TW200524901A - 6-membered heteroaryl compounds for the treatment of neurodegenerative disorders - Google Patents

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Description

200524901 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關哺乳動物（包括人）之阿滋海默症和其 他神經變性失調及/或神經失調的治療。本發明也有關抑 制哺乳動物（包括人）之有助於形成澱粉樣蛋白質的神經 沈積之A Θ -肽的製造。特而言之，本發明係有關可用於 治療與A /3 -肽製造有關之神經變性失調及/或神經失調例 如阿滋海默症和唐氏症的6 -員雜芳基化合物。 【先前技術】 痴呆起因於廣泛多樣的特殊病理過程。引起痴呆之最 通常的病理過程爲阿滋海默症（AD )、腦澱粉樣血管病 (CAA)和普恩蛋白（prion)-媒介之疾病（參見，例如 ’ Haan 等人，Clin· NeuroL Neurosurg. 1990，9 2(4): 3 0 5 - 3 1 0 : G1 e η n e r 等人，J N e u r ο 1. S c i. 1 9 8 9，9 4 : 1 - 2 8 ) 。AD幾乎影響所有85歲人的一半，美國人口最快速成長 的部分。同樣地，預期美國AD病人的數目在下個世紀中 期將從約4百萬增加到約1千4百萬。 AD的治療典型地由家庭成員照料提供支持。刺激記 憶練習一般已顯示減慢但不是停止失憶。一些藥物，例如 ，AriceptTM，提供AD的治療。 AD的特點爲所謂的澱粉樣斑塊的細胞外不溶解沈積 物累積在腦中和所謂的神經纖維纒結的神經單位細胞內的 不正常傷害。增加之斑塊形成與增加的A D危險有關。的 200524901 (2) 確，澱粉樣斑塊的存在，與經纖維纏結一起，爲A D之決 定性病理診斷的基礎。 澱粉樣斑塊之主要成分爲該等澱粉樣 A yS -肽，也稱 爲Ayg-肽，其由三個具有40、42或43個胺基酸之蛋白 質所組成，分別地定義爲A /3】· 4 〇、A /3】_ 4 2和A /3 1 - 4 3肽 。該等 Α Θ -肽被認爲是造成起神經細胞破壞，部份，因 爲他們在活體外和活體內對神經元是有毒的。 A冷-肽係衍生自較大澱粉樣先質蛋白質（APP蛋白質 )，其由四個包含695、714、751或771個胺基酸之蛋白 質所組成，分別地定義爲 APP 6 9 5，app714，APP751和 APPm。咸信蛋白酶藉由裂解各種APP蛋白質內之特定 胺基酸序列產生A /3 -肽。該等蛋白酶被命名爲“分泌酶” ，因爲他們產生之A /3 -肽被細胞分泌進入細胞外環境內 。這些分泌酶各自根據他們產生A Θ -肽的裂解（等）來 命名。形成A /3 -肽的胺基端的分泌酶稱爲^ -分泌酶。形 成A /3 -肽終的殘基端的分泌酶稱爲7 -分泌酶（η a a s s，C . 和 S e 】k o e，D . J . 1 9 9 3 細胞 7 5 : 1 0 3 9 · 1 0 4 2 )。 本發明係有關一種抑制A θ -肽製造的新穎化合物， 有關包含該等化合物之醫藥組成物，和有關使用該等化合 物治療神經變性及/或神經失調之方法。 【發明內容】 發明槪述 本發明係有關下式的化合物， -5- 200524901
其中 z 選自-C(=0) CHR】R2、-C ( =S ) CHR】R2、-( C = NR8 ) CHR】R2、 -C ( =0 ) C (=〇）R 1 、 - S 0 2 - R1 和 R 1 ; m爲獨立地選自零、1、2和3之整數； R1 選自-C1-C2G 院基、-C2-C20 燃基、-C2-C2Q 快基、_ C1-C2G 院氧基、-C2-C2G 燒氧基、-C2-C2G 快氧基、-C3-C2O 環烷基、-c4-c2G環烯基、（CIG-C2())二-或三環烷基、（ C]〇-C2G)二-或三環烯基、- (4-20員）雜環烷基、-C6-C2〇芳基和-(5-20員）雜芳基； 其中 R 1爲任意獨立地經從一到六個氟原子或經從一 到三個獨立地選自基R1 a之取代基取代；
Rla在各例子中獨立地選自- OH、-CrCu烷基、-C2-C】2烯基、-C2-C12炔基、-CrC^烷氧基、-C2-C6烯氧基 、-c2-c6 炔氧 S、-C1、-Bi.、-I、-CN、-N〇2、-NR9Ri()、-C ( =0 ) nr9r】0、-so2-nr9r10、-C ( =0 ) R】1、-so2-r】] 、-c(=o)or12、-c3-c】5 環烷基、-c4-c]5 環烯基、（ C5-Ch)二-或三環烷基、（C7-Ch)二-或三環烯基、-( 4-20員）雜環烷基、-C6-C15芳基、- (5-15員）雜芳基 、-C6-C15$氧基和-(5-15員）雜芳氧基，其中Rla之該 環烷基、環烯基、二-或三環烷基、二-或三環烯基、雜環 烷基、芳基、雜芳基、芳氧基和雜芳氧基各自任意獨立地 經從一到三個獨立地選自基R1 b的取代基取代； -6- 200524901 (4) RIb在各例子中獨立地選自- OH、-CrCs烷基、-C2-C6 燒基、-C2-C6快基、-C1-C6院氧基、-C2-C6燒氧基、-C2-c6 炔氧基、-Crq 羥烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-N〇2、 -NR9R1 0、 -C (=〇）NR9R】0、 -C ( =0 ) R1 1 、 -S〇2-R]]、-C6-CI5g氧基和- (5-15員）雜芳氧基，其中該Rlb 的烷基、烯基和炔基各自任意獨立地經從一到六個氟原子 或從一到二個獨立地選自烷氧基之取代基、或經羥 基取代； R9和R1G在各例子中各自獨立地選自-H、-CrCu烷 基、-C2-C12 烯基、-C2-C】2 炔基、CF3、-C ( =0) R11、-S02-R】]、-C ( -0 ) OR12、-C ( =0 ) NRi]R】2、-S02-NR1 】R]2、- ( C〇-C4 伸烷基）-(C3-C2()環烷基）、-(C〇-C4伸院基）-(C4-C8環嫌基）、-(C〇-C4伸院基）-(( 5-10員）雜環烷基）、-(CG-C4伸烷基）- (C6-C1G芳基 )和-(C〇-C4伸烷基）-((5-10員）雜芳基），其中該 R9和R 1 ^之烷基、烯基和炔基各自任意獨立地經從一到六 個氟原子或從一到二個獨立地選自-C ^ - C4烷氧基、經羥基 或C (= Ο ) 0 R12取代，和其中該環烷、環烯基、二-或三 環烷基、二-或三環烯基、芳基和雜芳基各自任意獨立地 經一到三個獨立地選自-OH、烷基、-C2-C】2烯基 、-C2_C]2 快基、院氧基、-C2-C6 燒氧基、-C2-C6 炔氧基、-c】-c6 羥烷基、-F、-Cl、-Br、，1、-CN、-N〇2 、-CF3、-NH2、-C ( =0 ) NH2、-S〇2-NH2、-C ( =0 ) H 和-C ( = 0 ) 0 H之取代基取代，其中該烷基、烯基和炔基 -7- 200524901 (5) 取代基各自任意獨立地進一步經從一到六個氟原子或從一 到二個獨立地選自烷氧基之取代基、或經羥基或芳 基取代； 或NR9R1()在各例子中可獨立地任意形成從四到十個 環員的雜環烷基部分，該雜環烷基部分任意地包含一到二 個獨立地選自N、〇和s之進一步雜原子，和任意地包含 從一到三個雙鍵，其中N R9 R 1G的雜環烷基部分之碳原子 可任意獨立地經從一到三個獨立地選自-OH、-C]-C]2烷基 、-C2-Cu烯基、-C2-C】2炔基、-CrQ烷氧基、、c2-C6烯 氧基、-C2-C6 炔氧基、-?、-01、-61*、-1、-〇?3、-1^112、-c ( =〇 ) NH2、-S02-NH2、-C ( =0 ) R11、S02-rH、( c〇. c4 伸烷基）-(C6-C1G 芳基）、（cG-c4 伸烷基）-((5-10員雜方基）、（C〇-C4伸院基）-(C6-C]。環燒基）和 (C〇-C4伸ί兀基）-((5-10貝）雜兀基）之取代基取代 ，和其中NR9R1G的該雜環烷基部分之（CVC4伸院基）_ ((5 - 1 〇員）雜環烷基）取代基和氮原子各自任意獨立 地經一個獨立地選自-C丨-C ] 2院基、-C 2 - c】2 j：希基、· c 2 _ c J 2 炔基、-C (=0) NH2、-S02-NH2、C (=0) R1】、s〇2_r]i 、（C〇-C4 伸院基）-(C6-C1。方基）、（C〇-C4 伸院基）_ ((5-10員）雜芳基）、（C〇，C4伸烷基）-(環院 基）和（C0-C4伸院基）-((5-10貝）雜環院基）之取代 基取代’和其中該院基、儲基和快基取代基各自任章獨立 地進一步經從一到六個氟原子，或經從一到二個獨立地選 自烷氧基之取代基、或經羥基取代； 冬 200524901 (6) R 1 1和R 12在各例子中各自獨立地選自氫、-C丨-C】5烷 基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔基、- (CG-C4 伸烷基）- (C6-C】5環烷基）、-(CG-C4伸烷基）-(C4-C8環烯基）、-( C〇-C4伸院基）-(C6-C】5芳基）、-(C〇-C4伸烷基）-( (5-15員）雜環烷基）和-(CG-C4伸烷基）-((5-15員 )雜芳基）； 其中R 1 1和R 12各自任意獨立地經從一到三個獨立地 選自基R 1 b之取代基取代； R2選 白 -Η Ν - OH、 -nh2 -ch2 OH ^ -( 3C ( = 0 ) CH3 、-C (CH 3 ) 2〇Η、 -c ( ch3 ) ( ch2 ch3 ) (OH ) 、 M c ( OH ) (C〇 -C 4 院 基 )( C 0 - C 4 烷 基） 、 . OC (-〇 ) R4 OC ( =〇 ) OR 4 , 其 中該- OC (=〇 )R4 和- OC (-0 ) OR 4可 任意: 爲一種對 應 R2 之OH的前 藥 ， R4選自-C】-C4烷基、-CH(OH) (C】-C4烷基）、-CH(OH) (C5-C6 芳基）、-CH(OH) ((5-6 員）雜芳 基）、-CH(OH) (C5-C6 環烷基）和-CH(OH) ( ( 5-6 員）雜環烷基）； R3選自-Ci_C6院基、-C2-C6燒基、-C2-C6快基和-( C0-C4伸院基）-(〇3乂6运院基）5其中當R3爲院基、燒 基或炔基時，R3任意獨立地經獨立地選自烷氧基 、-F、-OH和-S ( C】-C4烷基）之取代基取代； R5選自-H、-C】-C4烷基、-C2-C4烯基、-C2-C4炔基 、-C ( =0) ( 烷基）、-C6-C1()芳基、-((5-20 員 )雜芳基）、-S02- ( C6-C]G 芳基）、-S 02- ( ( 5 -2 0 員） 200524901 (7) 雜芳基）、-so2-ch2- ( C6_C2G 芳基）和-S〇2_Ch2、（ （ 5· 2〇員）雜芳基）； R7 選自-H、-C]-C2G 烷基、-C2-C2。烯基、_c2、c2g 炔 基、-Ci-Cn烷氧基、-c2-c2G烯氧基、-C2-C2。炔氧基…F …Cl、-Br、-I、-CN、-n〇2、-OH、-CF3、-NR9r]0 、匕6 _ C]8雜芳氧基、-(C】-C】I伸烷基）-NR9R]0、-c ( =0) NR9R10、 -c ( =0) R11、_CH〇、_S〇2-R】】、_c ( =〇) 〇r12 、cooh、-(c〇-c4 伸烷基）_(C3-c2()環烷基）、‘（c〇-C 4伸院基）-(C 4 - C 2 〇環烯基）、-(C o - C 4伸院基）-(( c 1 0 - C 2 0 ) 一 _ 或——環 fcl：基）、-(Cg_C4 伸院基）r V V ^ 1 0 - C20)二-或二環燒基）、-(C〇-C4伸院基）-((3 — 20昌 )雜環烷基）、-(C〇-C4伸烷基）-(C6-C15芳基）和_ ( 匸〇-(：4伸院基）-((5-15員）雜芳基），其中該雜環院基 任意地包含從一到四個環雙鍵或三鍵； 其中R7爲任意經從一到六個氟原子或經從一到三個 獨立地選自基RIa2取代基取代； 或二個獨立地選擇之R7基，和他們分別所連接之碳 原子一起，可任意地形成五到十四員環烷基環、五到十四 員雜環烷基環，其中該雜環烷基環之從一到三員選自n、 〇和S，和其中該環烷基、雜環烷基、二環烷基或二環雜 烷基環任意地包含從一到三個雙鍵： X、Y、W和U各自獨立地選自碳和氮，其中包含X 、Y、W和U的式I之雜芳基環或包含二個r 7基之雜芳 基環和包含X、Y、W和U的式之雜芳基環上的碳原子一 -10- 200524901 (8) 起可爲（但不限制於）吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒哄基 、喹啉基、D奎唑啉基、喹喏啉基、環戊烷並-嘧啶和二氫 吼略並-喃陡，其先決條件爲包含X、y、w和u的式I之 6 -員雜芳基環在環中不可包含超過三個氮原子，和其進一 步先決條件爲不超二個之包含x、Y、w和U的式I之雜 芳基環的氮原子可在環中彼此直接地相鄰，和甚至進一步 先決條件爲當R7爲-OH及R7連接至包含X、Y、W和U 和m爲1、2或3的式I之雜方基環的碳原子時，則連接 至式I之6-員雜芳基環的碳原子之R7的-OH可互變成 C = 0 ， R8選自和-C「C6烷基； 或，當Z爲-C ( =NR8 ) CHR】R2時，R8和R】可和他 們分別所接之氮和碳原子一起任意地形成五到十四員雜芳 基環或五到八員雜環基環，其中該雜芳基或雜環烷基環任 意地包含從一到二個選自N、0和S的進一步雜原子，和 其中該雜環烷基環任意地包含一到三個雙鍵，和其中該雜 芳基或雜環烷基環任意地經從一到三個獨立地選自基R】b 之取代基取代； 及該等化合物之醫藥上可接受的鹽。 式I的化合物可具有光學中心且因此可發生在不同鏡 像異構物’非鏡像異構，內消旋組態和幾何異構物z或E 。本發明包括該等式丨化合物之所有像異構物，非像異構 物’和其他立體異構物，以及其消旋和其他的混合物。 然而’式I的一較佳具體實施例具有式 > 11 - 200524901 (9)
其中Z、R5、R3、χ、γ、w、u、R7和m如上文所定義。 只要本發明之式I化合物包含鹼基，其可用各種無機 和有機酸形成酸加成鹽。本發明也有關式I化合物之醫藥 上可接受的酸加成鹽。雖然該等鹽投予至動物必須是醫藥 上可接受的，但實務上時常令人想要的是以醫藥上無法接 受的鹽從反應混合物最初單離鹼化合物然後藉由以鹼試劑 處理而簡單轉化成游離鹼化合物，和其後，將游離鹼轉化 成一醫藥上可接受的酸加成鹽。本發明的鹼化合物之酸加 成鹽係藉由以實質上等量的經選擇之礦物或有機酸在適當 溶劑例如氯仿、二氯甲烷、異丙醚、二乙醚、四氫呋喃、 甲苯、乙、二噁烷、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙醇或乙 酉子中處理驗化合物而谷易地製備。一旦小心地蒸發溶劑， 容易地獲得所要固體鹽。該等用來製備上述本發明鹼化合 物之醫藥上可接受的酸加成鹽之酸爲該等形成非毒性酸加 成鹽’也就是’包含藥學上可接受的陰離子之鹽，例如氯 化物、溴化物、砩化物、三氟乙酸鹽、甲酸、硝酸鹽、硫 酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽 、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、丁 一酸鹽、順丁烯一酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗 糖酸鹽、本甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、P _ 甲苯磺酸鹽和pamoate (亦即丨，]，-亞甲基.雙‘（2_羥基·3_ -12- 200524901 (10) 萘甲酸鹽））者。本發明化合物之醫藥上可接受的鹽之其 他例子爲柳酸、草酸、二甲苯基酒石酸、扁桃酸、鈉 、鉀、鎂、鈣和鋰的鹽。 本發明也包括同位素標籤的化合物，與所列式1相同 ’但事實上一或多個原子被具有與通常發現於自然中之原 子質量或原子序不同的原子質量或原子序的原子取代。可 與本發明化合物合倂的同位素之例子包括氫、碳、氮、氧 、憐·氟、氯和碘的同位素，分別地例如2 Η、3 Η、】3 C、 】]c、14C、Ι5ν、18〇、”0、18F、123ι 和】25ι。本發明的式 Ϊ化合物’其則藥’該等化合物或該等前藥之醫藥上可接 受的鹽’和包含上述同位素及/或其他同位素的化合物和 該等化合物的衍生物在本發明的範圍內。該等化合物在藥 物代謝動力硏究和在結合化驗中可作爲硏究和代謝診斷工 具使用。某些同位素標籤之本發明的式I化合物，例如， 該等其中合倂放射性同位素例如3 Η和14 c者，可用於藥 物及/或受質組織分佈化驗。氚化，也就是，3 Η，和碳-1 4 ，也就是，M C，同位素因爲他們的製備和檢測性容易而 特別地佳。進一步地，以較重的同位素例如氘（也就是， 2Η )置換可提供某些產生較大代謝穩定性的治療優點，例 如增加之活體內半生期或減少之劑量需求和，因此，在一 些環境中可爲較佳。同位素標籤之本發明式I化合物和其 前藥及衍生物通常可藉由流程中所揭示之步驟和流程中之 討論及/或本文所述的實例和製備來製備，在該等化合物 的製備中藉由以容易可得的同位素標籤之試劑取代非同位 -13- 200524901 (11) 素標籤之試劑的試劑。 除非另有指示，否則如使用在本文中，該等術語“鹵 素”和“鹵基”包括F、Cl、Br和I。 除非另有指示，否則如使用在本文中，術語“烷基”包 括具有直鏈或支鏈部分之飽和單價烴基。烷基的例子包括 (但不限制於）甲基、乙基、正-丙基、異丙基、環丙基 亞甲基丙院基）和卜丁基、等等。 除非另有指示，否則如使用在本文中，術語“烯基，，包 括具有至少一個碳-碳雙鍵的烷基部分，其中院基如上述 所定義。烯基的例子包括（但不限制於）乙烯基和丙烯基 ，等等。 除非另有指示，否則如使用在本文中，術語“炔基，，包 括具有至少一個碳-碳三鍵之院基邰分’其中院基如上述 所定義。炔基的例子包括（但不限制於）乙炔基和· 2 _丙 炔基，等等。 除非另有指示，否則如使用在本文中，術語“院氧基，， ’表不院基-0 · ”，其中“院基如上述所定義。“院氧基，’ 的例子包括（但不限制於）甲氧基、乙氧赛、丙氧基、丁 氧基、戊氧基和烯丙氧基。 除非另有指示，否則如使用在本文中，術語“烯氧基，， ，表示“烯基-0 - ”，其中“烯基”如上述所定_。 除非另有指示，否則如使用在本文中，術語“炔氧基，， ，表示“炔基-〇 -，，，其中“炔基”如上述所定_。 在所有上述定義的烷基”、“C丨、Cx烯基，，、“C】一 -14 - 200524901 (12) cx炔基”、“C〗-Cx烷氧基”、“CrCx烯氧基”和“CrCx炔氧 基”，當X爲大於2的整數時，該“Cj-Cx烷基”、“C】-Cx烯 基”、“Ci-Cx炔基，’、“CkCx烷氧基”、“c]-cx烯氧基”和 “CrCx炔氧基”可能任意地爲“多氟CrCx烷基”、多氟c「 cx烯基” '“多氟CrCx炔基、“多氟CrCx烷氧基”、“多 氟烯氧基”或“多氟c「cx炔氧基”取代。如使用在本 文中，術語“多氟C^Cx烷基”係指包含至少一個-CF2及/ 或CF3基之如上述所定義的烷基。 如本文所定義CG-CX伸烷基係指共價鍵（Co)或伸烷 基橋（cx )，其中“伸烷基”係指橋烴基，也就是包含碳和 氫之基，其可如本文所述任意地經取代。其包含比對應烷 基少1個氫原子。其可爲直鏈或支鏈。例子包括
CH CH2, CH2CH3, CH , CH2CH2CH2 — —ch2 π3 C丨
Η C ch3 2 3 Η Η c——c ——ch2-ch2ch2ch2
CH2CH2——CH CHo
CH I CHI CHI CH 丨2
等等 同樣地c〇-c4烷基係指一種共價鍵（c〇)或如本文所 -15- 200524901 (13) 定義之烷基。 除非另有指示，否則如使用在本文中，術語“環烷基， 包括非芳族飽和環烷基部分，其中烷基如上述定義。環烷 基的例子包括（但不限制於）環丙基、環丁基、環戊基、 環己基和環庚基。“二環烷基”和“三環烷基”分別地爲二或 三個環組成之非芳族飽和環烷基部分，其中該環共用至少 一個碳原子。爲了本發明之目的，且除非另有指示，否則 二環烷基爲包含二個環和包含1 0到1 4個環碳原子之環烷 基；其包括螺基及稠合環基。二環烷基的例子包括（但不 限制於）二環-[3 . 1 · 〇 ]-己基、二環-2 · 2 · 1 ]-庚-1 -基、正莰 基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基和螺[4.2]庚 基’且如本文所定義，三環烷基爲一種包含三個環和包含 1 〇到1 4個環碳原子之環烷基。他們可包含全部稠合環， 全部螺環或其組合。三環烷基的例子爲金剛烷基。其他的 環烷基、二環烷基和三環烷基在該技藝爲已知的，且該等 基被定義“環烷基”、“二環烷基”和“三環烷基，，包含。 “環烯基”、“二環烯基”和“三環烯基”係指如上述定義 之非芳族各環烷基、二環烷基和三環烷基部分，除了他們 各包括一或多個連接碳環成員的碳-碳雙鍵（“環內，，雙鍵 )及/或一或多個的連接碳環成員和相鄰非環碳之碳-碳雙 鍵（“環外”雙鍵）之外。環烯基的例子包括（但不限制於 )環戊烯基、環丁烯基和環己烯基。二環烯基的一個非限 制實施例爲降冰片烯基。環烷基、環烯基、二環烷基和二 環烯基也包括經一或多個的酮基部分取代之基。該等具有 - 16 - 200524901 (14) 嗣基部分之基的例子爲酮基環戊基、酮基環丁基、酮基環 戊_基和降_:腦基（n 〇 r c a p h 〇 r y I )。其他的環烯基、二 環烯基和三環烯基在該技藝爲已知，且該等基包含在本文 定義“環烯基”、“二環烯基，，和“三環烯基，，中。 除非另有指不，否則如使用在本文中，術語“芳基，，包 括得自芳族烴之只包含碳環原子的有機基，例如苯基（ph )、奈基、茚基、氫茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、（ 6,7,8,9-四氫-511-苯並環庚烯-基、2-[(253_二氫苯並呋喃-6 -基甲基）和莽基，除了一個氫被移除以外。“芳基，，包含 稠合環基，其中至少一個環爲芳族和其他環可連接至“芳 基”的芳族或非芳族環。然而，術語“芳基，，排除“雜芳基，， ’如本文所定義。最佳芳基爲苯基。 除非另有指不’否則如使用在本文中，該等術語“雜 環”和“雜環烷基”爲同義字且可交換地使用。他們二者係 指包含一或多個的環雜原子，較佳從一到四個雜原子，各 選自0、S和N和更佳包含1、2、或3個環雜原子，和更 佳包含1或2環雜原子之非芳族環基。其包括該等包含 1個或超過1個環之結構。“雜二環院基”爲雜環院基的一 個類型·，其爲非芳族二環的環基，包含〗〇到1 4個環原子 ，其中該環共用一或二個原子，和其中至少其中一個環原 子爲雜原子（0、S或N )。除非另有指示，否則爲了本 發明之目的，雜二環烷基包括螺基及稠合環基。在—個具 體實施例中，雜二環烷基中的各環包含高至四個雜原子（ 也就是從零到四個雜原子，其先決條件爲至少一個環包含 -17- 200524901 (15) 至少一個雜原子）。本發明的雜環基也可包 的酮基部分取代之環系。例子非芳族雜環基 D/ 丁 D疋基 哦略卩定基、_卩定基、氮呼塵 1，2,3,6-四氫吡啶基、環氧乙烷基、氧雜環 喃基 '四氫噻盼基、四氫哌喃基、四氫硫哌 基、硫嗎福啉基、噻噁烷基、吡咯啉基、口〗 哌喃基、4H-哌喃基、二噁烷基、丨，3-二噁 琳基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃 咪唑啉基、咪唑啶基、％氮雜二環[31〇]己 環[4. 1·〇]庚基、喹畊基、喂啶基、丨〆-二氧 、H —氧雜螺[4.4]壬基、14 -二氧雜螺[4 二氧雜螺[4.2]庚基。 除非另有指示’否則如使用在本文中， 包ΰ 一或多個的環雜原子，較佳從一到四個 {土 1 - 3個環雜原子和最佳1或2個環雜原子 Ν之方基。術語也包括一種包含一或多個的 環基，其中至少一個環爲雜芳族。本發明的 括經一或多個的氧基部分取代之環系，其中 環的互變異構物爲雜芳基，如上述所定義。 爲吼Π定基、塔畊基、咪D坐基、嘧' υ定基、吼〇坐 吡D井基、D奎啉基、異D奎啉基、四氫 基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、 哗基、吡咯基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並 基、吲唑基、吲哄基、呔畊基、三哄基、] 括經一或多個 爲吖丙啶基、 ^、哌哄基、 丁基、四氫口夫 喃基、嗎福啉 5丨口朵啉基、2 Η » 茂烷基、吡唑 、吡唑啶基、 基、3 -氮雜二 雜螺[4 · 5 ]癸基 3 ]辛基和1，4 - “雜芳基”係指 雜原子，和更 •選自〇、S和 環雜原子之多 雜芳基也可包 該酮基取代之 雜芳基之例子 基、三唑基、 D奎啉基、四哇 噁唑基、異噻 呋喃基、哮啉 ，2,4-三畊基、 - 18- 200524901 (16) 1，3，5 -三哄基、異吲哚基、1-酮基異吲哚基、嘌呤基、噁 二唑基、噻二唑基、D夫咱基、苯並呋咕基、苯並硫苯基、 苯並三唑、苯並噻唑基、苯並噁唑基、鸣唑啉基、D奎喏啉 基、僚啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異_啉基、 四氫異D奎啉基、苯並D夫喃基、呋喃並吡啶基、吡咯並嘧啶 基和氮雜吲哚基。
除非另有指示、否則如使用在本文中、術語“環烷氧 基”、表示“環烷基-cu”，其中“環烷基”如上述所定義。 除非另有指示，否則如使用在本文中，術語“芳氧基” ，表示“芳基其中“芳基”如上述所定義。 除非另有指示，否則如使用在本文中，術語“雜環烷 氧基”，表示“雜環烷基其中“雜環烷基”如上述所定 義。 除非另有指示，否則如使用在本文中，術語“雜芳氧 基”，表示“雜芳基其中“雜芳基”如上述所定義。
除非另有指示，否則如使用在本文中，術語“前藥”具 有其平常的意義。更詳而言之，其係有關藉由在病人（例 如，哺乳動物，尤其人）之代謝過程中被轉化成活性治病 形式的化合物。例如，式I的R2可爲特別OC ( =0 ) R4 或0C(=0) OR4，在前藥之具體實施例中；0C(=0) R4 或OC ( =0 ) OR4可爲對應於R2之OH的前藥，意謂OC (=0 ) R4或〇C ( =0 ) OR4的R2在活體內可水解以形成 其中R2爲0H之母藥的更具活性之組份。 前述基，如衍生自上列化合物，可爲C-連接，或N- -19- 200524901 (17) 連接，其中該等爲可能的話。例如，衍生自吡咯的基可爲 吡咯-1-基（N-連接）或吡咯-3-基（C-連接）。有關該等 基的術語也包含所有可能的互變異構物。本發明的一個具 體實施例係有關式I化合物，其中Z爲（C = 0 ) CHR]R2， 其中R1和R2如本文所定義。 在另一觀點中，本發明係有關式I化合物，其中 Z 爲- C(=0)CHR】R2 和 R2 爲- H，-OH 或-OC (=0)CH3 〇 在另一觀點中，z爲-C(=0) C(=0) R】。 在本發明另一具體貫施例中Z爲R ^如上述所疋義 〇 在另一觀點中，本發明係有關式I的化合物，其中 R1 選自-C1-C2G 院基、-C2-C2G 條基、-C2-C2G 快基、-C3-C 2 0環院基、-(4 - 2 0員）雜環烷基、-C 5 - C 2 〇二環院基、-C6-C2G芳基和- (5-20員）雜芳基。 在其一具體實施例中，R1爲C3-CIG環烷基，R1任意 地包含一到二個雙鍵或三鍵。 在另一具體實施例中，R1爲烷基、C^Cm環 烷基、（3-1 1 )員雜環烷基、C6-C】G芳基或（5 - 1 0員）雜 芳基。最好R1爲烷基。在此具體實施例中，R1， 尤其是當其爲C ; - C4烷基時，經一到二個獨立地選自F、 〇H、0(C = 0)Me、 （C6-C〗0)芳基和（5-10員）雜芳基 取代。在進一步觀點中，較佳的環烷基和環烯基部分爲 C3-Cs單環烷基、C5-Cu二或三環烷基、C5-Cs環單烯基 -20- 200524901 (18)
和】二或三環烯基。在另一具體實施例中，R1爲C5-C u二環烷基、C 5 - C η三環烷基（5 - 1 1員）雜二環烷基、 芳基或雜芳基。如本文中所定義，芳基和雜芳基包括一種 包含二或三個環之部分，其中一個環分別地爲完全芳族或 雜芳族，和另一個環（等）爲部份不飽和及第三個環，如 果存在，爲部份地或完全飽和或完全芳族或雜芳族。R1 的一個較佳具體實施例爲1，2 5 3，4 -四氫萘-2 -基、氫茚-2 -基、2- (6,7,8,9 -四氫）5Η -苯並環-庚錄-6-基、2-(去氫-萘-2-基或2- (2,3 -二氫苯並呋喃-6_基甲基。 在另一觀點中，R1爲-C3-C7環烷基，例如，[2.2.1]-庚基。 在另一觀點中，R】選自-C^Cm烷基、-C2-C1()烯基 、-C3 - C ! 〇環烷基、苯基、噻吩基和吡啶基，其中r 1任意 獨立地經從一到二個獨立地選自_ c ! _ c 4烷基、—C】-C 4烷氧 基、-F、-Cl、_Br、_CF3、苯基和苯氧基之取代基取代。 在另〜*觀點中，R】選自苯基、噻吩基和吡啶基，其 中R任意獨立地經從一到二個獨立地選自、·□、_CH3 、-CF3、苯基和苯氧基之取代基取代。 在力觀點中’ R】爲- 烷基，其中R】任意地包 含一到二個雙鍵或三鍵。 、在另〜觀點中，R]爲芳基，尤其是苯基，或雜芳基 或烷基，其中R1基未經取代，或經鹵基或Rla基取代。 敢好皇 R j p甘 -y-甘 瑪k基、方基或雜芳基時，R】基爲未經取代 經一或多個^ 之I基、鹵基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、 -21 - 200524901 (19) 芳基或雜環取代， 雜環基可爲未經取 基、羥基和烷基。 _基（尤其是氟） /、方'氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基或 代或經一到三個之R I b取代，尤其是鹵 在本發明另一觀點中，R 1經一或多個 耳S代。 C3-CIG環烷基，R1任意地包含 C 5 - C M二環烷基，R 1任意地包 在另一觀點中，R1爲 鹵一到二個雙鍵或^鍵。
在另一觀點中，R]爲 含鹵一到二個雙鍵或三鍵 ^ ^ ^點中’本發明係有關式I的化合物，其中 R2 選自-h、OHi〇c(=〇) ch” 在另一觀點中，R2選自-Η爲和-0H。 在另一觀點中’本發明係有關式Ϊ的化合物，其中 R进自-υ4院基、烯丙基和- Ch2CH2Sch3。最好R3爲
CrQ烷基。
在另一觀點中，R3 選自 Me、Et、n-Pr、i-Pi.、n-Bu、 i-Βυ、s-Bu、t-Βυ 烯丙基和-CH2CH2SCH3。 在另一觀點中，本發明係有關式I的化合物，其中 R5 爲-H 〇 在本發明的一個觀點中，最好U、W、Y和X全部爲 CH或最多2個之U、W、Y和X爲N。在更較佳具體實 施例中，最多只有一個之U、W、Υ和X爲N ’其餘全部 爲CH;亦即包含X、Y、W和U的雜芳基包含最多只有1 或2個環氮原子。如果環包含超過二個氮原子’不超過二 個氯環原子爲相鄰的。例子包括（但不限制於）吼D定基、 -22- 200524901 (20) 嚼Π定基、吼D坐基、p y r i d i z i n y 1、奎啉基、D奎D坐啉基、Cl奎D若 啉基、環戊烷並嘧啶和二氫吡咯並嘧啶、等等基。 在另一觀點中，本發明係有關式I的化合物，其中 R7選自-H、-Ci_C]2院基、-C2-C】2嫌基、-C1-C20院氧基 、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、-N02、-C3-C】5 環烷基、-(3-15員）雜環烷基、-C6-C15芳基、- (5-15員）雜芳基、-CH0、-C(=0) (C】-C15 烷基）、-C(=0) ( ( 5-15 員
)雜環烷基）、-C(=0) (C5-C15 芳基）、-C(=0)(
(5-15員）雜芳基）、-C ( =0 ) ( C5-C】5環烷基）、-C
(=0)0(C】-C8 烷基）、-CM^CONCCrC】。烷基）（ 烷基）、-C(=0)N(C〇-C】〇 烷基）（C6-C10 芳基 )、-。烷基）（（5-10 員）雜芳基） 、-C ( =0 ) N ( C〇-C1()烷基）（（5-10 員）雜環烷基） 、-C ( =0 ) N ( C〇-C】G 烷基）（C5-C]()環烷基）、-S02 -(CrQ 烷基）、-so2- ( c3_c8 環烷基）、-so2- ( c6-c]〇 芳基）、-S〇2- ( ( 5-10員）雜芳基），其中該烷基、環 烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自任意獨立地經從一到 三個獨立選自-F、-Cl、-Br、]、-OH、-C]-C6烷氧基、-C2-C6 烯氧基、-C2-C6 炔氧基、-NR9RIG、- ( CrCn 烷基 )-NR9R10、-C(=〇）R】】、-S02-R】】、-C(=0) OR】2、-C (=0) NR9R】°、-S02-NR9Ri()-C3-C]5 環烷基、-(4-15 員 )雜環烷基、-C6-C15芳基、-(5-15員）雜芳基、-(4-12員）雜環烷氧基、-C6-C]2芳氧基和-(6-12員）雜芳氧 基之取代基取代。 -23- 200524901 (21) 在另一觀點中，R7選自-C卜Ci2烷基，_C2_Ci2烯基 ’ -C3-C15環烷基和-(4-15員）雜環烷基，其中該烷基、 稀基 '環院基和雜環院基各自任意獨立地經從一到三個竭 立地選自-OH、-CrG院氧基、-c2-C6烯氧基、_C2_c6块 氧基、-NR9RI()和-(C】-C7烷基）、NR9Rl。之取代基取代 〇 在另一觀點中，R7選自-C卜C】2烷基、_C2_C】2烯基 、-c3-c15環烷基和—（4_15員）雜環烷基，其中該烷基、 烯基、環烷基和雜環烷基各自任意獨立地經從一到三個獨 立地選自-OH、_Cl-C6烷氧基、-C2_c6烯氧基和_c2_c6炔 氧基之取代基取代。 在另一觀點中，R7選自-Cl-C12烷基、_C2_Cl2-烯基 和-C 3 · C ! 5環烷基，其中該烷基、烯基和環烷基各自任意 獨立地經從一到三個取代基NR9R]G取代。 在另一觀點中，R7爲-(4-15員）雜環烷基，其中該 雜環烷基任意經從一到三個獨立地選自_ 〇 Η、· C】_ C 6烷基 、-C2-C6 烯基、_C2_C6 炔基、氧基、-C2-C6 烯氧 基、_C2-C6炔氧基、-c6-c1()芳基和- (5-15員）雜芳基之 取代基取代。 如果R7爲〇H，且連接到碳原子，應了解本發明的化 合物包括互變異構物，其中OH基可互變成對應C = 0基。 應注意當m爲〇時，則包含X、Y、W和U之環只有一個 取代基，也就是， -24- 200524901 (22) R3
Z
N 最好R7爲： (a )氫； (b )芳氧基，其中芳基爲未經取< 代或經R]a或 (特別是F )取代； 4國基
/J'J 經丈兀基或一或多個的氣基、= ^ (C=〇)〇r] 雜環基例如嗎福啉基、_ U定基等等基、N R 9 R】〇 、 R9和R1()獨立地爲氫烷基、或環烷基、環烷基烷=代〜 '芳烷基、雜環或雜環烷基時，特別是其中雜環是爲: 吡咯、羥烷基、單、二-或三鹵基、 漸，其和r】〇美 身可爲未經取代或經R】a取代； (d )芳基烷基，其中芳基烷基經R 1 a取代； (° 選自哌畊之雜環基，其任意經或（c = 〇 0 R12取代； f)烯基，經R】a，特別是（Ο 0) R】】取代；和 (g ) NR9r】〇。 在另一觀點中，Nr9RW選自_N(CVC】2烷基）（c〇_ 1 一 ^ 基）’( Cq-C6 烷基）（C3-C】2 環烷基）、-N ( 衰^基）（c 3 · c】2環烷基）和_ N ( c 〇 _ c 6烷基）（ (1 一舆）雜環烷基），其中該Nr9r】〇可任意經從一到 - 25 - 200524901 (23) 六個氟原子或龃從一〜 二
