、-(４-２０員環)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ5-Ｃ20ビシクロアルキル、-Ｃ6-Ｃ20アリール及び-(５-２０員環)ヘテロアリールである]で表される化合物に関する。
その実施態様では、Ｒ1は、Ｃ3-Ｃ10シクロアルキルであり、ここでＲ1は場合により１〜２個の二重結合又は三重結合を含む。
別の実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ3-Ｃ11シクロアルキル、(３-１１)員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-Ｃ10アリール、又は(５-１０員環)ヘテロアリールである。Ｒ1がＣ1-Ｃ4アルキルであることが好ましい。当該実施態様では、特にＲ1がＣ1-Ｃ4アルキルである場合、Ｒ1は、Ｆ、ＯＨ、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｍｅ、(Ｃ6-Ｃ10)アリール、及び(５-１０員環)ヘテロアリールから独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換される。さらなる態様では、好ましいシクロアルキル及びシクロアルケニル部分は、Ｃ3-Ｃ8モノシクロアルキル、Ｃ5-Ｃ11ビ又はトリシクロアルキル、Ｃ5-Ｃ8シクロモノアルケニル、及びＣ7-Ｃ11ビ又はトリシクロアルケニルである。別の実施態様では、Ｒ1はＣ5-Ｃ11ビシクロアルキル、Ｃ5-Ｃ11トリシクロアルキル(５-１１員環)ヘテロビシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。本明細書中に定義されるように、アリール及びヘテロアリールは、２又は３個の環を含む部分を含み、ここで、１の環は、完全に芳香族又はヘテロ芳香族であり、そして他の環(単数又は複数)は、部分的に不飽和であり、そして第三の環は、存在する場合、部分的又は完全に飽和されるか、又は完全に芳香族又はヘテロ芳香族である。Ｒ1の好ましい実施態様は、１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル、インダン-２-イル、２-(６,７,８,９-テトラヒドロ)５Ｈ-ベンゾシクロ-ヘプテン-６-イル、２-(デカヒドロ-ナフタレン-２-イル、又は２-(２,３-ジヒドロベンゾフラン-６-イル・メチルである。
別の態様では、Ｒ1は、-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、例えば[２.２.１]-ヘプタニルである。
別の態様では、Ｒ1は、-Ｃ1-Ｃ10アルキル、-Ｃ2-Ｃ10アルケニル、-Ｃ3-Ｃ10シクロアルキル、フェニル、チエニル、及びピリジルから選ばれ、ここでＲ1は、場合により-Ｃ1-Ｃ4アルキル、-Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-ＣＦ3、フェニル、及びフェノキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で独立して置換される。
別の態様では、Ｒ1は、フェニル、チエニル、及びピリジルから選ばれ、ここでＲ1は、場合により、-Ｆ、-Ｃｌ、-ＣＨ3、-ＣＦ3、フェニル、及びフェノキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で独立して置換される。
別の態様では、Ｒ1は、-Ｃ1-Ｃ10アルキルであり、ここでＲ1は、場合により１〜２個の二重又は三重結合を含む。
別の態様では、Ｒ1は、アリール、特にフェニル又はヘテロアリール又はアルキル基であり、ここで当該Ｒ1は、置換されないか又はハロ若しくはＲ1a基で置換される。Ｒ1がアルキル、アリール、又はヘテロアリールである場合、当該Ｒ1基は置換されないか又は１以上の水酸基、ハロ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、又は複素環で置換され、当該アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、又は複素環基は、置換されないか又は１〜３個のＲ1b、特にハロ、水酸基、及びアルキルで置換されることもある。本発明の態様では、Ｒ１は、１以上のハロ基、特にフッ素により置換される。
別の態様では、Ｒ1は、Ｃ3-Ｃ10シクロアルキルであり、ここでＲ1は、場合により１〜２個の二重結合又は三重結合を含む。
別の態様では、Ｒ1は、Ｃ5-Ｃ15ビシクロアルキルであり、ここでＲ1は、場合により１〜２個の二重結合又は三重結合を含む。
別の態様では、本発明は、式Ｉ[式中、Ｒ2-Ｈ、-ＯＨ、及び-ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ3から選ばれる]で表される化合物に関する。
別の態様では、Ｒ2は、-Ｈ及び-ＯＨから選ばれる。
別の態様では、本発明は、式Ｉ[式中、Ｒ3は、-Ｃ1-Ｃ4アルキル、アリル、及び-ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3から選ばれる]で表される化合物に関する。Ｒ3がＣ1-Ｃ4アルキルであることが好ましい。
別の態様では、Ｒ3は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ-Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ、ｎ-Ｂｕ、ｉ-Ｂｕ、ｓ-Ｂｕ、ｔ-Ｂｕアリル、及び-ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3から選ばれる。
別の態様では、本発明は、式Ｉ[式中、Ｒ5が-Ｈである]で表される化合物に関する。
本発明の別の態様では、Ｕ、Ｗ、Ｙ、及びＸが全てＣＨであるか、又は最大で２個のＵ、Ｗ、Ｙ、及びＸがＮであることが好ましい。より好ましい実施態様では、最大で１個のみのＵ、Ｗ、Ｙ、及びＸがＮであり、残りが全てＣＨであり；つまり、Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含むヘテロアリール基は、最大で１又は２個の環窒素原子を含む。環が２個より多くの窒素原子を含む場合、２以下の窒素環原子が隣接する。この例は、非限定的にピリジル、ピリミジル、ピラゾイル、ピリジジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シクロペンタピリミジン、及びジヒドロピロロピリミジンなどを含む。
別の態様では、本発明は、式Ｉ[式中、Ｒ7は、-Ｈ、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、-(３-１５員環)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ6-Ｃ15アリール、-(５-１５員環)ヘテロアリール、-ＣＨＯ、-Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1-Ｃ15アルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)((５-１５員環)ヘテロシクロアルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ5-Ｃ15アリール)、-Ｃ(＝Ｏ)((５-１５員環)ヘテロアリール)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ5-Ｃ15シクロアルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1-Ｃａアルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ1-Ｃ10アルキル)(Ｃ1-Ｃ10アルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ0-Ｃ10アルキル)(Ｃ6-Ｃ10アリール)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ0-Ｃ10アルキル)((５-１０員環)ヘテロアリール)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ0-Ｃ10アルキル)((５-１０員環)ヘテロシクロアルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ0-Ｃ10アルキル)(Ｃ5-Ｃ10シクロアルキル)、-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、-ＳＯ2-(Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル)、-ＳＯ2-(Ｃ6-Ｃ10アリール)、-ＳＯ2-((５-１０員環)ヘテロアリール)から選ばれ、ここで当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、各々場合により、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-ＮＲ9Ｒ10、-(Ｃ1-Ｃ11アルキル)-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-ＳＯ2-ＮＲ9Ｒ10-Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、-(４-１５員環)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ6-Ｃ15アリール、-(５-１５員環)ヘテロアリール、-(４-１２員環)ヘテロシクロアルコキシ、-Ｃ6-Ｃ12アリールオキシ、及び-(６-１２員環)ヘテロアリールオキシから独立して選ばれる１〜３この置換基で独立して置換される]で表される化合物に関する。
別の態様では、Ｒ7は、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、及び-(４-１５員環)ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで当該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、各々場合により、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-ＮＲ9Ｒ10、及び-(Ｃ1-Ｃ7アルキル)-ＮＲ9Ｒ10から独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して選ばれる。
別の態様では、Ｒ7は、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、及び-(４-１５員環)ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで当該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、各々場合により、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、及び-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換される。
別の態様では、Ｒ7は、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12-アルケニル、及び-Ｃ3-Ｃ15シクロアルキルから選ばれ、ここで当該アルキル、アルケニル、及びシクロアルキルは、各々場合により、１〜３個の置換基ＮＲ9Ｒ10で独立して置換される。
別の態様では、Ｒ7は、-(４-１５員環)ヘテロシクロアルキルであり、ここで当該ヘテロシクロアルキルが、場合により-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ6アルキル、-Ｃ2-Ｃ6アルケニル、-Ｃ2-Ｃ6アルキニル、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｃ6-Ｃ10アリール、及び-(５-１５員環)ヘテロアリールから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される。
Ｒ7がＯＨであり、そして炭素原子に結合している場合、本発明の化合物が、互変異性体を含むということが理解されるべきである、ここで当該ＯＨ基が対応するＣ＝Ｏ基に互変異性化する。ｍがＯである場合、Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む環が、１の置換基、つまり以下の：
Figure 2007501242
 のみを有することも注意すべきである。
Ｒ7が以下の：
(ａ) 水素；
(ｂ) アリールオキシ(ここで当該アリール基は置換されないか又はＲ1a又はハロ、特にＦで置換される)；
(ｃ) アルキル[当該アルキルは、置換されないか又はＲ1a又はハロ、特にヒドロキシアルキル又は１以上のフルオロ、(Ｃ＝Ｏ)Ｒ7、(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ12、複素環基(例えばモルフォリニル、ピペリジニルなど)、ＮＲ9Ｒ10(Ｒ9及びＲ10は、独立して水素、アルキル基、つまりシクロアルキル、シクロアルキルアルキル基、アリール、アリールアルキル、複素環、又は複素環アルキルであり、特にここで複素環は、テトラヒドロピロール、ヒドロキシアルキル、モノ、ジ-又はトリハロ・フルオロである場合、当該Ｒ9及びＲ10基はそれ自身、置換されないか又はＲ1aで置換される）で置換される。]
(ｄ) アリール・アルキル(ここで当該アリール・アルキル基は、Ｒ1aで置換される)；
(ｅ) 場合によりＲ1a又は(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ12で置換されるピペラジニルから選ばれる複素環基；
(ｆ) Ｒ1a、特に(Ｃ＝Ｏ)Ｒ11で置換される、アルケニル基；そして
(ｇ) ＮＲ9Ｒ10
であることが好ましい。
別の態様では、ＮＲ9Ｒ10は、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6アルキル)(Ｃ0-Ｃ12アルキル)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6アルキル)(Ｃ3-Ｃ12シクロアルキル)、-Ｎ(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)(Ｃ3-Ｃ12シクロアルキル)、及び-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6アルキル)((３-１２員環)ヘテロシクロアルキル)から選ばれ、ここで当該ＮＲ9Ｒ10は、場合により１〜６個のフッ素原子で置換されるか、又は-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、及び-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよく、そしてここで当該ＮＲ9Ｒ10は、場合により１〜３個の二重結合又は三重結合を含んでもよい。
本発明の好ましい実施態様は、式Ｉの化合物であって、
Ｚは(Ｃ＝Ｏ)ＣＨＲ1Ｒ2であり、Ｒ2はＨ又はＯＨであり、Ｒ1はＣ1-Ｃ20アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、当該Ｒ1基は置換されないか又は以下に定義される１以上のＲ1a基で置換される
で表される化合物に関する。
好ましくは、Ｒ1aはＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ11、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシであり、ここで当該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、及びヘテロアリルオキシは、置換されないか又は１〜３個のＲ1b基で置換され、
ここで当該Ｒ1bは、好ましくはＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＮＲ9Ｒ10、(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、(Ｃ＝Ｏ)Ｒ11アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシであり、ここで当該アルキル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシ基が、置換されないか又は１〜６個のフッ素原子又は１〜２個の置換基(当該置換基はアルコキシ又はヒドロキシから選ばれる)で置換される；
Ｒ9及びＲ10は、独立してＨ、アルキル、ＣＦ3、(Ｃ＝Ｏ)Ｒ11、-Ｃ＝(Ｏ)ＯＲ12、-Ｃ＝(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)、Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)(５-１０員環ヘテロシクロアルキル)、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)Ｃ6-Ｃ10アリール、及び(Ｃ0-Ｃ4アルキル)(５-１０員環ヘテロアリール)である；
Ｒ11及びＲ12は、独立して水素、Ｃ1-Ｃ5アルキル、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、(Ｃ0-Ｃ4アルキレンＣ6-Ｃ15アリール)、Ｃ0-Ｃ4アルキレン((５-１５員環)複素環及びＣ0-Ｃ4アルキレン((５員環)ヘテロアリールであり、ここでＲ11及びＲ12は置換されないか、又はＲ1bから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される；
Ｒ3は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、及びＣ0-Ｃ4アルキレンＣ3-Ｃ6シクロアルキルから選ばれ、ここで当該Ｒ3基は、置換されないか又はＣ1-Ｃ4アルコキシ又はＯＨで置換される；
Ｒ5は、Ｈ又はＣ1-Ｃ4アルキルであり；
Ｒ7は、-Ｈ、-Ｃ1-Ｃ20アルキル、-Ｃ2-Ｃ20アルケニル、-Ｃ2-Ｃ20アルキニル、-Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ20アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ20アルキンオキシ、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ-、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＲ9Ｒ10,(Ｃ6-Ｃ8)アリールオキシ、-(Ｃ1-Ｃ11アルキレン)-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＣＨＯ、-ＳＯ2Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ4-Ｃ20シクロアルケニル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((３-２０員環)ヘテロシクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ15アリール)、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１５員環)ヘテロアリール)から選ばれ、ここで当該ヘテロシクロアルキルは場合により１〜４個の環内二重結合又は三重結合を含む；
ここでＲ7は、場合により１〜６個のフッ素原子で置換されるか、又はＲ1a基から独立して選ばれる１〜３個の環基で置換さる；
Ｒ8は、Ｈ又はＣ1-Ｃ6アルキルである；
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩に関する。
本発明の別の態様は、上記式Ｉの化合物であって、
ＺがＣ(＝Ｏ)ＣＨＲ1Ｒ2であり
Ｒ1がＣ1-Ｃ20アルキル、Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル、Ｃ6-Ｃ20アリール、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ2-Ｃ20アルキニル、４-２０員環のヘテロシクロアルキル、又は５-２０員環のヘテロアリールであり；当該Ｒ1が、置換されないか、１〜６個のフッ素原子により置換されるか、又はＲ1a基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換され；
各場合におけるＲ1aが、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-ＳＯ2-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、-Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、-Ｃ4-Ｃ15シクロアルケニル、-(４-２０員環)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ6-Ｃ15アリール、-(５-１５員環)ヘテロアリール、-Ｃ6-Ｃ15アリールオキシ、及び-(５-１５員環)ヘテロアリールオキシから独立して選ばれ、ここでＲ1aの該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、及びヘテロアリールオキシは、各々場合により、Ｒ1b基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され；
Ｒ1bは、各場合において、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ6アルキル、-Ｃ2-Ｃ6アルケニル、-Ｃ2-Ｃ6アルキニル、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｃ1-Ｃ6ヒドロキシアルキル、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ6-Ｃ15アリールオキシ、及び-(５-１５員環)ヘテロアリールオキシから独立して選ばれ、ここでＲ1bの当該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、各々場合により、１〜６個のフッ素原子で、又は-Ｃ1-Ｃ4アルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で、或いは水酸基で独立して置換され；
Ｒ9及びＲ10は、各場合において、各々、-Ｈ、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、-ＳＯ2-ＮＲ11Ｒ12、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロシクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ10アリール)、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロアリール)から独立して選ばれ、ここでＲ9及びＲ10の当該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは各々場合により、１〜６個のフッ素原子で、又は-Ｃ1-Ｃ4アルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で、水酸基又はＣ(＝Ｏ)ＯＨで独立して置換され、そしてここで当該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ-又はトリシクロアルキル、ビ-又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、各々場合により、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｃ1-Ｃ6ヒドロキシアルキル、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-ＮＨ2、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ2、-Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、及び-Ｃ(＝Ｏ)ＯＨから独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され、ここで当該アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基は、各々場合により、１〜６個のフッ素原子で、又は-Ｃ1-Ｃ4アルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で、又は水酸基又はアリール基で、さらに独立して置換され；
Ｒ11及びＲ12は、各場合において、水素、-Ｃ1-Ｃ15アルキル、-Ｃ2-Ｃ6アルケニル、-Ｃ2-Ｃ6アルキニル、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ5シクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ4-Ｃ8シクロアルケニル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ15アリール)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１５員環)ヘテロシクロアルキル)、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１５員環)ヘテロアリール)から各々独立して選ばれ；
ここでＲ11及びＲ12は、各々場合により、Ｒ1b基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され；
Ｒ2は、-Ｈ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＨ2ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ3)2ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ3)(ＣＨ2ＣＨ3)(ＯＨ)、-Ｃ(ＯＨ)(Ｃ0-Ｃ4アルキル)(Ｃ0-Ｃ4アルキル)から選ばれ；
Ｒ3は、-Ｃ1-Ｃ6アルキル、-Ｃ2-Ｃ6アルケニル、-Ｃ2-Ｃ6アルキニル、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)から選ばれ、ここでＲ3がアルキル、アルケニル、又はアルキニルである場合、Ｒ3は、場合により-Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、-ＯＨ、及び-Ｓ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)から独立して選ばれる置換基で独立して置換され；
Ｒ5は、-Ｈ、-Ｃ1-Ｃ4アルキル、-Ｃ2-Ｃ4アルケニル、-Ｃ2-Ｃ4アルキニル、-Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-Ｃ6-Ｃ10アリール、-((５-２０員環)ヘテロアリール)、-ＳＯ2-(Ｃ6-Ｃ10アリール)、-ＳＯ2-((５-２０員環)ヘテロアリール)、-ＳＯ2-ＣＨ2-(Ｃ6-Ｃ20アリール)、及び-ＳＯ2-ＣＨ2-((５-２０員環)ヘテロアリール)から選ばれ；そして
Ｒ7は、-Ｈ、-Ｃ1-Ｃ20アルキル、-Ｃ2-Ｃ20アルケニル、-Ｃ2-Ｃ20アルキニル、-Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ20アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ20アルキンオキシ、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＲ9Ｒ10、-(Ｃ1-Ｃ11アルキレン)-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＣＨＯ、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、ＣＯＯＨ、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ4-Ｃ20シクロアルケニル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((３-２０員環)ヘテロシクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ15アリール)、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１５員環)ヘテロアリール)から選ばれ、ここで当該ヘテロシクロアルキルは、場合により１〜４個の環二重結合又は三重結合を含み、
ここでＲ7は、場合により１〜６個のフッ素原子で、又はＲ1a基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される；
Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵは、炭素及び窒素から各々独立して選ばれ、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む式Ｉのヘテロアリール環、又はＸ、Ｙ、Ｗ、及びＷを含む式のヘテロアリール環上の炭素原子と一緒になった２個のＲ7基を含むヘテロアリール環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シクロペンタピリミジン、又はジヒドロピロール・ピリミジンである。但し、Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む式Ｉのヘテロアリール環は、環内に３を超える窒素を含むことなく、さらにＸ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む式Ｉのヘテロアリール環内の２より多い窒素原子は、互いに環内で直接隣接しており、そしてさらに、Ｒ7が-ＯＨであり、そしてＲ7がＸ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む式Ｉのヘテロアリール環の炭素原子に結合しており、そしてｍが１、２、又は３である場合、式Ｉのヘテロアリール環の炭素原子に結合されたＲ7の-ＯＨ基は、Ｃ＝Ｏ基に互変異性化されうる；
で表される化合物、或いはかかる化合物の医薬として許容される塩に関する。
Ｒ1がＣ6-Ｃ20アリールであり、そして好ましくは、１〜３個のフッ素基により置換されうるフェニルであることがより好ましく；
