WO2004078723A1 - ４－ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物 - Google Patents

４－ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物 Download PDF

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pyridine
pyridylmethylthio
ring
compound
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Takahiro Honda
Hisashi Tajima
Yoshimasa Sasabuchi
Kenji Kawashima
Kazuyoshi Okamoto
Minoru Yamamoto
Masakazu Ban
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Santen Pharmaceutical Co. Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a 4-pyridylalkylthio group useful as a pharmaceutical as a substituent or a salt thereof.
  • These compounds are therapeutic agents for diseases involving angiogenesis and increased vascular permeability, especially cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polyps It is useful as a therapeutic agent for choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, and atherosclerosis.
  • Angiogenesis is a phenomenon in which a new blood vessel network is formed from existing blood vessels, and is mainly observed in small blood vessels.
  • Angiogenesis is inherently a physiological phenomenon and is essential for embryonic angiogenesis, but in adults, it is usually limited to limited areas such as the eclampsia and follicles and the wound healing process. Only observed.
  • VEGF Vascular endothelial cell growth factor
  • drugs used in such treatment include indoline 2-one fog conductor (see W098 / 50356 pamphlet), phthalazine derivatives (see W098 / 35958 pamphlet), quinazoline derivatives (country) ⁇ Publication W097 / 30035 pamphlet), anthranilic acid amide derivatives (see international publication W000 / 27819 pamphlet), 2-aminonicotinic acid derivatives (see international publication TO01 / 55114 pamphlet), etc. it can.
  • these patent documents do not describe any compounds having a 4-monopyridylalkylthio group as a substituent.
  • the present inventors have conducted research on the synthesis of new compounds having a 4-pyridylalkylthio group as a substituent, and have succeeded in creating many new compounds. Furthermore, As a result of various studies on the pharmacological actions of these compounds, these compounds have cell growth inhibitory action, tumor growth inhibitory action, foot edema inhibitory action or choroidal neovascularization inhibitory effect, and angiogenesis and increased vascular permeability are involved.
  • the present invention was completed by finding it useful as a therapeutic agent for arteriosclerosis and the like. .
  • the present invention provides a novel compound having a 4-pyridylalkylthio group useful as a medicine as a substituent or a salt thereof.
  • the novel compound having a 4-pyridylalkyl-thio group as a substituent according to the present invention has an excellent cell growth inhibitory effect, tumor growth inhibitory effect, foot edema inhibitory effect or choroidal neovascularization inhibitory effect, Diseases that involve neoplasia or increased blood permeability, such as cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular It is useful as a therapeutic agent for edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis, etc.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula [I] or a salt thereof (hereinafter referred to as a compound of the present invention unless otherwise specified) and a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention. More specifically, the present invention relates to a therapeutic agent for a disease associated with angiogenesis or increased vascular permeability comprising a compound as an active ingredient, such as cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration. , Diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal angiopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis, etc.
  • a therapeutic agent for a disease associated with angiogenesis or increased vascular permeability comprising a compound as an active ingredient, such as cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration. , Diabetic retinopathy, retinopathy of prematur
  • ring A represents a 5-membered aromatic heterocycle or 6-membered aromatic heterocycle which may be condensed with a benzene ring or a cycloalkane ring;
  • B represents an alkylene group
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a permanent atom, a hydroxy group, a B-substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl grave, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.
  • R 1 and R 2 may be taken together to form a substituted or unsubstituted heterocycle
  • X and Y are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.
  • a substituted or unsubstituted aryl group, a mercapto group, a substituted or unsubstituted alkylthio group, a substituted or unsubstituted arylthio group, a carboxy group or its ester or its amide, a cyano group, and a -tro group 1 represents one or more groups; p represents 0, 1 or 2;
  • q 0 or 1. same as below.
  • the cycloalkane ring is a cycloalkane ring having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, and a cyclooctane ring.
  • the aromatic hetero five-membered ring refers to a monocyclic aromatic silicon five-membered ring having 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring.
  • the aromatic double-membered ring condensed with a cycloalkane ring refers to a ring in which a cycloalkane ring and an aromatic hetero five-membered ring are condensed.
  • the aromatic double or six-membered ring refers to a monocyclic aromatic hetero six-membered ring having 1 to 4 nitrogen atoms in the ring.
  • Specific examples include a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, [1, 2, 3] triazine ring, [1, 2, 4] triazine cage or [1, 2, 3, 4].
  • Examples thereof include a tetrazine ring, preferably a pyridine ring or a pyrazine ring, and particularly preferably a pyridine ring.
  • An aromatic hetero 6-membered ring fused with a cycloalkane ring refers to a ring obtained by condensing a cycloalkane ring and an aromatic hetero 6-membered ring.
  • Alkylene is straight-chain or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples include methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, 2-methyltrimethylene, and the like.
  • Alkoxy represents straight-chain or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, ⁇ -butoxy, ⁇ -pentoxy, .. ⁇ -hexoxy, ⁇ -octyloxy, ⁇ -octynoleoxy, isopoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert —Butoxy, isopentoxy and the like.
  • Alkyl represents straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples are methyl, ethyl, n-propyl, n-butynole, n-pentinole, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, in ' A pentyl etc. are mentioned.
  • Cycloalkyl refers to cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples and And cyclopropynole, cyclobutinole, cyclopentinole, cyclohexenole, cyclopentyl heptyl, cyclooctyl and the like.
  • An indole is a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms or a condensed polycyclic hydrocarbon formed by condensation of these with a cycloalkane ring.
  • Specific examples include monocyclic aromatic hydrocarbons such as phenyl; condensed polycyclic aromatic hydrocarbons such as naphthyl, anthryl, phenanthryl, etc .; condensed polycyclic hydrocarbons such as indanyl, tetrahydrodronaphyl, and tetrahydro Examples include droanthril.
  • the aryloxy refers to a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon oxy having 6 to 14 carbon atoms or a condensed polycyclic hydrocarbon oxy formed by the condensation of them with a cycloalkane ring.
  • Specific examples include phenoxy, which is a monocyclic aromatic hydrocarbon oxy; naphthoxy, anthoxy, phenanthroxy, etc., which are condensed polycyclic aromatic hydrocarbon oxy; condensed polycyclic hydrocarbons Indanoxy, tetrahydrodronaftoxy, tetrahydroanthroxy, and the like are examples.
  • a heterocycle is a saturated or unsaturated monocyclic heterocycle or condensed polycyclic complex having 1 to 4 helium atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Indicates a prime ring.
  • saturated monocyclic heterocycles include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine and the like having a nitrogen atom in the ring; tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane and the like having an oxygen atom in the ring Tetrahydrothiophene having a sulfur atom in the ring, tetrahydropyran, etc .; Morpholine having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, etc .; Thiomorpholine having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring, etc.
  • unsaturated monocyclic double rings include pyridine, pyrimidine, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazine, etc. having a nitrogen atom in the ring; Furan, etc. in the sulfur atom, thiophene, etc. in the ring; Oxazol, etc. having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring; Thiazole, etc.
  • a condensed polycyclic heterocycle may be formed. .
  • Alkylamino means mono- or dialkylamino. Specific examples thereof include monoalkylamino which is methylamino, ethylamino, etc .; dialkylamino which is dimethylamino, jetylamino, ethylmethylamino and the like.
  • Arealamino means mono or gialylamino. Specific examples include monoarylamino, phenylamino, naphthylamino, methylphenylamino and the like; diarylamino, diphenylamino, naphthylphenylamino and the like.
  • acyl refers to a hydropower / reponinole, an alkylcarbonyl, a cycloalkylcarbonyl, an arylcarbonyl or a heterocyclic carbonyl.
  • specific examples include formyl which is hydrocarbonyl; acetyl which is alkylcarbonyl; Pentynolecarbonyl, cyclohexylenocarbonyl, etc .; allylcarbonyl benzoyl, naphthoyl, toluoyl, etc .; heterocyclic carbonyl, furoyl, tenoyl, picolinol, nicotinol, isonicotinoyl, etc.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Alkylthio is a straight chain or branched alkylthio having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples include: methylthio, ethylthio, n-propylthio, ⁇ -pentylthio, ⁇ -pentylthio, ⁇ -hexylthio, ⁇ -heptylthio, ⁇ -age cutinorethio
  • Arylthio is a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon thio having 6 to 14 carbon atoms or a condensed polycyclic hydrocarbon thio formed by condensing them with a cycloalkane. Indicates.
  • monocyclic aromatic hydrocarbons such as phenylthio
  • condensed polycyclic aromatic hydrocarbons such as naphthylthio, anthrylthio, phantolylthio, etc .
  • condensed polycyclic hydrocarbons such as indanylthio Tetrahi dronaftylthio, Tetrahidranthrylthio and the like.
  • Alkenyl means straight or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include bulle, arryl, propenyl, butyr, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, sec-butyr, tert-pentul, and the like.
  • Alkynyl represents straight-chain or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include echtur, probule, butur, pentynyl, hexynyl, heptynyl, otatur, sec-butul, tert-pentynyl and the like.
  • the carboxy group ester refers to an ester with an alkyl alcohol, aryl alcohol or the like.
  • anoleno quinoleno alcohol is methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, etc.
  • aralkyl alcohol include phenol, naphthol. Tolol, antolol, cresol, xylenol and the like.
  • the amide of a carboxy group refers to an amide with an alkylamine, cycloalkylamine, arylamine, heterocyclic amine or the like.
  • alkylamines include methylamine, ethylamine, ethylmethylamine, dimethylamine, jetylamine, benzylamine and the like.
  • cycloalkylamine include cyclohexyl / reamine, cyclohexylmethylamine, and the like.
  • arylamine include aniline, naphthylamine, diphenylamine, ethenylphenylamine, anicidin, toluidine, etc.
  • Specific examples of the ring ring amine include benzofuranylamine, quinolylamine and the like.
  • Sulfool represents anolenoquinoles / lehoninole or arenoresnolephonyl. Specific examples include methane suleno honinore, ethane suleno honinole, ethane suleno honinole, and the like;
  • a substituted alkoxy group is a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an alkoxy group substituted with an aryl group, an aryloxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aryl group substituted with an alkoxy group, a heterocyclic group
  • An alkoxy group having a group as a substituent is shown.
  • the substituted aryloxy group is a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hetero group, an amino group, an alkylamino group, an arylamino group, a mercapto group, an al.
  • a substituted alkyl group that represents an aryloxy group as a group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an aryl group, or an aryl substituted with a halogen atom.
  • aryl group substituted with alkoxy group, heterocyclic group a Group, alkylamino group, arylamino group, mercapto group, alkylthio group, arylthio group, carboxy group or its ester or amide, formyl group, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, cyano group, and An alkyl group having one or more groups selected from a nitro group as a substituent.
  • a substituted cycloalkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl —Luoxy group, alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, amino group, alkylamino group, arylamino group, mercapto group, alkylthio group, arylthio group, strong loxy group or its ester or its amide , A formyl group, an alkyl canoleponyl 'group, an allylcarbol group.
  • a substituted alkyl group having one or more groups selected from a cyano group and a nitro group as a substituent.
  • alkyl groups substituted by esters of carboxy groups
  • a substituted heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an alkoxy group substituted with a halogen atom, an aryloxy group, an alkyl group, an alkyl group substituted with a halogen atom, or an alkyl substituted with a hydroxy group Group, carboxy group or alkyl group substituted with ester thereof, cycloalkyl group, aryl group, bicyclic group, amino group, alkylamino group, arylamino group, amino group substituted with acyl group , Mercapto group, alkylthio group, arylthio group, carboxy group or its ester or amide, carbonyl group (oxo group), formyl group And a heterocyclic group having one or more groups selected from an alkyl carbonyl group, an aryl carbonyl group, a thiocarbonyl group (thixo group), a cyano group, and a nitro group as
  • a substituted alkylamino group is a group in which the alkyl moiety is a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an ali ⁇ "oxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an amino group, an alkylamino group, an arylamino group, or a mercapto group.
  • One or more groups selected from alkylthio group, arylthio group, carboxy group or ester or amide thereof, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, cyano group, and nitro group are substituted.
  • an amino group is a group in which the alkyl moiety is a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an ali ⁇ "oxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an amino group, an alkylamino group, an arylamino group
  • a substituted arylamino group is a group in which the aryl moiety is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an amino group, an alkylamino group, an aryl group.
  • a substituted acyl group that represents an amino group as a substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an amino group, or an alkylamino group.
  • T-reelamino group mercapto group, alkylthio group, arylthio group, carboxyl group or ester or amide thereof, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, cyano group, and nitro group 1 or
  • An acyl group having a plurality of groups as substituents is an acyl group having a plurality of groups as substituents.
  • the substituted alkylthio group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a cyclyl alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an amino group, an alkylamino group, an arylamino group, a carboxy group, an ester thereof or an amino group thereof.
  • an alkylthio group having one or more groups selected from a substituent, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, a cyano group, and a nitro group as a substituent.
  • the substituted arylothio group is a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an amino group, an alkylamino group, an aryl amino group, a carboxy group or an ester thereof. Or, it represents an aryl group having one or more groups selected from the amide, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, cyano group, and ditro group as a substituent.
  • the compound of the present invention has a free hydroxyl group, amino group, alkylamino group, arylamino group or mercapto group as a substituent, these substituents may be protected with a protecting group.
  • the heterocyclic group has a nitrogen atom, the nitrogen atom may be protected with a protecting group.
  • the protecting group for the hydroxyl group includes an unsubstituted alkenyl group such as a allyl group; an unsubstituted heterocyclic group such as a tetrahydropyranyl group and a tetrahydrofuranyl group; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, tert-Butoxycarbonyl group, Buroxycarbonyl group, Benzyloxycarbonyl group, Benzyloxycarbonyl group, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, etc.
  • Trimethylsilyl group Triethylsilyl group, Triisopropyl silyl group And a substituted silyl group such as tert-butyldimethylsilyl group and tert-butyldiphenylsilyl group;
  • the protecting group for the nitrogen atom means an unsubstituted alkenyl group such as an aryl group; a trichloroacetyl group, a trifluoro group
  • Substituted acyl groups such as acetyl group
  • Unsubstituted acyl groups such as formyl group, acetyl group, benzoyl group, picolinol group
  • Ester group such as trichloro-open ethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, diphenylmethoxycarbonyl group, phenoxycarbonyl group
  • substituted sulfonyl group such as toluenesulfonyl group, 2,4,6-trimethylbenzenes
  • the protecting group of the mercapto group an unsubstituted alkenyl group such as Ariru group; Tetorahi Doropi Ranil group, an unsubstituted heterocyclic group such as Tetorahi Dorofuraniru group; main butoxycarbonyl group, Etokishika ⁇ / levo two Honoré group 3 ⁇ 4 isobutoxycarbonyl group And tert-butoxycarbonyl group, bioxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, and esters such as p-methoxybenzyloxycarbonyl;
  • the “salt” in the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and is a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like.
  • the compound of the present invention may take the form of hydrate or solvate.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include the following i) to i i i).
  • ring A is a pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidazole 1, a [1, 2, 3] triazol ring, a furan ring, a thiophene ring, an oxazole ring, an isoxazol ring, a thiazoone A compound selected from the group consisting of a thiol ring, an isothiazol ring, a tetrahydroindole ring, a tetrahydrobenzofuran ring, and a tetrahydrobenzo [b] thiophene ring.
  • Ring A is more preferably a pyrazole ring, a furan ring, a thiophene ring, or a tetrahydrobenzo [b] thiophene ring, and a thiophene ring is particularly preferable.
  • ring A is a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a [1, 2, 3] triazine ring, a [1, 2, 4] triazine ring, [1, 2, 2, 3, 4] selected from tetrazine ring, tetrahydroquinoline ring, tetrahydroisoquinoline ring, tetrahydroquinoxaline ring and tetrahydrocinnoline ring, and ring A is more preferably a pyridine ring or a pyrazine ring.
  • a gin ring is particularly preferred. .
  • the compound satisfies the definition of (1) ii) to iii) and the definition of (2), and further, the partial structure [C] or the divided structure [D] Is a compound that is bonded to a carbon atom located in the ⁇ -position of a heteroatom on ring A.
  • R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkoxy group, substituted or unsubstituted An alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alkylamino group, or a substituted or unsubstituted arylamino group Or a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed by combining R 1 and R 2 ,
  • X and Y are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkylthio group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, and a cyano group. Indicate one or more groups,
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, an unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, an unsubstituted alkylamino group, or a substituted aryl amino group
  • R 2 is a hydrogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyl group, c) or R 1 and R 2 are combined to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • X is one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom and a substituted alkyl group
  • Y is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkoxy group, an unsubstituted alkyl group, an unsubstituted alkylthio group, a carboxy group or its ester or its amide, and a cyano group 1 or It is a plurality of groups.
  • a hydrogen atom a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkoxy group, an unsubstituted alkyl group, an unsubstituted alkylthio group, a carboxy group or its ester or its amide, and a cyano group 1 or It is a plurality of groups.
  • the options defined in the above (i) to (e) can be arbitrarily combined. Examples of particularly preferred specific compounds in the compounds of the present invention are shown below.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method. Each specific manufacturing method will be described in detail in “Examples of Manufacturing Examples” described later.
  • Ha I used in the following synthesis route represents a halogen atom.
  • the production method of the compound of the present invention can be roughly divided into the following methods 1 to 4).
  • the method can be appropriately selected depending on the type of the substituent.
  • an organic solvent such as methylene chloride, N, N-dimethylformamide (DMF), and N, N′-dicyclohexylcarbodiimide.
  • DC C O- (7-azabenzazotriazole—1 yl) — 1, 1, 3, 3, 3-tetramethyluronum.
  • Hexaful orofophosphate N-benzinore Reacting at room temperature to 50 ° C for 1 to 12 hours in the presence of a condensing agent such as ⁇ ⁇ --cyclohexyl diol diimide polymer bound and a base such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine Can be obtained.
  • a condensing agent such as ⁇ ⁇ --cyclohexyl diol diimide polymer bound
  • a base such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine
  • the raw material compound (I I) can be synthesized according to Synthesis Route 1-1.
  • the raw material compound (II) consists of the raw material compound (IV) and the raw material compound (Va) or the raw material compound (Vb) in an organic solvent such as DMF in the presence of a base such as triethylamine at 0 ° C to room temperature. It can be obtained by reacting for 1 to 12 hours.
  • the starting compound (II) can also be synthesized according to Synthesis Route 1 1-2.
  • the raw material compound (II) is obtained by mixing the raw material compound (VI) in an organic solvent such as methanol. It can be obtained by treatment at room temperature to 50 ° C. for 1 to 2 hours in the presence of a base such as 1N sodium hydroxide aqueous solution.
  • starting compound (Va) is obtained by changing starting compound (VII) from o ° c to room temperature in an organic solvent such as methylene chloride in the presence of a halogenating agent such as carbon tetrabromide monotriphenylphosphine. It can be obtained by processing for 1 to 4 hours.
  • the raw material compound (VI) can be synthesized according to Synthesis Kushiro 1-5. That is, the raw material compound (VI) is obtained by combining the raw material compound (VIII) and the raw material compound (IX) in an organic solvent such as N, N-dimethylacetamide, a transition metal catalyst such as palladium, The reaction should be performed at 60 ° C or 100 ° C for 2 to 24 hours in the presence of a catalytic ligand such as triphenylphosphine or a base such as N, N-disopropylethylamine. Can be obtained.
  • a catalytic ligand such as triphenylphosphine
  • a base such as N, N-disopropylethylamine.
  • the starting compound '(X) can be synthesized according to the synthesis route 2-1. That is, the starting compound (X) is reacted with the starting compound (IV) in an organic solvent such as methylene chloride in the presence of a halogenating agent such as thionyl chloride and a base such as pyridine at room temperature for 15 minutes to 3 hours. The resulting acid chloride (XI) and amine (III) are reacted in an organic solvent such as chloroform and in the presence of a base such as pyridine at room temperature to 80 ° C for 1 to 24 hours. Can be obtained.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride
  • a base such as pyridine
  • a base such as potassium carbonate
  • the starting compound (X I I) can be synthesized according to Synthesis Route 3-1.
  • the starting compound (XII) is prepared by combining the starting compound (XIII) and the amine (III) in an organic solvent such as tetrahydrofuran or DMF in the presence of a base such as N, N-diisopropylethylamine. It can be obtained by reacting at ° C to 50 ° C for 1 hour to 12 hours.
  • an oxidizing agent such as m-peroxybenzoic acid and hydrogen peroxide at 0 ° C. to room temperature for 1 to 12 hours.
  • the compound of the present invention produced by the above synthetic route can be made into the aforementioned salt, hydrate or solvate form by using a widely used technique.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or a salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention further comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or a salt thereof, It also relates to a method for treating diseases associated with increased permeability.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent cell growth inhibitory action in the pharmacological test (1) in 1 and finds an angiogenesis inhibitory effect. It was suggested that the increase in vascular permeability was inhibited. Furthermore, the compounds of the present invention showed excellent tumor growth inhibitory activity, foot edema inhibitory effect and choroidal neovascularization inhibitory effect in pharmacological tests (in vivo) of 2 to 4 using specific disease model animals. The present inventors have found it useful as a therapeutic agent for specific diseases involving vascular permeability.
  • VE GF-induced HUVE C proliferative response evaluation system which is one of the widely used methods for evaluating the angiogenesis inhibitory effect of ft in Vitro (HUVEC is normal (Meaning human umbilical vein-derived vascular endothelial cells) was used to carry out a cell growth inhibitory action test of the compound of the present invention.
  • the tumor growth inhibitory effect test of the compound of the present invention was carried out using a mouse tumor-bearing model, which is one of the widely used methods for evaluating the anticancer effect of drugs on i n v i v o
  • rat adjuvant arthritis model which is one of the widely used methods for evaluating the anti-arthritic effect of drugs on i n v i vo.
  • a test for inhibiting foot edema of the compound of the present invention was conducted. .
  • a neovascular expression test of the compound of the present invention was performed using a rat choroidal neovascularization model which is one of the widely used methods for evaluating the choroidal neovascularization inhibitory effect of drugs on iv ivo.
  • the compound of the present invention is useful as a therapeutic agent for diseases associated with angiogenesis or increased vascular permeability, specifically, cancer, rheumatoid arthritis, aging It is very useful as a treatment for macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, and atherosclerosis.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops, and the like, and they can be formulated using commonly used techniques. '.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. are excipients such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous kelic acid, calcium carbonate, hydrogen phosphate, sucrose, stearic acid, stearin Lubricants such as magnesium acid and talc, binders such as starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, low Degrading agents such as substituted hydroxypropylmethylcellulose and calcium citrate, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, stabilizers such as ethyl parabenzoate, benzyl alcohol, It can be prepared using flavoring agents such as sweeteners, acidulants, and fragrances as necessary. '
  • parenterals such as injections and eye drops are made of isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, and sodium phosphate.
  • Buffering agents such as sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, citrate, glacial acetic acid, trometamol, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxy stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • Activators such as sodium citrate and sodium edetate, benzalkonium chloride, paraben, benzotonium chloride, paraoxybenzoate, preservatives such as sodium benzoate and chlorobutanol, hydrochloric acid, ken Acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, charcoal p H adjusting agent such as sodium hydrogen, using if necessary a soothing agent such as benzyl alcohol, can be Seisuru tone.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like.
  • oral preparations can usually be administered at a dose of 0.01 to 100 Omg, preferably 1 to 10 Omg per day, in one or several divided doses.
  • eye drops usually have a concentration of 0.0 0 0 1% to 10% (w / v), preferably 0.0 1% to 5 ° / o (w / v) once or several times.
  • concentration 0.0 0 0 1% to 10% (w / v), preferably 0.0 1% to 5 ° / o (w / v) once or several times.
  • 2-Methyl chloride pyridine 4-Methanol (8.5 g, 59 mm o 1 s Reference compound 7-1) in methylene chloride (2500 mL) in triphenylphosphine (19 g, 7 1 mm o 1) and carbon tetrabromide (29 g, 88 mm o 1) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4-promomethyl-2-chlorophage pyridine.

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Description

明 細 書
4一ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物 技術分野
本発明は医薬として有用な 4一ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する 新規化合物またはその塩に関する。 それらの化合物は血管新生や血管透過性の亢 進が関与する疾患の治療剤、 特に癌、 関節リ ウマチ、 加齢性黄斑変性、 糖尿病網 膜症、 未熟児網膜症、 網膜静脈閉塞症、 ポリープ状脈絡膜血管症、 糖尿病黄斑浮 腫、 尋常性乾癬、 粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。 背景技術 '
血管新生とは既存の血管から新しい血管ネッ トワークが形成される現象であり 、 おも 細小血管で観察される。 血管新生は本来生理的な現象であり、 胎生期の 血管形成にとって必須であるが、 成人では、 通常、 子宫内膜、 卵胞等の限られた 部位や創傷治癒の過程等の限られた時期にしか観察されない。 ところが、 癌、 関 節リ ウマチ、 加齢性黄斑変性、 糖尿病網膜症、 未熟児網膜症、 網膜静脈閉塞症、 ポリープ状脈絡膜血管症、 糖尿病黄斑変性、 尋常性乾癬、 粥状動脈硬化等の疾患 において病的な血管新生が発生しており、 それら疾患の病態の進展'と密接に関係 している。 血管新生はその促進因子と抑制因子のパランスにより調節されており 、 それらのバランスが崩れることにより血管新生が発生すると考えられている
(Molecular Medicine voL 35 臨時増刊号 「症候 ·病態の分子メカニズム」 、 中山書店、 7 3— 7 4 ( 1 9 9 8 ) 、 および、 蛋白質 核酸 酵素 増刊 「 最先端創薬」 、 共立出版、 1 1 8 2— 1 1 8 7 ( 2 0 0 0 ) 参照） 。
血管内皮細胞増殖因子 （以下、 VEGFとする） は、 血管内皮細胞表面に存在する 受容体 （Fi t - iiDR/Flk- 1等） に特異的に作用して、 血管内皮細胞の増殖、 遊走 、 管腔形成による毛細血管ネッ トワークの構築等を促進し、 また、 血管透過性を 亢進する因子であり、 血管新生の発生において非常に重要な役割を担っている。 そのため、 この VEGFを阻害して、 血管新生の発生や血管透過性の亢進を制御する ことで、 血管新生や血管透過性の亢進が関与する疾患を治療する試みが数多く報 告されている。 このような治癡に用いられる薬物として、 例えば、 インドリン一 2—オン霧導体 （国際公開 W098/50356号パンフレッ ト参照） 、 フタラジン誘導体 (国際公開 W098/35958号パンフレッ ト参照） 、 キナゾリン誘導体 （国縢公開 W097/ 30035号パンフレッ ト参照） 、 アントラニル酸アミ ド誘導体 （国際公開 W000/27819 号パンフレッ ト参照） 、 2—ァミノニコチン酸誘導体 （国際公開 TO01/55114号パ ンフレッ ト参照） 等を挙げることができる。 しかし、 これらの特許文献には、 4 一ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する化合物に関する記載は一切なさ れていない。
一方、 4一ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する化合物に比較的近い 化学構造の化合物が、 II Farmaco- Ed. Sc.， 18， 288 (1963) および国際公開 W002/06 6470号パンフレッ トに報告されている。 II Farmaco-Ed. Sc. , 18, 288 ( 1963) に開 示されている化合物は、 3—ピリジルアルキルチオ基を有する安息香酸アミ ド誘 導体に関するもので、 その用途として抗菌作用が挙げられている。 また、 国際公 開 W002/066470号パンフレツ トは、 置換アルキルアミン誘導体とその医薬用途に関 するもので、 膨大な組み合わせの化学構造を有する化合物が開示されており、 そ の 1例として、 4一ピリジルアルキルアミノ基を有する誘導体が開示されている にすぎず、 4―ピリジルアルキルチオ誘導体に関する記載は全くなされていない
発明の開示
4—ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物の合成研究およ ぴそれら化合物の薬理作用を見出すことは非常に與味ある課題であった。
本発明者等は、 4一ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物 の合成研究を行い、 数多くの新規化合物を創生することに成功した。 さらに、 そ れら化合物の薬理作用を種々研究したところ、 それら化合物は細胞増殖抑制作用 、 腫瘍増殖抑制作用、 足浮腫抑制作用または脈絡膜血管新生阻害効果を有し、 血 管新生や血管透過性の亢進が関与する疾患の治療剤、 特に癌、 関節リウマチ、 加 齡性黄斑変性、 糖尿病網膜症、 未熟児網膜症、 網膜静脈閉塞症、 ポリープ状脈絡 膜 ik管症、 糖尿病黄斑浮腫、 尋常性乾癬、 粥状動脈硬化等の治療剤として有用で あることを見出し、 本発明を完成した。 .
本発明は、 医薬と して有用な 4一ピリジルアルキルチオ基を置換基として有す る新規化合物またはその塩を提供する。 特に本発明に係る 4—ピリジルアルキル- チオ基を置換基と して有する新規化合物は、 優れた細胞増殖抑制作用、 腫瘍増殖 抑制作用、 足浮腫抑制作用または脈絡膜血管新生阻害効果を有し、 血管新生や血 管透過性の亢進が関与する疾患、 例えば、 癌、 関節リ ウマチ、 加齢性黄斑変性、 糖尿病網膜症、 未熟児網膜症、 網膜静脈閉塞症、 ポリープ状脈絡膜血管症、 糖尿 病黄斑浮腫、 尋常性乾癬、 粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態 .
本発明は、 一般式 [ I ] で表される化合物またはその塩 （以下、 特記なき限り 本発明化合物とする） および本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。 より 詳しくは、 本発明化.合物を有効成分とする血管新生または血管透過性の亢進が関 与する疾患の治療剤に関するものであり、 例えば、 癌、 関節リ ウマチ、 加齢性黄 斑変性、 糖尿病網膜症、 未熟児網膜症、 網膜静脈閉塞症、 ポリープ状脈絡膜血管 症、 糖尿病黄斑浮腫、 尋常性乾癬、 粥状動脈硬化等の治療剤に関するものである
[ I ]
Figure imgf000005_0001
[式中、 環 Aはベンゼン瓌、 またはシクロアルカン環と縮合していてもよい芳香 族複素五員環若しくは芳香族複素六員潔を示し ；
Bはアルキレン基 示し ；
R 1および R 2は同一または異なって、 永秦原子、 ヒ ドロキシ基、 B換若しくは無置 換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換ァ ルキル墓、 置換若しくは無置換シクロアルキル基、 置換若しくは無置換ァリール 基、 置換若しくは無置換複素環基、 アミノ基、 置換若しくは無置換アルキルアミ ノ基、 置換若しくは無置換ァリ一ルァミノ基、 または置換若しくは無置換ァシル 墓を示し ；
R 1と R 2は一緒になつて、 置換または無置換複素環を形成してもよく ；
Xおよび Yは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置 換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若 しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無置換シクロアルキル基、 置換若しくは 無置換ァリール基、 メルカプト基、 置換若しくは無置換アルキルチオ基、 置換若 しくは無置換ァリ一ルチオ基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 シァノ基、 および-トロ基から選択される 1または複数の基を示し ； pは 0、 1または 2を示し ；
qは 0または 1を示す。 以下、 同じ。 ] 前記で規定した各基について、 以下に詳しく説明する。
シクロアルカン環とは、 炭素原子数 3〜 8個のシクロアルカン環を示す。 具体 例として、 シクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキ サン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン環等が挙げられる。
芳香族複素五員環とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選択される 1 〜 3個のへテロ原子を環内に有する単環式芳香族禳素五員環を示す。 具体例とし て、 窒素原子を環内に有するピロール環、 ピラゾール環、 イミダゾール環または [ 1 , 2 , 3 ] ト リァゾール環；酸素原子を環内に有するフラン環 ；硫黄原子を 環内に有するチォフェン環 ；窒素原子と酸素原子を環内に有するォキサゾール環 またはィソォキサゾール環 ； 窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾール環ま たはイソチアゾ一ル環が挙げられ、 好ましくは、 ピラゾール環、 フラン環または チォフェン環が、 特に好ましくはチォフェン環が拳げられる。
シクロアルカン環と縮合した芳香族複秦五員環とは、 シクロアルカン環と芳香族 複素五員環とが縮合した環を示す。 ·
芳香族複秦六員環とは、 1〜 4個の窒素原子を環内に有する単環式芳香族複素六 員環を示す。 具体例と して、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジ ン環、 [ 1 , 2 , 3] ト リアジン環、 [ 1 , 2 , 4] トリアジン墚または [ 1 , 2, 3 , 4] テトラジン環が挙げられ、 好ましくは、 ピリジン環またはピラジン環が、 特 に好ましくはピリジン環が挙げられる。'
シクロアルカン環と縮合した芳香族複素六員環とは、 シクロアルカン環と芳香族 複素六員環とが縮合した環を示す。
アルキレンとは、 炭素原子数 1〜 8個の直鎖または分枝のアルキレンを示す。 具 体例と して、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレ ン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 オタタメチレン、 メチルメチレン、 ジメ チルメチレン、 2—メチルトリメチレン等が挙げられる。
アルコキシとは、 炭素原子数 1〜 8個の直鎖または分枝のアルコキシを示す。 具 体例として、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 η—ブトキシ、 η—ペント キシ、.. η一へキシルォキシ、 η一へプチルォキシ、 η—ォクチノレォキシ、 イソプ 口ポキシ、 イ ソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t —ブトキシ、 ィ ソペン ト キシ等が挙げられる。
アルキルとは、 炭素原子数 1〜 8個の直鎖または分枝のアルキルを示す。 具体例 として、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 nーブチノレ、 n—ペンチノレ、 n—へキ シル、 n一へプチル、 n—ォクチル、 イソプロ ピル、 イソブチル、 s e c —プチ ル、 t e r t—ブチル、 イン'ペンチル等が挙げられる。
シクロアルキルとは、 炭素原子数が 3 ~8個のシクロアルキルを示す。 具体例と して、 シクロプロピノレ、 シクロブチノレ、 シク口ペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シク 口へプチル、 シクロォクチル等が挙げられる。
了リ—ルとは、 炭素原子数 6 〜 1 4個の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素 若しくはそれらとシクロアルカン環の縮合により形成される縮合多環式炭化水秦 を示す。 具体例として、 単環式芳香族炭化水素であるフエニル等 ；縮合多環式芳 香族炭化水素であるナフチル、 アントリル、 フエナントリル等 ；縮合多環式炭化 水素であるインダニル、 テ トラヒ ドロナフチル、 テ トラヒ ドロアントリル等が挙 げられる。
ァリールォキシとは、 炭素原子数が 6 ~ 1 4個の単環式または縮合多環式芳香族 炭化水素ォキシ若しくはそれらとシクロアル力ン環の縮合により形成される縮合 多環式炭化水素ォキシを示す。 具体例と して、 単環式芳香族炭化水素ォキシであ るフ cノキシ等 ；縮合多環式芳香族炭化水素ォキシであるナフ トキシ、 アントロ キシ、 フエナントロキシ等 ；縮合多環式炭化水素ォキシであるインダノキシ、 テ トラヒ ドロナフトキシ、 テトラヒ ドロアントロキシ等が挙げられる。
複素環とは、 窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選択される 1 〜 4個のへテ 口原子を環内に有する、 飽和若しくは不飽和の単環式複素環または縮合多環式複 素環を示す。
飽和の単環式複素環の具体例として、 窒素原子を環内に有するピロリジン、 ピぺ リジン、 ホモピペリジン、 ピぺラジン等 ；酸素原子を環内に有するテ トラヒ ドロ フラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジォキサン等 ；硫黄原子を環内に有するテ トラヒ ドロチオフ.ェン、 テトラヒ ドロチォピラン等； 窒素原子と酸素原子を環内に有す るモルホリン等； 窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリン等が挙げら れ、 それらはベンゼン環等と縮合して 2 , 3 —ジヒ ドロインドール、 ベンゾジォ キサン、 1 , 3—ジヒ ドロイソべンゾフラン、 テ トラヒ ドロキノ リン、 テ トラヒ ドロイソキノリン等の縮合多環式複素鑤を形成してもよい。
不飽和の単辕式複秦環の具体例としては、 窒秦原子を環内に有するピリジン、 ピ リ ミジン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 トリアジン等 ； 酸素原子を環 内に有するフラン等；硫黄原子 環内に有するチオフヱン等；窒素原子と酸素原 子を環内に有するォキサゾ一ル等； 窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾー ル等が挙げられ、 それらはベンゼン環等と縮合してィンドール、 ィンダゾール、 キノ リン、 イソキノリン フエナントリジン、 ベンゾフラン、 ベンズイミダゾ一 ル、 ベンゾトリアゾー/レ、 ペンゾォキサゾ一/レ、. ベンゾィソォキサン'一ル、 ペン ゾチアゾール等の縮合多環式複素環を形成してもよい。 .