/、 二個獨E地選自-OH、-NH」、_NH (C]_C4 烷基）、_C π — .^ , 1 6烷氧基' _C2_ce烯氧基和-C2-C6 快氧基之取代其前件 到三個雙鍵或:鍵。，"其中該卿°可任意地包含- 本發明的一較佳I 〜 一體貫施例係有關式I的化合物，苴 中 Z 爲（d ) CHR1R2 2 、 〆、 I宅其 ，R爲H或0Ή， R】爲C】_C20烷 基、方基、雜芳基，宜 ^ w ~ 〃 R1基爲未經取代或經一或多個如 本文所疋義之Ria基取 宜代。較佳，R爲OH'烷基、烷氧 基、齒基、-\T P 9 p】〇 ^ C(0) NR9r】0、 (C = 〇) OR】】、環 院基、雜環、雜芳某、％ _ 方氧基、雜芳氧基，其中環烷基、 雜環院基、芳基、雜^ ^ ^ ^ 一 基、方氧基和雑芳氧基爲未經取代 或經一到三個R 1 b基取代， 其中R】b較佳爲0H、院基、院氧基、齒基' (C〇)NR 、（C = 〇)R】i芳氧基或雜芳氧基，其中 該院基、芳氧基或雜芳氧基未經取代或經從U個氟原子 或一到二個選自烷氧基或羥基之取代基取代； R9和R】G獨立地爲Η、烷基、CF3、 ( c = 0 ) Rn .. c=(o)or】2、-c=(0)nr"r"、（CVC4 伸垸基）、 C3-C2〇i^$兀基、（C0-C4伸院基）（5-10昌雜環院其) (C〇-C4伸纟兀基）C6-c]()芳基和（C〇-C4伸院基）（5 ]〇 員雜芳基）；
Rn和R12獨立地爲氫、C^c5烷基、（Cg_C4伸烷 基）c 3 - C ] 5環烷基、（C 〇 - C 4伸烷基CV c Η芳基）、c 〇 C.4伸烷基（（5-] 5員雜環和C〇-C4伸烷基（（5·員）雜芳 -26-
200524901 (24) 基，其中 R1 1和 R 爲朱輕 R】b的取代基取代。 代或從〜到三個獨立 R3選自CrC6烷基和^ 選自 伸烷基 中該R3基爲未經取代或辦 ’〜楚，龙 ^卜C4烷氧基或OH取代。^ R5爲Η或C】-C4烷基； R7選自-H…C”c2。燒_、、 基、、烷氧基 F、-C1、-Βι·、-I、-CN、 C 2 - C 2。烯基、
C N〇 c6-c8 )芳氧基、-(c]-c
NR9R】〇、-c ( =〇 ) R 伸烷基）-NR9RI0、
NR9R
C 二O ) ^° ) ORi 基）-(c4-c2()環烯基）、， ^ c〇^c 、（C〇-C4 伸烷基）_ ( -(C〇-C4伸烷基） （ C15方基）和 雜芳基），其中琴 任意地包含從一到四個環雙键或三鍵； W 其中R7任意地經從〜到六個氣原子取代 三個獨立地選自Rla基之取代基取代； R爲Η或C]-C6院基； C0-C4伸院基） 'cH〇、_s〇
C ’ C 2 G環院基 )雜環院基） C0-C4伸烷基）-（（5]5員 伸烷 3-20 員 雜環烷基 或/經從 到
或其醫藥上可接受的鹽。 本發明另一觀點係有關上述式〗化合物， z 爲 C ( = 0 ) CHR】R2 ; 爲C】-C2G烷基、c3_c2G環烷基' C 其中 c20稀基、C2-C2G炔基、4-20員雜環烷基或 :該R,爲未經取代或經一到六個氟原子或 20芳基、c2. ‘2()員雜芳基 經從 到三個 -27- 200524901 (25) 獨立地選自基R 1 b之取代基取代；
Rla在各例子中獨立地選自-C卜-Br、-I、-CN、-N02 、-NR9R】0、-C (=〇）NR9R】0、-S02-NR9R10、-C ( =0 ) RM、-S02-R】】、-C (二〇）OR】2、-C3-CI5 環烷基、-C4-C15 環烯基、-(4-20員）雜環烷基、-C6-C】5芳基、-(5-15 員）雜芳基、-C6-C15#氧基和-(5-15員）雜芳氧基，其 中該&13的環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、 芳氧基和雜芳氧基各自任意獨立地經從一到三個獨立地選 自基R 1 b之取代基取代；
Rlb在各例子中獨立地選自-OH、-Crq烷基、-C2-C6 稀基、-C2-C6快基、-C1-C6院氧基、-C2-C6傭氧基、-C2-c6 炔氧基、-C]-C6 羥烷基、-F、-Cl、-B1·、-l、-CN、-N02、-NR9R10、-C ( =0 ) NR9R10、-C ( =0 ) Rn、-so2-R11、-C6-C]5芳氧基和- (5-15員）雜芳氧基，其中該Rlb 的烷基、烯基和炔基各自任意獨立地經從一到六個氟原子 與從一到二個獨立地選自- CKC4烷氧基之取代基，或經羥 基取代； R9和RIG在各例子中各自獨立地選自-H、-C】-C]2烷 基、-C2-C]2 烯基、-C2-C】2 炔基、CF3、-C (=0) R11、-S02-R]】、-C ( =0) OR]2、-C ( =0) NRMR〗2、-so2- NR9R]2、- ( CG-C4 伸烷基）-(C3-C2G 環烷基）、-(c〇-c4伸烷基）（（5-10員）雜環烷基）、-(Co-C4伸烷基 )-(C6-CiQ 方基）和-(C.G-C4 伸院基）-((5-10 貝）雑 芳基），其中R9和R1 ^之該烷基、烯基和炔基各自任意 -28- 200524901 (26) 獨立地經從一到六個氟原子經從一到二個獨立地選自-C 3 -c4烷氧基之取代基，經羥基、或C ( =0 ) OR12取代和其 中該環烷基、環烯基、二或三環烷基、二或三環烯基、雜 環烷基、芳基和雜芳基各自任意獨立地經從一到三個獨立 地選自-OH、-CkCu烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基 、-C〗-C6院氧基、-C2-C6嫌氧基、-C2-C6快氧基、-C】-C6 羥烷基、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、-N02、-CF3、-NH2、-C(=0) NH2、-S02-NH2、-C(=0) H 和- C(=0) OH 之 取代基取代，其中該烷基、烯基和炔基取代各自任意獨立 地進一步經從一到六氟原子或經從一到二個獨立地選自-烷氧基之取代基，經羥基或芳基取代； R 1 1和R 12在各例子中各自獨立地選自氫、-C ! - C ! 5烷 基、-C2-C6 烯基、-C2-C6 炔基、-(CG-C4 伸烷基）-(C3-C]5環院基）、- (Cq-Czj伸院基）環嫌基）、-( c〇-c4 伸烷基）-(c6-c15 芳基）、-(cG-c4 伸烷基）-( (5-15員）雜環烷基）和-(Co-C4伸烷基）-((5-15員 )雜芳基）； 其中R 1 1和R 12各自任意獨立地經從一到三個獨立地 選自基R]b之取代基取代； R2 選自-H、-OH、-NH2、-CH20H、-C ( CH3 ) 20H、- C ( CH3 ) ( CH2CH3 ) ( 〇H) 、-C ( OH) ( C〇-C4 烷基） (cG-c4 烷基）； R3選自-C!-C6院基、-C2-C6嫌基、-C2-C6快基和-( C〇-C4伸院基）-(C3-C6環院基），其中當R3爲烷基、烯 -29- 200524901 (27) 6、c 基或炔基時，R3任意獨立 〜 .n u in _ q ( r , η ^ . Ί獨II地選自-C】-C 4烷氧基 、、C6>C]()芳基、-((5-20 員 0 芳基）、-S02- ( ( 5-20 員） 、-〇Η和-S ( CrC4烷甚
R5選自_H、-C】、C 、-C ( =0) ( 院基 雜芳基）、-S〇2- ( c6、c 雜芳基）、-so2-ch2、 2 0員）雜芳基）；和 代基取代； C2-C4嫌基、-C2-C4快基 方基）和-SO2-CH2- ( ( 5- R7 選自-H、 基、-C^Cso烷氧基 烷基、 -C2-C2Q 稀基、-C2-C20 炔 c 2 0烯氧基、-C 2 - C 2 G炔氧基、-F 、一 Cl、_Br、_I、-CN、 〇2、~0H、_CF3、_NR9r】〇、-( 】ο ( -Ο ) NR9R】0、-C ( =〇 ) C ( ) OR12 > COOH ^ - ( C0-C4 伸院基）-(C3-C2()壤燒_ C20 環烯基）、-(CG-c )、-(C G - C 4伸烷基
CrC]]伸烷基）-NR、 R1】、-CHO、S02-R】]、 、-(CG-C4 伸烷基）-(c4_ 4伸垸基）-((3 - 2 0員）雜環烷基 )-((5-15員）雜芳基 從一到四個環雙鍵或3鍵. 6 C】5方基）和-(C〇-C4伸院基 其中該雜環烷基任意地包含 其中R7任意經從〜别 SJ六個氟原子或經從一到三個獨 立地選自基Rla之取代_取代； X γ Wftu各自獨立地選自碳和氮，其中包含X 、γ、W和U的式1之雜芳基環或包含二個r 7基之雜芳 基環和包含X、Y、W和u的式之雜芳基環上的碳原子一 起爲吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒畊基、_啉基、D奎唑啉 基、D|喏啉基、環戊烷並嘧啶和二氫吡咯嘧啶，其先決條 -30 - 200524901 (28) 件爲包含χ、γ、w和U的式i之雜芳基環在環中不可包 含超過三個氮原子，和其進一步先決條件爲不超二個之包 含X、Y、W和U的式I之雜芳基環的氮原子可在環中直 接地彼此相鄰，和進一步先決條件爲當R7爲-OH及R7連 接至包含X、Y、w和U和m爲1、2或3的式I之雜芳 基環的碳原子時，則連接至式I之6 -員雜芳基環的碳原子 之R7的-OH可互變成C = 0基； 或該等化合物之醫藥上可接受的鹽。 其更佳R1爲C6-C2〇芳基和較佳可經1-3個氟基取代 之苯基；
Rla在各例子中獨立地爲OH、Ci-Ci2烷基、C〗-C6烷 氧基、C”c】2 烯基、c2-C6 烯氧基、S02NR9R1G、C (=0) ^】、-(匕〇)〇11】2、（：3-(：15環烷基、（：4-(：15環炔基、（ 4一20員）雜環烷基、C6-C15芳基、（5-15員）雜芳基或 C 6- C】5芳氧基； r9和RG在各例子中獨立地選自 Η、C ! - C】2烷基、 C2-C12 燒基、c2-c12 炔基、CF3、C (=0) R】1、S02R12、 C (=0) R】2、c (=〇) NRuR】2、S02NR】】R】2、（ C〇-C4 伸 院基）環院基、（CG_c4伸烷基）（5到；[〇員雜環烷基或 (CG-C4 伸烷基）（C6_Ci。芳基）； R】】和R】2在各例子中各自獨立地選自C]_C]5烷基、 C2-C6烯基、c2-c6炔基、（CG-C4伸烷基）、（:5-C15環烷 ^ 伸院基）C6-C]5方基、（C〇-C4伸院基）（5· 1 〇貝）雜環和c G - C 4伸烷基）（5 - 1 0員）雜芳基； -31 - 200524901 (29) R3爲氫或烷基； R5爲η或烷基； R7 爲 H、C1-C2Q 院基、C2-C2Q 細基、C2-C CrC2G烷氧基、C2-C2G烯氧基、C2-C2()炔氧基 CN、N〇2、OH、CF3; C6-C18 芳氧基、Ci-C】】^ N R 9 R 】〇、 c (=〇）N R 9 R 1 0、 c ( = 〇 ) R 1 】、c Η 〇、 c (、= Ο )〇R】2、c G - C 4伸垸基、環院基、C ο - c 4 C C C 2。（環烯基）、（C G - C 4伸烷基）C 3 - C 2。員 、（c0-c4 伸烷基）（c6-cI5 芳基）和（c〇-c4 (5 q 0員）雜芳基，其中R2任意經一到六個氟 3個R]a基取代及m爲0-3。 本發明另一觀點係有關上述定義之化合物’ (C:=〇 ) CHR】R2，m爲0-3，R1爲芳基或芳烷基 經取代或經從一到六個氟原子或一到三個Rl 3之 代；R5爲Η，R3爲Η或OH、X、Y、w和u獨2 或N ;和R7如上文所定義。 、 最好R1爲經苯基取代之烷基，其環爲未經 _基取代；R5爲Η ; R3爲Η ; X、Y、W和U 0 Η或Ν，和 R7如上文所定義。 在另一具體實施例中，較佳包含X、Υ、W 5 爲吡啶基、吡哄基、嗒哄基、喹啉基、曈唑啉基 基、環戊烷並嘧啶或二氫吡咯並嘧啶。 在另一具體實施例中，r 7爲η、烷基、N R 基，烷基和烯基爲未經取代或經丨_ 3個R ^基和 2〇炔基' 、鹵基、 申烷基、_ so2Ru、 伸院基、 雜環院基 伸院基） 原子或1 - 其中z爲 ，其爲未 取代基取 Ϊ地爲OH 取代或經 獨立地爲 f 口 U的壤 、鸣喏啉 9R】0 1 或烯 更佳〜個 -32- 200524901 (30)
Rla基取代及R]a爲OH、芳基 、-NR9R10 或 C= ( Ο ) OR12 ; R1 、雑環烷基、C (=〇） 爲只或C^-Cs院基和
爲 C 1 - C 6院基， R9爲氫或CkC6烷基和R1()爲Cl r PI , I-L6 $兀基、（c0>c4 伸院基）（C6-C1G芳基）或（CG-C4伸烷基）5或6負# 環烷基， 其中該烷基或雜環烷基爲未經取代或經一到六個^原 子或高至1到3個選自烷基、芳基、Cg_C4伸院其 土 、L 6 - C】0芳基）、（C - C 4伸烷基）（c 3 - C 6環烷基）、c = ( 〇 )R]2、OH之取代基取代，且該芳基經1到3個選自鹵基 、〇H、烷基、芳氧基、羥烷基或烷氧基或eh之取代基 取代。 最好芳基爲苯基。在本文任何一種定義中較佳院基爲 卜4個碳原子。 本發明之特殊具體實施例包括下列式ί之化合物，一 旦投予轉化成醫藥活性化合物之其全部醫藥上可接受的鹽 、其複合物和其衍生物： - 2-[2- ( 3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基卜Ν -吼啶-2-基-丁 醯胺 Ν- ( 5-溴基-吡啶-2-基）-2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜丁醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；( 5-碘基-吡 D定-2-基）—丁醯胺 2 - [ 2 - ( 3 -本氧基-苯基）-乙酿胺基卜戊酸吼哄-2 -基醯 -33- 200524901 (31) 胺 2-[2- ( 3 -苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸嘧啶-2 -基醯 胺 2-[2- (3 -苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6 -氯基-塔 哄-3-基）-醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸嘧啶基 醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）…乙醯胺基]-戊酸（4-甲基-嘧 啶-2-基）_醯胺 · 2 - [ 2 ··( 5 -溴基-吡啶-3 -基）-乙醯胺基]-戊酸吡啡-2 -基醯胺 2- ( 2-羥基-3-甲基··丁胺基）-戊酸吡啡-2-基醯胺 2_[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（4-氯基- 6-甲基-嘧啶-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6-氯基-吡 哄-2 -基）-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-Ν-吡哄-2-基-丁 醯胺 2_[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸吡哄-2-基 醯胺 2- ( 2-羥基-3，3-二甲基-丁醯胺基）-戊酸吡哄-2-基醯 胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]吼畊-2-基-丙 醯胺 -34 - 200524901 (32) 2-（2-(3,5-二氟基-苯基）-2-羥基-乙醯胺基]-戊酸 吡畊-2 -基醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-2-羥基-乙醯胺基]-戊酸吡 口井-2 -基釀胺 2-[2-(3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6-二丁胺 基·•吼哄-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6-(卜乙 基-丙胺基）-吡哄-2-基]-醯胺 2-[2-(3 -苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（.6 -異丙胺 基-D比哄-2 -基）-酿胺 2-[2-(3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6-乙胺基-吡啡_2.-基）_醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6-丁胺基-吡畊-2 -基）-醯胺 2-[2-(3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6 -氯基· 嗒畊· 3 -基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸嘧啶-4-基醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6- ( 丁基-甲基-胺基）-吡哄-2-基]-醯胺 2-[2-(3:5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-三氟 甲基-吡啶-2-基）-醯胺 6-{2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺基卜 菸鹼醯胺 -35- 200524901 (33) 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(4-氯 基-本氧基）-赠0疋-2-基]-釀月女 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-0-甲 苯氧基-嘧啶-2-基）-醯胺 2 - [2 - ( 3,5 -—氯基-苯基）-乙釀胺基]-戊酸（5-m -甲 苯氧基•嘧啶-2 -基）-醯胺 2-[2- ( 3，5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-三 級-丁基-苯氧基）-嘧啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]·.戊酸（5-戊氧 基-嘧啶-2 _·基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；1-戊酸[5- ( 3-三 氟甲基-苯氧基）-嘧啶-2 -基]-醯胺 2-[2- ( 3:5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(蔡- 2-基氣基）-赠呢-2 -基]-釀肢 2_[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 4-甲 氧基-苯氧基）-嘧啶-2 -基]-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）乙醯胺基]-戊酸（5-p-甲苯 氧基-嘧啶-2 -基）-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5_甲基-嘧啶-2-基）-醯胺 2-[2-(.3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5_溴基-嘧啶-2 -基）-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-氯基-嘧啶-2 -基）-醯胺 -36- 200524901 (34) 6-{2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺基卜 菸鹼酸乙酯 3- ( 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]·戊醯胺 基}-吡啶-3-基）-丁 -2-烯酸甲酯 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-苯甲 基-吼口疋-2 -基）-酿胺 4- (6-{2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基）-吡啶-3-基）-哌哄-1-羧酸三級-丁酯 2- [2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-氰基-吡啶-2 -基）-醯胺 3- ( 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基}-吡啶-3-基）-丁酸甲酯 2-[2-(3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6 -氯基-吡畊-3-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 1-羥 基-卜甲基-丁基）_吡啶-2-基]-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡哄-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸[5- ( 1-羥 基-1-甲基-戊基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜丁 基-乙燒基）-吼卩疋-2 -基]-釀胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[甲基-(3 -甲基-乙基）-胺基]-D比哄-2 -基} - S®胺 -37- 200524901 (35) 2-[2- ( 3 二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 丁基-甲基-胺基）-吡哄-2 -基]-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-( 丁基-乙基-胺基）-吼哄-2 -基]-釀胺 2-[2- ( 3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(環丙 基甲基-丙基-胺基）-吡畊-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(乙基-甲基-胺基）-吡哄-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{6-[甲基-(3-甲基-丁基胺基]-嗒哄-3-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6- ( 丁基-甲基-胺基）-嗒畊-3-基]-醯胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）·乙醯胺基]-戊酸[6- ( 1-乙 基-丙胺基）-卩合哄-3-基]-酿胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6- ( 丁基-乙基-胺基）-嗒哄-3-基；μ醯胺 2- [2- (3，5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6-(己基-甲基-胺基）-嗒哄-3-基]-醯胺 3- ( 2-{2-[2-. ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基}-嘧啶-5-基）-丁 -2-烯酸甲酯 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡啶-2 -基）-醯胺 2 - [2 - ( 3 ; 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5 -嗎福 啉-4-基-吼哄-2-基）-醯胺 -38 - 200524901 (36) 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6-甲基-吡啶-2 -基）-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-苯乙 胺基-吡畊-2 -基）-醯胺 2 - ( 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 -(苯 甲基-甲基-胺基）_咄哄-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-二苯 甲胺基-吼啡-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 1-甲 氧基甲基-丙胺基吡哄-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-異丙 胺基-吼畊-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 2-羥 基-乙胺基）-吡哄-2-基]-醯胺 2· [2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-苯甲 胺基-吼畊-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(苯甲 基-乙基-胺基）-吡哄-2 -基]-醯胺 2-[2· ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-吡咯 啶-卜基-吼哄-2 -基）-醯胺 2-[2-(3 -氯基-5-卩比略D定-1-基-苯基）-乙釀胺基]-戊 酸（5-吡咯啶-1-基-吼哄-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸吡D井-2-基- 醯胺 - 39- 200524901 (37) 3- ( 6 -{2-[2- ( 3-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基}-吡啶-3-基）-丙烯酸甲酯 2 - [ 2 - ( 3 ? 5 - 一氨基-苯基）-乙酸胺基]-戊酸[5- ( 1-甲 基-3-嗣基-丁 -11-條基）-吼卩疋-2-基]-酿月女 2-[2- ( 3,5-二氟基·苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5_ ( 1-甲 基-3-酮基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[5-(吡畊-2-基胺基）-吡畊-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3，5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜羥 基-1-甲基-丁基）-吼啡-2-基]-酿胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-胺 基-1-甲基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜甲 基-3-甲胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3-(2-羥基-乙胺基）-卜甲基-丁基：l·吡啶-2-基卜醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1-甲 基-3- ( 2,2,2-三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基} •醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(3-羥 基-1-甲基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2- [2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3-( 2,2,2-三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 3- (5-{2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基卜吡哄-2-基胺基）-丙酸甲酯 -40- 200524901 (38) 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-乙醯 基-吼啶-2 -基）-醯胺 2- [2-( 355-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(3-酮 基-丁 -1-嫌基）-哦卩疋-2-基]-釀月女 3- (6-{2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基吡啶-3-基）-丙酸甲酯 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺基}-菸鹼酸甲酯 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；I-戊酸[5- ( 3-酮 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜羥 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3.5 - 一氯基-苯基）-乙釀胺基]戊酸[5- ( 3 -甲 胺基-丁基）_吼卩疋-2 -基]-釀月女 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 3 -乙 胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；l·戊酸[5- ( 3-丙 胺基-丁基）-吡啶-2-基-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；I-戊酸[5- ( 3-異 丙胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基}-戊酸[5- ( 3-丁 胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-異 丁胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 一 41 - 200524901 (39) 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3-(3-甲基-丁胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1-(3-甲基-丁胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺基}-菸鹼酸 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜異 ]胺基·乙基）-吼卩定-2 -基]-酿胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1-( 3,3-二甲基-丁胺基）-乙基]-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1-(卜 乙基-內胺基）-乙基]-吼呢-2 -基}-釀胺 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 1 -( 2,2,2-三氟基-乙胺基）-乙基]-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 1-丁 胺基-乙基）-吼卩足-2 -基]-酿胺 2~[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜嗎 福琳-4 -基-乙基）-D比卩定-2 -基]-酿胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 1-苯 甲胺基-乙基吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜環 丙胺基-乙基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；I-戊酸[5-(卜環 丙胺基-乙基）-吡啶-2-基]-醯胺 -42 - 200524901 (40) 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[]-(1-苯甲基-吼咯啶-3 -基胺基）-乙基]-吡啶-2 -基}-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1-(卜 苯甲基-吼咯啶-3 -基胺基）-乙基]-吡啶-2 -基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜環 丁胺基-乙基）-吼卩疋_ 2 -基]-酸月女 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(3-酮 基-丁基）-吡哄-2-基]-醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 1 -甲 基-3-酮基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜甲 基-3-酮基-丁基）-吡啶-2"·基]-醯胺 2-[2- ( 3,5·二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[卜甲 基-3- ( 2,2;2-三氟基-乙胺基）-丁基；1-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[卜甲 基-3 - ( 2，2，2 -三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2 -基}-醯胺 2 - [2 - ( 3,5 -—氣基-苯基）-乙驢胺基]-戊酸{5-[1-甲 基-3- ( 2，2,2 -三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2 -基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[卜甲 基-3- ( 2;2,2-三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基}-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-嗎 福啉-4-基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-吡 略卩疋-]-基-丁基）-吼卩疋-2 -基]-薩肢 -43- 200524901 (41) 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-苯 甲胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基：I-戊酸[5- ( 3-環 丙胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-環 丁胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-(卜 口比略卩足-1 -基-乙基）-卩比卩疋-2 -基]-酿0女 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[卜（4-甲基-呢D并-1 -基）-乙基]-卩比卩定-2 -基}-酸β女 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1- ( 4-甲基-哌哄-1-基）-乙基:l·吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1- ( 2-經基-乙胺基」-乙基]-卩比卩疋-2 -基}-酿女 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[卜甲 基-3- ( 2,2,2-三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基}-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸{5-[卜甲 基-3- ( 2,2,2-三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基}-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；I-戊酸[5- ( 3-環 丙胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-環 丙胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2 - [ 2 - ( 3 J -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 3 -酮 基*丙燃基）-吼卩足-2 -基]-酸胺 - 44- 200524901 (42) 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-羥 基-3-甲基-丁基）-吼1]定-2-基]-釀胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）·乙醯胺基；I-戊酸（5-羥甲 基-哦啶-2 -基）-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[5-(3-環 丁胺基-丁基）-吡啶-2-基]·•醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸.[5-(3-環 丁胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 __ 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-苯 甲胺基-卜甲基-丁基吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；l·戊酸[5- ( 3-苯 甲胺基d•甲基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 1-苯基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3-(卜 本基-乙胺基）-丁基]-吼卩疋-2 -基}-釀胺 _ 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸{5-[3- ( 2-邀基-1-本基-乙胺基）-丁基]-吼卩疋-2-基}-釀妝 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基:I-戊酸{5-[3- ( 2-羥基-1-苯基-乙胺基）-丁基:l·吡啶-2-基卜醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 3 - ( 2 -三氟甲基-苯甲胺基）-丁基:I-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 3-三氟甲基-苯甲胺基丁基]-吡啶-2-基}-醯胺 -45- 200524901 (43) 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3-( 2,4-二氟基-苯甲胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 4-氣基-苯甲胺基）-基]-D比卩疋-2 -基}-酸胺 2-[2- ( 3，5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 4-甲氧基-苯甲胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3-(2-氟基-苯甲胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3…（3-氯基-苯甲胺基）·-丁基l·吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 4-氟基-苯甲胺基）-丁基]-吡啶-2-基}-醯胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 3-氟基-苯甲胺基）-丁基]-吡啶-2 -基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 4-三氟甲基-苯甲胺基丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；I-戊酸[5- ( 3-苯 甲胺基-丁基吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5'二氟基-苯基）-乙醯胺基：I-戊酸[5- ( 3-苯 甲胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸（5-甲醯 基-啦啶-2 ·基）-醯胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[卜（4- 甲基-1派[]定· 1 -基）-乙基]-Π比D疋-2 -基}-醒胺 -46- 200524901 (44) 2-[2- ( 3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5 -乙烯 基-吼畊-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5·-[1- ( 4-苯基-哌啶基-1-基）-乙基]-吡啶-2-基卜醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5 -甲醯 基1比啡-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3-三氟甲基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-酮 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[ 2- ( 3-三氟甲基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜甲 基-3-酮基-丁基）-吡啶-2-基]·•醯胺 2-[2- ( 3-三氟甲氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜 甲基-3-酮基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-丁胺 基-甲基-D比畊-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[ ( 3,3-二甲基-丁胺基）-甲基]-吡哄-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[(卜苯 基-丙胺基）-甲基]吡哄-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[ ( 1-苯 甲基-吼咯啶-3 ·基胺基）-甲基]-吡哄-2 -基}-醯胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜羥 基-乙基吡哄-2-基]-醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 -(卜羥 基-戊基）-吡畊-2-基]-醯胺 -47- 200524901 (45) 2~[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 4-甲 基-哌哄-1-基甲基）-吡畊-2 -基]-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-羥甲 基-吼哄-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3，5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-苯乙胺 基-甲基）-吡啡-2·基]-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(異丁 胺基-甲基）-吡哄-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(苯甲 胺基-甲基）-吡哄-2-基]-艦胺 2-[2-( 3,5 - 一氣基-苯基）、乙酿胺基]-戊酸{5-[ ( 3 -甲 基-丁胺基）-甲基]-吼哄-2 -基}-酿胺 2-[2- ( 3:5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[( 4-氯 基-苯基）-控基-甲基]-D比D井-2-基}-釀胺 6-[2- ( 6,8 - 一氣.基-1，2,3,4 -四氣基-蔡-2-基胺基）-戊 醯胺基]-菸鹼酸甲酯 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]•戊酸[5-(卜羥 基-卜甲基-燃丙基）-D比卩疋-2 -基]-釀月女 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1- ( 4-甲基-吼哄-1 -基）-]基]-口比Π疋-2 _基}-酿胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-{[甲 基-(3-甲基-丁基）-胺基]-甲基卜吡哄-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-[ ( 3-羥基-丁胺基）-甲基]-吡畊-2-基醯胺 -48- 200524901 (46) 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ ( 1 -苯 基-乙胺基）-甲基卜吡哄-2-基）-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-乙醯 基-批畊-2 -基）-醯胺 6-[2- ( 6,8-二氟基-1,2,3,4-四氫基-萘-2-基胺基）-戊 醯胺基]-菸鹼酸甲酯 2- (6,8 - 一氟基-1，2,3,4 -四氫基-萘-2-基胺基）-戊酸 (5-溴基-哦畊-2-基）-醯胺 2- ( 6,8-二氟基·1，2,3,4-四氫基-萘-2-基胺基）-戊酸 吡哄-2-基醯胺 2- ( 6,8-二氟基-1,2,3,4-四氫基-萘-2-基胺基戊酸 (5-氰基-批啡-2-基）-醯胺 2- ( 6,8-二氟基-152,3,4-四氫基-蔡-2-基胺基）-戊酸 [5·· (3 -嗣基-丁基）-卩比哄-2-基]-釀胺 2-(557-二氟基-1，2;354-四氫基-萘-2-基胺基）-戊酸 { 5 - [ 3 - ( 1 -苯基·乙胺基）-丁基]-毗啶-2 -基卜醯胺。 本發明的式I化合物，和其醫藥上可接受的鹽，具有 有效的藥劑和醫藥性質。式I化合物，和其醫藥上可接受 的鹽抑制哺乳動物（包括人）的A万-肽之製造（因此， r -分泌酶活性）。式I化合物，和其醫藥上可接受的鹽 ’因此在罹患列舉於下之神經變性及/或神經失調和& _ (例如阿滋海默症）的哺乳動物（包括人）之治療中能多旬 作爲治療劑。 本發明也有關一種用於抑制哺乳動物（包括人）
^㈡J A -49 - 200524901 (47) /3-肽製造之醫樂組成物，其包含某量之式I化合物或其 醫藥上可接受的鹽，其有效抑制A /3 -製造，和一種醫藥 上可接受的載體。 本發明也有關一種用於治療哺乳動物（包括人）之選 自阿滋海默症、具有澱粉樣變性病之遺傳性腦出血、腦澱 粉樣血管病、普恩蛋白（p r i ο η )-媒介之疾病、包涵體肌 炎肌炎、猝發、多發性硬化和唐氏症的疾病或情況之醫藥 組成物，其包含某量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽 ，其有效抑制Α冷-製造，和一.種醫藥上可接受的載體。 本發明也有關一種用於治療抑制哺乳動物（包括人） 之選自阿滋海默症和唐氏.症的疾病或情況之醫藥組成物， 其包含某量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，其有效 抑制A /9 -製造，和一種醫藥上可接受的載體。· 本發明也有關一種用於治療哺乳動物（包括人）之選 自阿滋海默症、具有澱粉樣變性病之遺傳性腦出血、腦澱 粉樣血管病、普恩蛋白（prion )-媒介之疾病、包涵體肌 炎肌炎、猝發、多發性硬化和唐氏症的疾病或情況之醫藥 組成物，其包含某量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽 ，其有效治療該疾病或情況，和一種醫藥上可接受的載體 〇 本發明也有關一種用於治療哺乳動物（包括人）之選 自阿滋海默症和唐氏症的疾病或情況之醫藥組成物，其包 含某量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，其有效治療 該疾病或情況，和一種醫藥上可接受的載體。 -50- 200524901 (48) 本發明也有關一種抑制哺乳動物（包括人）的A θ _ 肽製造之方法，其包含將某量之式I化合物或其醫藥上可 接受的鹽，其有效抑制A /3 -製造，投予至該哺乳動物。 本發明也有關一種治療哺乳動物（包括人）之選自阿 滋海默症、具有澱粉樣變性病之遺傳性腦出血、腦澱粉樣 血管病、普恩蛋白（prion )-媒介之疾病、包涵體肌炎肌 炎、猝發、多發性硬化和唐氏症的疾病或情況之方法，其 包含將某量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，.其有效 抑制A -製造，投予至該哺乳動物。 本發明也有關一種治療哺乳動物（包括人）之選自阿 M彳母默彳正和唐氏症的疾病或情況之方法，其包含將某量之 式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，其有效抑制A yj -製 造’投予至該哺乳動物。 本發明也有關一種治療哺乳動物（包括人）之選自阿 k海默症、具有源粉樣變性病之遺傳性腦出血、腦澱粉樣 血％病、普恩蛋白（p r i 〇 n )-媒介之疾病、包涵體肌炎肌 炎、猝發、多發性硬化和唐氏症的疾病或情況之方法，其 包將含某量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，其有效 治療該情況，投予至該哺乳動物。 本發明也有關一種治療哺乳動物（包括人）之選自阿 滋海默症和唐氏症的疾病或情況之方法，其包將含某量之 式Ϊ化口物或其醫藥上可接受的鹽，其有效治療該情況， 投予至該哺乳動物。 本發明也有關一種用於治療哺乳動物（包括人）之與 -51 - 200524901 (49) A /3 -肽製造有關的疾病或情況之醫藥組成物，其包含（a )式1之化合物，或其醫藥上可接受的鹽；（b ) —種選 自記憶增強劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑 '抗精神病劑、睡眠 失調劑、抗發炎劑、抗氧化劑、膽固醇調整劑和抗高血壓 劑；和（c ) 一種醫藥上可接受的載體；其中活性劑“a”和 “ b ”以提供組成物有效治療該等疾病或情況的量存在。 本發明也有關一種用於治療哺乳動物（包括人）之選 自阿滋海默症、具有澱粉樣變性病之遺傳性腦出血、腦澱 粉樣血管病、普恩蛋白（pi.i〇n )_媒介之疾病、包涵體肌 炎肌炎、猝發、多發性硬化和唐氏症的疾病或情況之醫藥 組成物，其包含（a )式I之化合物，或其醫藥上可接受 的鹽；（b ) —種選自記憶增強劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑 、抗精神病劑、睡眠失調劑、抗發炎劑、抗氧化.劑、膽固 醇調整劑和抗高血壓劑；和（c ) 一種醫藥上可接受的載 體；其中活性劑“a”和“b”以提供組成物有效治療該等疾病 或情況的量存在。 本發明也有關一種用於治療哺乳動物（包括人）之選 自阿滋海默症和唐.氏症的疾病或情況之醫藥組成物，其包 含（a)式I之化合物，或其醫藥上可接受的鹽；（]3)一 種選自記憶增強劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、 睡眠失週劑、f几發炎劑、抗氧化劑、膽固醇調整劑和抗高 血壓劑；和（c ) 一種醫藥上可接受的載體；其中活性劑 “a”和“b”以提供組成物有效治療該等疾病或情況的量存在 -52- 200524901 (50) 本發明也有關一種治療哺乳動物（包括人）之與A 点-肽製造有關的疾病或情況之方法，其包含將（a )式I 之化合物，或其醫藥上可接受的鹽；（b ) —種選自記憶 增強劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、睡眠失調劑 、抗發炎劑、抗氧化劑、膽固醇調整劑和抗高血壓劑；其 中活性劑“a”和“b”以提供組成物有效治療該等疾病或情況 的量存在，投予至該哺乳動物。 本發明也有關一種治療哺乳動物（包括人）之選自阿 滋海默症、具有澱粉樣變性病之遺傳性腦出血、腦澱粉樣 血管病、普恩蛋白（prion )_媒介之疾病、包涵體肌炎肌 炎、粹發、多發性硬化和唐氏症的疾病或情況之方法，其 包含將（a )式I之化合物，或其醫藥上可接受的鹽；（b )一種選自記憶增強劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病 劑、睡眠失調劑、抗發炎劑、抗氧化劑、膽固醇調整劑和 抗高血壓劑；其中活性劑“a，，和“b”以提供組成物有效治療 該等疾病或情況的量存在，投予至該哺乳動物。 本發明也有關·一種治療哺乳動物（包括人）之選自阿 滋海默症和唐氏症的疾病或情況之方法，其包含將（a ) 式Ϊ之化合物，或其醫藥上可接受的鹽；（b ) —種選自 記憶增強劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、睡眠失 調劑、抗發炎劑、抗氧化劑、膽固醇調整劑和抗高血壓劑 ;其中活性劑“a”和“b”以提供組成物有效治療該等疾病或 情況的量存在，投予至該哺乳動物。 式I化合物可單獨或與任何其他藥物，包括（但不限 -53- 200524901 (51) 制於）任何的記憶增強劑，例如多內貝茲（donepezn )， 也就是，2，3 -二氫基-5，6 -二甲氧基-2 [[ 1 -(苯甲基）-4 -哌 啶基]甲基；I-1H-茚-1-酮，例如，Ai*iceptTM ;抗抑鬱劑， 例如舍曲林（sertraline )，例如，ZoloftTM ;抗焦慮劑、 抗精神病齊!J ，例如齊拉西酮1 ( z i p r a s i d ο n e )，例如， GeodonTM、睡眠失調劑、抗發炎劑例如色樂可斯（ celecoxib )，也就是，-甲苯基）-3-(三氟甲基）· 1 Η -吡D坐-1 -基]苯磺醯胺，例如，C e 1 e b r e X τM ;伐地昔.布（ valdecoxib )，也就是，4· ( 5 -甲基-3-苯基-4-異噁唑基） 苯擴醯胺，例如，B e X t r a τ M，和抗氧化劑、膽固醇調整劑 (例如，降低LDL或增加HDL之藥劑），例如，阿托伐 他汀（atorvastatin.)，例如 L i p i t o r τ M，或抗高血壓劑， 等等組合使用。因此·本發明也提供一種治療需要其之哺 乳動物（包括人）之醫藥組成物.，其包含有效量的式I化 合物和有效量之其他藥物，例如記憶增強劑、抗抑鬱劑因 素、抗焦慮劑、抗精神病劑、睡眠失調劑、抗發炎劑、抗 氧化劑、膽固醇調整劑（例如、降低L D L或增加H D L之 藥劑）或抗高血壓劑，和醫藥上可接受的載體。 本發明也提供一種治療哺乳動物（包括在人）之痴呆 (例如阿滋海默症）之方法，包含將有效量之式I化合物 和有效量之其他藥物，例如記憶增強劑、抗抑鬱劑因素、 抗焦慮劑、抗精神病劑、睡眠失調劑、抗發炎劑、抗氧化 劑、膽固醇調整劑（例如、降低LDL或增加HDL之藥劑 )或抗高血壓劑投予到哺乳動物。 -54- 200524901 (52) 式I的化合物，或任何一個前段所述之組合，可任意 與已知 P-糖蛋白抑制劑，例如維拉帕明（verapamil )倂 用。 本文中所指“與 A ^ -肽製造有關”之疾病或情況係有 關（至少部份）由 A /3 -肽及/或其製造引起的疾病和情況 。因此，A /3 -肽爲貢獻因子，但不一定是唯一貢獻因子， 對於“與A /3 -肽製造有關之疾病或情況”。 如使用在本文中，術語“治療”係指反轉、減輕或抑制 該等術語所應用之疾病、失調或情況，或該等疾病、失調 或情況的一或多種症狀的進展·。如使用在本文中，“治療” 也指減少哺乳動物的疾病、失調或情況發生的可能性或發 病率，如與未治療的控制人口比較，或與治療之前的相同 哺乳動物比較。例如，如使用在本文中，“治療”可指預防 疾病、失調或情況，且可包括延遲或預防疾病、失調或情 況的發作，或延遲或預防與疾病、失調或情況有關的症狀 。如使用在本文中，“治療，’也可指在哺乳動物因疾病、失 調或情況痛苦之前減疾病、失調或情況或少與該等疾病、 失調或情況有關之症狀的嚴重性。該在痛苦之前預防或減 少疾病、失調或情況的嚴重性係有關本發明組成物，如本 文所述，投予到在投予時不因疾病、失調或情況痛苦之個 體。如使用在本文中“治療，，也可指預防疾病、失調或情況 或一或多種與疾病、失調或情況有關的症狀的再發生。該 寺術語“治療”和“治療性地”，如使用在本文中，係指治 療的作用，“治療”如上述之定義。 -55- 200524901 (53) 發明的詳細說明 式I化合物，和其醫藥上可接受的鹽，可藉由如下列 反應流程和討論所述製備。除非另有指不，否則下列反應 流程和討論中，R】、Rla、R】b、R2、R3、R4、R5、R6、R7 、R8、R9、R】o、rh、R】2、χ、γ、w、u. z、m 和 n 如上 述所定義。 式I化合物可具有不對稱碳原子和因此可以消旋混合 物、非鏡像異構物或以個別光學異構物存在。 式I化合物之異構物的混合物分離成單一異構物可依 照該技藝已知的習知方法完成。 式I化合物可藉由下述方法，連同有機化學技藝已知 之合成方法，或該項技術者所熟悉的修正和衍生製備。較 佳方法包括（但不限制於）該等描述於下之方法。 下述反應在適合於所使用之試劑和物質且適合使用於 所述的反應之溶劑中進行。在下述面合成方法的說明中， 應了解所有的反應條件，無論實際或計畫’包括溶劑、反 應溫度、反應時間、反應壓力和其他反應條件（例如無水 條件、在氬下、在氮下等）和處理步驟的選擇’爲該等對 反應是標準的條件，如將由熟習該技術者容易認知的。也 可使用替代方法。 -56- 200524901 (54)
流程I
流程I係指式I的化合物，1 〇的製備。胺基雜芳基與 氮-保護胺基酸2偶合。氮保護基可爲胺基，甲酸醋-類型例 如丁氧羰基（“BOC” ’ A =三級-丁基）或苯甲氧基羰基（ “ C B Z ”，A =苯甲基），其以碳酸氫二-三級-丁酯（A 1 d r i c h 化學品公司 Milwaukee威斯康辛州）或與氯甲酸苯甲酯 (A】d rich )在無機或有機鹼（例如，碳酸鈉或三乙胺） 存在下，於〇到3 0 °C在有機溶劑（例如，二氯甲烷）或 水和有機溶劑（例如乙酸乙酯）的混合物中製得（流程II ) (參見 ’ Muller，Methoden Per Organischen Chemie. MVierte Auglage-Synthesis von Peptiden IM-Houben Weyl-Georg-Thieme Verlag Stuttgart，1974, Band XV/1 )。 藉由在該有機化學技藝中已知的標準肽偶合方法，很 多在該技藝中已知的試劑可用於偶合1和2以形成3 (流 程I )。羧酸2與H A TU ( 〇 - ( 7 -氮雜苯並三唑-1 _基）· -57- 200524901 (55) 151，3,35-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽）或PyB〇p(苯並三 唑-1 -基）-氧基-參-Dtt咯啶基-鳞六氟磷酸鹽）或η B T U ( 0-苯並三唑-1-基-]^少川’，1^，-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽 )/三烷胺，或1-羥基苯並三唑（Η Ο Β Τ ) /1 - ( 3 -二甲胺基 丙基）-3 -乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（£ d C ) /三院胺（例 如’ NEt3、NEt ( iPr ) 2 )的活化作用在適當溶劑例如二 氯甲烷、ΤΉ F、D M F或二個溶劑的混合物中充份地混合試 劑以形成透明溶液。許多用於固相合成之這些肽偶合劑或 樹脂例如鍵結至聚苯乙烯珠之F m 〇 c基（莽基甲鑛基）-保 護之键fee在文獻中爲一般或己知的。F m 〇 c基的去保護可 在標準條件下使用在D M F中的2 0 %哌啶達成。參考：〇 -苯並二_ -卜基-Ν，Ν，Ν ’，Ν ’ -四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽（ “ Η B T U ”，A 1 d r i c h化學品公司）和〇 - ( 7 -氮雜苯並三唑-卜基）-N5N5N’，N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽（ “HATU” 5 Aldrich )(參見，F i e s e r，有機合成的試劑。ι 9 8 6， W i 1 e y I n t e r s c i e n c e，紐約，第 1 2 冊，第 4 4 頁；H r u b y，
Bi organic Chemistry: Peptides 和 Proteins， 1 99 8，牛津城 大學出版部，紐約，第2 7 - 64頁；Mu llr 5 Met h oden Der Organise hen Chemie.Vierte A u f 1 a g e - S y η t h e s e von Peptiden II - Houben Wey 1 ， George_Thieme Verlag
Stuttgart，1 9 74，B及XV/2 )。當使用光學活性試劑時， 反應條件，例如溫度，時間和鹼的選擇，必須小心地控制 以避免消旋作用。經保護的胺基或翔酸基可藉由在文獻中 用來製備胺基酸保護基的已知方法製備，如有機化學期刊 -58- 200524901 (56) 和教科書所描述，例如T . W .葛林的“有機合成之保護基 ”。或者，偶合可藉由在三院基鋁（例如，A 1 M e 3 )存在下 、於適當溶劑，例如，THF、甲苯或 THF/甲苯的混合物 中，在開放或封閉管中，於0 t： - 1 5 0 °C之間的溫度下反應 】與酯2b而進行，直到達成完全轉化至所要的產物（在 流程I中之3 );室溫到8 0 °C爲較佳。 流程I的中間物3，被去保護以提供胺基醯胺4，在 三級-丁氧羰基條件.下經由以強酸處理，或在苯甲氧羰基 (carbobenzyloxycarbony])條件下經由氫解作用。明確 地，三級-BOC-3，在有機溶劑（例如，二噁烷、THF或 二氯甲烷）.中，在室溫到3 (TC下以鹽酸或三氟乙酸處理 約1小時到約1 9小時提供4的對應鹽。或者，C B Z - 3可 經由催化氫解作用在氬（從約1到約1 0 .大氣）、重金屬 催化劑（例如，鈀/碳或氫氧化鈀/碳，1到1 0百分比催化 劑裝載，存在於基材之約〇 · 〇 1到約0.5 0倍）和溶齊！J (例 如，甲醇、乙醇或乙酸乙酯）存在下於2 0 gjj 5 0 °C約1小 時到約1 9小時去保護。 式I的化合物，1 〇，在流程I中可藉由反應4與9製 備，其中L爲離去基（例如，鹵離子、甲磺酸根離子或三 氟甲烷磺酸根離子）。反應在約〇 °C到3 0 °C下、在惰性溶 劑（例如，二氯甲烷' 氯仿、THF、二氯乙烷、乙酸乙酯 、乙腈或DMF )中、於有機鹼（例如，三乙胺、二異丙 基乙胺或N-甲基嗎福啉）存在下進行約1分鐘到約24小 時。 -59- 200524901 (57) 或者，式I的化合物，1 〇，可依照流程11的步驟， 使用流程I所述的一般條件製備。在流程11中，R可爲烷 基或苯甲基。流程II中9和1 1之偶合可從約0 °C到約3 0 °C範圍之溫度、在有機溶劑（例如’二氯甲烷、氯仿、二 氯乙烷乙酸乙酯或DMF )中、於鹼（例如，三乙胺或二 異丙基乙胺）存在下完成。當R爲丨元基時，酸性或驗性水 解可用以將1 2轉化到1 3。如果R爲苯甲基，催化氫解也 可用來製備1 3。_
上述醯fee鍵形成可藉由偶合酷（在流程11之]2 )與 ]在三烷基鋁（例如，Α】Μ〇 )存在下、在適當溶劑’例 如，丁、甲苯或THF/甲苯的瀉合物中，在開.放或封閉 管中，於0 C -1] 0 °c之間的溫度下製備，直到達成完全轉 化至所要的產物（在流程II中之]〇);室溫到8(rc爲較 — 60 — 200524901 (58) 佳。 式I的化合物，其中Z爲R1可藉由流程I或11所述 之方法，使用在流程I中式4b轉化至式1 〇之步驟或流程 II中式1 1轉化至式1 2之步驟的還原胺基化作用製備。例 如，流程I中之中間物4 b或流程11中之1 1與適當的醛 或酮基以產生流程I中之對應式1 0或流程11中之式1 2 的R1的Z之反應，藉由在文獻中己確立之還原胺基化方 法，例如在適當的還原劑之存在下，較佳氰基硼氫化鈉或 三乙醯氧基硼氫化鈉、在適當溶劑較佳二氯甲烷、二氯乙 烷、DMF、THF、甲醇、或乙醇中或使用在文獻中己確立 之習知方法。 鹵基的R7可藉由反應起始物質，P、7爲Η，與NBS、 NCS或 S02C】2，12在適當溶劑例如二氯甲烷或氯仿中產 生。鹵基無論在分子何處可藉由使用在有機化學技藝中已 知的方法以其他基置換，也就是，鹵素-金屬交換，接著 以親電子劑，或使用典型的 S u z u k i、H e c k、N e g i s h i、 S on ogas hi ra停止反應。偶合條件仍使用催化劑例如鈀錯 合物，例如，肆（三苯基膦）-鈀、Pd2 ( dba ) 3/P (三 級-Bn ) 3、乙酸鈀，與碳酸鈉作爲鹼，在適當溶劑例如 THF、DME、乙醇、丙氰、乙腈、甲苯中，和硼酸酸或三 丁基-乙烯基-錫/Pd2 ( dba) 3/P ( tol ) 3或在文獻中已知 的相關試劑（參考：.A d a m F . L i 11 k e，L 〇 t h a r S c h w a 1· z 和 Gregory CK Am. Chem. Soc.，124 ( 22)，6343-6348, 2 0 0 2; L i 11 k e，A . F . ; F υ . G . C . A ]i g e w . C h e m ·，I n 1. Ed. - 61 - 200524901 (59)
Engl . 1 9 9 8，37，3 3 8 7 - 3 3 8 8 ; Littke, A. F. ； Dai, C. ； Fu，G. C. J. Am . C h e m. Soc. 2000，122，4020-4028; Littke, A. F. ;Fu，G . C · J . 0 r g . C h e m . 1999，64，10-11 ; Littke, A . F . ;Fu? G. C. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123，6989 - 7000 ; Dai, C. ; Fu; G. C. J. Am. Chem. Soc. 2001，123, 2719-2724; Hundertmark，T. ； Littke，A. F. ; Buchwald，S. L. ; Fu，G. C. Org. Lett. 2000，2. 1 729- 1 7 3 1。對於以 Pd/P ( t-Bu ) 3-催化的反應之Koie.的先鋒硏究，參見：Nishiyama，. M.; Y a m a m o t ο， T . ; Koie， Υ· Tetrahedron Lett. 1998， 39,617· 6 2 0 ； Yamamoto, T . ; N i s h i y am a ? M . ； Ko i e， Y ·
Tetrahedron Lett. 1 99 8，39，2 3 6 7-23 70; Watanabe，M·; N i s h i y a m a 5 M . ; Koie， Y. Tetrahedron Lett. 1 999， 40， 8 8 3 7 - 8 8 4 0。對於以其他 Pd/P ( t-Bu ) 3-催化反應之早期 硏究，參見·· H a r t w i g，J · F . ; K a w a t s u r a，Μ · ; H a u c k 5 S · 1 · ;S h a u g h n e s s y ? K . H . ; Alcazar- Roman, L . M . J . Org. Chem. 1999，64，5575-558 0 ； Mann, G. ; Incarvito，C.; Rhein gold, A. L . ； H a r t w i g ? J . F . J . Am. Chem. Soc. 1 999， 1 2 1. 3224-3225 ； Kawatsura，M. ; Hart wig，J. F. J. A m.