Ｒ1aが、各場合において独立して、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ12、Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、Ｃ4-Ｃ15シクロアルケニル、(４-２０員環)ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-Ｃ15アリール、(５-１５員環)ヘテロアリール、又はＣ6-Ｃ15アリールオキシであり；
Ｒ9及びＲ10は、各場合において、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、Ｃ2-Ｃ12アルキニル、ＣＦ3、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ12、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)シクロアルキル、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)(５〜１０員環ヘテロシクロアルキル、又は(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)(Ｃ6-Ｃ10アリール)から独立して選ばれ；
Ｒ11及びＲ12は、各場合において独立して、Ｃ1-Ｃ15アルキル、Ｃ2-Ｃ6アルケニル、Ｃ2-Ｃ6アルキニル、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)、Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、(Ｃ0-Ｃ6アルキレン)Ｃ6-Ｃ15アリール、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)(５-１０員環)複素環、及びＣ0-Ｃ4アルキレン)(５-１０員環)ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ20アルキル、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ2-Ｃ20アルキニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、Ｃ2-Ｃ20アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ20アルキンオキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＦ3；Ｃ6-Ｃ18アリールオキシ、Ｃ1-Ｃ11アルキレン、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、ＣＨＯ、ＳＯ2Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、Ｃ0-Ｃ4アルキレン、シクロアルキル、Ｃ0-Ｃ4アルキレン、Ｃ4-Ｃ20(シクロアルケニル)、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)Ｃ3-Ｃ20員環複素環アルキル、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)(Ｃ6-Ｃ15アリール)、及び(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)(５-１０員環)ヘテロアリールであり、ここでＲ2は、１〜６個のフッ素原子又は１〜３個のＲ1a基で場合により置換され、そしてｍは０〜３である。
本発明の別の態様では、上記化合物であって、
Ｚが(Ｃ＝Ｏ)ＣＨＲ1Ｒ2であり、ｍが０-３であり、Ｒ1がアリール又はアラルキであり、当該アリール又はアラルキルは、置換されないか、又は１〜６個のフッ素原子で又は１〜３個のＲ1aの置換基で置換されることがあり；
Ｒ5がＨであり、
Ｒ3がＨ又はＯＨであり、
Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵが、独立してＣＨ又はＮであり；そして
Ｒ7が上で定義された通りである
である化合物に関する。
Ｒ1が、フェニルにより置換されるアルキルであり、当該環が置換されないか又はハロで置換され；Ｒ5がＨであり；Ｒ3がＨであり；Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵが独立してＣＨ又はＮであり、そしてＲ7が、上で定義される通りであることが好ましい。
別の実施態様では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む好ましい環は、ピプリジル(pipridyl)、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シクロペンタピリミジン、又はジヒドロピロロピリミジンである。
別の実施態様では、Ｒ7は、Ｈ、アルキル、ＮＲ9Ｒ10、又はアルケニルであり、当該アルキル及びアルケニル基が置換されないか、又は１〜３、そしてより好ましくは１のＲ1a基により置換される。ここで当該Ｒ1aはＯＨ、アリール、複素環アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、ＮＲ9Ｒ10、又はＣ＝(Ｏ)ＯＲ12であり；Ｒ11はＨ又はＣ1-Ｃ6アルキル及びＲ12はＣ1-Ｃ6アルキルであり；
Ｒ9は水素又はＣ1-Ｃ6アルキルであり、そしてＲ10は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)(Ｃ6-Ｃ10アリール)、又は(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)であり、５又は６員環のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、当該アルキル又はヘテロシクロアルキル基は、置換されないか、又は１〜６個のフッ素原子又はアルキル、アリール、Ｃ0-Ｃ4アルキレン(Ｃ6-Ｃ10アリール)、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)、Ｃ＝(Ｏ)Ｒ12、ＯＨから選ばれる１〜３個の置換基で置換され、そして当該アリール基は、ハロ、ＯＨ、アルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシ又はＣＦ3から選ばれる１〜３個の置換基で置換される。
アリールがフェニルであることが好ましい。本明細書中の定義のいずれかにおいて、好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子である。
本発明の特異的実施態様は、以下に記載する式Ｉの化合物、医薬として許容されるその塩の全て、その複合体、及びその誘導体であって、投与の際医薬として活性な化合物に変換されるものを含む。
２-[２-(３,５-ジフルオロフェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-ピリジン-２-イル-ブチルアミド
Ｎ-(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ブチルアミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-(５-ヨード-ピリジン-２-イル)-ブチルアミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピリミジン-２-イルアミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピリミジン-４-イルアミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(４-メチル-ピリミジン-２-イル)-アミド
２-[２-(５-ブロモ-ピリジン-３-イル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
２-(２-ヒドロキシ-３-メチル-ブチリルアミノ)-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(４-クロロ-６-メチル-ピリミジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-ピラジン-２-イル-ブチルアミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
２-(２-ヒドロキシ-３,３-ジメチル-ブチリルアミノ)-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-ピラジン-２-イル-プロピオンアミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-ジブチルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(１-エチル-プロピルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-イソプロピルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-エチルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-ブチルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピリミジン-４-イルアミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ブチル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-アミド
６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチンアミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(４-クロロ-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ｏ-トリルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ｍ-トリルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ｔｅｒｔ-ブチル-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ペンチルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ナフタレン-２-イルオキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(４-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ｐ-トリルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-メチル-ピリミジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリミジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-クロロ-ピリミジン-２-イル)-アミド
６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチン酸エチルエステル
３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-ブタ-２-エン酸メチルエステル
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ベンジル-ピリジン-２-イル)-アミド
４-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-シアノ-ピリジン-２-イル)-アミド
３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-酪酸メチルエステル
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-ペンチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ブチル-ビニル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[メチル-(３-メチル-ブチル)-アミノ]-ピラジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ブチル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ブチル-エチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(シクロプロピルメチル-プロピル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ヘキシル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛６-[メチル-(３-メチル-ブチル)-アミノ]-ピリダジン-３-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ブチル-メチル-アミノ)-ピリダジン-３-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(１-エチル-プロピルアミノ)-ピリダジン-３-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ブチル-エチル-アミノ)-ピリダジン-３-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ヘキシル-メチル-アミノ)-ピリダジン-３-イル]-アミド
３-(２-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリミジン-５-イル)-ブタ-２-エン酸メチルエステル
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-モルフォリン-４-イル-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-メチル-ピリジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-フェネチルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ジベンジルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メトキシメチル-プロピルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-イソプロピルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(２-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ベンジルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ベンジル-エチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ピロリジン-１-イル-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３-フルオロ-５-ピロリジン-１-イル-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ピロリジン-１-イル-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-アクリル酸メチルエステル
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ピラジン-２-イルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-アミノ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-メチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-ヒドロキシ-エチルアミノ)-１-メチル-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ヒドロキシ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
３-(５-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピラジン-２-イルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イル]-アミド
３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸メチルエステル
６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチン酸メチルエステル
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-メチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-エチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-プロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-イソプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-イソブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-メチル-ブチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(３-メチル-ブチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチン酸２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-イソブチルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸５-[１-(３,３-ジメチル-ブチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(１-エチル-プロピルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ブチルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-モルフォリン-４-イル-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ベンジルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-シクロプロピルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-シクロプロピルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-シクロブチルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-モルフォリン-４-イル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ピロリジン-１-イル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ピロリジン-１-イル-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(２-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-プロペニル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ヒドロキシ-３-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ヒドロキシメチル-ピリジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-ヒドロキシ-１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-ヒドロキシ-１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２,４-ジフルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(４-メトキシ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-フルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(４-フルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-フルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピリジン-２-イル)-アミド
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ビニル-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブチルアミノメチル-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(３,３-ジメチル-ブチルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(１-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-エチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-ペンチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ヒドロキシメチル-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-フェネチルアミノ-メチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(イソブチルアミノ-メチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ベンジルアミノ-メチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(３-メチル-ブチルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(４-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
６-[２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタノイルアミノ]-ニコチン酸メチルエステル
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-アリル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-｛[メチル-(３-メチル-ブチル)-アミノ]-メチル｝-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(３-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピラジン-２-イル)-アミド
６-[２-(６，８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタノイルアミノ]-ニコチン酸メチルエステル
２-(６，８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-(６，８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
２-(６，８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸(５-シアノ-ピラジン-２-イル)-アミド
２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-(５,７-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸｛５-[３-(１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
本発明の式Ｉの化合物、及びそれらの医薬として許容される塩は、有用な医薬及び薬剤の性質を有する。式Ｉの化合物、及びそれらの医薬として許容される塩は、ヒトを含む哺乳動物においてＡβ-ペプチドの産生(それゆえ、ガンマ-セクレターゼ活性)を阻害する。式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、それゆえ病気を患うヒトを含む動物において、神経変性疾患及び/又は神経障害、並びに以下に記載される疾患、例えば、アルツハイマー病において、治療薬として機能することができる。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物においてＡβ-ペプチドを阻害するための医薬組成物であって、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩のＡβ-産生の阻害に有効である量、並びに医薬として許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、プリオン介在性疾患、例えば封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症、及びダウン症候群からなる群から選ばれる疾患又は病気を治療するための医薬組成物であって、Ａβ-ペプチド産生の阻害に有効である、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩のある量、並びに医薬として許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、哺乳動物においてアルツハイマー病及びダウン症候群からなる群から選ばれる疾患又は病気を治療するための医薬組成物であって、Ａβ-ペプチド産生の阻害に有効である式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩のある量、並びに医薬として許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、プリオン介在性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症、及びダウン症候群からなる群から選ばれる疾患又は病気を治療するための医薬組成物であって、かかる疾患又は病気の治療に有効な式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩、並びに医薬として許容される担体を含む、医薬組成物にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物においてアルツハイマー病及びダウン症候群からなる群から選ばれる疾患又は病気を治療するための医薬組成物であって、かかる疾患又は病気の治療に有効な式Ｉの化合物、並びに医薬として許容される担体を含む、医薬組成物にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物においてＡβ-ペプチド産生を阻害する方法であって、Ａβ-産生の阻害に有効である、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩のある量を、当該動物に投与することを含む、方法にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、プリオン媒介性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症、及びダウン症候群から選ばれる疾患又は病気を治療する方法であって、Ａβ-産生の阻害に有効である式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩のある量を、当該動物に投与することを含む方法にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病及びダウン症候群から選ばれる疾患又は病気の治療方法であって、Ａβ-産生の阻害に有効である式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩の化合物のある量を、当該哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、プリオン媒介性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症、及びダウン症候群から選ばれる疾患又は病気を治療する方法であって、かかる病気を治療するのに有効である式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩のある量を、当該哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物においてアルツハイマー病及びダウン症候群から選ばれる疾患又は病気を治療する方法であって、かかる病気の治療に有効である式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩のある量を、当該哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＡβ-ペプチドに関連する疾患又は病気を治療するための医薬組成物であって、(ａ)式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩；(ｂ)記憶増強薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節薬、又は降圧剤；及び(ｃ)医薬として許容される担体を含み、ここで上記活性薬(ａ)及び(ｂ)が、かかる疾患又は病気を治療する際に、当該組成物を有効にする量で存在する医薬組成物にも関する。
本発明は、ヒトを含む動物におけるアルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、プリオン媒介性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症、及びダウン症行軍から選ばれる疾患又は病気の治療のための医薬組成物であって、(ａ)式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩；(ｂ)記憶増強薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節薬、又は降圧剤；及び(ｃ)医薬として許容される担体を含み、ここで上記活性薬(ａ)及び(ｂ)が、かかる疾患又は病気を治療する際に、当該組成物を有効にする量で存在する医薬組成物にも関する。