アルキルァミノとは、 モノまたはジアルキルアミノを示す。 具体例と.して、 モノ アルキルアミノであるメチルアミノ、 ェチルァミノ等； ジアルキルアミノで.ある ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ等が挙げられる。
ァリールァミノとは、 モノまたはジァリールァミノを示す。 具体例として、 モノ ァリールァミノであるフエニルァミノ、 ナフチルァミノ、 メチルフエニルァミノ 等 ； ジァリールァミノであるジフエ二ルァミノ、 ナフチルフエニルァミノ等が挙 げられる。
ァシルとは、 ヒ ドロ力/レポニノレ、 アルキルカルボニル、 シクロアルキルカルボ二 ル、 ァリールカルボニルまたは複素環カルボニルを示す。 具体例と して、 ヒ ドロ カルボニルであるホルミル； アルキルカルボニルであるァセチル、 プロピオニル 、 ブチリル、 イ ソブチリル、 バレリノレ、 イソパレリノレ、 ピバロイノレ、 モノクロ口 ァセチル、 トリフルォロアセチル等.； シク口アルキルカルポニルであるシクロぺ ンチノレカルボニル、 シクロへキシノレカルボニル等 ； ァリールカルボニルであるべ ンゾィル、 ナフトイル、 トルオイル等 ；複素環カルポニルであるフロイル、 テノ ィル、 ピコリノィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル等が挙げられる。
ハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素を示す。
アルキルチオとは、 炭素原子数 1〜 8個の直鎖または分枝のアルキルチオを示す 。 具体例として、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 η一プチルチオ 、 η—ペンチルチオ、 η—へキシルチオ、 η一へプチルチオ、 η―才クチノレチォ
、 ソプロピルチオ、 ィソプチルチオ、 s e c—プチルチオ、 t e r t —プチル チォ、 イソペンチルチオ等が挙げられる。 ァリ一ルチオとは、 炭素原子数が 6 ~ 1 4個の単環式または縮合多環式芳香族炭 化水素チォ若しくはそれらとシクロアルカン瓌の縮合により形成される縮合多環 式炭化水素チォを示す。 具体例として、 単環式芳香族炭化水素チォであるフエ二 ルチオ等 ；縮合多環式芳香族炭化水秦チォであるナフチルチオ、 アントリルチオ 、 フ ナントリルチオ等 ；縮合多環式炭化水秦チォであるインダニルチオ、 テ ト ラヒ ドロナフチルチオ、 テ トラヒ ドロアントリルチオ等が挙げられる。
アルケニルとは、 炭素原子数が 2〜 8倜の直鎖または分枝のアルケニルを示す。 具体例と して、 ビュル、 ァリル、 プロぺニル、 ブテュル、 ペンテニル、 へキセニ ル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 s e c—ブテュル、 t e r t —ペンテュル等が挙 げられる。
アルキニルとは、 炭素原子数が 2〜 8個の直鎖または分枝のアルキニルを示す。 具体例と して、 ェチュル、 プロビュル、 ブチュル、 ペンチニル、 へキシニル、 へ プチニル、 オタチュル、 s e cーブチュル、 t e r t —ペンチニル等が挙げられ る。
カルボキシ基のエステルとは、 アルキルアルコール、 ァリールアルコール等との エステルを示す。
ァノレキノレアノレコ一ノレの具体例と して、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール等が挙げられ、 ァリ一 ルアルコールの具体例として、 フエノール、 ナフ ト一ル、 アントロール、 ク レゾ ール、 キシレノール等が挙げられる。
カルボキシ基のアミ ドとは、 アルキルァミン、 シクロアルキルァミン、 ァリール ァミン、 複素環ァミン等とのアミ ドを示す。
アルキルァミンの具体例と して、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ェチルメチルァ ミン、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ベンジルァミン等が挙げられ、 シクロ アルキルァミンの具体例と して、 シクロへキシ /レアミン、 シク ロへキシルメチル ァミン等が挙げられ、 ァリールァミンの具体例と して、 ァニリ ン、 ナフチルアミ ン、 ジフエニルァミン、 ェチルフエニルァミン、 ァニシジン、 トルイジン等、 複 素環ァミンの具体例として、 ベンゾフラニルァミン、 キノ リルアミン等が挙げら れる。
スルホ -ルとは、 ァノレキノレス/レホニノレまたはァリーノレスノレホニルを示す。 具体例 として、 ァノレキノレスノレホニノレであるメタンスノレホニノレ、 エタンスノレホニノレ等； ァ リールスルホニルであるベンゼンスルホニル、 'トルエンス/レホニル等が挙げられ る
置換アルコキシ基とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリ一ル 基で置換されたアルコキシ基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール 基、 アルコキシ基で置換されたァリール基、 複素環基、 アミノ基、 アルキルアミ ノ基、 ァリ一ルァミノ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 力 ルポキシ基またばそのエステル若しくはそのアミ ド、 シァノ基、 およびニ トロ基 から選択される 1または複数の基を置換基として有するアルコキシ基を示す。 置換ァリールォキシ基とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリ ールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素瀵基、 ァミノ 基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 メルカプト基、 アル.キルチオ基、 ァ リ一ルチオ基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 ホルミル 基、 アルキルカルボ-ル基、 ァリールカルボニル基、 シァノ基、 およびニトロ基 から選択される 1または複数の墓を置換基として有するァリ一ルォキシ基を示す 置換アルキル基とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリ ルォ キシ基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 ハロゲン原子で置換さ れたァリール基、 アルコキシ基で置換されたァリール基、 複素環基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 ァリー ルチオ基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 ホルミル基、 アルキルカルボ二ル基、 ァリールカルボニル基、 シァノ基、 およぴュトロ基から 選択される 1または複数の基を置換基として有するアルキル基を示す。
置換シクロアルキル基とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリ —ルォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基、 ァミノ 基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 ァ リ一ルチオ基、 力ルポキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 ホルミル 基、 アルキルカノレポニル'基、 ァリールカルボ-ル基. シァノ基、 およびニ トロ基 から選択される 1または複数の基を置換基として有するシク口アルキル基を示す 置換ァリール基とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ハロゲン原 子で置換されたアルコキシ基、 ァリール基で置換されたアルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 アルキル基、 ハロゲン原子で置換されたアルキル基、 ヒ ドロキシ基で 置換されたアルキル基、 カルボキシ基のエステルで置換されたアルキル基、 シァ ノ基で置換されたアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基 、 ァリール基、 複素環基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基、 ァ ルキルスルホニル基で置換されたァミノ基、 ァシル基で置換されたァミノ基、 メ ルカプト基、 アルキルチオ基、 ハロゲン原子で置換されたアルキルチオ基、 ァリ 一ルチオ基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 カルボニル 基 （ォキソ基） 、 ホルミル基、 アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 チォカルボニル基 （チォキソ基） 、 シァノ基、 ニトロ基、 スルホン酸基、 アルキ ルスルホニル基、 ハロゲン原子で置換されたアルキルスルホニル基、 およぴァリ —ルスルホニル基から選択される 1または複数の基を置換基と して有するァリ一 ノレ基を示す。
置換複素環基とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子 で置換されたアルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキル基、 ハロゲン原子で置 換されたアルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換されたアルキル基、 カルボキシ基若し くはそのエステルで置換されたアルキル基、 シクロアルキル基、 ァリ一ル基、 複 素環基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ァシル基で置換され たアミノ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 了リ一ルチオ基、 カルボキシ基ま たはそのエステル若しくはそのアミ ド、 カルボニル基 （ォキソ基） 、 ホルミル基 、 アルキルカルボ二ル棊、 ァリールカルボニル基、 チォカルボニル基 （チォキソ 基） シァノ基、 およびニトロ基から選択される 1または複数の基を置換基として 有する複素環基を示す。
置換アルキルアミノ基とは、 そのアルキル部分が、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 アルコキシ基、 アリ ^ "ルォキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基 、 アミノ基、 アルキルァミノ基、 ァリールァミノ基、 メルカプト基、 アルキルチ ォ基、 ァリ一ルチオ基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 シァノ基、 およぴニトロ基から 選択される 1または複数の基を置換基として有するアミノ基を示す。
置換ァリールァミノ基とは、 そのァリ一ル部分が、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール 基、 複素環基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基、 メルカプト基 、 アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくは そのアミ ド、 アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 シァノ基、 およぴ ュトロ基から選択される 1または複数の基を置換基として有するアミノ基を示す 置換ァシル基とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォキ シ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基、 アミノ基、 アルキルアミノ基
、 Tリールアミノ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 カルボ キシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 アルキルカルボニル基、 ァリー ルカルボニル基、 シァノ基、 およびニトロ基から選択される 1または複数の基を 置換基として有するァシル基を示す。
置換アルキルチオ基とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリー ルォキシ基、 シク口アルキル基、 ァリール基、 複素環基、 アミノ基、 アルキルァ ミノ基、 ァリールアミノ基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 アルキルカルボニル基、 ァリ一ルカルボニル基、 シァノ基、 およぴニトロ基 から選択される 1または複数の基を置換基として有するアルキルチオ基を示す。 置換ァリールチオ基とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリー ルォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基、 アミノ基 、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 カルボキシ基またはそのエステル若し くはそのアミ ド、 アルキルカルボ二ル基、 ァリールカルボニル基、 シァノ基、 お よび二トロ基から選択される 1または複数の基を置換基と して有するァリールチ ォ基を示す。
本発明化合物が、 遊離のヒ ドロキシ基、 アミノ基、 アルキルァミノ基、 ァリール ァミノ基またはメルカプト基を置換基として有する場合、 それらの置換基は保護 基で保護されていてもよい。 また、 複素環基が窒素原子を有する場合も、 該窒素 原子は保護基で保護されていてもよい。
ヒ ドロキシ基の保護基とは、 ァリル基等の無置換アルケ-ル基； テトラヒ ドロピ ラニル基、 テトラヒ ドロフラニル基等の無置換複素環基； メ トキシカルボニル基 、 エトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカル ボニル基、 ビュルォキシカルボ-ル基、 ァリルォキシカルボニル基、 ベンジルォ キシカルボニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル等のエステル； トリ メチルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリイソプロビルシリル基、 t e r t— プチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルジフエニルシリル基等の置換シリル 基；等の保護基として汎用されるものを示す。
アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基または複素環基が窒素原子を環 内に有する場合における窒素原子の保護基とは、 ァリル基等の無置換アルケニル 基； トリクロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基等の置換ァシル基； ホルミ ル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ピコリノィル基等の無置換ァシル基； メ トキ シカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基 、 2 , 2 , 2— トリクロ口エトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基 、 ジフエニルメ トキシカルボニル基、 フエノキシカルボニル基等のエステル基； トルエンスルホニル基、 2 , 4 , 6—トリメチルベンゼンスノレホニル基等の置換 スルホニル基 ； メタンスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基等の無置換スルホ-ニ ル基；等の保護基として汎用されるものを示す。
メルカプト基の保護基とは、 ァリル基等の無置換アルケニル基； テトラヒ ドロピ ラニル基、 テトラヒ ドロフラニル基等の無置換複素環基； メ トキシカルボニル基 、 エトキシカ ^ /レボ二ノレ基 ¾ イソブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカル ボニル基、 ビエルォキシカルボュル基、 ァリルォキシカルボニル基、 ベンジルォ キシカルボニノレ基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル等のエステル；等の 保護基として汎用されるものを示す。
本発明化合物における 『塩』 とは、 医薬として許容される塩であれば、 特に制限 はなく、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との 塩、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 クェン酸、 酒石酸、 アジピン酸、 乳酸、 メタンスルホン酸、 トリ フルォロメタンスルホン酸、 p — トルエンスルホ ン酸等の有機酸との塩、 リチウム、 ナトリ ウム、 カリ ウム等のアルカリ金属との 塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アンモニア、 ヨウ 化メチル等との四級塩等が挙げられる。
本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、 それらの異性体 も本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明化合物は水和物または溶媒和物の形態をとつていてもよい。
( 1 ) 本発明化合物における好ましい例として、 下記 i ) 〜 i i i ) が挙げられ る。
i ) —般式 [ I ] において、 環 Aがベンゼン環である化合物。
i i ) —般式 [ I ] において、 環 Aがピロール環、 ピラゾール環、 イミダゾール 澴、 [ 1 , 2 , 3 ] トリァゾ一ル環、 フラン環、 チォフェン環、 ォキサゾール環 、 イソォキサゾ一ル環、 チアゾ一ル環、 イソチアゾ一ル環、 テトラヒ ドロインド ール環、 テ トラヒ ドロべンゾフラン環およびテ トラヒ ドロべンゾ [ b ] チォフエ ン環から選択される化合物。 環 Aはピラゾール環、 フラン環、 チォフェン環また はテ トラヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン環であることがより好ましく、 チオフヱ ン環が特に好ましい。 i i i ) 一般式 [ I ] において、 環 Aがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ピラジン環、 [1 , 2 , 3] トリアジン環、 [ 1 , 2， 4] トリアジン環、 [ 1 , 2, 3 , 4] テトラジン環、 テトラヒ ドロキノ リン環、 テトラヒ ドロイソ キノ リン環、 テトラヒ ドロキノキサリン環おょぴテトラヒ ドロシンノ リ ン環から 選択され、 環 Aはピリジン環またはピラジン辕であることがより好ましく、 ピリ ジン環が特に好ましい。 .
(2) 本発明化合物におけるより好ましい例として、 前記 （ 1 ) i ) 〜 i i i ) の規定を満足し、 かつ、 一般式〖1 ]における、 部分構造 [C]
Figure imgf000016_0001
と部分構造 [D]
Figure imgf000016_0002
が環 A上の隣接する炭素原子に結合した化合物が挙げられる。
(3) 本発明化合物におけるさらに好ましい例として、 前記 （1) i i ) 〜 i i i ) の規定、 かつ、 前記 （ 2) の規定を満足し、 さらに、 部分構造 [C] または 都分構造 [D] が、 環 A上のへテロ原子の α位に位置する炭素原子と結合してい る化合物が挙げられる。
(4) 本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、 一般式 [ I ]において ィ） R1および R2が同一または異なって、 水素原子、 置換若しくは無置換アルコキ シ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無置換シクロアルキル基、 置換若しくは無置換ァリ一ル基、 置換若しくは無置換複素環基、 置換若しくは無 置換アルキルァミ ノ基、 または置換若しくは無置換ァリールァミノ基を示すもの 口） あるいは、 R 1と R 2が一緒になって、 形成された置換または無置換複素環基で あるもの、
ハ） Xおよび Yが水素原子、 ハロゲン原子、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無置換アルキルチオ基、 カルボキ シ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 およびシァノ基から選択される 1 または複数の基を示すもの、
二） pが 0または 1であるものである。
無論、 上記ィ） から- ) で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる
( 5 ) 本発明化合物における個々の置換基のより好ましい例は、 一般式 [ I ]にお いて、
ィ） R 1が水素原子、 置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 無置換 シクロアルキル基、 置換若しくは無置換ァリール基、 置換若しくは無置換複素環 基、 無置換アルキルアミノ基、 または置換ァリールアミノ基であるもの、 口） R 2が水素原子、 または置換若しくは無置換アルキル基であるもの、 ハ） あるいは、 R 1と R 2が一緒になつて、 形成された置換または無置換複素環基で あるもの、
二） Xが水素原子、 ハロゲン原子および置換アルキル基から選択され 1または 複数の基であるもの、
ホ） Yが水素原子、 ハロゲン原子、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 無置換ァ ルキル基、 無置換アルキルチオ基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそ のアミ ド、 およぴシァノ基から選択される 1または複数の基であるものである。 無論、 上記ィ） からホ） で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる 本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
• N— ( 4—クロ口フエニル） 一2— （ 4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3 一カルボキサミ ド
Figure imgf000018_0001
• 2― ( 4一ピリ ジルメチルチオ) N- (3—キノ リル) ピリジン一 3—カル ボキサミ ド
Figure imgf000018_0002
• 2— (4—ピリジルメチルチオ） 一 N— (6—キノ リル） ピリ ジン一 3—カル ボキサミ ド
Figure imgf000018_0003
• N— ( 3—イ ソキノ リル) - 2 - (4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3 カルボキサミ ド
Figure imgf000018_0004
一 (イ ンダゾ一ルー 5—ィノレ) 2— (4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジン 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000019_0001
N—フエ二ルー 2— (4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサ
F
Figure imgf000019_0002
• N— (3—イソプロピルフ ュル） - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリ ジ ン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000019_0003
' N— （3—クロ口フエニル） - 2 - (4—ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3 カルボキサミ ド
Figure imgf000020_0001
• 2― ( 4一ピリ ジルメチルチオ) -N- ( 3— ト リ フルォロメ トキシフ工二ノレ
) ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000020_0002
• N— （4一メチルフエニル） - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3 一カルボキサミ ド
Figure imgf000020_0003
• 2― (4一ピリ ジルメチルチオ) N一 ( 4一 ト リ フノレオロメチノレフ ニル） ピリジン一 3—力ルボキサミ ド
Figure imgf000020_0004
• N- ( 4一 n—プロピルフエニル) — 2— （ 4—ピリジノレメチルチオ） ピリジ ンー 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000021_0001
N— (4— n—プチルフエ二ル） 一2— (4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン 3一カルボキサミ ド
Figure imgf000021_0002
• N— （4— t e r t—ブチノレフエニル) — 2— ( 4一ピリジノレメチルチォ) ピ リジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000021_0003
• 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) -N - (4一トリ フルォロメ トキシフエエル
) ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000022_0001
• N - ( 4—イソプロポキシフエ二ノレ） - 2 - ( 4一ピリ ジノレメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000022_0002
• N— （ 4一エトキシカノレポニノレメチノレフ ニル） 一 2 ( 4—ピリ ジルメチル チォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000022_0003
• N— ( 4ージメチルァミ ノフエニル) — 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3一カルボキサミ ド
Figure imgf000022_0004
N - ( 3—メチルフエニル) 一 2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3 カルボキサミ ド
Figure imgf000023_0001
• Ν - (4一クロロー 2—フルオロフェニル) - 2- (4—ピリ ジルメチルチオ ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000023_0002
• Ν - (2 , 4―ジフルォロフエニル) - 2 - (4—ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジン— 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000023_0003
• N - (3， 4—ジメ トキシフエ二ル） - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3一カルボキサミ ド
Figure imgf000024_0001
• N - ( 4—クロ口一 3— ト リブノレオロメチノレフェニノレ) 2 - ( 4一ピリ ジル メチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000024_0002
. N— （ 3—クロ口一 4 —フノレオ口フエ二ノレ） 一 2— （ 4—ピリ ジノレメチノレチォ ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000024_0003
- N - ( 4—フノレオロー 3—ト リ フルォロメチノレフェニル） 一 2— ( 4—ピリ ジ ルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000024_0004
N— （ 3—クロ口一 4—メチルフエニル） 一2— ( 4—ピリ ジル チルチオ） ピリ,ジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000025_0001
• N― (4一クロロ ー 3—メチノレフエ二 一 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000025_0002
• N— (3 , 4—ジメチルフエニル） 一2— （ 4一ピリジルメチルチオ） ピリジ ン— 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000025_0003
• N - (3—フルオロー 5— ト リ フルォロメチルフ ニル） 一 2— (4—ピリ ジ ルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000026_0001
• N— (3 , 5—ジクロロフ ニル） 一2— (4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジ ン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000026_0002
• N— （5—クロロー 2, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 2— (4—ピリ ジルメチ ルチオ） ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000026_0003
N- (4—クロ口フエニル) 一 2— （4一ピリジルメチルチオ） ベンザミ ド P T/JP2004/002812
Figure imgf000027_0001
N- (3—クロロフヱニノレ） 一 22—— (4—ピリジルメチルチオ) ベンザミ ド
Figure imgf000027_0002
• - 一 4ージメチルァミノフエニル） 一2— (4—ピリ ベン ザミ ド
Figure imgf000027_0003
N— （ 3—イソプロピルフエニル） 一 2— (4—ピリ ジルメチルチオ） ベンザ
Figure imgf000027_0004
• N— (3, 4—ジメ トキシフ ニル） - 2 - ( 4—ピリ ：ン ザミ ド
Figure imgf000028_0001
(4一ピリジルメチルチオ) -N- ( 3—キノ リル） ベンザ？ ド
Figure imgf000028_0002
N— （ 4—クロロー 3—メチルフエニル） 一 2— （ 4一ピリ ジルメチルチオ） ：ンザミ ド
Figure imgf000028_0003
• N— （5—クロロ ー 2 , 4—ジメ トキシフエニル） ~ 2 ~ (4一ピリ ジノレメチ ルチオ） ベンザミ ド
Figure imgf000029_0001
N一 ( 3 , 5—ジメチルフエニル) — 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ベンザ
Figure imgf000029_0002
• N— （3 , 5—ジメチルフエュル） 一 2— （4—ピリジルメチルチオ） ピリジ ン一 3—カルボキサミ
Figure imgf000029_0003
N— (4一プロモー 3—メチルフエニル） 一2— (4—ピリ
K
Figure imgf000030_0001
• N- ( 5—インダニル) - 2 - (4一ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3—力 ノレボキサミ ド
Figure imgf000030_0002
• N - ( 3—クロ口一 4一トリフルォロメ トキシフエニル） 一 2— (4—ピリジ ルメチ /レチォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000030_0003
• 2— ( 4—ピリ シルメチルチオ) -N- (4一トリフルォロメチルチオフ ル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000030_0004
. N— ( 3—メチル一 4一ト リフスレオ口メ トキシフエ二ノレ） - 2— ( 4一ピリジ ルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000031_0001
N— (3—イソキノ リノレ） 一 2— ( 4一ピリジノレメチルチオ） ベンザミ ド
Figure imgf000031_0002
• N- (3, 5—ジメチルフエニル) - 2 - ( 2—フルォロピリ ジン一 4—ィル メチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000031_0003
. 2— （ 2一フルォロピリ ジン一 4—ィルメチルチオ) -N- (4一ト リフルォ 口メ トキシフエニル) ピリジン一 3一カルボキサミ ド 4 002812
Figure imgf000032_0001
• 2— ( 2—フルォロピリジン— 4—ィルメチルチオ) N - ( 5—.ィンダニル ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000032_0002
• 2— （ 2—クロ口ピリジン一 4ーィルメチルチオ） 一 N ( 5—ィンダニル） ピリジン— 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000032_0003
• 2 - ( 2—クロ口ピリジン一 4—ィルメチルチオ） 一 N— ( 3 , 5—ジメチル フエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ '
Figure imgf000032_0004
• 2 - ( 2—クロ口ピリ ジン一 4—ィルメチルチオ） -N ( 4— ト リ フルォロ メ トキシフエ二ル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000033_0001
• 2― (3—クロ口ピリジン一 4—ィルメチルチオ) -N- (3 , 5―ジメチル フエニル) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000033_0002
• 2— ( 2—ブロモピリ ジン一 4—ィルメチルチオ） 一 N— （3, 5—ジメチル フエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000033_0003
• N - ( 3 , 5—ジメチルフエニル） — 2— ( 2—メチルチオピリジン一 4—ィ ルメチルチオ） ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000034_0001
. N— ( 4—ク ロ口フエニル) — 2— ( 2—メチルチオピリ ジン一 4—ィルメチ ルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000034_0002
• 2— （2—シァノ ピリジン一 4ーィルメチルチオ） 一 N— (3 , 5—ジメチル フエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000034_0003
• 2— ( 2—エ トキシカノレボニルピリ ジン一 4—イノレメチルチオ） 一 N— （3 5—ジメチルフエニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000035_0001
• N- (4一イソプロポキシフ. -ル） 一 3— （4—ピリ ジルメチルチオ） チォ フェン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000035_0002
• N— ( 3 -フルオロー 4—メチルフエニル) — 3— (4一ピリジルメチルチオ ) チォフェン一 2—カルボキサ ド
Figure imgf000035_0003
• N- (3—クロ口フエ二ノレ) - 3— (4—ピリ テ才フェン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000035_0004
• N— (4一クロ口フエ二ノレ) 一3— (4一ピリ チオフ； ンー 2一カルボキサミ ド
Figure imgf000036_0001
• 3一 ( 2—クロ口ピリ ジン一 4一ィルメチルチオ〉 N (3 , 5—ジメチル フエニル) チォフェン一 2—カルボキサ 5 ド
Figure imgf000036_0002
• N- (4一フルオロー 3—メチルフエニル） - 3 - (4—ピリジルメチルチオ ) チォフェン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000036_0003
N― ( 3 ' 4—ジメチルフエニル） 一3— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) チオフ ンー 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000037_0001
• 3一 ( 4—ピリ ジルメチルチオ) -N- ( 4— ト リフルォロメチルフエニル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000037_0002
• N- ( 4 - t e r t—ブチルフエニル） - 3 - (4—ピリジルメチルチオ） チ ォフェン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000037_0003
• N— ( 3—メチルフエニル) - 3 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) チ才フェン 2一カルボキサミ ド
Figure imgf000038_0001
• N— ( 3 , 4ージフルオロフェニル) — 3— (4一ピリ ジルメチルチオ) チォ フェン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000038_0002
• N- (4一 n—プロピルフエ-ル) — 3— (4—ピリ ジルメチルチオ) チオフ ヱンー 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000038_0003
. 3— (4—ピリジルメチルチオ） 一 N (4— トリ フルォロメ トキシフエ二ル ) チォフェン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000038_0004
N— (3—イソキノ リル） 一3— （4—ピリ チォフェン一 2 カルボキサミ ド
Figure imgf000039_0001
N - ( 3 , 5—ジメチルフエュル) — 3— ( 4一ピリジルメチルチオ) チオフ ンー 2一カルボキサミ ド
Figure imgf000039_0002
' 3 - (4—ピリジルメチルチオ) -N- ( 3— トリフルォロメチルフエニル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000039_0003
• N— ( 5—ィンダニル) — 3— （4—ピリ チォフェン一 2一 カルボキサミ ド
Figure imgf000040_0001
• N— (4〜クロロフェニル） 一 2— (4—ピリ ジルメチルチオ） チォフェン一
3一カルボキサミ ド
Figure imgf000040_0002
• N— （ 3〜メチルフ ニル） 一 2— （4一ピリ チオフヱンー
3—カルボキサミ ド
Figure imgf000040_0003
• N— ( 5〜インダニル） 一2— ( 4—ピリジルメチルチオ） チォフェン— 3 カルボキサミ ド
Figure imgf000040_0004
N— (4〜プロモ一 3—メチルフエニル） 一2— （4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 3—力ルポキサミ ド
Figure imgf000041_0001
• 2― ( 4一ピリジルメチルチオ) - N- (4一 トリフルォロメチルフエニル） チォフェン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000041_0002
N― (3 , 5—ジメチルフエニル) — 2— ( 4一ピリジノレメチルチオ) チ才フ ンー 3一カルボキサミ ド
Figure imgf000041_0003
• N- ( 3—メチルフエニル） - 4 - ( 4一ピリジルメチルチオ) チォフェン. 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000042_0001
N— (インダゾール一 6—ィル） — 2— (4—ピリジルメチルチオ) ピリジン 3一カルボキサミ ド
Figure imgf000042_0002
• 2 - ( 2—ブロモピリ ジン一 4一ィルメチルチオ) (4一ト リ フルォロ メ トキシフエニル） ピリジン- 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000042_0003
.· N - ( 3 , 5—ジメチルフエ-ノレ） 一 2— (2—メ トキシピリ ジン一 4—ィル メチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000042_0004
• N— ( 3 , 5—ジメチルフエニル） 一2— ( 2—メチルピリジン一 4一ィルメ チルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000043_0001
• 2— ( 2—メチルピリジン一 4—ィルメチルチオ) 一 N ( 4— トリフルォロ メ トキシフエュル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000043_0002
• N— ( 4—クロ口フエ二ノレ） 一2一 ( 1一ォキソピリジン一 4一ィルメチルチ ォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000043_0003
. N― ( 3—メチルフエニル） 一 2— ( 1—ォキソピリジン一 4一ィルメチルチ ォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000044_0001
• - (3 , 5一ジメチルフエニル) — 2— ( 1—ォキソピリジン一 4一ィルメ チルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000044_0002
• N— （3 , 4—ジメチルフエ-ル） 一 2— ( 1—ォキソピリジン一 4—ィルメ チルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000044_0003
• N— ( 3—イソプロピルフエ-ル） 一2— ( 1—ォキソピリジン一 4一ィルメ チルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ K
Figure imgf000044_0004
N- (4一フルオロー 3—メ.チルフエニル) 一 2— ( 1—ォキソピリジン一 4 ィルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサ？ ド
Figure imgf000045_0001
• N- ( 5一インダニル) — 2— ( 1一ォキソピリジン一 4—ィルメチルチオ) ピリジン一 3—力ルボキサミ ド
Figure imgf000045_0002
• 2— （ 1—ォキソピリジン一 4ーィルメチルチオ） 一 N— （4一トリフルォロ メ トキシフエ二ル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000045_0003
• N— (4— t e r t—ブチノレフエニル） 一 2— ( 1—ォキソピリジン一 4ーィ ルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ K
Figure imgf000046_0001
• N— （ 3—クロ口一 4一トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一2— ( 1—ォキソ ピリジン一 4一ィルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000046_0002
• N— （3—クロ口フエニル） 一2— [ 1— （4—ピリジノレ） ェチノレチォ] ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000046_0003
• 2— ( 2—カルボキシピリジン一 4—ィルメチルチオ) - N - (3 , 5—ジメ チルフエニル） ピリジン— 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000047_0001
• N一 (3 , 5―ジメチルフエュル) — 2— ( 2— n—プロピルァミ ノ力ルボ, ルピリジン一 4—ィルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000047_0002
2一 [2 - ( 4一クロ口フエニルァミノカルボニル） ピリ ジ 一 4—ィルメチ ルチオ] -N- (3, ·5—ジメチルフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000047_0003
Ν― (3, 5—ジメチルフエニル) - 2 - ( 2—メチルァミノカルボニルピリ ジン一 4—ィルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000048_0001
N― (3， 5—ジメチルフエニル) - 2 - [ 2 - ( 2—メ トキシェチルァミノ カルボニル） ピリ ジン一 4—ィルメチルチオ] ピリ ジン一 3—力ルポキサミ K
Figure imgf000048_0002
• 2― ( 2—力ルバモイルピリジン一 4一ィルメチルチオ) - N- (3, 5 -ジ メチルフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
Figure imgf000048_0003
本発明化合物は、 以下の方法により製造することができる。 尚、 個々の具体的な 製造方法については、 後述の実施例 「製造例の項」 で詳細に説明をする。 また、 下記の合成経路中で使用されている Ha Iは、 ハロゲン原子を示す。
本発明化合物の製造方法は、 以下に示す方法 1〜 4) に大別することができ、 置 換基の種類に応じて、 適宜その方法を選択することができる。
1 ) 本発明化合物 （ l a、 p = 0) は、 合成経路 1に従い合成することができる。 すなわち、 本発明化合物 （ l a) は、 原料化合物 （ I I ) とァミン （ I I I ) を、 塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 等の有機溶媒中、 N, N' ージシクロへキシルカルボジイ ミ ド （DC C) 、 O - (7—ァザペンゾ トリ ァゾール— 1一ィル) — 1 , 1 , 3, 3—テ トラメチルゥロニゥム .へキサフル オロフォスフェー ト ( H A T U ) 、 N—ベンジノレ一 Ν· ' ーシクロへキシル力ノレボ ジイミ ドポリマーバウンド等の縮合剤、 および Ν, Ν—ジイソプロピルェチルァ ミン等の塩基存在下、 室温から 50°Cで、 1時間から 1 2時間反応させることに より得ることができる。
合成経路 1
Figure imgf000049_0001
(II) ( la ) ρ=0
原料化合物 （ I I ) は、 合成経路 1— 1に従い合成することができる。 すなわ ち、 原料化合物 （ I I ) は、 原料化合物 （ I V) と原料化合物 （Va) または原料 化合物 （Vb) を、 DMF等の有機溶媒中、 トリェチルァミン等の塩基存在下、 0 °Cから室温で、 1時間から 1 2時間反応させることにより得ることができる。 合成経路 1一 1
Figure imgf000049_0002
(Π)
原料化合物 ( I I ) は、 合成経路 1一 2に従い合成することもできる。 すなわ ち、 原料化合物 （ I I ) は、 原料化合物 （V I ) をメタノール等の有機溶媒中、 1 N水酸化ナトリ ウム水溶液等の塩基存在下、 室温から 5 0°Cで、 1時間から 2時間処理することにより得ることができる。
合成経路 1一 2 '
Figure imgf000050_0001
(VI) R=Me, Etetc. (II)
原料化合物 （Va、 q = 0) は合成経路 1一 3に従い合成することができる。 すな わち、 原料化合物 (Va) は、 原料化合物 (V I I ) を、 塩化メチレン等の有機溶 媒中、 四臭化炭素一トリフエニルホスフィン等のハロゲン化剤存在下、 o°cから 室温で、 1時間から 4時間処理することにより得ることができる。
合成経路 1— 3
Figure imgf000050_0002
(VII) ( a)q=0
原料化合物 （Vb、 q = 1 ) は合成経路 1一 4に従い合成することができる。 すな わち、 ピリジン環の窒素原子が酸化された原料化合物 （Vb、 q = 1 ) は、 原料化 合物 （Va、 q = 0) を、 塩化メチレン等の有機溶媒中、 m—クロ口過安息香酸等 の酸化剤存在下、 0°Cから室温で、 1時間から 24時間処理することにより得る ことができる。
合成経路 1一 4
Figure imgf000050_0003
( V a) q=0 (Vb)q=1
原料化合物 (V I ) は、 合成籙路 1— 5に従い合成することができる。 すなわ ち、 原料化合物 (V I ) は、 原料化合物 (V I I I ) と原料化合物 ( I X) を、 N, N—ジメチルァセトアミ ド等の有機溶媒中、 パラジウム等の遷移金属触媒、 トリフエニルホスフィン等の触媒配位子おょぴ N, N—ジィソプロピルェチルァ ミン等の塩基存在下、 6 0°Cか 1 0 0°Cで、 2時間から 24時間反応させるこ とにより得ることができる。
合成経路 1一 5
Figure imgf000051_0001
(VI) =Me, Eteto.