Chem. Soc. 1 999, 1 2 1，1 4 7 3 - 1 4 7 8 ; Kim5 J. S. ； Sen, A. J. Mol. Catal. A 1999，143· 197-201。鹵基無論在分子何處 可藉由使用S t i 11交錯偶合反應A以其他基置換。鹵基無 論在分子何處可與適當的胺在適當溶劑（例如，乙腈、丙 腈、D M S Ο、L -甲基吡咯啶-2 -酮、D M F、甲苯、乙醇）中 ，或於適當溶劑（例如，甲苯）中之P d ( 0 A c ) 2 / ( S )- -62- 200524901 (60) BINAP/NaOt-Bii存在下一起力π熱以提供對應胺衍生物。酯 基可使用形成醯胺鍵形成之相似方法轉化至對應醯胺，或 使用在適當溶劑或溶劑混合物（例如THF/甲苯）.中的三 甲基鋁以產生對應醯胺。醛或酮基可使用文獻中己確立之 習知方法進行還原胺基化作用以產生對應胺衍生物。在該 等反應序列期間可能需要一或多個保護基，或官能基改變 ，以便保護在任何涉及反應（等）之分子上的敏感或反應 性官能基。可依照在該技藝已知的方法，例如該等在文獻 或教科書，例如T. W·格林之“有機合成之保護基”中所 述之方法，使用習知保護和去保護方法。 使用於上述流程之步驟中的起始物質，其之合成沒有 描述於上，爲商品，該技藝已知的或可使用熟習該項技術 者顯而易知的方法從已知化合物容易地獲得。 在上述化合物中，最好連接到R3之碳在S組態.。此 具體實施例從起始物質製備，其中連接到R3取代基之碳 碳原子在S組態。立體化學係衍生自L -胺基酸的利用。 因爲在合成期間，沒有取代作周在這個不對稱碳原子上發 生，所以立體化學組態在整個合成中維持到最後產物。 式I化合物，和上述反應流程中所示的中間物，可藉 由習知步驟單離及純化，例如再結晶作用或色層分析分離 ，例如在矽凝膠上，或以乙酸乙酯/己烷溶離梯度，二氯 甲烷/甲醇溶離梯度，或氯仿/甲醇溶離梯度。或者，可使 用逆相製備級HPLC或掌性HPLC分離技術。 上在述討論或說明之反應中，壓力不是重要的，除非 -63- 200524901 (61) 另有指示。壓力從約0.5大氣壓到約5大氣壓通常是可接 受的及周圍壓力，也就是，約1大氣壓，就方便言爲較佳 〇 式I化合物之醫藥上可接受的鹽可以習知方式藉由以 --個化學當量之醫藥上可接受的酸或鹼處理對應游離鹼或 酸的溶液或懸浮液製備。可使用習知濃縮或結晶技術單離 該等鹽。適當的酸，包括（但不限制於）醋酸、乳酸、琥 珀酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血 酸、苯甲酸、肉桂酸、延胡索酸、硫酸、磷酸.、氫氯酸、 氫溴酸、氫碘酸、胺基磺酸、磺酸例如甲烷磺酸、苯磺酸 、p -甲苯磺酸和相關酸。適當的鹼包括（但不限制於）鈉 、鉀和錦。 本發明式I化合物可經由口服、非經腸道（例如皮下 •，靜脈內、肌肉內、胸骨內和灌注技術）、直腸的、鼻內 、局部或經皮（例如’藉由片劑使用）路徑投予到哺乳動 物。一般’這些化合物最希望以有效治療上述定義之疾病 的量投予。較佳，其以從每天約〇 . 1毫克到約1 〇 〇 〇毫克 之劑量範圍，在單一或分開劑量（也就是，從每天1到4 份劑量）投予，雖然變化將視欲治療的個體之種類、重量 、年齡和情況’以及選擇之投予特定路徑而發生，但最希 望使用在每天約0 . 1毫克/公斤到約5克/公斤體重，較佳 從每天約〇.]毫克/公斤到約]00毫克/公斤體重之範圍的 劑量水平。然而，變化視欲治療的動物種類和其對該藥物 之個別反應，以及所選擇的醫藥調配物的類型和進行該投 -64- 200524901 (62) 予的時間週期及間隔而可發生。在一些例子中，在上述範 圍的低限以下之劑量水平更爲適當，而在其他的情況中仍 可使用較大劑量而沒有引起任何有害副作用，只要該較高 劑量水平在整天的投予中被先分成幾份小的劑量。 本發明式I化合物可藉由任何前述路徑單獨地投予或 與醫藥上可接受的載體或稀釋劑組合投予，和該投予可以 單一或複劑量進行。適當的藥劑載體包括固體稀釋劑或塡 ‘ 充劑，滅菌介質和各種非毒性有機溶劑等。該等藉由合倂 式I化合物或其醫藥上可接受的鹽與一醫藥上可接受惰性 載體所形成的醫藥組成物，然後可容易地以各種劑型例如 錠劑、膠囊、糖錠、片劑、硬糖、粉末、噴霧、乳膏、軟 膏、栓劑、果凍、凝膠、漿糊、乳液、軟膏、水懸浮液、 可注射溶液、酏劑、糖漿、等等物投予。而且，口服醫藥 組成物可合適地甜化及/或矯味。 對於口服予，包含各種賦形劑例如微晶石纖維素、檸 檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和胺酸的錠劑可與各種崩散劑 例如澱粉（較佳玉米、馬鈴薯或樹薯粉澱粉）、甲基纖維 素、藻酸和某些錯合矽酸鹽、與製粒黏合劑例如聚乙烯吡 咯啶酮、蔗糖、明膠和金合歡一起使用。額外地，潤滑劑 例如硬脂酸鎂’硫酸月桂酯鈉和滑石時常可用於製錠目的 。一種相似類型之固體組成物也可作爲明膠膠囊的塡充劑 使用。關於此點較\圭物質包括乳糖或乳糖以及高分子量聚 乙一醇。當口服投予需要水懸浮液及/或酏劑時，活性成 分可與各種甜味或矯味劑、著色物質或染料，和，如果如 -65- 200524901 (63) 此需要，乳化及/或懸浮劑充份合倂，連同稀釋劑如水、 乙醇 '丙二醇、甘油和其各種組合。 對於非經腸道投予，可使用包含本發明式I化合物在 芝麻或花生油或在水性丙二醇中之溶液。該等水溶液應合 適地緩衝（較佳.p Η大於8 )，如果需要和液態稀釋劑首 先以足夠食鹽水或葡萄糖提供等張。這些水溶液適合於靜 脈內注射目的。該等油溶液適合於關節內、肌肉內和皮下 注射目的。所有的這些溶液在滅菌條件下的製備藉由熟習 該項技術者已知的標準藥劑技術容易地完成的。 本發明式I化合物可使用於抑制哺乳動物之Α冷肽 製造（因此，7 -分泌酶活性），因此他們能夠作爲治療 罹患哺乳動物之上述失調和疾病之治療劑。 本發明式I化合物，和其醫藥上可接受的鹽，抑制A Θ -狀製造（因此，γ -分泌酶活性）的能力可使用該技藝 平常技術者所知的生物化驗，例如該等下述化驗測定。 本發明之式I化合物在抑制7 -分泌酶活性的活性通 常依照McLendon等人提供於“ τ -分泌酶活性之無細胞化 驗”，FASEB 期刊（14 冊，2000 年 12 月，第 2383-2386 頁）之說明在溶解膜製劑上測定。本發明化合物被測定爲 具有小於約100微莫耳之抑制分泌酶活性的IC5G活性 〇 下列實例舉例說明本發明。然而，應了解，本發明， 如本文之完全說明和如申請專利範圍所列，不意欲被下列 .實例細節限制。 -66 - 200524901 (64) 【實施方式】 實驗步驟 實例1 2-[2- ( 5-溴基-口比啶-3-基）-乙醯胺基]吼畊-2-基- 丙醯胺 5 _溴基_ 3 _吼啶基乙酸（6 4.7毫克，0.3 0毫莫耳）、 2-胺基-Νΐϋ啡-2-基-丙醯胺鹽酸鹽（55毫克，0.27毫莫 耳）、HOBT (44 毫克，0.33 毫莫耳）、EDC.HC1(70.2 毫克，〇 . 4 1毫莫耳）和三乙胺（0· 1 1毫升，1 .4毫莫耳） 在二氯曱烷中的混合物於室溫下攪拌過夜。混合物以水停 止反應和用二氯甲烷萃取。有機層以稀 HC1洗滌到 pH 6.5，分離，乾燥和濃縮以產生7 9毫克玻璃形式的標題化 合物。藉由製備級HP LC純化玻璃形式以提供白色固體的 標題化合物。1H NMR ( DMSO-d6 ) dl0.9 ( s，1H )， 8.56 ( s- 1 Η ) ，8.43(d，lH) ，8.40(s，lH) ，8.39( d，2H) ，8.35(s，lH) ，7.94(s，lH) ，4.51(m， 1 H ) ，3.56(s，2H ) ，1.32 (d，3H ) ppm.M+l=364.2。 藉由類似於實例1所述之方法反應適當的酸、胺、 Η Ο B T和E D C . H C 1製備下列實例。 實例2 2 -[ 2 - ( 5 -溴基-吡啶-3 -基）-乙醯胺基]-戊酸吡畊-2 - -67- 200524901 (65) 基醯胺 標題化合物係藉由使用 HOBT/EDC.HC1偶合劑偶合 5 -溴基-3 -吼啶基乙酸、2 -胺基-戊酸吡畊-2 -基醯胺鹽酸鹽 而製備。LC-MS M+l=39 2.3。 實例3 2- ( 2-羥基-3-甲基-丁醯胺基）-戊酸吡哄-2-基醯胺 標題化合物係藉由使用 HOBT/EDC.HC1偶合劑偶合 (S ) - 2 -淫基-3 -甲基丁酸、2 -胺基-戊酸卩比啡-2 -基驢胺鹽 酸鹽而製備。LC-MSM+1=295.4。 實例4 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基;ΐ_Ν•吼畊基·丁 醯胺 標題化合物係藉由使用 HOB T/E DC· H C1偶合劑偶合 3，5 -二氟基-乙酸、2 1安基_ Ν -吡啡_ 2 -基丁醯胺鹽酸鹽而製 備。LC-MS M+l=335.3。 實例5 2-[2-(3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸吡畊-2_基 醯胺 標題化合物係藉由使用HOBT/EDC.HC1偶合劑偶合 3，5 -二氟基-乙酸、2 -胺基-戊酸吡畊_ 2 _基醯胺鹽酸鹽而製 備。L C - M S Μ + 1 = 3 4 9.3。 - 68- 200524901 (66) 實例6 2- ( 2-羥基-3 二甲基-丁醯胺基）·戊酸吡哄-2·基醯 胺 標題化合物係藉由使用 H0BT/EDC_HC1偶合劑偶合 S- ( - ) -2-羥基-3，3-二甲基-丁酸、2-胺基-戊酸吡D井-2-基 醯胺鹽酸鹽而製備。L C - M S Μ + 1 = 3 0 9.3。 實例7 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]吼畊-2-基-丙 醯胺 標題化合物係藉由使用 HOBT/EDC.HC1偶合劑偶合 3 -苯氧基苯基乙酸、2 -胺基-D[t畊-2 -基-丙醯胺鹽酸鹽而製 備0 LC-MSM+l=377.3o 實例δ 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-2- ( S )-羥基-乙醯胺基 戊酸吡哄-2-基醯胺 標題化合物係藉由使用ΗΟΒΤ/ EDC.HC1偶合劑偶合 消旋3,5·二氟基-扁桃酸、2-胺基-戊酸吡哄-2-基醯胺鹽酸 鹽而製備。分離標題化合物的2- ( S )-羥基-異構物。Lc 一 MS Μ+ 1 = 3 6 5.3 〇· 實例9 -69- 200524901 (67) 2-[2-(3,5 -二氟基-苯基- 2( R)-經基-乙醯胺基）— 戊酸吡畊-2-基醯胺 標題化合物係藉由使用Η 0 B T /E D C _ H C 1偶合劑偶合 3,5-二氟基-扁桃酸、2_肢基-戊酸吼哄-2_基酸胺鹽酸鹽而 製備。分離標題化合物的( R )-羥基-異構物° LC-MS M+1 = 3 6 5.3。 實例1 〇 2-[2-(3,5-二氣基_苯基）-乙釀胺基]"^-卩比卩疋-2-基-丁 醯胺 2 -胺基-吡啶（2 0 8毫克’ 0 · 3 6 9毫莫耳）、在甲苯中 之2 M.三甲基鋁 （〇 . 3 7毫升，〇 . 74毫莫耳）和（28)-2 - {[ 3，5 -二氟苯基）乙醯基]胺基} 丁酸甲酯（1 〇 〇毫克， 0.37毫莫耳）在3毫升THF中之混合物在90 °C下加熱過 夜。混合物以稀H C 1停止反應及以氯仿萃取。分離有機層 ，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮到乾。殘餘物藉由 Shimadzu HPLC純化以產生白色固體的標題化合物。LC-MSRT=1.9 分鐘，Μ+1=334·5。 藉由類似於實例1 0所述之方法以適當的酯、胺和三 甲基鋁開始製備下列實例。 實例1 1 ‘ Ν- ( 5-溴基-卩比啶-2-基）-2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）_ 乙醯胺基]-丁醯胺 -70- 200524901 (68) 標題化合物係藉由反應（2S ) -2-{[3，5-二氟苯基）乙 醯基]胺基）丁酸甲酯、2-胺基-5-溴基-吼啶和三甲基鋁製 備。LC-MS M+1 =414.4。 實例1 2 2 - [2 - ( 3,5 -—氣基-苯基）-乙釀胺基]-N-{5 -确:基-D比 啶-2-基丁醯胺 標題化合物係藉由反應（2S) -2-{[3,5-二氟苯基）乙 醯基]胺基} 丁酸.甲酯、2 -胺基-5 -碘基-吡啶和三甲基鋁製 備。LC-MSM+1=460.4。 實例1 3 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸吡哄-2-基醯 胺 標題化合物係藉由反應（2S ) -2-{[3 ·苯氧基苯基）乙 醯基]胺基}戊酸甲酯、2-胺基-吡哄和三甲基鋁製備。LC-MS M+ 1 -4 0 5.6 ^ 實例1 4 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸嘧啶-2-基 醯胺 標題化合物係藉由反應（2S ) -2-{[3-苯氧基苯基）乙 醯基]胺基}戊酸甲酯、2-胺基-嘧啶和三甲基鋁製備。LC-MS Μ + ]= 405·6 ° -71 - 200524901 (69) 實例1 5 2-[2-(3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6-氯基-嗒 畊-3 -基）-醯胺 標題化合物係藉由反應（2S ) -2-{[3-苯氧基苯基）乙 醯基]胺基）戊酸甲酯、3 -胺基-6 -氯基-嗒畊和三甲基鋁製 備 cLC-MSM+l=439.6。 實例1 6 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸嘧啶-4-基 醯胺 . 標題化合物係藉由反.應（2S ) -2-{[3-苯氧基苯基）乙 醯基]胺基}戊酸甲酯、4-胺基-嘧啶和三甲基鋁製備。LC-MS Μ+ 1=405.6。 實例1 7 2-[2-(3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（4-甲基-嘧 啶-2 -基）-醯胺 標題化合物係藉由反應（2S) -2-{[3-苯氧基苯基）乙 醯基]胺基}戊酸甲酯、2-胺基-4-甲基-嘧啶和三甲基銘製 備。LC-MS Μ+]=419·6。 實例1 8 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（4」氯基- 6- -72- 200524901 (70) 甲基-嘧啶-2-基）-醯胺 標題化合物係藉由反應（2S) -2-{[3-苯氧基苯基）乙 醯基]胺基}戊酸甲酯、2-胺基-4-甲基-6-氯基-嘧啶和三甲 基鋁製備。LC-MS M+l=453.4。 實例1 9 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙酿胺基]-戊酸（6 -氣基-口比 畊-2 -基）-醯胺 標題化合物係藉由反應（2S) -2-{[3-苯氧基苯基）乙 醯基]胺基}戊酸甲酯、2-胺基-6-氯基-6-氯基-吼D井和三甲 基鋁製備。LC-MSM+1=439.4。 實例20 2-[2- ( 3,5 - 一赢基-苯基）-乙釀胺基]-戊酸（6 -氛基_ 嗒畊-3-基-醯胺 標題化合物係藉由反應（2S) -2-{[(3,5-二氟基-苯 基乙醯基]胺基；l·戊酸罕酯、2-胺基-6-氯基-嗒啡和三甲 基鋁製備。LC-MSM+1=383，RT = 2.2 分鐘。 實例2 1 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸嘧啶-4-基 醯胺 標題化合物係藉由反應（2S ) -2-{[ ( 3;5-二氟基-苯 基）-乙醯基]胺基]-戊酸甲酯、4 -胺基-嘧啶和三甲基鋁製 -73- 200524901 (71) 備。LC-MS Μ+1=349·2。 實例22 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5_三氟 甲基-吼啶-2-基）醯胺 標題化合物係錯由反應（2S) -2-{[(3,5 -二氟基-苯 基）-乙醯基]胺基]-戊酸甲酯、4-胺基-5-三氟甲基-吼啶和 三甲基鋁製備。LCNMS M+l=416.1. 實例2 3 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基·苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺基 )-菸鹼醯胺 標題化合物係藉由反應（2S ) -2-{[ ( 3,5-二氟基-苯 基）-乙醯基]胺基;l·戊酸甲酯、6-胺基-菸鹼醯胺和三甲基 鋁製備。LC-MS M+l = 391，RT= 1 .9 分鐘。 實例24 2 - [2 - ( 3 -苯氧基-苯基）-乙醯胺基l·戊酸[6 - ( 1 -乙 基-丙胺基）-吡哄-2-基]-醯胺 2-[2-(3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6-氯基-吡 畊-2-基]-醯胺（68毫克，0.156毫莫耳）和N -乙基_N -丙 胺（0.3毫升）在DM SO ( 〇·5毫升）中之混合物在Π. 5 °C 下加熱過夜。混合物以水停止反應和以乙酸乙酯萃取。分 離有機層，乾燥，濃縮和藉由製備級HPLC純化以產生棕 -74 - 200524901 (72) 色固體的標題化合物。LC-MS M+l = 490，RT = 3.0分鐘 ο 藉由類似於實例24所述之方法製備下列實例。 實例Μ 2-[2-(3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6-乙胺基-吡哄· 2 -基）_醯胺 標題化合物係藉由加熱2._ [2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯 胺基]-戊酸[6-氯基-吡哄-2-基]-醯胺和N-丁胺而製備。 LC-MS M+l=44 8 於 RT = 2.6 分鐘。 實例2 6 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6- ( 丁基-甲基-胺基吡畊-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由加熱2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯 胺基]-戊酸[6-氯基-吡畊-2-基]-醯胺和N -甲基-N-丁胺而 製備。LC-MS M+l=490 於 RT = 3.1 分鐘。 實例2 7 2-[2- ( 3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 4 -氯 基-苯氧基）-嘧啶-2-基]-醯胺 5- ( 4-氯基苯氧基）-嘧啶-2-基胺（4 5.0 8毫克，0.2 毫莫耳）和在甲苯中的 2 Μ三甲基鋁（〇.]毫升，〇. 2毫 莫耳）在1毫升的二氯甲烷中的混合物於室溫下攪拌1小 -75- 200524901 (73) 時。2- ( 2- ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基ρ戊酸甲酯（57 毫克，0.2毫莫耳）在I.5毫升二氯甲烷中的溶液加至反 應混合物及所得混合物在4 1 °C下加熱過夜。混合物以稀 H C 1停止反應及以一氯甲院萃取。分離有機層，經過無水 硫酸鈉乾燥’過濾，和濃縮到乾。殘餘物藉由Shimadzu HPLC純化以產生白色固體之標題化合物。LC-MS，RT = 2.6 分鐘，Μ + 1 = 4 7 5 · 2。
下列實例28-45係藉由類似於實例27所述之方法從 適當取代之嘧啶-2-基胺（0.2毫莫耳）和在甲苯中的2Μ 三甲基鋁在二氯甲烷中開始，接著加入2-[2- ( 3 ,5-二氟 基-苯基）-乙醯胺基；!-戊酸甲酯（0.2毫莫耳）以在HPLC 純化之後產生所要的標題化合物而製備。 實例28 2-[2- (3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-0 -甲 苯氧基-嘧啶-2-基）-醯胺 白色固體，LC-MS，RT = 2.6 分鐘，=45 5.3 實例2 9 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸（5-m-甲 苯氧基_嘧啶-2 -基）-醯胺 白色固體，LC-MS,R 丁 = 2.6 分鐘，Μ+1=455·3。 實例3 0 -76- 200524901 (74) 2 - [2- (3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- (3-三 級-丁基-苯氧基）-嗦卩疋_ 2 -基]-酿胺 白色固體，LC-MS，RT = 2.9 分鐘，Μ+1=497·4。 實例31 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-戊氧 基-嘧啶-2-基）-醯胺 白色固體。LC-MS，RT = 2.6 分鐘，M+l=435.3。 實例3 2 .2-[2- (3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- (3-三氟甲 基-苯氧基）-嘧啶-2-基]-醯胺 白色固體，LC-MS RT = 2.8 分鐘，M+l=509.2。 實例3 3
2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(萘-2-基氧 基）-嘧啶-2 -基]，醯胺 白色固體，LC-MS RT = 2.8 分鐘，Μ+1=491·3。 實例3 4 2-[2- ( 3;5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 4 -甲 氧基-苯氧基）-喃啶-2-基]-醯胺 白色固體，LC-MSRT = 2.5 分鐘，M + l= 471.5。 -77- 200524901 (75) 實例3 5 2-[2- ( 3,5 - 一氯基-苯基）-乙酿胺基]-戊酸（5-p -甲 苯氧基-嘧啶-2 -基）-醯胺 白色固體，LC-MS RT = 2.7 分鐘，M+l=455.3。 實例3 6 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-甲基-嘧啶-2 -基）-醯胺 白色固體，LC-MSRT=1.8 分鐘，M+l=363.2。 實例3 7 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）“乙醯胺基]-戊酸（5-溴基 嘧啶-2-基醯胺 白色固體，LC-MS RT = 2.1 分鐘，Μ+ 1 =429·1。
實例W 2-[2- ( 3,5 - _•氯基-苯基）-乙驢胺基]-戊酸（5 -氣基-嘧啶-2 -基）-醯胺 白色固體，LC-MS RT = 2.1 分鐘，M+l=286.1。 實例3 9 3- ( 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基）一吡啶-3-基）-丁 -2-烯酸甲酯 白色玻璃泡沫，L C - M S R 丁 = 2 · 6分鐘，Μ + ] = 4 4 6.5。 -78- 200524901 (76) 實例40 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-苯甲 基-吼啶-2 -基）-醯胺 白色固體，LC-MS RT = 2.7 分鐘，M+l=438.4 實例4 1 4-(6-{2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基卜吡啶-3-基）-哌畊-l-羧酸三級-丁酯 棕色固體，LC-MS RT = 2.6 分鐘，M+l=532.5。 實例42 2- [2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡啶-2 -基）-醯胺 白色固體，LC-.MS，RT = 2.6 分鐘，M+l=426.1。 實例4 3 3- (6-{2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基}吡啶-3-基）-丙烯酸曱酯· 白色固體，LC-MS，RT = 2.49 分鐘，Μ+1=432·2。 實例44 3 - ( 6 - { 2 - [ 2 - ( 3 ; 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基卜吡啶-3-基）-丁酸甲酯， -79- 200524901 (77) 3- ( 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）_乙醯胺基]-戊醯胺 基卜吡啶-3-基）-丁 - 2-烯酸甲酯（44毫克，0·01〇毫莫耳 )和1〇毫克之Pt02在乙酸乙酯中之混合物於45psi下氫 化6小時。反應混合物經過賽里特（c e Π t e )過濾。濃縮 濾液至乾以產生3 3 · 6毫克玻璃固體的標題化合物。L C -MS，RT = 2.41 分鐘，M+1 = 448.2。 實例4.5 φ 6-{2-[2- ( 3/5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；l·戊醯胺基卜 菸鹼酸乙酯 2(S) -2{[(3,5-二氟基-苯基）-乙醯基]胺基卜戊酸 酯（5 8毫克，0.2毫莫耳），6 -胺基-菸鹼酸乙酯（3 4 · 8 毫克，〇·2毫莫耳）、ΗΟΒΤ (33毫克，0.24毫莫耳）、 EDC.HC1 ( 59毫克，0.31毫莫耳）和三乙胺（82.5毫克 ，〇 . 8毫莫耳）在二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌週末 。混合物以水停止反應和以二氯甲烷萃取。有機層以稀 ^ H C1洗滌至ρ Η 6.5，分離，乾燥及濃縮。殘餘物藉由 s h i m a d z u Η P L C純化以提供標邊化曰物’ L C - M S ’ Μ + 1 4 2 0.5 於 RT = 2.5 分鐘。 實例46 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）—乙醯胺基]·戊酸（5_氰基-吡啶-2 -基）-醯胺 6 -胺基-菸鹼腈（1 . 〇克，8.4毫莫耳）和三甲基錦（ -80 - 200524901 (78) 4.2毫升的2·〇 Μ溶液，8.4毫莫；1 溫下攪拌2小時。2 2 - ( 3，5 -二氟: 戊酸（1 · 1 4克，4.2毫莫耳）然後加 拌過夜。混合物以在水中的羅謝爾鹽 酯萃取。濃縮有機層和藉由biotag e 固體的標題化合物。APCI-MS [M+l] 藉由類似於實例4 6所述之方沒 實例47 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯 嗒畊-3 -基）-醯胺 係從2 - [ 2- ( 3，5 ·二氟基-苯基） 、6-氯基-嗒畊-3-基胺和三甲基鋁開 體，APCI-MS [M+1] =3 8 3.1。 實例4 8 2-[2-(3,5 -二氟基-苯基）-乙醯 基-1 -甲基-丁基）-吡啶-2 -基]-醯胺 係從2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基） 、2- ( 6-胺基-口比^定-3-基）-丙-2-酉爭和 獲得黃色玻璃形式，APCI-MS [M+1] 實例4 9 〔）在四氫呋喃中於室 _、苯基）-乙醯胺基μ 至溶液及在5 0 °C下攪 1停止反應和以乙酸乙 管柱純化以產生黃色 = 3 7 3.2。 :製備下列實例4 7 - 5 3 胺基]-戊酸（6 -氯基_ -乙醯胺基]-戊酸甲醋 始製備以獲得黃.色固 胺基卜戊酸[5 - ( ^經 -乙醯胺基]-戊酸甲醋 二甲基銘開始製備以 = 4 06.2。 -81 - 200524901 (79) 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡D井-2-基）-醯胺 係從2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸甲酯 、5 -溴基-吡畊-2 -基胺和三甲基鋁開始製備以獲得白色固 體，APCI-MS (M+1) =429.1。 實例50 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 1-羥 基-1 _甲基-戊基）-吡啶—2 -基]-醯胺 係藉由反應2-[2- (3,5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊 酸甲酯、2- ( 6-胺基-吡啶-3-基 己-2-醇和三甲基鋁而製 備。獲得白色玻璃泡沬之標題化合物。APCI-MS [M+1]= 4 4 8.3。 實例5 1 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）·乙醯胺基]-戊酸[5-(卜丁 基-乙綠基）-批Π定-2 -基]-酿胺 係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊 酸甲酯、2- ( 6-胺基-吡啶-3-基）-己-2-醇和三甲基鋁而製 備。獲得黃色油之標題化合物。APCI-MS [M+1 ]= 43 0.3 實例5 2 2-[2- ( 3:5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（t乙醯 -82- 200524901 (80) 基-〇tt啶-2-基）-醯胺 係藉由反應2-[2- (3, 5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊 酸甲酯、1- ( 6-胺基-¾啶-3-基乙酮和三甲基鋁而製備 。獲得白色固體之標題化合物。APCI-MS [M+1] = 3 9 0.1 實例5 3 6- ( 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]_戊醯胺基 )-菸鹼酸甲酯 係藉由反應2-[2- ( 3,5_二氟基-苯基）、乙醯胺基]-戊 酸甲酯、6 -胺基-菸鹼酸甲酯和三甲基鋁而製備。獲得透 明油之標題化合物APCI-MStM+ip 4 0 6.1。 實例5 4 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[甲基_ (3-甲基-丁基）-胺基]-吡啡-2-基卜醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）> 乙醯胺基]-戊酸（5-溴基_ 吡哄-2 -基）-醯胺（1 5 0毫克，0 · 3 5毫莫耳）和甲基—（3 _ 甲基-丁基）-胺（71毫克，〇.7〇毫莫耳）在二甲亞· 中 於1 0 (TC下攪拌3小時。混合物以水停止反應和以乙酸乙 酯萃取。濃縮有機層和藉由製備級HP LC純化以產生黃色 固體的標題化合物。APCI-MS [M+l]= 448.3。 藉由類似實例5 4所述之方法製備下列實例5 5 - 7 5 ° -83 - 200524901 (81) 實例5 5 2 - [2 - ( 3,5 - 一氟/基-苯基）-乙醒胺基]-戊酸[5- ( 丁基_ 甲基-胺基）-吼啡-2 -基]-釀胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡畊-2-基）-醯胺和.丁基-甲基-胺 而製備。獲得淺褐色固體之標題化合物。APCI-MS [M+1] =434.3 。 實例5 6 2-[2- ( 3,5 - 一截基-苯基）-乙釀胺基]-戊酸[5- ( 丁基-乙基-胺基）-吼哄-2 -基]-薩胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3;5-二氟基…苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-溴基- D[±畊-2-基）-醯胺和丁基-乙基-胺 而製備。獲得黃色油之標題化合物。APCI-MS [M+1]= 44 8.3 ° 實例5 7 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(環丙 基甲基-丙基·胺基）-吡哄-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-溴基-吼哄-2-基）-醯胺和環丙基-丙基-胺而製備。獲得白色固體之標題化合物。APCI-MS [M+1] =4 60.3 ° -84 - 200524901 (82) 實例5 8 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(己基-甲基-胺基）-吡畊-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2-(3J-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-溴基-地畊-2-基）-醯胺和己基-甲基-胺 而製備。獲得白色固體之標題化合物。APCI-MS [M+1]= 4 62.3 ° 實例59 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{6-[甲基-(3 -甲基-丁基）-胺基]-Π合u井-3-基}-釀胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（6-氯基-吡哄-3-基）-醯胺和甲基-(3-甲 基-丁基）、胺而製備。獲得黃色油之標題化合物。八卞(31-MS [M+1 ]= 44 8.3。 實例6 0 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6- ( 丁基-甲基-胺基）-嗒哄-3-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5·二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（6-氯基-嗒哄-3-基）-醯胺和丁基-甲基-胺 而製備。獲得黃色油之標題化合物。APCI-MS [M.+ 1]= 4 3 4.3 ° -85- 200524901 (83) 實例6 1 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸 基-丙胺基）-嗒D并-3-基；I-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2-(3,5-二氟基 醯胺基戊酸（6-氯基-嗒畊-3-基）-醯胺和卜[ 而製備。獲得白色固體之標題化合物。A P C I - M S 4 3 4.3 - 實例62 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6 乙基-胺基嗒哄-3-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯 醯胺基]-戊酸（6-氯基-嗒哄-3-基）-醯胺和丁基 而製備。獲得黃色油之標題化合物。APCI-MS 44 8.3 ° 實例6 3 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6 甲基-胺基）-嗒哄-3-基；I-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2-(3;5-二氟基-萍 醯胺基]-戊酸（6-氯基-嗒畊-3-基醯胺和己基 而製備。獲得黃色油之標題化合物。APCI-M.S 462.3。 5- ( 1-乙 基）-乙 基-丙胺 [Μ+1]= -(丁基- :基）· Zj -乙基-胺 [M+1]= -(己基- 基）-乙 -甲基-胺 [M+1]= -86 - 200524901 (84) 實例64 2-[2- ( 3,5 - __•氣基-苯基）-乙酸胺基]-戊酸（5 -嗎福 啉-4 -基-吼畊-2 -基）-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基戊酸（5-溴基-吡畊-2-基醯胺和嗎福啉而製備 。獲得白色固體之標題化合物。APCI-MS [M+l]=434.2。 ' 實例65 φ 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-苯乙 胺基-吡啡-2-基）_醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡畊-.2-基）-醯胺和苯乙胺而製備 · 。獲得黃色固體之標題化合物。APCI-MS [M+1] = 4.68.2 〇 實例66 φ 2-[2- ( 3,5 - 一翁基-本基乙釀胺基]-戊酸[5-(本甲 基-甲基-胺基）_吡畊-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3，5-二氟基-苯基）-乙 - 醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡畊-2-基）-醯胺和苯甲基-甲基-胺而製備。獲得白色固體之標題化合物。APCI-MS [M+1] = 4 6 8.2。 實例6 7 -87 - 200524901 (85) 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-二苯 甲胺基-吼畊-2-基）-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡哄-2-基醯胺和二苯甲基-胺而 製備。獲得白色固體之標題化合物。APCI-MS [M+1]= 5 44.3 〇 實例68 φ 2-[2- ( 3,5 - 一截基-苯基）-乙酸胺基]-戊酸[5- (1 ••甲 氧基甲基-丙胺基吡畊-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基乙 醯胺基]-戊酸（5 溴基-吡畊-2-基-醯胺和1 -甲氧基甲 基-丙胺而製備。獲得黃色油之標題化合物。APCI-MS [M+1] = 450.3。 實例6 9 # 2-[2-{3,5 - 一氟/基-本基）-乙薩胺基]-戊酸（5 -異丙胺 基-吡哄-2-基）_醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙 - 醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡畊-2-基）-醯胺和異丙胺而製備 _ 。獲得淺褐色固體之標題化合物。