本発明は、ヒトを含む動物において、アルツハイマー病及びダウン症候群からなる群から選ばれる疾患又は病気を治療するための医薬組成物であって、(ａ)式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩；(ｂ)記憶増強薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節薬、又は降圧剤；及び(ｃ)医薬として許容される担体を含み、ここで上記活性薬(ａ)及び(ｂ)が、かかる疾患又は病気を治療する際に、当該組成物を有効にする量で存在する医薬組成物にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＡβ-ペプチドに関する疾患又は病気の治療方法であって、当該哺乳動物に、(ａ)式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩；及び(ｂ)記憶増強薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節薬、又は降圧剤を投与することを含み；ここで上記活性薬(ａ)及び(ｂ)が、かかる疾患又は病気を治療する際に、当該組成物を有効にする量で存在する方法にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、プリオン媒介性疾患、封入体筋炎、脳卒中、多発性硬化症、ダウン症候群からなる群から選ばれる疾患又は病気を治療する方法であって、(ａ)式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩；及び(ｂ)記憶増強薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節薬、又は降圧剤を、当該哺乳動物に投与することを含み、ここで上記活性薬(ａ)及び(ｂ)が、かかる疾患又は病気を治療する際に、当該組成物を有効にする量で存在する方法にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病及びダウン症候群からなる群から選ばれる疾患又は病気の治療方法であって、(ａ)式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩；及び(ｂ)記憶増強薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節薬、又は降圧剤を、当該遠敷動物に投与することを含み、ここで上記活性薬(ａ)及び(ｂ)が、かかる疾患又は病気を治療する際に、当該組成物を有効にする量で存在する方法にも関する。
式Ｉの化合物は、単独で使用されうるか、又は他の薬剤、例えば非限定的に、記憶増強剤、例えばドネペジルドネペジル、つまり２,３-ジヒドロ-５,６-ジメチオキシ-２[[１-(フェニルメチル)-４-ピペリジニル]メチル]-１Ｈ-インデン-１-オン、例えば、アリセプト(商標)；抗うつ薬、例えばセルトラリン、例えばゾロフト(商標)；抗不安薬、抗精神病薬、例えばジプラシドン、例えばゲオドン(商標)；睡眠障害薬、抗炎症薬、例えばセレコキシブ、つまり、４-[５-４-メチルフェニル)-３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル]ベンゼンスルホンアミド、例えば、セレブレックス(商標)；バルデコキシブ、つまり、４-(５-メチル-３-フェニル-４-イソキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド、例えば、ベキストラ(商標)、及び抗酸化剤、コレステロール調節剤(例えば、ＬＤＬを低減し、そしてＨＤＬを増大する薬剤)、例えば、アトルバスタチン、例えばリピトール(商標)、又は降圧剤、及び医薬として許容される担体と組み合わせて使用されうる。したがって、本発明は、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物の治療のための医薬組成物であって、式Ｉの化合物の有効量を含み、そして他の薬剤、例えば記憶増強薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節薬(例えば、ＬＤＬを低減し、ＨＤＬを増大する薬剤)、又は降圧剤の有効量、及び医薬として許容される担体を含む。本発明は、ヒトを含む哺乳動物における認知症、例えばアルツハイマー病を治療する方法であって、例えば、式Ｉの化合物の有効量と別の薬剤、例えば記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症剤、抗酸化剤、コレステロール調節薬(例えば、ＬＤＬを低減し、ＨＤＬを増加させる薬剤)、又は降圧剤を、哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
式Ｉの化合物、又は直前の段落に記載された組み合わせのいずれかは、場合により、既知のＰ-糖タンパク質阻害剤、例えばベラパミルと組み合わせて使用されうる。
「Ａβ-ペプチド産生に関連する」疾患及び病気についての言及は、少なくとも一部において、Ａβ-ペプチド及び/又はその産生により引き起こされる疾患又は病気に関する。
それゆえ、Ａβ-ペプチドは、Ａβペプチド産生に関連する疾患又は病気の要因であるが、必ずしも唯一の要因ではない。
本明細書中に使用されるとき、「治療する」という用語は、疾患、障害、又は病気の進行、或いはかかる用語が適用される疾患、障害、又は病気の１以上の症状を回復し、軽減し、又は抑制することを指す。本明細書中に使用されるとき「治療」は、未処理のコントロール群と比較して、又は処理前の同じ哺乳動物に比較して、哺乳動物における疾患、障害、又は病気の発症の又は発症の可能性を低減することを指すこともある。例えば、本明細書中に記載されるとき、「治療する」は、疾患、障害、又は病気を予防することを指し、そして疾患、障害、又は病気の開始を遅延又は予防することを含み、或いは、疾患、障害、又は病気に関連する症状を遅延又は予防することを含みうる。本明細書中に使用されるとき、「治療」は、疾患、障害、又は病気の重篤度、又はかかる疾患、障害、又は病気に関連する症状を、哺乳動物が疾患、障害、又は病気を患う前に低減することを指す。病気を患う前に疾患、障害、又は病気の重篤度を予防又は低減することは、本明細書中に記載されるように本発明の組成物を、投与のときに疾患、障害、又は病気にかかっていない対象に投与することに関する。本明細書中に使用されるとき、「治療」は、疾患、障害、又は病気の再発、又はかかる疾患、障害、又は病気にかかった１以上の症状の再発を予防することを指す。本明細書中で使用される「治療」、及び「治療的」という用語は、上で定義される「治療する」と同様に、治療行為を指す。
式Ｉの化合物、及びそれらの医薬として許容される塩は、下記の反応スキーム及び考察において記載される通りに製造されうる。他に記載がない限り、以下の反応スキーム及び考察に記載されるとき、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｕ、Ｚ、ｍ、及びｎは、上で定義された通りである。
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有し、そしてそれゆえラセミ混合体、ジアステレオ異性体として、又は個々の光学異性体として存在しうる。
式Ｉの化合物の異性体の混合体を分離することは、当該技術分野に周知の慣用方法に従って達成されうる。
式Ｉの化合物は、有機化学の技術分野に知られている合成方法、又は当業者に知られている改変及び誘導体化と合わせて、以下に記載される方法により製造されうる。好ましい方法は、非限定的に以下に記載される方法を含む。
以下に記載される反応は、使用される試薬及び物質に適しており、記載される反応において使用するために適している溶媒中で行われる。以下に記載される合成方法の記載において、実際の又は提案の全ての反応条件、例えば、溶媒、反応温度、反応実感、反応圧力、及び他の反応条件(例えば、無水条件、アルゴン雰囲気下、窒素雰囲気下など)、並びに反応順序は、当業者により容易に認識されている反応の標準条件である。代わりの方法が使用されてもよい。
Figure 2007501242
スキームＩは、式Ｉの化合物１０の製造を指す。アミノヘテロアリール１は窒素保護アミノ酸２と結合される。当該窒素保護基は、カルバメート・タイプ、例えばブトキシカルボニル(「ＢＯＣ」、Ａ＝ｔｅｒｔ-ブチル)又はベンジルオキシカルボニル(「ＣＢＺ」、Ａ＝ベンジル)であり、それらは、有機溶媒(例えば、塩化メチレン)中で又は水と有機溶媒(例えば酢酸エチル)の混合溶液中で、０〜３０℃で、無機又は有機塩基(例えばタン酸ナトリウム又はトリエチルアミン)の存在下で、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル・ジカルボネート(Aldrich Chemical Company, Milwaukee Wisconsin)又はベンジルクロロホルメート(Aldrich)を用いて製造される(スキーム２)(Muller, Methoden Der Organischen Chemie."Vierte Auglage- Synthesis von Peptiden I"-Houben Weyl-Georg-Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Band XV/1を参照のこと)。
当該技術分野に周知である多くの試薬は、有機化学の分野に周知である標準ペプチド・カップリング方法により、１と２とを結合させて、３を形成するために使用されうる(スキームＩ)。カルボン酸２を、透明溶液を形成するようによく混合させた塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又は２個の溶媒の混合溶液中のＨＡＴＵ(Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１イル)-１,１,３,３,-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート)又はＰｙＢＯＰ(ベンゾトリアゾール-１-イル)-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート)又はＨＢＴＵ(Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート)／トリアルキルアミン、又は１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)／１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・塩酸(ＥＤＣ)／トリアルキルアミン(例えば、ＮＥｔ3、ＮＥｔ(ｉＰｒ)2)で活性化させた。固相合成、例えばＦｍｏｃ(フルオレニルメチルカルボニル)保護ヒドロキシルアミンのためのペプチド・カップリング試薬又はレジンの多くは、一般的であり、そして文献において知られている。Ｆｍｏｃ基の脱保護は、２０％のピペリジンを含むＤＭＦを使用する標準条件下で達成されうる。参考文献：Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(「ＨＢＴＵ」、Aldrich Chemical Company)及びＯ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’テトラメチル・ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(「ＨＡＴＵ」、Aldrich)(Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 1986, Wiley Interscience, New York, Vol. 12, p. 44; Hruby, Biorganic Chemistrv : Peptides and Proteins, 1998, Oxford University press, New York, pp. 27-64; Muller, Methoden Der Organischen Chemie, Vierte Auflage-Synthese von Peptiden II-Houben Weyl, George-Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Band XV/2を参照のこと)。光学活性な試薬が使用されるとき、反応条件、例えば温度、時間、及び塩基の選択は、ラセミ化を避けるために注意深く制御されなければならない。保護アミノ基またはカルボン酸基は、アミノ酸保護基を製造するために文献において周知の方法により製造され、当該方法は有機化学ジャーナル及びT.W. Greenによる「有機合成における保護基」などの教科書に記載される。或いは、カップリングは、蓋の開いた又は密封されたチューブ内で、適切な有機溶媒、例えばTHF、トルエン、又はＴＨＦ/トルエンの混合液内で、トリアルキルアルミニウム(例えば、ＡｌＭｅ3)の存在下で、０℃〜１５０℃の間の温度にて、所望の生成物への完全な変換が達成されるまで、１を２と反応させることにより行われうる。室温〜８０℃が好ましい。
スキームＩの中間体３を、ｔ-ブトキシカルボニルの場合では強酸での処理を通して、又はカルボベンジルオキシカルボニルの場合では、水素添加分解を通して脱保護して、アミノアミド４を与えた。具体的に、室温〜３０℃で約１時間〜約１９時間、有機溶媒(例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、又は塩化メチレン)中の塩酸又はトリフルオロ酢酸で処理すると、ｔ-ＢＯＣ-３は、４の対応する塩を与える。或いは、水素(約１〜約１０気圧)、重金属触媒(例えば、基質の約０.０１〜約０.５０倍で存在する炭素担持パラジウム又は炭素担持水酸化パラジウム、１〜１０％触媒充填)、及び溶媒(例えば、メタノール、エタノール、又は酢酸エチル)の存在下で、２０〜５０℃にて、約１時間〜約１９時間触媒による水素添加分解を通して脱保護されうる。
スキームＩの式Ｉの化合物１０は、４を９と反応することにより製造されてもよい。ここでＬは、脱離基(例えば、ハライド、メシレート、又はトリフレート)である。当該反応は、無反応性の溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、又はＤＭＦ)中で、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ-メチルモルフォリン)の存在下で、約０℃〜約３０℃にて、約１分〜約２４時間行われる。
或いは、式Ｉの化合物１０は、スキームＩに記載される一般条件を使用して、スキームＩＩの方法に従って製造されうる。スキームＩＩにおいて、Ｒは、アルキル又はベンジルであってもよい。スキームＩＩにおける９と１１のカップリングは、有機溶媒(例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、又はＤＭＦ)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、約０℃〜約３０℃の範囲の温度にて行われてもよい。Ｒがアルキルである場合、１２を１３に変換するために、酸加水分解又は塩基加水分解が使用されてもよい。Ｒがベンジルである場合、触媒性水素添加分解は、１３を製造するために使用されても良い。
Figure 2007501242
上記アミド結合形成は、蓋の開いた又は密封されたチューブ内で、適切な溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、又はＴＨＦ/トルエンの混合体中のトリアルキルアルミニウム(例えば、ＡｌＭｅ3)の存在下で、約０℃〜約１１０℃の温度にて、所望の生成物(スキームＩＩの１０)への完全な変換が達成されるまで、エステル(スキームＩＩ中の１２)を、１とカップリングすることにより調製されてもよい。室温〜８０℃が好ましい。
式Ｉの化合物[式中、Ｒ1はＺである]は、スキームＩにおいて式４ｂから式１０への変換ステップ、又はスキームＩＩにおける式１１から式１２への変換ステップにおける還元的アミノ化方法を使用して、スキームＩ又はＩＩに記載される方法により製造されうる。例えば、スキームＩの中間体４ｂ又はスキームＩＩの１１は、好ましくは適切な溶媒、好ましくは塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、又はエタノール中の適切な還元剤、例えばシアン化水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行われる文献によく記載される還元的アミノ化方法により、或いは文献に記載される慣用方法を使用して、適切なアルデヒド又はケトン基と反応させて、スキームＩの対応する式１０のＲ1を有するＺ、又はスキームＩＩの式１２のＲ1を有するＺを生成する。
ハロ基のＲ7は、開始物質[式中、Ｒ7はＨである]を、適切な溶媒、例えば塩化メチレン又はクロロホルム中で、ＮＢＳ、ＮＣＳ、又はＳＯ2Ｃｌ2、Ｉ2と反応することにより作成されうる。分子内のいずれかの位置に存在するハロ基は、有機化学の技術分野に周知の方法を使用することによって、又はSuzuki、Heck、Negishi、Sonogashira、Stillのカップリング条件を使用することによって他の基で置換されてもよい。ここで当該周知方法は、つまり、ハロゲン-金属交換をし、次に電子親和性物質で反応を止める方法であり、当該カップリング条件は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、エタノール、プロピオニトリル、アセトニトリル、トルエン中で、パラジウム複合体、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム、Ｐｄ２(ｄｂａ)３/Ｐ(ｔ-Ｂｕ)３、酢酸パラジウムを、塩基としての炭酸ナトリウム並びにホウ酸又はトリブチル-ビニル-スズ／Ｐｄ2(ｄｂａ)3／Ｐ(ｔｏｌ)3又は以下の文献に知られている関連する試薬を使用する。(参考文献：Adam F. Littke, Lothar Schwarz, and Gregory C. Fu* Am. Chem. Soc., 124 (22), 6343-6348,2002 ; Littke, A. F.; Fu, G. C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1998,37, 3387-3388; Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028; Littke, A. F.; Fu, G. C. J. Org. Chem. 1999,64, 10-11; Littke, A. F.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6989-7000; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719-2724; Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. L.; Fu, G. C. Org. Lett. 2000,2, 1729-1731. KoieによるPd/P (t-Bu) 3-触媒反応の先駆的研究ついては、以下: Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y. Tetrahedron Lett. 1998,39, 617-620; Yamamoto, T.; Nishiyama, M.; Koie, Y. Tetrahedron Lett. 1998,39, 2367-2370; Watanabe, M.; Nishiyama, M.; Koie, Y. Tetrahedron Lett. 1999,40, 8837- 8840を参照のこと。他者によるPd/P (t-Bu) 3-触媒反応の初期の研究については、 Hartwig, J. F.; Kawatsura, M.; Hauck, S. I. ; Shaughnessy, K. H.; Alcazar-Roman, L. M. J. Org. Chem. 1999, 64,5575-5580 ; Mann, G. ; Incarvito, C.; Rheingold, A. L.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3224-3225; Kawatsura, M.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473-1478; Kim, J. S.; Sen, A. J. Mol. Cata/. A 1999, 143, 197-201.を参照のこと。)。分子内のいずれかの位置に存在するハロ基は、Stillのクロスカップリング反応を使用することにより別の基で置換されうる。分子内のいずれかの位置に存在するハロ基は、適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＳＯ、１-メチルピロリジン-２-オン、ＤＭＦ、トルエン、エタノール)中の適切なアミンと熱せられ得るか、又は適切な溶媒(例えばトルエン)内で、Ｐｄ(ＯＡｃ)２／(Ｓ)-ＢＩＮＡＰ／ＮａＯｔ-Ｂｕの存在下で熱せられて、対応するアミノ誘導体を生成する。エステル基は、アミド結合形成についての類似の方法を使用して、又は適切な溶媒又は溶媒の混合体、例えばＴＨＦ／トルエン内でトリメチルアルミニウムを使用して、対応するアミドを生成する。アルデヒド又はケトン基は、文献に詳述された慣用方法を使用して、還元的アミノ化を受けて、対応するアミン誘導体を作成する。１以上の保護基は、当該反応に関する分子のいずれかにおいて、感受性又は反応性の官能基を保護するために、かかる一連の反応又は官能基の変化の間に必要でありうる。慣用の保護及び脱保護法は、当該技術分野に周知である方法、例えば文献又は教科書、例えばT.W.Greenによる「Protective Groups in Organic Synthesis」などに記載される方法に従って使用されうる。
上記スキームの手順において使用される開始物質であって、その合成が上で記載されていないものは、市販されているか、当該技術分野に周知であるか、又は当業者に明らかとなる方法を使用して既知の化合物から容易に得ることができる。
上で定義される化合物において、Ｒ3に結合された炭素が、Ｓ立体配置をとることが好ましい。当該実施態様は、Ｒ3置換基に結合された炭素原子が、Ｓ立体配置をとる開始物質から製造される。立体化学は、Ｌ-アミノ酸を利用することから派生される。合成の間において、当該不斉炭素上での置換が起こらないので、立体化学配置は、最終生成物の合成を通して維持される。
式Ｉの化合物、及び上記反応スキームにおいて示される中間体は、単離され、そして慣用方法、例えば再結晶化、又はシリカゲル上などで酢酸エチル／ヘキサン溶出勾配でクロマトグラフィー分離することにより精製されうる。或いは、逆相分取ＨＰＬＣ又はキラルＨＰＬＣ分離技術が使用されてもよい。
上で記載又は示される反応の各々において、特に記載がない限り、圧力は決定的ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力は、一般的に許容でき、そして通常の圧力、つまり、約１気圧が便宜上好ましい。
式Ｉの化合物の医薬として許容される塩は、対応する遊離塩基又は酸の溶液又は懸濁液を、化学的に等量である医薬として許容される酸又は塩基と処理することにより、慣用の方法において製造されうる。慣用の濃縮又は結晶化技術を使用して塩を単離してもよい。適切な酸は、非限定的に酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アルコルビン酸、安息香酸、経皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、及び関連する酸を含む。適切な塩基は、非限定的にナトリウム、カリウム、及びカルシウムを含む。
本発明の式Ｉの化合物は、哺乳動物に、経口又は非経口(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、及び輸液技術)、経直腸、経鼻、局所、又は経皮(例えばパッチの使用を通して)的に哺乳動物に投与されてもよい。一般的に、これらの化合物は、最も好ましくは上で同定された疾患を治療するのに有効な量で投与される。好ましくは、１回用量又は分割用量(つまり１日あたり１〜４回投与)において、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で投与される。しかしながら、治療される対象の種、体重、年齢、及び状態、並びに選択される特定の投与経路に左右されて変化を必要とする。しかしながら、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重における用量レベルが、最も好ましく使用される。それにもかかわらず、治療される動物種、及びその個体の当該医薬に対する応答、並びに選択された医薬製剤のタイプ、並びにかかる投与が行われる時間及び間隔に左右されて、変化が起こりうる。幾つかの場合において、他の場合において、さらに多くの用量が、有害な副作用を引き起こすことなく使用されうる(但し、かかる高用量レベルを、１日を通して投与するために、かかる高用量レベルは、第一に幾つかの小用量に分割される)一方で、前述の範囲の低減以下の用量レベルがより適切であることがある。
本発明の式Ｉの化合物は、前述の経路のいずれかにより、単独で又は医薬として許容される担体又は希釈剤と組み合わせて投与され、そして係る投与は、１回又は複数回投与で行われうる。適切な医薬担体は、固体賦形剤又はフィラー、滅菌水性溶媒、及び種々の非毒性有機溶媒などを含む。式Ｉの化合物又は医薬として許容されるそれらの塩を、医薬として許容される無反応性の単体と混合することにより剤形される医薬組成物は、種々の投与形態、例えば、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、座剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリクシル剤、シロップなどで容易に投与されうる。より好ましくは、経口医薬組成物は、適切に甘くされるか及び／又は香り付けされてもよい。
経口投与のため、種々の賦形剤、例えば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンなどの種々の賦形剤を含む錠剤は、種々の崩壊剤、例えばスターチ(好ましくはコーン、ポテト、又はタピオカスターチ)、メチルセルロース、アルギン酸、及びケイ酸複合体と共に、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアカシアゴムを使用してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及び足る などの潤滑剤は、しばしば錠剤化目的に有用である。類似のタイプの固体組成物は、ゼラチン・カプセル中のフィラーとして使用されうる。この関係では、好ましい物質は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリクシル剤が、経口投与のために所望される場合、活性成分は、種々の甘味剤又は香料、着色剤又は色素と混合されてもよく、そして所望される場合、乳濁化及び／又は懸濁化剤、並びにかかる希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレン・グリコール、グリセリン、及びそれらの種々の組み合わせと混合されてもよい。
非経口投与のため、本発明の式Ｉの化合物をゴマ又はピーナッツ油中に、又は水性プロピレン・グリコール中に含む溶液が使用されても良い。水性溶液は、必要があれば適切に緩衝化されるべきであり(好ましくは、ｐＨは８超)、そして液体希釈液は、第一に十分な塩類とグルコースで等張にされる。これらの水溶液は、静脈内注射目的に適している。油状溶液は、関節内注射、筋肉内注射、及び皮下注射目的に適している。これらの溶液全ての滅菌条件下における調製は、当業者に周知の標準医薬技術により容易に達成される。
本発明の式Ｉの化合物は、哺乳動物におけるＡβ-ペプチド産生(つまりガンマ-セクレターゼ活性)の阻害に有用であり、それゆえ、病気を患った哺乳動物において、前述の障害及び疾患の治療において治療薬として機能することができる。
本発明の式Ｉの化合物、及びそれらの医薬として許容される塩の、Ａβペプチド産生(つまり、ガンマ-セクレターゼ活性)を抑制する能力は、当業者に周知の生物学的アッセイ、例えば以下に記載されるアッセイを使用して決定されうる。
ガンマ-セクレターゼ活性を阻害する点において、本発明の式Ｉの化合物の活性は、McLendonら、 Cell-free assays for γ-secretase activity, The FASEB Journal (Vol. 14, December 2000, pp. 2383-2386)の記載に従って可溶化された膜調製物において決定される。本発明の化合物は、ガンマ-セクレターゼ活性の阻害について、約１００μモル未満のＩＣ50活性を有する。
以下の実施例は、本発明を示す。しかしながら、本明細書中で十分に記載され、そして特許請求の範囲において列挙された本発明は、以下の実施例の詳細によって制限されることを意図しないということを理解すべきである。
実験方法
実施例１
２-[２-(５-ブロモ-ピリジン-３-イル)-アセチルアミノ]-Ｎ-ピラジン-２-イル-プロピオンアミド
５-ブロモ-３-ピリジル酢酸(６４．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)、２-アミノ-Ｎ-ピラジン-２-イル-プロピオンアミド・ヒドロクロリド(５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ．ＨＣＩ(７０．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(０．１１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ)を含む塩化メチレンの混合液を室温で一晩攪拌した。当該混合液を水で反応を止め、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を希ＨＣｌでｐＨ６．５に合わせて洗浄し、分離し、乾燥し、濃縮して、ガラス形態として７９ｍｇの表題の化合物を与えた。ガラス形態を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。
Figure 2007501242
 以下の実施例を、適切な酸、アミン、ＨＯＢＴ、及びＥＤＣ・ＨＣｌを反応することにより、実施例１に記載される方法と類似の方法により製造した。
実施例２
２-[２-(５-ブロモ-ピリジン-３-イル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
表題の化合物は、ＨＯＢＴ／ＥＤＣを使用して、５-ブロモ-３-ピリジル酢酸、２-アミノ-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド・ヒドロクロリドをカップリングすることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３９２．３.