2) 本発明化合物 （ I b、 p = 0) は合成経路 2に従い合成することができる。 すなわち、 本発明化合物 （ lb)は、 原料化合物 （X) と原料化合物 （Va) または (Vb) を、 DMF等の有機溶媒中、 トリェチルァミン等の塩基存在下、 室温から
8 0^で、 1時間から 24時間反応させることで得ることができる。
合成経路 2
Figure imgf000051_0002
( lb) p=0, q=0または 1 原料化合物' （X) は合成経路 2— 1に従い合成することができる。 すなわち、 原料化合物 （X) は、 原料化合物 （ I V) を、 塩化メチレン等の有機溶媒中、 塩 化チォニル等のハロゲン化剤とピリジン等の塩基存在下、 1 5分から 3時間、 室 温で反応させ、 得られた酸クロ リ ド （X I ) とァミン （ I I I ) を、 クロ口ホル ムなどの有機溶媒中、 ピリジン等の塩基存在下、 室温から 8 0°Cで、 1時間から 24時間反応させることで得ることができる。
合成柽路 2—1
Figure imgf000052_0001
(IV) (XI) (X)
3 ) 本発明化合物 （ I c、 p = 0) は、 合成経路 3に従い合成することもできる。 すなわち、 本発明化合物 ( I c) は、 原料化合物 （X I I ) と原料化合物 ( I X) を DMF等の有機溶媒中、 炭酸カリ ウム等の塩基存在下、 40 ^から 8 0°Cで、 1時間から 1 2時間反応させることにより得ることができる。 また、 原料化合物
(X I I ) と原料化合物 （ I X) を N, N—ジメチルァセ トアミ ド等の有機溶媒 中、 パラジウム等の遷移金属触媒、 トリフエニルホスフィン等の触媒配位子およ び N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基存在下、 6 0°0から 1 0 0°0で 、 2時間から 24時間反応させることにより得ることもできる。
合成経路 3 )
Figure imgf000052_0002
(lc)p=0 原料化合物 （X I I ) は、 合成経路 3— 1に従い合成することができる。 すな わち、 原料化合物 （X I I ) は、 原料化合物 （X I I I ) とァミン （ I I I ) を 、 テ トラヒ ドロフラン、 DMF等の有機溶媒中、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミン等の塩基存在下、 0°Cから 5 0°Cで、 1時間から 1 2時間反応させること で得ることができる。
合成経路 3 - 1
Figure imgf000052_0003
(XII!) (XII)
4) 本発明化合物 （ I d、 p = lまたは 2) は、 合成経路 4に従い合成することも できる。 すなわち、 本発明化合物 （I a、 I bまたは I c) 中の硫黄原子が酸化さ れた本発明化合物 （ I d) は、 本発明化合物 （ I a、 l bまたは I c) をクロロホ ルム等の有機溶媒中、 m—クロ口過安息香酸、 過酸化水素等の酸化剤存在下、 0 °Cから室温で、 1時間から 1 2時間処理することにより得ることができる。
合成経路 4
Figure imgf000053_0001
( la lb or lo ) p=0 ()d)p=l or2
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、 汎用されている技術を使用し て、 前述した塩、 水和物または溶媒和物の形態にすることもできる。
本発明は、 本発明化合物またはその塩と医薬担体を含む医薬組成物にも関する 本発明はさらに、 本発明化合物またはその塩を患者に治療に有効な量投与する ことからなる、 血管新生または血管透過性の亢進が関与する疾患の治療方法にも 関する。
本発明化合物の有用性を見出すため、 以下 1〜4. の薬理試験を実施し、 本発 明化合物の薬理効果を評価した。 その詳細については、 後述の実施例 [薬理試験の 項]で説明するが、 本発明化合物は 1. の薬理試験 （ i n v i t r o) において 、 優れた細胞増殖阻害作用を示し、 血管新生阻害効果を見出すとともに、 血管透 過性の亢進阻害が示唆された。 さらに、 本発明化合物は具体的な疾患モデル動物 を用いた 2〜4. の薬理試験 （ i n v i v o) において、 優れた腫瘍增殖抑制 作用、 足浮腫抑制作用および脈絡膜血管新生阻害効果を示し、 血管新生や血管透 過性宂進が関与する具体的疾患の治療剤として有用であることを見出した。
1. 血管新生阻害効果の評価試験
籙 ftの i n V i t r oにおける血管新生阻害効果を評価する汎用される方法 の一つである VE GF誘発 HUVE C増殖反応評価系 （尚、 HUVECは、 正常 ヒ トさい帯静脈由来血管内皮細胞を意味する） を用いて、 本発明化合物の細胞増 殖阻害作用試験を実施した。
2 . 抗癌効果の評価試験
薬物の i n v i v oにおける抗癌効果を評価する汎用される方法の一つであ るマウス担癌モデルを用いて、 本発明化合物の腫瘍増殖抑制作用試験を実施した
3 . 抗関節炎効果の評価試験
薬物の i n v i v oにおける抗関節炎効果を評価する汎用される方法の一つ であるラッ トアジュパント関節炎モデルを用いて、 本発明化合物の足浮腫抑制作 用試験を実施した。 .
4 . 脈絡膜血管新生阻害効果の評価試験
薬物の i n v i v oにおける脈絡膜血管新生阻害効果を評価する汎用される 方法の一つであるラッ ト脈絡膜血管新生モデルを用いて、 本発明化合物の新生血 管発現試験を実施した。
以上、 1 〜 4 . より、 本発明化合物は、 血管新生または血管透過性の亢進が関 与する疾患の治療剤として有用なものであり、 具体的には、 癌、 関節リ ウマチ、 加齢性黄斑変性症、 糖尿病性網膜症、 未熟児網膜症、 網膜静脈閉塞症、 ポリープ 状脈絡膜血管症、 糖尿病黄斑浮腫、 尋常性乾癬、 粥状動脈硬化の治療剤として非 常に有用なものである。
本発明化合物は経口でも、 非経口でも投与することができる。 投与剤型として、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射'剤、 点眼剤等が挙げられ、 それらは汎用 される技術を使用して製剤化することができる。 ' . +
例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等の経口剤は、 乳糖、 マンニ トール 、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸、 炭酸カルシウム、 リン酸水素力 ルシゥム等の賦形剤、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等の滑 沢剤、 デンプン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロ一ス、 ポリ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 カルボキシメチルセルロース、 低 置換度ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ク.ェン酸カルシウム等の崩壊剤、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴール、 シリ コーン樹脂等のコー ティング剤、 パラォキシ安息香酸ェチル、 ベンジルアルコール等の安定化剤、 甘 味料、 酸味料、 香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて使用し、 調製することがで さる。 '
また、 '注射剤、 点眼剤等の非経口剤は、 塩化ナトリ ウム、 濃グリセリン、 プロピ レングリ コール、 ポリエチレングリ コール、 塩化カ リ ウム、 ソルビトール、 マン ュトール等の等張化剤、 リン酸ナトリ ウム、 リン酸水素ナトリ ウム、 酢酸ナトリ ゥム、 クェン酸， 氷酢酸、 トロメタモール等の緩衝化剤、 ポリオキシエチレンソ ルビタンモノォレート、 ステアリン酸ポリオキシ 4 0、 ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油等の界面活性剤、 クェン酸ナトリ ウム、 ェデト酸ナトリ ウム等の安定化 剤、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン、 塩化べンゾトニゥム、 パラォキシ安息香 酸エステル、 安息香酸ナトリ ウム、 クロロプタノール等の防腐剤等、 塩酸、 クェ ン酸、 リン酸、 酢酸、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素ナトリ ウム 等の p H調整剤、 ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて使用し、 調 製することができる。
本発明化合物の投与量は、 症状、 年齢、 剤型等により適宜選択して使用すること ができる。 例えば、 経口剤は通常 1 日当たり 0. 0 1〜 1 0 0 Omg、 好ましく は 1〜1 0 Omgを 1回または数回に分けて投与することができる。
また、 点眼剤は通常 0. 0 0 0 1 %~ 1 0% (w/v) 、 好ましくは 0. 0 1 % 〜 5 °/o (w/v) の濃度のものを 1回または数回に分けて投与することができる 以下に、 本発明化合物の製造例、 製剤例ならびに薬理試験の結果を示す。 尚、 こ れらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定 するものではない。
実施例
[製造例] 参考例 1
2― (4一ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3—力ルボン酸 （参考化合物 1一 ]
Figure imgf000056_0001
氷冷下、 2—メルカプトニコチン酸 （ 7. 8 g、 5 Omm o 1 ) と 4一 （臭化 メチル） ピリジン臭化水素塩 （ 1 2. 6 g、 5 0 mm o 1 ) を N, N—ジメチル ホルムアミ ド （ l O OmL) に懸濁させた。 その懸濁液にトリェチルァミン （ 2 l mL、 1 5 0 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 6時間攪拌した。 反応溶液に水 （3 0 0 m L) を加え、 水層を酢酸ェチル （ l O O mL) で洗浄した。 その水層に 2 N塩酸を加え、. p H 7と し、 析出した固体をろ取した。 その固体を水とジェチル ェ一テルで洗浄した後、 減圧下、 5 0°Cで乾燥させ、 標記参考化合物 7. 5 gを 灰色固体として得た （収率 6 1 %) 。
1 H-NMR (40 0MH z , DMS O— d e)
δ 4. 3 8 ( s , 2H) , 7. 2 7 (d d, J = 8. 1 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 4 2 (d d , J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 2 2 ( d d, J = 8. 1 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 6 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 3 ( d d, J = 4. 8 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 3. 70 (b r s , 1 H) 以下、 参考例 1と同様に參考化合物 1 - 2- 1 1を得た。
2— (4—ピリジルメチルチオ） 安息香酸 （参考化合物 1— 2)
Figure imgf000057_0001
1 H-NMR ( 40 OMH z , D M S O— d 6 )
δ 4. 2 5 ( s , 2 H) , 7. 2 1 ( t d , J = 7. 5 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 4 0 - 7. 5 1 (m， 4 H) , 7. 8 8 ( d d , J = 7. 8, 1. 8 H z , 1 H) , 8. 50 ( d d, J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H ) , 1 3. 1 2 (b r s , 1 H)
5—フルォロ— 2— (4—ピリジルメチルチオ） 安息香酸 （参考化合物 1一 3)
Figure imgf000057_0002
1 H-NMR (40 0MH z , DMS 0- d 6)
δ 4. 5 5 ( s , 2 H) , 7. 3 9 ( t d, J = 8. 0 , 2. 9 H z , 1 H) , 7. 4 9 (d d, J = 9. 0, 5. 1 H z , 1 H) , 7. 6 2 ( d d, J = 9. 3, 2. 9 H z , 1 H) , 8. 0 0 (d, J = 6. 6 H z, 2 H) , 8. 8 1 (d， J = 6. 6 H z , 2 H)
4 - (4—ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボン酸 (参考化合物 1一 4
)
Figure imgf000058_0001
1 H-NMR (40 OMH z , DMS O— d 6)
δ 4. 3 5 ( s , 2 H) ， 7. 4 5 (d, J = 5. 6. H z , 1 H) , 7. 4 9 ( d , J = 6. 1 H z, 2H) , 8. 5 0 (d, J = 5. 6 H z , 1 H) , 8. 5 4 ( d , J = 6. 1 H z , 2 H) , 8. 9 2 ( s , 1 H) , 1 3. 70 ( b r s , 1 H)
3— （4—ピリジルメチルチオ） ピリジン— 2—力ルボン酸 （参考化合物 1一 5 )
Figure imgf000058_0002
1 H-NMR (400MH z , DMS 0- d 6)
5 4. 3 0 ( s , 2 H) , 7. 4 2 (d d, J = 4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) , 7. 5 0 (m, 1 H) ， 7. 9 2 (d d, J = 8. 3, 1 · 2 H z , 1 H) , 8. 40 ( d d, J = 4. 6， 1. 2 H z , 1 H) , 8. 5 0 ( d d , J = 4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) , 1 3. 2 6 (b r s , 1
H)
2 - (2 , 6—ジクロロピリジン一 4—ィルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボ ン酸 （参考化合物 1一 6)
Figure imgf000059_0001
XH-NMR (400MH z , DMSO— d 6)
S 4. 4 0 ( s , 2 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 8 4. 7 H z , 1 H) , 7. 6 2 ( s , 2 H) , 8. 2 5 ( d d , J = 7 8 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 6 4 (d d, J = 4. 7 , 1. 7 H z 1 H) , 1 3. 5 8 ( s , 1 H)
2一 ( 2一フルォロピリ ジン一 4一ィルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボン酸 (参考化合物 1 - 7)
Figure imgf000059_0002
XH-NMR (5 00MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2H) , 7. 2 0 ( s , l H) , 7. 2 7 ( d d , J = 7. 6 , 4. 7 H z , 1 H) , 7. 4 0 (m, 1 H) ， 8. 1 3 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 2 3 (d d, J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 6 4 ( d d , J = 4. 7 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 3. 4 9 ( s , 1 H)
( 2—ブロモピリ ジン一 4一ィルメチルチオ) ピリ ジン一 3—力ルボン酸 ( 参考化合物 1— 8 )
Figure imgf000060_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 3 7 ( s， 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 8 , 4. 7 H z , 1 H) , 7 . 4 8 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 4 H z , 1 H) , 7 . 6 9 ( d d , J = 1 . 4 , 0. 4 H z , 1 H) , 8.. 2 3 ( d d， J = 7.
8 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8. 2 7 ( d d , J = 4. 9 , 0. 4 H z , 1 H) , 8 . 6 3 ( d d , J = 4. 7 , 1 . 8 H z， 1 H) , 1 3. 5 5 ( s , 1 H)
3 — ( 4一ピリジルメチルチオ) チォフェン— 2—カルボン酸 (参考化合物 1 一 9 )
Figure imgf000060_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 3 5 ( s， 2 H) , 7. 1 9 ( d , J = 5 . 2 H z , 1 H) , 7. 4 5 ( d , J = 5 . 8 H z , 2 H) , 7. 8 4 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 5 1 ( d , J = 5. 8 H z ' 2 H) , 1 3. 0 6 ( s ,
1 H) 3— （4—ピリジルメチルチオ） 安息香酸 （参考化合物 1— 1 0)
Figure imgf000061_0001
1 H-NMR (400MH z, DMSO— d 6) .
δ 4. 3 3 ( s， 2 H) , 7. 3 5 ( d d, J = 4. 3， 1. 5 H z , 2H) , 7. 4 2 (m, 1 H) , 7. 5 8 (d d d, J = 7. 8 , 2. 0, 1. 0 H z， 1 H) , 7. 7 4 (m, 1 H) , 7. 8 2 ( t , J = 7. 8 H z , 1 H) , 8. 4 7 (d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 1 3. 1 2 ( s , 1 H)
4一 （ 4一ピリジルメチルチオ） 安息香酸 （参考化合物 1— 1 1)
Figure imgf000061_0002
1 H-NMR (5 00MH z , DMSO - d 6 )
δ 4. 3 8 ( s , 2 H) , 7. 4 2 (m, 4 H) , 7 8 2 ( d
8. 6, 1. 8 H z , 2 H) , 8. 5 0 (d d , J 4. 4 7 H z , 2 H) ， 1 2. 9 2 ( s , 1 H) 参考例 2
2—クロロ ー N— (4—クロ口フエ二ル） ピリジン一 3—力ノレボキサミ ド （参考 化合物 2— 1 )
Figure imgf000062_0001
氷冷下、 4一クロロア二リ ン （ 3 , 2 g、 2 5 mm o 1 ) と N， N—ジイ ソプロ ピルェチルァミン ( 7. 7 m L、 4 6 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン ( 4 0 m L) 溶液に塩化 2—クロ口ニコチノィル （4. 0 g、 2 3 mm o I ) を加えた後 、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチル （ 1 5 0 mL) を加え、 酢酸ェ チル層を飽和重曹水 （ l O O m L) と飽和食塩水 （ l O O mL) で各々 2回洗浄 した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去 し、 析出した固体をろ取した。 その固体をジェチルエーテル：酢酸ェチル （3 ： 1 )'で洗浄し、 減圧下で乾燥させ、 標記参考化合物 4. 2 gを白色固体として得 た （収率 8 2 %) 。
1 H-NMR (4 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 7. 3 6 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) 7. 4 2 ( d d , J = 7. 7 , 4. 8 H z , 1 H) ， 7. 6 1 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) , 8. 2 2 ( s , 1 H) , 8. 2 3 ( d d , J = 7. 7 , 1. 9 H z , 1
H) , 8. 5 3 ( d d , J = 4. 8., 1. 9 H z , 1 H) · 以下、 参考例 2と同様に参考化合物 2— 2〜 7を得た。
2一クロ口— N— (4— ト リフルォロメチノレスノレフォニノレフェニノレ） ピリジン' 3—カルボキサミ ド （参考化合物 2— 2) .
Figure imgf000062_0002
1 H-NMR (4 0 0MH z , DM S O- d e)
5 7. 6 2 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 8. 1 1 - 8 1 8 (m, 5 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 9, 2. 0 H z H) 1 1. 4 1 ( s , 1 H)
N一 ( 3—フルオロー 5— ト リ フルォロメチルフェニル) 一 2—ョードベンザ ド （参考化合物 2— 3 )
Figure imgf000063_0001
JH-NMR ( 5 0 0MH z, DMSO— d 6)
δ 7. 2 7 (m, 1 H) , 7. 5 2 ( d d , J = 9. 7 , 1. 7 H z , 1 H) , 7. 5 3— 7. 5 5 (m, 2H) , 7. 8 7 (d， J = 1. 0 H z , 1 H) , 7. 9 6 ( s , 1 H) , 7. 9 7 ( d, J = 7. 8 H z , 1 H) , 1 0. 9 6 ( s , 1 H)
5—ブロモ一N— (4—クロロフヱニル） フラン一 2—カルボキサミ ド （参考化 合物 2— 4)
Figure imgf000063_0002
^- MR (500MH z , DMSO— d 6)
δ 6. 8 4 ( d , J = 3. 7 H z , 1 H) , 7. 3 8 ( d , J = 3. 7 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( d , J = 7. 0 H z , 2 H) , 7. 7 6 ( d , J = 7. 0 H z, 2 H) , 1 0. 3 3 ( s， 1 H) 5—ブロモー N— ( 4 一クロ口フエニル) チォフェン一 2 —力ノレボキサミ ド （参 考化合物 2— 5 )
Figure imgf000064_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 7. 3 8 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 4 2 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) , 7. 7 3 ( d , J = 8 . 9 H z， 2 H) , 7 . 8 5 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 1 0. 3 8 ( s , 1 H)
5 —プロモ— N— ( 3 , 5—ジメチルフエニル） フラン一 2 —カルボキサミ ド ( 参考化合物 2— 6 )
Figure imgf000064_0002
1 H- NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 2 6 ( s， 6 H) ， 6 . 7 5 ( d， J = 0. 7 H z , 1 H) , 6. 8 2 ( d , J = 3 . 7 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d , J = 0 , 7 H z , 2 H) , 7. 3 5 ( d , J = 3. 7 H z , 1 H) , 1 0. 0 2 ( s ,
1 H)
5 —ブロモ— N— ( 3 , 5—ジメチルフエニル） チォフェン一 2—カルボキサ ド （参考化合物 2 - 7 )
Figure imgf000065_0001
1 H-NMR ( 500MH z, DMS O- d 6)
8 2. 2 6 ( s , 6 H) , 6. 7 6 ( s , 1 H) , 7. 3 3 ( s , 2 H) , 7. 3 6 (d, J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 8 5 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 1 0. 1 2 ( s , 1 H) 参考例 3
4— (クロロメチル） ピリジン一 N—ォキシド （参考化合物 3— 1 )
Figure imgf000065_0002
4— (クロロメチル） ピリジン塩酸塩 （ 1. 6 g、 1 0 mm o 1 ) に 2 N水酸化 ナトリ ウム水溶液 （ 1 0 mL) と水 （2 0mL) を加え、 その反応溶液をクロ口 ホルム （2 0 mL) で 2回抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣の塩化メチレン （ 20mL ) 溶液に m—ク口口過安息香酸 （6 5%、 5. 3 g、 2 0 mm o 1 ) を加え、 室 温で 1 7時間撩拌した。 反応溶液にクロ口ホルム （l O O mL) と飽和重曹水 （ 1 2 0 m L) を加え、 そのクロ口ホルム層を飽和重曹水 （8 0 m L) と飽和食塩 水 （ l O O mL) で洗浄した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 標記参考化合物 3 00 m gを褐色固体と して得た (収率 2 1 %
) o
1 H-NMR (40 0MH z, DMS O- d 6)
δ 4. 7 7 ( s , 2 Η) , 7. 4 7 (d, J = 7. 1 H z , 2 H) , 8 , 2 2 ( d , J = 7. 1 H z , 2 H) 参考例 4
2 — （ 1—ォキソピリジン一 4ーィルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボン酸 （ 参考化合物 4一 1 )
Figure imgf000066_0001
2—メルカプトニコチン酸 （2 7 . O m g、. 1 . 7 mm o 1 ) と 4一 （クロロメチ ル） ピリジン— N—ォキシド （2 6 0 m g、 1 . 7 mm o 1、 参考化合物 3 — 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （ l O O m L) に懸濁させた。 その懸濁液に トリェチルァミン （0. 7 5 m L、 5 , 4 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 7. 5時 間攪拌した。 反応溶液に水 （3 0 m L) を加え、 酢酸ェチル （5 0 m L) で洗浄 した。 その水層に 1 N塩酸 （5 . O m L) を加え、 p H 7とし、 析出した固体を ろ取した。 その固体を水とジェチルエーテルで洗浄した後、 減圧下で乾燥させ、 標記参考化合物 2 0 O m gを淡赤色固体として得た （収率 4 7 %) 。
一 NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 3 5 ( s , 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7 . 8 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 4 3 ( d , J = 7 . 1 H z , 2 H) , 8. 1 1 ( d d , J = 5. 1 , 2. 0 H z , 2 H) , 8 . 2 3 ( d d , J = 7. 8 , 1 . 9 H z , 1 H) , 8 . 6 4 ( d d , J = 4. 8 , 1 . 9 H z , 1 H) , 1
3. 5 0 ( b r , 1 H) 參考例 5
2 - [ 1 - ( 4一ピリジル) ェチルチオ] ピリジン一 3—カルボン酸 (参考化合 物 5
Figure imgf000067_0001
氷冷下、 (土） 一 1 — (4一ピリジル） エタノール （ 1. 9 g、 1 5 mm o 1 ) の 塩化メチレン ( 7 5 m L ) 溶液にトリ フエニノレホスフイン （ 4. 8 g、 1 8 mm o l ) と四臭化炭素 （7. 4 g、 2 2 mm o 1 ) を加えた後、 室温で 1時間撹拌 した。 反応溶液に飽和重曹水 （ 1 0 0 m L) を加え、 クロ口ホルム （6 0 mL) で抽出した後そのクロ口ホルム層を飽和食塩水 （8 0 mL) で洗浄した。 クロ口 ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 （士） 一 1 — ( 1ーブ ロモェチル） ピリジン （2. 0 g、 7 2 %) を得た。
室温で直ちにこのブロモ体 （ 2. 0 g、 1 1 mm o 1 ) と 2—メルカプトニコチ ン酸 （ 1. 2 g、 7. 8 mm o 1 ) の N, N-ジメチルホルムァミ ド （ 1 0 0 m L) 溶液にトリェチルァミン'（ 3. l mL、 2 2 mm o 1 ) を滴下し 1 5時間攪 拌した。 反応溶液に水 （5 0 mL) を加え、 酢酸ェチル （5 0 mL) で洗浄した 後、 水層を 1 N塩酸で p H 7とし、 クロ口ホルム （5 0 m L) で抽出した。 その ク口口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去し、 標記参考化合物を N, N—ジメチルホルムアミ ドとの混合物として得た。
— NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 1. 6 4 ( d , J = 7. 1 H z , 3 H) , 5. 1 4 ( q , J = 7. 1 H z , 1 H) , 7. 2 3 ( d d , J = 7. 6 , 4. 7 H z , 1 H) , 7. 4 8 ( d d , J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 1 9 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 8 ( d d , J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 7 , 1. 7 H z , 1 H) , 3. 5 0 ( b s , 1 H) 参考例 6
2ーメチルチオィソ チン酸メチル （参考化合物 6 - 1)
Figure imgf000068_0001
2—クロ口イソニコチン酸メチル （ 1. 0 g、 6 0 mm o 1 ) とナト リ ゥムチォ メ トキシド （0. 4 2 g、 6 0mmo l ) をメタノ一ル （ 1 0 m L) に懸濁させ 、 窒素雰囲気下で 3時間加熱還流した。 反応溶液を酢酸.ェチル （6 0 mL) で希 釈した後、 飽和重曹水 （ 1 0 0 mL) と飽和食塩水 （ 1 ◦ 0 mL) で洗浄した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残潦を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記参考化合 物 0. 20 gを無色油状物質として得た （収率 2 2%) 。
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , CDC 1 3)
δ 2. 6 0 ( s , 3 H) , 3. 9 4 ( s , 3 H) , 7. 4 9 (d d , J = 5. 2, 1. 6 H z , 1 H) , 7. 7 3 (d d, J . = 1. 6, 1. 0 H z , 1 H) , 8. 5 6 (d d, J = 5. 2 , 1. 0 H z, 1 H) 参考例 Ί
2—クロ口ピリジン一 4—メタノール (参考化合物 7— 1 )
Figure imgf000068_0002
窒素雰囲気下、 氷冷下で、 2—クロ口イソニコチン酸メチル （ 1 1 g , 6 2mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン （3 0 0m L) 溶液に 0. 9 5 M水素化ジィソ ブチルアルミニウム一へキサン溶液 （2 0 0 mL, 1 9 0 mm o 1 ) を滴下した 後、 引き続き氷冷下で 2時間攪拌した。 その後、 さらに 1 N塩酸 （2 0 0 mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和重曹水 （40 0mL) を加え、 酢酸ェチル （l O OmL) で 3回抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去し、 標記参考化合物 8. 5 gを白色固体と して得た (収率 9 5 %) 。
1 H-NMR (500MH z, DMSO— d 6)
δ 4. 5 6 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 5. 5 4 ( t , J = 5.
8 H z , 1 H) , 7. 34 (d, J = 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( s , 1 H) , 8. 34 (d, J = 4. 9 Hz, 1 H) 以下、 参考例 7と同様に参考化合物 7— 2 ~ 3を得た。
2—メチルチオピリジン一 4—メタノ一ル （参考化合物 7— 2)
Figure imgf000069_0001
XH-NMR (500MH z , CDC 1 3)
δ 2. 1 6 ( b r s , 1 H) , 2. 5 6 ( s , 3 H) , 4. 6 8 ( s， 2 H ) , 6. 9 5 ( d t , J = 5. 1 , 0. 7 Η ζ , Ι Η) , 7. 1 9 ( d d ， J = 1. 4, 0. 7 H z , 1 H) , 8. 3 8 (d, J = 5. 1 H z， 1 H)
2—メチルピリジン一 4一メタノール （参考化合物 7— 3)
Figure imgf000070_0001
1 H-NMR ( 5 00 MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 4 4 ( s , 3 H) ， 4. 4 9 (d， J = 5. 5 H z ,. 2 H) , 5.
3 6 ( t , J = 5. 5 H z , 1 H) , 7. 1 0 (d, J = 5 , 1 H z , 1 H) , 7. 1 7 ( s , 1 H) ， 8. 3 5 ( d, J = 5. ] H z , 1
H) 参考例 8
2—メ トキシピリジン一 4—メチル メ トキシメチル エーテル （参考化合物 8 - 1)
Figure imgf000070_0002
カリ ウム一 t e r t—ブトキシド （ 1. 2 g、 l l mmo l ) のテトラヒ ドロフ ラン (5 0 m L) 懸濁液にメタノ—ル （0. 4 6 mL、 l l mm o l ) を加え、 3時間加熱還流した。 その反応溶液に 2—クロ口ピリジン一 4—メチルメ トキシ メチノレエ一テル ( 1. 0 g、 5. 3 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0mL ) 溶液を加え、 さらに 3時間加熱還流した。 放冷後、 酢酸ェチル （1 O OmL) で希釈し、 酢酸ェチル層を水 （20 OmL) と飽和食塩水 （ 1 0 OmL) で洗浄 した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記参考 化合物 0. 89 gを黄色油状物質として得た (収率 9 1 %) 。
一 NMR ( 5 00MH z, CDC ") ' 8 3. 4 1 ( s， 3 H) , 3. 94 ( s , 3 H) , 4. 5 6 ( s , 2 H) , 4 7 1 ( s , 2 H) , 6. 74 ( s , 1 H) , 6. 8 5 (d d, J = 5. 2, 0. 6 H z , 1 H) , 8. 1 2 (d , J = 5. 2 H z, 1 H) 以下、 参考例 8と同様に参考化合物 8— 2〜4を得た。
2—エトキシピリジン一 4一メチル メ トキシメチル エーテル （参考化合物 8 一 2)
Figure imgf000071_0001
1 H-NMR (5 00MH z, CDC 1 3)
8 1. 3 9 ( t , J = 7. 0 H z , 3 H) , 3. 4 1 ( s , 3 H) , 4. 3 5 ( q , J = 7. 0 H z , 2 H) , 4. 5 6 ( s， 2 H) , 4. 7 1 ( s , 2 H) , 6. 7 3 ( s , 1 H) , 6. 8 2 (d d, J = 5. 2 , 1. 2 H z , 1 H) , 8. 1 0 (d, J = 5. 2 H z , 1 H)
2—イソプロポキシピリジン一 4—メチル メ トキシメチル エーテル （参考化 合物 8— 3) .
Figure imgf000071_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 1. 3 4 ( d , J = 6. 1 H z , 6 H) , 3. 4 1 ( s , 3 H) , 4. 54 ( s , 2 H) , 4. 7 1 ( s , 2 H) , 5. 3 0 (m, 1 H) , 6. 6 8 ( s , 1 H) , 6. 8 0 ( d d , J = 5. 2 , 1. 2 H z , 1 H) , 8. 0 9 (d, J = 5. 2 Η ζ , Ι Η) . 2—べンジルォキシピリジン一 4—メチル メ トキシメチル エーテル （参考化 合物 8— 4 )
Figure imgf000072_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , CDC 1 ,)
δ 3. 4 1 ( s , 3 Η) ' 4. 5 7 ( s , 2 Η) , 4. 7 1 ( s , 2 Η) , 5. 3 8 ( s , 2 Η) , 6. 6 2 ( d d , J = 1. 6 , 1. 0 H z , 1 Η) , 6. 8 7 ( d d , J = 5. 2 , 0. 6 H z , 1 Η) , 7. 3 2 ( d , J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 3 7 ( t , J = 7. 6 H z , 2 H) , 7. 4 5 ( d d , J = 7. 6 , 0. 6 H z , 2 H) , 8. 1 3 ( d d , J = 5. 2 , 0. 6 H z , 1 H) 参考例 9
2—メ トキシピリジン一 4—メタノール (参考化合物 9一 1 )
Figure imgf000072_0002
氷冷下、 2—メ トキシピリ ジン一 4ーメチルメ トキシメチルエーテル （ 0. 7 7 g、 4. 2mm o 1.、 参考化合物 8— 1 ) に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （ 1 1 mL、 4 4 mm o 1 ) を加え 3 0分間撹拌した。 ク口口ホルム （ 1 0 O m L) で希釈し、 飽和重曹水 （ 5 O mL) で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧下で溶媒を留去し、 標記参考化合物 0. 6 9 gを黄色油状物質と して得た （収率 9 9 %) 。
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , CD C ")
δ 1. 8 9 ( s ; 1 H) , 3. 9 4 ( s , 3 H) , 4. 6 9 ( d, J = 4. 3 H z , 2 H) , 6. 7 5 ( s , 1 H) , 6. 8 5 ( d , J = 5 . 2 H z , 1 H) , 8. 1 2 (d， J = 5. 2 H z , 1 H) 以下、 参考例 9と同様に参考化合物 9一 2 ~ 4を得た。
2—エトキシピリジン一 4ーメタノール （参考化合物 9一 2 )
Figure imgf000073_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 1 . 3 9 ( t , J = 7. 1 H z , 3 H) ， 2. 3 2 (b r s， 1 H
) 4. 3 4 ( q , J = 7. 1 H z , 2 H) , 4. 6 7 ( s , 2 H) , 6.
7 3 ( d d , J = 1. 5 , 1. 0 H z , 1 H) , 6. 8 2 ( d d , J =
5. 4 , 1. 0 H z , I H) , 8. 0 8 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H
)
2 _イソプロポキシピリジン一 4一メタノール (参考化合物 9 - 3)
Figure imgf000073_0002
一 NMR (4 0 0MH z , CD C 1 3)
5 1. 3 4 ( d , J == 6. 5 H z , 6 H) , 1. 7 8 (b r s , 1 H ) , 4. 7 1 ( s , 2 H) , 5. 3 0 (m, 1 H) , 6. 6 9 ( s , 1 H) , 6. 8 1 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 1 0 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H)
2—べンジルォキシピリジン一 4—メタノール 塩酸塩 （参考化合物 9— 4)
Figure imgf000074_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d e) - δ 4. 5 2 ( s , 2 H) , 5 . 3 6 ( s , 2 H) , 6 . 8 9 (m,. 1 H) , 6.
9 8 (m, 1 H) ' 7. 3 2 ( d， J = 7 . 0 H z , 1 H) , 7. 3 7 ( t， J = 7. 0 H z , 2 H) ' 7 · 4 3 ( d , J = 7. 0 H z , 2
H) , 8. 1 0 ( d , J = 5 . 5 H z , 1 H) , 7. 0 0 - 8 . 2 0 ( b r s， 1 H) 参考例 1 0
2—シァノ一 4 (トリメチルシリルォキシメチル) ピリジン （参考化合物 1 0 一 1 )
Figure imgf000074_0002
室温で 4 一ピリジルカルビノール一 N—ォキシド （ 5 . l g、 4 1 mm o l ) の 塩化メチレン （ 2 0 O m L ) 溶液に、 ト リメチルシリルエ ト リル （ 8. 0 m L、 6 0 mm o 1 ) と塩化ジメチルカルバモイル （ 4. 1 m L、 4 5 mm o 1 ) をカロ え 4日間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去した後、 ジェチルエーテル （4 O m L) を加えて不溶物をろ去した。 再び減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記参考化合物 5. 8 gを薄黄色 油状物として得た （収率 6 8 %) 。
1 H- NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 0. 1 6 ( s , 9 Η) , 4. 7 9 ( s , 2 Η) , 7. 6 6 (m, 1 Η) , 7. 9 2 ( d d , J = 1 . 6 , 0. 7 H z , 1 Η) , 8 . 7 1 ( d d , J = , 0. 7 H z , 1 H) 参考例 1 1
2—シァノピリジン一4—メタノール （参考化合物 1 1— 1)
Figure imgf000075_0001
室温で 2—シァノ一 4一 (トリメチルシリルォキシメチル） ピリジン ( 6 0 0 m g、 2. 9 mm o 1 、 参考化合物 1 0— 1) のテトラヒ ドロフラン （1 5 m L) 溶液に、 ふつ化テ トラー n—ブチルアンモニゥム 3水和物 (1. 1 g、 3. 5 m mo 1 ) を加え 3時間攪抻した。 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記参考化合物 1 20 m gを黄色 固体として得た （収率 3 2%) 。
1 H- NMR (500MH z , DMS 0- d 6)
δ 4. 6 1 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 5. 6 4 ( t , J = 5. 8 H z , 1 H) , 7. 6 7 (d d d, J = 4. 0, 1. 5, 0. 6 H z , 1 H) , 7. 9 2 (d d, J = 1. 5 , 0. 9 H z , 1 H) , 8. 6 9 ( d d , J = 5. 0, 0. 6 H z , 1 H) 参考例 1 2
2—ェトキシカルボ二ルビリジン一 4—メタノール （参考例 1 2 - 1)
Figure imgf000075_0002
窒素雰囲気下、 5 0°Cで 2—シァノピリジン一 4—メタノール （20 0 mg、 1 5 mm o し 参考化合物 1 1— 1 ) のェタノール （ 3 mL) 溶液に、 塩化トリメ チルシラン （ 0. 4 m L、 3 . 0 mm o 1 ) を加え 1 2時間攪拌した。 放冷後、 少量の水と炭酸ナトリ ウム （1 6 0 m g、 1 . 5 mm o 1 ) を加えた。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記参考化合物 4 3 xn gを白色固体として得 た （収率 1 6 %) 。
! H-NMR ( 5 0 0 MH z , D M S Ο - d ·6 ) .