APCI-MS [M+]]= 406.2 〇 實例7 〇 -88- 200524901 (86) 2-[2- ( 3,5·二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 2-羥 基-乙胺基）-吡哄-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- (3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基；l·戊酸（5-溴基-吡畊-2-基）-醯胺和2-胺基-乙醇 而製備。獲得白色固體之標題化合物。APCI-MS [M+1]= 4 0 8.2 〇 實例7 1 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-苯甲 胺基-吼啡-2-基）-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡哄-2-基）-醯胺和苯甲胺而製備 。獲得白色固體之標題化合物。APCI-MS [M+1] - 454.3 實例7 2 2-[ 2 - ( 355 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(苯甲 基-乙基-胺基吡哄-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由苯甲基-乙基-胺而製備。獲得黃色 油之標題化合物。APCI-MS [M+1] = 4 8 2.3。 實例7 3 2-[2- ( 3:5-二氟基·苯基）-乙醯胺基；Μ戈酸（5-吡咯 啶-卜基-吡畊-2 -基）-醯胺 -89- 200524901 (87) 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3 二氟基-苯基）-乙 醯胺基卜戊酸（5-溴基-吼D井-2-基）-醯胺和吡咯啶而製備 。獲得白色固體之標題化合物。APCI-MS [M+1] = 418.2 實例7 4 2 - [2 - ( 3 -氟基-5 -吼咯啶-1 -基-苯基）-乙醯胺基]-戊 酸（5-吡咯啶-1-基-吼畊-2-基）-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-溴基啡-2-基）-醯胺和吡咯啶而製備 。獲得白色固體之標題化合物。APCI-MS [M+1] = 469.3 實例75 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸吡畊-2-基 醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基乙 醯胺基]-戊酸（5-溴.基-吡畊-2-基）-醯胺和1-乙基-丙胺 而製備。獲得黃色油之標題化合物。APCI-MS [M+1]= 3 4 9.2 ° 實例7 6 3 - ( 2 - { 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基嘧啶-5-基）-丁 -2-烯酸甲酯 - 90- 200524901 (88) 2- [2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（V溴基-嘧啶-2 -基）-醯胺（1 1 0毫克，0 · 2 6毫莫耳）、巴豆酸甲 酯（3 0 · 9毫克，0.3 0毫莫耳）、‘三乙胺（0.0 7 4毫升， 57.3毫克，0.30毫莫耳）、乙酸鈀（3,5毫克，0.015毫 莫耳）、三-〇-甲苯基膦（4毫克，0.031毫莫耳）在N-甲 基-吡咯啶（1毫升）中之混合物在回流下加熱過夜。加 入額外乙酸鈀（3,5毫克）和三甲苯基膦（9.4毫克） 及混合物加熱額外20小時。 混合物冷卻到r.t.，以水停止反應，以乙酸乙酯萃取 。分離有機層，經過MgS 04乾燥，過濾，濃縮到乾。殘 餘物藉由Shimadzu HPLC純化以產生標題化合物。LC-MS R T = 2.2 分鐘，Μ + 1 = 4 4 7.2。 實例7 7 3- ( 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基·苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基）-吡啶-3-基丁 -2-烯酸甲酯 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡啶-2-基）-醯胺（. 427毫克，1.0毫莫耳）、巴豆酸甲酯 (150毫克，1.5毫莫耳）、二異丙基乙基胺（0.27毫升 ，1.54毫莫耳）、乙酸鈀（24.7毫克，0.11毫莫耳）、 三甲苯基膦（54.8毫克，0.18毫莫耳）在丙腈（]5毫 升）中之混合物在回流下加熱過夜。混合物冷卻到r.t.， 經過賽里特過濾，以]〇毫升的丙腈洗滌。濃縮濾液至乾 。殘餘物以水停止反應，以乙酸乙酯萃取。分離有機層， -91 - 200524901 (89) 經過Mg S 04乾燥，過濾，濃縮到乾以產生棕色泡沫。殘 餘物藉由Shimadzu HPLC純化以產生白色固體的標題化 合物，LC-MS RT = 2.6 分鐘，M+l = 446.5。 實例7 8 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜甲 基-3-酮基-丁 -1-烯基）-吡啶-2-基;I-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-溴基_ 吡啶-2 -基）-醯胺.（4 2 6毫克，1 . 0毫莫耳）、3 -戊烯-2-酮（〇. 2 1毫升，1 · 5毫莫耳）、二異丙基乙基胺（0.2 7毫 升，1.54毫莫耳）、乙酸鈀（24.7毫克，0.1.1毫莫耳） 、三-〇-甲苯基膦（54.8毫克，0.18毫莫耳）在丙腈（10 毫升）中之混合物在回流下加熱5小時。混合物冷卻到 r.t.，經過賽里特過濾，以1 0毫升的丙腈洗滌。濃縮濾液 至乾。殘餘物以水停止反應，以乙酸乙酯萃取。分離有機 層，經過MgS 04乾燥，過濾，濃縮到乾以產生5 09毫克 棕色油的標題化合物。殘餘物藉由矽凝膠管柱色層分析法 使用己烷：EtO Ac = 1 : I作爲溶離劑純化以產生白色固 體之標題化合物。LC-MS M+1 = 430.1。 實例7 9 2-[2- ( 3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 1-甲 基-3 -酮基-丁基）-D|t D定-2 -基]-醒胺 2 - [ 2 - ( 3 ; 5 -二氟基-苯基）-乙醯 '胺基戊酸[5 -(卜甲 -92- 200524901 (90) 基-3 -酮基-丁 - 1-烯基）-吡啶-2 -基]-醯胺（1 . 5 5克）和 Pt02 ( 3 00毫克）在EtOAc ( 20毫升）中之混合物於r.t· 、45ρδ1下氫化4小時。混合物經過賽里特過濾。濃縮濾 液至乾，藉由矽凝膠管柱色層分析法使用己烷：EtO Ac = 1 :]作爲溶離劑純化以產生油之標題化合物之二個異構 物的混合物。.LCNMS RT = 2.5分鐘，M+1二43 1 .9。然後 藉甶掌性H.PLC充份地分離二個非鏡像異構物。 實例80 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(毗畊- 2 -基胺基j -吼D井-2 -基]-酸胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）.-乙醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡啡-2-基）-醯胺（42 7毫克，1 ·0毫莫耳）、戊-3-烯- 2-酮（126毫克，1 .5毫莫耳）、乙酸鈀（II )( 25毫克， 0.1 1毫莫耳）、三甲苯基-膦 （54毫克，0_·18毫莫耳 )和乙基-二異丙基-胺（1 9 8毫克，]· 5毫莫耳）在加熱到 回流之丙氰中攪拌4小時，然後在室溫下攪拌過夜。混合 物經過賽里特過濾〃以丙氰洗滌，和濃縮。所得油以水停 止反應和以乙酸乙酯萃取。濃縮有機層和藉'由製備級 HPLC純化以產生黃色固體的標題化合物。APCI-MS [Μ + ]卜 4 4 2.0。 實例8 1 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(3-酮 -93- 200524901 (91) 基-丁基）-吡畊-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由類似於實施例8 1所述之方法 反應2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸（5s 吡畊-2-基）-醯胺、丁 - 3-烯-2-酮、乙酸鈀（II )、 甲苯基-膦和乙基-二異丙基-胺而製備。獲得黃色固: 標題化合物。A P C I - M S [ Μ + 1 ] = 4 1 9 · 1。 實例8 2 2 -_ [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 -( 基-1-甲基-丁基）-吡啡-2-基;Κ醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5 - ί 吡啡-2-基）-醯胺（200毫克，0·47 \毫·莫耳）溶解在 氫呋喃中及以乾丙酮浴冷卻。·Ν _丁基鋰（〇 . 7 5毫升之 烷中的 2.5Μ溶·液，1.9毫莫耳）很快地加至混合物 刻接著丙酮（1毫升，1 3.6毫莫耳）和攪拌2 0分.鐘 合物然後以水停止反應和以乙酸乙酯萃取。濃縮有機 藉由製備級HPLC ·純化以產生黃色泊狀之標題化合 APCI-MS [Μ+1 卜牟0 7.2 〇 實例83 2-[2- ( 3 ;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-( 基-卜甲基-丁基）··吡啶—2 -基]-醯胺_。 2 - [2 - ( 3，V二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 -( 基·· 3 ·酮基-丁基）_吡啶-2 _基]_醯胺（]2 5毫克，.0.2 9 藉由 臭基-二-〇 - 體之 1-羥 复基_ 在四. 在己 ，立 。混 層和 物0 ^ 1 -甲 笔旲 - 94 - 200524901 (92) 耳）、在甲醇中之2 Μ銨（1·〇毫升，2.0毫莫耳）、 A c Ο Η ( 0 . 1 2 5毫升）、乙酸鈉（1 2 5毫克）在二氯乙烷 中之混合物於1· · t.下攪拌1小時.。加入n a B Η 3 CN ( 1 2 5毫 克，2 · 0 ]毫莫耳）及所得混合物於4 5它加熱4小時，且 LC-MS指示所有的起始物質耗盡。混合物冷卻到：r t.和以 水停止反應及以二氯甲烷萃取。有機層以稀N a 〇 Η鹼化， 以鹽水洗滌，分離，經過Mg S 04乾燥，過濾。濃縮濾液 和藉由Shimadzu HPLC純化以產生白色固體的所要產物 ，LC-MS M+1 二 4 3 3.0.0。 實例8 4 2 - [ 2 ·. ( 3，5 -二氟基-苯基)..-乙醯胺基卜戊酸[5 - ( 1 -甲 基-3-甲胺基-丁基吡啶-2-基μ醯胺 2-[2—( 3,5-二氟基-苯基·）-乙醯胺基；I-戊酸[5- ( 1-甲 基·3-酮基-丁基吡啶-2-基]-醯胺（125毫克，.0.29亳莫 •且）、在THF中之2 Μ單甲胺（1 ·〇毫升，2.0毫莫耳） ' AcOH ( 0. 125毫升）、乙酸鈉（125毫克）在二氯乙 烷中之混合物於r.t·下攪拌1小時。加入N‘aB.H3 CN ( 1 25 毫克，2 · 0 1毫莫耳）及所得混合物於4 5 t加熱4小時且 L C - M S指示所有的起始物質耗盡。混合物冷卻到r . t.和以 水停止反應及以二氯甲烷萃取。有機層以稀Na OH鹼化， 以鹽水洗滌.，分離，經過MgS04,乾燥，過濾。濃縮濾液 和藉由 Shimadzu. HPLC純化以產生白色固體的所要產物 ，LC_MS M+.1 二 44 7.0 〇 -95- 200524901 (93) 實例85 2-[2- ( 3二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3-( 2-羥基··乙胺基）-卜甲基-丁基l·吡啶-2-基}-醯胺 2 - [2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 -(卜甲 基-3-酮基-丁基）-吡啶一 2-基]-醯胺（125毫克，0.29毫莫 耳）、乙醇胺（〇·12毫升，2.Q毫莫耳）、AcOH ( 0.125 毫升）、乙酸鈉（1 25毫克）在二氯乙烷中之混合物於r.t 下攪拌1小時。加入NaB Η 3 CN ( 125毫克，2.01毫莫耳 )及所得混合物於45 °C加熱4小時且LC-MS指示所有的 起始物質耗盡。混合物冷卻到r.t.和以水停止反應及以二 氯甲烷萃取。有機層以稀NaOH鹼化，^以鹽水洗滌，分離 ，經過 M g S 0 4乾燥，過濾。濃縮濾液和藉由 S h i m a d z u HPLC純化以產生白色固體的所要產物，LC-MS M+l = 4 4 7.3 〇 實例8 ό 2-[2- ( 氨基-苯基）-乙'釀胺基]-戊酸{ 5 - [ 1 -甲 基-3- ( 2,2,2-三氟基·.乙胺基）-丁基小吡啶-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜甲 基-3-酮基丁基）-吡啶-2 v基]-醯胺（125毫克，0.29毫莫 耳）、三氟乙胺（0:16毫升，2.0毫莫耳））、AcOH ( 0 . 1 2 5毫升）、乙酸鈉（]2 5毫克）在二氯乙烷中之混合 物於r . t.下攪拌1小時。加入N a B Η 3 C N ( I 2 5毫克，'2.0 ] -86 - 200524901 (94) 毫莫耳）及所得混合物於45 °C加熱4小時且LC-MS指示 所有的起始物質耗盡。混合物冷卻到r.t.和以水停止反應 及以二氯甲烷萃取。有機層以稀Na〇H鹼化，以鹽水洗滌 ，分離，經過 MgS04乾燥，過濾。濃縮濾液和藉由 Shimadzu HPLC純化以產生白色固體之標題化合物 /LC-MS M+1 = 5 1 5.2。四個非鏡像異構物藉由掌性HPLC分離 ^ 以提供下列四個純異構物： ' 2-[2-(3>5:二贏‘基-苯基）-乙醯胺基]-(3)-戊酸{5·· φ [1 - ( S )-曱基3 - ( S ) - ( 2 5 2 5 2 -三氟基-乙胺基）丁基]-吼Π定-2 -基} ••醯·胺； ‘ 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-(3)-戊酸{5-[]-(S )-甲基-3, - ( R ) - ( 2.，2，2 ··三氟基-乙胺基）-丁基] 吡啶-2-基卜醯胺；· ’ 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-(3)-戊酸{5-[1-(尺）-甲基-3-(8)-( 2,252 -三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2 -基}-醢胺； φ 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-(S )-戊酸{ 5 -[1-{R )-甲基-3、( R ) : ( 2,2.,2-三氟基-乙胺基）…丁基}-吡啶_ 2 -基]-醯胺。 - 實例δ 7 2 - [ 2 -( 3，5 -二，氟基-苯基）-乙醯:胺基]-戊酸{ 5 - ( 3 -羥 基-丁基）-吼卩疋-2 -基}-酿胺 2 - [ 2 - ( 3 J -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-(3- - 97- 200524901 (95) 酮基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺（5 0 0毫克）：及NaBH4 ( 5 〇 〇毫克）在甲醇（1 〇毫升）中之混合物於· r . t.下攪拌3 0 分鐘。混合物以水，稀HC1停止反應，濃縮以除去甲醇且 以乙酸乙酯萃取。分離有機層，經過M g S 0 4乾燥，過濾 。濃縮濾液至·乾。殘餘物藉由HP LC純化以產生407毫克 無色玻璃泡沫的標題化合物，LC-MS RT = 2.1分鐘，M+1 = 420.0。 實例8 8 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5·· ( 3-羥 基-1-甲基-丁基吡啶-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由類似於實例3 7所述之方法製備.， 爲無色玻璃泡沬，LC-MS RT = 2.4分鐘7 M+ 1 = 43 4.0。 實例8 9 2 - [ 2 - ( 3 ? 5 - 一氛基-苯基）-乙酸胺基]-戊酸{ 5 - [ 3 -( 2,2,2-三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基}-醯胺 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 3 -酮 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺（76毫克，0.18毫莫耳）、 三氟乙胺（3 6毫克，0 · 3 6毫莫耳）、乙酸（0.0 1毫升， 〇 . 1 8毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（7 6毫克，0 :3 6毫 莫耳）在二氯乙院中之混合物於r..t.. .下攪拌過夜。混合物 以水停止反應，鹼化到pH 9- 1 0，以二氯甲烷萃取。分離 有機層，經過MgS04 .乾燥，和過濾'。濃縮濾液至乾以產 -98- 200524901 (96) 生膠狀物固體。藉由加入在二噁烷中之4N HC1將固體轉 化成對應H C 1鹽，然後在與己烷一起硏磨之後濃縮到乾以 產生白色的固體。L C - M S R Τ = 2 .「i分鐘，Μ + 1 = 5 0 0.9。 實例90 3-(5-(2-[2-(3,5-一截基-苯基/)-乙釀胺基]-戊釀 胺基）-¾啡-2-甲胺基）-乙酸甲酯 2-[2- ( 3,5_二氟基-苯基）-乙醯胺·基;h戊酸（5-溴基-吡啡-2-基）-醯胺（100毫克，0.23毫莫耳）、甲胺基-乙 酸甲酯（94毫克，0.47毫莫耳）和乙基〜二異丙基-胺（ 0.5毫升，2.9毫莫耳）在加熱到 l〇〇°C的二甲亞硕中攪· 拌3小時。混合物以水停止反應和以乙酸乙酯萃取。濃縮 有機層和藉由製備級HP LC純化以產生黃色油的標題化合 物。APCI-MS [M+1 ]= 4 5 0· 1。 實例9 1 2-[2- ( 3,5-二氟基、苯基）-乙醯J安基]-戊酸[5- ( 3-酮 基-丁 - 1 -細基卩比U疋-2-基]•酸β女 ，. 2 - [ 2 ·. ( 3，5 -：一氛基-苯基）-乙釀胺基]-戊酸（5 -漠基_ 吡啶-2-基-醯胺（426毫克，1.0毫莫耳）、甲基乙烯基酮 (0.13毫升，1.5毫莫耳）、二異丙基乙基胺（0.27毫升 ，1 . 5 4毫莫耳）…、乙酸鈀（2 4 · 7毫克’0.11|毫莫耳>、 三-〇 -甲苯基膦（5 4 · 8毫克，0 · 1 8毫莫耳）在丙腈（1 0毫 升）中之混合物在回流下加熱5小時〜。混合物冷卻到 r.t. -99- 200524901 (97) ，經過賽里特過濾，m®升的丙腈洗。濃縮爐液至 乾。殘餘物以水停止反應』乙酸乙酯萃取。分離有機層 ，經過MgS〇4乾燥，過濾，濃縮到乾以產生509毫克的 棕色油之標題化合物。殘餘物藉由矽凝膠管柱色層分析法 使用己烷：EtOAc = 4 : 1到己烷：Et〇Ac = 1 : 1作爲溶 離劑純化以產生白色固體的標題化合物。LC-Ms rt = 2·4 分鐘，Μ + 1 = 4 1 5.9 〇 實例92 - 3- ( 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）—乙醯胺基卜戊醯胺 基）吡啶-3-基）_丙酸甲酯 . 3 - ( 6 - { 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基')-乙醯胺基]-戊醯胺 基卜吡啶-3 -基）-丙綠酸甲酯（1 4 0毫克，0 · 3 2 5毫莫耳） 和Pt 02 ( 20毫克）在EtO Ac ( 1 20毫升）中之混合物於 r.t.、5 Op si下氫化4小時。混合物經過賽里特過濾。濃縮 濾液至乾，藉由矽凝膠管柱色層分析法使用己烷：EtO Ac =1 : 1作爲溶離劑純化以產生白色固體的標題化合物。 L C - M S R T =1 2 · 5 ‘ 分鐘，Μ + 1 = 4 3 3.9。 實例93 2 - [2 - ( j.5 - 一無基-本基）-乙醒胺基]-戊酸[5- ( 3 -嗣 基-丁基）-吡啶-2-基：醯胺 .. 2 - [ 2 - ( j ? 5 - 一氣基-本基）-乙酿胺基]-戊酸[5· ( 3_嗣 基-丁 - I -烯基）-吡啶· 2 ·基]-醯胺（1 7 5毫克，0.4 2毫莫耳 -100- 200524901 (98) )和Pt〇2 ( 35毫克）在EtOAc ( 10毫升）中 r . t.、5 0 p s i下氫化2小時。混合物經過賽里特 濾液至乾，藉由砂凝膠管柱色層分析法使用E 二1 : 1作爲溶離劑純化以產生白色固體的標 L C - M S R T = 2.4 分鐘，Μ + 1 = 4 1 7.9。 實例94 2 -[ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2_[2_ ( 3,5..二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊 基4比啶-2-基）-醯胺（22毫克，0.0 5 7毫莫耳 鈉（1 〇毫克，〇 · 2 6毫莫m在甲醇中之混合 攪拌1 〇分鐘。混合物以水停止反應和以乙酸 濃縮有機層以產生白色固體的標題化合物 [M+1]二 3 92.1 實例9 5 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊 基-吼啶-2-基）-醯胺 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]- 菸鹼酸曱酯和5當量之硼氫化鈉在甲醇中之.混 下攪拌]〇分鐘。混合物以水停止反應和以乙 。濃縮有機層以產生白色固體的標題化合 [Μ + ] ] = 3 7 7.9 R T = 1 . 9 分鐘。 之混合物於 過濾。濃縮 ，院：EtOAc 題化合物。
酸[5- ( 1-羥 酸（S -乙醯 )和硼氫化 物於室‘溫下 乙酯萃取。 ,〇 A P C I - M S
酸（5-羥甲 戊醯胺基卜 .合物於r.t· 酸乙酯萃取 物。LC-MS -101 - 200524901 (99) 實例9 6 2 -[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-( 胺基-丁基）H D定-2 -基]-釀胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-( 基··丁基）-吡啶-2-基]-醯胺（83毫克，0.2毫莫耳） THF中之 2.0M甲胺（0.3毫升，0,6毫莫耳）、乙 0.0 1 4毫升，0.2,:毫莫耳）' 三乙醯氧基硼氫化鈉（ 毫克，0.3 9 5毫莫耳）在二氯乙烷中（I.5毫升）之 物於r.t.下攪拌過夜。混合物以水停止反應，鹼化ξ 9-10，以二氯甲烷萃取。分離有機層，經過MgS04 ，和過濾。濃縮濾液至乾以產生油，LC-MS R.T. 1 .8 ，Μ + 1 ·= 4 4 7.0。對應H Cl鹽係藉由加入在二噁烷中I H C1，然後濃縮到乾以在與己烷一起硏磨之後產生白 體而製備。 實例9 7 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-( fl女基-丁基）-吼卩疋-2 -基]-薩胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基].·戊酸[5-( 基-丁基）-吡啶-2 -基]-醯胺（8 3 毫克，0.2 毫莫耳） THF中之 2.0M乙胺（0.3毫升，0·6毫莫耳）、乙 0.01 4毫升，0.2毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉.（ 毫克，0 · 3 9 5毫莫耳）在二氯乙烷中（]· 5毫升）之 3-甲 3 -酮 、在 酸（ 8 3.5 混合 I pH 乾燥 分鐘 勺4N 色固 3-乙 3-酮 、在 酸（ 83.5 混合 -102 - 200524901 (100) 物於r.t.下攪拌過夜。混合物以水停止反應，鹼化到pH 9-10，以二氯甲烷萃取。分離有機層，經過MgS 04乾燥 ，和過濾。濃縮濾液至乾以產生油，LC-MS R.T. 1 .8分鐘 ，M+ 1 = 44 7.0。對應HC1係鹽藉由加入在二噁烷中的4N HC1，然後濃縮到乾以在與己烷一起硏磨之後產生白色固 體而製備。 實例98 2-[2- ( 3?5 - 一風基-苯基乙隨胺基]-戊酸[5-( 3 -丙 胺基-丁基吡啶-2-基]-醯胺· 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-酮 . 基-丁基）-吡啶·2-基]-醯胺（83毫克，.0.2毫莫耳）、丙 胺（2 3.6毫克，0 · 4:毫莫耳）’、乙酸（0.0 1 4毫升，0 · 2毫 莫耳三乙醯氧基硼氫化鈉（8 3 · 5毫克，0.3 9 5毫莫耳 )在二氯乙烷中（1 . 5毫升）之混合物於r · t.下攪拌過夜 。混合物以水停止反應，鹼化到pH 9- 1 0，以二氯甲烷萃 取。分離有機層，經過Mg S 04乾燥，和過濾。濃縮濾液 至乾以產生 79.4.:毫克油之標題化合物，LC-MS R.T· 2.0 分鐘M+1 = 46 1 .0。對應HC1鹽係藉由加入在二噁烷中的 4N HC1，然後濃縮到‘乾以在與己烷一起硏磨之後產生8.8 毫克的白色固體而製備 ϋ 實例99 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-異 -103- 200524901 (101) 丙胺基-丁基）-唯D定-2 -基]-薩胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；I-戊酸[5- ( 3-酮 基-丁基）>吡啶-2-基]-醯胺（83毫克，0.2毫莫耳）、異 丙胺（2 3 . 6毫克，0 · 4毫莫耳）、乙酸（0 · 0 1 4毫升，0.2 毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（83.5毫克，0.3 9 5毫莫 耳）在二氯乙烷中（1 . 5毫升）之混合物於r . t.下攪拌過 夜。混合物以水停止反應，鹼化到P Η 9 - 10，以二氯甲烷 萃取。分離有機層，經過Mg S 04乾燥，和過據。 濃縮濾液至乾以產生81毫克油之標題化合物俯，LC — MS R.T. 1 .9分鐘，M+1 = 461 .0。對應HC1鹽係藉由加入· 在二噁烷中的.4N H C1，然後濃縮到乾及與己烷一起硏磨 製備白色固體（8 5毫克）。_ 實例1(30 2-[2- ( 3二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-丁 胺基-丁基吡啶〃2-基]-醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 - 一氯基-萃基）-乙酿胺基）-戊酸[5 - ( 3 -酮基-丁基）一吡啶-2-基]-醯胺（83毫克，0.2毫莫耳）、 η - 丁胺（2 9 · 3毫克，0.4毫莫耳）、乙酸（0.0 1 4毫升， 0 · 2毫莫耳）、，三乙醯氧基硼氫化鈉（8 3 · 5毫克，0 ·. 3 9 5 毫吴耳）在二氯乙院中 (1-5 毫升）之混合物於 】·. t.下擅 拌過夜。混合物以水停止反應，鹼化到pH 9-1_0，以二氯 甲烷萃取。分離有機層，經過MgS04乾燥，和過濾。濃 縮濾液至乾以產生Π 0毫克油之標題化合物。混合物藉由 -104 - 200524901 (102) HPLC純化以產生50毫克甲酸鹽的白色固體之標題化合 物。L C - M S R T = 2 · 0 分鐘，Μ + 1 = 4 7 5.0。 實例1 〇 1 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-異 丁胺基·丁基）-吼啶-2-基]-醯胺 2·[2- ( 3,5-二氟基-苯基）·乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-酮 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺（83毫克，0.2毫莫耳）、η-異丁胺（2 9 · 3毫克，0.4毫莫耳）、乙酸（0.0 1 4毫升， 0.2毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（8 3 · 5毫克，0.3 9 5 毫莫耳）在二氯乙烷中（1.5毫升）之混合物於r.t.下攪 拌過夜。混合物以水停止反應，鹼化到.pH 9-1 0，以二氯 甲烷萃取。分離有機層，經過MgS04乾燥，和過濾。濃 縮濾液至乾以產生1 1 1毫克油之標題化合物。混合物藉由 HPLC純化以產生54毫克白色固體之標題化合物的甲酸 鹽。L C - M S RT = 2.0 分鐘，Μ + 1 = 4 7 5 · 0。 實例102 、 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3_ ( 3-甲基-丁胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 · 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）〜乙醯胺基ρ戊酸[5- ( 3·酮 基-丁基）-吡啶-2-基h醯胺（83毫克，0.2毫莫耳）、η-異戊胺（3 4.9毫克，0 · 4毫莫耳）、乙酸（0.01 4毫升， 〇 · 2毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（8 3 . 5毫克，0.3 9 5 -105- 200524901 (103) 毫莫耳）在二氯乙烷中（1 .5毫升）之混合物於 r.t.下攪 拌過夜。混合物以水停止反應，鹼化到pH 9- 1Ό，以二氯 甲烷萃取。分離有機層，經過MgS04乾燥，和過濾。濃 縮濾液至乾以產生9 0毫克油之標題化合物。混合物藉由 HP LC純化以產生52毫克白色固體之標題化合物的甲酸 鹽。LOMS RT 二 2. 1 分鐘，M+1 二 4 8 9.0。 實例103 2，-[2- ( 3,5-二氟基苯基）-乙醯胺基卜戊酸{5-[1- ( 3-甲基_丁胺基）-丁基;l·吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）_乙醯胺基]-戊酸（5-乙醯 基-¾啶-2-基）-醯胺（47毫克，0. 12毫莫耳）、3-甲基-丁胺（21毫克，0.24毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（ 47毫克，0.22毫莫耳）和乙酸（7.3毫克，0.1 2.毫莫耳） 在]，2-二氯乙烷中於室溫下攪拌過夜。額外21毫克.3-甲 基-丁胺、4 7毫克的三乙醯氧基硼氫化鈉，和.1 0微升之 乙酸加至混合物且在室溫下攪拌過夜。混合物以稀氫氧化 鈉停止反應及以二氯甲烷萃取。濃縮有機層和藉由製備級 HPLC純化以產生.白色固體的標題化合物。LC-MS[M+1卜 4 6 1 . 0 R 丁 2.0 分鐘。 實例104 … 6-{2-[2- ( 3二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺基}- 菸鹼酸 . -106- 200524901 (104) 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基··苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺基}· 菸鹼酸甲酯（1〇〇毫克，0.24毫莫耳）和 DIBAL-H( 0.422毫升在甲苯中之1 .5M溶液，0.64毫莫耳）在乾丙 酮浴中冷卻的四氫呋喃中攪拌9 0分鐘。混合物以水停止 反應和以乙酸乙酯萃取。有機層經過賽里特過濾和以甲醇 洗滌。然後濃縮有機混合物和藉由製備級HPLC純化以產 生透明浊之標題化合物。LC-MS [M+l]= 3 9 2.0，RT = 2.2 分鐘。 實例1 〇 5 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜異 丁胺基-乙基0…吡.啶-2-基]-醯胺 2.·[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基：h戊酸（5-乙醯 基-吼啶-2—基）-醯胺（70毫克，0.18毫莫耳）、異丁胺 (2 6毫克，0.3 6毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉，（7 0毫 克，0.3 3毫莫.耳）和乙酸（1 1毫克，0.18毫莫耳）.在 1,2-二氯乙烷中於室溫下攪袢過夜。額外60微升之異丁 胺、7 〇毫克的:三乙醯氧基硼氫化·鈉和1 〇微升乙酸與〇，2 毫升的二甲基甲醯胺一起加至混合物和留置在室溫下攪拌 3天。混合物以稀氫氧化鈉停止反應及以乙酸乙酯萃取。 濃縮有機層和箱m製備級Η P L C純化以產生白色玻璃形式 的標題化合物。APCI-MS [Μ+1 ]= 44 7.2。 實例1 〇 6 ^ -107- 200524901 (105) 2-[2- ( 3，5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1-( 3,3-二甲基-丁胺基）-乙基]-吡啶-2-基}-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-乙醯 基-吼啶-2 -基）-醯胺（7 0毫克，0 . 1 8毫莫耳）、3 ; 3 -二甲 基-丁胺（0.36毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉70:毫克 ，0.33毫莫耳）和乙酸（1 1毫克，0.18毫莫耳）在1，2 -二氯乙烷中於室溫下攪拌過夜。頟外6 0微升之3 5 3 -二甲 基-丁胺、7 0毫克的三乙醯氧基硼氫化鈉和1 0微升乙酸 與0.2毫升的二甲基甲醯胺一起加至混合物和留置在室溫 下攪拌3天。混合物以稀氫氧化鈉停止反應及以乙酸乙酯 萃取。濃縮·有機層和藉由製備級HPLC純化以產生白色固 體的標題化合物。APCI-MS [M+l]= 4 7 5.2。、 實例1 〇 7 2-[2- ( 3 二氟基-苯基）、乙醯胺基]-戊酸{5-[卜（：1 · 甲基-丙胺基）-乙基]-吡啶-2-基}-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-乙醯 基-批啶-2-基…醯:胺（48毫克，.0.12,毫莫耳）、卜乙基-丙胺（2 1毫克.，.0.2 5毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（ 4 8毫克，〇 . 2 3毫莫耳）和乙酸（7 · 5毫克，0 . .1 2毫莫耳） 在二氯甲烷中於室溫下攪拌3天。額外2 1毫克的卜乙基-丙胺、4 8毫克的三乙醯氧基硼氫化鈉和7.5毫克的乙酸加 至混合物且在室溫下攪拌2天。氰基硼氫化鈉（]5 .5毫克 ，0.2 5毫莫耳）加至混合物且在室溫下攪拌過夜。混合物 -108- 200524901 (106) 然後以稀氫氧化鈉停止反應且以二氯甲烷萃取。濃縮有機 層和藉由製備級HP LC純化以產生透明油之標題化合物。 APCJ-MS [M + 1 ]二 46 1 .2。 實例1 〇 8 . 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；1-戊酸{5-[1-( 2.2.2-三氟基-乙胺基）-乙基]-吡啶-2-基}-醯胺 2 - [2 - ( 3 ; 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基；1-戊酸（5 -乙醯 基-吼啶-2-基）-醯胺（100毫克，0.26毫莫耳）、2,2,2-三氟基-乙胺（1 5 3毫克，1 . 5毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫 化鈉 （1〇〇毫克，〇. 4 7毫莫耳）和乙酸（5 3毫克，0 /8 8 毫莫耳）在二氯甲烷/二甲基闬醯胺中於室溫攪拌下過夜 。氰基硼氫化鈉（]〇 〇毫克，1 .6毫莫耳）加至混合物且 在室溫下攪拌過夜，然後在 4 (TC經1小時，然後室溫過 夜。混合物以稀氫氧化鈉停止反應且以二氯甲烷.萃取。濃 縮有機層和藉由製備級HPLC純化以產生白色玻璃形式之 標題化合物。A P C卜M S [ Μ + 1 ]二4 7 3 · 1。 下列實例L09- 1 20藉由類似.·於實例1 08所述之方法從 2-丨:2.- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；Μ戈酸（5-乙醯基-吼 啶-2-基）-醯胺和適當的胺開始在還原劑存在下製備。· 實例1 09 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 1-丁 胺基-乙基）-吡啶-2-基]-醯胺 -109- 200524901 (107) 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3，5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-乙醯基-吡啶-2-基醯胺、丁胺、三乙 醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和乙酸而製備。獲得白色 玻璃泡沫之標題化合物。APCI-MS [M+1] = 447.1。 