実施例３
２-(２-ヒドロキシ-３-メチル-ブチルアミノ)-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
表題の化合物を、ＨＯＢＴ/ＥＤＣ・ＨＣｌカップリング試薬を使用して、(Ｓ)-２-ヒドロキシ-３-メチル酪酸、２-アミノ-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド・ヒドロクロリドをカップリングすることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝２９５．４.
実施例４
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-ピラジン-２-イル-ブチルアミド
表題の化合物を、ＨＯＢＴ/ＨＣｌ.カップリング試薬を使用して、３,５-ジフルオロ-酢酸、２-アミノ-Ｎ-ピラジン-２-イルブチルアミド・ヒドロクロリドをカップリングすることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３３５．３．
実施例５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
表題の化合物を、ＨＯＢＴ/ＥＤＣ.ＨＣｌカップリング試薬を使用して、３,５-ジフルオロ-酢酸、２-アミノ-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド・ヒドロクロリドをカップリングすることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３４９.３．
実施例６
２-(２-ヒドロキシ-３,３-ジメチル-ブチリルアミノ)-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
表題の化合物を、ＨＯＢＴ/ＥＤＣ.ＨＣｌカップリング試薬を使用して、Ｓ-(-)-２-ヒドロキシ-３,３-ジメチル-酪酸、２-アミノ-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド・ヒドロクロリドをカップリングすることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３０９．３．
実施例７
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-ピラジン-２-イル-プロピオンアミド
表題の化合物を、ＨＯＢＴ/ＥＤＣ.ＨＣｌカップリング試薬を使用して３-フェノキシフェニル酢酸、２-アミノ-ピラジン-２-イル-プロピオンアミド・ヒドロクロリドをカップリングすることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３７７．３.
実施例８
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-２-(Ｓ)-ヒドロキシ-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
表題の化合物を、ＨＯＢＴ/ＥＤＣ.ＨＣｌカップリング試薬を使用して、ラセミ体の３,５-ジフルオロ-マンデル酸、２-アミノ-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド・ヒドロクロリドをカップリングすることにより製造した。表題の化合物の２-(Ｓ)-ヒドロキシ-異性体を分離した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３６５．３．
実施例９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-２-(Ｒ)-ヒドロキシ-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
表題の化合物を、ＨＯＢＴ/ＥＤＣ.ＨＣｌカップリング試薬を使用して、３,５-ジフルオロ-マンデル酸、２-アミノ-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド・ヒドロクロリドをカップリングすることにより製造した。表題の化合物の２-(Ｒ)-ヒドロキシ-異性体を分離した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３６５.３.
実施例１０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-ピリジン-２-イル-ブチルアミド
２-アミノ-ピリジン(２０８ｍｇ、０.３６９ｍｍｏｌ)、２Ｍトリメチルアルミニウムを含むトルエン(０.３７ｍｉ、０.７４ｍｍｏｌ)、及び(２Ｓ)-２-｛[３,５-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝酪酸メチルエステル(１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)を含む３ｍｌのＴＨＦの混合液を、９０℃で一晩熱した。混合液を、希ＨＣｌで反応を止め、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまで濃縮した。残渣をShimadzuHPLCにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝１.９分、Ｍ＋１＝３３４.５.
以下の実施例を、実施例１０に記載の方法と類似の方法であって、適切なエステル、アミン、及びトリメチルアルミニウムで開始した方法により製造した。
実施例１１
Ｎ-(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-２-(２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ブチルアミド
表題の化合物を、(２Ｓ)-２-｛[３,５-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝ブタン酸メチルエステル、２-アミノ-５-ブロモ-ピリジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４１４.４.
実施例１２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-(５-ヨード-ピリジン-２-イル)-ブチルアミド
表題の化合物を、(２Ｓ)-２-｛[３,５-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ｝ブタン酸メチルエステル、２-アミノ-５-ヨード-ピリジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４６０.４.
実施例１３
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
表題の化合物を、(２Ｓ)-２-｛[３-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ｝ペンタン酸メチルエステル、２-アミノ-ピラジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４０５.６.
実施例１４
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピリミジン-２-イルアミド
表題の化合物を、(２Ｓ)-２-｛[３-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ｝ペンタン酸メチルエステル、２-アミノ-ピリミジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４０５.６.
実施例１５
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド
表題の化合物を(２Ｓ)-２-｛[３-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ｝ペンタン酸メチルエステル、３-アミノ-６-クロロ-ピリダジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４３９.６.
実施例１６
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピリミジン-４-イルアミド
表題の化合物を、(２Ｓ)-２-｛[３-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ｝ペンタン酸メチルエステル、４-アミノ-ピリミジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４０５.６.
実施例１７
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(４-メチル-ピリミジン-２-イル-アミド
表題の化合物を、(２Ｓ)-２-｛[３-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ｝ペンタン酸メチルエステル、２-アミノ-４-メチル-ピリミジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４１９.６.
実施例１８
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(４-クロロ-６-メチル-ピリミジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、(２Ｓ)-２-｛[３-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ｝ペンタン酸メチルエステル、２-アミノ-４-メチル-６-クロロ-ピリミジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４５３.４.
実施例１９
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピラジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、(２Ｓ)-２-｛[３-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ｝ペンタン酸メチルエステル、２-アミノ-６-クロロ-６-クロロ-ピラジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４３９.４.
実施例２０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド
表題の化合物を、メチル(２Ｓ)-２｛[(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]アミノ]-ペンタノエート、２-アミノ-６-クロロ-ピリダジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３８３、ＲＴ＝２.２分.
実施例２１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピリミジン-４-イルアミド
表題の化合物を、メチル(２Ｓ)-２｛[(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]アミノ]-ペンタノエート、４-アミノ-ピリミジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３４９.２.
実施例２２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、メチル(２Ｓ)-２-｛[((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]アミノ]-ペンタノエート、４-アミノ-５-トリフルオロメチル-ピリジン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４１６.１.
実施例２３
６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチンアミド
表題の化合物を、メチル(２Ｓ)-２-｛[(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]アミノ]-ペンタノエート、６-アミノ-ニコチンアミド、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３９１、ＲＴ＝１.９分.
実施例２４
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(１-エチル-プロピルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-クロロ-ピラジン-２-イル]-アミド(６８ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)、及びＮ-エチル-Ｎ-プロピルアミン(０.３ｍｌ)を含むＤＭＳＯ(０.５ｍＬ)の混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより生成して、表題の化合物を茶色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４９０、ＲＴ＝３.０分.
以下の実施例を、実施例２４に記載の方法と類似の方法により製造した。
実施例２５
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-エチルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-クロロ-ピラジン-２-イル]-アミド、及びＮ-エチルアミンを熱することにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４４８、ＲＴ＝２.６分.
実施例２６
２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ブチル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-クロロ-ピラジン-２-イル]-アミド、及びＮ-メチル-Ｎ-ブチルアミンを熱することにより製造した。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４９０、ＲＴ＝３.１分.
実施例２７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(４-クロロ-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
５-(４-クロロ-フェノキシ)-ピリミジン-２-イルアミン(４５.０８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、及び２Ｍトリメチルアルミニウムを含むトルエン(０.１ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ)を含む１ｍｌの塩化メチレンの混合液を、室温で１時間攪拌した。２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸メチルエステル(５７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)を含む１.５ｍｌの塩化メチレンの混合液を、反応混合液に加え、そして当該反応混合液を４１℃で一晩熱した。当該混合液を希ＨＣｌで反応を止め、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまで濃縮した。残渣をＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ、ＲＴ＝２.６分、Ｍ＋１＝４７５.２.
以下の実施例２８〜４５を、実施例２７に記載される方法と類似の方法であって、適切に置換されたピリミジン-２-イルアミン(０.２ｍｍｏｌ)、及び２Ｍ・トリメチルアルミニウムを含むトルエンを含む塩化メチレンから開始され、次に２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸メチルエステル(０.２ｍｍｏｌ)を加えて、ＨＰＬＣ精製の後に表題の化合物を与える方法により製造した。
実施例２８
２-[２-((３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ｏ-トリルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド、
白色固体、ＬＣ-ＭＳ、ＲＴ＝２.６分、Ｍ＋１＝４５５.３.
実施例２９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ｍ-トリルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド、
白色固体、ＬＣ-ＭＳ、ＲＴ＝２.６分、Ｍ＋１＝４５５.３.
実施例３０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ｔｅｒｔ-ブチル-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド、
白色固体、ＬＣ-ＭＳ、ＲＴ＝２.９ｍｉｎ、Ｍ＋１＝４９７.４.
実施例３１
２-[２-３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ペンチルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド
白色固体、ＬＣ-ＭＳ、ＲＴ＝２.６分、Ｍ＋１＝４３５.３.
実施例３２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
白色固体、ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.８分、Ｍ＋１＝５０９.２.
実施例３３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-(ナフタレン-２-イルオキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
白色固体、ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.８分、Ｍ＋１＝４９１.３.
実施例３４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(４-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド、
白色固体、ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.５分、Ｍ＋１＝４７１.５.
実施例３５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ｐ-トリルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド、
白色固体、ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.７分、Ｍ＋１＝４５５.３.
実施例３６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-メチル-ピリミジン-２-イル)-アミド
白色固体、ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝１.８分、Ｍ＋１＝３６３.２.
実施例３７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリミジン-２-イル)-アミド
白色固体、ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.１分、Ｍ＋１＝４２９.１.
実施例３８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-クロロ-ピリミジン-２-イル)-アミド
白色固体、ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.１分、Ｍ＋１＝２８６.１.
実施例３９
３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ｐｅｎｔａｎｏｌｙｌアミノ｝-ピリジン-３-イル)-ブタ-２-エン酸メチルエステル、
白色ガラス状泡、ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.６分、Ｍ＋１＝４４６.５.
実施例４０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ベンジル-ピリジン-２-イル)-アミド
白色固体、ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.７分、Ｍ＋１＝４３８.４.
実施例４１
４-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル、
茶色固体、ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.６分、Ｍ＋１＝５３２.５.
実施例４２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-アミド
白色固体、ＬＣ-ＭＳ、ＲＴ＝２.６分、Ｍ＋１＝４２６.１.
実施例４３
３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-アクリル酸メチルエステル白色固体、ＬＣ-ＭＳ、ＲＴ＝２.４９分、Ｍ＋１＝４３２.２.
実施例４４
３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-酪酸メチルエステル
３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ)-ピリジン-３-イル)-ブタ-２-エン酸メチルエステル(４４ｍｇ、０.０１０ｍｍｏｌ)、及び１０ｍｇのＰｔＯ2を含む酢酸エチルの混合液を、４５ｐｓｉで６時間水素付加した。反応混合液を、セライトを通してろ過した。ろ液を、乾燥するまで濃縮して、３３.６ｍｇの表題の化合物をガラス固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.４１分、Ｍ＋１＝４４８.２.
実施例４５
６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチン酸エチルエステル
(２Ｓ)-２-｛[(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]アミノ]-ペンタノエート(５８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、６-アミノ-ニコチン酸エチルエステル(３４.８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(３３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(５９ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(８２.５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ)を含む塩化メチレンの混合液を、週末の間攪拌した。混合液を、水で反応を止め、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を希ＨＣｌでｐＨ６.５にして洗浄し、分離し、乾燥し、濃縮した。残渣をshimadzuHPLCにより精製して、表題の化合物を与えた。ＬＣ-ＭＳ、Ｍ＋１＝４２０.５、ＲＴ＝２.５分.
実施例４６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-シアノ-ピリジン-２-イル)-アミド
６-アミノ-ニコチノニトリル(１.０ｇ、８.４ｍｍｏｌ)、及びトリメチルアルミニウム(４.２ｍＬの２.０Ｍ溶液、８.４ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン中で、室温で２時間攪拌した。２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(１.１４ｇ、４.２ｍｍｏｌ)を溶液に加え、そして５０℃で一晩攪拌した。混合液を、Rochelle塩を含む水で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そしてビオテージカラムにより精製して、表題の化合物を黄色固体として与えた。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３７３.２.
以下の実施例４７〜５３は、実施例４６に記載される方法と類似の方法により製造した。
実施例４７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミドを、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸メチルエステル、６-クロロ-ピリダジン-３-イルアミン、及びトリメチルアルミニウムから開始して製造し、黄色固体を得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３８３.１.
実施例４８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミドを、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸メチルエステル、２-(６-アミノ-ピリジン-３-イル)-プロパン-２-オール、及びトリメチルアルミニウムから開始して製造し、黄色ガラス形態を得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４０６.２.
実施例４９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミドを、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸メチルエステル、５-ブロモ-ピラジン-２-イルアミン、及びトリメチルアルミニウムから開始して製造し、白色固体を与えた。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４２９.１.
実施例５０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-ペンチル)-ピリジン-２-イル-アミドを、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸メチルエステル、２-(６-アミノ-ピリジン-３-イル)-ヘキサン-２-オール、及びトリメチルアルミニウムを反応することにより製造した。表題の化合物を白色ガラス形態として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４４８.３.
実施例５１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ブチル-ビニル)ピリジン-２-イル]-アミドを、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸メチルエステル、２-(６-アミノ-ピリジン-３-イル)-ヘキサン-２-オール、及びトリメチルアルミニウムを反応することにより製造した。表題の化合物を、黄色油として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３０.３.
実施例５２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミドを、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸メチルエステル、１-(６-アミノ-ピリジン-３-イル)-エタノン、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３９０.１.
実施例５３
６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチン酸メチルエステルを、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸メチルエステル、６-アミノ-ニコチン酸メチルエステル、及びトリメチルアルミニウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を、透明油として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４０６.
実施例５４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[メチル-(３-メチル-ブチル)-アミノ]-ピラジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド(１５０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)及びメチル-(３-メチル-ブチル)-アミン(７１ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ)を、１００℃で３時間攪拌した。混合液を水で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を黄色固体として与えた。ＡＰＣＩ-ＭＳ
[Ｍ＋１]＝４４８.３.
以下の実施例５５〜７５を、実施例５４に記載される方法に類似の方法により製造した。
実施例５５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ブチル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド、及びブチル-メチル-アミンを反応させることにより製造した。表題の化合物は、茶色固体おして得られた。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３４.３.
実施例５６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ブチル-エチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド、及びブチル-エチル-アミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を黄色油として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４４８.３.
実施例５７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(シクロプロピルメチル-プロピル-アミノ)-ピラジン-２-イル-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド、及びシクロプロピル-プロピル-アミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を白色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４６０.
実施例５８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ヘキシル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド、及びヘキシル-メチル-アミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４６２.３.
実施例５９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛６-[メチル-(３-メチル-ブチル)-アミノ]-ピリダジン-３-イル｝-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド、及びメチル-(３-メチル-ブチル)-アミンを反応させることにより製造した。当該表題の化合物を、黄色油として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４４８.３.
実施例６０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ブチル-メチル-アミノ)-ピリダジン-３-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド及びブチル-メチル-アミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、黄色油として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３４.３.