δ 1 . 3 3 ( t , J = 7. 0 H z , 3 H) , 4. 3 5 ( q , J = 7. 0 H z , 2 H) , 4. 6 2 ( d , J = 5 . 8 H z , 2 H) , 5 . 5 6 ( t , J = 5. 8 H z , 1 H) , 7 . 5 5 (m, 1 H) , 8. 0 1 ( d d , J = 1 . 6 , 0. 6 H z , 1 H) , 8. 6 3 ( d d , J = 4. 6 , 0. 6 H z , 1 H) 以下、 参考例 1 2と同様に参考化合物 1 2— 2を得た。
2—メ トキシカルボ二ルビリジン一 4—メタノール (参考化合物 1 2 - 2 )
Figure imgf000076_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
6 3. 8 8 ( s , 3 H) , 4. 6 2 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 5. 5 7 ( t , J = 5. 8 H z , 1 H) , 7. 5 6 ( d t , J = 4. 9 , 0. 9 H z , 1 H) , 8 . 0 2 ( d d , J = 1 . 5 , 0. 6 H z , 1 H ) , 8. 6 4 ( d d , J = 4. 9 , 0. 6 H z， 1 H) 参考例 1 3
2—力ルバモイルビリジン一 4—メタノール （参考化合物 1 3 - 1 )
Figure imgf000077_0001
窒素雰囲気下、 室温でエタノール （ 1 4mL) に塩化トリメチルシラン （2 7m L) と 2—シァノピリジン一 4—メタノール ( 1. 6 g、 1 1 mmひ 1、 参考化 合物 1 1— 1 ) のエタノール （ 2 0 mL) 懸濁液を加えた後、 5 0°Cで 5. 5時 間攪拌した。 放冷後、 水 ( 2 7 mL) と炭酸ナトリ ウム （2. 3 g、 2 2 mm o 1 ) を加えた。 減圧下で溶媒を留去した後、 エタノ一ル ( 1 0 0 m L) を加えて 不溶物をろ去した。 再び減圧下、 溶媒を留去し、 得られる残渣を減圧下 5 0°Cに て乾燥し、 標記参考化合物を無機塩との混合物として得た。
1 H-NMR ( 5 0 0MH z, DMS O— d6)
6 4. 6 1 ( d , J = 6. 1 H z , 2H) , 5. 5 2 ( t , J = 6. 1 H z , 1 H) , 7. 5 0 (d t , J = 4. 9 , 0. 9 H z , 1 H) , 7. 6 0 ( s , 1 H) , 8. 0 1 (d, J = 0. 9 H z , 1 H) , 8. 0 8 (s , 1 H) , 8. 5 5 (d, J = 4. 9 H z , 1 H) 参考例 1 4
2— (2—クロ口 ピリ ジン一 4—ィルメチルチオ) ピリジン一 3—力ルボン酸 ( 参考化合物 1 4一 1 )
Figure imgf000077_0002
2—クロ口ピリジン一 4—メタノール （8. 5 g、 5 9 mm o 1 s 参考化合物 7 ― 1 ) の塩化メチレン （ 2 5 0 mL) 溶液にト リ フエニルホスフィン （ 1 9 g、 7 1 mm o 1 ) と四臭化炭素 （ 2 9 g、 8 8 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 4一プロモメチルー 2—クロ口ピリジンを得た。 氷冷下、 直ちにこのプロモ体の N, N—ジメチルホルムアミ ド （l O O m L) 溶液に 2— メルカプトニコチン酸 ( 9. 1 g、 5 9 mm o .1 ) を加え、 さらにトリェチルァ ミン （ 2 5 m L、 1 8 0 mm o 1 ) を滴下した。 反応溶液を室温で 1 5時間撹拌 した後、 ジェチルエーテル ( 1 0 0 m L) と水 ( 6 0 0 m L) を加えて分液した 。 水層に 2 N塩酸を加え、 p H 6 とし析出した固体をろ取した。 その固体を水と ジェチルェ一テルで洗浄した後、 減圧下、 5 0 °Cで乾燥させ、 標記参考化合物 1 2 gを黄色固体として得た （収率 7 3 %) 。
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 0 ( s , 2 H) , 7. 2 7 ( d d , J = 7 7 , 4. 7 H z , 1 H) , 7. 4 5 ( d d , J = 5. 2 , 1 . 5 H z 1 H) ， 7 . 5 5 ( d , J = 0 . 6 H z , 1 H) , 8. 2 4 ( d d , J = 7. 7 , 1 . 9
H z , 1 H) , 8. 3 0 ( d d , J = 5 . 2 , 0. 6 H z , 1 H) , 8 6 4 ( d d , J = 4. 7 , 1 . 9 H z , 1 H) , 1 3. 5 2 ( s， l H) 以下、 参考例 1 4と同様に参考化合物 1 4一 2〜 1 0を得た。
2一 ( 2—メチルチオピリ ジン一 4一ィルメチルチオ) ピリジン一 3—力ルボン 酸 （参考化合物 1 4— 2 )
Figure imgf000078_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d e)
δ 2. 4 7 ( s , 3 Η) , 4. 3 2 ( s , 2 Η) , 7. 1 3 ( d d , J 5. 1 , 1. 4 H z , 1 H) , 7. 2 7 (d d, J = 7. 7, 4. 8 H z , 1 H) , 7. 3.2 ( s , 1 H) , 8. 2 2 ( d d, J = 7. 7， 1. 8
H z , 1 H) , 8. 3 1 ( d d, J = 5. 1 , 0. 7 H z , 1 H) , 8.
6 3 ( d d , J = 4. 8 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 3. 50 ( s , 1 H)
2— ( 2—メ トキシピリジン一 4ーィルメチルチオ) ピリ ジン一 3—力ルボン酸 (参考化合物 1 4- 3)
Figure imgf000079_0001
XH-NMR (400MH z, DMSO— d 6)
δ 3. 8 0 ( s , 3 H) , 4. 3 3 ( s , 2 H) , 6. 8 2 ( s , 1 H) , 7. 0 0 (d d, J = 5. 1 , 1. 4 H z , 1 H) , 7. 2 6 (d d, J = 8. 1 , 4. 7 H z , 1 H) , 8. 0 5 (d , J = 5. 1 H z , 1 H ) , 8. 2 1 ( d d , J = 8. 1 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 6 3 (d d , J = 4. 7, 1. 8 H z , 1 H) , 1 3. 48 ( s , 1 H)
2― ( 2—ェ トキシピリ ジン一 4—ィルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボン酸 (参考化合物 1 4一 4)
Figure imgf000079_0002
JH-NMR ( 500MH z, DMS O— d 6) δ 1. 2 8 ( t , J = 7. 0 H z , 3 H) , 4. 2 2 - 4. 30 (m, 2 H) , 4. 3 3 ( s , 2 H) , 6. 7 9 ( s , 1 H) , 6. 9 8 ( d d , J = 5. 3 , 1. 4 H z , 1 H) , 7. 2 7 ( d d , J = 7. 7, 4. 7
H z , 1 H) , 8. 0 3 (d, J = 5. 3 H z , 1 H) , 8. 2 3 (d d , J - 7. 7 , 1. 8 H 2 , 1 H ) , 8 , 6 4 ( d d , J = 4. 7， 1. 8 H z , 1 H) , 1 3. 5 0 (b r s , 1 H)
2— ( 2—イソプロポキシピリ ジン一 4ーィルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カル ボン酸 （参考化合物 1 4一 5)
Figure imgf000080_0001
— NMR ( 5 0 0MH z, DMSO— d 6)
δ 1. 2 5 ( d , J = 6. 1 H z , 6 H) , 4. 3 0 ( s , 2 H) , 5. 2 1 (m, 1 H) , 6. 7 2 ( s , 1 H) , 6. 9 5 (d, J = 5. 3 H z , 1 H) , 7. 2 5 (d d, J = 7. 6 , 4. 6 H z , 1 H) , 8. 0 2 (d, J = 5. 3 H z , 1 H) , 8. 2 1 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 8. 6 1 (m, 1 H) , 1 3. 50 (b r s , 1 H)
2 - ( 2—シァノ ピリ ジン一 4ーィルメチルチオ） ピリ ジン一 3—力ルボン酸 （ 参考化合物 1 - 6)
Figure imgf000081_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DM S O— d 6)
δ 4. 4 4 ( s , 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 9 , 4. 7 H z， 1 H) , 7. 7 8 ( d d , J = 5. 2 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8 . 0 8 ( s , 1 H) , 8. 2 4 ( d d , J = 7 . 9 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8. 6 3 — 8 , 6 4 (m, 2 H) , 1 3. 5 5 ( s , 1 H) '
2 — （ 2 —エトキシカルボ二ルビリジン一 4 —ィルメチルチオ） ピリジン一 3 — カルボン酸 （参考化合物 1 4 一 7)
Figure imgf000081_0002
1 H- NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 1 . 3 2 ( t , J = 7. 1 H z , 3 H) , 4. 3 3 ( q , J = 7. 1 H z , 2 H) , 4. 4 7 ( s , 2 H) , 7. 2 7 ( d d , J = 7. 6 , 4. 6 H z , 1 H) , 7. 6 7 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 7 H z , 1 H ) , 8. 1 0 (m, 1 H) , 8. 2 3 ( d d , J = 7 . 6 , 2. 0 H z , 1 H) , 8 . 5 9 ( d d , J = 4. 9 , 0. 7 H z , 1 H) , 8. 6 2 ( d d， J = 4. 6 , 2. 0 H z , 1 H) , 1 3. 5 3 ( s , 1 H)
3 — ( 2 —クロ口ピリジンー4ーィルメチルチオ） チォフェン一 2 —カルボン酸 (参考化合物 1 4— 8)
Figure imgf000082_0001
1 H-NMR (500 MH z , DMSO— d 6)
δ 4. 3 8 ( s , 2 H) , 7. 1 9 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 49 ( d d , J = 5. 2, 1. 5 H z , 1 H) , 7. 5 9 (d, J = 0. 9 H z , 1 H) , 7. 8 6 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 6 ( d d , J = 5. 2, 0. 9 H z , 1 H) , 1 3. 1 1 ( s , 1 H)
2 - (2—メ トキシカルボ二ルビリジン一 4ーィルメチルチオ） ピリ ジン一 3— カルボン酸 （参考化合物 1 4一 9)
Figure imgf000082_0002
!H- MR (400MH z, DMSO— d 6)
δ 3. 8 6 ( s , 3 H) , 4. 4 6 ( s , 2 H) , 7. 2 6 (d d, J =
7. 7 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 6 7 (d d, J = 4. 8 , 1. 4 H z , 1 H) , 8. 1 0 ( d , J = 1. 4 H z , 1 H) , 8. 2 2 (d d, J = 7. 7 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 5 8 (d, J = 4. 8 H z
, 1 H) , 8. 6 1 (d d, J = 4. 8, 1. 8 H z , 1 H) , 1 3. 5 2 (b r s , 1 H) 2 - ( 2—メチルピリジン一 4 —ィルメチルチオ) ピリジン一 3—力ルボン酸 ( 参考化合物 1 4 - 1 0 )
Figure imgf000083_0001
1 H-NMR (4 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 6 5 ( s , 3 H) , 4. 5 3 ( s , 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 7 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 8 4 - 7. 9 0 (m, 2 H) , 8. 2 4 ( d d , J = 7. 7 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8. 5 9 — 8. 6 2 (m, 2 H ) , 1 3. 5 0 - 1 3. 6 5 (b r s , 1 H) 参考例 1 5
3—ョ一ドピラジン一 2—力ルボン酸メチル （参考化合物 1 5 — 1 )
Figure imgf000083_0002
8 5。じで、 3—アミ ノ ビラジン一 2—力ルボン酸メチル （ 1 . 9 g、 1 2 mm o I ) のジョードメタン （ 2 0 m L) 懸濁液に亜硝酸イソアミル （ 5 . 2 m L、 3
9 mm o 1 ) を加え、 1 0 0 °Cで 1 5時間撹拌した。 放冷後、 反応溶液をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 標記参考化合物 1 . 4 gを薄黄色固体 として得た （収率 4 4 %) 。
' H- NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3)
δ 4. 0 4 ( s , 3 H) ， 8. 4 7 ( d , J = 2. 1 H z , 1 H ) ， 8. 5 6 ( d , J = 2. 1 H z , 1 H) 以下、 参考例 1 5と同様に参考化合物 1 5— 2〜 4を得た。
—ョ一ド— 1—メチルピラゾール一 4—カルボン酸ェチル (参考化合物 1 5
2)
Figure imgf000084_0001
H-NMR (40 OMH z , DMSO— d 6)
δ 1. 2 8 ( t , J = 7. 1 H z , 3 H) , 3. 9 2 ( s , 3 H) , 4 2 3 ( q , J = 7. 1 H z , 2 H) , 7. 9 2 ( s , 1 H)
2ーョ—ドチオフヱンー 3—力ルボン酸メチル （参考化合物 1 5— 3
Figure imgf000084_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 3. 8 9 ( s , 3 H) , 7. 3 2 (d, J 5. 7 H z , H) , 7
4 1 ( d , J = 5. 7 H z , 1 H)
4ーョードチォフェン一 3—力ルボン酸メチル （参考化合物 1 5— 4)
Figure imgf000084_0003
1 H-NMR (40 0MH z , C D C 1 3)
δ 3. 8 9 ( s , 3 H) , 7. 5 1 (d, J = 3. 5 H z , 1 H) , 8 0 7 ( d , J = 3. 5 H z, 1 H) 参考例 1 6
3 — ( 4 —ピリ ジルメチルチオ） ピラジン一 2—力ルボン酸メチル （参考化合物 1 6 - 1 )
Figure imgf000085_0001
3 —ョ一 ドピラジン一 2 —カルボン酸メチル （ 0 . 3 7 g、 1 . 4 mm o 1 、 参 考化合物 I S — 1 ) 、 4 一ピリジンメタンチオール塩酸塩 （ 0. 2 4 g、 1 . 5 mm o 1 ) と炭酸力リ ウム （0. 4 1 g、 3. 0 mm o 1 ) を N, N—ジメチル ホルムアミ ド （ l O m L ) に懸濁させ、 6 0 °Cで 1時間撹拌した。 酢酸ェチル （ 7 0 m L ) で希釈し、 水 （ 1 0 0 m L) 、 飽和食塩氷 （7 0 m L) でそれぞれ 2 回ずつ洗浄した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で 溶媒を留去した。 得られた残渣をジイソプロピルエーテルでろ取し、 標記参考化 合物 0. 2 5 gを薄朱色固体として得た （収率 6 9 %) 。
! H- MR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3)
δ 4. 0 3 ( s , 3 Η) , 4. 3 7 ( s , 2 H) , 7. 3 5 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 3 9 ( d , J = 2. 1 H z , 1 H) , 8. 5 2 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 5 3 ( d , J = 2. 1 H z , 1 H) 以下、 参考例 1 6と同様に参考化合物 1 6— 2〜 5を得た。
1 ーメチルー 5一 ( 4 —ピリ ジルメチルチオ) ピラゾールー 4—カルボン酸ェチ ル （参考化合物 1 6 - 2 )
Figure imgf000086_0001
1 H-NMR (40 OMH z , CDC 1 3)
δ 1. 4 0 ( t , J = 7. 1 H z , 3 H) , 3. 5 6 ( s , 3 H) , 4. 1 1 ( s , 2 H) , 4. 3 6 (q, J = 7. 1 H z , 2 H) , 6. 9 9 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z, 2 H) , 7. 9 5 ( s , 1 H) , 8. 4 8 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H)
2— (4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 3—カルボン酸メチル （参考化合 物 1 6— 3)
Figure imgf000086_0002
一 NMR (400MH z , CDC 1 3)
δ 3. 8 7 ( s , 3 H) , 4. 2 0 ( s , 2 H) , 7. 0 9 (d, J = 5. 5 H z , 1 H) , 7. 3 0 (d d, J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 1 ( d , J = 5. 5 H z , 1 H) , 8. 5 5 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H)
4— (4一ピリジルメチルチオ） チォフェン一 3—カルボン酸メチル （参考化合 物 1 6— 4 )
Figure imgf000087_0001
1 H-NMR (400MH z , CDC ")
δ 3. 8 8 ( s , 3 H) , 4. 1 0 ( s , 2 H) , 6. 7 7 ( d , J = 3. 3 H z , 1 H) , 7. 3 3 - 7. 3 5 (m, 2 H) , 8. 1 6 ( d , J = 3. 3 H z, 1 H) , 8. 6 7 (b r s， 2 H)
3— （ 4一ピリジルメチルチオ） チォフェン一 2—力ルボン酸メチル （参考化合 物 1 6— 5 )
Figure imgf000087_0002
1 H-NMR (50 0MH z , DMS O- d 6)
δ 3. 8 5 ( s , 3 H) , 4. 7 5 ( s , 2 H) , 7. 1 7 ( d , J = 5. 3 H z , 1 H) , 7. 4 5 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 8 8 (d， J = 5. 3 H z , 1 H) , 8. 5 0 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) 参考例 1 7
3— （4—ピリジルメチルチオ） ピラジン一 2—力ルボン酸 （参考化合物 1 7— 1 )
Figure imgf000088_0001
3— (4—ピリジルメチルチオ) ピラジン一 2—カルボン酸メチル （0. 2 1 g 、 0. 8 0 mm o 1、 参考化合物 1 6— 1 ) をメタノール （ 4. 0 m L) に溶解 し、 1 N水酸化ナトリ ウム水溶液 (4. 0 m L) を加えて、 室温で 7時間撹拌し た。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣に水を加え、 さらに、 氷冷下で 1 N— 塩酸を加え、 p H 5付近と した。 析出した固体をろ取し、 標記参考化合物 0. 1 7 gを赤色固体として得た （収率 8 5%) 。
^- MR (400MH z , DMSO— d 6)
δ 4. 3 8 ( s , 2 H) , 7. 4 3 ( d d , J = 4. 6， 1. 5 H z， 2 H) , 8. 4 7 ( d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 8. 4 8 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 7 0 (d, J = 2. 4 H z , 1 H) , 1 3. 74 (b r s , 1 H) 以下、 参考例 1 7と同様に参考化合物 1 7— 2 ~ 4を得た。
1ーメチル一 5— (4一ピリジルメチルチオ) ピラゾ一ル一 4一力ルボン酸 (参 考化合物 1 7— 2 )
Figure imgf000088_0002
1 H - N M R (5 0 0MH z, DM S O ~ d 6)
δ 3. 4 8 ( s , 3 H) , 4. 2 7 ( s， 2 H) , 7. 0 7 ( d , J = 4 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 7 3 ( s， 1 H) , 8. 4 0 ( d d ,
4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H)
2 — ( 4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 3—力ルボン酸 （参考化合物 1 7 一 3 )
Figure imgf000089_0001
J H- NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
5 4. 3 2 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d , J = 5 . 4 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( d , J = 5 . 4 H z , 1 H) , 7 4 3 ( d d , J = 4. 4， 1 . 7 H z , 2 H) , 8 . 5 2 ( d d , J 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H ) , 1 2. 8 3 ( s , 1 H)
4一 ( 4一ピリジルメチルチオ) チォフェン一 3—力ルボン酸 (参考化合物 1 7 — 4)
Figure imgf000089_0002
1 H- NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 2 0 ( s , 2 H) , 7. 2 0 (m, 1 H) , 7. 4 4 - 7. 4 5 (m, 2 H) , 8. 3 6 (m, 1 H) , 8. 5 0 - 8. 5 1 (m, 2 H) , 1 2. 8 6 ( s , 1 H) 参考例 1 8
N- (3, 5 -ジメチルフエニル) 一 2ーチォピリ ドン一 3一カルボキサミ ド ( 参考化合物 1 8— 1)
Figure imgf000090_0001
氷冷下、 2—メルカプトニコチン酸 （1 0 g、 6 4 mm o 1 ) の塩化メチレン （ 8 OmL) 溶液にピリジン （3 0mL、 0. 3 7 m o 1 ) と塩化チォュル （2 0 mL、 0. 2 3 m o 1 ) を加え 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧下で濃縮し、 得 られた残渣にク口口ホルム （8 0mL) とピリ ジン （2 0 mL、 0. 2 6 m o 1 ) を加え、 懸濁させた。 その懸濁液に 3 , 5—キシリジン （8. 0 mL、 6 4m m o 1 ) を加え室温で 4時間撹拌した。 その反応溶液を減圧下で濃縮し、 析出し た固体に酢酸ェチルとエタノールを加え、 ろ取した。 その固体を減圧下で乾燥さ せ標記参考化合物 1. 9 gを桃色固体として得た （収率 1 1 %) 。
XH-NMR (5 0 0MH z , DMSO— d e)
δ 2. 2 7 ( s , 6 H) , 6. 7 7 ( d , J = 0. 6 H z , 1 H) , 7. 1 0 ( d d , J = 7. 6 , 6. 0 H z, 1 H) , 7. 3 4 ( s , 2H) , 8. 0 3 ( d d , J = 6. 0, 1. 8 H z , 1 H) , 8. 5 5 (d d, J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 2. 9 0 ( s , 1 H) , 1 4. 1 8 ( s , 1 H) 実施例 1
N - ( 4—クロロフェニル) ― 2 ( 4—ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3— カルボキサミ ド （化合物 1一 1 )
Figure imgf000091_0001
室温で 2— (4—ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボン酸 （ 1. 0 g 、 4. 1 mm o 1、 参考化合物 1 — 1 ) と 4一クロロア-リン （ 0. 5 4 g、 4.
3 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムァミ ド ( 2 0 m L ) 溶液に N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン （ 1. 6 mし、 8. 9 mm o 1 ) と O— （7—ァザベン ゾトリァゾ一ル一 1 一ィル） 一 N, N, Ν' , Ν' —テ トラウロニゥムへキサフ ルォロフォスフェート （ 1 . 6 g、 4. 3 mm o 1 ) を加え、 3時間攪拌した。 反応溶液に飽和重曹水 （ 1 5 0 niL) を加え、 酢酸ェチル （ 1 5 0 m L) で抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和重曹水 （ 1 5 0 mL) と飽和食塩水 （ 1 5 0 mL) で 各 2回洗浄した後、 無永硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 析出した固体をろ取した。 これをジェチルエーテル： 酢酸ェチル （1 0 ： 1 ) で 洗浄した後、 この固体を減圧下で乾燥させ、 檫的化合物 1. 3 gを白色固体とし て得た （収率 9 1 %) 。
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS 0- d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6 , 4. 7 H z , 1 H) , 7. 3 7 - 7. 4 3 (m, 4 H) , 7. 7 2 ( d , J = 7. 6 H z , 2 H) , 7. 9 8 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 5 , 1. 8 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d , J =
4. 7 , 1. 7 , 1 H) , 1 0. 6 0 ( s , 1 H)
1 3 C -NMR ( 1 0 0MH z , D M S O - d fl )
δ c 3 2. 0 , 1 1 9. 3 , 1 2 1. 3 , 1 2 . 0 , 1 2 7. 5 , 1 2 8. 5 , 1 2 9. 8 , 1 3 5. 8 , 1 3 7. 6， 1 4 7. 7 , 1 4 9. 3 , 1 5 0 2 , 1 5 5. 9 , 1 64. 6 実施例 1と同様に以下の化合物 1 - 2-308を得た。
Ν- ( 2， 2—ジメチルプロ ピル) — 2— (4一ピリジルメチルチオ) ピリジン ― 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2)
Figure imgf000092_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 1. 0 0 ( s , 9 Η) , 3. 2 7 ( d , J = 6. 4 H z , 2 H) , 4 , 4 4 ( s , 2 H) , 6. 2 3 (b r s , 1 H) , 7. 1 0 ( d d , J = 7 , 6 , 4. 4 H z , 1 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) , 7. 8 1 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 8 - 8. 5 1 (m, 3 H)
N—シク ロへキシルー 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジン一 3—カルボキ サミ ド (化合物 1 ~ 3)
Figure imgf000092_0002
H-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6) δ 1 . 0 0 - 1 . 3 5 (m, 5 H) , 1 . 5 0 - 1 . 8 5 (m, 5 H) , 3. 6 7 (m, 1 H) , 4. 3 7 ( s , 2 H) , 7. 2 0 ( d d , J - 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 9 ( d d , J = 4. 4， 1 . 7 H z , 2 H ) , 7. 7 6 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 7 H z , 1 H) , 8. 3 5 ( d , J = 7. 8 H z , 1 H) , 8 . 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 8. 5 0 ( d d， J = 4. 9， 1 . 7 H z , 1 H) .
3—モルホリ ノカルボ二ルー 2 ― ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン （化合物 1 - 4)
Figure imgf000093_0001
1 H-NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 3. 0 6 ( b r s , 2 H) , 3. 4 7 ( b r s , 2 H) , 3. 6 2 ( b r s , 4 H) , 4. 4 7 ( s , 2 H) , 7. 2 5 ( d d , J = 7. 6 , 4
9 H z ' 1 H) , 7. 3 7 ( d d , J = 4. A , 1 . 7 H z , 2 H) ,
7. 6 5 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 9 H z , 1 H) , 8 . 4 6 ( d d , J = 4 . 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 8 . 5 3 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 9 H z , 1 H)
N ' ― ( 4—クロ口フエニル） - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ） ピリ ジン一 3 —カルボヒ ドラジド (化合物 1 - 5 )
Figure imgf000094_0001
1 H-NMR (40 OMH z , DMS O- d e)
δ 4. 4 0 ( s , 2 H) , 6. 8 2 (d， J = 8. 9 H z , 2 H) , 7. 1 9 (d， J = 8. 9 H z , 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 40 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H ) , 7. 9 8 (d d， J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 1 9 (d, J = 2. 5 H z , 1 H) , 8. 4 7 (d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2H) , 8. 5 9 ( d d, J = 4. 5 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 3 7 ( s , 1 H)
N ' - t e r t—プチノレ— 2 - (4一ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3—カル ボヒ ドラジド (化合物 1 - 6)
Figure imgf000094_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z, DMS O- d 6)
δ 1. 0 7 ( s , 9Η) , 4. 40 ( s , 2H) , 4. 9 2 (b r s， l H ) , 7. 2 2 (d d, J = 7. 5 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 3 9 (d d , J = 4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) , 7. 7 8 (d d, J = 7. 5， 1. 8 H z , 1 H) , S . 4 5 ( d d , J = 4. 4， 1. 6 H z , 2 H ) , 8. 5 3 ( d d , J = 4. 8, 1. 8 H z , 1 H) , 9. 8 5 ( s , H)
N一 ( 4—クロ口ベンジル) — 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3 カルボキサミ ド （化合物 1— 7 )
Figure imgf000095_0001
H-NMR (400MH z, DMS O- d 6)
δ 4. 3 7 ( s , 2 H) , 4. 4 2 (d, J = 5. 8 H z , 2 H) , 7 2 3 (d d, J = 7. 6 , 4. 4 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( d d , J = 4. 4， 1. 9 H z， 2 H) , 7. 3 7 - 7. 4 2 (m, 4 H) , 7. 8 8 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4 5 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 5 5 (d d, J = 4. 4 , 1. 7 H z , 1 H) , 9. 1 0 ( t , J = 5. 8 H z, 1 H)
N— [2— (4—クロ口フエニル） ェチル] — 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3—力ルポキサミ ド （化合物 1 - 8 )
Figure imgf000095_0002
1 H-NMR (5 00MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 8 2 ( t , J = 7. 0 H z , 2 H) 3. 4 3 ( t d , J =
7. 0, 5. 8 H z , 2 H) , 4. 3 6 ( s , 2 H) , 7. 2 0 ( d d, J = 7. 6 , 4. 6 H z , 1 H) , 7 . 2 7 ( d , J = 8 . 6 H z , 2 H) , 7. 3 2 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 3 8 ( d d , J ュ . 3， 1 . 5 H z , 2 H) , 7 , 7 1 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 5 H z , 1 H) ， 8. 4 5 ( d d， J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 5 2 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 1 H) , 8 . 5 9 ( t , J = 5. 8 H z , 1 H)
N - [ 2 — ( 4—メ トキシフヱニル） ェチル] 一 2 ( 4 一ピリジルメチルチオ ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1 — 9 )
Figure imgf000096_0001
1 H-NMR (4 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 7 5 ( t , J = 7. 2 H z , 2 H) , 3 3 9 ( t d , J = 7. 2 , 5. 5 H z , 2 H) , 3. 7 1 ( s , 3 H) 4. 3 7 ( s , 2 H) , 6 . 8 4 ( d d , J = 6 . 5 , 2 . 2 H z , 2 H) 7 1 5 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 2 1 ( d d , J = 7 5 4. 8 H z , 1 H) , 7 . 3 9 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 6 H z 2 H) , 7. 7 4 ( d d , J = 7. 5 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8 . 4 5 ( d d， J = 4 4 , 1 . 6 H z , 2 H) , 8 . 5 2 ( d d , J = 4. 8 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8. 5 9 ( t , J = 5. 5 H z , 1 H)
O—べンジルー 2 — （4 —ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジン一 3—カルボヒ ドロキ サメート (化合物 1 - 1 0 )
Figure imgf000097_0001
1 H- NMR ( 5 0 0MH z , DMS O - d 6)
δ 4. 4 0 ( s , 2 H) , 4. 9 3 ( s , 2 H) , 7. 2 1 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 0 — 7. 5 0 (m, 7 H) , 7. 7 0 ( d , J = 6 . 4 H z , 1 H) , 8 . 4 6 ( d , J = 4. 6 H z , 2 H) , 8 . 5 5 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 5 H z , 1 H) , 1 1 . 7 3 ( s , 1 H)
N - ( 1 H—ベンズイ ミダゾール一 2—ィル） メチルー 2 ( 4 一ピリ ジルメチ ルチオ） ピリジン— 3 —カルボキサミ ド （化合物 1 — 1 1 )
Figure imgf000097_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O - d 6 )
δ 4. 3 6 ( s , 2 H) , 4. 6 6 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 7
1 2 - 7. 1 6 (m， 2 H) , 7. 2 7 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z
, 1 H) , 7. 3 9 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 4.9
- 7 . 5 4 (m, 2 H) , 8. 0 6 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 8 H z , 1
H) , 8 . 4 5 ( d d , J = 4. 3， 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 5 7 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 8 H z , 1 H) , 9. 2 4 ( t , J = 5. 8 H z , 1 H) , 1 2. 4 0 ( b r s , l H) N [ 2— （インド一ル— 3 —ィル） ェチル] — 2 — ( 4一ピリジルメチルチオ
) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1 — 1 2 )
Figure imgf000098_0001
H-NMR ( 4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 8 9 — 2. 9 8 (m， 2 Η) , 3 4 6 - 3. 5 5 (m, 2 H) , 4. 3 7 ( s , 2 Η) ， 6 . 9 7 (m, 1 Η) 7 . 0 7 (m， 1 H) , 7 . 1 8 -
7. 2 4 (m, 2 Η) 7. 3 4 ( d , J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 3 9 ( d d , J = 4 4 , 1 . 7 H z 2 H) , 7 . 5 6 ( d , J = 7 .
8 H z , 1 H) , 7 7 6 (m, 1 H) 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) 5 2 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 7 H z , 1 H ) , 8. 6 6 ( t , J 5 . 6 H z , 1 H) , 1 0. 8 3 ( b r s , l H)
N - ( 2—フエノキシェチル） 一 2 · ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリ ジン一 3 一カルボキサミ ド (化合物 1 — 1 3 )
Figure imgf000098_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 3. 5 9 ( t d , J = 5. 8 , 5. 5 H z , 2 H) , 4. 0 9 ( t J = 5. 8 H z , 2 H) , 4. 3 6 ( s , 2 H) , 6. 9 0 - 7. 0 0 ( m, 3 H) ， 7. 2 2 ( d d , J = 7. 6 , 4. 6 H z , 1 H) , 7. 2 5— 7. 3 2 (m, 2 H) , 7. 3 7 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 8 2 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 4 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 3 (m, 1 H) , 8. 7 8 (d d , J = 4. 6 , 1. 8 Η ζ , Ι Η)
N - (4一クロ口フエ二ノレ） 一N—メチノレ一 2— （4—ピリ ピ リジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 4)
Figure imgf000099_0001
!H- MR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 3. 3 0 (b r s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 0 3 ( b r s , 1 H) , 7. 0 8 - 7. 2 5 (m, 4 H) ， 7. 3 2 ( d , J = 4. 5 H z , 2 H) , 7. 5 0 (b r s , 1 H) , 8. 3 6 (b r s , 1 H) , 8 4 7 ( d , J = 4. 5 H z , 2 H)
N― (4一クロ口フエニノレ) 一N—ェチノレ一 2— 4—ピリジルメチルチオ） ピ リジン— 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 5)
Figure imgf000099_0002
1 H-NMR (40 OMH z , CD C 1 3)
δ 1. 1 5— 1. 28 (m, 3 H) , 3. 8 0 -4. 0 0 (m, 2 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) ， 6. 8 2 (m, 1 H) , 6. 8 8 - 7. 2 0 (m， 5 H) ,
7. 28 ( ά , J = 4. 5 H z , 2H) , 8. 2 9 (b r s , 1 H) ,
8. 5 1 ( d , J = 4. 5 H z, 2 H)
N― (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 ~ 1 6)
Figure imgf000100_0001
1 H-NMR (400MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 2 8 ( s , 3 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 2 5 (d d, J = 7. 5, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 (d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2H) , 7. 6 6 ( d d, J = 8. 8 , 2. 2 H z , 1 H) , 7. 9 8 (d d, J = 7. 5 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 3 ( d , J = 8. 8 H z , 1 H) , 8. 2 0 (d, J = 2. 2 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2H) , 8. 5 7 ( d d, J = 4. 9, 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 94 ( s , 1 H)
N― ( 3—ピリ ジル) — 2— （ 4一ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジン一 3—カルボ キサミ ド （化合物 1 - 1 7)
Figure imgf000101_0001
^- R ( 5 0 0MH z , D S O- d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 2 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 0 3 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 1 3 ( d , J = 8. 3
H z , 1 H) , 8. 3 3 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 6 0 (m, 1 H) , 8. 6 4 ( d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 8. 8 4 ( d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 6 9 ( s , 1 H)
N— ( 2—クロ口ピリジン一 5—ィル） - 2 - (4—ピリジルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 8 )
Figure imgf000101_0002
^- MR (5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 2 ( d d , J = 7. 6 , 4 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) 7. 5 4 ( d , J = 8. 9 H z , 1 H) , 8. 0 4 ( d d , J = 7 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 1 7 ( d d， J = 8. 9 , 2. 7 H z 1 H) , 8.