實例1 1 〇 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 1-嗎 福琳-4 -基-乙基）-嗽D定〜2 -基]"•釀胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基乙 醯胺基]-戊酸（5-乙醯基-吡啶-2-基）-醯胺、嗎福啉、三 乙醯氧基硼.氫化鈉、氰基硼氫化鈉和乙酸而製備。獲得白 色玻璃泡沬之標題化合物。A P C IM S .[ M + l·] = 4 6 1 . l·。 實例1 1 1 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[5-(卜苯 甲胺基-乙基）-吡啶-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2·(3,5-二氟基-苯基乙 醯胺基戊酸（5 乙醯基-吡啶-2 -基）-醯胺、苯甲胺、三 乙醯氧基硼氫化鈉、氰‘基硼氫化鈉和乙酸而製備。獲得白 色玻璃泡沫之標題化合物。APCI-MS [M+1] = 481.1。 實例1 1 2 2-[2-{3 二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜環丙 胺基-乙基吡啶-2-基]-醯胺 200524901 (108) 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5 -乙醯基-吡啶-2 _基）-醯胺、環丙胺、三 乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和乙酸而製備。獲得白 色玻璃泡沫之標題化合物。A P C I - M S [ Μ + 1 ] = 4 3 1 · 1。 實例1 1 3 2-[2- ( 3;5-二氟基·.苯基）-乙醯胺基戊酸[5- ( 1-環 丙胺基-乙基）·-吡啶-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙 薩胺基；Κ戊酸.（5-乙醯基-吡啶-2-基醯胺、環丙.胺、三 乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和乙酸而製備。獲得白 色玻璃泡沫之標題化合物。A P C I - M S [ Μ + 1 ]二4 3 1 . 1 .。 實例1 Μ 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[卜（1-本甲基-吼略Π疋-3 -基胺基）-乙基]-D比阮-2 -基}-酸胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基；l·戊酸乙醯基-吼啶-2-基）-醯胺、1、苯甲基-吡 咯啶-3 -基胺、三.乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和乙 酸而製備。獲得白色玻璃泡沫之標題化合物。APCI-MS [Μ + 1 ] = 5 5 0.2。 實例1 1 5 2-[2- ( 3:5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[卜（1 - -111 - 200524901 (109) 本甲基-吼略昵-3 -基胺基）-乙基]-吼卩疋-2 -基}-釀胺 標題化合物係藉由反應2-[2_(3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-乙醯基-吼啶-2-基）-醯胺、1-苯甲基-吡 咯啶-3 -基胺、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和乙 酸而製備。獲得透明油之標題化合物。APCI-‘MS ( M+1 ) =5 5 0.2。 實例1 1 6 2-[2- ( 3,5-二氟基-‘苯基）-乙醯胺基卜戊酸[5-(卜環 丁胺基-乙基）-吡啶-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-乙醯基-吡啶-2-基醯胺、環丁胺·、三 乙醯氧基硼氫化鈉·、氰基硼氫化鈉和乙酸而製備。獲得白 色玻璃泡沫之標題化合物。APCI-MS [Μ+l·] = 445.1。 實例1 1 7 _ 2-[2- ( 3,5 - 一氟/基-苯基乙酸鞍基]-戊酸[5- ( 1-¾ 咯啶-卜基-乙基）、吡啶-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-乙醯基·.吡啶-2-基）-醯胺、吡略啶、三 乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉稆乙酸而製備。獲得白 色玻璃泡沬之標題化合物。APCI-MS [M+1 ] = 44 5:3。 實例]]8 -112- 200524901 (110) 2-[2- ( 3,5·二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[卜（4-甲基-喊哄-]-基）-乙基]••卩比卩疋-2 -基）-薩胺 標題化合物係藉由反應2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基戊酸（5-乙醯基-吼啶-2-基）-醯胺、1-甲基-哌畊 、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和乙酸而製備。獲 得白色玻璃泡沬之標題化合物。LC-MS[M+1]= 4 74.0， RT=1 .8 分鐘。 實例1 1 9 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基：h戊酸{5-[1- ( 4-甲基-哌啡-1-基）-乙基]-吡啶-2-基卜醯胺 標題化·合物係藉由反應2-[2- ( 3,5 -二氟基-苯基）…乙 醯胺基]··戊酸（5-乙醯基-¾啶-2-基）-醯胺、.I-甲基-哌哄 、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和乙酸而製備·。獲 得白色玻璃泡沫之標題化合物。LC-MS [M+1] = 4 74.0， RT= 1 .9 分鐘。 實例1 20 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1-(2-羥基··乙胺基乙基]-吼啶-2-基卜醯胺 標題化合物係錯由反應 2 - [ 2 - ( 3.5- 一氣基：本.基)-乙 醯胺基]-戊酸（5-乙醯基-吼啶-2-基醯胺、2,胺基-乙醇 、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和乙酸而製備。獲 得白色玻璃泡沫之標題化合物。A P C卜M S [ Μ + 1 ] = 4 3 5 . 2 - 113- 200524901 (111) 實例1 2 1 2-[2-{3二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-嗎福 琳-4 -基-丁基）-D比卩疋-2 -基]-酸肢 2 ~ [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 3 -酮 基-丁基）-批G定-2 -基]-酿胺（1 0 0晕:克’ 0.2 4毫莫耳）、 η-嗎福啉 （4 1 · 7毫克，0 · 4 8毫莫耳）、乙酸（0.0 1 4毫 升，0.24莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（100毫克，0.47 毫莫耳）在二氯乙烷（2毫升）中之混合物於r.t.下攪拌 過夜。混合物以水停止反應，鹼化到pH 9- 1 0，以二氯甲 烷萃取。分離有機層，經過Mg S 04:乾燥，和過濾。濃縮 濾液至乾以產生1 ] 4毫克油之標題化合物。混合物藉由 HPLC純化以產生一種白色固體的標題化合物之甲酸鹽。 LC-MSRT: 1.6 分鐘，M+1 :489.2。 實例1 2 2 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 3 -吡 略1¾ - 1 -基-丁基）-吼晚-2 -基]-酸胺 2-[2- ( 3，5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-酮 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺（100毫克，0.24毫莫耳）、 η -吼咯卩定（3 5 · 0毫克，0 · 4 8毫莫耳、）、乙酸（0.0 1 4毫升 ，〇 · 2 4毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉 （1 0 0毫克， 〇 . 4 7毫莫耳）在二氯乙烷（2毫升）中之混合物於r · t ·下 -114 - 200524901 (112) 攪拌下過夜。混合物以水停止反應，鹼化到pH 9- ΙΌ ’以 二氯甲烷萃取。分離有機層，經過Mg S04乾燥，和過濾 。濃縮濾液至乾以產生92毫克油之標題化合物。混合物 藉由Η P L C純以產生4 4毫克之白色固體的標題化合物之 甲酸鹽。LC—MS RT = 1 .7 分鐘，Μ+ 1 =: 473·2。.. 實例123 2-[2-( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基;l·戊酸[5- ( 3〜苯 甲胺基-丁基）-吡啶-2-基；l·醯胺 ‘ 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基:l·戊酸[5- ( 3-酮 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺（1〇〇毫克，〇·24毫莫耳）、 η —苯甲胺（5 1 . 3毫克，.0.4 8毫莫耳）.、乙.，酸（.〇 . 〇 1 4愚升 ，〇. 2 4毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（1 0 0毫克’ 0 ♦4 7 毫莫耳）在二氯乙烷（2毫升）中之混合物於r. t •下携泮 過夜。混合物以水停止反應’鹼化到PH 9 - 1 0 ’以二氣甲 燒萃取。分離有機層’經過M g S 0 4乾燥’和過濾° 1^縮 濾液至乾以產生】2 0毫克独之標題化合物。混合物$奢由 HPLC純化以產生71毫克之白色固體的標題化合物 酸鹽。L C - M S RT = 1.86 分鐘 ’ M + 1 r: 509.2。 實例124 ' 2-[2- ( 二氟基-苯基）、乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-環 丙胺基-丁基）-吡啶-2 ·基]-醯胺 2<2- ( 3;5-二氟基-苯基）、乙醯胺基；l·戊酸[5- ( 3-酮 -115 - 200524901 (113) 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺（100毫克，0.24毫莫耳）、 η -環丙胺（0 · 0 3 3毫升，0.4 8毫莫耳）、乙酸（0 · 0 1.4毫升 ，0 · 2 4毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉 （1 〇 〇毫克， 〇 : 4 7毫莫耳）在二氯乙烷（2毫升）中之混合物於r . t.下 攪拌過夜。混合物以水停止反應，鹼化到pH 9 - 1 0，以二 氯甲烷萃取。分離有機層，經過MgS04乾燥，和過濾。 濃縮濾液至乾以產生Η 3毫克的油狀題化合物ό混合物藉 由HPLC純化以產生60毫克之白色固體的標題化合物之 甲酸鹽。LC-MS RT = 1 .67 分鐘，Μ + 1 = 4 5 9.2。 ， 實例1 2 5 2 - [ 2 ~ ( 3，5 -—.氟/基-本基）.、乙釀胺基]-戊酸[5 - ( 3 -項 丁胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[ 2 -( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(3-酮 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺（100毫克，0.24毫莫耳）、 η-環丁胺（0.041毫升，0.48毫莫耳）、乙酸（0.014毫升 ，0.24毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（100毫克，0.47 毫莫耳）在二氯:.乙烷（2毫升）中之混合物於1*. t.下攪拌 過夜。混合物以水停止反應，鹼化到pH 9- 1 0，以二氯甲 烷萃取。分離有機層，經過MgS04乾燥，和過濾。濃縮 濾液至乾以產生1 09毫克油之標題化合物。混合物藉由 HPLC純化以產生' 45毫克之白色.固體的標題化合物之甲 酸鹽。LC-MSRT = 1.9 分鐘，M+] = 473.0。 藉由類似實例I 25所述之方法使用還原胺基化方法製 -116- 200524901 (114) 備下列實例]2 6 - 1 4 8。 實例120 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基;I-戊酸[5- ( 3- ( S )-環丙胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+l=4 5 9.0， RT=1 ·9 分鐘。 實例1 2 7 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-( R)-環丙胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 製得白色固體之標題化合物，丄MS Μ+1=4 5 9.0， R T 二 1 · S 分鐘。 實例1 2 δ 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 3 -酮 基··丙，烯基）-吡啶-2·基]-醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+l=401.9， RT，= 2.3 分鐘。 實例〗2 9 2-[2- ( 氯基-苯基）-乙酸胺基]-戊酸[5 - ( 3 -環 丁胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+] = 4 7 3.0， -117- 200524901 (115) R. T = 1 . 9 分鐘。 實例1 3 0 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；1-戊酸[5- ( 3-環 丁胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+1 =4 7 3 9.0， RT = 2 ·0 分鐘。 實例1 3 1 2-[2- ( 3,5,二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( S )-(3-苯甲胺基-1-甲基-丁基）-吡啶基-2-基]-醯胺’ > 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+1二5 2 3.0， R T 二 2.2 分鐘。 實例〗32 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( R ) — (3-苯曱胺基-1··曱基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+ 1 =.5 23.0，_ RT = 2.2 分鐘。 實例133 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙，醯胺基]-戊酸（5-[3-( 1- ( S )-苯基-乙胺基）-丁基]-吼啶-2-基）-醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+] = 5 2 3.0， -118- 200524901 (116) RT = 2. 1 分鐘 ° 實例1 3 4 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 1-(R )-苯基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2 -基卜醯胺 丨 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+l= 5 23.0, RT = 2.1 分鐘。
實例1 W 2-[2-{3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 2-羥基-1-苯基-乙胺基）-丁基吡啶-2-基}-醯胺 製得白色固體.之標題化合物，LC-MS M+ 1 =5 3 9.0。 實例]36 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 2- 羥基-1-苯基-乙胺基）-丁基.]-咄啶-2-基}-醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC·· MS M+ 1 = 5 3 8.9。 實例1 3 7 2-[2.-(3,5-二氟基-苯基）~乙醯胺基]-戊酸{5>[3-.(2-三氟甲基-苯甲胺基）-丁基]_吡啶-2〜基）-醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+ 1 =5 7 7.0。 實例]3 δ -119 - 200524901 (117) 2-[2_ ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5>[3· ( 3-三氟甲基-苯甲胺基）-丁基]-吡啶-2-基}-醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+1=5 7 7. 1。 實例139 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]=戊酸{ 5 ·. [ 3 -( 2,4-二氟基-苯甲胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 .. · 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+l=5 44.9。 實例Μ 0 2- [2- (3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( .4-氯基-苯甲胺基）-丁基l·吡啶、2-基卜·醯胺： 製得白色固體之標題化合物，1^:443¥+1二5 42.9。 實例1 4 1 . 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5_-[3-(4-甲氧基-苯甲胺基）-]基]-批β疋-2 -基} ••酷胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+l= 5 3 9.5。 實例142 2 - [ 2 - ( 3,5- 一氯基-苯基)-乙驢胺基]-戊酸{5_[3_ ( 2 -氟基-苯甲胺基丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS Μ+ 1 = 5 2 7.4。 - 120- 200524901 (118) 實例1 4 3 2 - [ 2 ·. ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 3 -( 氯基-苯甲胺基）-丁基]-吼卩疋基~2-基}-釀胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS Μ+1=5 42.9。 實例1 4 4 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 3 -( 氯基-苯甲胺基），丁基]-D比卩定-2 -基）-釀胺 製得白色固體之標題化合物，1」(：-1^^/[+1二5 27.0。· 實例1 4 5 2 ] 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基].·戊酸{ 5 - [ 3 -〔 氟基-苯甲胺基）· _丁基]-吡啶_2-基}-醯胺’ 製得白色固體之標題化合物，LOMS M+ 1 =5 2 6.9。 實例1 4 ό 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3-( 三氟甲基-苯甲胺基）丁基；l·吡啶-2-基卜醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M+ 1 = 5 7 7.1。 番 /叫 1 Λ Π 貝 17'J 1 ^ / 2-. [2- k 3,5-—-細_,基-苯基）-乙酿胺基]-戊酸[5- ( 3-甲胺基-丁基）吡啶-3-基]-醯胺 製得白色固體之標題化合物，L C - M S Μ + ] = 5 0 9.0。 -121 - 200524901 (119) 實例1 4 8 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-苯 甲胺基-丁基吡啶-2-基]-醯胺 製得白色固體之標題化合物，LC-MS M + l= 5 09.0。 實例]49 1 2·[2- ( 3，.5··二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-羥 基-3-甲基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 在E t 2 Ο中的1 . 6 Μ M e L i ( 0 · 0 2 3毫升，0.3 7毫莫耳） 加到2-[2- ( 3，5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3。酮 基-丁基）-吡啶-2-基卜醯胺（51.5毫克，0.12毫莫耳）在 1毫升THF中之-78°C.溶液內，且所得混合物於-78°C攪拌 20分鐘，及Uc顯示沒有起始物質留下。混合物以稀HC1 停止反應，以乙酸乙酯萃取。有機層經過Mg S 04乾燥， 過濾。濃縮濾液至乾，且殘餘物藉由Shimadzu HPLC純 化以產生白色固體的標題化.合物，LC-MSRT = 2.2分鐘， Μ + 1 4 3 4.0。 實例1 50 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5 -甲醯 基-吡啶-2-基）-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸（5-羥甲 基-吡啶-2-基）-醯胺（3 64毫克，0.97毫莫耳）和代斯- -122 - 200524901 (120) 馬丁試劑（5 0 0毫克，1 · 2毫莫耳）在二氯甲烷/二甲亞砸 中於案溫下攪拌9 0分鐘。部份地濃縮混合物.，以水和乙 酸乙酯停止反應，及過濾。萃取有機層和濃縮以產生白色 固體的標題化合物。APCI-MS [M+l]= 3 7 6.1。 賞例1 5 1 2 4 2 ·( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5 - [ 1 - ( 4 -甲芦一卩形卩定基-卜基）-乙基]-D比卩定** 2 -基）一釀胺 ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-乙醯 基-啦啶-2-基），.醯胺（100毫克，0.26毫莫耳：）、4-甲 基__啶（5 1毫克，0.51毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉 (1 〇 8毫克55 1毫莫耳）和乙酸（1 5毫克，0.2 6毫莫 耳：）在1二氯乙烷中於室溫下攪拌3小時。加入額外 〇 9毫开心甲基-哌啶和'5 0微升乙酸及混合物在4 5 °C下攪 泮丨小時。然後加入額外5 0毫克的三乙醯氧基硼氫化鈉 艮混合物在4 5 °C下攪拌過夜。混合物以稀氫氧化鈉停止 反應及以二氯甲烷萃取。濃縮有機層和藉由bict age管柱 純化以產生淺褐色玻璃形式的標題化合物。APCI-MS' [M-fl]」73.2。 * 貧例152 2 .· [ 2 - ( 3 ; 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（乙烯 基_ (3比D井-2 -基）-醯胺 2_[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]_戊酸（5-溴基- -123- 200524901 (121) 吡哄_2~基）-醯胺（150毫克，0·35毫莫耳，三丁 烯基-錫烷（134毫克，0·42毫莫耳）和反式、二.氯雙 基膦-鈀（Π) ( 12毫克，0.018毫莫耳）在加熱到巨 苯中攪拌3小時。混合物以水停止反應和以乙酸乙酯 。濃縮有機層和藉由b i 〇 t a g e管柱純化以產生白色固 標題化合物。LC-MS [M+l]= 3 74.9。 實例153 2-[2,（ 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1 本基-丨派昵·· 1 -基；-乙基]-D比呢-2 -基}釀胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5· 基-吡啶-2-基）、醯胺（2 0 0毫克，0.5 1 ‘毫莫耳）' 基-哌啶（1 6 6毫克，1 .0毫莫耳）、乙酸（3 1毫克， 毫莫耳）和硫酸鈉（500毫克）在加熱到45t：的1，2 乙烷中攪拌3小時。三乙醯氧基硼氫化鈉（2 1 7毫克 毫莫耳）然後加到混合物和在4 5 t下攪拌過夜。混 以稀氫氧化鈉停正反應及以二氯甲烷萃·取。濃縮有機 藉由biotage管柱純化以產生白色固體的標題化合 APCI-MS[M+1]= 5 3 5.4。 /7；ll 1 C Λ 貝1夕U上」叶 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）”乙醯胺基]-戊酸.（5-基-吼畊-2 -基）-醯胺 2-[2· ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5- 基-乙 -三苯 丨流甲 丨萃取 I體的 -(4 _ -乙酿 4 -苯 0.5 1 '二氯 ，1.0 合物 層旦 物。 甲醯 乙烯 -124- 200524901 (122) 基-吡畊-2-基）-醯胺（5 0 0毫克，1 .3毫莫耳）溶解在二 氯甲烷中且在乾丙酮浴中冷卻。臭氧吹入混合物內2 0分 鐘。然後氮吹過混合物1 5分鐘。加入3毫升的二甲硫及 混合物加溫至室溫，攪拌3 0分鐘，和濃縮。殘餘物與二 氯甲烷一起硏磨和過濾以產生淺褐色粉的標題化合物。 LC-MS [M+1]二.377.0，RT = 2.2 分鐘。 使用在此處所述之步驟，製備實例1 5 5 - 1 5 7。 實例155 . 2 - [ 2 - ( 3 -三氟甲基-苯基）-乙醯胺基；1-戊酸[5 - ( 3 -酮 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 實例1 5 6 ‘ 2 - [ 2 - ( 3 -三氟甲基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 1 -甲 基-3 -嗣基-丁基）-吼B疋-2 -基]-酷肢 ‘實例1 5 7 2-[2- ( 3-三氟甲氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜 甲基-3-酮基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 實例1 5 8 2-[2-. ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-丁胺 基-吡畊-2-基）-醯胺 2 - [ 2 - ( 3 : 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5 -甲醯 -125- 200524901 (123) 基-吼哄-2-基）-醯胺（80毫克，0·21毫莫耳）、」妝（ 222毫克，3.0毫莫耳）、乙酸（42毫克，0.70毫吴耳） 、硫酸鈉（5 0 0毫克）和氰基硼氫化鈉（8 0毫克’ 1 .3毫 莫耳）在加熱到4 5 °C的二氯甲烷中攪拌過夜。、混合物以 稀氫氧化鈉停止反應及以二氯甲烷萃取。濃縮有彳幾® ® 11 由製備級HP LC純化以產生白色玻璃形式的標題化$ @ ° LC-MS [M - + 1-]= 434.1，RT = 1·8 分鐘。 藉由類似實例]59所述之方法從2-[2- (3,5-二氟基-苯基）·.乙醯胺基;1-戊酸（5-甲醯基-al±D井-2-基）-醯胺和適 當的胺及還原劑製備下列實例1 60- 1 62。 實例1 6 0 : 2-[2- ( 二氟基-苯基）.·乙醯胺基]-戊酸{5_[ ( 3,3-二甲基-丁胺基）-甲基]-吡哄-2-基）-醯胺 標題化合物係藉由反應2 ·[ 2 - ( 3，5 -二氟基*：苯基）-乙 醯胺基戊酸（5 -甲醯基-吡啡-2 -基）-醯胺、.3，3 -二甲基_ ]妝、乙酸、硫酸鈉和氰基硼氫化鈉而製備。獲得白色固 體 Z 標題化合物。LC-MS [M+l] = 462.3，RT= 1 7 分鐘。 實例1 61 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）—乙醯胺基卜戊酸丨5 _ [(〗_苯 基-丙胺基）-甲基]—吡哄·_ 2 -基）-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2-(3:5-二氟基、苯菡）-乙 醯胺基l·戊酸（5 -甲醯基-吼哄_ 2 〃基）-醯胺、苯基-丙胺 -126- 200524901 (124) 、乙酸、硫酸鈉和氰基硼氫化鈉而製備°獲得白色玻璃泡 沬之標題化合物。LC-MS [M + 1 ] = 4 96.0，RT= ] .9分鐘。 實例1 6 2 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[5- ( 4-甲 基-哌啡-1-基甲基吡畊-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基苯基）.-乙 醯胺基]-·戊酸（5 -甲醢基-批哄-2 -基）-醯胺.、1 -甲基.·哌哄’ 、乙酸、硫酸鈉和氰基硼氫化鈉而製備。獲得白色·玻璃泡 沫之標題化合物。LC-MS [M+1 ] = 46 1 . 1，RT= 1 ·4分鐘。 實例1 6 3 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基l·戊酸{5-[(卜苯 甲基-吡咯啶-3 -基胺基）-甲基卜吡哄-2-基}-醯胺 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5 -甲醯 基-吡啡-2 ·基）-醯胺（1 0 0毫克，〇 . 2 6毫莫耳），卜苯甲 基-眼咯啶3 _基宇胺（9 4毫克，〇 . 5 3毫莫耳）、乙酸（1 6 毫克；〇 · 2 6毫莫耳）和硫酸鈉（5 0 0毫克）在加熱到4 5 °C 的二氯甲烷中攪拌丨小時。三乙醯氧基硼氫化鈉（1 I 2毫 克’ 0·53毫莫耳）加至混合物中且在45°C下攪拌過夜。 混合物以稀氫氧化鈉停止反應及以二氯甲烷萃取。濃縮有 機層和藉由製備級HPLC純化以產生淺褐色玻璃形式的標 題化合物 ^ L C - M S [ Μ + ] ] = 5 3 7.0，R. T = 1 · 6 分鐘。 藉由類似於實例163所述之方法製備下列實例164- - 127- 200524901 (125) 167° 實例164 2-[2- ( 3 ;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(異丁 胺基-甲基）-吡啡-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3，5-二氟基_.苯基）-乙 醯胺基l·戊酸（5-甲醯基-Π比畊〜2-基）-醯胺、異丁胺、乙 酸、硫酸鈉和三乙醯氧基硼氣化鈉而製備。獲得白色固體 之標題化合物。LC-MS [M+1]—134.0，R丁二 1.6 分鐘。 實例1 6 5 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(苯甲 胺基-曱基）-吡哄-2-基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基戊酸（5-甲醯基-吼哄-2-.基）-醯胺、苯甲胺、乙 酸、硫酸鈉和三乙醯氧基硼氫化鈉而製備。獲得黃色油之 標題化合物。LC-MS [M+1 ]二 468.0 : RT= 1 .6 分鐘。 實例Ιόό · 2 - [ 2 - ( 3，5 -—第基-苯基）-乙釀胺基]-戊酸{ 5 - [( 3 -甲 基-丁 β安基）·甲基}哄· 2 _基醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙 醯胺基]-戊酸（5-甲醯基-吼畊-2-基）-醯胺、3-甲基-丁胺 、乙酸、硫酸鈉和三乙醯氧基硼氫化鈉而製備。獲得白色 > 128- 200524901 (126) 固體之標題化合物。LC-MS [M+l ] = 44 8. 1，RT= 2.0分鐘 實例167 2-[2-(.3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[5_苯乙胺 基-甲基）_·吡畊-2·基]-醯胺 標題化合物係藉由反應2-[2·· ( 3，5-二氟綦-苯基）·乙 醯胺基]-戊酸（:’ 5-年醯基-卩比哄-2-基）-醯胺，苯乙胺、乙酸 、硫酸鈉和三乙醯氧基硼氫化鈉而製備。獲得黃色油之標 題化合物。L C · M S [ Μ + 1 ] = 4 8 2.0 5 R Τ = 1 · 8 分鐘。 實例Ιόδ 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基戊酸[5- ( 1-羥 基-乙基）-吡畊-2-基]-醯胺 甲基鋰（0.66毫升之在醚中的1.6Μ溶液，1·]毫莫 耳）逐滴加到.2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸 (5 -甲醯基-吼D井…2 -基）-醯胺（]0 〇毫克，〇 · 2 6毫莫耳） 在四氫呋喃中於乾沐/丙酮浴的-7 8 r溶液，使混合物加溫 到室溫和攪拌過夜。混合物以稀釋鹽酸停止反應及以乙酸 乙酯萃取。濃縮有機層和藉由製備級HP LC純化以產生淺 褐色玻璃形式的標題化合物。LC-MS 3 93.0，RT = 1 . 9分鐘。 ； 實例].6 9 - 129 - 200524901 (127) 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 1 -羥 基-戊基）-吡哄-2-基]-醯胺 過量（約5當量）丁基鋰（在醚中的1 . 6M溶液）於― 7 8 °C下加到2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基l·戊酸（ 5 -甲醯基·吡哄-2 -基）·醯胺在四氫呋喃中於乾冰·/丙·酮浴. 的-7 8 t溶液，使混合物加溫到室溫和攪拌過夜。混合物 以稀釋鹽酸停止反應及以乙酸乙醋萃取。濃縮有機層和藉 由製備級HPLC純化以產生淺褐色玻璃形式的標題化合物 。LC-MS [M+l]= 43 5.0，RT = 2.6 分鐘。 實例170 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]一戊酸(卜經甲 基-吡哄·· 2.-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基μ戊酸（5_甲醯 基-吼哄-2 -基）-醯胺和5當量之硼氫化鈉在甲醇中的混合 物於rt下攪泮1 0分鐘。混合物以水停止反應和以乙酸乙 醋萃取。濃縮有機層以產生白色固體的標題化合物。乙(：-MS [M+1 ]= 3 7 9.0，RT = 2.0 分鐘。 實例1 7 1 ( 3,5 - 一戴基-苯基）-乙酿胺基]、戊酸丨5-[ ( 4 -氯 基-苯基）-羥基-甲基；l·吡啡-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；μ戊酸（％甲醯 基-卩比井-2-基）-醯胺（100毫克，0.26毫薦耳）溶解在四 -130- 200524901 (128) 氫呋喃中且在乾丙酮浴中冷卻。逐滴加入4 -氯基-苯基鎂 溴化物 （1 .1毫升之在醚中的1 . 0M溶液，1 ·]毫莫耳r ，且使混合物加溫到室溫並攪拌過夜。混合物以稀釋鹽酸 停止反應及以二氯甲烷萃取。濃縮有機層和藉由製備級 HPLC純化以產生黃色油之標題化合物。LC-M:S[M+1] = 4 8 8.9，RT = 2.6 分鐘。 · 實例1 7 2 . 6 - [ 2 - ( 6 5 8 -二氟基-1，2，3 5 4 ··四氫基-萘-2 -基胺基）一戊 醯胺基]-菸鹼酸甲酯 6,8-二氟基-3,4-二氫基-1H-萘-2-酮（ 63 4 鼋克 ’ 3·5 毫莫耳）.、6·. ( 2,胺基-戊醯胺基）-菸鹼酸甲醋（’丨.0克’ 3 .5毫莫耳）、乙酸（ 8 3 6毫克，1 3.9毫莫耳）和硫酸納 (1 · 〇克）在加熱到4 5 °C的二氯甲烷中攪拌3小’時、。三乙 醯氧基硼氫化鈉（1 .4 7克7.0毫莫耳）加至反應中及混 合物留置在4 5。(：下攪拌過夜。氰基硼氫化鈉（6 5 0毫克’ 10·3毫莫耳）然後加至溶液中及在室溫下攬拌三天。混合 物以稀氫氧化鈉停止反應及以二氯甲烷萃取。濃縮有機層 和藉由製備級HPLC純化以產生白色固體的標題化合物。 L C - M S [ Μ + ] ] = 4 1 8 · 0 於 R T = 2.0 分鐘。 實例1 73 2-[2- ( 3; 5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸[5-(卜羥 基-卜甲基·烯丙基）-吡啶-2-基]-醯胺 200524901 (129) 2-[2- ( 3二氟基-苯基）—乙醯胺基；μ戊酸（5_乙醯 基-D比陡-2 -基）-醯胺（1 〇 〇毫克，〇 . 2 6毫莫）溶解在四氫 呋喃中及在乾丙酮浴中冷卻。逐滴加入乙烯基鎂溴化物.（ 1 . 〇毫升在四氫呋喃中的1 · 0 Μ溶液，1 · 0毫莫耳）且使混 合物加溫到室溫過夜。混合物以稀釋鹽酸停止反應及以乙 酸乙酯萃取。濃縮有機層和藉由b i 〇 t a g e管柱純.化以產生 透明油之標題化合物。L C - M S [ Μ + 1卜4 1 8.0.於R T = . 2.. 3 分鐘。 實例174 ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸( 4-甲基-哌哄-卜基）-丁 :基卜吡啶-2-基）-醯胺;、 2 '[ 2 - ( 3，5 -二風基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（$，乙醯 基-吡啶-2-基醯胺（200毫克，0.51毫莫耳）、！·甲 基-哌啡（1 1 4微升，1 · 0毫莫耳）、乙酸（3 1毫克，〇. 5 ；[ 毫莫耳）和硫酸鈉（ 200毫克）在加熱到45°C的二氯甲院 中攪拌 2小時。加入三乙醯氧基·氫化鈉（2〇〇毫克， Q· 95毫莫耳）及混合物留置在45°C下攪拌過夜。混合物 以稀氮氧化鈉停止反應及以二氯甲烷萃取。濃縮有機層·和 藉由製備級HPLC純化以產生淺褐色玻璃形式的標題化合 物。L C - M S [ Μ + 1 ] = 4 7 4.0 於 R T =】.7 分鐘。 寶例1 7 5 2 - [ 2 - ( 3，. 5 - 一氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5·([甲 -132 - 200524901 (130) 基-(3-甲基-丁基）-胺基]-甲基）-吡畊-2-基）-醯胺 標題化合物係藉由製備中所述之方法（凱文-3新） 以反應2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-甲 醯基-吼啡-2-基醯胺、甲基-(3-甲基-丁基）-胺、乙酸 、硫酸鈉和三乙醯氧基硼氫化鈉製備。獲得白色玻璃泡沫 之標題化合物。1^443[河+1]二462.0於11丁=1.8分鐘。 實例1 7 6 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5··[ ( 3-羥 基-丁胺基）-甲基;I-吡哄-2-基卜醯胺 標題化合物係藉由製備中所述之方法（凱文-3新） 以反應 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5··甲 醯基-哦啡-2-基）-醯胺、4-胺基-丁 -2-醇、乙酸、硫酸鈉 和三乙醯氧基硼氫化鈉製備。獲得白色玻璃泡沫之標題化 合物。L C - M S [ Μ + 1 ] = 4 5 0 · 0 於 R Τ = 1 · 5 分鐘。 實例1 7 7 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[(卜苯 基-乙胺基）-甲基吡畊-2-基醯胺 標題化合物係藉由製備中所述之方法（凱文-3新） 中以反應 2 :[ 2 _ ( 3，5 - :：!氟基·苯基）-乙醯胺基]-戊酸 (5 -甲醯基-吡畊-2-基）-醯胺、卜苯基-丁胺、乙酸、硫酸鈉 和三乙醯氧基硼氫化鈉製備。獲得黃色油之標題化合物。 L C - M S [ Μ + 1 ]二 4 8 2.0 於 R Τ 二].9 分鐘。 -133- 200524901 (131) 實例1 7 8 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-乙醯 基-吼哄-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3，5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸[5- (1 -羥 基-丁基）-吡畊-2-基]-醯胺（50毫克，0,13毫莫耳）和 代斯-馬丁試劑（65毫克，0.15毫莫耳）在二氯甲烷/二甲 亞硕中於室溫下攪拌過夜。蒸發二氯甲烷及混合物以水停 止反應和以乙酸乙酯萃取。濃縮有機層和藉由製備級 HPLC純化以產生白色固體的標題化合物。LC-MS [M+1]二 391 .0 於 RT 二 2.4 分鐘。 實例179 ： 2- ( 6,8-二氟基-1;2,3;4-四氫基-萘-2-基胺基）…戊酸 (5-溴基-吼哄一.2-基）-醯胺