実施例６１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(１-エチル-プロピルアミノ)-ピリダジン-３-イルアミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド及び１-エチル-プロピルアミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を白色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３４.３.
実施例６２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ブチル-エチル-アミノ)-ピリダジン-３-イル]アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド及びブチル-エチル-アミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、黄色油として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４４８.３.
実施例６３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ヘキシル-メチル-アミノ)-ピリダジン-３-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド及びヘキシル-メチル-アミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、黄色油として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４６２.３.
実施例６４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-モルフォリン-４-イル-ピラジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド及びモルフォリンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３４.２.
実施例６５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-フェネチルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド、及びフェネチルアミンを反応させることにより、製造した。表題の化合物を、黄色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４６８.２.
実施例６６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド、及びベンジル-メチル-アミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４６８.２.
実施例６７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ジベンジルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド及びジベンジル-アミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝５４４.３.
実施例６８
２-[２-(３,５)-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メトキシメチル-プロピルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド及び１-メトキシメチル-プロピルアミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、黄色油として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４５０.３.
実施例６９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-イソプロピルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド及びイソプロピルアミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、ベージュ色の固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４０６.２.
実施例７０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(２-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド及び２-アミノ-エタノールを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４０８.２.
実施例７１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ベンジルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド及びベンジルアミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４５４.３.
実施例７２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ベンジル-エチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、ベンジル-エチル-アミンにより製造した。表題の化合物を、黄色油として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４８２.３.
実施例７３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ピロリジン-１-イル-ピラジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド及びピロリジンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４１８.２.
実施例７４
２-[２-(３-フルオロ-５-ピロリジン-１-イル-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ピロリジン-１-イル-ピラジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド及びピロリジンを反応させることにより製造した。表題の化合物を白色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４６９.３.
実施例７５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド及び１-エチル-プロピルアミンを反応させることにより製造した。表題の化合物を、黄色油して得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３４９.２.
実施例７６
３-(２-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ピリミジン-５-イル)-ブタ-２-エン酸メチルエステル
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリミジン-２-イル)-アミド(１１０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)、クロトン酸メチル(３０.９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０.０７４ｍｌ、５７.３ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(３.５ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(０.４ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ)を含むＮ-メチル-ピロロジン(１ｍｌ)を、還流下で一晩熱した。さらに酢酸パラジウム(３,５ｍｇ)及びトリ-ｏ-トリルホスフィン(９.４ｍｇ)を加え、そして当該混合液をさらに２０時間熱した。混合液を室温に冷却し、水で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。残渣をＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.２分,Ｍ+１＝４４７.２.
実施例７７
３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-ブタ-２-エン酸メチルエステル
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-アミド(４２７ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、クロトン酸メチル(１５０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.２７ｍｌ、１.５４ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(２４.７ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(５４.８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)を含むプロピオニトリル(１５ｍｌ)を還流下で一晩熱した。混合液を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、１０ｍｌのプロピオニトリルで洗浄した。ろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣を水で溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、茶色泡を与える。当該残渣をＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.６分、Ｍ＋１＝４４６.５.
実施例７８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-アミド(４２６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、３-ペンテン-２-オン(０.２１ｍｌ、１.５ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.２７ｍｌ、１.５４ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(２４.７ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(５４.８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)を含むプロピオニトリル(１０ｍｌ)の混合液を還流下で５時間熱した。混合液を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、１０ｍｌのプロプリオニトリルで洗浄した。ろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣を水で溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、５０９ｍｇの表題の化合物を茶色油として与えた。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１を溶出液として使用するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を、白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４３０.１.
実施例７９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブタ-１-エンイル)-ピリジン-２-イル]-アミド(１.５５ｇ)及びＰｔＯ2(３００ｍｇ)を含むＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)を、室温にて４時間４５ｐｓｉで水素付加した。混合液を、セライトを通してろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１を溶出液として使用するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物の２個の立体異性体の混合体を油として与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.５分、Ｍ＋１＝４３１.９.当該２個のジアステレオ異性体を次にキラルＨＰＬＣにより十分に分離した。
実施例８０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ピラジン-２-イルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド(４２７ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、ペンタ-３-エン-２-オン(１２６ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(２５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリル-ホスフィン(５４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、及びエチル-ジイソプロピル-アミン(１９８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)を、プロピオニトリル中で攪拌して４時間還流し、次に室温で一晩攪拌した。混合体を、セライトを通してろ過し、プロピオニトリルで洗浄し、そして濃縮した。得られた油に水を加えて、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を黄色固体として与えた。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４４２.０.
実施例８１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド、ブタ-３-エンｎ-２-オン、酢酸パラジウム(ＩＩ)、トリ-ｏ-トリル-ホスフィン、及びエチル-ジイソプロピル-アミンを反応させることにより、実施例８１に記載される方法に類似の方法により表題の化合物を製造した。当該表題の化合物を、黄色固体として得た。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４１９.１.
実施例８２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド(２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン中に溶解し、そして乾燥アセトン浴で冷却した。Ｎ-ブチルリチウム(２.５Ｍのヘキサン溶液、０.７５ｍｌ、１.９ｍｍｏｌ)を、即座に混合液に加え、直後にアセトン(１ｍｌ、１３.６ｍｌ)を加え、そして２０分間攪拌した。混合液を水で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を、黄色油として与えた。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４０７.２.
実施例８３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-アミノ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(１２５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)、２Ｍアンモニウムを含むメタノール(１.０ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ)、ＡｃＯＨ(０.１２５ｍｌ)、酢酸ナトリウム(１２５ｍｇ)を含むジクロロエタンを、室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ3ＣＮ(１２５ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた混合液を４５℃で４時間熱し、そしてＬＣ-ＭＳは、全ての開始物質が消費されたということを示した。混合液を室温に冷却し、そして水で反応を止め、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を希ＮａＯＨで塩基性化し、塩類溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、そしてＳｈｉａｄｚｕＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４３３.０.
実施例８４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-メチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(１２５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)、２Ｍモノメチルアミンを含むＴＨＦ(１.０ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ)、ＡｃＯＨ(０.１２５ｍｌ)、酢酸ナトリウム(１２５ｍｇ)を含むジクロロエタンの混合液を、室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ3ＣＮ(１２５ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた混合液を４５℃で４時間熱し、そしてＬＣ-ＭＳにより、全ての開始物質が消費されたことが示された。当該混合液を室温に冷却し、そして水で反応を止め、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を希ＮａＯＨで塩基性化し、塩類溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、そしてＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、所望の生成物を与えた。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４４７.０.
実施例８５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-ヒドロキシ-エチルアミノ)-１-メチル-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(１２５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)、エタノールアミン(０.１２ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ)、ＡｃＯＨ(０.１２５ｍｌ)、酢酸ナトリウム(１２５ｍｇ)を含むジクロロエタンの混合液を、室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ3ＣＮ(１２５ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた混合液を４５℃で４時間熱し、そしてＬＣ-ＭＳによりすべての開始物質が消費されたことが示された。当該混合液を室温に冷却し、水で反応をとめ、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を希ＮａＯＨで塩基性化し、そして塩類溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、そしてＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４７７.３.
実施例８６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(１２５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)、トリフルオロエチルアミン(０.１６ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ)、ＡｃＯＨ(０.１２５ｍｌ)、酢酸ナトリウム(１２５ｍｇ)を含むジクロロエタンを、室温で１時間攪拌させた。ＮａＢＨ3ＣＮ(１２５ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた混合液を４５℃で４時間熱し、そしてＬＣ-ＭＳにより、開始物質が全て消費されたことが示された。混合液を室温に冷却し、そして水で反応を止め、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を希ＮａＯＨで塩基性化し、塩類溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、ＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物の４個のジアステレオ異性体を、白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５１５.２. ４個のジアステロ異性体を、キラルＨＰＬＣにより分離して、以下の純粋な４の異性体の各々提供した：
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-(Ｓ)-ペンタン酸｛５-[１-(Ｓ)-メチル-３-(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド；
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-(Ｓ)-ペンタン酸｛５-[１-(Ｓ)-メチル-３-(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド；
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-(Ｓ)-ペンタン酸｛５-[１-(Ｒ)-メチル-３-(Ｓ)-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド；
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-(Ｓ)-ペンタン酸｛５-[１-(Ｒ)-メチル-３-(Ｒ)-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
実施例８７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ヒドロキシ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(５００ｍｇ)及びＮａＢＨ4(５００ｍｇ)を含むメタノール(１０ｍｌ)の混合液を、室温で３０分間攪拌した。当該混合液を水、希ＨＣｌで反応を止め、濃縮してメタノールを取り除き、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、４０７ｍｇの表題の化合物を無色のガラス泡として与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.１分、Ｍ＋１＝４２０.０.
実施例８８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ヒドロキシ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、実施例８７に記載される方法と類似の方法により、無色のガラス泡として製造した。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.４分、Ｍ＋１＝４３４.０.
実施例８９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチリル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(７６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、トリフルオロエチルアミン(３６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１ｍｌ、０.１８ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(７６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタンを室温で一晩攪拌した。混合液を水で反応を止め、ｐＨ９〜１０で塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、ガム状固体を与えた。４Ｎ・ＨＣｌを含むジオキサンを加えることにより、固体を対応するＨＣｌ塩に変換し、次にヘキサンで粉砕した後に白色固体を与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.１分、Ｍ＋１＝５００.９.
実施例９０
３-(５-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピラジン-２-メチルアミノ)-酢酸メチルエステル
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド(１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)、メチルアミノ-酢酸メチルエステル(９４ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)、及びエチル-ジイソプロピル-アミン(０.５ｍＬ、２.９ｍｍｏｌ)を、ジメチルスルホキシド中で攪拌し、１００℃で３時間熱した。混合液を水で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製しえ、表題の化合物を黄色油として与えた。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４５０.１.
実施例９１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-アミド(４２６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、メチルビニルケトン(０.１３ｍｌ、１.５ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.２７ｍｌ、１.５４ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(２４.７ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(５４.８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)を含むプロピオニトリル(１０ｍｌ)の混合液を、還流下で５時間熱した。混合液を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、１０ｍｌのプロピオニトリルで洗浄した。ろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣を水で溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、５０９ｍｇの表題の化合物を茶色油として与えた。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１を溶出液として使用するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.４分、Ｍ＋１＝４１５.９.
実施例９２
３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸メチルエステル
３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-アクリル酸メチルエステル(１４０ｍｇ、０.３２５ｍｍｏｌ)及びＰｔＯ2(２０ｍｇ)を含むＥｔＯＡｃ(１２０ｍｌ)の混合液を、５０ｐｓｉで、室温にて４時間水素付加した。セライトを通して混合液をろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１を使用してシリカゲル・カラム・カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.５分、Ｍ＋１＝４３３.９.
実施例９３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イル]-アミド(１７５ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)及びＰｔＯ2(３５ｍｇ)を含むＥｔＯＡｃ(１０ｍｌ)を、室温にて５０ｐｓｉで２時間水素付加した。混合液を、セライトを通してろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１を溶出液として使用するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.４分、Ｍ＋１＝４１７.９.
実施例９４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド(２２ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ)、及び水素化ホウ素ナトリウム(１０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を含むメタノールの混合液を室温で１０分間攪拌した。混合液を水で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、表題の化合物を白色固体として与えた。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３９２.１.
実施例９５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ヒドロキシメチル-ピリジン-２-イル)-アミド
６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチン酸メチルエステル、及び５当量の水素化ホウ素ナトリウムの混合液を、室温で１０分間攪拌した。混合液を水で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、表題の化合物を白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３７７.９ＲＴ＝１.９分.
実施例９６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-メチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(８３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、２.０Ｍメチルアミンを含むＴＨＦ(０.３ｍｌ、０.６ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８３.５ｍｇ、０.３９５ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(１.５ｍｌ)を、室温で一晩攪拌した。混合液を水で反応をとめ、ｐＨ９〜１０に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で抽出し、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、油を与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝１.８分、Ｍ＋１＝４３３.０。対応するＨＣｌ塩を、４Ｎ・ＨＣｌを含むジオキサンを加えることにより製造し、次に乾燥するまで濃縮して、ヘキサンで粉砕した後に、白色固体を与えた。
実施例９７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-エチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(８３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、２.０Ｍエチルアミンを含むＴＨＦ(０.３ｍｌ、０.６ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８３.５ｍｇ、０.３９５ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(１.５ｍｌ)室温で、一晩攪拌した。混合液を水で反応を止め、ｐＨ９〜１０に塩基性化して、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、油を与え、ＬＣ-ＭＳ Ｒ.Ｔ. １.８分、Ｍ＋１＝４４７.０.
対応するＨＣｌ塩を、４Ｎ・ＨＣｌを含むジオキサンにより製造し、次に乾燥するまで濃縮し、ヘキサンで粉砕した後に、白色固体を与えた。
実施例９８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-プロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(８３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、プロピルアミン(２３.６ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８３.５ｍｇ、０.３９５ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(１.５ｍｌ)の混合液を、室温にて一晩攪拌した。混合液を水で反応を止め、ｐＨ９〜１０に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、７９.４ｍｇの表題の化合物を、油として与えた。ＬＣ-ＭＳ Ｒ.Ｔ.２.０分、Ｍ＋１＝４６１.０.対応するＨＣｌ塩を、４Ｎ・ＨＣｌを含むジオキサンを加えることにより製造し、次に、乾燥するまで濃縮して、ヘキサンで粉砕した後に８８ｍｇの白色固体を与えた。
実施例９９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-イソプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(８３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、イソプロピルアミン(２３.６ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８３.５ｍｇ、０.３９５ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(１.５ｍｌ)の混合液を、室温で一晩攪拌した。当該混合液を水で反応停止し、ｐＨ９〜１０に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、８１ｍｇの表題の化合物を油として与えた。ＬＣ-ＭＳ Ｒ.Ｔ. １.９分、Ｍ＋１＝４６１.０.対応するＨＣｌ塩を、４Ｎ・ＨＣｌを含むジオキサンにより白色固体(３５ｍｇ)として製造し、次に乾燥するまで濃縮し、そしてヘキサンで粉砕した。
実施例１００
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(８３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、ｎ-ブチルアミン(２９.３ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８３.５ｍｇ、０.３９５ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(１.５ｍｌ)の混合液を、室温で一晩攪拌した。当該混合液を水で反応停止し、ｐＨ９〜１０に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、１１０ｍｇの表題の化合物を油として与えた。当該混合液をＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇの表題の化合物をギ酸塩の白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.０分、Ｍ＋１＝４７５.０.
実施例１０１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-イソブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(８３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、ｎ-イソブチルアミン(２９.３ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８３.５ｍｇ、０.３９５ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(１.５ｍｌ)の混合液を、室温で一晩攪拌した。混合液を水で反応停止し、ｐＨ９〜０に塩基性化し、塩化メチレンでチュス油ツした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を、乾燥するまで濃縮して、１１１ｍｇの表題の化合物を油として与えた。混合液を、ＨＰＬＣにより精製して、５４ｍｇの表題の化合物のギ酸塩を、白色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.０分、Ｍ＋１＝４７５.０.
実施例１０２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-メチル-ブチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(８３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、ｎ-イソアミルアミン(３４.９ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８３.５ｍｇ、０.３９５ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(１.５ｍｌ)の混合液を、室温で一晩攪拌した。当該混合液を水で反応停止し、ｐＨ９〜１０に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。当該有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。当該ろ液を、乾燥するまで濃縮して、９０ｍｇの表題の化合物を油として与えた。当該混合液を、ＨＰＬＣにより精製して、５２ｍｇの表題の化合物のギ酸塩を白色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.１分、Ｍ＋１＝４８９.０.
実施例１０３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(３-メチル-ブチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド(４７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)、３-メチル-ブチルアミン(２１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(４７ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)、及び酢酸(７.３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)を、１,２-ジクロロエタン中で室温にて、一晩攪拌した。さらに２１ｍｇの３-メチル-ブチルアミン、４７ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び１０μＬの酢酸を当該混合液に加え、そして室温にて一晩攪拌した。混合液を、希水酸化ナトリウムで反応停止し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４６１.０ＲＴ＝２.０分.
実施例１０４
６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチン酸
６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチン酸メチルエステル(１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)及びＤＩＢＡＬ-Ｈ(０.４２ｍＬの１.５Ｍトルエン溶液、０.６４ｍｍｏｌ)を、ドライ・アセトン浴槽内で冷却されたテトラヒドロフラン中で９０分間攪拌した。混合液を、水で反応停止し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、セライトを通してろ過し、そしてメタノールで洗浄した。有機混合液を次に濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を透明油として与えた。ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３９２.０、ＲＴ＝２.２分.
実施例１０５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-イソブチルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド(７０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、イソブチルアミン(２６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(７０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)、及び酢酸(１１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)を、１,２-ジクロロエタン中で室温にて一晩攪拌した。さらに６０μＬのイソブチルアミン、７０ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び１０μｌの酢酸を、０.２ｍｌのジメチルホルムアルデヒドとの混合液に加え、そして室温で３日間攪拌させた。当該混合液を希水酸化ナトリウムで反応停止し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を、白色ガラス形態として与えた。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４４７.２.
実施例１０６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(３,３-ジメチル-ブチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド(７０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、３,３-ジメチル-ブチルアミン(０.３６ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(７０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)、及び酢酸(１１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)を、１,２-ジクロロエタン中で、室温にて一晩攪拌した。さらに６０μＬの３,３-ジメチル-ブチルアミン、７０ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び１０μｌの酢酸を、０.２ｍｌのジメチルホルムアミドとの混合液に加え、そして３日間室温で攪拌した。混合液を希水酸化ナトリウムで反応停止し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４７５.２.