4 5 ( d d , J = 4. 3 , 5 H z , 2 H) 6 1 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 7 0 (d 2. 7 H z , H ) , 1 0. 8 3 ( s， 1 H)
N- (4—ピリジル） 一 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボ キサミ ド （化合物 1 - 1 9) ·
Figure imgf000102_0001
XH-NMR (40 0MH z , DMSO— d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2H) , 7. 3 2 ( d d, J = 7. 6， 4. 8 H z ,
1 H) , 7. 4 0 (d d, J = 4. 5 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 6 7 ( d d, J = 4. 6, 1. 6 H z , 2 H) , 8. 0 2 (d d, J = 7.
6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d , J = 4. 5， 1. 7 H z ,
2 H) , 8. 4 8 (d d, J = 4. 6 , 1. 6 H z , 2 H) , 8. 6 1 ( d d, J = 4. 8, 1. 8 H z, 1 H) , 1 0. 84 ( s , 1 H)
2 - ( 4一ピリジルメチルチオ) -N- ( 3—キノ リル) ピリジン一 3—カルボ キサミ ド (化合物 1 - 20)
Figure imgf000102_0002
1 H-NMR (50 0MH z , D M S O - d 6 )
6 4. 4 4 ( s , 2 H) , 7. 34 ( d d, J = 7. 6 , 4. 8 H z
00 1 H) , 7. 4 2 ( d d , J = 4. 5 , 1. 6 H z , 2 H) , 7. 6 0 ( m, 1 H) , 7. 6 8 (m, 1 H) ， 7. 9 8 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 8. 1 1 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 5 , 1. 6 H z , 2 H) , 8. 6 4 ( d d , J = 4. 8 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 8 3 ( d , J = 2. 1 H z , 1 H) , 9. 0 2 ( d , J = 2. 5 H z , 1 H) , 1 0. 9 6 ( s , 1 H)
2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) -N- ( 6—キノ リル) ピリジン一 3—カルボ キサミ ド (化合物 1— 2 1 )
Figure imgf000103_0001
XH-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
'δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 3 ( d d , J = 7. 6 , 4. 7 H z , 1 H) , 7. 4 0 - 7. 4 5 (m, 2 H) , 7. 5 1 ( d d , J = 8. 3 , 4. 4 H z , 1 H) , 7. 8 9 ( d d , J = 9. 0 , 2. 2 H z , 1 H ) , 8. 0 0 - 8. 1 0 (m, 2 H) , 8. 3 5 ( d , J = 8. 0 H z , 1 H) , 8. 4 5 - 8. 5 0 (m, 2 H) , 8. 5 3 (m, 1 H) , 8. 6 2 ( d d， J = 4. 9 , 1 . 7 H z , 1 H) , 8. 8 2 ( d d , J = 4. 2, 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 8 2 ( s , 1 H)
N— ( 3—イソキノ リル) — 2— (4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3—力 ノレボキサミ ド （化合物 1 - 2 2)
Figure imgf000104_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6) . δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7 . 2 8 ( d d， J = 7 . 6， 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d , J = 6 . 1 H z , 2 H) , 7. 5 8 ( t , J =
7. 3 H z , 1 H) , 7. 7 5 ( d t , J = 7. 3 , 0. 9 H z , 1 H) , 7. 9 7 ( d , J = 7. 9 H z , 1 H) , 8 . 0 5 ( d d , J =
7. 6 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8. 0 9 ( d , J - 8 . 2 H z , 1 H ) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 8 H z , 2 H) , 9. 1 9 ( s , 1 H) , 1 1 . 2 0 ( s , 1 H)
N一 (イ ンダゾ一ノレ一 5 —ィル) ― 2 ■ 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン · 3—カルボキサミ ド （化合物 1 — 2 3 )
Figure imgf000104_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS 0 - d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 5 0 -
7. 6 0 (m, 2 H) , 7 . 9 9 ( d d , J =· 7. 6 , 1 . 5 H z , 1 H
) , 8. 0 7 ( s , 1 H) , 8 . 2 3 ( s， 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J =
02 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8 . 5 9 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 5 H z , 1 H) , 1 0. 4 8 ( b r , 1 H) , 1 3. 0 4 ( b r s , 1 H)
N— ( 1 —ナフチル） 一 2 — （ 4 —ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3 —カルボ キサミ ド （化合物 1 - 2 4 )
Figure imgf000105_0001
— NMR ( 5 0 0 MH z , DMS 0 - d 6)
δ 4. 4 5 ( s , 2 H) ， 7 . 3 6 (m， 1 H) , 7. 4 3 ( d , J = 5 8 H z , 2 H) , 7. 5 0 - 7. 6 0 (m， 3 H) , 7. 7 0 (m, 1 H) , 7. 8 5 ( d , J = 8 . 2 H z , 1 H) , 7. 9 8 (m, 1 H) , 8 . 0 5 — 8. 2 0 (m, 2 H) , 8. 4 5 - 8. 5 0 (m, 2 H) , 8. 6 2 ( d , J = 3. 7 H z , 1 H) , 1 0. 5 7 ( s , 1 H)
N - ( 5 —メチルイソキサゾ一ルー 3 —ィル) - 2 - ( 4—ピリジルメチルチオ ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1 一 2 5 )
Figure imgf000105_0002
1 H-NMR ( 5 0 O MH z , C D C 1 3)
δ 2. 4 3 ( s , 3 H) , 4 , 4 3 ( s , 2 H) , 6 . 8 5 ( s， 1 H) , 7 , 1 6 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 9 5 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 7
H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z， 2 H) , 8
5 7 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 7 H z , 1 H) , 9 . 2 5 ( b r s ,
H)
2 ― ( 4一ピリジルメチルチオ) - - ( 2 —チアゾリル） ピリジン一 3 —カル ボキサミ ド (化合物 1 - 2 6 )
Figure imgf000106_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7 . 2 6 — 8. 0 2 (m, 2 H) , 7. 4 3 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 7 . 5 6 ( d , J = 3. 4 H z , 1 H) ， 8 . 1 5 ( d， J = 7. 3 H z , 1 H) , 8 . 4 7 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 8. 6 1 ( d d , J = 4. 7 , 1 . 4 H z , 1 H) , 1 2. 7 8 ( s , 1 H)
N— ( 6 —クロ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル) 一 2 — （4一ピリジルメチルチ ォ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1 — 2 7 )
Figure imgf000106_0002
H-NMR ( 5 0 0 MH z , DM S 0 - d 6)
04 δ 4. 4 4 ( s , 2 H) , 7. 3 3 ( d d , J = 7 . 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 4 2 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 4 8 ( d d , J = 8. 6 , 2. 1 H z , 1 H) , 7. 7 7 ( d , J = 8. 6 H s , 1 H) , 8 . 1 7 ( d， J = 2. 1 H z , 1 H) , 8 . 2 3 ( d d , J = 7 . 6 , 1 . 5 H z , 1 H) ， 8. 4 6 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 6 4 ( d d , J = 4. 8 , 1 . 5. H z , 1 H)
N - ( 4 —クロ口フエニル) - 2 - ( 2 , 6—ジクロ口ピリジン一 4 —ィルメチ ルチオ） ピリジン一 3 —カルボキサミ ド (化合物 1 — 2 8 )
Figure imgf000107_0001
1 H-NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O - d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 3 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 3 ( d , J = 9. 0 H z , 2 H) ， 7. 6 0 ( s , 2 H) , 7. 7 3 ( d , J = 9. 0 H z , 2 H) , 8. 0 2 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 7 H z , 1 H) , 8 . 6 1 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 7 H z , 1 H) , 1 0. 6 0 ( s , 1 H)
N - ( 3—クロ口フエニル） - 2 - ( 2 , 6—ジクロ口ピリジン一 4 —ィルメチ ルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 — 2 9 )
05
Figure imgf000108_0001
: H-NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) ， 7. 1 9 ( d d d , J = 8. 0 , 2. 0 , 0.
9 H z , 1 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) ，
7. 4 0 ( t , J = 8 . 1 H z , 1 H) , 7. 5 8 - 7. 6 3 (m, 3 H ) , 7. 8 9 ( s , 1 H) , 8 . 0 3 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 7 H z， 1 H) , .8. 6 1 ( d d , J = 4. 9 H z , 1 . 7 H z , 1 H) , 1 0. 7 0 ( s , 1 H)
N—フエニル— 2 — ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 3 0 )
Figure imgf000108_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , CD C 1 3)
δ 4. 4 5 ( s , 2 H) , 7 . 1 3 ( d d , J = 7 . 6 , 4. 6 H z , 1 H) , 7. 1 8 (m, 1 H) , 7. 3 3 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 2 H z , 2 H) , 7. 3 7 ( t , J = 7. 6 H z , 2 H) , 7. 6 1 ( d , J = 7. 6 H z , 2 H) , 7. 9 0 ( d , J = 7 , 6 H z , 1 H) , 8. 0 2 ( b r s , 1 H) , 8. 4 7 ( d d , J = 4. 6， 1 . 2 H z
06 2 H) 5 3 ( d d , J = 4. 6 5 H z , 1 H)
N一 ( 2—クロ口フエ二ル) — 2 — ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3 カルボキサミ ド （化合物 1 - 3 1 )
Figure imgf000109_0001
1 H-NMR (4 0 0 MH z , C D C 1 3)
5 4. 4 6 ( s , 2 H) , 7. 1 1 ( t d , J = 7. 7 , 1 . 5 H z ,
1 H) , 7. 1 7 ( d d , J = 7 . 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 6 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d d , J = 5.
9 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 7. 7 , 1 . 5 H z ,
1 H) , 7. 9 3 ( d d , J = 7. 7 , 1 . 5 H z , 1 H) , 8 . 4 0 ( s , 1 H) , 8. 4 8 - 8. 6 0 (m, 4 H)
N - ( 2 —ヒ ドロキシメチノレフエ二ル） - 2 ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン .— 3 _カルボキサミ ド （化合物 1 — 3 2 )
Figure imgf000109_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3)
0 4. 4 2 ( s , 2 H) ， 4. 7 8 ( ε , 2 Η) , 6 . 7 3 (m, 1 H) , 7. 0 5 - 7. 1 6 (m, 2 Η) , 7. 1 9 (m, 1 Η) , 7. 3 6 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z， 2 H) , 7. 3 7 (m, 1 H) , 7. 8 8 ( d d , J
= 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 2 7 (m 1 H) , 8. 4 3 ( d d
, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 2 ( d d , J = 4. 9,
1. 7 H z , 1 H) , 9. 49 ( s , 1 H)
N一 ( 2—メ トキシフエ二ル) - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3 一カルボキサミ ド (化合物 1— 3 3)
Figure imgf000110_0001
δ 3. 8 7 ( s , 3 H) , 4. 4 5 ( s , 2H) , 6. 9 2 (d d, J = 7. 9 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 0 2 ( t d, J = 7. 6 , 0. 9 H z , l H) , 7. 1 0 (d d, J = 7. 9 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 1 4 ( d d , J = 7. 6, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 (d, J = 5. 8 H z , 2 H) , 7. 4 2 (d, J = 6. 1 H z , 1 H) , 7. 8 8 ( d d, J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 1 - 8. 5 5 (m, 4 H )
N- (2—エ トキシフエニル） 一 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリ ジン一 3 一カルボキサミ ド （化合物 1— 34)
08
Figure imgf000111_0001
1 H-NMR (5 00 MH z , C D C 1 3)
δ 1. 3 9 ( t， J = 7. 0 H z , 3 H) , 4. 1 1 ( q , J = 7. 0 H z , 2 H) , 4. 4 6 ( s , 2 H) , 6. 9 0 ( d d , J = 7. 9, 1. 2 H z , 1 H) , 7. 0 0 ( t d, J = 7. 6 , 1. 2 H z , 1 H ) , 7. 0 7 ( d d , J = 7. 9, 1. 5 H z , 1 H) , 7. 1 5 (d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 8 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H) , 7. 9 1 (d d, J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H ) , 8. 5 1 (m, 2H) , 8. 5 3 (d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H) , 8. 5 6 (m, 1 H)
N— （ 3—イ ソプロピルフエニル） 一 2— (4—ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジン 一 3—カルボキサミ ド （化合物 1一 3 5)
Figure imgf000111_0002
一 NMR (40 0MH z , DMS O— d 6)
δ 1. 2 0 ( d , J = 6. 8 H z , 6 H) , 2. 8 5 (m, 1 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 0 0 ( d , J = 7. 8 H z， l H) , 7. 2 0 - 7. 3 0 (m, 2 H) , 7. 4 0 (d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H 〉 ， 7. 5 1 (d , J = 8. 1 H z , l H) ) 7. 6 0 ( s , 1 H) , 7.
09 9 6 ( d d , J = 7. 6, 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J
4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 8 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z, 1 H) , 1 0. 4 1 ( s , 1 H)
N— (3—メ トキシフエニル) 一 2— （ 4—ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジン一 3 一カルボキサミ ド （化合物 1— 36)
Figure imgf000112_0001
^-NMR (500MH z , CDC 1 3)
δ 3. 8 3 ( s , 3 Η) ， 4. 46 ( s , 2 H) , 6. 7 4 (m， 1 H) , 7. 0 5 (m, 1 H) , 7. 1 4 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 2 6 (m, 1 H) , 7. 3 7 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H ) , 7. 3 9 (m, 1 H) , 7. 8 8— 8. 0 3 (m, 2 H) , 8. 5 0 (d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 3 (d d, J = 4. 6, 1. 8 H z , 1 H) '
N— （3—フルオロフェ -ル） ー 2— （ 4—ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジン一 3 一カルボキサミ ド (化合物 1一 3 7)
Figure imgf000112_0002
H-NMR (4 00MH z , DMSO— d 6) S 4. 4 2 ( s , 2 H) , 6. 9 5 (m, 1 H) , 7. 3 0 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 5 - 7. 5 0 (m, 4 H) , 7. 6 5 ( m, 1 H) ， 7. 9 8 ( d d, J = 7. 8 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 3 - 8. 5 0 (m, 2H) , 8. 6 0 (d d, J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) ， 1 0. 6 8 ( s , 1 H)
N一 (3—クロ口フエニル） 一2— (4—ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジン一 3 カルボキサミ ド (化合物 1— 3 8)
Figure imgf000113_0001
1 H-NMR (500MH z , DMSO— d6)
δ 4. 42 ( s , 2 H) , 7. 1 9 (d d, J = 7. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 7. 2 9 (d d , J = 7. 3, 4. 8 H z , 1 H) , 7. 3 7 - 7. 4 3 (m, 3 H) , 7. 5 8 ( d , J = 9. 1 H z , 1 H) , 7. 8 9 ( d , J = 1. 7 H z , 1 H) , 7. 9 9 (d d， J = 7. 3， 1.
7 H z , 1 I-I) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H ) ,
8. 6 0 ( d d , J = 4. 8, 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 6 5 ( s , 1 H)
N— ( 3—ブロモフエニル) 一 2— (4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3— カルボキサミ ド （化合物 1— 3 9)
Figure imgf000114_0001
1 H-NMR (500 MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 42 ( s , 2 H) , 7. 2 8 - 7. 3 5 (m， 2 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 6 3 (m, 1 H) , 7. 9 9 ( d d , J = 7. 6, 1. 5 H z , 1 H) , 8. 0 3 ( s , 1 H) , 8. 4 6 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 6 - 8. 6 4 (m, 2H) , 1 0. 64 ( s , 1 H)
N— ( 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） 一 2— （4一ピリジルメチルチオ） ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 40)
Figure imgf000114_0002
1 H-NMR (500MH z, CDC 1 3)
6 3. 4 9 (b r s , 1 H) , 4. 4 6 ( s 2 H) , 4. 7 2 ( s , 2 H ) , 7. 1 5 ( d d , J = 7. 6, 4. 5 H z , 1 H) , 7. 1 8 (d d , J - 7. 6 , 0. 6 H z , 1 H) , 7. 3 4 (d d, J ■: 4. 5, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 3 7 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 5 1 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 6 6 ( s， 1 H) , 7. 8 9— 7 9 7 (m, 2 H) , 8. 4 9 ( d d , J = 4. 5 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 5 5 ( d d , J = 4. 9, 1. 8 H z, 1 H) N一 ( 3—イソプロポキシフエニル） - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリジ ンー 3—カルボキサミ ド （化合物 1 -4 1)
Figure imgf000115_0001
1 H-NMR ( 5 00 MH z , C D C 1 3)
δ 1. 3 4 ( d , J = 6. 1 H z , 6 H) , 4. 4 6 ( s , 2 H) , 4. 5 8 (m, 1 H) , 6. 7 1 ( d d , J = 7. 9 , 2. 1 H z , 1 H) ， 7. 04 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 1 4 (d d, J = 7. 6， 4. 8 H z , 1 H) , 7. 24 (m, 1 H) , 7. 3 5 (m, 1 H) , 7. 3 7 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 7 0 - 7. 9 4 (m , 2 H) , 8. 5 0 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 3 (d d, J = 4. 8, 1. 5 H z , 1 H)
2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) - N - ( 3— ト リフルォロメ トキシフエニル) ピリジン— 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 42)
Figure imgf000115_0002
1 H-NMR (4 00 MH z , D M S O— d 6 )
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 1 2 (d t , J = 8 3 , 1 2 H z ,
1 H) , 7. 3 1 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z H) 7. 4 1
3 d d , J = 4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) , 7. 4 9 ( t , J . = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 6 4 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 8 6 ( s , 1 H) , 8. 0 1 ( d d , J = 7. 6， 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) , 8. 6 7 ( d d , J = 1 7 H z , 1 H) , 1 0. 7 5 ( s , 1 H)
N一 ( 3ーェ トキシカノレボニルフエニル) 一 2— (4—ピリ ピ リジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 4 3)
Figure imgf000116_0001
1 H-N R (4 0 0MH z , CDC 1 3)
6 1. 3 9 ( t , J = 7. 1 H z , 3 H) , 4. 3 8 ( q , J = 7. 1 H z , 2 H) , 4. 4 6 ( s , 2 H) , 7. 1 5 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H ) , 7. 4 6 ( d d , J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 8 5 ( d t , J =
7. 8 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 9 2 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 4 ( d t , J = 7. 8 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 0 9 ( t , J = 1. 5 H z , 1 H) , 8. 2 0 ( s , 1 H) , 8. 4 7 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 5 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H)
N— (4一フル才ロフエニル) — 2— (4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3 —カルボキサミ ド （化合物 1 - 4 )
Figure imgf000117_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) ， 7. 2 0 ( t d , J = 8. 9 , 1. 7 H z ,
2 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 6 8 - 7. 7 6 (m, 2 H
) , 7. 9 7 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d
, J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 5 3 ( s , 1 H)
N— (4一ブロモフエニル) - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3 カルボキサミ ド (化合物 1 - 4 5 )
Figure imgf000117_0002
^-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) ' 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 4 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 6 7 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 9 8 ( d d， J = 7. 5 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d， J = 4. 5， 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z， 1 H) , 1 0. 6 0 ( s , 1 H) N- (4—ョードフエニル） 一 2— (4—ピリ ジルメチルチオ） ピリジン一 3— カルボキサミ ド (化合物 1— 4 6 )
Figure imgf000118_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 3 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 6 9 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 9 7 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 8 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 5 7 ( s , 1 H)
N— (4—メチルフエニル） 一 2— (4—ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3— カルボキサミ ド （化合物 1 — 4 7)
Figure imgf000118_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O - d 6)
δ 2. 2 7 ( s , 3 H ) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 1 5 ( d , J = 8 2 H z , 2 H ) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 7 ( d , J = 8. 2 H z , 2 H) , 7. 9 4 (d d, J = 7. 6 , 1. 5 H z， 1 H) , 8. 4 5 (d d, J ：- 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d, J = 4. 8 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 8 ( s， 1 H)
2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) -N- ( 4一 ト リフ /レオロメチルフエニル） ピ リ ジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 48) .
Figure imgf000119_0001
1 H-NMR (40 OMH z , DMS 0- d 6)
5 4. 4 3 ( s , 2 Η) , 7. 3 2 (d d, J = 7. 6 , 4. 7 Η ζ，
1 Η) , 7. 40 (d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 7 3
( d, J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 9 1 (d, J = 8. 6 H z ,
2 H) , 8. 0 2 (d d, J = 7. 6 , l . , 7 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2H) , 8. 6 1 (d d, J = 4. 7, 1. 7 H z, 1 H) , 1 0. 8 3 ( s , 1 H)
N— (4一 n—プロピルフエニル) — 2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン 一 3一カルボキサミ ド （化合物 1一 4 9)
Figure imgf000119_0002
!H-NMR (5 00MH z , DMSO— d 6)
δ 0. 8 8 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) , 1. 5 3 ~ 1. 6 2 (m, 2 H) , 2. 5 2 ( t , J = 7. 6 H z , 2 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 1 6 ( d , J = 8 , 3 H z , 2H) , 7. 28 (d d, J = 7 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 40 (d d, J = 4. 5 , 1. 4 H z , 2 H) , 7. 5 9 ( d , J = 8. 3 H z , 2 H) , 7. 9 4 (d d, J = 7. 6， 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d， J = 4. 5 , 1. 4 H z , 21- I) , 8. 5 8 (d d, J = 4. 8 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 9 ( s , 1 H)
N- (4— n—ブチルフエニル） 一 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリジン' 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 50)
Figure imgf000120_0001
— NMR ( 5 0 0MH z, C D C 1 3)
δ 0. 9 2 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) , 1. 3 0— 1. 3 9 (m, 2 H) , 1. 5 0 - 1. 6 2 (m, 2 H) , 2. 6 0 ( t， J = 7. 6 H z , 2H) , 4. 4 4 ( s , 2 H) , 7. 1 2 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 1 7 (d , J = 8. 1 H z , 2 H) , 7. 3 5 (d d, J = 4. 6， 1. 8 H z , 2 H) , 7. 5 1 (d, J = 8. 1 H z , 2 H) , 7. 8 8 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 8. 0 0 ( s , 1 H) , 8. 4 9 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H) , 8. 5 1 ( d d , J = 4. 9, 1. 5 H z , 1 H) N— ( 4 - t e r t—ブチルフエニル) 一 2— ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1一 5 1 )
Figure imgf000121_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DM S O - d 6)
δ 1 . 2 7 ( s , 9 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7 . 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 6 0 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 9 4 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 5 H z , 1 H) , 8 . 4 5 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8 . 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 5 H z , 1 H) ， 1 0. 4 0 ( s , 1 H)
N一 ( 4 — n—ォクチルフエニル） 一 2 — ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリジン ― 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 5 2 )
Figure imgf000121_0002
1 H-NMR ( 5 0 OMH z , CD C ")
δ 0. 8 8 ( t， J = 7. 0 H z , 3 H) , 1 . 2 0 - . 3 5 (m,
1 0 H ) , 1 . 5 0 - 1 . 6 5 (m, 2 H) , 2 . 5 8 ( t , J = 7. 6
H z , 2 H) , 4. 4 5 ( s , 2 H) , 7. 1 3 ( d d , J = 7 . 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 1 8 ( d , J :■■ 7. 9 H z , 2 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 1 ( d , J = 7. 9
H z , 2 H) , 7. 8 5 - 7. 9 2 (m, 2 H) , 8. 4 8 ( d d , J =
4。 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 3 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H)
N― (4—メ トキシフエニル） - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3 一カルボキサミ ド (化合物 1 - 5 3)
Figure imgf000122_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 3. 7 3 ( s , 3 Η) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 6. 9 2 ( d , J = 9 0 H z , 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 4 4 ( d , J = 6. 1 H z , 2 H) , 7. 6 0 ( d , J = 9. 0 H z , 2 H) , 7. 9 5 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8 4 7 ( d , J = 6. 1 H z , 2 H) , 8. 5 7 ( d d , J = 4. 8 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 4 ( s , 1 H)
2― ( 4一ピリジルメチルチオ) -N- ( 4一 ト リフルォロメ トキシフエニル) ピリジン一 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 5 4)
20
Figure imgf000123_0001
1 H-NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O - d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 3 7 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 4 0 ( d d， J = 4. 5， 1 . 2 H z , 2 H) , 7. 8 0 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7 . 9 8 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8 . 4 5 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 2 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 8 , 1 . 8 H z , 1 H) , 1 0. 6 7 ( s , 1 H)
N- ( 4一イソプロポキシフエニル） 一 2 — （ 4一ピリジルメチルチオ） ピリジ ン— 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 5 5 )
Figure imgf000123_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , C D C 1 3)
δ 1 . 3 3 ( d , J = 5 . 8 H z , 6 H) , 4. 4 5 ( s , 2 H) , 4.
5 2 (m, 1 H) 6 . 8 9 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H) , 7 . 1 3 ( d d， J = 7 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z 2 H) , 7. 5 0 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H) , 7. 8 5 ( s , 1 H) 7. 8 9 ( d , J = 7. 0 H z , 1 H) , 8. 5 0 ( d d , J = 4 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 5 2 ( d d , J = 4. 9, 1. 5 H z , 1 H)
N― (4一 n—プトキシフエ二ノレ） - 2 - ( 4一ピリジノレメチルチォ) ピリジン
— 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 5 6)
Figure imgf000124_0001
XH-NMR ( 500MH z , CD C 1 3)
δ 0. 9 8 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) , 1. 4 5 - 1. 5 4 (m, 2H) , 1. 7 3 - 1. 8 0 (m, 2 H) , 3. 9 6 ( t , J = 6. 4 H z , 2 H) , 4. 4 5 ( s , 2 H) , 6. 8 9 (d, J = 8. 5 H z , 2 H) , 7. 1 3 (d d, J = 7. 3, 4. 6 H z , 1 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 0 (d, J = 8. 5 H z , 2 H) , 7. 8 5 ( s , 1 H) , 7. 8 9 (d, J = 7. 3 H z , 1 H) , 8. 4 8 (d d, J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 2 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 1 H)
N— (4—フエノキシフエニル） - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリジン 3—カルボキサミ ド （化合物 1一 5 7)
Figure imgf000124_0002
H-NMR ( 50 0MH z, DMS O— d 6)
22 δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 6. 9 5 - 7. 0 0 (m, 2 H) , 7. 0 0— 7.
1 0 (m, 2 H) , 7. 1 3 (m, 1 H) ， 7. 2 9 (d d, J = 7. 3，
4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 5 - 7. 4 5 (m, 4 H) , 7. 7 1 ( d， J
= 8. 8 H z , 2 H) , 7. 9 8 (m， 1 H) , 8. 4 6 (d d, J =
4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( m , 1 H ) , 1 0. 5 1 ( s , 1 H
) .
N - (4—ヒ ドロキシフエニル) - 2 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一
3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 58)
Figure imgf000125_0001
1 H-NMR (4 00MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 0 ( s , 2 H) , 6. 7 3 (d, J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 2 7 (d d, J = 7. 8, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 9 (d, J = 6. 1 H z , 2 H) , 7. 4 7 (d, J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 9 l (d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 2— 8. 5 0 (m, 2 H) , 8. 5 6 (d d, J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 9. 2 9 ( s , 1 H) , 1 0. 2 2 ( s , 1 H)
N— [4一 （2—ヒ ドロキシェチル） フエニル] — 2— (4—ピリジルメチルチ ォ） ピリジン一 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 5 9)
23
Figure imgf000126_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , C D C 1 3)
δ 2. 8 6 ( t , J = 6. 4 H z , 2 H) , 3. 8 5 ( t , J = 6. 4 H z , 2 H) , 4. 4 5 ( s , 2 H) , 7. 1 3 ( d d , J = 7. 5 , 4. 6 H z , 1 H) , 7. 2 3 ( d , J = 8. 1 H z , 2 H) , 7. 3 3 ( d , J = 5. 5 H z , 2 H) , 7. 5 5 ( d , J = 8. 1 H z , 2 H) , 7. 8 9 ( d d , J = 7. 5， 1. 8 H z , 1 H) , 8. 0 1 ( b r s , 1 H) , 8. 4 6 (b r s , 2 H) 8. 5 3 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 1 H)
N - (4—イソプロポキシカルボニルフエニル） - 2 - ( 4一ピリジルメチルチ ォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1一 6 0)
Figure imgf000126_0002
1 H-NMR (4 0 0 MH z , CDC 1 3)
δ 1. 3 7 ( d , J = 6. 1 H z , 6 H) , 4. 4 6 ( s , 2 H) , 5
2 5 (m， 1 H) , 7. 1 6 ( d d， J = 7. 6 , 4. 6 H z , 1 H) ,
7. 3 4 ( d d , J = 4. 6 , 1. 4 H z , 2 H) , 7. 6 9 ( d , J
= 8. 8 H z , 2 H) , 7. 8 3 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z ,
24 1 H) , 8. 0 4 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 8. 1 8 ( s , 1 H) , 8. 4 7 ( d d , J = 4. 6 , 1. 4 H z , 2 H) , 8. 5 6 ( d d , J = 4. 6 , 1. 4 Η ζ , Ι Η)
N― ( 4ーェ トキシカルボニルメチルフエニル） — 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチ ォ） ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 6 1 )
Figure imgf000127_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 1. 1 8 ( t , J = 7. 1 H z , 3 H) , 3. 6 2 ( s 2 H) , 4. 0 7 ( q , J = 7. 1 H z , 2 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) 7. 2 4 ( d , J ： 8. 5 H z , 2 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7 6 , 4. 9 H z， 1 H) , 7. 4 0 ( d d， J = 4. 2 , 1. 5 H z 2 H) , 7. 6 3 ( d , J = 8. 5 H z , 2 H) , 7. 9 5 ( d d ; J 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 2 , 1. 5 H z , 2 H ) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 4 7 ( s , 1 H)
N- (4—ベンゾィルフエニル） 一 2— (4—ピリジルメチルチオ） ピリジン 3—カルボキサミ ド （化合物 1 - 6 2)
Figure imgf000128_0001
1 H-NMR (5 00MH z , DMS O- d 8)
δ 4. 4 4 ( s , 2 H) , 7. 3 2 (d d, J = 7. 6 , 4. 8 H z， 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 7. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 5— 7. 6 0 (m, 2 H) , 7. 6 8 (m， 1 H) , 7. 7 3 (d d, J = 8. 2, 1. 2 H z , 2 H) , 7. 7 9 (d, J = 8. 8 H z， 2 H) , 7. 8 9 ( d , J = 8： 8 H z , 2 H) , 8. 0 2 (d d, J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 2， 1. 5 H z , 2 H ) , 8. 6 2 ( d d , J = 4. 8, 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 8 6 ( s , 1 H)
N— （4一ァミノフエニル） 一 2 (4一ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3— カルボキサミ ド （化合物 1一 6 3)
Figure imgf000128_0002
1 H-NMR ( 5 00MH z , CD C 1 3)
δ 3. 6 5 (b r s , 2 H ) , 4. 4 5 ( s , 2 H) , 6. 6 9 (d, J
= 8. 6 H z , 2 H) , 7. 1 3 (d d， J = 7. 6, 4. 9 H z ,
1 H) , 7. 3 4 ( d , J = 4. 6, 1. 8 H z, 2 H) , 7. 3 8 (d
26 , J = 8. 6 H z , 2H) , 7. 7 0 ( s , 1 H) , 7. 8 9 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 8. 4 9 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H) , 8. 5 2 (m, 1 H)
N— (4ージメチルァミ ノフエニル） - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリジ ンー 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 6 4) .
Figure imgf000129_0001
1 H-NMR (50 0MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 8 6 ( s , 6 Η) , 4. 4 0 ( s , 2 H) , 6. 7 1 (d d , J = 7. 0, 2. 1 H z , 2 H) , 7. 2 7 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 1 (d d, J = 7. 0, 2. 1 H z , 2 H) , 7. 9 2 (d d, J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 6 (d d, J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 1 7 ( s , 1 H)
N一 (3—メチルフエニル） 一 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3— カルボキサミ ド (化合物 1 - 6 5)
27
Figure imgf000130_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O - d 6)
δ 2. 3 0 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 6. 9 3 ( d , J = 7.
6 H z， 1 H) , 7. 2 3 ( d d , J = 8 . 1 , 7. 6 H z , 1 H) ,
7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 6 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4 . 4 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 4 6 ( d , J = 8. 1 H z ,
1 H) , 7. 5 6 ( s , 1 H) , 7 . 9 4 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 7 H z , 1 H) , 8 . 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 8. 5
8 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 7 H z , 1 H) , 1 0. 4 0 ( s , 1 H)
N— （ 4ーァセチルァミ ノフエニル） 一 2 — （4一ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジ ンー 3—カルボキサミ ド （化合物 1 - 6 6 )
Figure imgf000130_0002
!H- MR ( 4 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 0 3 ( s , 3 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J 7. 6 , 4. 6 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d , J = 5. 9 H z , 2 H) , 7. 5 4 ( d , J = 9. 0 H z , 2 H) , 7. 6 0 ( d , J = 9.
28 0 H z , 2 H) , 7. 9 5 (m, 1 H) , 8. 4 3 - 8. 5 0 (m, 2 H) ， 8. 5 8 ( d d , J = 4. 6, 1. 4 H z , 1 H) , 9. 9 3 ( s , 1 H ) , 1 0. 4 1 ( s , 1 H)
N- (4一モルホリ ノフエニル) - 2 - (4—ピリ ジルメチルチオ) ピリジン. 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 6 7)
Figure imgf000131_0001
1 H-NMR (5 00MH z , DMS O- d 6)
δ 3. 0 6 ( t , J = 4. 8 H z , 4 H) , 3. 74 ( t , J = 4. 8 H z , 4H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 6 , 9 3 (d, J = 9 0 H z , 2 H) , 7. 2 7 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) 7. 4 0 (d d, J = 4. 7, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 6 ( d , J = 9. 0 H z , 2H) , 7. 9 3 (d d, J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 7, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 7 ( d d, J = 4. 9, 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 2 7 (b r , 1 H)
N— (2, 3—ジメチルフエニル) - 2 - (4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジン 一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 6 8)
29
Figure imgf000132_0001
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMS O— d 6)
5 2. 1 3 ( s , 3 H) , 2. 2 7 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7.