6，8 -二氟基-3 5 4 -二氫基-I Η…萘-2 -酮（2 5 0毫克，].3 7 毫旲耳）、2 -胺基-戊酸（5 -漠基-D[^ 口井-2 -基）-酿胺（3 7 5 毫克，1 .37毫莫..耳）、乙酸（0. 1,6毫升，2.75毫莫耳） 和硫酸鈉（〇 . 5克）在加熱到4 5 t的二氯甲烷中攪拌2小 時。三乙醯氧基硼氫化鈉（5 8 0毫克，2.7 5毫莫耳）加至 反應及混合物留置方令 4 5 〇C ί覺伴過枚 ° 混合物以稀氯氧化 鈉停止反應及以二氯甲烷萃取。濃縮有機層和藉由矽凝膠 管柱色層分析法使用在己烷中的5-20 %乙酸乙酯作爲溶 離劑純化以產生灰白色固體的標題化合物。LC-MS -134- 200524901 (132) [M+]]二 441 於 RT 二 1.8 分鐘。 實例1 δ 0 . 2- ( 6,8 - 一截基-1，2,3,4-四氣基-蔡-2-基胺基）-戊酸 (5-溴基-吼啶-2-基醯胺三氟乙酸 6,8-二氟基- 3,4-二氫基-1 Η-萘-2-酮（63 6 毫克，2.68 毫莫耳）、2-胺基-戊酸（5-溴基-吼啶-2-基）-醯胺（854 毫克，3 · 4 9毫莫耳）、乙酸（0.3毫升）在二氯甲烷（1.5 毫升）和D MF ( 7.5毫升）中於室溫下攪拌3小時。三乙 醯氧基硼氫化鈉（8 5 4毫克，4.0 3毫莫耳）加至反應及混 合物留置在室溫下攪拌過夜。加入額外8 5 4毫克的三乙醯 氧基硼氫化鈉和〇,27毫升乙酸且反應藉由、.tic監測。在室 溫下攪拌2小時之後，加入氰基硼氫化鈉（8 7毫克）及 所得的混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物以稀氫氧化 鈉停止反應及以乙酸乙酯萃取。有機層經過Mg S 04乾燥 ，過濾，濃縮和藉由製備級HP LC純化以產生灰白色固體 之標題化合物的三氟乙酸鹽。L C · M S [ Μ + 1 ] = 4 3 8和4 4 0 · 2 於RT = 2.]分鐘9 實例1 8 1 2 - ( 6,8- 一 氯基- Ι52,3,4-[Ζ3.氯-蔡-2-基胺基）-戊酸[5-(3 -嗣基-丁基）-D比D井-2 -基]-釀胺‘ 2- ( 6,8-二氟基d,2;3.:4-四氫-萘-2-基胺基）-戊酸（ 5 -溴基4比畊-2 -基）-醯胺（3 1 5毫克，0.6 4 9毫莫耳）、 -135» 200524901 (133) 乙烯基甲基酮（68毫克，0.9 74毫莫耳）、反式、二氯基 雙（三苯基膦）鈀（（Π ) ( 50毫克，0.0 72毫莫耳）、 二異丙基乙胺（126毫克，0.17毫升，0.974毫莫耳）在 丙腈（]〇毫升）中的混合物於回流下加熱4小時，然後 在室溫下攪拌過夜。混合物經過賽里特過濾，以乙酸乙酯 洗滌和濃縮濾液至乾。殘·餘物藉由矽凝膠管柱色層分析法 使用在己烷中的1 〇 - 7 5 %乙酸乙酯作爲溶離劑純化以單離 下列三個成分： ， 2- ( 6,8-二氟基-1，2,3,4-四氫基·萘-2-基胺基）-戊酸 [5- ( 3-酮基-丁基）~ 吡畊-2-基]-醯胺，LC»MS，M+l=43 1 於.7分鐘。 也使用上述步驟製備下列化合物。 2-（ 6;8-二氟基-1，2,3;4-四氫基-萘.·2·基胺基）…戊酸 吡啡-2-基醯胺，LC-MS M+l=3 6 0 於 RT = 2.2 分鐘。 2-（ 6,8-二氟基-1，2,3:4-四氫基-萘-2-基胺基）-戊酸 (5-氰基-U比啡…2-基）-醯胺、LC-MS M+l= 3 8 6 於 RT二1 .8 分鐘。 實例1 8 2 2- ( 5,7-二氟基- 1 5 2 5 3 5 4 -四氫基-萘-2-基胺基）-戊酸 { 5 - [ 3 - [ 1 -苯基-乙胺基）-丁基]-D疋-2 -基）-驢胺 6,8-二氟基- 3,4-二氫基-1H-萘-2-酮（87·5 毫克，0·48 毫莫耳）、2 -胺基-戊酸{ 5 - [3 - ( 1-苯基-乙胺基）-丁基；1-吡啶-2-基}-醯胺氯化氫（194毫克，0.48毫莫耳）、乙酸 -136- 200524901 (134) (0.0 4毫升）在二氯甲烷（5毫升）和D M F ( 2 · 5毫升） 中於室溫下攪拌3小時。三乙醯氧基硼氫化鈉（！ 5 3毫克 ，〇 . 7 2毫莫耳）加至反應及混合物留置在室溫下攪拌過夜 。加入額外1 5 3毫克的三乙醯氧基硼氫化鈉和〇，〇 4毫升 乙酸及反應藉由11 c監測。在室溫下攪拌.2小時之後，加 入氰基硼氫化鈉（4 8毫克）及所得的混合物在室溫下攪 拌3 0分鐘。混合物以稀氫氧化鈉停止反應及以乙酸乙酯 萃取。有機層經過M g S Ο 4乾燥，過濾，濃縮和藉由製備 級HPLC純化以產生灰白色固體之標題化合物的三氟乙酸 鹽。L C - M S [ Μ + 1 ] = 5 3 5 · 3 和 5 3 3.4 於 R T = 1 · 6 4 分鐘。 中間物合成 · 中間物的典型步驟如下： 中間物1 Π-甲基-2-酮基-2-(吡哄-2-基胺基）乙基]胺基甲酸 三級-丁基酯 在甲苯中的2.0 M A 1 M e 3 ( 4.9毫升，9 · 8毫莫耳）在 室溫下加到胺基吡哄（9 3 6毫克，9.8毫莫耳）在T HF ( 1 0毫升）和甲苯（3 〇毫升）：中的溶液且所得混合物在室 溫下攪拌下2小時。2-[(三級·丁氧羰基）.胺基]丙酸如至 )又應混合物中且攪拌過夜。混合物以羅謝爾鹽停止反應’ 分離有機層。有機層以稀HC1洗滌到PH6，鹽水，分離， 乾燥和濃縮以產生白色固體（93 6毫克）的標題化合物。 -137- 200524901 (135) 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6 ) d9.3(s，]H)，8· s，lH)，7.2( d，lH)，4.2( m，lH)，1.3f d,3 H ) ppm。M +1= 2 6 7.3。 下列中間物2-係藉由類似於中間物 適當酯與胺開始製備。 中間物2 .
[1 -甲基、2 -醒基-2 -(批哄-2 -基胺基 三級-丁基酯 標題化合物係藉由類似方法從2-胺| 2 -三級-丁氧羰胺基-丁酸甲酯開始製 D M S Ο - d 6 ) d 9.3 ( s，] Η ) : 8.4 ( s 5 1 Η )， (d，1 Η )，4 . 1 ( m , 1 Η )，1 . 7 ( m，1 Η ) 5 (s，9H)，0·99 ( t，3H) ppm〇 Μ+1=281·2 中間物3 [1 _甲基- 2 -酉1¾基-2 - (口比〇井-2 -基月安基 三級· 丁基酯 標題化合物係藉由類似方法從2 -胺塞 2-三級-丁氧羰胺基-戊酸甲酯開始製備。 )d 9.5 ( s，1 Η ) ，8 . 8 ( b r s，1 Η )，8 · 3 5 1 s5 1 Η ) ; 4.3. ( m5；H ) 5 Γ.9 ( m?lH ) ? 1 . 0.97 ( t ? 3 Η ) ρ ρ m . 〇 Μ + 1 = 2 9 5.4 〇 4 ( s，lH )，8.3 ( (s?9H ) ? 1-.25 ( 1所述之方法從 )丙基]胺基甲酸 | 口比D井、A 1 M e 3和 備。1 Η N MR ‘（ 8 · 3 ( s，1 Η ) ; 7 . 1 1 .5 ( m5 1 H ) ，1 .4 )丁基]胺基甲酸 P比哄、‘ A 1 M e 3和 1 H NMR ( CDC13 ；s? 3 Η )，8.25( 4-1.6 ( m5 1 2H ) 5 -138 - 200524901 (136) 中間物4 [1- ( 5-溴基-嘧啶-2-基胺甲醯基）-丁基]-胺基 級-丁基酯 LC-MS，RT = 2.0 分鐘，M+1 二 319.2，M-1 ；APCI M+l=3 7 5。 中間物5 [1- ( 5-溴基-吼啶-2-基胺甲醯基丁基]-胺基 級-丁基酯 製備與 Et20 —起硏之後爲白色固體， RT:2.51 分鐘，M+l=3 73.9。 中間物ό {l-[5- ( 1-甲基-3-嗣基-丁 -1-jl希基）-D比Β疋-2 -基 基;l·丁基}-胺基甲酸三級-丁基酯 [1 - ( 5 -漠基-吼Π疋-2 -基胺甲釀基）-丁基]-胺基 級-丁基醋（1 7克；3 0晕臭耳）、 [卜（5-溴基-吡啶-2-基胺甲醯丁基]-胺基 級-丁基酯（1 1.17克，30毫莫耳）、3-戊烯-2-酮 克，45毫莫耳）、二異丙基乙胺（5.97克，46.2 )、乙酸鈀（741毫克，3.3毫莫耳）、三-〇-甲苯 ]·64克，5.4毫莫耳）在丙腈（25〇毫升）中的混 回流下加熱3小時。混合物冷卻到】1，以乙酸乙酯 釋。分離有機層，經過Mg S 04乾燥，過濾，和濃 甲酸三 :3 7 3.3
甲酸三 LOMS 胺甲醯 甲酸三 甲酸三 (5.41 毫莫耳 基膦（ 合物於 和水稀 縮到乾 > 139- 200524901 (137) 以產生5 . 1克棕色油的粗產物。棕色油藉由使用己烷： EtOAc = 4 : 1到7 : 3作爲溶離劑的矽凝膠管柱色層分析法 純化以產生3.24克黃色固體的( 1-甲基-3-酮基-丁-1-烯基）-吡啶-2-基胺甲醯基]-丁基}-胺基甲酸三級-丁基 酯，LC-MS，RT = 2.5 分鐘，M+1 =376.0 和 3.52 克黃色 固體的{卜[5- ( 1-甲基“3-酮基-丁基）-吡啶-2-基胺甲醯基 ]-丁基}_•胺基甲酸三級.丁基酯，LC-MS，RT = 2.4,分鐘， M+ 1 = 3 7 8.0 〇 中間物7 ( 3-酮基-丁 烯基）-吡啶-2-基胺甲醯基]丁 基卜胺基甲酸三級-丁基酯 標題化合物係藉由類似於中間物6所述之方法製備， R T 二 2.3 分鐘，Μ + 1 二 3 6 2.0。 中間物8 .: {卜[5- ( 1-甲基-3-酮基··丁基）-¾啶-2-基胺φ醯基]-丁基卜胺基甲酸三級-丁基酯 {卜[5-(卜甲基-3-酮基-丁 >1-烯基吡啶-2-基胺甲醯 基卜丁基}-胺基甲酸三級-丁基酯（3.16克，8.41毫莫耳 )和Pi 02 ( 63 2毫克）在乙酸乙酯中之混合物於50psi下 氫化過夜。TL C顯示留下一些起始物質。加入額外3 1 6毫 克Pt02及混合物氫化額外2小時。沒有起始物質留下。 混合物經過賽里特過濾。濃縮濾液至乾。殘餘物藉由管柱 -140- 200524901 (138) 色層分析法使用己烷·· E TO Ac = 1 : 1作爲溶離 產生1 .97克白色玻璃形式的標題化合物，LC-2 . 1 分鐘，Μ + 1 = 3 7 8.2。 中間物9 (卜[5- ( 3-酮基-丁基）-吡啶-2-基胺甲醯 )-胺基甲酸三級-丁基酯 中間物1 0 {1-[5- ( 3-羥基-丁基）-吡啶-2〜基胺甲醯基 胺基甲酸三級-丁基酯 ' 混合物{1-[5- ( 3-酮基-丁,-1-烯基）〜吡啶- 2-基：l· 丁基}-胺基甲酸三級-丁基酯（7 2 8毫克，2 . )和Pt 02 ( 1 45毫克）在乙酸乙酯中之混合.物於 氫化3小時。TLC顯示沒有起始物質留下。混合 里特過濾。濃縮濾液至乾。殘餘物藉由管柱色層 用己烷：ETOAc = 1 : 1作爲溶離劑純化以產生 白色固體的{卜[5- ( 3-酮基-丁基）-吡啶-2-基胺 丁基卜胺基甲酸三級-丁基酯，LC-MS RT = 2. M+ 1 =3 64.1和171毫克蠟狀固體的過還原之白 ( 3-羥基一丁基）-吡啶-2-基胺甲醯基卜丁 甲酸三級-丁基酯，LC-MS RT = 2.0分鐘，M+1 = 中間物1 ] 劑純化以 MS RT = 基]-丁基 U-丁基}- 基胺甲醯 0毫莫耳 5 0 p s i 下 物經過賽 分析法使 3 4 5毫克 甲醯基]-2分鐘， 色固體的 基} 胺基 3 66.1 ° -141 - 200524901 (139) 6 - ( 2 -三級-丁氧羰胺基-戊醯胺基）-2-胺基菸鹼酸甲酯（30克，197毫| 丁氧羰胺基-戊酸（42.8克，197毫莫耳 克，207 毫莫耳），EDC.HC1 (45.2 克： 、三乙胺（79.7克，110毫升，789毫莫 中的混合物於室溫下攪拌週末。混合物以 二氯甲烷萃取。有機層以稀H C1洗滌， N a 2 S 0 4乾燥，過濾，和濃縮以產生5 〇 . 5 。APCI M+1 = 352。 中間物1 2 2 -胺基-N - D比畊-2 *•基-丙醯胺鹽酸鹽 [1-甲基、2 -酮基-2 -(吡η弁—2 ·基胺基） 三級-丁基醋（2_9 0毫克）和4 Μ H C1 ( g ) 合物於室溫下攪拌9 0分鐘。混合物在減 產生白色固體的標題化合物。1 Η N M R ( (s，ι 1 Η ) ，8 · 3 - 8.5 ( ra，4 Η ) , 4 . 1 ( m ，3 Η ) ρρηι·Μ+1 = 167·2ο 中間物1 3 2 -胺基-Ν -批D井-2 -基丁酿胺鹽酸鹽 標題化合物係如工所述藉由在二B惡院 2 -酮基-2 -(吼D井-2 -基胺基）丙基]胺基甲 和H C1而製備。 菸鹼酸甲酯 |耳）和2 -三級-)、ΗΒΟΤ (28 ’ 2 3 6.8毫莫耳） 耳）在二氯甲烷 水停止反應，以 分離，經過無水 克的灰、白色‘固體 乙基]胺基曱酸 在二噁烷中的混 壓下濃縮至乾以 DMSO-d6 ) d9.3 ，】Η ) ，1 .4 ( d 中反應[卜甲基- 酸三級-丁基酯 -142- 200524901 (140) lHNMR(DMSO-d6)d9.3(s，lH) ，8.3-8.5 (m， 5 H ) ，4.1 ( m，1 H ) ，1 . 8 6 ( m，2 H ) ，0.9 3 ( t，3 H ) p p m . M + 1 = 1 8 1 · 2。 中間物1 4 2-胺基··戊酸吡畊-2 _基醯胺鹽酸鹽 標題化合物係如上所述藉由在二噁烷中反應[1-甲基_ 2-酮基-2-(吡畊·2-基胺基）丁基]胺基甲酸三級-丁基酯 和H C I而製備。 1 H NMR ( DMSO-d6 ) d9.3 ( s，1 Η ) ，8.3-8.6 ( m， 4 Η ) ，4.1 ( m，1 Η ) ，1 · 8 ( m，1 Η ) ，1 .2 - 1 .7 ( m，3 Η )，0.8 7 ( t，3 Η ) ρ ρ m . Μ + 1 = 1 9 5 · 3。 · 中間物1 5‘ 2 -胺基-戊酸[5 - ( 1 -甲基-3 -嗣基-"7基）-D比昵-2 -基]_ 醯胺 製備成白色固體，LC-MS，RT=1 .0分鐘，M+l=2 7 8.3 中間物1 6 2-胺基-戊酸[5- ( 3-酮基-丁基吡啶-2-基]-醯胺 製備成灰白色固體，APCIM+1=264.3。 中間物]7 -143 > 200524901 (141) 3-（ 2-胺基-吼啶-5-基）-丁 - 2-烯酸甲酯 2 -胺基-5 -溴基1比啶（2.5克，1 4.4 5毫莫耳）、巴豆 酸甲酯（1 . 7 3克，1 7.3 4毫莫耳）、三乙胺（3 · 2 1克， 1 7.34毫莫耳）、乙酸鈀（129.7毫克，5.8毫莫耳）、三_ 甲苯基膦（351毫克，1.16毫莫耳）在N-甲基吼咯啶（ 25毫升）中之混合物於回流下加熱過夜。加入額外乙酸 鈀（65毫克）和三-甲苯基膦（1 76毫克）且混合物加熱 過夜。混合物冷卻到rt，以乙酸乙酯和水稀釋。分離有機 層，經過MgS〇4乾燥，過濾，和濃縮到乾以產生5.1克 棕色固體的粗產物。棕色固體與己烷·一起硏磨以產生標題 化合物（1 · 1 7克）。 中間物1 8 3- ( 2 J安基-嘧啶基）-丁 -2-烯酸甲酯 2-胺基-5-溴基-嘧啶（174毫克，1，0毫莫耳）、巴豆 酸甲醋（1 2 9毫克，1 . 5毫莫耳）、二異丙基乙胺（0 · 2 7 毫升，1.54毫莫耳）、乙酸鈀（24.7毫克，0·1 1毫莫耳 )、三-〇 -甲苯基膦（5 4.8毫克，0 . 1 8毫莫耳）在丙腈（ j 〇毫升）中的混合物於回流下加熱過夜。混合物冷卻到 rt，以乙酸乙醋和水稀釋。分離有機層’經過MgS.〇4 ·乾 燥，過爐，和滅縮到乾°殘餘物錯由较凝膠管柱色層分析 法使用在二氯甲烷中的1 % MeOH作爲溶離劑純化以產生 白色固體的標題化合物。 200524901 (142) 中間物1 9 6 - ( 2 -胺基-戊醯胺基）-薛驗酸甲醋 在二D惡j：完中的4 Μ H C1 ( 2 1 6毫升’ 8 6 3毫旲耳）於 室溫下加到6- ( 2-三級-丁氧羰胺基-戊醯胺基）_菸驗酸 甲酯（50.5克，143·87毫莫耳）在100毫升二11惡院中的 溶液。攪拌所得混合物1小時，然後濃縮到乾，與丙酮一 起硏磨以產生3 5 . 〇克白色固體的標題化合物。APCI Μ + 1 =2 5 2 ° 本發明之式1化合物在抑制r -分泌酶活性的活性通 常依照McLendon等人，“ r -分泌酶活性之.無細胞化驗”， FASEB 期干ij ( 1 4 冊，2 000 年 1 2 月，第 2 3 8 3 -2 3 8 6 頁）( 其內容以引用之方式合倂）所描述在溶解膜製劑中測定。 使用該化驗，測定本發明化合物之抑制？’-分泌酶活性的 IC5〇。該等測試之中，約60%顯示小於150nm的IC5〇値 ，其中大於約90%顯示從約〇·88到約100 nm之IC5G値 範圍，和其約6 0 %顯示小於4 0 n m之I C 5 〇値和約5 0 %顯 示小於4 0 n m的I C 5 〇値。顯示小於2 0 n m的I C 5 〇値爲較 佳族群的化合物。應注意測試化合物的顯著數目顯示小於 1 0 n m 的 I C 5 0 値。 給予上述較佳具體實施例和實例來舉例說明本發明的 範圍和精神。這些具體實施例和實例對於熟習該技術者將 顯而易知其他的具體實施例和實例。這些其他具體實施例 和實例在本發明的所欲之範圍內。因此，本發明只應該由 所附申請專利範圍限制。 -145 -

Claims (1)

  1. 200524901 (1) 十、申請專利範圍 1 . 一種下式的化合物，
    其中 Z 選自-C (二0 ) CHR】R2、-C ( =S ) CHR^R2、~ ( C-NR8 ) CHR] R2、 -C ( =0 ) C ( =0 ) R ]、 - S 0 2 - R 1 和 R !; m爲獨立地選自零、1、2和3之整數； R]選自-C1-C2G 院基、-C2-C2G 嫌基、-C2-C2G 快基、-c】-c20烷氧基、-c2-c2。烯氧基、-c2-c2〇炔氧基、-c3-c20 環烷基、-C4-C2G環烯基、- (4-20員）雜環烷基、-C6-C20 芳基和-(5-20員）雜芳基； 其中 R.1爲任意獨立地經從一到六個氟原子或經從一 到三個獨立地選自基R 1 a之取代基取代； RIa在各例子中獨立地選自-OH:、-CkC]〗烷基、-C2-C]2烯基、-C2-C】2炔基、-CrCe烷氧基、-C2-C6烯氧基 、-C2-C6 炔氧基、-Cl、-Br、-I、- CN、-N02、-NR9R1G、- C ( -:〇) nr9r10、-so2-nr9r】0、-C ( =0) Ru、-so2-rm 、-C ( =0) OR]2、-C3-C]5 環院基、-C4-C】5 環 j% 基、-( 4-20員）雜環烷基、-C6-C]5芳基、-(5-] 5員）雜芳基 、-C6-CI5芳氧基和-(5-1 5員）雜芳氧基，其中該環烷基 、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基和雜芳氧基 各自任意獨立地經從一到三個獨立地選自基R ] b的取代基 -146 - 200524901 (2) 取代； R]b在各例子中獨立地選自- OH、-CrQ烷基、-C2-C6 嫌基、-C2_C6快基、-Cj-C6院氧基、-C2-C6燒氧基、-C2-c6 炔氧基、-CrCs 羥烷基、-F、，C1、-Br、-I、-CN、-n〇2、 -nr9r10、 -c ( =0) nr9r]0、 -C ( =0) R]i 、 -S〇2-R11、-C6-C15方氧基和-(5-15貝）雜方氧基’其中R 之 該烷基、烯基和炔基雜芳氧基或雜芳氧基各自任意‘獨立地 經從一到六個氟原子或從一·到二個獨立地選自-CrC4烷氧 基之取代基、或經羥基取代； R9和R1G在各例子中各自獨立地選自-H、院 基、_C2_C】2 嫌基、-C2_Ci2 快基、CF3、-C (=0) R】】、-S 0 2 - R1 1、-c ( :◦ ) OR12、-C ( =0 ) NR】】R12、-S02, N R 1 1 R ] 2、- ( C 〇 - C 4 伸烷基）-(C 3 - C 2 〇 環烷基）—(C〇-C4伸烷基）-(C4-C8環烯基）、-(CG-C4伸烷基）-(( 5-10員）雜環烷基）、-(CG-C4伸烷基）-(C6-Ci〇芳基 )和-(C〇-C4伸烷基）-((5··10員）雜芳基），其中R9 和R] G之該烷基、烯基和炔基各自任意獨立地經從一到六 個氟原子或從一到二個獨立地選自烷氧基、經羥基 或C ( =0 ) OR12取代和其中該環烷、環烯基、雜環烷基 、芳基和雜芳基各自任意獨立地經一到三個獨立地選自-OH、_C】_C]2 院基 % - C 2 ~ C ] 2 儲基 ' -C 2 - C ] 2 快基、_Cj_C6 烷氧基、-c2-c6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C^C^羥烷基 、-F、 -Cl、 -Br、 -1、 -CN、 -N〇2、 -CF3、 -NH2、 -C (=〇 )N H 2、- S 0 2 - N H 2、- C (=〇）H 和-C ( = 0 ) 0 H 之取代基 -147- 200524901 (3) 取代，其中該烷基、烯基和炔基取代基各自任蒽獨立地進 一步經從一到六個氟原子或從一到二個獨立地選自-C 1 _C4 烷氧基之取代基、或經羥基或芳基取代； 或NR9R 1G在各例子中可獨立地任意形成從四到十個 環員的雜環烷基部分，該雜環烷基部分任意地包含一到二 個獨立地選自N、0和δ之進一步雜原子，和任意地包含 從一到三個雙鍵，其中NR9R 1G的雜環烷基部分之碳原子 可任意獨地經從一到三個獨立地選自-Ο Η、- C ! - C i 2院基 、-c2-c]2 烯基、-C”c12 炔基、_c!-c6 烷氧基、'c2_C6 烯 氧基、- C 2 - c 6 炔氧基、.· F、- c }、- B r、]、. . c F 3、_ N H 2、· C ( =0) nh2- -so2^nh2 > -c ( =0) R11 > so2.Rn ( c〇.C4 悴烷基）-(c6-ciC)芳基）' (Cc_c4 伸烷基)-((5_i〇 員雜芳基）、（〇c4伸烷基）_ ( c^c】。環烷基）和（ c〇-c4伸烷基）_ ( ( 5q〇.員）雜環烷基）之取代基取代， 和其中NR9R^的該雜環院基部分之（Cg_C4伸烷基）_( (5 - 1 0員）雜環院基）取代苹和氣 I U忍原子各自任意獨立.地 經一個獨立地選自-Γ. ^ ^ r广 ^ _ 叫l】2 k基、_CVcI2烯基、乂，·^^炔 so2-r 、（C^C4伸烷基） 基、-C ( =0 ) NH2、S〇2-NH2、C ( =〇 ) Rl】、" (c〇-c4伸院基）-(C6_c^芳基 (5 - ] 0員）雜芳基）、 (cvc4伸烷基）-(c )和（c〇-c4伸烷基）· 〇— 】。茨兀土 ^貝7雜環；基）之取代其 取代，和其中該烷基、 ·" 細基和炔基取代基各自 t 進一步經從一到六個， J U氟原卞，或經從一到〜 r r ^ . 到-個獨立地選 代基、或經羥基取代； -148 - 200524901 (4) R n和R ] 2在各例子中各自獨立地選自氫、-C ! - C , 5烷 基、-C2-C6 燒基、-C2-C6 快基、-(CQ-C4 伸院基）-(C6~ C】5環院基）、-(C〇-C4伸院基）-(C4_C8^燒基）、-( c〇-c4 伸烷基）-(c6-c]5 芳基）、-(cG-c4 伸烷基）-( (5-15員）雜環烷基）和-(C〇-C4伸烷基）-((5-]5員 )雜芳基）； 其中R1 1和R12各自任意獨立地經從一到三個獨立地 選自基R]b之取代基取代； R2 選自-H、-OH、-NH2、-CH2OH、- 0 C ( = Ο ) CH3 、-C(CH3)2OH、-C(CH3) ( CH2CH3 ) (OH) 、-C( OH) (C〇-C4 烷基）（C〇-C4 烷基）、-0C(=0)R4 及-O C ( - Ο ) 0 R4，其中該-〇 C ( = O ) R 4 和-0 C ( = O ) O R4 可 任意爲一種對應R2之OH的前藥； R4 選自-CrQ 院基、，CH ( OH ) ( C】-C4 烷基）、- CH ( OH ) ( C5-C6 芳基）、-CH ( OH) (( 5-6 員）雜芳 基）、-C Η ( Ο H ) ( C 5 - C 6 環烷基）和-C Η ( Ο Η ) ( ( 5-6 員）雜環烷基）； R"3選自-C!-C6院基、-C2-C6條基、-C2-C6快基和-( C〇-C4伸烷基）-(C3-C6環烷基），其中當R3爲烷基.、烯 基或炔基時，R3任意獨立地經獨立地選自-C「C4烷氧基 、-F、· -OH和-S ( C^C4烷基）之取代基取代； R5選自-H、-C〗-C4烷基、-C2-C4烯基、-C2-C4炔基 、-C(=0) (C】-C4 烷基）、-C6-C】。芳基、- ((5-20 員 )雜芳基）、-S02-(C6-C1Q 芳基）、-S02-( (5-20 員） -149- 200524901 (5) 雜芳基）、-S02-CH2- ( C6-C2G 芳基）和-S〇2-CH2- ( ( 5- 2 〇員）雜芳基）； X、Y、W和U各自獨立地選自碳和氮，其先決條件 爲包含X、Y、W和U的式I之6 -員雜芳基環在環中不可 包含超過三個氮原子，和其進一步先決條件爲不超二個之 包含X、Y、W和U的式I之雜芳基環的氮原子可在環中 彼此直接地相鄰，和甚至進一步先決條件爲當R7爲〇 Η 及R7連接至包含X、Υ、W和U和m爲1、2或3的式I 之雜芳基環的碳原子時，則連接至式I之雜芳基環的碳原 子之R7的OH可互變成C = 0基； R7 選自-H、-CkCm 烷基、-C2.-C20 烯基、-C2-C20 炔 基、-C】-C2〇院氧基、-C2-C2g!^氧基、-C2-C2Q快氧基、-F 、…Cl、-Br、-I、-CN、-N02 ' -OH、-CF3、-NR9R】0、C6-c]8 雜芳氧基、-(Ci-Ch 伸烷基）-NR9R\G、-C ( =0 ) N R 9 R 1 0、- C (=〇）R 】1、- C H 0、- S O 2 - R 1 1、- C (=〇）〇 R 】2 、COOH、- ( CG-C4 伸烷基）（C3-C2G 環烷基）、-(C〇-C4恃烷基）〜（c4-c2G環烯基）、-(cG-c4俾烷基）-(( C10-C2G)二，或二環院基）、-(CG-C4 伸院基）-(((」]〇-C2〇 )二-或三環烯基）.、-(CG-C4伸烷基）-((3-20員 )雜環烷基）、-.(CG-C4伸烷基）-(C6，C]5芳基）和-( C〇-C4·!申院基）-((5-15貝）雜方基）5其中該雑运火兀基 任意地包含從一到四個環雙鍵或三鍵； 其中R7爲任意經從一到六個氟原子或經從一到三個 獨立地選自基R 1 a之取代基取代； -150- 200524901 (6) 或二個獨立地選擇之R7基，和他們分別所連接之碳 原子一起，可任意地形成稠合到式1之包含X、Y、W和 u的6 -員之雜芳基環的五到十四員環烷基環、五到十四員 雜環烷基環、十到十四員的二環烷基環或十到十四員的二 環雜烷基環，其中該雜環烷基環或該二環雜烷基環之從一 到三員選自N、Ο和S，和其中該環烷基、雜環烷基、二 環烷基或二環雜烷基環任意地包含從一到三個雙鍵： R8選自-H和-C】-C6烷基； 或，當Z爲-C ( =NR8 ) CHR】R2時，R8和R】可和他 們分別所接之氮和碳原子一起任意地形成五到十四貢雜芳 基環或五到八員雜環基環，其中該雜芳基或雜環丨完基環任 意地包含從一到二個選自N、Ο和S的進〜步雜原子，和 其中該雜環烷基環任意地包含一到三個雙鍵，和其中該雜 芳基或雜環烷基環任意地經從一到三個獨立地選自基r ] b 之取代基取代； 或其醫藥上可接受的鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式：
    3 .如申請專利範圍第I或2項之化合物，其中j z爲 C(=〇) CHR】R2、-C(=0) C(=〇）R】或 R】。 -151 - 200524901 (7) 4 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其 R1 。 5 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其 自-C1-C2Q 院基、-C2-C2G 嫌基、-C2-C20 快基、-C 烷基、-(4-20員）雜環烷基、-C6-C2G芳基和-( )雜芳基。 6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其 C]-C】2院基、C3-C】]環院基、C5-C8 5哀）.希基、（3 雜環烷基、C6-芳基或5-] 0員雜芳基。 7. 如申請專利範圍第]或2項之化合物，其 烷基，經從一到二個獨立地擇自F、OH、 )Me、- ( C6-C1())芳基或5-10員雜芳基之取代基 8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其 1，2,3;4-四氫萘-2·基、氫茚-2-基、2;6,7,8,9-四氫進 並環乙烯酮-6-基、2-去氫-萘-2-基或2-[( 2,3-二童 喃-6 -基甲基）]。 9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其 Η、OH 或 OC ( =0 ) CH3。 1 〇.如申請專利範圍第1或2項之化合物， 選自-c】-c6烷基、烯丙基和- CH2CH2SCH3和R3 B 至六個F取代。 1 1.如申請專利範圍第】或2項之化合物， 爲Η。 1 2.如申請專利範圍第1或2項之化合物， 中Ζ爲- 中R1選 3-C2〇 環 5 - 2 0 員 中R1爲 -1 1 )員 中R】爲 0 ( C-0 取代。 中R]爲 ;-5H-苯 u苯並呋 中R2爲 其中R3 :意經一 其中R5 其中R7 -152- 200524901 (8) 選自-H、-Ci_C】2 院基、希基、-C]-C2Q;j:完氧基、-F 、-C 卜-B r、-1、- C N、- Ν Ο 2、- C 3 - C ] 5 環院基、_ C 】-C 6 伸 院基-(C6_C]Q)方基、-C】-C6伸院基-(C5-C]G)雜方基 、-(c】-C 6伸烷基）-(C 3 - C 7 )環烷基、-(c】-c 6伸烷基 )-(C5-C7 )雜環烷基、-(3-15員）雜環烷基、-C6-C]5 芳基、-(5-] 5 員）雜芳基、-CHO、-C ( =0 ) ( C】-C]5 烷 基）、-C ( =0 ) ( ( 5-15 員）雜環烷基）、-C ( =0 )( C ^ C 】5 芳基）、-C ( = Ο ) ( ( 5 - ] 5 員）雜芳基）、-C ( =0) (Cs-C]5 環院基）、-C(=0) 〇(C]-C8 院基）、-c (=0) N (C】-C】〇 院基）（C]-C]〇 院基）、-C (=0) N ( C0-C]G 烷基）（C6-CI()芳基）、-CM^CONCCo-C】。烷基 )((5-]0 員）雜芳基）、-烷基）（ (5 - ] 0 員）雜環烷基）、-C ( = Ο ) N ( C 〇 - C ]。烷基）（ C5-C】G 環烷基）、-S02- ( C】-C6 烷基）、，S02- ( C3-C8 環 烷基）、-S02-(C6-Ci〇 芳基）、-S02-( (5-10 員）雜芳 基）、-NR9R]G和-(CkCh伸烷基）-NR9R1G，其中該烷 基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自任意獨立地經 從一到三個獨立選自-F、- C 1、- B r、-1、- Ο Η、- C】-C 6烷氧 基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-NR9R】G、- ( C]-C】】 烷基）-NR9RIG、·<：(=0) R1]、，S02-RM、-C(=0) OR12 、-C ( =0 ) NR9R]G、-SO2-NR9R】0-C3-C]5 環烷基、-(4-]5員）雜環烷基、-C6-C]5芳基、-(5-]5員）雜芳基、-(4-]2貝）雑環|先氧基、-C'6~C〗2方氧基和-(6-]2貝）雑 芳氧基之取代基取代。 -153- 200524901 (9) 1 3 .如申請專利範圍第]或2項之化合物，其中R7 選自-C]-Ci2 院基、.C2-C12 嫌基、-C3-C15 環院基、Cj-C(3 伸烷基-(C 6 - C】〇 )芳基、-C r C 6伸烷基-(C 5 - C】0 )雜芳 基、-(c】-c6伸烷基）-(c3-c7)環烷基' -(c]-c6伸烷 基）-(C5-C7 )雜環烷基、-NR9RIQ和-(C】-Cii伸烷基 )-N R 9 R I G和-(4 - 1 5員）雜環烷基，和其中該烷基、烯 基、環烷基和雜環烷各自任意獨立地經從一到三個獨立地 選自- OH、-C】-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基 、-C6-Ci5 芳基、-(5-15 員）雜芳基、-NR9R]G 和-(C]-C7烷基）-NR9RI()之取代基取代。 14. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中包含 X、Y、W和U之雜芳基爲吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒 畊基、D奎啉基、鸣唑啉基、D奎喏啉基、環戊烷並嘧啶或二 氫吡咯並嘧啶。 15. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Z爲 C ( =0 ) CHR】R2，m爲從0 · 3之整數，R】爲C】-C 2 〇芳基 ，或其可爲未經取代或經1到3個氟基取代； R2爲氫或OH ; R5爲氫； R3爲C]-C6烷基； X、Y、U和W爲CH或N，其先決條件爲不大於2 之X、Y、U和W爲N ; m 爲 0、1、2 或 3 ; R7爲Η、烷基、-NR9R]()、烯基，其烷基、烯基爲未 -154- 200524901 (10) 經取代或經1到3個R1 a基取代， Rla 爲 OH ' C ( =0 ) R1 1、-NR9R10，或 C (=〇）OR12 R9爲氫或c ] - C 6烷基和R 1 G爲C ! - C ! 