実施例１０７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(１-エチル-プロピルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド(４８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)、１-エチル-プロピルアミン(２１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(４８ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)、及び酢酸(７.５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン中で室温にて３日間攪拌した。さらに２１ｍｇの１-エチル-プロピルアミン、４８ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び７.５ｍｇの酢酸を混合液に加え、そして室温で２日間攪拌した。シアノ化水素化ホウ素ナトリウム(１５.５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を混合液に加えて、そして室温で一晩攪拌した。混合液を次に希水酸化ナトリウムで反応停止し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を透明油として与えた。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋ｌ]４６１.２.
実施例１０８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド(１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)、２,２,２-トリフルオロ-エチルアミン(１５３ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)、及び酢酸(５３ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ)をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド中で、室温で一晩攪拌した。シアノ化水素化ホウ素ナトリウム(１００ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)を混合液に加え、そして室温で一晩攪拌し、次に４０℃で１時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。混合液を希水酸化ナトリウムで反応停止し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を白色ガラス形態として与えた。ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４７３.１.
以下の実施例１０９〜１２０を実施例１０８に記載される方法と類似の方法であって、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド及び適切なアミンから、還元剤の存在下で開始する方法により製造した。
実施例１０９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ブチルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、ブチルアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色ガラス形態として得た。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４４７.１.
実施例１１０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-モルフォリン-４-イル-エチル)-ピリジン-２-イル１-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、モルフォリン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を混合させることにより製造しア。表題の化合物を白色ガラス形態として得た。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４６１.１.
実施例１１１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ベンジルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、ベンジルアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色ガラス形態として得た。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４８１.１.
実施例１１２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-シクロプロピルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、シクロプロピルアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を反応させることにより製造した。表題の化合物を白色ガラス形態として得た。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３１.１.
実施例１１３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-シクロプロピルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、シクロプロピルアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を反応させることにより製造した。表題の化合物を白色ガラス形態として得た。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３１.１.
実施例１１４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を反応させることにより製造した。表題の化合物を白色ガラス形態として得た。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝５５０.２.
実施例１１５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を反応させることにより製造した。表題の化合物を、透明油として得た。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝５５０.２.
実施例１１６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-シクロブチルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、シクロブチルアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を反応させることにより製造した。表題の化合物を白色ガラス形態として得た。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４４５.１.
実施例１１７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ピロリジン-イル-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、ピロリジン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を反応させることにより製造した。表題の化合物を白色ガラス形態として得た。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４４５.３.
実施例１１８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、１-メチル-ピペラジン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を反応させることにより製造した。表題の化合物を白色ガラス形態として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４７４.０、ＲＴ＝１.８分.
実施例１１９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、１-メチル-ピペラジン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を反応させることにより製造した。表題の化合物を白色ガラス形態として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４７４.０、ＲＴ＝１.９分.
実施例１２０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-(１-(２-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド、２-アミノ-エタノール、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を反応させることにより製造した。表題の化合物を白色ガラス形態として得た。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３５.２.
実施例１２１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-モルフォリン-４-イル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、ｎ-モルフォリン(４１.７ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２４ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(２ｍｌ)の混合液を室温で一晩攪拌させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、１１４ｍｇの表題の化合物を、油として与えた。混合液をＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物のギ酸塩を白色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝１.６分、Ｍ＋１＝４８９.２.
実施例１２２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ピロリジン-１-イル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、ｎ-ピロリジン(３５.０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２４ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(２ｍｌ)の混合液を室温で一晩攪拌した。当該混合液を水で反応を止め、ｐＨ９〜１０に塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液をＨＰＬＣにより精製して、４４ｍｇの表題の化合物のギ酸塩を白色固体として精製した。
ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝１.７分、Ｍ＋１＝４７３.２.
実施例１２３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、ｎ-ベンジルアミン(５１.３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２４ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(２ｍｌ)を室温で一晩攪拌した。当該混合液を水で反応を止め、ｐＨ９〜１０に塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、１２０ｍｇの表題の化合物を油として与えた。混合液をＨＰＬＣにより精製して、７１ｍｇの表題の化合物のギ酸塩を、白色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳＲＴ＝１.８６分、Ｍ＋１＝５０９.２.
実施例１２４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、ｎ-シクロプロピルアミン(０.０３３ｍｌ、０.４８ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２４ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(２ｍｌ)を室温で一晩攪拌した。当該混合液を水で反応を止め、ｐＨ９〜１まで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、１１３ｍｇの表題の化合物を油として与えた。混合液をＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物の６０ｍｇのギ酸塩を、白色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝１.６７分、Ｍ＋１＝４５９.２.
実施例１２５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、ｎ-シクロブチルアミン(０.０４１ｍｌ、０.４８ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０１４ｍｌ、０.２４ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を含むジクロロエタン(２ｍｌ)を室温で一晩攪拌した。当該混合液を水で反応を止め、ｐＨ９〜１０まで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮して、４５ｍｇの表題の化合物のギ酸塩を白色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝１.９分、Ｍ＋１＝４７３.０.
以下の実施例１２６から１４８を、還元的アミノ化法を使用して、実施例１２５に記載される方法と類似の方法により製造した。
実施例１２６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-３-(Ｓ)-シクロプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４５９.０、ＲＴ＝１.９分.
実施例１２７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-(Ｒ)-シクロプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４５９.０、ＲＴ＝１.８分.
実施例１２８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-プロペニル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４０１.９、ＲＴ＝２.３分.
実施例１２９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４７３.０、ＲＴ＝１.９分.
実施例１３０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝４７３９.０、ＲＴ＝２.０分.
実施例１３１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(Ｓ)-(３-ベンジルアミノ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５２３.０、ＲＴ＝２.２分.
実施例１３２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(Ｒ)-(３-ベンジルアミノ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５２３.０、ＲＴ＝２.２分.
実施例１３３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(１-(Ｓ)-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５２３.０、ＲＴ＝２.１分.
実施例１３４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(１-(Ｒ)-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５２３.０、ＲＴ＝２.１分.
実施例１３５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-ヒドロキシ-１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５３９.０.
実施例１３６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-ヒドロキシ-１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５３８.９.
実施例１３７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５７７.０.
実施例１３８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５７７.１.
実施例１３９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２,４-ジフルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５４４.９.
実施例１４０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５４２.９.
実施例１４１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-４-メトキシ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５３９.５.
実施例１４２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-フルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５２７.４.
実施例１４３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５４２.９.
実施例１４４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(４-フルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５２７.０.
実施例１４５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-フルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５２６.９.
実施例１４６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５７７.１.
実施例１４７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５０９.０.
実施例１４８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝５０９.０.
実施例１４９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ヒドロキシ-３-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド(５１.５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)を含む１ｍｌの乾燥ＴＨＦの-７８℃溶液に、１.６Ｍ・ＭｅＬｉを含むＥｔ2Ｏ(０.０２３ｍｌ、０.３７ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた混合液を希ＨＣｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮し、そして残渣をｓｈｉｍａｄｚｕ(ＨＰＬＣ)により精製して、表題の化合物の白色固体を与えた。
ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.２分、Ｍ＋１＝４３４.０.
実施例１５０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピリジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ヒドロキシメチル-ピリジン-２-イル)-アミド(３６４ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ)及びＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬(５００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン／ジメチルスルホキシド中で、室温にて９０分間攪拌した。当該混合液を、部分的に濃縮し、水及び酢酸エチルで反応を止め、そしてろ過した。有機層を抽出し、そして濃縮して表題の化合物を白色固体として与えた。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３７６.１.
実施例１５１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド(１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)、４-メチル-ピペリジン(５１ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１０８ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)、及び酢酸(１５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を、１,２-ジクロロエタン中で、室温にて３時間攪拌した。さらに０.２ｍＬの４-メチル-ピペリジン及び５０μｌの酢酸を加え、そして混合液を４５℃で一晩攪拌した。混合液を希水酸化ナトリウムで希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そしてビオテージ(Biotage)カラムにより精製して、表題の化合物を、ベージュ色のガラス形態として与えた。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４７３.２.
実施例１５２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ビニル-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド(１５０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)、トリブチル-ビニル-スタンナン(tributyl-vinyl-stannane)(１３４ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)、及びトランス-ジクロロビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(ＩＩ)(１２ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ)を、トルエン中で攪拌し、そして酢酸エチレンで抽出した。有機層を濃縮し、そしてビオテージカラムにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３７４.９.
実施例１５３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド(２００ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)、４-フェニル-ピペリジン(１６６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、酢酸(３１ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)、及び硫酸ナトリウム(５００ｍｇ)を、４５℃に熱した１,２-ジクロロエタン中で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２１７ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を次に当該混合液に加え、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そしてビオテージカラムにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。
ＡＰＣＩ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝５３５.４.
実施例１５４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ビニル-ピラジン-２-イル)-アミド(５００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン中に溶解し、そしてドライ・アセトン浴中で冷却した。オゾンを混合液中に２０分間泡立てした。次にこの混合液中に１５分間窒素を泡立てした。３ｍｌのジメチル・スルフィドを加え、そして混合液を室温に温め、３０分間攪拌し、そして濃縮した。残渣をジクロロメタンで倍散し、そしてろ過して表題の化合物をベージュ色の粉末として与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１｝＝３７７.０、ＲＴ＝２.２分.
本明細書中に記載される方法を使用して、実施例１５５〜１５７を製造した。
実施例１５５
２-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
実施例１５６
２-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
実施例１５７
２-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
実施例１５８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブチルアミノメチル-ピラジン-２-イル)アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド(８０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)、ブチルアミン(２２２ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ)、酢酸(４２ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ)、硫酸ナトリウム(５００ｍｇ)、及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム(８０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)を４５℃に熱したジクロロメタン中で一晩攪拌した。当該混合液を水酸化ナトリウムで反応をとめ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色ガラス形態として与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３４.１、ＲＴ＝１.８分.
以下の実施例１６０〜１６２は、実施例１５９に記載の方法に類似の方法であって、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド及び適切なアミン及び還元試薬から開始する方法により製造した。
実施例１６０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(３,３-ジメチル-ブチルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド、３,３-ジメチル-ブチルアミン、酢酸、硫酸ナトリウム、及びシアン化水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４６２.３、ＲＴ＝１.７分.
実施例１６１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(１-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド、１-フェニル-プロピルアミン、酢酸、硫酸ナトリウム、及びシアン化水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色ガラス形態として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４９６.０、ＲＴ＝１.９分.
実施例１６２
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド、１-メチル-ピペラジン、酢酸、硫酸ナトリウム、及びシアン化水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色ガラス形態として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４６１.１、ＲＴ＝１.４分.
実施例１６３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド(１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)、１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミン(９４ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ)、酢酸(１６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)、及び硫酸ナトリウム(５００ｍｇ)を、５℃に熱されたジクロロメタン中で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１１２ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ)を当該混合液に加え、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物をガラス形態として与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝５３７.０、ＲＴ＝１.６分.
以下の実施例１６４-１６７を、実施例１６３に記載される方法と類似の方法により製造した。
実施例１６４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(イソブチルアミノ-メチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド、イソブチルアミン、酢酸、硫酸ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３４.０、ＲＴ＝１.６分.
実施例１６５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ベンジルアミノ-メチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド、ベンジルアミン、酢酸、硫酸ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を黄色油として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４６８.０、ＲＴ＝１.６分.
実施例１６６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(３-メチル-ブチルアミノ)-メチル-ピラジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド、３-メチル-ブチルアミン、酢酸、硫酸ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４４８.１、ＲＴ＝２.０分.
実施例１６７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-フェネチルアミノ-メチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド、フェネチルアミン、酢酸、硫酸ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を、黄色油として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４８２.０、ＲＴ＝１.８分.
実施例１６８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-エチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
ドライアイス／アセトン浴内における２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド(１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフランの-７８℃溶液に、メチルリチウム(１.６Mエーテル溶液、０.０６ｍｌ、１.１mmol)を加え、混合液を室温に温めて、そして一晩攪拌した。混合液を希塩酸で反応停止し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物をベージュ色のガラス形態として与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３９３.０、ＲＴ＝１.９分.
実施例１６９
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-ペンチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
ドライアイス／アセトン浴内における２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミドを含むテトラヒドロフランの-７８℃溶液に、-７８℃で、過剰量(約５当量)のブチルリチウム(１.６Ｍのエーテル溶液)を加え、そして混合液を室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そして保存的ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物をベージュ色のガラス形態を与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３,５.０、ＲＴ＝２.６分.
実施例１７０
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ヒドロキシメチル-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド、及び５ｅｑの水素化ホウ素ナトリウムを含むメタノールの混合液を室温で１０分間攪拌した。混合液を水で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、表題の化合物を白色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３７９.０、ＲＴ＝２.０分.
実施例１７１
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(４-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド(１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン中に溶解し、そしてドライ・アセトン浴内で冷却した。４-クロロ-フェニルマグネシウムブロミド(１.０Ｍのエーテル溶液１.１ｍｌ、１.１ｎｍｏｌ)を滴下して加え、そして混合液を室温に温め、そして一晩攪拌した。混合液を希塩酸で反応を止め、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、分取クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色油として与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４８８.９、ＲＴ＝２.６分.
実施例１７２
６-[２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタノイルアミノ]-ニコチン酸メチルエステル
６,８-ジフルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ナフタレン-２-オン(６３４ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ)、６-(２-アミノ-ペンタノイルアミノ)-ニコチン酸メチルエステル(１.０ｇ、３.５ｍｍｏｌ)、酢酸(８３６ｍｇ、１３.９ｍｍｏｌ)、及び硫酸ナトリウム(１.０ｇ)を、４５℃に熱したジクロロメタン中で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.４７ｇ、７.０ｍｍｏｌ)を反応液に加え、そして当該混合液を４５℃で一晩攪拌した。シアン化水素化ホウ素ナトリウム(６５０ｍｇ、１０.３ｍｍｏｌ)を次に溶液に加え、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４１８.０、ＲＴ＝２.０分.
実施例１７３
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-アリル)-ピリジン-２-イル]-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド(１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン中に溶解し、そしてドライ・アセトン浴内で冷却した。ビニルマグネシウム・ブロミド(１.０ｍｌの１.０Ｍ溶液を含むテトラヒドロフラン、１.０ｍｍｏｌ)を滴下して加えて、そして混合液を一晩室温においた。混合液を希塩酸で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そしてビオテージカラムにより精製して、表題の化合物を透明油として与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４１８.０、ＲＴ＝２.３分.
実施例１７４
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド(２００ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)、１-メチル-ピペラジン(１１４μｌ、１.０ｍｍｏｌ)、酢酸(３１ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)、及び硫酸ナトリウム(２００ｍｇ)を、４５℃に熱したジクロロメタン中で２時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２００ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を４５℃で一晩攪拌させた。混合液を希水酸化ナトリウムで反応を止め、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物をベージュ色のガラス形態として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４７４.０、ＲＴ＝１.７分.
実施例１７５
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-｛[メチル-(３-メチル-ブチル)-アミノ]-メチル｝-ピラジン-２-イル)-アミド
表題の化合物を、製法(ケビン-３新(Kevin-３new))に記載される方法により、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド、メチル-(３-メチル-ブチル)-アミン、酢酸、硫酸ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色ガラス形態として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１｝＝４６２.０、ＲＴ＝１.８分.
実施例１７６
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(３-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、製法(ケビン-３新)に記載される方法により、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド、４-アミノ-ブタン-２-オール、酢酸、硫酸ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を、白色ガラス形態として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４５０.０、ＲＴ＝１.５分.
実施例１７７
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
表題の化合物を、製法(ケビン-３新(Kevin-３new))に記載される方法により、２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド、１-フェニル-エチルアミン、酢酸、硫酸ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより製造した。表題の化合物を黄色油として得た。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４８２.０、ＲＴ＝１.９分.
実施例１７８
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピラジン-２-イル)-アミド
２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-エチル)-ピラジン-２-イル]-アミド(５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、及びＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬(６５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン／ジメチルスルホキシド中で、室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、そして混合液を水で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝３９１.０、ＲＴ＝２.４分.
実施例１７９
２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド
６,８-ジフルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ナフタレン-２-オン(２５０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ)、２-アミノ-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド(３７５ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ)、酢酸(０.１６ｍｌ、２.７５ｍｍｏｌ)、及び硫酸ナトリウム(０.５ｇ)を、４５℃に熱したジクロロメタン中で２時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(５８０ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ)を、反応液に加え、そして混合液を一晩４５℃で攪拌した。混合液を希水酸化ナトリウムで反応を止め、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そして５〜２０％酢酸エチルを含むヘキサンを溶出液として使用するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を灰白色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４４１、ＲＴ＝１.８分.
実施例１８０
２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-アミド・トリフルオロ酢酸
６,８-ジフルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ナフタレン-２-オン(６３６ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ)、２-アミノ-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-アミド(８５４ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ)、酢酸(０.３ｍｌ)を含むジクロロメタン(１５ｍｌ)及びＤＭＦ(７.５ｍｌ)を、室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８５４ｍｇ、４.０３ｍｍｏｌ)を反応液に加え、そして混合液を室温で一晩攪拌した。さらに８５４ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び０.２７ｍｌの酢酸を加え、そして反応をｔｌｃによりモニターした。室温で２時間攪拌した後に、シアン化水素化ホウ素ナトリウム(８７ｍｇ)を加え、そして得られた混合液を室温で３０分間攪拌した。混合液を希水酸化ナトリウムで反応停止し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をMgＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として灰白色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝４３８及び４４０.２、ＲＴ＝２.１分.