0 5 - 7. 2 0 (m, 3 H) , 7. 3 0 (m, 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 0 1 (m, 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 9 (m, 1 H) , 1 0. 0 3 ( s
, 1 H)
N- (4一クロロ ー 2—フルオロフェニル） 一 2— ( 4—ピリジノレメチルチォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 6 9)
Figure imgf000132_0002
XH-NMR (5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 4. 4 6 ( s , 2 Η) , 7. 1 5 - 7. 2 0 (m, 3 Η) , 7. 3 4 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 Η) , 7. 9 3 (d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 Η) , 8. 1 8 ( s , 1 Η) , 8. 4 3 (m, 1 Η) , 8. 4 9 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 Η) , 8. 5 6 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 1 H)
N― ( 2 , 4—ジフルォロフエニル) - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリジ ン— 3 一カルボキサミ ド （化合物 1 — 7 0 )
Figure imgf000133_0001
! H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 1 3 (m, 1 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 7 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 5 (m, 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 4 H z , 2 H) , 7 . 6 8 (m, 1 H) ， 8 . 0 2 (m, 1 H) , 8 . 4 6 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 4 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 3 ( s , 1 H)
N— ( 2， 6 —ジイソプロピルフエ二ノレ) — 2 — ( 4 —ピリ ジルメチルチオ) ピ リジン一 3 一カルボキサミ ド (化合物 1 - 7 1 )
Figure imgf000133_0002
— NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 1 . 1 4 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 2 H) , 3. 1 8 (m, 2 H) ， 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 1 9 ( d , J = 7. 6 H z , 2 H) , 7. 2 5 - 7. 3 5 (m, 2 H) , 7. 4 1 ( d , J = 5 . 8 H z , 2 H) , 7. 9 5 (m, 1 H) , 8. 4 7 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 8 . 6 0 ( m, 1 H) , 9. 8 6 ( s , 1 H)
13 N- (3 , 4—ジメ トキシフエニル） 一 2— （ 4—ピリジルメチルチオ） ピリジ ン— 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 72)
Figure imgf000134_0001
1 H-NMR (500MH z, DMSO— d 6)
δ 3. 7 3 ( s , 6 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 6. 9 3 (d, J = 8 8 H z , 1 H) , 7. 2 2 (d d, J = 8. 8， 2. 4 H z , 1 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 3 4. 8 H z , 1 H) , 7. 3 8 - 7. 4 1 (m， 3 H) , 7. 9 5 (d d, J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 3 - 8. 4 7 (m, 2 H) , 8. 5 7 (d d, J = 4. 8, 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 1 ( s , 1 H)
N― (3 , 4—ジフルオロフェニル） 一 2— (4一ピリジルメチルチオ) ピリジ ンー 3—力ルポキサミ ド （化合物 1— 73)
Figure imgf000134_0002
!H-NMR (400MH z , DMSO— d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 Η) , 7. 3 1 (d d, J = 7. 8 , 4. 6 H z , 1 Η) , 7. 4 0 - 7. 5 0 (m, 4 Η) , 7. 8 5 (m, 1 Η) , 7. 9 9 ( d d , J = 7. 8, 1. 7 H z , 1 Η) , 8. 4 5 ( d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J -- 4. 6 , 1. 7 H z , H) , 1 0. 7 0 ( s , 1 H)
N― (4—クロ口一 3—トリフルォ口メチルフェニル) 一 2— ( 4—ピリジルメ チルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合¾ 1ー7 4)
Figure imgf000135_0001
iH— NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 2 ( d d , . = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d , J = 5. 9 H z , 2 H) , 7. 7 3 ( d , J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 9 7 ( d d , J = 8. 8 , 2. 4 H z , 1 H) , 8. 0 4 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 2 8 ( d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d , J = 5. 9 H z , 2 H ) , 8. 6 2 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 8 9 ( s , 1 H)
N- ( 3—クロ口一 4一フルオロフェニル） 一 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 7 5)
Figure imgf000135_0002
H-NMR (5 0 0MH z , DMS O— d 6)
33 δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d， J = 7. 7 , 4. 9 H z ,
1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 4 ( t , J = 9. 2 H z , 1 H) , 7. 6 1 (m, 1 H) , 7. 9 6 - 8. 0
4 (m, 2 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8.
6 1 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 6 8 ( s , 1 H)
N一 ( 3 , 4ージクロ口フエニル) — 2— (4—ピリ ジルメチルチオ) ピリジン 一 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 7 6 )
Figure imgf000136_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS 0- d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z ,
1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 6 2 ( d , J = 1. 2 H z , 2 H) , 8. 0 0 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 7 ( t , J = 1. 2 H z , ' 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 1 ( d d , J = 4. 9 7 H z , 1 H) , 1 0. 7 0 ( s , 1 H)
N― (4一フルォロ一 3— ト リ フノレオロメチルフエ二ノレ） 一2— (4—ピリジノレ メチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 7 7)
34
Figure imgf000137_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O - d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 2 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d， J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 7. 5 4 ( m， 1 H) ， 7. 9 7 (m， 1 H) , 8. 0 3 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 7
H z , 1 H) , 8 . 1 9 (m, 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 8 . 6 2 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 7 H z , 1 H) , 1 0. 8 1 ( s , 1 H)
N - ( 3 —クロ口一 4 —メチルフエニル) — 2 — ( 4 —ピリジルメチルチオ) ピ リジン一 3 —カルボキサミ ド (化合物 1 - 7 8 )
Figure imgf000137_0002
J H- NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3)
δ 2. 3 5 ( s , 3 Η) , 4. 4 6 ( s , 2 H) 7. 1 4 ( d d , J = 7 . 6 , 4. 6 H z , 1 H) , 7. 2 0 ( d , J = 8. 2 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 5 H z 2 H) , 7. 3 7 (m, 1 H) , 7. 7 2 ( s , 1 H) , 7. 8 9 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 5 H z , 1 H) , 8 . 0 2 (m, 1 H) ， 8 . 4 8 ( d d J = 4. 5 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 5 4 ( d d , J = 4. 9 , 1 5 H z , 1 H)
35 N - ( 4一クロロ ー 3—メチノレフエ二ノレ） ― 2 ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピ リジン— 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 7 9 )
Figure imgf000138_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3)
δ 2. 3 9 ( s , 3 Η) ， 4. 4 6 ( s , 2 Η) , 7. 1 5 ( d d , J =
7. 6， 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 3 (m, 1 H) , 7. 3 5 ( d d , J = 4. 5， 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 3 7 (m, 1 H) , 7. 5 6 ( s , H) , 7. 9 0 ( d , J = 6. 4 H z , 1 H) , 8. 0 1 ( s , 1 H)
8. 5 0 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8 . 5 5 ( d d , = 4. 9 , 1 . 8 H z , 1 H)
N— ( 3 , 4 —ジメチルフエニル） 一 2 — ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジン 一 3—カルボキサミ ド （化合物 1 — 8 0 )
Figure imgf000138_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3)
δ 2. 2 4 ( s , 3 Η) , 2. 2 7 ( s , 3 Η) , 4. 4 5 ( s , 2 Η) , 7. 0 9— 7. 1 6 (m, 2 Η) , 7. 3 0 (ηι, 1 Η) , 7. 3 5 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 Η) , 7. 4 3 (m， 1 Η) , 7. 8 3 ( s， 1 Η ) , 7. 8 8 ( d , J = 7. 0 H z , 1 H) , 8. 4 9 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 2 (d d, J = 4. 9, 1. 8 H z , 1 H)
N— （4—プロモ一 3—メチルフエニル） 一 2— (4—ピリ ピ リジン— 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 8 1 )
Figure imgf000139_0001
— NMR (5 00MH z , CD C 1 3)
δ 2. 4 1 ( s , 3 Η) , 4. 4 6 ( s , 2 H) , 7. 1 5 (d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 2 9 (m, 1 H) , 7. 3 5 (d d, J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 0 ( d , J = 8. 6 H z , 1 H) , 7. 5 7 ( s , 1 H) , 7. 8 8— 7. 9 4 (m, 2 H) , 8. 5 0 ( d d, J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 5 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H)
N- (3—ヒ ドロキシ一 4ーメチルフエニル) — 2— （4—ピリジルメチルチオ ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 8 2)
Figure imgf000139_0002
H-NMR (400MH z , DMSO— d 6).
37 δ 2. 0 7 ( s , 3 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 6. 94 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) , 6. 9 8 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 2 7 ( d d , J = 7. 8 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( s , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4, 1. 5 H z , 2H) , 7. 9 1 (d d, J = 7. 8 , 1. 9 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 7 ( d d , J = 4. 9 , 1. 9 H z , 1 H) , 9. 3 6 ( s , 1 H) , 1 0. 2 7 ( s , 1 H)
N― ( 3—フルオロー 5— トリフルォロメチルフエニル） 一 2— （4—ピリジル メチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 8 3)
Figure imgf000140_0001
1 H-NMR (40 0MH z , CD C 1 3)
δ 4. 4 8 ( s , 2 H) , 7. 1 0 - 7. 2 0 (m, 2 H) ， 7. 3 3 (d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2H) , 7. 5 5 ( s , 1 H) , 7. 8 3 ( d, J = 8. 2 H z , 1 H) , 7. 9 2 (d d, J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 3 8 ( s , 1 H) , 8. 4 5 (d, J = 5. 9 H z , 2H) , 8. 5 7 (d d, J = 5. 9, 1. 8 H z , 1 H)
N— (3, 5—ジクロロフエニル) - 2 - (4一ピリジルメチルチオ) ピリジン 一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 84)
38
Figure imgf000141_0001
1 H-NMR (500MH z , C D C 1 3)
δ 4. 4 7 ( s , 2 H) , 7. 1 4 - 7. 1 8 (m, 2 H) , 7. 3 3 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 7. 5 9 ( d , J = 1. 5 H z , 2 H) , 7. 8 9 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 1 4 ( s , 1 H) , 8. 4 7 ( d , J = 5. 8 H z , 2H) , 8. 5 5 (d d, J = 4. 9, 1. 8 H z, 1 H)
N- (5—クロ口一 2, 4—ジメ トキシフエ二ル) - 2 - (4一ピリジルメチル チォ） ピリジン— 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 8 5)
Figure imgf000141_0002
^-NMR (40 0MH z , DMS O— d 6)
δ 3. 8 6 ( s , 3 Η) , 3. 9 0 ( s , 3 Η) , 4. 40 ( s , 2 Η) , 6 8 7 ( s , 1 Η) , 7. 2 6 (d d, J = 7. 1 , 4. 4 Η ζ , Ι Η) , 7. 4 0 ( d , J = 4. 5 , 1. 7 Η ζ , 2 Η) , 7. 7 6 ( s , 1 Η) , 7. 9 6 (d, J = 7. 1 Η ζ , 1 Η) , 8. 4 6 (d d, J = 4 5 , 1. 7 H z , 2 Η) , 8. 5 7 ( d, J = 2. 9 H z , 1 H) , 9 7 3 ( s， 1 H)
2― ( 4一ピリジルメチルチオ) -N- (3 , 4, 5— ト リメ トキシフエニル） ピリジン一 3—力ルポキサミ ド （化合物 1— 8 6)
Figure imgf000142_0001
1 H-NMR (400MH z , DMS O— d 6)
δ 3. 6 3 ( s , 3 H) ， 3. 7 5 ( s , 6 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7 1 2 ( s , 2 H) , 7. 2 9 (d d, J = 7. 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 3 9 - 7. 4 1 (m, 2 H) , 7. 9 5 (d d, J = 7. 6, 1. 6 H z , 1 H) , 8. 44 - 8. 4 7 (m, 2 H) , 8. 5 9 ( d d, J = 4 8, 1. 6 H z , 1 H) , 1 0. 3 9 (s， 1 H)
N— (4—クロ口フエニル） 一 2— (4—ピリジルメチルチオ） ベンザミ ド （化 合物 1一 8 7)
Figure imgf000142_0002
!H-NMR (4 00MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 2 9 ( t d, J 5 , 1. 2 H z ,
1 H) , 7. 3 6 ( d d , 4. 5 , 1. 6 H z , 2 H) , 7. 4 0 - 7. 5 5 (m, 3 H) , 7. 4 7 ( d d , J = 8 . 0 , 0. 9 H z , 1 H ) , 7. 5 2 ( d d , J = 7. 5 , 1 . 2 H z , 1 H) , 7. 7 6 ( d ,
J = 8. 7 H z , 2 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 6 H z， 2 H) , 1 0. 5 1 ( s , 1 H)
N— ( 4ーメ トキシフエエル) - 2 - ( 4—ピリジルメチルチオ) ンザミ ド ( 化合物 1 - 8 8 )
Figure imgf000143_0001
1 H-NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 3 . 7 4 ( s , 3 H) , 4. 2 5 ( s , 2 H) , 6. 9 2 ( d , J = 9 . 0 H z , 2 H) , 7. 2 8 (m, 1 H) , 7 . 3 0 — 7 . 5 0 (m, 5 H) , 7. 6 3 ( d , J = 9. 0 H z , 2 H) , 8. 4 0 - 8. 5 0 (m, 2 H ) , 1 0 · 2 2 ( s , 1 H)
N - ( 4 - t e r t —プチルフエ二ル） 一 2— （4—ピリ ジノレメチルチオ） ベン ザミ ド （化合物 1 - 8 9 )
Figure imgf000143_0002
H- NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6) δ 1. 2 7 ( s , 9 H) , 4. 2 5 ( s , 2 H) ， 7. 2 6 - 7. 5 2 (m, 8 H) , 7. 6 3 ( d , J = 9. 5 H z , 2 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z， 2 H) , 1 0. 2 8 ( s， 1 H)
N一 ( 3—クロ口フエニル） 一 2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ベンザミ ド （化 合物 1一 9 0) .
Figure imgf000144_0001
1 H - NMR ( 5 0 0MH z , DMS 0- d 6)
δ 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 1 6 (d d d , J = 8. 2 , 2. 1 , 0. 9 H z , 1 H) , 7. 3 0 ( t d , J = 7. 8 , 1 . 2 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d , J = 4. 3 H z , 2 H) ， 7. 3 8 ( d , J = 8. 2
H z , 1 H) , 7. 4 3 ( t d , J = 7. 8 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 4 7 (d d , J = 7. 8 , 0. 9 H z , 1 H) , 7. 5 3 (d d , J =
7. 8 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 6 0 ( d , J = 8. 2 H z , 1 H ) , 7. 9 2 ( s , 1 H) , 8. 4 5 ( d d, J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 1 0. 5 4 ( s， 1 H)
N一 (4ージメチルァミ ノフエニル) — 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ベンザ ミ ド （化合物 1 - 9 1)
Figure imgf000145_0001
H-NMR (5 00MH z , DMS O- d
δ 2. 8 6 ( s , 6 H) ， 4. 24 ( s 2 H) , 6. 7 1 ( d , J = 8 8 H z , 2 H) , 7. 2 7 ( t d, J 7. 5 , 1. 2 H z , 1 H) ,
7. 3 7 (m, 3 H) , 7. 4 3 ( d , J = 7. 5 H z , 1 H) , 7. 4
8 ( d d , J = 7. 5 , 1. 9 H z 1 H) , 7. 5 3 ( d , J = 8 8 H z , 2 H) , 8. 4 6 ( d d, J 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 1 0. 03 ( s , 1 H)
N— ( 3—イソプロピルフエニル) 一 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ベンザ ド （化合物 1— 92)
Figure imgf000145_0002
— NMR (400MH z , DMS O - d 6)
δ 1. 2 0 ( d, J = 7. 1 H z , 6 H) , 2. 8 5 (m， 1 H) ' 4. 2 5 ( s , 2 H) , 6. 9 8 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 2 1— 7. 3 3 (m, 2 H) , 7. 3 6 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H ) , 7. 3 7 - 7. 4 8 (m, 2 H) , 7. 4 9 - 7. 5 7 (m, 2 H) , 7. 6 3 ( s , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z， 2 H) ， 1 0. 28 ( s , 1 H)
N- (3 , 4—ジメ トキシフエニル〉 一 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ） .ンザ ミ ド （化合物 1 - 9 3)
Figure imgf000146_0001
— NMR (400MH z, DMSO— d 6)
δ 3. 7 3 ( s , 6 H) , 4. 2 5 ( s , 2 H) , 6. 9 2 (d, J = 8. 5 H z , 1 H) ， 7. 2 0— 7. 3 0 (m, 2 H) , 7. 3 0 - 7. 5 5 (m , 6 H) , 8. 4 6 (d, J = 6. 1 H z , 2 H) , 1 0. 2 1 ( s , 1 H)
2— (4—ピリジルメチルチオ） 一 N— （3, 4, 5— ト リ メ トキシフエニル） ベンザミ ド （化合物 1一 94)
Figure imgf000146_0002
1 H-NMR (400MH z , DMSO- d 6)
δ 3. 6 3 ( s , 3 H) , 3. 7 5 ( s , 6 H) , 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7 1 6 ( s , 2 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 3, 1. 2 H z , 1 H) , 7. 34 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 3 5 - 7. 5 5
44 (m, 3 H) , 8. 4 6 ( d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) 0 2 6 ( s , 1 H)
2— （4一ピリジルメチルチオ） — N— ( 3—キノ リル） ベンザミ ド （化合物 - 9 5)
Figure imgf000147_0001
iH— NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 2 9 ( s , 2 H) , 7. 3 0— 7. 7 0 (m, 8 H) , 7. 9 8 ( d , J = 8. 3 H z , 2 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 8 6 ( s , 1 H) , 9. 0 2 ( d , J = 2. 2 H z , 1 H) , 1 0. 8 6 ( s , 1 H)
N— ( 4一クロ口フエニル) - 5一フルォロ一 2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ベンザミ ド （化合物 1— 9 6 )
Figure imgf000147_0002
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 2 2 ( s , 2 H) , 7. 2 8 (m, 1 H) , 7. 2 9 ( d d , J 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 4 2 ( d d , J = 8 , 8 , 2. 0 H z , 2 H) , 7. 4 3 - 7. 5 0 (m, 2 H) , 7. 7 4 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 8. 4 4 ( d d 4. 4 7 H z , . 2 H) 0. 5 0 ( s , 1 H)
N- (4—クロ口フエニル） ー 4一 （4一ピリジルメチルチオ） ピリ ジン一 3 カルボキサミ ド （化合物 1 - 9 7)
Figure imgf000148_0001
^-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 3 9 ( s , 2 H) , 7. 4 2 ( d, J = 8. 8 H z , 2 H) ,
4 6 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 1 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 7 4 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 8. 0 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 8. 5 1 ( d d , J = 4. 6 ,
5 H z , 2 H) , 8. 6 7 ( s , 1 H) , 1 0. 7 0 ( s , 1 H)
N— （4一クロ口フエニル） 一 3— ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 2 カルボキサミ ド (化合物 1 - 9 8)
Figure imgf000148_0002
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 3 1 ( s , 2 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 8. 8 , 2. 0 H z , 2 H) ， 7. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 6 ( d d , J = 8. 2, 4. 5 H z , 1 H) , 7. 8 8 (d , J = 8. 8
H z , 2 H) , 7. 9 8 (d d, J = 8. 2, 1. 3 H z , 1 H) , 8 4 6 ( d d , J = 4. 5 , 1. 3 H z , 1 H) , 8. 5 1 ( d d , J
4. 4, 1. 5 H z, 2 H) , 1 0, 7 5 ( s , 1 H)
N - (4一クロ口一 3—メチルフエ二ル） 一2— （4—ピリ
ンザミ ド （化合物 1 - 9 9)
Figure imgf000149_0001
— NMR (40 0MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 3 2 ( s , 3 H) , 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 2 7 5 8 (m, 8 H) , 7. 7 6 ( s , 1 H) , 8. 4 6 (d d, J = 4 1. 7 H z, 2H) , 1 0. 40 ( s , 1 H)
N - ( 3—クロ口 - 4—メチルフエニル） 一2— ( 4—ピリジルメチルチオ) ンザミ ド (化合物 - 1 0 0)
Figure imgf000149_0002
1 H-NMR (5 00MH z , DMS O - d 6)
δ 2. 3 0 ( s , 3 Η) , 4. 2 5 ( s , 2 Η) , 7. 2 8 - 7. 5 3 (m,
47 8 H) , 7. 9 1 ( d , J = 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 5. 7 , 1. 7 H z , 2 H) ， 1 0. 40 ( s , 1 H)
N - (2, 3―ジメチルフエ二 - 2 - ( 4—ピリジルメチルチオ） ベンザ ド (化合物 1 - 1 0 1)
Figure imgf000150_0001
!H-NMR (400MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 1 6 ( s , 3 H) , 2. 2 7 ( s , 3 H) , 4. 2 7 ( s , 2 H) , 7. 0 6 - 7. 4 7 (m, 8 H) , 7. 5 7 (m, 1 H) , 8. 4.7 (d d, J = 4. 5, 1. 6 H z , 2H) , 9. 8 6 ( s , 1 H)
N - (5—クロ口一 2, 4—ジメ トキシフエニル） 一 2— (4—ピリジルメチル チォ） ベンザミ ド (化合物 1 - 1 0 2)
Figure imgf000150_0002
1 H-NMR ( 50 OMH z , DMSO- d 6)
δ 3. 8 7 ( s， 3 H) , 3. 9 0 ( s , 3 H) , 4. 2 5 ( s , 2H) , 6. 8 8 ( s , 1 H) , 7. 2 8 ( t , J = 7. 2 H z , 1 H) , 7. 3 6 (
48 d d , J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 3 7 - 7. 4 3. (m, 2 H ) , 7. 5 6 ( d , J = 7. 2 H z , 1 H) , 7. 84 ( s , ,1 H) , 8. 46 ( d d , J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 9. 48 ( s , 1 H)
N - (3—ブロモフエニル） - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ） ベンザミ ド （化 合物 1 - 1 0 3)
Figure imgf000151_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 2 8— 7. 4 8 (m, 7 H) , 7. 5 3 ( d d
, J = 7. 6 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 6 4 (d, J = 7. 3 H z , 1 H) , 8. 0 7 ( s , 1 H) , 8. 4 5— 8. 4 6 (m, 2 H) ， 1 0. 5 3 ( s , 1 H)
N- (3 , 5—ジメチルフエニル） 一 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） ベンザミ ド （化合物 1— 1 04) .
Figure imgf000151_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMS O- d 6)
6 2. 2 5 ( s , 6 Η) , 4. 2 5 ( s , 2 Η) , 6. 7 4 ( s , 1 Η) , 7
49 2 8 (d t， J = 7. 3 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 3 5 - 7. 4 9 (m , 7 H) , 8. 4 5 - 8. 46 (m, 2 H) ， 1 0. 1 9 ( s， 1 H)
N一 ( 3—ジメチノレアミ ノフエ二 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ） ベンザ ミ ド (化合物 1 - 1 0 5)
Figure imgf000152_0001
!H-NMR (5 00MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 8 8 ( s , 6 H) , 4. 2 5 ( s , 2 H) , 6. 4 8 ( d d , J = 8. 1 , 1. 7 H z , 1 H) , 7. 0 6 - 7. 1 3 (m, 2 H) , 7. 1 7 ( s , 1 H) , 7. 2 6 - 7. 5 0 (m, 6 H) , 8. 4 5 - 8. 4 6 (m, 2 H ) , 1 0. 1 3 ( s , 1 H)
N - (3 , 5—ジメチルフエニル） - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジン - 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 0 6)
Figure imgf000152_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 5 0 ( s , 6 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 6. 7 6 (.s , 1 H) , 7 2 8 ( d d , J = 7. 6, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( s , 2H) ,
50 7. 3 9 - 7. 4 0 (m, 2 H) , 7. 9 2 ( d d , J = 7. 6. , 1. 8 H z， 1 H) , 8. 4 5 - 8. 4 6 (m, 2 H) , 8. 5 7 - 8. 5 8 (m, H) ， 1 0. 3 0 ( s , 1 H)
N— (3—ジメチルァミノフエニル) — 2— ( 4·—ピリジルメチルチオ） ピリジ ン— 3一カルボキサミ ド （化合物 1一 1 0 7)
Figure imgf000153_0001
XH-NMR (5 00 MH z , DMS O- d 6)
5 2. 8 8 ( s , 6 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) 6. 4 9 ( m, 1 H) 0 3 (d, J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 1 1— 7. 1 4 (m, 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 9 - 7. 4 1 (m, 2 H) , 7. 9 3 ( d d, J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 44 - 8. 4 6 (m, 2 H) , 8 , 5 7 (d d, J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 2 5 ( s , 1 H)
N- (4—プロモー 3— トリフノレオロメチルフエ二ノレ） - 2 - (4一ピリジノレメ チルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 0 8)
Figure imgf000153_0002
H-NMR (400MH z , DMS O- d 6)
51 δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 2 (d d, J = 7. 6 , 4. 6 H z , 1 H) , 7. 40 (d d, J = 7. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 8 5 - 7. 9 3 (m, 2 H) , 8. 04 (d d, J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H
) , 8. 2 7 ( d , J = 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 6 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 2 (d d, J = 4. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 8 8 ( s , 1 H)
N一 (4一フルオロー 3—メチルフエニル） - 2 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 0 9)
Figure imgf000154_0001
!H- MR (400MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 2 3 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 1 2 ( t， J = 9 3 H z , 1 H) , 7. 2 9 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 40 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 4 6 - 7. 5 3 (m, 1 H) , 7. 6 3 (d d , J = 6. 8 , 2. 2 H z , 1 H) , 7. 9 5 (d d, J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d， J =
4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d, J = 4. 9， 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 44 ( s , 1 H)
N - (3—フルオロー 4一メチルフエニル) - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 1 0)
52
Figure imgf000155_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 2 . 2 3 ( d , J = 1. 7 H z , 3 H ) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 1 2 ( t , J = 9 . 1 H z , 1 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H ) , 7. 4 9 (m, 1 H) , 7 . 6 3 ( d d , J = 6 . 8 , 2. 2 H z , 1 H) , 7. 9 5 ( d d , J = 7. 6， 1 . 7 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 8 , 1 . 7 H z , 1 H) , 1 0. 4 5 ( s , 1 H)
N - (4—プロモー 3—メチルフエニル） 一 2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ベ ンザミ ド （化合物 1 — 1 1 1 )
Figure imgf000155_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O - d 6)
5 2. 3 4 ( s , 3 H) , 4. 2 5 ( s , 2 H) , 7. 2 9 ( d d d , J
7 · 6 , 7 · 3， 0. 9 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d d , J = 4. 6 1 . 5 H z , 2 H) , 7 . 4 1 ( d d d , J = 8. 2 , 7. 6 , 1 . 5 H z， 1 H) , 7. 4 4 - 7. 5 6 (m, 4 H ) , 7. 7 5 ( s , 1 H) , 8 4 5 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 1 0. 4 2 ( s , 1 H)
53 N— (4— n—プロピルフエニル） 一 2— ( 4—ピリ ジルメチノレチォ） ベンザ ド (化合物 1 - 1 1 2 )
Figure imgf000156_0001
2 H-NMR (500MH z , DMSO— d 6)
δ 0. 8 9 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) 1. 5 7 ( d t , J = 7. 6, 7. 3 H z, 2 H) , 2. 5 2 ( t , J = 7. 6 H z , 2 H) , 4. 2 5 ( s , 2 H) , 7. 1 5 (d, J = 8. 2 H z , 2 H) , 7. 2 8 (d d d , J = 7. 6 , 7. 3 , 0. 9 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 0 (d d d, J = 7. 9 , 7. 6 , 0. 9 H z , 1 H) , 7. 4 5 ( d d , J = 7. 9， 0. 9 H z , 1 H) , 7. 5 0 ( d , J = 6. 7 H z , 1 H) , 7 , 6 2 ( d , J = 8. 2 H z , 2 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 6， 1. 5 H z, 2 H) , 1 0. 2 7 ( s , 1 H)
N— （4—メチルー 3—ニ トロフエニル） - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピ リジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 1 3)
Figure imgf000156_0002
H-NMR (40 0MH z, DMSO- d 6)
54 δ 2. 5 0 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 2 ( d d , J. =
7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 5 0 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 8 5 ( d d ,
J = 8. 3 , 2. 2 H z , 1 H) , 8. 0 3 ( d d , J = 7. 6 , 1.
7 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) ,
8. 4 8 ( d , J = 2. 2 H z , 1 H) , 8. 6 1 ( d d , J = 4.
9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 8 3 ( s , 1 H)
2一 (4一ピリジルメチルチオ） - N- ( 3— ト リ フルォロメチルフエニル) ピ リジン— 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 1 4)
Figure imgf000157_0001
1 H- NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 2 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 8 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 6 1 ( t , J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 9 1 ( d , J = 8. 1 H z , 1 H) , 8. 0 3 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 1 9 ( s , 1 H) , 8·. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , , 2 H) ， 8. 6 2 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 8 1 ( s , 1 H)
N— [ 3 - ( 1 ーェチニル) フエニル] - 2 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 1 5)
55
Figure imgf000158_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 2 1 ( s , 1 H) , 4. 2 3 ( s , 2 H) , 7. 2 3 ( d t , J = 7. 6 , 1. 2 H z， 1 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 8 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( t , J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 6 9 ( d , J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 8 7 ( s , 1 H) , 7. 9 8 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) ， 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) ， 8. 6 0 (d d, J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 5 7 ( s , 1 H)
N— [4- (N, —n—プロピルウレィド) フエニル] 一 2— (4—ピリジルメチルチ ォ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 1 6)
Figure imgf000158_0002
1 H-NMR (4 0 OMH z , DMS O— d 6)
δ 0. 8 7 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) , 1. 4 3 ( q, J = 7 3 H z , 2 H) , 3. 0 0 - 3. 0 6 (m, 2 H) , 4. 4 0 ( s , 2 H) , 6. 1 3 (m, 1 H) , 7. 2 6 ( d , J = 4. 9 H z , 2 H) , 7. 2 5— 7. 4 0 (m, 3 H) , 7. 4 0 ( d , J = 4. 6 H z , 2 H) ， 7 5 3 ( d , J . = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 9 3 (d d, J = 7. 6 1. 5 H z , l H) ， 8. 4 5 (d, J = 5. 9 H z , 2 H) , 1 0
3 0 ( s , 1 H)
4—クロロー N— （.4—クロ口フエ二ノレ） 一 2— ·（ 4一ピリジルメチノレチォ） ンザミ ド (化合物 1 - 1 1 7)
Figure imgf000159_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 8 1 ( s , 2 H) ， 7. 2 8 - 7. 3 3 (m, 4 H) , 7. 3 9 (d d , J = 5. 2 , 2. 4 H z , 1 H) , 7. 5 2 (d d , J = 8. 6, 2. 4 H z , 1 H) , 7. 5 8 (d d, J = 6. 8 , 1. 8 H z , 2 H ) , 8. 2 7 ( d , J = 8. 6 H z , 1 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 1 0. 0 7 ( s , 1 H)
N— （2 , 2—ジメチルプロピル） 一 2— (4—ピリジルメチルチオ） ：ンザ ド （化合物 1— 1 1 8)
Figure imgf000159_0002
1 H-NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d e)
δ 0. 9 1 ( s， 9 H) , 3. 04 (d, J = 6. 4 H z , 2 H) , 4 2 2 ( s , 2 H) , 7. 2 1 ( t d, J = 7. 3 , 1. 7 Η ζ '. 1 H) , 7. 3 4 (m, 5 H) , 8. 2 9 ( t , J = 6. 4 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4, 1. 8 H z , 2 H)
N- ( 3 - t e r t—プチルフエニル) 一 2— ( 4—ピリジルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 1 9 ) .
Figure imgf000160_0001
!H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O - d 6)
δ 1. 2 8 ( s , 9 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 1 5 (d d d, J = 7. 6 , 1. 8 , 0. 9 H z , 1 H) , 7. 2 5 - 7. 3 0 (m, 2 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 5 , 1. 6 H z， 2 H) ， 7. 5 7 ( d , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 7 1 ( s , 1 H) , 7. 9 6 ( d d, J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 5 , 1. 6 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d, J = 4. 8 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 3 9 ( s , 1 H) ·
2 - (4—ピリジルメチルチオ) -N- ( 3— トリフルォロメ トキシフエ二ル） ベンザミ ド （化合物 1一 1 2 0)
Figure imgf000160_0002
58 1 H-NMR ( 5 0 0MH z , CD G 1 3)
δ 4. 0 3 ( s , 2 H) ， 7. 0 3 ( d d d , J = 7. 0， 2. 0, 0. 9 H z , 1 H) , 7. 0 8 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H) ,
7. 3 2 - 7. 4 0 (m, 4 H) , 7. 4 7 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H
) , 7. 6 8 ( s , 1 H ) , 7. 7 4 ( d d , J = 7. 0， 0. 9 H z ,
1 H) , 8. 4 2 ( d d, J = 4. 6， 1. 8 H z , 2 H) , 8.. 4 8 ( s , 1 H)
2 - (4一ピリジルメチルチオ） -N- (4—トリフルォロメ トキシフヱニル) ベンザミ ド （化合物 1 - 1 2 1 )
Figure imgf000161_0001
XH-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 3 0 ( t d, J = 7. 3 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 3 3 - 7. 3 8 (m, 4 H) ， 7. 4 3 ( t d , J = 7. 1 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 4 8 (d d, J = 8. 0 , 1. 1 H z , 1 H ) , 7. 5 3 ( d d, J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 8 3 ( d, J = 9. 0 H z , 2 H) , 8. 4 5 ( d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 1 0. 5 6 ( s , 1 H)
N— ( 3 , 5一ジ— t e r t—プチルフエニル) — 2— (4—ピリジルメチルチ ォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 2 2)
59
Figure imgf000162_0001
1 H-NMR (4 0 0 MH z , DMS O - d 6)
δ 1. 2 8 ( s , 1 8 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H ) , 7 1 6 ( t， J = 1. 7 H z , 1 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 4. 9 H z , 1 H ) , 7. 3 9 - 7. 4 1 (m, 2 H) , 7. 5 9 ( d， J = 1. 2 H z , 2 H) , 7. 9 6 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d , = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 3 3 ( s , 1 H)
N - ( 3 , 5—ジメ トキシカルボユルフェニル） - 2 - ( 4—ピリジルメチルチ ォ） ピリジン一 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 2 3 )
Figure imgf000162_0002
!H- MR ( 5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 3. 9 1 ( s , 6 H) , 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3.2 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 4. 4 , 1。 7 H z , 2 H) , 8. 0 8 ( d d , J = 7. 7 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 2
60 3 ( t , J = 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 7 H z , 2 H) , 8. 6 1 - 8. 6 2 (m, 3 H) , 1 0. 8 9 ( s , 1 H)
N- (3， 5—ジクロ口フエニル) - 2 - (4一ピリジ /レメチルチオ） ベンザ ド (化合物 1 - 1 2 4)
Figure imgf000163_0001
aH-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 2 6 ( s , 2 Η) , 7. 2 9 - 7. 7 8 (m, 7 Η) , 7. 8 0 ( d , J = 1. 7 H z , 2 Η) , 8. 4 6 ( d d , J = 5. 4 , 1. 7 Η ζ , 2 Η) , 1 0. 7 0 ( s , 1 Η)
Ν— (3—クロロー 4一フルオロフェニル) - 2 - (4一ピリジルメチルチオ) ベンザミ ド （化合物 1 - 1 2 5)
Figure imgf000163_0002
1 H-NMR (4 0 OMH z , DMS O— d 6)
5 4. 2 6 ( s , 2 Η) ， 7. 2 8 - 7. 6 4 (m, 8 Η) , 8. 0 4 ( d d , J = 6. 8 , 2. 4 H z , 1 Η) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 Η) , 1 0. 5 8 ( s , 1 Η)
61 N— （ 3—メ トキシ一 5— トリフノレオロメチノレフエ-/レ） 一 2— (4—ピリジ/レ メチルチオ) ピリジン一 3—力ルポキサミ ド (化合物 1— 1 26)
Figure imgf000164_0001
1 H-NMR ( 5 00MH z , DMSO— d 6)
6 3. 8 3 ( s , 3H) , 4. 4 3 ( s , 2H) , 7. 0 1 (d, J = 1. 5 H z , 1 H) , 7. 3 2 (d d, J = 7. 6, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 40 (d d, J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 7 ( s , 1 H ) , 7. 74 (s , l H) , 8. 02 (d d, J = 7. 6, 1. 8 H z, 1 H) , 8. 45 (d d, J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 2 ( d d, J = 4. 9, 1. 8 H z, 1 H) , 1 0. 74 ( s , 1 H)
N— [3, 5—ビス （ト リフルォロメチル） フエニル] — 2— (4—ピリジルメ チルチオ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 2 7)
Figure imgf000164_0002
1 H- NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 5 ( d d , J = 7. 8 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 8 6 ( s , 1 H) ， 8. 1 0 ( d d , J = 7. 8 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8. 3 9 ( s , 2 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 6 4 ( d d , J = 4. 8 , 1 . 8 H z , 1 H) , 1 1 . 0 8 (.s , 1 H)
N— (4—ニトロフエニル) 一 2— (4—ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3— カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 2 8 )
Figure imgf000165_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 Η) , 7. 3 2 ( d d, J = 7. 8 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 7. 9 6 ( d , J = 9. 1 H z , 2 H) , 8. 0 5 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 2 8 ( d , J = 9. 1 H z , 2 H) , 8. 4 5 ( d d ， J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 6 3 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 7 H z , 1 H) , 1 1 . 0 5 ( s , 1 H)
N- ( 3 , 5—ジベンジルォキシカルボユルフェニル） - 2 - ( 4一ピリジルメ チルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 — 1 2 9 )
63
Figure imgf000166_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O - d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 5. 4 0 ( s , 4 H) , 7. 3 1 ( d d , J =
7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 5 - 7. 4 9 (m, 1 2 H) , 8. 0 5 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 2 8 ( t , J = 1.