2烷基、（C 〇 - C 4 伸院基）、 （C'6~Ci〇方基），（C0-C4伸院基）5-15貝雜 環烷基；R M爲C】-C η烷基或Η ; R 12爲C I - C I 5烷基； 其中該烷基或雜環烷基任意爲未經取代或經1到6個 氟原子取代或1-3個選自烷基、芳基、（CG-C4伸烷基） 、C 6 .· C】〇芳基、（C c > C 4伸院基）C 3 - C 6環院基、C ( = 0 )Ο R I 2、Ο Η取代基取代和該芳基爲未經取代或經1 - 3個 獨立地選自鹵基、ΟΗ、烷基、羥烷基、雜芳氧基、烷氧 基、C F 3取代。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-N-Dtt啶-2-基-丁 醯胺 N-〈 5-漠基-口[t〇^E-2-基）-2-[2- ( 3,5 -—輪/ 基-本基）-乙醯胺基；l· 丁醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-Ν- ( 5-碘基-吡 啶-2-基丁醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸吡哄-2-基醯 胺 2 - [ 2 - ( 3 -苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸嘧啶-2 -基醯 胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6-氯基-嗒 -155- 200524901 (11) 畊-3 -基）-醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸嘧啶-心基 醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（4-甲基-嘧 口定-2 -基）-薩胺 2 - [ 2 - ( 5 -漠基-D比呢-3 -基）-乙醒胺基]-戊酸D比哄-2 _ 基醯胺 2-（ 2-羥基-3-甲基-丁胺基）-戊酸吡啡-2-基醯胺 2 - [2- (3 -本氧基-苯基）~乙釀胺基]-戊酸（4-氣基- 6-甲基-嘧啶-2 -基）-醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6-氯基-吡 畊-· 2 -基）_醯胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-Ν-Π比啡-2-基-丁 醯胺 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸吡哄-2 -基 醯胺 2- ( 2-羥基-3二甲基-丁醯胺基）-戊酸吡哄-2-基酿 胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-N-D比畊-2-基-丙 醯胺 2- ( 2- ( 3,5-二氟基-苯基）-2-羥基-乙醯胺基]-戊酸 吡畊-2-基醯胺 2-[2- ( 3 二氟基-苯基）-2-羥基-乙醯胺基]-戊酸吡 啡- 2 -基醯胺 - 156 - 200524901 (12) 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6-二丁胺 基-吼哄-· 2 -基）-釀胺 2 - [ 2 - ( 3 -苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6 - ( 1 -乙 基-丙胺基吡畊-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6-異丙胺 基-吼畊-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3-苯氧基-苯基）-乙醯胺基；I-戊酸（6-乙胺基-吡畊_2_基）-醯胺 2 - [ 2 - ( 3 -苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6 ·丁胺基-吡畊-2-基）-醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6 -氯基-嗒畊-3 -基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；1-戊酸嘧啶-4-基醯胺 2 - [ 2 - ( 3 -苯氧基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6 - (丁基-甲基-胺基）-吡哄-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3, 5·.二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-三氟 甲基-吼啶-2 -基）-醯胺 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺基}-菸鹼醯胺 2 - [ 2 - ( 3 ? 5 - 一氯基-苯基）-乙酿胺基]-戊酸[5- ( 4 -氣 基-苯氧基）-喃D定-2 -基]-酸胺 2_[2- ( 3:5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-0 -甲 苯氧基-嘧啶-2 -基）-醯胺 -157- 200524901 (13) 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-m-甲 苯氧基-嘧啶-2-基醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-三 級-丁基-苯氧基）-嚼陡-2 -基]-釀胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-戊氧 基··嘧啶-2 -基）-醯胺 2-[2- ( 3二氟基-苯基）'乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-三 氟甲基-苯氧基）-嘧啶-2-基]-醯胺 2 - [2 - ( 3,5 - 一每v基-苯基）-乙釀胺基]~戊酸[5-(蔡- 2-基氧基）-嘧啶-2 ··基]-醯胺 2-[2，·（ 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 4-甲 氧基-苯氧基）-U密D定-2 -基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）乙醯胺基卜戊酸（5-p-甲苯 氧基-嚼Π定-2 -基）-驢胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸（5-甲基-嘧啶-2 -基）-醯胺 2-[2~ ( 3,5 - ___^氣基-苯基）v乙驢胺基]-戊酸（5 -漠基~ 嘧啶-2 -基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-氯基-嘧啶-2-基）-醯胺 6 - { 2 - [ 2 - ( 3 : 5 -二氟基-苯基)_乙酿胺基]•戊醯胺基} _ 菸鹼酸乙酯 3 - ( 6 - { 2 - [ 2 - ( 3 ; 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基）一吡啶-3-基）-丁 -2-烯酸甲酯 - 158- 200524901 (14) 2 - [2 - ( 3,5 - _•氨/基-本基）-乙釀胺基]-戊酸（5 -本甲 基-吼啶-2-基）-醯胺 4-（ 6-{2-[2-. ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基）-吡啶-3-基哌D并-1-羧酸三級-丁酯 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-氰基-吡啶-2 -基）-醯胺 3 - ( 6 - { 2 - [ 2 - ( 3 ; 5-二氟基-苯基）-乙醯胺基：I-戊醯胺 基吡啶-3-基）-丁酸甲酯 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（6 -氯基-吡畊-3 -基）-醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 -(卜羥 基-1-甲基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸.（5·溴基-吡畊-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜羥 基-1 -甲基-戊基）-D比呢-2 -基]-酿肢 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 1 - 丁 基-乙條基吼π定-2-基]-酿胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[甲基-(3 -甲基-乙基）-胺基]-卩比哄-2-基}-釀胺 2 - [ 2 ~ ( 3,5- 一氯基-苯基)•乙驢胺基]-戊酸[5- ( 了基-甲基-胺基吡畊-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；I-戊酸[5- ( 丁基-乙基-胺基）-吡啡-2-基]-醯胺 -159- 200524901 (15) 2-[2- ( 3二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(環丙 基甲基-丙基-胺基）-吡哄-2-基]-醯胺 2_[2_ ( 3,5-二氟基·苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(乙基-甲基-胺基）_吼哄-2 -基]-釀胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{6-[甲基-(3-甲基-丁基）-胺基;I-嗒畊-3-基醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6 - ( 丁基-甲基-胺基）-嗒哄-3-基]-醯胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[6-(卜乙 基-丙胺基）-嗒畊-3-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[6- ( 丁基-乙基-胺基）-嗒啡-3-基]-醯胺 2- [2- ( 3 ,5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸[6-(己基-甲基-胺基）-嗒哄-3-基]-醯胺 3- ( 2-{2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基}-嘧啶-5··基）-丁 -2-烯酸甲酯 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-溴基-吡啶_ 2 -基）_醯胺 2 - [ 2 - ( 3 ; 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5 -嗎福 啉-4-基-吼哄-2-基）-醯胺 2 - [ 2 - ( 3,5- 一氯基-苯基)-乙酸胺基]-戊酸 (6_申基_ 吡啶-2 -基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基.·苯基）-乙醯胺基；I-戊酸（5-苯乙 胺基-吼畊-2-基醯胺 -160- 200524901 (16) 2- ( 2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(苯 甲基-甲基-胺基）-吡哄-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）·乙醯胺基]-戊酸（5-二苯 甲胺基-吼畊-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜甲 氧基甲基-丙胺基吡啡-2-基]-醯胺 2-[2 ·.( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸.（5-異丙 胺基-吼哄-2-基醯胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 2-羥 基-乙胺基）-吼哄-2 -基]-酸胺 •2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-苯甲 胺基-吼啡-2-基醯胺 2- [2- ( 3;5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸[5-(苯甲 基-乙基-胺基）-吡畊-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-吡咯 β疋-1 -基-吼啡-2 -基J -酸胺 2 -[2- ( 3-氟基- 5-¾咯啶-卜基-苯基）-乙驢胺基]-戊 酸（5 -吡咯啶-卜基-吼□井-2 -基）-醯胺 2- [2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸’吡畊-2-基- 醯胺 3- ( 6-{2-[2 -（ 3,5·二氟基-苯基 )_乙驢胺基]’戊驢胺 基）一吡啶-3-基）-丙烯酸甲酯 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 -(]-甲 基-3 -嗣基-1"-]卜儲基）-吼D疋-2 -基]-酿胺 -161- 200524901 (17) 2 - [2- ( 3,5 - 一氯基-苯基）-乙醜胺基]-戊酸[5- ( 1-甲 基-3 -酮基-丁基）-吡啶-2 -基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(吡畊-2 -基胺基）-哦哄-2 -基]-釀月女 2-[2- ( 3，5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜羥 基-卜甲基-丁基）-吡畊-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-胺 基-卜甲基-丁基吡啶-2-基]-醯胺 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基；Μ戈酸[5 - ( 1 -甲 基-3-甲胺基-·丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2- [2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 2-羥基-乙胺基）-1-甲基-丁基l·吡啶-2-基卜醯胺 2 - [ 2 ·· ( 3 ; 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 1 _·甲 基-3 - ( 2，2，2 -三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2 -基卜醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 3 -羥 基-1-甲基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3.5 - —氯基-苯基）-乙酿胺基]-戊酸{5-[3·( 2,2,2-三氟基-乙胺基）-丁基]-Dtt啶-2-基}-醯胺 3 - ( 5 - { 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基}-吡哄-2-基胺基）-丙酸甲酯 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-乙醯 基-〇比啶-2 -基）-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-酮 基-丁 -]-條基）-Dtt D疋-2 -基]-薩胺 -162- 200524901 (18) 3一（ 6-{2-[2- ( 3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺 基卜吡啶-3-基）-丙酸甲酯 6-{2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊醯胺基}-菸鹼酸甲酯 2-[2- ( 3,5-二氟基··苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-酮 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(1-羥 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-.[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]戊酸[5- ( 3-甲 胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；1-戊酸[5- ( 3-乙 胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 3 -丙 胺基-丁基）-吡啶-2-基-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(3-異 丙胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基}-戊酸[5- ( 3-丁 胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2 - [2 - ( 3.5 -—魏基-苯基）-乙酿胺基]-戊酸[5- ( 3 -異 丁胺基-丁基卩tt卩疋-2-基]-釀胺 2 - [ 2 - ( 3,5-二氟基-苯基)-乙酿胺基]_戊酸{5-[3- ( 3-甲基-丁胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；l·戊酸- ( 3-甲基-丁胺基）-丁基l·吡啶-2 -基}-醯胺 -163 - 200524901 (19) 6-{2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]•戊醯胺基}一 菸鹼酸 2-[2- ( 3 ;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜異 丁胺基-乙基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1 -（ 3,3-二甲基-丁胺基）-乙基]-吡啶-2-基}-醯胺 2-[2~ ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；Μ戈酸{5-[1 .·(]-乙基-丙胺基）-乙基；l·吡啶-2-基卜醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 1 -( 2,252 -三氟基-乙胺基）-乙基]-吡啶-2-基}-醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 -(卜丁 胺基-乙基）-吡啶-2 -基卜醯胺 2 - [ 2 - ( 3 J -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 -(卜嗎 福琳-4 -基-乙基）-P比β定-2 -基]-釀胺 2-[2-('3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜苯 甲胺基-乙基）-吡啶-2 -基]-醯胺 2-[2_(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜環 丙胺基-乙基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(卜環 丙胺基-乙基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5 - 一氣基-本基）-乙釀胺基]-戊酸{5-[1- ( 3_ 苯甲基-吼略卩疋-3 -基胺基）-乙基]-卩比卩疋-2 -基}-酿胺 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）·乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 1 -(卜 本甲基-D比略D疋-3 -基胺基）-乙基]-Dtt呢-2 -基}-釀胺 -164 - 200524901 (20) 2-[2- ( 3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基卜戊酸[5- (1-環 丁胺基-乙基）-吡啶-2 -基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-酮 基-丁基）-吡畊-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5 -一氟/基-苹基）-乙釀胺基]-戊酸[5- ( 1-甲 基-3-酮基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5 --一赢基-苯基）-乙薩胺基卜戊酸[5 - ( 1 -甲 基-3-酮基-丁基）_吡啶-2-基]-醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 - 一氯基-苯基）-乙釀胺基]-戊酸丨5 - [ 1 -甲 基-3- ( 2,2,2-三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶· 2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[卜甲 基-3 - ( 2，2 5 2 -三氟基-乙胺基）-丁基]•吡啶-2 -基}-醯胺 2-[2- ( 3,5-一氣基-苯基）-乙驢胺基]-戊酸{5-[卜甲 基-3- ( 2,2,2-三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 2 - [2 - ( 3.5 - 一氣基-苯基）-乙醒胺基]-戊酸{5-[1-甲 基- 3·· ( 2,2,2-三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 - 一親基-苯基）-乙釀胺基]*戊酸[5 - ( 3 -嗎 福啉-4-基-丁基）-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5- 一赢基-本基）-乙釀胺基]-戊酸[5- ( 3-口比 略卩定-1 -基-丁基）-吼Π疋-2 -基]-酿胺 2 - [ 2 - ( 3.5- 一 基-苯基）-乙薩胺基]_戊酸[5_(3_苯 甲胺基-丁基）-吡啶-2 -基]-醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 3 -環 丙胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 -165 - 200524901 (21) 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 3 -環 丁胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-(卜 口比略卩疋-1 -基-乙基）-哦卩疋-2 -基]-酸胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[1-(4-甲基-呢哄-1 -基）_乙基]-卩比卩疋-2 -基}-酿肢 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]_戊酸{5-[1- ( 4-甲基*哌哄·!-基）-乙基；I-吡啶·2-基卜醯胺‘ 2 - [ 2 ··· ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 1 - ( 2 -經基-乙胺基）-乙基]••卩比卩疋-2 -基丨-釀纟女 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸彳5-[1-曱 基-3- ( 2,2;2-三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2，-基}-醯胺 2 - [ 2 ··( 3 , 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ I -甲 基-3- ( 2,2,2-三氟基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基}-醯胺 2-[2-(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(3-環 丙胺基-丁基）-吼淀-2 -基]·•薩胺 2-[2- ( 3 ;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]•戊酸[5- ( 3-環 丙胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-酮 基-丙燃基）-吼D定-2 *•基]-酿胺 2 - [ 2 - ( 3 ; 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基；l·戊酸[5 - ( 3 -羥 基-3 -甲基-丁基）-D比卩疋-2 -基]-S盜胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5 -羥甲 基-口 tt U定-2 -基）-釀胺 - 166- 200524901 (22) 2-[2- ( 3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3 -環 Γ*胺基· ·丁基）-吼卩疋-2 -基]-釀胺 2 - [2- ( 3,5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3 -環 丁胺基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3?5~ —^氯基_.苯基乙釀胺基]-戊酸[5- ( 3 -本 甲胺基-卜甲基-丁基）··吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3 二氟基-苯.基）-乙醯胺基]-戊酸[5- ( 3-苯 甲胺基-卜甲基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2~(3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5、[3-(卜 苯基-乙胺基丁基：l·吡啶-2-基卜醯胺 2 _ [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 3 -(卜 苯基-乙胺基）-丁基]•吡啶"2-基}-醯胺 · 2 - [ 2 - ( 3，5 -二’氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 3 - ( 2 -羥基-1-苯基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基}-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 2-羥基-1-苯基-乙胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 2 - [ 2 - ( 3.5- 一.氣基-苯基）-乙酿胺基]-戊酸{ 5 - [ 3 - ( 2 -三氟甲基-苯甲胺基）-丁基；l·吡啶..2-基}-醯胺 2-[2· ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 3-三氟甲基-苯甲胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3:5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3-( 2,4-二氟基-苯甲胺基）-丁基]-吡啶-2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 4-氯基-苯甲胺基）-丁基]-吡啶-2 -基卜醯胺 -167- 200524901 (23) 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 4-甲氧基-苯甲胺基）-丁基l·吡啶_2-基}-醯胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 3 - ( 2 -赢基-苯甲胺基）-」基]-D比D定-2 -基}-酸胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基;I-戊酸{5-[3- ( 3-氯基-苯甲胺基）·· 丁基;l·吡啶-2-基}-醯胺 2,-[2_ ( 3;5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 4-裁基··苯曱胺基）-丁基]-吼D疋~ 2 -基}··酸胺 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 - [ 3-（ 3 -氟基-苯甲胺基）-丁基l·吡啶-2-基}-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[3- ( 4-三氟甲基-苯甲胺基）-丁基吡啶-2-基}-醯胺 2_[2_ ( 3…m.氟基-苯基）-乙醯胺基；Μ戈酸[5- ( 3-苯 甲胺基-丁基吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3:5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]ν戊酸[5- ( 3-苯 甲胺基-丁基）_咄啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3:5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-甲醯 基-吡啶-2-基）-醯胺 2·[2- ( 3,5〃二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[卜（4-甲基-ί派卩定-1 -基）-乙基]-D比卩疋-2 -基}-醒胺 2 - [2 - ( 3 ^ -二氟基-苯基）-乙醯胺基；1-戊酸（5 -乙烯 基-吡哄_ 2 -基）-醯胺 2 - [ 2 - ( 3 ; 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{ 5 -[]-(心 苯基-哌啶基-卜基）·乙基]-吡啶-2…基}-醯胺 -168 > 200524901 (24) 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5-甲醯 基-〇比啡-2-基）-醯胺 2-[2- ( 3-三氟甲基-苯基乙醯胺基；k戊酸[5- ( 3-酮 基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3'三氟甲基-苯基）-乙醯胺基；l·戊酸[5- ( 1-甲 基-3-酮基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3-三氟甲氧基-苯基）-乙醯胺基]“戊酸[5- ( 1_ 甲基-3-酮基-丁基）-吡啶-2-基]-醯胺 2 - [2 - ( 3 ; 5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5 - 丁胺 基-甲基-D比D井-2 -基）-酿胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；h戊酸{5-[ ( 3,3-二甲基-丁胺基）-甲基]-吡啡_2-基}-醯胺.、_ ‘ 2-[2- ( 3,5-—氯基-苯基）-乙酿胺基]-戊酸{5-[ ( 1-本 基··丙胺基）一甲基]吼哄-2-基卜醯胺 2 - [2 - (3,5 -—截基-苯基）.-乙酿胺基]-戊酸{5-[ ( 1-本 甲基-吼咯啶-3-基胺基）-甲基;I-吡哄·_2-基卜醯胺 2-[2- ( 3,5-—一贏基-苯基）-乙酿胺基]-戊酸[5- ( 1-控 基-乙基）-D比啡-2-基]-釀胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；1-戊酸[5-(卜羥 基-戊基）-吡哄-2-基]-醯胺 2 - [ 2 - ( 3,5_二氟基-苯基)-乙醯胺基]-戊酸[5 _ ( 4 - Φ 基-哌哄基甲基）-咄畊-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3?5-_一氟/基-苯基）-乙酿胺基卜戊酸（5 -經甲 基-批哄-2 -基）-醯胺 - 169- 200524901 (25) 2-[2- ( 3二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-苯乙胺 基-甲基）-吡哄-2-基]-醯胺 2-[2- ( 3,5 - 一.赢基-苯基）-乙酸胺基]戊酸[5-(異丁 胺基-甲基）-吼哄-2 -基]-酸月女 2-[2- ( 3 ,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5-(苯甲 胺基-甲基）-吡畊-2 -基]··醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）乙醯胺基]-戊酸{5-[ ( 3-甲 基-丁胺基）-甲基]-吡畊-2-基}-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸{5-[ ( 4-氯 基-苯基）-羥基-甲基l·吡啡-2-基}-醯胺 6-[2- ( 6,8-二氟基- 1 5 2 5 3,4 -四氫基-萘-2-基胺基）-戊 醯胺基]-菸鹼酸甲酯 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸[5 - ( 1 -羥 基-1-甲基-燒丙基）-D比D疋-2-基]-酸肢 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸( 4-甲基-吼哄-1-基）-丁基：l·吡啶-2-基}-醯胺 2-[2- ( 3,5-二氟基-苯基）-乙醯胺基；K戊酸（5-{[甲 基-(3-甲基-丁基）-胺基]-甲基卜吡畊-2-基）-醯胺 2 - [ 2 - ( 3 5 5 -二氟基-苯基）·乙醯胺基]-戊酸（5 - [ ( 3 -羥基-丁胺基）-甲基]_·吡哄-2-基}-醯胺 2 - [ 2 - ( 3.5- 一氟.基-苯基)-乙釀胺基]-戊酸{5_[ ( 1_本 基-乙胺基）-甲基]-吡畊-2-基）-醯胺 2-[2-(3;5 -二氟基-苯基）-乙醯胺基]-戊酸（5 -乙醯 基-吼啡-2 -基）-醯胺 -170- 200524901 (26) 6-[2-(6,8-二氟基-],2,3,4-四氫基-_-2-基胺基）-戊 醯胺基]-菸鹼酸甲酯 2- ( 6,8-二氟基- l52,3,4-四氫基-萘-2-基胺基）'戊酸 (5 -溴基-〇比畊-2 -基）-醯胺 2- ( 6,8-二氟基四氫基-萘-2-基胺基）'戊酸 吡畊· 2 -基醯胺 2- ( 6,8-二氟基+ 2,3,4-四氫基-萘-2-基胺基）-戊酸 (5 -氰基·13比口井-2 -基）-酸胺 2- ( 6,8-二氟基·]，2,3,4-四氫基-萘-2-基胺基）-戊酸 [5 - ( 3 - g同基-丁基）-吡畊-2 -基]-醯胺 2-(5,7-二氟基_1，2,3,4-四氫基-萘-2-基胺基）-戊酸 丨5 - [ 3 -(卜苯基-乙胺基）—丁基]-吡啶-2 -基}-醯胺 或其醫藥上可接受的鹽。 1 *7 · —種用以抑制哺乳動物 A /3 -肽製造之醫藥組成 物，其包含如申請專利範圍第1 - 1 6項中任一項之化合物 或其醫藥上可接受的鹽，其量爲可有效抑制A A —肽之製 造，和醫藥上可接受的載體。 1 8 ·如申請專利範圍第1 - 1 6項中任一項之化合物或其 醫藥上可接受的鹽在用於製造可抑制A/3-肽之製造的藥 物上之用途。 1 9 · 一種用於治療哺乳動物之與 A万-肽製造有關的 疾病或情況之醫藥組成物，其包含（a )如申請專利範圍 第1 - ] 6項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽；（b )一種選自記憶增強劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病 -171 - 200524901 (27) 劑、睡眠失調劑、抗發炎劑、抗氧化劑、膽固醇調整劑和 抗高血壓劑；和（c ) 一種醫藥上可接受的載體；其中（a )和（b )以提供組成物有效治療該等疾病或情況的量存 在。 2 0 .如申請專利範圍第1 8項之用途，其中該藥物另包 含一種活性劑，選自記憶增強劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、 抗精神病劑、睡眠失調劑、抗發炎劑、抗氧化劑、膽固醇 調整劑和抗高血壓劑。 -172 - 200524901 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    -3-
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