実施例１８１
２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド(３１５ｍｇ、０.６４９ｍｍｏｌ)、ビニルメチルケトン(６８ｍｇ、０.９７４ｍｍｏｌ)、トラン-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(５０ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(１２６ｍｇ、０.１７ｍｌ、０.９７４ｍｍｏｌ)を含むプロピオニトリル(１０ｍｌ)を還流下で４時間熱し、次に室温で一晩攪拌した。混合液を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そしてろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣を、１０〜７５％酢酸エチルを含むヘキサンを使用してシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製して、以下の３個の化合物を単離した。
２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピラジン-２-イル]-アミド、ＬＣ-ＭＳ、Ｍ＋１＝４３１、ＲＴ＝１.７分、
以下の化合物は、上に記載された方法を使用して製造された：
２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド、
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３６０、ＲＴ＝２.２分、
２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸(５-シアノ-ピラジン-２-イル)-アミド、
ＬＣ-ＭＳ Ｍ＋１＝３８６、ＲＴ＝１.８分.
実施例１８２
２-(５,７-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸｛５-[３-(１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
６,８-ジフルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ナフタレン-２-オン(８７.５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、２-アミノ-ペンタン酸｛５-[３-(Ｉ-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル)-アミド・ハイドロゲン・クロリド(１９４ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、酢酸(０.０４ｍｌ)を含むジクロロメタン(５ｍｌ)及びＤＭＦ(２.５ｍｌ)を、室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１５３ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ)を、当該反応液に加え、そして混合液を室温で一晩攪拌させた。さらに１５３ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び０.０４ｍｌの酢酸を加え、そして反応をｔｌｃによりモニターした。室温で２時間攪拌した後に、シアン化水素化ホウ素ナトリウム(４８ｍｇ)を加え、そして得られた混合液を室温で３０分間攪拌した。混合液を希水酸化ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。混合液を希水酸化ナトリウムで反応停止し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を、トリフルオロ酢酸塩として、灰白色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ[Ｍ＋１]＝５３５.３及び５３３.４、ＲＴ＝１.６４分.
中間体の合成
中間体の代表的な製法は以下のとおりである：
中間体１
ｔ-ブチル[１-メチル-２-オキソ-２-(ピラジン-２-イルアミノ)エチル]カルバメート
アミノ-ピラジン(９３６ｍｇ、９.８ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ(１０ｍｌ)及びトルエン(３０ｍｌ)の溶液に、２.０Ｍ・ＡｌＭｅ3を含むトルエン(４.９ｍｌ、９.８ｍｍｏｌ)を室温で加え、そして得られた混合液を室温で２時間攪拌した。２-[(ｔ-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸を、反応混合液に加え、そして一晩攪拌した。混合液をＲｏｈｅｌｌｅ塩で反応を止め、有機層を分離した。有機層を希ＨＣｌで洗浄してｐＨ６にし、塩類溶液で洗浄し、分離し、乾燥し、そして濃縮して、表題の化合物を白色固体として得た(９３６ｍｇ)。
Figure 2007501242
 以下の中間体２を、中間体１においえ記載される方法と類似の方法であって、適切なエステルとアミンから開始する方法により製造した。
中間体２
ｔ-ブチル[１-メチル-２-オキソ-２-(ピラジン-２-イルアミノ)プロピル]カルバメート
表題の化合物を、２-アミノ-ピラジン、ＡｌＭｅ３及び２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステルから開始する類似の方法により製造した。
Figure 2007501242
中間体３
ｔ-ブチル[１-メチル-２-オキソ-２-(ピラジン-２-イルアミノ)ブチル]カルバメート
表題の化合物を、２-アミノ-ピラジン、ＡｌＭｅ３及び２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸メチルエステルから開始する類似の方法により製造した。
Figure 2007501242
中間体４
[１-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルカルバモイル)-ブチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
ＬＣ-ＭＳ、ＲＴ＝２.０分、Ｍ＋１＝３１９.２、Ｍ-１＝３７３.３；ＡＰＣＩ Ｍ＋１＝３７５.
中間体５
[１-(５-ブロモ-ピリジン-２-イルカルバモイル)-ブチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
Ｅｔ2Ｏで倍散後、白色固体として製造された。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.５１分、Ｍ＋１＝３７３.９.
中間体６
｛１-[５-(１-メチル-３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イルカルバモイル]-ブチル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
[１-(５-ブロモ-ピリジン-２-イルカルバモイル)-ブチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(１１.１７ｇ、３０ｍｍｏｌ)、３-ペンタン-２-オン(５.４１ｇ、４５ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(５.９７ｇ、４６.２ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(７４１ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(１.６４ｇ、５.４ｍｍｏｌ)を含むプロピオニトリル(２５０ｍｌ)を、還流下で３時間熱した。混合液を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまで濃縮して、５.１ｇの粗製生成物を茶色油として与えた。茶色油は、ヘキサン：ＥｔＯＡ＝４：１〜７：３を溶出液として使用するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製して、３.２４ｇの｛１-[５-(１Ｍチル-３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イルカルバモイル]-ブチル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを黄色固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ、ＲＴ＝２.５分、Ｍ＋１＝３７６.０及び３.５２ｇの｛１-[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イルカルバモイル]-ブチル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを、黄色固体として与えた。
ＬＣ-ＭＳ、ＲＴ＝２.４分、Ｍ＋１＝３７８.０.
中間体７
｛１-[５-(３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イルカルバモイル]-ブチル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
表題の化合物を、中間体６に記載される方法と類似の方法により製造した。
ＲＴ＝２.３分、Ｍ＋１＝３６２.０.
中間体８
｛１-[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イルカルバモイル]-ブチル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
｛１-[５-(１-メチル-３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イルカルバモイル]-ブチル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(３.１６ｇ、８.４１ｍｍｏｌ)及びＰｔＯ2(６３２ｍｇ)を含む酢酸エチルの混合液を、５０ｐｓｉで一晩水素付加した。ＴＬＣにより、幾つかの開始物質が残っていることが示された。さらに３１６ｍｇのＰｔＯ２を加え、そして当該混合液をさらに２時間水素付加した。ここで開始物質は残っていなかった。混合液を、セライトを通してろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を１.９７ｇの白色ガラス形態として与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.１分、Ｍ＋１＝３７８.２.
中間体９
｛１-[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イルカルバモイル]-ブチル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
中間体１０
｛１-[５-(３-ヒドロキシ-ブチル)-ピリジン-２-イルカルバモイル]-ブチル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
｛１-[５-(３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イルカルバモイル]-ブチル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(７２８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)及びＰｔＯ２(１４５ｍｇ)を含む酢酸エチルの混合液を、５０ｐｓｉで３時間水素付加した。ＴＬＣにより、開始物質が残っていないことが示された。混合液を、セライトを通してろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３４５ｍｇの｛１-[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イルカルバモイル]-ブチル｝-カルバミン酸ｔｅｒ-ブチル・エステルを白色固体として与え(ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.２分、Ｍ＋１＝３６４.１)、そして１７１ｍｇの還元型の｛１-[５-(３-ヒドロキシ-ブチル)-ピリジン-２-イルカルバモイル]-ブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルをワックス状の固体として与えた。ＬＣ-ＭＳ ＲＴ＝２.０分、Ｍ＋１＝３６６.１.
中間体１１
６-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタノイルアミノ)-ニコチン酸メチルエステル
２-アミノ-ニコチン酸メチルエステル(３０ｇ、１９７ｍｍｏｌ)及び２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸(４２.８ｇ、１９７ｍｍｏｌ)、ＨＢＯＴ(２８ｇ、２０７ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(４５.２ｇ、２３６.８ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(７９.７ｇ、１１０ｍｌ、７８９ｍｍｏｌ)を含む塩化メチレンの混合液を、室温で週末の間攪拌した。混合液を水で反応を止め、そして塩化メチレン抽出した。有機層を希ＨＣｌで洗浄し、分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して５０.５ｇの灰白色固体を与えた。
ＡＰＣＩ Ｍ＋Ｉ＝３５２.
中間体１２
２-アミノ-Ｎ-ピラジン-２-イル-プロピオンアミド・ヒドロクロリド
５-ブチル[１-メチル-２-オキソ-２-(ピラジン-２-イルアミノ)エチル]カルバメート(２９０ｍｇ)及び４Ｍ・ＨＣＩ(ｇ)を含むジオキサンを、室温で９０分間攪拌した。混合液を、減圧下で乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を白色固体として与えた。
Figure 2007501242
 中間体１３
２-アミノ-Ｎ-ピラジン-２-イルブチルアミド・ヒドロクロリド
表題の化合物を、上で記載するように、ｔ-ブチル[１-メチル-２-オキソ-２-(ピラジン-２-イルアミノ)プロピル]カルバメートとＨＣｌとをジオキサン中で反応させることにより製造した。
Figure 2007501242
中間体１４
２-アミノ-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド・ヒドロクロリド
表題の化合物を、上で記載するように、ｔ-ブチル[１-メチル-２-オキソ-２-(ピラジン-２-イルアミノ)ブチル]カルバメートとＨＣｌとをジオキサン中で反応させることにより製造した。
Figure 2007501242
中間体１５
２-アミノ-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、白色固体として製造した。ＬＣ-ＭＳ、ＲＴ＝１.０分、Ｍ＋１＝２７８.３.
中間体１６
２-アミノ-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
表題の化合物を、灰白色固体として製造した、ＡＰＣＩ Ｍ＋１＝２６４.３.
中間体１７
３-(２-アミノ-ピリジン-５-イル)-ブタ-２-エン酸メチル・エステル
２-アミノ-５-ブロモ-ピリジン(２.５ｇ、１４.４５ｍｍｏｌ)、クロトン酸メチル(１.７３ｇ、１７.３４ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(３.２１ｇ、１７.３４ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(１２９.７ｍｇ、５.８ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(３,５１ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)を含むＮ-メチルピロリジン(２５ｍｌ)の混合液を還流下で一晩熱した。さらに酢酸パラジウム(６５ｍｇ)及びトリ-トリル・ホスフィン(１７６ｍｇ)を加え、そして混合液を一晩熱した。混合液を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまで濃縮して、５.１ｇの粗製生成物を茶色固体として与えた。茶色固体をヘキサンで倍散して、表題の化合物(１.１７ｇ)を与えた。
中間体１８
３-(２-アミノ-ピリミジン-５-イル)-ブタ-２-エン酸メチルエステル
２-アミノ-５-ブロモ-ピリミジン(１７４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、クロトン酸メチル(１２９ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.２７ｍｌ、１.５４ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(２４.７ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(５４.８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)を含むプロピオニトリル(１０ｍｌ)の混合液を還流下で一晩熱した。混合液を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまで濃縮した。残渣を、１％ＭｅＯＨを含む塩化メチレンを溶出液として使用するシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として与えた。
中間体１９
６-(２-アミノ-ペンタノイルアミノ)-ニコチン酸メチルエステル
６-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタノイルアミノ)-ニコチン酸メチルエステル(５０.５ｇ、１４３.８７ｍｍｏｌ)を含む１００ｍｌのジオキサンの溶液に、４Ｍ・ＨＣｌを含むジオキサン(２１６ｍｌ、８６３ｍｍｏｌ)を室温で加えた。得られた混合液を１時間攪拌し、次に乾燥するまで濃縮し、アセトンで倍散して、３５.０ｇの表題の化合物を白色固体として与えた。ＡＰＣＩ Ｍ＋１＝２５２.
ガンマ-セクレターゼ活性の阻害についての本発明の式Ｉの化合物の活性は、McLendonら、“Cell-free assays for γ-secretase activity”、FASEB Journal(Vol.14, December 2000,pages 2383-2386)の記載に従って可溶化された膜調製品で測定される。当該文献の内容は、本明細書中に援用される。かかるアッセイを使用して、ガンマ-セクレターゼ活性の阻害についての本発明の化合物のＩＣ50が決定された。試験された化合物の中で、約６０％が、１５０ｎｍ未満のＩＣ50値を示し、そのうち９０％より多くが、約０.８８〜約１００ｎｍのＩＣ50値を示し、そしてその約６０％が、４０ｎｍ未満のＩＣ50値を示し、そしてそれらの約５０％が４０ｎｍ未満のＩＣ50値を示した。好ましい化合物の群は、２０ｎｍ未満のＩＣ50値を示した。試験された化合物のかなりの数が、１０ｎｍ未満のＩＣ50値を示したということに注目すべきである。
上記の好ましい実施態様及び実施例は、本発明の範囲及び本質を例示するために与えられた。これらの実施態様及び実施例により、他の実施態様及び実施例が当業者に明らかになる。そうした他の実施態様及び実施例も、本発明の範囲内ある。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲にのみ限定されるべきである。

Claims (20)

  1. 以下の式：
    Figure 2007501242
     [式中、
    Ｚは、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨＲ1Ｒ2、-Ｃ(＝Ｓ)ＣＨＲ1Ｒ2、-(Ｃ＝ＮＲ8)ＣＨＲ1Ｒ2、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ1、-ＳＯ2-Ｒ1、及びＲ1から選ばれ；
    ｍは、０、１、２、及び３から独立して選ばれる整数であり；
    Ｒ1は、-Ｃ1-Ｃ20アルキル、-Ｃ2-Ｃ20アルケニル、-Ｃ2-Ｃ20アルキニル、-Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ20アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ20アルキンオキシ、-Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル、-Ｃ4-Ｃ20シクロアルケニル、-(４-２０員環)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ6-Ｃ20アリール、及び-(５-２０員環)ヘテロアリールから選ばれ；
    ここでＲ1は、１〜６個のフッ素原子で、又は以下のＲ1a基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により独立して置換され；
    Ｒ1aは、各場合において、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-ＳＯ2-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、-Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、-Ｃ4-Ｃ15シクロアルケニル、-(４-２０員環)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ6-Ｃ15アリール、-(５-１５員環)ヘテロアリール、-Ｃ6-Ｃ15アリールオキシ、及び-(５-１５員環)ヘテロアリールオキシから独立して選ばれ、ここで当該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、及びヘテロアリールオキシは、各々場合により、以下のＲ1b基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され；
    Ｒ1bは、各場合において、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ6アルキル、-Ｃ2-Ｃ6アルケニル、-Ｃ2-Ｃ6アルキニル、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｃ1-Ｃ6ヒドロキシアルキル、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ6-Ｃ15アリールオキシ、及び-(５-１５員環)ヘテロアリールオキシから独立して選ばれ、ここで当該アルキル、アルケニル、及びアルキニル アリールオキシ又はヘテロアリールオキシは、各々場合により、１〜６個のフッ素原子で、又は-Ｃ1-Ｃ4アルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で、或いは水酸基で独立して置換され；
    Ｒ9及びＲ10は、各場合において、-Ｈ、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、ＣＦ3、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、-ＳＯ2-ＮＲ11Ｒ12、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ4-Ｃ8シクロアルケニル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロシクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ10アリール)、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロアリール)から各々独立して選ばれ、ここで当該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、各々場合により、１〜６個のフッ素原子で、又は-Ｃ1-Ｃ4アルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で、又は水酸基又はＣ(＝Ｏ)ＯＲ12で独立して置換され、ここで当該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｃ1-Ｃ6ヒドロキシアルキル、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-ＮＨ2、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ2、-Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、及び-Ｃ(＝Ｏ)ＯＨから独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され、ここで当該アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基が、各々場合により、1〜６個のフッ素原子で、又は-Ｃ1-Ｃ4アルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で、或いは水酸基又はアリール基で独立してさらに置換されるか；或いは
    ＮＲ9Ｒ10は、各場合において独立して、場合により、４〜１０個の環メンバーを有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、当該ヘテロシクロアルキル部分は、場合により、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選ばれる１〜２個の更なるヘテロ原子を含み、そして場合により１〜３個の二重結合を含み、ここでＮＲ9Ｒ10のヘテロシクロアルキル部分の炭素原子が場合により、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＦ3、-ＮＨ2、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ2、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、ＳＯ2-Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ10アリール)、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環ヘテロアリール)、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ10シクロアルキル)、及び(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロシクロアルキル)から独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され；そしてここで当該 (Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロシクロアルキル)置換基、及びＮＲ9Ｒ10のヘテロシクロアルキル部分の窒素原子は、各々場合により、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ2-Ｃ12アルキニル、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、ＳＯ2-Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ10アリール)、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)((５-１０員環)ヘテロアリール)、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ10シクロアルキル)、及び(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１０員環)ヘテロシクロアルキル)から独立して選ばれる１の置換基で独立して置換され、そしてここで当該アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基は、各々場合により、１〜６個のフッ素原子で、又は-Ｃ1-Ｃ4アルコキシから独立して選ばれる１〜２個の置換基で、或いはヒドロキシ基で独立してさらに置換され；
    Ｒ11及びＲ12は、各場合において、水素、-Ｃ1-Ｃ15アルキル、-Ｃ2-Ｃ6アルケニル、-Ｃ2-Ｃ6アルキニル、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ4-Ｃ8シクロアルケニル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ15アリール)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１５員環)ヘテロシクロアルキル)、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１５員環)ヘテロアリール)から各々独立して選ばれ；
    ここでＲ11及びＲ12は、各々場合により、上記Ｒ1bから独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換され；
    Ｒ2は、-Ｈ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＨ2ＯＨ、-ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(ＣＨ3)2ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ3)(ＣＨ2ＣＨ3)(ＯＨ)、-Ｃ(ＯＨ)(Ｃ0-Ｃ4アルキル)(Ｃ0-Ｃ4アルキル)、-ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、及び-ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ4から選ばれ、ここで当該-ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4及び-ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ4は、Ｒ2における対応するＯＨのプロドラッグであることもあり；
    Ｒ4は、-Ｃ1-Ｃ4アルキル、-ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ5-Ｃ6アリール)、-ＣＨ(ＯＨ)((５-６員環)ヘテロアリール)、-ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ5-Ｃ6シクロアルキル)、及び-ＣＨ(ＯＨ)((５-６員環)ヘテロシクロアルキル)から選ばれ；
    Ｒ3は、-Ｃ1-Ｃ6アルキル、-Ｃ2-Ｃ6アルケニル、-Ｃ2-Ｃ6アルキニル、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル)から選ばれ、ここでＲ3がアルキル、アルケニル、又はアルキニルであるとき、Ｒ3は、場合により、-Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、-Ｆ、-ＯＨ、及び-Ｓ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)から独立して選ばれ；
    Ｒ5は、-Ｈ、-Ｃ1-Ｃ4アルキル、-Ｃ2-Ｃ4アルケニル、-Ｃ2-Ｃ4アルキニル、-Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、-Ｃ6-Ｃ10アリール、-((５-２０員環)ヘテロアリール)、-ＳＯ2-(Ｃ6-Ｃ10アリール)、-ＳＯ2-((５-２０員環)ヘテロアリール)、-ＳＯ2-ＣＨ2-(Ｃ6-Ｃ20アリール)、及び-ＳＯ2-ＣＨ2-((５-２０員環)ヘテロアリール)から選ばれ；
    Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵは、炭素及び窒素から各々独立して選ばれ、但し、Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む式Ｉの６員のヘテロアリール環は、環内に３を超える窒素原子を含むことはなく、そしてＸ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む式Ｉのヘテロアリール環内の２以下の窒素原子が、環内で互いに直接隣接してもよく、そしてさらに、Ｒ7が、-ＯＨであり、そしてＲ7が、Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む式Ｉのヘテロアリール環の炭素原子に結合し、そしてｍが１、２、又は３である場合、式Ｉのヘテロアリール環の炭素原子に結合されるＲ7の-ＯＨ基は、Ｃ＝Ｏ基へと互変異性化されてもよく；
    Ｒ7が、-Ｈ、-Ｃ1-Ｃ20アルキル、-Ｃ2-Ｃ20アルケニル、-Ｃ2-Ｃ20アルキニル、-Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ20アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ20-アルキンオキシ、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＲ9Ｒ10、Ｃ6-Ｃ18アリールオキシ、-(Ｃ1-Ｃ11アルキレン)-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＣＨＯ、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、ＣＯＯＨ、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ4-Ｃ20-シクロアルケニル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((Ｃ10-Ｃ20)ビ-又はトリシクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((Ｃ10-Ｃ20)ビ-又はトリシクロアルケニル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((３-２０員環)ヘテロシクロアルキル)、-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-(Ｃ6-Ｃ15アリール)、及び-(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)-((５-１５員環)ヘテロアリール)から選ばれ、ここで当該ヘテロシクロアルキルは、場合により１〜４個の環二重又は三重結合を含み；
    ここで当該Ｒ7は、場合により１〜６個のフッ素原子で置換されるか、又は上記Ｒ1a基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換され；又は
    独立して選ばれた２個のＲ7基は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、場合により５〜１４員環のシクロアルキル環、５〜１４員環のヘテロシクロアルキル環、１０〜１４員環のビシクロアルキル環、又は１０〜１４員環のビシクロヘテロアルキル環であって、式ＩのＸ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む６員環のヘテロアリール環に融合し、ここで、当該ヘテロシクロアルキル環又は当該ビシクロヘテロアルキル環の１〜３個のメンバーが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれ、そしてここで、当該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、又はビシクロヘテロアルキル環は、場合により１〜３個の二重結合を含み；