6 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) ,
8. 6 1 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 6 5 ( d , J = 1. 5 H z , 2 H) , 1 0. 9 1 ( s , 1 H)
N— (3—ェチルフエニル） — 2— (4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3 カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 3 0)
Figure imgf000166_0002
1 H-NMR (4 0 OMH z , DMS O- d 6)
δ 1. 1 8 ( t , J = 7. 6 H z , 3 H) , 2. 5 9 ( q , J = 7.
6 H z， 2 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 6. 9 7 (m, 1 H) , 7. 2 5 ( t， J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6， 4. 9
H z , 1 H) ， 7. 4 1 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 2 H) , 7.
64 4 9 ( d , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 5 8 ( s , 1 H) , , 7. 9 5 ( d d , J = 7 · 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4.
6 , 1. 2 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z ,
1 H) , 1 0. 4 0 ( s , 1 H)
3—クロロー N— (4—クロ口フエニル） 一 2— ( 4一ピリ
ンザミ ド （化合物 1 - 1 3 1 )
Figure imgf000167_0001
1 H-NMR (4 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 6 0 ( s , 2 H) , 7. 2 7 ( d d , J = 4 4 , 7 H z , 2 H) , 7. 3 9 ( d d , J = 6. 8 , 1. 9 H z 2 H) 7. 4 9 - 7. 5 3 (m, 2 H) ， 7. 6 4 ( d d , J = 6. 8 1. 9 H z , 2 H ) , 7. 7 4 ( d d , J = 6. 6 , 2. 9 H z , 1 H) , 8. 4 3 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 1 0. 4 4 ( s , 1 H)
2— (4一ピリジルメチルチオ) — N— ( 2—キノ リル） ピリジン一 3—カルボ キサミ ド （化合物 1一 1 3 2)
Figure imgf000167_0002
1 H- NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O- d J
65 δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z ,
1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 4. 6 , 1 5 H z , 2 H) , 7. 5 3 ( t d , J = 7. 0 , 1. 1 H z , 1 H) 7. 7 3 ( t d， J = 7. 0 , 1. 1 H z , 1 H) , 7. 8 3 ( d , J = 8 , 6 H z , 1 H) , 7.
9 6 ( d , J = 8. 6 H z , 1 H) , 8 0 8 ( d d , J = 7. 6 ,
I . 5 H z , 1 H) , 8. 2 9 ( d , J = 9. 0 H z , 1 H) , 8. 4 2 ( d , J = 9. 0 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 6 , 1 5 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) ，
I I . 3 7 ( s , 1 H)
2— （4一ピリジルメチルチオ） 一 N— ( 5—キノ リル） ピリジン一 3—カルボ キサミ ド （化合物 1— 1 3 3)
Figure imgf000168_0001
— NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 6 ( s , 2 H) , 7. 3 5 ( t , J = 6. 5 H z 1 H) , 7 4 3 ( d , J = 5. 4 H z , 2 H) , 7. 5 7 ( d d , 8. 6 , 4. 3 H z , 1 H) , 7. 7 9 (m， 2 H) , 7. 9 5 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) , 8. 1 8 ( d , J = 6. 5 H z , 1 H) , 8. 4 7 ( d , J = 5. 4 H z , 2 H) , 8. 5 1 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H ) , 8. 6 3 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 8. 9 4 ( d , J = 2. 7 H z , 1 H) , 1 0. 6 9 ( s , 1 H)
N— ( 2—メチルキノ リ ン一 6—ィル) - 2 - ( 4—ピリジルメチルチオ) ピリ
66 ジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 3 4)
Figure imgf000169_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 6 4 ( s， 3 H) , 4. 4 4 ( s， 2 H) , 7 . 3 2 ( d d , J = 7 . 3 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 (m, 3 H) ， 7 . 8 4 (m, 1 H) , 7 . 9 0 ( d , J = 9. 1 H z , 1 H) , 8. 0 3 ( d d , J = 7 6 , 1 . 5 H z , 1 H) , 8. 2 2 ( d , J = 8 . 6 H z , 1 H) , 8 4 5 (m, 3 H) , 8 . 6 2 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 5 H z , 1 H) , 1 0. 7 5 ( s , 1 H)
2 — ( 4—ピリジルメチルチオ） 一 N— ( 8 —キノ リル） ピリジン一 3 —カルボ キサミ ド (化合物 1 - 1 3 5 )
Figure imgf000169_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
S 4. 4 6 ( s , 2 H) , 7. 3 6 ( d d , J = 7 . 7 , 4. 9 H z ,
1 H) , 7. 4 3 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 6 7 -
7. 6 8 (m, 2 H) , 7 . 7 8 ( d d , J = 8 . 2 , 1 . 2 H z , 1 H
) , 8 . 1 7 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8. 4 6 - 8 .
4 7 (m, 2 H) , 8. 6 6 — 8 . 6 7 (m, 2 H) ， 8. 9 3 ( d d , J = 4. 6， 1. 5 H z , 2 H) , 1 0. 5 6 ( s , 1 H)
N- (5—インダニル） - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3—カル ボキサミ ド (化合物 1 - 1 3 6)
Figure imgf000170_0001
— NMR ( 5 0 0MH z , DMS O- d 6)
S 2. 0 1 ( t , J = 7. 6 H z , 2 H) , 2. 8 1 - 2. 8 3 (m,
4 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 1 7 ( d , J = 8. 0 H z , 1 H)
, 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 4 0 - 7. 4 1 (m, 3 H) , 7.. 6 1 ( s， 1 H) , 7. 9 3 ( d d , J = 7. 6 , 1
5 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5.8 ( d d , J = 4. 8 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 3 4 ( s , 1 H)
N― ( 3—クロ口一 4— トリフルォロメ トキシフエニル） 一 2— (4—ピリジル メチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1 — 1 3 7)
Figure imgf000170_0002
H-NMR (4 0 OMH z , DMS Ο- d 6)
68 6 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 2 ( d d , J = 7. 6 , 4. 8 H z , 1 H) ， 7. 4 0 ( d , J = 4. 9 H z , 2 H) ， 7. 5 8 ( d , J = 9. 0 H z , 1 H) , 7. 7 1 ( d d , J = 9. 0 , 2. 4 H z , 1
H) , 8. 0 1 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 8 ( d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 9， 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 1 ( d d , J = 4. 8 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 8 2 ( s , 1 H)
N- ( 2—メチルベンゾチアゾ一ル一 5—ィル) — 2— (4—ピリジルメチルチ ォ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 3 8)
Figure imgf000171_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 8 0 ( s , 3 H) , 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 6 7 ( d , J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 9 8 ( d , J = 7. 8 H z , 1 H) , 8. 0 2 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 3 5 ( s , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d, J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 6 1 ( s , 1 H)
N- ( 2—メチルインド一ル一 5—ィル） 一2— ( 4一ピリ ピ リジン一 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 3 9)
Figure imgf000172_0001
1 H-NMR (400MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 3 7 ( s , 3 H) , 4. 4 1 ( s， 2 H) , 6. 0 9 ( s , 1 H) , 7 2 1 ( s， 1 H) , 7. 2 8 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 40 ( d , J = 4. 4 , 1. 5 H z， 2 H) , 7. 8 1 ( s , 1 H) , 7. 9 4 ( d d , J = 7. 6, 1. 6 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2H) , 8. 5 7 (d d, J = 4. 9, 1 6 H z , 1 H) , 1 0. 2 1 ( s , 1 H) , 1 0. 8 6 ( s , 1 H)
N— ( 3—メチルフ エル) - 2 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ベンザミ ド (化 合物 1— 1 40)
Figure imgf000172_0002
1 H-NMR (40 OMH z , DMSO— d 6)
8 2. 3 0 ( s , 3 H) , 4. 2 5 ( s , 2 H) , 6. 9 1 (d, J = 7.
6 H z， 1 H) , 7. 2 1 ( , J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 2 8 ( t , J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( d , J = 4. 8 H z , 2
H) , 7. 4 0 ( t , J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 4 8— 7. 4 9 (m
, 3 H) , 7. 5 9 ( s , 1 H) , 8. 4 6 ( d, J = 4. 8 H z , 2 H ) , 1 0. 27 ( s , 1 H)
70 N - (3—ェチルフエニル） 一 2— （ 4一ピリジルメチルチオ） ベンザミ ド （ィ匕 合物 1— 1 4 1)
Figure imgf000173_0001
1 H- N R (400 MH z， DMS O - d 6)
δ 1. 1 8 ( t , J = 7. 6 H z , 3 H) , 2. 5 8 (q, J = 7. 6 H z , 2 H) , 4. 2 6 ( s , 2 H) , 6. 9 4 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 24 ( t , J = 7. 6 H z , l.H) , 7. 2 8 ( t d, J = 7. 3, 1. 2 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( d d , J = 4. 6 , 1.
5 H z , 2 H) , 7. 4 1 (d d, J = 7. 3 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 4 6 (m， 1 H) , 7. 5 1 (m, 2 H) , 7. 6 2 ( s , 1 H) , 8. 4
6 (d d, J. = 4. 6, 1. 5 H z, 2 H) , 1 0. 2 9 ( s , 1 H)
N - (3—フルオロー 4—メチルフエニル) - 2 - (4一ピリ ジルメチルチオ) ベンザミ ド （化合物 1— 1 4 2)
Figure imgf000173_0002
1 H-NMR (400MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 2 0 ( s , 3 Η) , 4. 2 6 ( s , 2 H) 7. 2 3 ( t ,
6 H z , 1 H) , 7. 2 9 ( t , J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d d, J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 3 7 (m, 1 H) ， 7. 4 1 (m, 1 H) , 7. 4 6 (m, 1 H) , 7. 5 1 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H ) , 7. 6 3 ( d , J = 1 1. 9 H z , 1 H) , 8. 4 6 (d d, J = 4. 3, 1. 5 H s , 2H) , 1 0。 46 ( s , 1 H)
N— (4一フルオロー 3—メチルフエニル) — 2— (4—ピリ ジルメチルチオ) ベンザミ ド （化合物 1 - 1 4 3)
Figure imgf000174_0001
1 H-NMR (40 0MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 2 3 ( d , J = 1. 4 H z , 3 H) , 4. 2 5 ( s , 2H) , 7. 1 1 ( t , J = 9. 3 H z , 1 H) , 7. 2 8 ( t d, J = 7. 5, 1. 2 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( d d, J = 4. 4， 1. 5 H z , 2 H ) , 7. 4 1 ( t d , J = 8. 7, 1. 5 H z , 1 H) , 7. 4 6 ( d d , J = 8. 1 , 1. 0 H z , 1 H) , 7. 5 0 - 7. 5 1 (m, 2 H) , 7. 6 6 (m, 1 H) , 8. 4 6 (d d , J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H ) , 1 0. 34 ( s , 1 H)
N- ( 5—べンゾ トリァゾリル) - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 44)
72
Figure imgf000175_0001
1 H-NMR (4 0 OMH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 7 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 5 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 5 2 ( d , J = 8. 9 H z , 1 H) ， 7. 9 3 ( d , J = 8. 5 H z， 1 H) , 8. 0 1 ( d d , J = 7. 7 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 1 ( s , l H) , 8. 4 4 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 7 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 7 3 ( s , 1 H) , 1 5. 5 8 ( s , 1 H)
N— ( 5—インドリル） — 2— (4一ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3—カル ボキサミ ド （化合物 1 一 1 4 5 )
Figure imgf000175_0002
XH-NMR (4 0 0MH z , DMS 0~ d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 6. 4 1 ( s , 1 H) , 7. 2 9 (m, 1 H) , 7 3 2 - 7. 3 5 (m, 3 H) , 7. 4 1 ( d , J = 6. 1 H z , 2 H) , 7. 9 5 - 7. 9 7 (m, 2 H) , 8. 4 5 ( d d， J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 7 ( d d , J = 4. 9 , 1. 6 H z , 1 H) , 1 0 2 7 ( s , 1 H) , 1 1. 0 4 ( s , 1 H)
73 N- (3， 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリジ ン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 46)
Figure imgf000176_0001
1 H-NMR (5 00MH z, DMS 0- d 6)
δ 3. 7 2 ( s , 6 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 6. 2 8 ( t , J = 2. 3 H z , 1 H) , 6. 9 6 ( s , 2 H) , 7. 2 9 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 (d d, J = 4. 6 , 1. 6 H z , 2 H ) , 7. 9 3 (d, J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 6 , 1. 6 H z , 2H) , 8. 5 8 (d d, J = 4. 9, 1. 5 H z, 1 H) , 1 0. 3 9 ( s , 1 H)
2 - (4一ピリ ジルメチルチオ) -N- ( 4 -ビ ルフエニル) ピリジン一 3 カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 4 7)
Figure imgf000176_0002
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS 0- d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 5. 2 0 ( d d, J = 1 0. 9, 1. 0 H z , 1 H) , 5. 7 7 (d d, J = 1 7. 7 , . 0 H z , 1 H) , 6. 6
74 9 ( d d , J = 1 7. 7 , 1 0. 9 H z , 1 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 4 6 ( d , J = 8. 8 H z， 2 H) , 7. 6 8 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) ,· 7. 9 7 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 6 H z , 1 H) , 8 . 4 5 ( d d , J = 4. 4， 1 . 5 H z , 2 H) , 8 . 5 9 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 6 H z , 1 H) , 1 0. 5 3 ( s , 1 H)
N― ( 3 —メタンスルフォニノレアミノフエ二ノレ) 一 2 — ( 4 —ピリジノレメチルチ ォ） ピリジン一 3 一カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 4 8 )
Figure imgf000177_0001
1 H-NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 3. 0 0 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 6 . 9 5 ( d d d , J = 8. 1 , 2. 0 , 0. 8 H z , 1 H) , 7. 2 7 - 7 . 3 1 (m, 2 H) ,
7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 6 H z , 2 H) , 7. 4 4 ( d , J
= 8 . 1 H z， 1 H) , 7. 6 6 ( d , J = 2. 0 H z , 1 H) , 7.
9 6 ( d d , J = 7 . 6 , 1 . 7 H z , 1 H) , 8 . 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 6 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 7 , 1 . 7
H z , 1 H) , 9. 8 0 ( s , 1 H) , 1 0. 5 4 ( s , 1 H)
N - ( 1 —ァセチルー 2 , 3—ジヒ ドロインドール一 5 —ィル） 一 2 — ( 4—ピ リジルメチルチオ) ピリジン一 3 —カルボキサミ ド (化合物 1 — 1 4 9 )
75
Figure imgf000178_0001
1 H-NMR ( 4 0 0 MH z , DM S O - d 6)
δ 2. 1 4 ( s， 3 H) , 3. 1 5 ( t , J = 8 . 3 H z , 2 H) , 4.
0 9 ( t , J = 8. 3 H z , 2 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7 . 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) ， 7. 3 7 (m, 1 H) ， 7. 4
0 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 7. 6 5 ( s , 1 H) , 7.
9 4 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 9 8 ( d , J = 8 . 6 H z , 1 H) , 8 . 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 8 . 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 8 H z , 1 H) , 1 0. 3 9 ( s , l H)
N— ( 6 —イン ドリル) - 2 - ( 4 —ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3 —カル ボキサミ ド (化合物 1 - 1 5 0 )
Figure imgf000178_0002
1 H-NMR ( 4 0 0 MH z , DM S O— d 6)
δ 4. 2 1 ( s， 2 H ) , 6 . 3 8 ( s , 1 H) , 7 . 1 6 ( d , J = 8 5 H z , 1 H) , 7. 2 7 - 7. 3 0 (m, 2 H) , 7. 4 1 ( d , J =
5. 7 H z , 2 H) , 7. 4 7 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 9
6 ( d , J = 6. 4 H z , 1 H) , 8. 0 5 ( s , 1 H) , 8. 4 5 ( d , J = 5. 7 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d , J = 3. 2 H z , H ) , 1 0. 3 7 ( s , 1 H) , 1 1. 0 6 ( s , 1 H)
N- (4ーシァノメチ ·レフェニル） 一2— （ 4一ピリジルメチルチオ） ピリジン 一 3一カルボキサミ ド （化合物 1— 1 5 1 ) ·
Figure imgf000179_0001
iH— NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 0 0 ( s , 2 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 5 , 1. 6 H z , 2 H) , 7. 7 0 ( d d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 9 8 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d, J = 4. 5 , 1. 6 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d, J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , L 0. 5 5 ( s， 1 H)
N- ( 5—メチルー 3—トリフルォロメチルフエニル） 一 2 - (4—ピリジルメ チルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1 — 1 5 2)
Figure imgf000179_0002
H-NMR (4 0 0MH z , DMS 0- d 6)
77 δ 2. 3 9 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 2 (m， 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) ， 7. 7 6 ( s , 1 H) , 7. 9 5 ( s , 1 H) , 8. 0 2 ( d d , J = 7 , 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 6 1 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 7 2 ( s , 1 H)
N - (4—ニ トロ一 3— ト リ フルォロメチルフエニル) — 2— （4—ピリジルメ チルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 1 5 3)
Figure imgf000180_0001
^-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 4 ( s , 2 H) , 7. 3 5 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 1 0 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 1 9 ( d d, J = 9. 0 , 2. 2 H z , 1 H) , 8. 2 7 ( d , J = 9. 0 H z , 1 H) , 8. 3 7 ( d , J = 2. 2 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 5 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H ) , 1 1. 2 3 ( s , 1 H)
N— ( 3—クロ口一 4—シァノフエニル) 一 2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピ リジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 5 4)
78
Figure imgf000181_0001
1 H-NMR (4 0 OMH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z ,
1 H) , 7. 4 0 ( d d， J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 7 6 ( d d , J = 8. 7 , 2. 0 H z , 1 H) , 7. 9 6 ( d , J = 8. 7
H z , 1 H) , 8. 0 4 ( d d, J = 7. 6 , 1. 6 H z , 1 H) , 8. 1 3 ( d , J = 2. 0 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 ,
1. 7 H z , 2 H) , 8. 6 3 ( d d , J = 4. 9， 1. 6 H z , 1 H ) , 1 1. 0 5 ( s , 1 H)
N- ( 5—インダゾリル） — 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ） ベンザミ ド （化合 物 1一 1 5 5 )
Figure imgf000181_0002
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 2 7 - 7. 5 6 (m, 8 H) 0 6 ( s , 1 H) , 8. 2 6 ( s , 1 PI) , 8. 4 6 ( d d , J = 4 4 1. 5 H z , 2 H) , 1 0. 3 6 ( s , 1 H) , 1 3. 0 1 ( s , 1 H)
N - ( 6—インダゾリル） — 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ベンザミ ド (化合 物 1一 1 5 6 )
Figure imgf000182_0001
:H-NMR (5 00MH z , DMSO— d 6) - δ 4. 2 7 ( s， 2 H) , 7. 2 6 (d， J = 8. 6 H z , 1 H) , 7. 3 1 ( t , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 7. 4 2 ( t , J = 8. 6 H z , 1 H) , 7. 4 8 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 54 (d, J = 6. 7 H z , 1 H) , 7. 6 8 ( d , J = 8. 6 H z , 1 H) , 7. 9 9 ( s , 1 H) , 8. 2 5 ( s , 1 H) , 8. 4 5 (d, J = 5. 8 H z , 2 H) , 1 0. 5 0 ( s , 1 H) , 1 2. 9 3 ( s , 1 H)
N- (4—シァノー 3—小リフルォロメチルフエニル） 一 2— (4—ピリジルメ チルチオ） ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 5 7)
Figure imgf000182_0002
1 H-NMR (5 0 OMH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 5 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 40 (d d, J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H) , 8. 0 8 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 1 1— 8. 1 7 (m, 2 H ) , 8. 3 6 ( d , J = 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 6 (d d, J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H) , 8. 6 4 (d d, J 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 1. 1 9 ( s , 1 H)
2 - ( 4一ピリジルメチルチオ） 一 N— （ 4一 トリフルォ口メチルチオフ ■ニル
) ピリジン一 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 5 S)
Figure imgf000183_0001
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMS O - d 6 )
δ 4. 4 3 ( s， 2 H) ， 7. 3 1 (d d, J = 7. 6 , 4. 8 H z ,
1 H) , 7. 4 0 (d d, J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H) , 7. 7 1 ( d， J = 6. 8 H z , 2 H) , 7. 8 6 (d d, J = 6. 8 , 2. 2
H z , 2 H) , 8. 0 0 (d d, J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8.
4 5 ( d d , J = 4. 6, 1. 8 H z , 2 H) , 8. 6 1 (d d, J =
4. 8, 1. 8 H z, 1 H) , 1 0. 7 9 ( s， 1 H)
N― ( 3—クロ口一 4一 トリフルォロメチルチオフエニル） - 2 - (4—ピリジ ルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 1 5 9)
Figure imgf000183_0002
1 H-NMR (40 OMH z , DMS O- d e)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 3 (d d, = 7. 8 , 4. 9 H z
81 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 7 6 ( d d , J = 8 . 6 , 2. 2 H z , 1 H) , 7. 8 9 ( d , J = 8 . 6 H z , 1 H) , 8 . 0 3 ( d d , J = 7. 8 , 1 . 7 H z , 1 H) , 8. 1 5 ( d , J = 2. 2 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8 . 6 2 ( d d , J 二 4. 9， 1 . 7 H z , 1 H ) , 1 0. 9 3 ( s , 1 H)
N - ( 5—ィンダニル) — 2 — ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ベンザミ ド （化合物 1 - 1 6 0 )
Figure imgf000184_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 1 . 9 8 - 2. 0 4 (m, 2 H) , 2. 6 9 — 2. 8 6 (m, 4 H) , 4. 2 4 ( s , 2 H) , 7. 1 6 ( d , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 2 8 ( t , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 5
H z , 2 H) , 7. 3 8 - 7. 4 6 (m, 3 H) , 7. 4 9 ( d , J = 7. 3 H z , 1 H) , 7； 6 6 ( s , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 5 H z， 2 H) , 1 0. 2 3 ( s , 1 H)
N— ( 6—べンゾチアゾリル) 一 2 — ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3 一カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 6 1 )
82
Figure imgf000185_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 2 ( d d， J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 4. 4 , 1. 6 H z， 2 H) , 7. 7 1 ( d d , J = 8. 5 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 0 2 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 0 6 ( d , J = 8. 5 H z , 1 H) , ,8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) , 8. 6 1 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 6 4 ( d , J = 1. 5 H z , 1 H ) ， 9. 3 1 ( s , 1 H) , 1 0. 74 ( s , 1 H)
N- ( 2—メチルチオべンゾチアゾール一 6—ィル) - 2 - ( 4一ピリジルメチ ルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 6 2)
Figure imgf000185_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 7 9 ( s , 3 H) , 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 6 2 ( d d , J = 8. 8 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 8 2 ( d , J = 8. 8 H z , 1 H) , 8. 0 0 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) ,
83 8. 4 9 ( d , J = 1. 5 H z , 1 H) , 8. 6 0 (d d, 4 9， 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 6 9 ( s , 1 H)
N- (クマリ ン一 6—ィル） 一 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ） ピリジン一 3— カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 6 3)
Figure imgf000186_0001
1 H-NMR (500 MH z, DMS O- d β)
δ 4. 4 3' ( s , 2H) , 6. 5 1 (d, J = 9. 8 H z , 1 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 2 (d, J = 9. 8 H z , 1 H ) , 7. 7 5 ( d d , J = 9. 0, 2. 2 H z , 1 H) , 8. 0 1 (d d , J = 7. 6， 1. 8 H z , 1 H) , 8. 1 3 (d, J = 9. O H z , 1 H) , 8. 1 9 ( d, J = 2. 2 H z , 1 H) , 8. 4 6 (d d, J = 4. 4， 1. 6 H z , 2 H) , 8. 6 1 (d d, J = 4. 9, 1. 8 H z, 1 H) , 1 0. 7 0 ( s , 1 H)
N— (6—フタリ ジル） 一 2— (4—ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3—カル ボキサミ ド (化合物 1— 1 64)
Figure imgf000186_0002
84 1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 0 ( s , 2 H) , 5. 3 8 ( s , 2 H) , 7. 2 9 ( d d , J =
7. 6 , 4. 7 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 6 2 ( d , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 9 2 ( d d ,
J = 7. 9 , 1. 2 H z , 1 H) , 8. 0 5 ( d d , J = 7. 6 , 1.
8 H z , 1 H) , 8. 2 7 ( d , J = 1. 6 H z , 1 H) , . 8. 4 5 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 7 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 8 2 ( s , 1 H)
2一 (4—ピリジルメチルチオ) -N- ( 6—キノ リル） ベンザミ ド (化合物 1 - 1 6 5)
Figure imgf000187_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 2 8 ( s , 2 Η) , 7. 3 2 (m, 1 Η) , 7. 3 6 - 7. 3 7 (m, 2 Η) , 7. 4 5 (m, 1 Η) ， 7. 4 9 - 7. 5 2 (m, 2 Η) , 7. 5 9 - 7. 6 1 (m, 1 Η) , 7. 9 1 ( d , J = 9. 0 H z , 1 Η) , 8. 0 0 ( d , J = 9. 0 H z , 1 H) , 8. 3 4 ( d, J = 9. 0 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 8. 5 6 ( s , 1 H) , 8. 8 1 ( d d , J = 4. 2 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0 , 7 2 ( s , 1 H)
N - ( 2 , 2—ジフルオロー 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル） 一 2— ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 1 6 6)
Figure imgf000188_0001
一 NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 9 - 7 . 4 0 (m, 4 H) , 7. 8 3 ( s , 1 H) , 7. 9 8 ( d d , J = 7 . 6 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8 . 4 6 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 8 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 8 H z , 1 H) , 1 0. 6 8 ( s , 1 H)
2 — ( 4—ピリジルメチルチオ） 一 N— （2 , 2 , 3 , 3—テ トラフルオロー ， 4—ベンゾジォキサン一 6—ィル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 - 1 6 7 )
Figure imgf000188_0002
^-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O - d 6)
S 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 6， 4. 9 H z ,
1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7 . 4 9 ( d , J = 8 . 9 H z , 1 H) , 7. 5 4 ( d d , J = 8. 9 , 2. 1
H z , 1 H) , 7. 8 7 ( d , J = 2. 1 H z , 1 H) , 7. 9 9 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 1 ( d d , J 4. 9 , 1. 8 H z , H) , 1 0. 7 8 ( s , 1 H)
N一 ( 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5 - - 2 - ( 4—ピリジルメチルチ ォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1一 6 8 )
Figure imgf000189_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 1 ( s , 2 H) , 6. 0 0 ( s , 2 H) , 6. 8 9 ( d , J = 8.
6 H z , 1 H) , 7. 1 0 ( d d , J = 8. 6 , 1. 3 H z , 1 H) ,
7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( s , 1 H ) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 9 3 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H ) , 1 0. 3 6 ( s， 1 H)
N— （ 1ーァセチノレー 2 , 3—ジヒ ドロインドール一 6—ィル） 一 2— (4—ピ リジルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 一 1 6 9)
Figure imgf000189_0002
H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d
87 δ 2. 1 6 ( s , 3 H) , 3. 1 0 ( t , J = 8. 3 H z , 2 H) , 4. 1 0 ( t , J = 8. 3 H z , 2H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 1 7 ( d , J = 6： 1 H z , 1 H) , 7. 2 6 (d d, J = 7. 6, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d , J = 6. 1 H z , 2 H) , 7. 4 7 ( m, 1 H) , 7. 9 5 ( d d, J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 3 3 ( s， 1 H) ， 8. 4 5 ( d , J = 6. 1' H z , 2 H) , 8. 5 6 ( d d， J = 4. 9, 1. 6 H z， 1 H) , 1 0. 4 3 ( s , 1 H)
N— ( 1一ォキソインダン一 5—ィル） 一 2— ( 4一ピリジルメチルチオ） ピリ ジン一 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 70)
Figure imgf000190_0001
^-NMR (500MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 5 8 - 2. 6 3 (m, 2 H) , 3. 1 0 ( t , J = 5. 3 H z ,
2 H) , 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 1 (d d, J = 7. 5 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 40 ( d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 6
3 ( s , 2 H) , 8. 0 0 ( d d-, J = 7. 5 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 3 ( s , 1 H) , 8. 4 5 ( d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) ,
8. 6 1 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 8 3 ( s , 1 H)
N— （4一 n—プロポキシフエニル） — 2— (4—ピリジルメチルチオ） ピリジ ンー 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 7 1)
88
Figure imgf000191_0001
^-NMR (5 0 OMH z , DMS O— d 6) .
δ 0. 9 7 ( t , J = 7. 5 H z , 3 H) , 1. 7 0 - 1. 7 4 (m, 2 H) ， 3. 9 0 ( t , J = 7. 5 H z , 2 H ) ， 4. 4 1 ( s , 2 H ) , 6. 9 1 ( d， J = 9. 2 H z , 2 H) , 7. 2 7 ( d d , J = 7. 5 , 4. 6 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 9 ( d , J = 9. 2 H z , 2 H) , 7. 9 4 ( d d , J = 7. 5 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 7 (d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 3 1 ( s , 1 H)
N— ( 4—イソプロピルフエニル) — 2— (4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン 一 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 7 2 )
Figure imgf000191_0002
^-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 1. 1 9 ( d , J = 6. 7 H z , 6 H) , 2. 8 6 (m, 1 H) , 4.
4 2 ( s , 2 H) , 7. 2 1 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 2 8 ( d d， J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4.
89 6 , 1. 6 H z , 2 H) , 7. 6 0 (d, J = 8. 6 H z , .2 H) , 7 9 4 ( d d , J = 7. 6, 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 6 , 1. 6 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8
H z , 1 H) ， 1 0。 3 9 ( s , 1 H)
N― (4一ェチルフエニル） - 2 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3 カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 7 3)
Figure imgf000192_0001
1 H-NMR (5 00MH z, DMSO— d 6)
5 1. 1 7 ( t , J = 7. 5 H z , 3 H) , 2. 5 7 (q, J = 7. 5 H z , 2 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 1 8 (d, J = 8. 5 H z , 2 H) , 7. 2 8 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 (d d, J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 9 ( d , J = 8. 5 H z , 2 H) , 7. 9 4 (d d, J = 7. 6 , 1. 6 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 8 (d d, J =· 4. 9, 1. 6 H z, 1 H) , 1 0. 3 8 ( s , 1 H)
N- (4—メチルチオフエニル） - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 74)
90
Figure imgf000193_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O- d 6)
5 2. 4 6 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 2 5 - 7. 3 0 (m, 3 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 6 5 ( d , J = 8. 5 H z , 2 H) , 7. 9 5 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 Η ζ , 2 Η) , 8 ·
5 8 ( d d , = 4. 9 5 H z H) 0. 4 7 ( 1 H)
N— （ 3—メチノレー 4一 トリフルォロメ トキシフエニル） 一 2— ( 4—ピリジル メチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 1 7 5 )
Figure imgf000193_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 2 7 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 2 8— 7. 3 2 (m,
2 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 5 9 ( d d , J = 8. 7 , 2. 2 H z , 1 H) , 7. 7 2 ( d , J = 2. 2
H z , 1 H) , 7. 9 6 ( d d , J = 7 , 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J =
4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 5 8 ( s , 1 H) N— （4— n—プチリルフエニル） 一 2— (4—ピリジルメチルチオ） ピリジン 一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 76)
Figure imgf000194_0001
1 H-NMR (5 00MH z, DMS O- d 6)
δ 0. 9 3 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) , 1. 6 1— 1. 6 6 (m, 2 H) , 2. 9 6 ( t , J = 7. 1 H z , 2 H) , 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 1 (d d, J = 4. 6， 1. 6 H z , 2 H) , 7. 8 3 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 9 8 ( d d , J = 8. 6, 1. 8 H z , 2 H) , 8. 0 1 (d d, J = 7. 6 , 1. 6 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d, J = 4 6 , 1. 6 H z , 2H) , 8. 6 1 (d d， J = 4. 9, 1. 6 H z , 1 H) , 1 0. 7 7 ( s , 1 H)
N— （1一ォキソ一 1 , 2 , 3 , 4ーテ トラヒ ドロナフタレン一 6—ィル) 一 2 ― (4—ピリジルメチルチオ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド (化合物 1一 1 7 7)
Figure imgf000194_0002
92 XH-NMR ( 5 0 OMH z , CD C ")
δ 2. 1 3 - 2. 1 7 (m, 2 H) , 2. 6 5 ( t , J = 6. 7 H z , 2 H) ， 2. 9 8 ( t , J = 6. 1 H z , 2 H) , 4. 4 8 ( s , 2 H) , 7. 1 7 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 9 ( d d , J = 8. 6 , 1. 8 H z , I H) , 7. 3 5 ( d d , J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 8 1 ( d , J = 1. 8 H z , I H) , 7. 9 2 ( d d , J = 7. 6 , 1. 6 H z , 1 H) , 8. 0 1 ( s , I H) , 8. 0
4 ( d , J = 8. 6 H z , 1 H) , 8. 5 0 ( d d , J = 4. 5 , 1.
5 H z , 2 H) ， 8. 5 7 ( d d, J = 4. 9 , 1. 6 H z , 1 H)
N- (4—シクロへキシルフェニル） 一 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジ ンー 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 7 8)
Figure imgf000195_0001
XH-NMR ( 5 0 OMH ζ , DMS Ο— d 6)
δ 1. 1 6 - 1. 2 7 (m, I H) , 1. 3 1 - 1 4 3 (m, 4 H) , 1. 6 9 ( d , J = 6. 5 H z , 1 Η) , 1. 7 3 1. 8 1 (m, 4 H) , 2. 4 5 (m, 1 Η) , 4. 4 1 ( s , 2 Η) , 7. 1 9 ( d , J = 8. 6
H z , 2 Η) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 Η) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 Η) , 7. 5 8 ( d , J = 8. 6 H z , 2 Η) , 7. 9 3 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 Η ) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 3. 5 8 ( d d , J - 4. 9 , 1. 5 H z , I H) , 1 0. 3 7 ( s， 1 H) 2一 ( 4一ピリジルメチルチオ) -N- ( 3— トリフルォロメチルチオフエ二ノレ ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド (化合物 1一 1 7 9)
Figure imgf000196_0001
1 H-NMR (400MH z , DMS O - d 6 )
δ 4. 4 3 ( s , 2H) , 7. 3 1 (d d, J = 7. 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 40 (d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 4 6 ( d , J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 5 4 ( t , J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 8 6 ( d , J = 8. 1 H z , 1 H) , 8. 0 2 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z， 1 H) , 8. 1 6 ( s , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 8. 6 0 (d d, J = 4. 8, 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 74 ( s , 1 H)
N一 (3, 5—ジメチルー 4— トリフルォロメ トキシフエ二ル） - 2 - (4—ピ リジルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 80)
Figure imgf000196_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMSO - d e)
δ 2. 26 ( s , 6 H) , 4. 4 2 ( s， 2 H) , 7. 2 9 ( d d, J
94 7. 6, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 5, 1. 8 H z , 2 H) , 7. 5 2 ( s , 2 H) , 7. 9 5 (d d， 】 = 7. 6 , 1. 5
H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 8 H z , 2 H) , 8.