    Ｒ8は、-Ｈ及び-Ｃ1-Ｃ6アルキルから選ばれ；又は
    Ｚが、-Ｃ(＝ＮＲ8)ＣＨＲ1Ｒ2である場合、Ｒ8及びＲ1は、それらがそれぞれ結合する窒素原子及び炭素原子と一緒になって、５〜１４員環のヘテロアリール環又は５〜８員環のヘテロシクロアルキル環を場合により形成し、ここで当該ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環は、場合によりＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜２個の更なるヘテロ原子を含み、そしてここで当該ヘテロシクロアルキル環は、場合により１から３個の二重結合を含み、そしてここで当該ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環は、場合により、上記Ｒ1b基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される]
    で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩。
  2. 以下の：
    Figure 2007501242
     で表される式を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚが、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨＲ1Ｒ2、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ1、又はＲ1である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｚが-Ｒ1である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
  5. Ｒ1が、-Ｃ1-Ｃ20アルキル、-Ｃ2-Ｃ20アルケニル、-Ｃ2-Ｃ20アルキニル、-Ｃ3-Ｃ20シクロアルキル、-(４-２０員環)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ6-Ｃ20アリール、及び-(５-２０員環)ヘテロアリールから選ばれる、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
  6. Ｒ1が、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ3-Ｃ11シクロアルキル、Ｃ5-Ｃ8シクロアルケニル、(３-１１)員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-Ｃ10アリール、又は５-１０員環ヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ1がＣ1-Ｃ4アルキルであって、Ｆ、ＯＨ、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｍｅ、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、又は５-１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されるアルキルである、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
  8. Ｒ1が、１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-2-イル、インダン-2-イル、2,6,7,8,9-テトラヒドロ-５Ｈベンゾシクロケトン-６-イル、２-デカヒドロ-ナフタレン-２-イル、又は２-[(２,３-ジヒドロベンゾ-フラン-６-イルメチル)]である、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
  9. Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、又はＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ3である、請求項1〜８のいずれか1項に記載の化合物。
  10. Ｒ3が、-Ｃ1-Ｃ6アルキル、アリル、及び-ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3から選ばれ、そして当該Ｒ3が、場合により１〜６個のＦで置換される、請求項1〜９のいずれか1項に記載の化合物。
  11. Ｒ5がＨである、請求項１〜１０個のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ7が、-Ｈ、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、-Ｃ1-Ｃ6アルキレン-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-Ｃ1-Ｃ6アルキレン-(Ｃ5-Ｃ10)ヘテロアリール、-(Ｃ1-Ｃ6アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-(Ｃ1-Ｃ6アルキレン)-(Ｃ5-Ｃ7)ヘテロシクロアルキル、-(３-１５員環)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ6-Ｃ15アリール、-(５-１５員環)ヘテロアリール、-ＣＨＯ、-Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ1-Ｃ15アルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)((５-１５員環)ヘテロシクロアルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ5-Ｃ15アリール)、-Ｃ(＝Ｏ)((５-１５員環)ヘテロアリール)、-Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ5-Ｃ15シクロアルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ1-Ｃ8アルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ1-Ｃ10アルキル)(Ｃ1-Ｃ10アルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ0-Ｃ10アルキル)(Ｃ6-Ｃ10アリール)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ0-Ｃ10アルキル)((５-１０員環)ヘテロアリール)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ0-Ｃ10アルキル)((５-１０員環)ヘテロシクロアルキル)、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ0-Ｃ10アルキル)(Ｃ5-Ｃ10シクロアルキル)、-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、-ＳＯ2-(Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル)、-ＳＯ2-(Ｃ6-Ｃ10アリール)、-ＳＯ2-((５-１０員環)ヘテロアリール)、-ＮＲ9Ｒ10、及び-(Ｃ1-Ｃ11アルキレン)-ＮＲ9Ｒ10から選ばれ、ここで、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、各々場合により、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-ＮＲ9Ｒ10、-(Ｃ1-Ｃ11アルキル)-ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、-ＳＯ2-Ｒ11、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、-ＳＯ2-ＮＲ9Ｒ10-Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、-(４-１５員環)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ6-Ｃ15アリール、-(５-１５員環)ヘテロアリール、-(４-１２員環)ヘテロシクロアルコキシ、-Ｃ6-Ｃ12アリールオキシ、及び-(６-１２員環)ヘテロアリールオキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換される、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
  13. Ｒ7が、-Ｃ1-Ｃ12アルキル、-Ｃ2-Ｃ12アルケニル、-Ｃ3-Ｃ15シクロアルキル、Ｃ1-Ｃ6アルキレン-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、-Ｃ1-Ｃ6-アルキレン-(Ｃ5-Ｃ10)ヘテロアリール、-(Ｃ1-Ｃ6アルキレン)-(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキル、-(Ｃ1-Ｃ6アルキレン)-(Ｃ5-Ｃ7)ヘテロシクロアルキル、-ＮＲ9Ｒ10、及び-(Ｃ1-Ｃ11アルキレン)-ＮＲ9Ｒ10、及び-(４-１５員環)ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで当該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、各々場合により、-ＯＨ、-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルケンオキシ、-Ｃ2-Ｃ6アルキンオキシ、-Ｃ6-Ｃ15アリール、-(５-１５員環)ヘテロアリール、-ＮＲ9Ｒ10、及び-(Ｃ1-Ｃ7アルキル)-ＮＲ9Ｒ10から独立して選ばれる１〜３個の置換基で独立して置換される、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化合物。
  14. Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＵを含む前記ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シクロペンタピリミジン、又はジヒドロピロロピリミジンである、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の化合物。
  15. ＺがＣ(＝Ｏ)ＣＨＲ1Ｒ2であり、ｍが０〜３の整数であり、Ｒ1がＣ1-Ｃ20アリールであり、ここで当該アリールが置換されないか又は１〜３個のフルオロ基により置換されることがあり；
    Ｒ2が水素又はＯＨであり；
    Ｒ5が水素であり；
    Ｒ3がＣ1-Ｃ6アルキルであり；
    Ｘ、Ｙ、Ｕ、及びＷがＣＨ又はＮであり、但しＸ、Ｙ、Ｕ、及びＷの内の２個以下がＮであり；
    ｍが０、１、２、又は３であり；
    Ｒ7がＨ、アルキル、ＮＲ9Ｒ10、アルケニルであり、当該アルキル、アルケニル基が置換されないか、又は１〜３個のＲ1a基により置換され、
    Ｒ1aが、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11、ＮＲ9Ｒ10、又はＣ(＝Ｏ)ＯＲ12であり；
    Ｒ9が、水素又はＣ1-Ｃ6アルキルであり、そしてＲ10が、Ｃ1-Ｃ12アルキル(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)、(Ｃ6-Ｃ10アリール)；(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)５-１５員環ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ11が、Ｃ1-Ｃ15アルキル又はＨであり；Ｒ12が、Ｃ1-Ｃ15アルキルであり；
    ここで当該アルキル又はヘテロシクロアルキル基が、場合により置換されないか又は１〜６個のフッ素原子或いはアルキル、アリール、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)、Ｃ6-Ｃ10アリール、(Ｃ0-Ｃ4アルキレン)Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ12、ＯＨ、から選ばれる１〜３個の置換基で置換され、そして当該アリール基は、置換されないか、又はハロ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、ＣＦ3から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される、
    請求項１又は２に記載の化合物。
  16. 以下の：
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-ピリジン-２-イル-ブチルアミド
    Ｎ-(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ブチルアミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-(５-ヨード-ピリジン-２-イル)-ブチルアミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピリミジン-２-イルアミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピリミジン-４-イルアミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(４-メチル-ピリミジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(５-ブロモ-ピリジン-３-イル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
    ２-(２-ヒドロキシ-３-メチル-ブチリルアミノ)-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(４-クロロ-６-メチル-ピリミジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-ピラジン-２-イル-ブチルアミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
    ２-(２-ヒドロキシ-３,３-ジメチル-ブチリルアミノ)-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-Ｎ-ピラジン-２-イル-プロピオンアミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-ジブチルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(１-エチル-プロピルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-イソプロピルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-エチルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-ブチルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピリミジン-４-イルアミド
    ２-[２-(３-フェノキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ブチル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-アミド
    ６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチンアミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(４-クロロ-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ｏ-トリルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ｍ-トリルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ｔｅｒｔ-ブチル-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ペンチルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ナフタレン-２-イルオキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(４-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ｐ-トリルオキシ-ピリミジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-メチル-ピリミジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリミジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-クロロ-ピリミジン-２-イル)-アミド
    ６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチン酸エチルエステル
    ３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-ブタ-２-エン酸メチルエステル
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ベンジル-ピリジン-２-イル)-アミド
    ４-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-シアノ-ピリジン-２-イル)-アミド
    ３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-酪酸メチルエステル
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-クロロ-ピリダジン-３-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-ペンチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ブチル-ビニル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[メチル-(３-メチル-ブチル)-アミノ]-ピラジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ブチル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ブチル-エチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(シクロプロピルメチル-プロピル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ヘキシル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛６-[メチル-(３-メチル-ブチル)-アミノ]-ピリダジン-３-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ブチル-メチル-アミノ)-ピリダジン-３-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(１-エチル-プロピルアミノ)-ピリダジン-３-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ブチル-エチル-アミノ)-ピリダジン-３-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[６-(ヘキシル-メチル-アミノ)-ピリダジン-３-イル]-アミド
    ３-(２-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリミジン-５-イル)-ブタ-２-エン酸メチルエステル
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-モルフォリン-４-イル-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(６-メチル-ピリジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-フェネチルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ジベンジルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メトキシメチル-プロピルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-イソプロピルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(２-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ベンジルアミノ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ベンジル-エチル-アミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ピロリジン-１-イル-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３-フルオロ-５-ピロリジン-１-イル-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ピロリジン-１-イル-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
    ３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-アクリル酸メチルエステル
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ピラジン-２-イルアミノ)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-アミノ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-メチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-ヒドロキシ-エチルアミノ)-１-メチル-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ヒドロキシ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ３-(５-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピラジン-２-イルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピリジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブタ-１-エニル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ３-(６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸メチルエステル
    ６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチン酸メチルエステル
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-メチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-エチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-プロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-イソプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-イソブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-メチル-ブチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(３-メチル-ブチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ６-｛２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタノイルアミノ｝-ニコチン酸
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-イソブチルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(３,３-ジメチル-ブチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(１-エチル-プロピルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-（１-ブチルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-モルフォリン-４-イル-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ベンジルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-シクロプロピルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-シクロプロピルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-シクロブチルアミノ-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-モルフォリン-４-イル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ピロリジン-１-イル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ピロリジン-１-イル-エチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-[１-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(２-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-メチル-３-(２,２,２-トリフルオロ-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロプロピルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-プロペニル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ヒドロキシ-３-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ヒドロキシメチル-ピリジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-シクロブチルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-１-メチル-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-ヒドロキシ-１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-ヒドロキシ-１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２,４-ジフルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(４-メトキシ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(２-フルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(４-フルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(３-フルオロ-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[３-(４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-ベンジルアミノ)-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピリジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ビニル-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ホルミル-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-メチル-３-オキソ-ブチル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ブチルアミノメチル-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(３,３-ジメチル-ブチルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(１-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(１-ベンジル-ピロリジン-３-イルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-エチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-ペンチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-ヒドロキシメチル-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-フェネチルアミノ-メチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(イソブチルアミノ-メチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(ベンジルアミノ-メチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(３-メチル-ブチルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(４-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
    ６-[２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタノイルアミノ]-ニコチン酸メチルエステル
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸[５-(１-ヒドロキシ-１-メチル-アリル)-ピリジン-２-イル]-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[１-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-｛[メチル-(３-メチル-ブチル)-アミノ]-メチル｝-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(３-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸｛５-[(１-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-ピラジン-２-イル｝-アミド
    ２-[２-(３,５-ジフルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ペンタン酸(５-アセチル-ピラジン-２-イル)-アミド
    ６-[２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタノイルアミノ]-ニコチン酸メチルエステル
    ２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸(５-ブロモ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸ピラジン-２-イルアミド
    ２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸(５-シアノ-ピラジン-２-イル)-アミド
    ２-(６,８-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸[５-(３-オキソ-ブチル)-ピラジン-２-イル]-アミド
    ２-(５,７-ジフルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミノ)-ペンタン酸｛５-[３-(１-フェニル-エチルアミノ)-ブチル]-ピリジン-２-イル｝-アミド
    からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
  17. 哺乳動物においてＡβ-ペプチド産生を抑制するための医薬組成物であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩のＡβ-産生を抑制するのに有効である量、並びに医薬として許容されるその担体を含む、前記組成物。
  18. 哺乳動物において、Ａβ-ペプチド産生の抑制方法であって、当該哺乳動物に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩のＡβ-産生を抑制するのに有効である量を投与することを含む、前記方法。
  19. 哺乳動物においてＡβ-ペプチド産生に関連する疾患又は病気を治療するための医薬組成物であって、以下の：
    (ａ) 請求項１〜１６のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩；
    (ｂ) 記憶増強薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節薬、及び降圧剤からなる群から選ばれる活性薬；及び
    (ｃ) 医薬として許容される担体
    を含み、ここで上記(ａ)及び(ｂ)が、かかる疾患又は病気の治療において、当該組成物を有効にする量で存在する、前記医薬組成物。
  20. 哺乳動物においてＡβ-ペプチド産生に関連する疾患又は病気の治療方法であって、当該哺乳動物に以下の：
    (ａ) 請求項１〜１６のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩；及び
    (ｂ) 記憶増強薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化薬、コレステロール調節薬、及び降圧剤からなる群から選ばれる活性薬
    を投与することを含み、ここで(ａ)及び(ｂ)が、係る疾患又は病気の治療において、当該組成物を有効にする量で存在する、前記方法。
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