5 9 ( d d , J = 4. 9, 1. 5 H z , 1 H) , L 0. 5 1 ( s , 1 H)
N— (3—ニトロフエニル） - 2 - ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3 カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 8 1)
Figure imgf000197_0001
1 H-NMR (40 0MH z , DMS O- d 6)
S 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 3 (d d, J = 7. 8, 4. 7 H z , 1 H) , 7. 4 1 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 6 7 ( m, 1 H) , 7. 9 8— 8. 0 5 (m, 3 H) , 8. 4 6 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 3 (d d, J = 4. 7 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 74 (m, 1 H) , 1 0. 9 0 ( s , 1 H)
N— (3—シァノ一 4—メチルフエニル) — 2— (4一ピリジルメチルチオ) ピ リジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 8 2)
Figure imgf000197_0002
H-NMR (40 0MH z , DMS O- d 6)
95 δ 2. 4 5 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 5 , 4. 7 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , ?. 4 6 ( d , J = 8. 5 H z , 1 H) , 7. 8 2 ( d d , J = 8. 5 , 2. 2 H z , 1 H) , 8. 0 0 ( d d , J = 7. 5 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 1 0 ( d , J = 2. 2 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 1 ( d d , J = 4. 7 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 7 0 ( s， 1 H)
N— ( 3一シァノフエニル) - 2 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3 カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 8 3 )
Figure imgf000198_0001
!H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 HO , 7. 3 2 ( d d , J = 7 6 , 4 8 H z ,
H) , 7. 4 0 ( d d， J 4. 4 , 1. 7 H z 2 H) 7. 5 6 -
7. 6 1 (m, 2 H) , 7. 9 4 (m, 1 H) , 8. 0 2 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z 1 H) , 8. 1 7 ( d , J = 1. 0 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 6 2 ( d d , J = 4. 8 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 8 0 ( s , 1 H)
N— ( 3—クロロー 4—メ トキシフエ二ル) 一 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 8 4)
96
Figure imgf000199_0001
1 H-NMR (4 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 3. 8 4 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 1 5 ( d , J = 8
8 H z , 1 H) 7. 2 9 ( d , J = 7 . 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7
4 0 ( d , J 1 H z , 2 H) , 7. 5 6 ( d d , J = 8 . 8 , 2. 4 H z , H) 7. 8 6 ( d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 7. 9 7 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 7 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d , J = 6 1 H z , 2 H) , 8 . 5 9 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 7 H z , 1 H) , 1 0. 4.7 ( s , 1 H)
N - ( 4 —フルオロー 3 —ニ トロフエニル） 一 2 — ( 4—ピリ ジルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1 — 1 8 5 )
Figure imgf000199_0002
! H-NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7 . 3 3 ( d d , J = 7. 6 , 4. 7 H z ,
1 H) , 7. 4 1 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 7. 6 2 (m, 1 H)
, 8. 0 0 (m, 1 H) , 8. 0 4 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 5 H z , 1
H) ， 8. 4 6 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 8. 6 2 — 8. 6 4 (m , 2 H) , 1 0. 9 2 ( s , 1 H)
97 N— （3—ァミノフエニル） 一 2— （4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3 カルボキサミ ド （化合物 1一 1 8 6)
Figure imgf000200_0001
1 H-NMR (400MH z, DMS O— d6)
δ 4. 4 1 ( s， 2 H) , 5. 1 1 ( s , 2 H) , 6. 3 1 ( d d d, J = 8. 0, 2. 2, 1. 0 H z , 1 H) , 6. 7 6 ( d , J = 8. 0 H z , 1 H) , 6. 9 5 (m, 1 H) , 7. 0 5 ( s , 1 H) , 7. 2 8 (m, 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 8 9 ( d d , J = 7. 6， 1. 7 H z， 1 H) ， 8. 4 5 (d d, J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 56 (d d, J = 4. 9, 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 2 0 ( s , 1 H)
N— ( 3—ブロモ一 4一 トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 2— （4一ピリジル メチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 8 7)
Figure imgf000200_0002
1 H-NMR (400MH z , DMSO— d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 Η) , 7. 3 2 (m, 1 Η) , 7. 4 0 (d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 Η) , 7. 5 6 (d d, J = 9. 1 , 1. 2 Η z , 1 H) , 7. 7 5 ( d d , J = 9. 1 , 1. 2 H z， 1 H) , 8. 0
1 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 2 2 ( d , J = 2
4 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) ,
8. 6 2 ( d d , J = 4. 9 , 1。 8 H z , 1 H) ， 1 0. 7 9 ( s , 1 H)
N― ( 3—フノレオ口一 4—メ トキシフエニル) - 2 - (4一ピリジルメチルチオ ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 8 8)
Figure imgf000201_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 3. 8 2 ( s , 3 Η) , 4. 4 2 ( s , 2 Η) , 7. 1 6 (m, 1 Η) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 Η) , 7. 3 8 - 7. 4 1 (m , 3 Η) , 7. 6 5 ( d d , J = 1 3. 6 , 2. 4 H z , 1 H) , 7. 9 6 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 4 9 ( s , 1 H)
N— (4—ジフルォロメ トキシフエ二ル） 一 2— ( 4—ビリ ジルメチルチオ) ピ リジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 8 9)
99
Figure imgf000202_0001
1 H-NMR (4 0 OMH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) ' 7. 1 8 - 7. 2 0 (m, 3 H) ， 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 6 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 7 3 ( d , J = 9. 0 H z , 2 H) , 7. 9 7 ( d d， J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d， J = 4. 6 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d， J = 4. 9， 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 5 6 ( s , 1 H)
N- ( 3 —ェ トキシフエ二ル) - 2 - (4—ピリジルメチルチオ） ピリ ジン一 3 —カルボキサミ ド (化合物 1— 1 9 0)
Figure imgf000202_0002
!H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 1. 3 3 ( t , J = 7. 0 H z , 3 H) , 4. 0 0 ( q , J = 7.
0 H z , 2 H) , 4. 4 2 ( s， 2 H) , 6. 6 8 (m, 1 H) , 7. 2 2—
7. 2 4 (m, 2 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H ) , 7. 3 7 ( s， 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z ,
2 H) , 7. 9 5 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 9, 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 42 ( s , 1 H)
N一 ( 4— s e c—ブチルフエニル) — 2— ( 4—ピリジノレメチルチオ) ピリジ ンー 3—カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 9 1)
Figure imgf000203_0001
^-NMR (5 00MH z, DMS O- d 6)
δ 0. 7 6 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) , 1. 1 7 (d, J = 7. 0 H z , 3 H) , 1. 5 0— 1. 5 7 (m, 2 H) , 2. 5 6 (m, 1 H) ， 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 1 7 (d) J = 8. 4 H z , 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 7 H z , 1 H) , 7. 4 0 (d d, J = 4. 4, 1. 6 H z , 2 H) , 7. 6 0 (d, J = 8. 4 H z , 2 H) , 7. 94 (d d, J = 7. 6, 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 4， 1. 6 H z , 2 H) , 8. 5 8 (d d, J = 4. 7, 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 3 8 (s , 1 H)
N - (3 , 5一ジフルォロフエニル) - 2 - ( 4—ピリジルメチルチオ) ピリジ ンー 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 9 2)
20
Figure imgf000204_0001
— NMR (5 0 0MH z , DMSO— d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 0 0 (m, 1 H) , 7. 3 2 (d d, J = 7. 6, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 (d d, J - 4. 6, 1. 5 H z, 2 H) , 7. 4 3 (d d, J = 9. 5, 1. 8 H z, 2H) , 8. 0 0 (d d, J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2H) , 8 6 1 (d d, J = 4. 9, 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 8 2 ( s , 1 H)
2 - ( 4一ピリジルメチルチオ） — N- ( 3 , 4 , 5—トリクロ口フエニル） ピ リジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1一 1 9 3 )
Figure imgf000204_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7 . 3 3 ( d d , J = 7 . 6 , 4. 9 H z， 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 6 H z , 2 H) , 7. 9 8 ( s , 2 H) , 8 . 0 3 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 8 H z , 1 H) , S . 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 6 H z , 2 H) , 8 . 6 2 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 8 H z , 1 H) , 1 0. 8 4 ( s， 1 H) N - ( 3—メチルチオフエエル) 一 2— (4—ピリジルメチルチオ） ピリジン' 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 9 4 )
Figure imgf000205_0001
1 H- NMR ( 5 0 0MH z , DMS 0 - d 6)
δ 2. 4 7 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 0 1 ( d , J = 7.
9 H z , 1 H) , 7. 2 7 - 7 . 3 1 (m, 2 H) , 7 . 4 0 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 6 H z , 2 H) , 7. 4 6 ( d , J = 7 . 9 H z , 1 H
) , 7. 6 7 ( s , l H) 1 7 . 9 7 ( d d , J = 7 , 6 , 1 . 5 H z ,
1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 6 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 5 H z , 1 H) , 1 0. 4 8 ( s , 1 H)
N - ( 4一クロ口一 3—ニトロフエニル) 一 2— ( 4—ピリジルメチルチオ) ピ リジン一 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 9 5 )
Figure imgf000205_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 ?1) , 7 . 3 3 ( d d , J = 7 6 , 4. 9 H z , 1 Η) , 7 . 4 0 ( d d , J = 4. 4， 1 . 7 Η ζ 2 H) , 7. 7 8 ( d , J = 8. 9 H z , 1 Η) , 7. 9 2 ( d , J 8. 9 H z , 1 H) , 8. 0 5 ( d d , J = 7. 6 , 1 8 H z , 1 H) 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) 8. 5 2 ( d , J = 2. 7 H z , 1 H) , 8. 6 3 ( d d , J = 4 9 , 1. 8 H z 1 H) , 1 1 0 0 ( s， 1 H)
N- ( 3 , 4一ジシァノフエニル) — 2— （4—ピリジルメチルチオ） ピリ ジン 一 3—カルボキサミ ド （化合物 1 - 1 9 6 )
Figure imgf000206_0001
iH— NMR (500MHz, DMSO— d6)
δ 4. 43 (s , 2H) , 7. 34 (d d, J = 7. 6, 4. 9 Hz, 1 H) ,
7. 40 (d d, J = 4. 3, 1. 5 Hz, 2 H) , 8. .05— 8. 1 3 (m, 3
H) , 8. 36 (d, J = 1. 5 Hz, 1 H) , 8. 45 (d d, J = 4. 3 , 1. 5 Hz, 2H) , 8. 64 (d d, J = 4. 9, 1. 5 Hz, 1 H) , 1 1. 1 9 ( s， 1 H)
N- ( 4 -ジェチルァミノフエニル) 一 2— (4一ピリジルメチルチオ) ピリ ジ ン— 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 1 9 7)
Figure imgf000206_0002
!H-NMR (500MHz, DMSO— d6)
δ 1. 0 7 ( t , J = 7. 0 H z , 6 H) , 3. 2 9— 3. 3 3 (m, 4 H) , 4. 4 0 ( s , 2 H) ， 6. 6 4 ( d , J = 9. 2 H z , 2 H) , 7. 2 6 ( d d , J = 7. 6， 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 6 ( d , J = 9. 2 H z , 2 H) , 7. 9 0 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 5 ( d d , J = 4 9， 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 1 1 ( s , 1 H)
N― ( 3一べンジルォキシフエニル) 一 2— ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリジ ン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 1 9 8)
Figure imgf000207_0001
— N.MR ( 5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 5. 0 9 ( s , 2 H) 6. 7 8 (m, 1 H) , 7 2 5 ( d , J = 5. 2 H z , 2 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 2 (m, 1 H) , 7. 3 5— 7. 4 1 (m, 4 H ) , 7. 4 3 - 7. 4 8 (m, 3 H) , 7. 9 4 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 4 5 ( s , 1 H)
N一 ( 3—フエノキシフエ二 - 2― (4—ピリジルメチルチオ) ピリジン 3—カルボキサミ ド (化合物 9 9)
Figure imgf000208_0001
一 NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 1 ( s , 2 H) , 6 . 7 7 (m, 1 H) , 7. 0 3 - 7. 0 6 (m, 2 H) , 7 ·. 1 6 (m, 1 H) 7. 2 7 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z ， 1 H) , 7 . 3 3 - 7. 4 8 (m, 7 H) , 7. 9 4 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 8 H z , 1 H) , 1 0. 4 5 ( s , 1 H)
N - ( 3 , 4—ジクロ口フエニル） 一2 — ( 4—ピリ ジルメチルチオ） ベンザ ド （化合物 1一 2 0 0 )
Figure imgf000208_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 3 1 (m, 1 H) , 7. 3 5 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 7. 4 4 (m, 1 H) , 7. 4 8 ( d d , J = 7. 9， 1 . 2 H z , 1 H) , 7 . 5 4 ( d d , J = 7 . 3 , 1 . 2 H z , 1 H ) , 7 . 6 2 ( s , 1 H) , 7 . 6 5 ( d d , J = 8 . 9 , 2. 1 H z , 1 H) , 8 . 1 0 ( d , J = 2. 1 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 1 0. 6 5 ( s , 1 H) N - ( 4一メチルフエ二ノレ） - 2 - ( 4—ピリジノレメチノレチォ） ベンザミ ド （ィヒ 合物 1 - 2 0 1 )
Figure imgf000209_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS 0 - d 6)
δ 2. 2 7 ( s , 3 Η) 4. 2 5 ( s , 2 Η) , 7. 1 4 ( d , J = 8. 2 H z， 2 H) , 7. 2 8 (m, 1 H) , 7. 3 5 ( d , J = 5 . 8 H z , 2 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 4 5 (m, 1 H) , 7. 5 0 ( d , J = 6 . 7 H z , 1 H) , 7. 6 1 ( d , J = 8. 2 H z , 2 H) , 8 . 4 5 ( d , J = 5 . 8 H z , 2 H) , 1 0 , 2 5 ( s , 1 H)
N— ( 3 , 4 —ジフルオロフェニル） 一 2 — （ 4—ピリジルメチルチオ） ベンザ ミ ド （化合物 1 — 2 0 2 )
Figure imgf000209_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O- d 6)
6 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 3 0 (m, 1 H) , 7. 3 5 ( d , J = 5
8 H z , 2 Hj , 7. 3 9 - 7 . 5 0 (m, 3 H) , 7. 5 3 (m, 1 H) ,
7. 8 8 (m, 1 H) , 7. 6 2 ( s , 1 H) , 8. 4 6 ( d , J = 5. 8 H z, 2 H) , 1 0. 5 8 ( s , 1 H)
N- (4一ク ロ口一 3— ト リ フノレオ口メチノレフ ニル) 一 2— ( 4一ピリジルメ チルチオ) ベンザミ ド （化合物 1 - 20 3)
Figure imgf000210_0001
XH-NMR (400MH z, DMS O- d 6)
δ 4. 2 7 ( s , 2 H) , 7. 3 2 ( t , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( d , J = 6. 1 H z , 2H) , 7. 4 5 ( t , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 5 0 (d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 5 8 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 7 2 (d , J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 9 9 (d, J = 8. 8 H z , 1 H) , 8. 3 3 ( s , 1 H) , 8. 4 5 (d, J = 6. 1 H z , 2H) , 1 0. 80 ( s , 1 H)
N - ( 4—メチルー 3— ト リフルォロメチルフエニル） 一 2— (4—ピリジルメ チルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 204)
Figure imgf000210_0002
1 H - N M R (40 OMH z , DMS Ο— d 6)
o 2. 5 0 ( s , 3 Η) , 4. 4 2 ( s , 2 Η) 7. 3 1 ( d d , J =
7. 6 , 4. 9 H z , 1 Η) , 7. 4 0 ( d , J = 5. 6 H z , 2 H) , 7. 4 3 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 8 2 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) , 8. 0 1 (d d, J = 7. 6 1. 2 H z , 1 H) , 8. 1 1 ( s 1 H) , 8. 4 5 (d, J = 5. 6 H z , 2 H) , 8. 6
0 ( d d , J = 4 9, 1. 2 H z , 1 H) , 1 0. 6 8 ( s , 1 H)
N― (4—メ トキシー 3— トリフルォロメチルフエニル) - 2 - (4 ピリジル メチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 20 5)
Figure imgf000211_0001
^-NMR (400MH z , DMSO— d 6)
8 3. 8 8 ( s , 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2H) , 7. 2 9 (d, J = 9. 0 H z , 1 H) , 7. 3 0 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 8 8 (d d J = 9. 0 , 2. 2 H z , 1 H) , 8. 0 1 (d d, J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 5 (d, J = 2. 2 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 9, 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 58 ( s , 1 H)
2一 ( 4—ピリジルメチルチオ) -N- ( 3— トリフルォ口メチルフエニル) ベ ンザミ ド (化合物 1 - 20 6)
Figure imgf000212_0001
^H-NMR ( 5 0 OMH z , DMS O - d Θ)
δ 4. 2 7 ( s , 2 H) , 7. 3 1 (m, 1 H) ， 7. 3 6 ( d , J = 5 , 9 H z , 2 H) , 7. 4 0 - 7. 5 0 (m, 3 H) , 7. 5 7 ( d d , J = 7. 3 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 6 0 ( d , J = 7. 8 H z , 1 H ) , 7. 9 2 ( d , J = 7. 8 H z , I H) , 8. 2 3 ( s , 1 H) , 8. 4 5 (d , J = 5. 9 H z , 2 H) , 1 0. 7 0 ( s , I H)
N- (4—イ ソプロポキシフ ニル） 一2— ( 4—ピリジルメチルチオ) ベンザ ミ ド （化合物 1— 2 0 7)
Figure imgf000212_0002
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 1. 2 5 ( d , J = 6. 1 H z , 6 H) , 4. 2 5 ( s , 2 H) , 4. 5 6 (m, 1 H) , 6. 8 9 ( d, J = 9. 0 H z , 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 8. 1 , 6. 3 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( d , J = 5. 9 H z , 2 H) , 7. 3 9 ( d , J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 4 4 ( d d , J = 8. 1 , 7. 1 H z , 1 H) , 7. 4 8 ( d , J = 6. 3 H z , 1 H) ， 7. 6 0 ( d , J = 9. 0 H z , 2 H) , 8. 4 5 ( d , J = 5. 9 H z , 2 H) , 1 0. 1 9 ( s , I H) N - ( 3， 4一ジメチノレフエ二ル） 一 2 — （ 4一ピリジルメチルチオ） ベンザ ド （化合物 1 - 2 0 8 )
Figure imgf000213_0001
! H-NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 1 9 ( s , 3 H) , 2. 2 1 ( s , 3 H) , 4. 2 5 ( s , 2 H) , 7. 0 8 ( d， J = 8. 1 H z， 1 H) , 7. 2 7 (m, 1 H) , 7. 3 6 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 3 7 - 7. 5 3 (m, 5 H ) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 5 H z , 2 H) , 1 0. 1 8 ( s , 1 H)
N - ( 3 —イソキノ リル） 一 2 — （4—ピリジルメチルチオ） ベンザミ ド （化合 物 1一 2 0 9 )
Figure imgf000213_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O - d 6)
δ 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 2 9 (m, 1 H) , 7. 3 7 ( d， J = 5 8 H z , 2 H) , 7. 4 0 - 7. 4 4 (m， 2 H) , 7. 5 7 (m, 1 H) , 7. 6 1 (m, 1 H) , 7. 7 5 (m, 1 H) , 7. 9 8 ( d， J = 8. 2 H z , 1 H) , 8 . 0 8 ( d , J ·= 8 . 2 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( s , 1 H) , 9 8. ( s H ) , 1 0. 9 8 ( s , 1 H)
2一 ( 4一ピリ ジルメチルチオ) - N- ( 4一卜 リブノレオロメチルフェ二ル） -べ ンザミ ド （化合物 1 - 2 1 0 )
Figure imgf000214_0001
X H- N R ( 5 0 0 MH z , DM S O— d 6)
δ 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 3 1 (m, 1 H) , 7 . 3 5 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 7. 4 4 (m, 1 H) ， 7. 4 9 ( d , J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 5 6 ( d d , J = 7. 3 , 1 . 2 H z , 1 H) , 7 . 7 2 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 9 4 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 8. 4 5 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H) , 1 0. 7 3 ( s , 1 H)
N - ( 3—メチル一 5—ト リ フルォロメチルフエニル) 一 2 — ( 4—ピリ ジルメ チル^オ） ベンザミ ド （化合物 1一 2 1 1 )
Figure imgf000214_0002
1 H-NMR ( 5 0 OMH z , DMS O - d 6)
δ 2. 3 9 ( s , 3 H) , 4. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 2 8 - 7. 3 3 (m, 2 H) , 7. 3 5 ( d , J = 6. 1 H z， 2 H) , 7. 4 0 - 7. 5 0 ( m, 2 H) , 7. 5 5 ( d d , J = 7. 6 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 7 8 ( s , 1 H) , 7. 9 8 ( s , 1 H) , 8. 4 5 ( d , J = 6. 1 H z , 2 H) , 1 0. 6 0 ( s , 1 H)
N一 ( 4一イ ソプロ ピル一 3—メチルフエニル) — 2— ( 4一ピリ ジルメチルチ ォ) ピリジン一 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 1 2)
Figure imgf000215_0001
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMS O - d 6)
δ 1. 1 6 ( d , J = 6. 7 H z , 6 H) , 2. 2 8 ( s , 3 H) , 3. 0 7 (m, 1 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 7. 1 9 ( d , J = 8. 0 H z , 1 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H) , 7. 4 5 ( d , J = 8. 0 H z , 1 H) , 7. 4 6 ( s , 1 H) , 7. 9 2 .( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H
) , 8. 5 7 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 3 0 ( s
， 1 H) - ( 3 , 5ージメチルフエニル) — 2— ( 2—フルォロピリジン一 4—ィルメ チルチオ） ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1 — 2 1 3)
Figure imgf000216_0001
1 H- NMR ( 5 0 0MH z , DMS O- d 6)
5 2. 2 6 ( s , 6 H) , 4. 4 6 ( s , 2 H) , 6. 7 6 ( s , 1 H) , 7. 1 8 ( s , 1 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 3 , 4. 6 H z , 1 H)
, 7. 3 2 ( s , 2 H) , 7. 3 8 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7.
9 4 ( d d , J = 7. 3 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 1 3 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 1 H ) , 1 0. 3 2 ( s , 1 H)
2— （ 2—フルォロピリジン一 4ーィルメチルチオ） -N- (4一 トリフルォロ メ トキシフエ二ル） ピリジン一 3一カルボキサミ ド （化合物 1— 2 1 4)
Figure imgf000216_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 7 ( s , 2 Η) , 7. 1 8 ( s , 1 Η) , 7. 3 2 ( d d , J = 7. 6， 4. 9 H z , 1 Η) ， 7. 3 5— 7. 4 0 (m, 3 Η) , 7. 8 1 ( d , J = 8. 2 H z , 2 Η) , 8. 0 0 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 Η) , 8. 1 3 ( d , J = · 5. 2 H z , 1 H) , 8. 6 1 ( d d, J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 6 7 ( s , 1 H) 2 - ( 2—フルォロピリジン一 4—ィルメチルチオ） 一 N— (5—インダニル） ピリジン一 3一カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 1 5)
Figure imgf000217_0001
1 H-NMR (5 00MH z , DMSO— d e)
δ 1. 9 8 - 2. 0 6 (m, 2 H) , 2. 7 9 - 2. 9 0 (m, 4 H) , 4.
4 6 ( s , 2 H) , 7. 1 6 - 7. 20 (m, 2 H) , 7. 2 9 ( d d , J =
7. 3, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 8 ( d d , J = 4. 6, 1. 5
H z , 2H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) , 7. 9 5 (d d, J = 7. 3 , 1..
5 H z , 1 H) , 8. 1 3 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 5 8 ( d d, J = 4. 9, 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 5 ( s , 1 H)
2— （ 2—クロ口ピリジン一 4—ィルメチルチオ） 一 N— (5—インダニル） ピ リジン一 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 1 6)
Figure imgf000217_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 0 1 - 2. 04 (m, 2 H) , 2. 4 8— 2. 5 1 (m, 4 H) , 4.
4 3 ( s , 2 H) , 7. 1 8 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 2 9 ( d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 8 (d, J = 7. 7 H z , 1 H) , 7. 4 4 ( d, J = 5. 8 H z , 1 H) , 7. 5 3 ( s , l H) , 7. 6 l ( s , l H) , 7. 9 5 (d) J = 7. 6 H z , 1 H ) , 8. 2 9 ( d , J = 5. 8 H z , 1 H) , 8. 5 8 U d , J =
4. 9, 1. 5 H z, 1 H) , 1 0. 3 5 ( s， 1 H)
2― (2—クロ口ピリ ジン一 4—ィルメチルチオ) -N- (3—メチソレフェニル ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 1 7)
Figure imgf000218_0001
1 H-NMR (500MH z , DMS 0- d 6)
δ 2. 3 0 ( s , 3 H) , 4. 4 3 ( s , 2 H) , 6. 9 4 (d, J = 7.
3 H z , 1 H) , 7. 2 3 ( t , J = 8. 0 H z , 1 H) , 7. 3 0 .( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 5 (m, 2 H) , 7. 5
3 - 7. 5 5 (m, 2 H) , 7. 9 6 (d d, J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 2 9 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 5 8 ( d d, J = 4. 9, 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 9 ( s , 1 H)
2— （ 2—クロ口ピリジン一 4ーィルメチルチオ） 一 N— (3 , 4—ジメチルフ ェニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 1 8)
Figure imgf000218_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
6 2. 1 9 ( s , 3 H) , 2. 2 1 ( s 3 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7 0 9 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) 7. 2 9 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 9 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 4 4 ( d d , J = 5. 2 , 1. 6 H z 1 H) , 7. 4 8 ( s , 1 H) , 7
5 3 ( d , J = 0. 6 H z , 1 H) 7. 9 5 ( d d , J =+ 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 2 9 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 5 8 (d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 1 ( s , 1 H)
2― ( 2—クロ口ピリジン一 4—ィルメチルチオ) -N- ( 3—イ ソプロピルフ ェニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1一 2 1 9 )
Figure imgf000219_0001
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 1. 2 0 ( d , J = 6. 7 H z , 6 H) , 2. 8 7 (m, 1 H) , 4.
4 3 ( s , 2 H) , 7. 0 0 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 2 6 ( t , J = 8. 0 H z , 1 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9
H z , 1 H) , 7. 4 4 ( d d , J = 4. 9 ,. 1. 4 H z , 1 H) , 7.
5 1 (m, 1 H) , 7. 5 3 (m, 1 H) ， 7. 5 9 ( s , 1 H) , 7. 9 8 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 2 9 ( d , J = 4. 9
H z , 1 H) , 8. 5 8 ( d d, J = 4. 9 , 1. 5 H z， 1 H) , 1 0. 4 0 ( s , 1 H)
N - (4ーブロモー 3—メチルフエュル） 一 2— （ 2—クロ口ピリジン一 4ーィ ルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 2 2 0)
Figure imgf000220_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 3 4 ( s , 3 H) , 4. 4 3 ( s 2 H ) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 3 , 4. 9 H z , 1 H) , 7 . 4 2 7 . 4 6 (m, 2 H) , 7. 5 1 - 7. 5 4 (m, 2 H) , 7. 7 2 ( d , J = 2. 1 H z , 1 H) , 7. 7 9 ( d d , J = 7. 3 , 1. 8 H z 1 H) , 8. 2 9 ( d , J = 4 9 H z , 1 H) , 8. 5 9 ( d d , J 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 5 3 ( s , 1 H)
2 - ( 2—クロ口ピリ ジン一 4—ィルメチルチオ） 一 N— (4— n—プロピルフ ェニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 2 1 )
Figure imgf000220_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 0. 8 8 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) , 1. 5 4 - 1. 5 9 (m,
2 H) , 2. 5 0 - 2. 5 4 (m, 2 H) , 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 1 6 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6， 4. 9
H z , 1 H) , 7. 4 4 ( d d , J = 4. 9 , 1. 4 H z , 1 H) , 7. 5 3 ( d， J = 0. 6 H z , 1 H) , 7. 5 7 - 7. 6 0 (m, 2 H) , 7. 9 6 ( d d , J 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 2 9, (m, 1 H ) , 8. 5 8 ( d d = 4. 9, 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 9 ( s
, 1 H)
2— (2—クロロビリジン一 4—ィルメチルチオ) -N- (4—フルオロー 3 メチルフエニル) ピリジン— 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 2 2 2)
Figure imgf000221_0001
^-NMR ( 5 0 0MH z, DMSO— d 6)
δ 2. 2 3 ( s , 3 H) , 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 1 2 ( t , J = 9
2 H z , 1 H) , 7 30 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) ,
7. 44 ( d d , J 5. 2, 1. 2 H z , 1 H) , 7. 4 8 (m, 1 H
) , 7. 5 3 ( d , J = 0. 6 H z , 1 H) , 7. 6 3 (d, J = 4.
9 H z , 1 H) , 7 9 7 ( d d ) J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) ,
8. 3 0 ( d , J = 5. 2 H z, 1 H) , 8. 5 9 (d d, J = 4.
9 , 5 H z , 1 H) , 1 0. 4 5 ( s , 1 H)
N - (4一 t e r t—ブチルフエニル） 一 2— ( 2—クロ口ピリジン一 4ーィル メチルチオ) ピリジン一 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 22 3)
Figure imgf000222_0001
1 H-NMR (50 0MH z , DMS O - d 6)
δ 1. 2 7 ( s , 9 H) , 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6, 4. 9 H z , 1 H) 7. 3 6 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) , 7. 44 ( d d , J ； 5. 2, 1. 5 H z , 1 H) , 7. 5 3 (d, J = 0. 9 H z , 1 H) , 7. 5 8 - 7. 6 1 (m， 2 H) , 7. 9 6 (d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 3 0 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 5 8 (d d, J = 4. 9, 1. 8 H z , 1 H) , 1 0 40 ( s , 1 H)
N - (4—クロ口フエ二ノレ） - 2 - ( 2—クロ口ピリジン一 4一イノレメチノレチォ ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 24)
Figure imgf000222_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 3 1 (d d, J = 7 6 , 4 8 H z ,
1 H) , 7. 4 1 - 7. 4 5 (m, 3 H) , 7. 5 3 ( s 1 H) 7. 7 3 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) , 8. 0 0 (d d J = 7 6 , 1. 8
H z , 1 H) , 8. 3 0 ( d = 5. H z , l H) , 8. 6 0 (d d , J 4. 8 8 H z , 1 H) 0. 6 1 H)
N― ( 3 —クロ口フエニル） - 2 - ( 2—クロ口ピリ ジン一 4一ィルメチルチオ
) ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1 — 2 2 5 )
Figure imgf000223_0001
— NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 4 ( s , 2 H) , 7. 1 9 (m, 1 H) ， 7. 3 1 - 7. 4 5 (m, 3 H) , 7. 5 4 ( s , 1 H) , 7. 5 9 (m, 1 H) , 7. 9 0 (m, 1 H) , 8 . 0 1 (m, 1 H) , 8. 2 9 ( d , J = 5 . 1 H z , 1 H) , 8. 6 1 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 7 H z , 1 H) ， 1 0. 6 6 ( s , 1 H)
2 - ( 2—クロ口ピリ ジン一 4一ィルメチルチオ) - - ( 3， 5—ジメチルフ ェニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1一 2 2 6 )
Figure imgf000223_0002
1 H-NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 2 6 ( s， 6 H) , 4. 4 3 ( s , 2 H) , 6 . 7 7 ( d , J = 0. 7 H z , 1 H) , 7. 2 8 - 7. 3 2 (m, 3 H) , 7. 4 4 ( d d , J = 5 . 1 , 1 . 5 H z , 1 H) , 7. 5 3 ( d d , J = 1 . 5 , 0. 7 H z , 1 H) , 7. 9 5 ( d d, J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 3 0 (d d, J = 5. 1 , 0. 7 H z , 1 H) , 8. 5 8 ( d d, J = 4. 8, 1. 7 H z, 1 H) , 1 0. 3 3 ( s， 1 H)
2一 ( 2—クロ口ピリジン一 4一ィルメチルチオ) — N— (4— トリフルォロメ トキシフエニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 2 7) .
Figure imgf000224_0001
!H-NMR (400MH z, DMS O- d 6)
δ 4. 44 ( s , 2 H) , 7. 3 1— 7. 4 5 (m, 4 H) 7. 5 4 ( d , J = 0. 7 H z , 1 H) , 7. S l (d d, J = 7 1 , 2. 0 H z , 2 H) , 8. 0 1 (d d, J = 7. 6 , 1. 8 H z 1 H) , 8. 3 0 (d, J = 5. 1 H z， 1 H) , 8. 6 1 (d d, J = 4. 8, 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 6 8 ( s , 1 H)
2一 (3—クロ口ピリジン一 4一ィルメチルチオ) — N— ( 3, 5一ジメチルフ ェニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 28)
Figure imgf000224_0002
H-NMR (5 0 0MH z , DMS 0- d 6) δ 2. 2 5 ( s , 6 H) , 4. 5 0 ( s , 2 H) , 6. 7 6 ( s , 1 H) , 7 3 0 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( s , 2H) , 7. 5 9 ( d , J = 4. 9 H z , 1 H) , 7. 9 7 (d d, J = 7.
6 , 1。 5 H z , 1 H) , 8. 4 2 (d, J = 4。 9 H z , 1 H) , 8 5 8— 8. 6 0 (m, 2 H) , 1 0. 3 2 ( s， 1 H)
2 - (2 , 6—ジクロ口ピリジン一 4—ィルメチルチオ) -N- (3， 5—ジメ チルフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 2 2 9 )
Figure imgf000225_0001
1 H-NMR (50 0MH z , DMS 0- d 6)
δ 2. 2 6 ( s , 6 Η) , 4. 4 3 ( s , 2 Η) , 6. 7 7 ( s , 1 Η) , 7. 3 0— 7. 3 3 (m, 3 Η) , 7. 5 9 ( s , 2 Η) , 7. 9 7 (d d, J
7. 4 , 1. 8 H z , 1 Η) , 8. 5 9 (d d, J = 4. 8 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 2 ( s , 1 H)
2― (2—プロモピリジン一 4—ィルメチルチオ) -N- ( 3 , 5—ジメチルフ ェニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1一 2 30)
Figure imgf000226_0001
1 H-NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 2 6 ( s , 6 H) , 4. 4 1 ( s , 2 H) , 6. 7 6 ( d , J = 0. 7 H z , 1 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( s , 2 H) , 7. 4 7 ( d d , J = 5. 1 , 1. 4 H z , 1 H) , 7. 6 7 ( s , 1 H) , 7. 9 3 ( d d， J = 7. 6 , 1 . 7 H z , 1 H ) , 8. 2 7 ( d d , J = 5. 1 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 8 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 3 2 ( s , 1 H)
N— ( 3 , 5—ジメチルフエニル) - 2 - ( 2—メチルチオピリジン一 4ーィル メチルチオ) ピリジン一 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 3 1 )
Figure imgf000226_0002
1 H-NMR ( 5 0 OMH z , CD C ")
δ 2. 3 2 ( s , 6 H) , 2. 5 3 ( s , 3 H) , 4. 3 8 ( s , 2 H) , 6 8 1 ( s , 1 H) , 7. 0 2 ( d d , J = 5. 0 , 1. 3 H z , 1 H) ,
7. 1 2 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 2 4 - 7. 2 6
(m, 3 H) ， 7. 7 5 ( s , 1 H) , 7. 8 6 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , l H) , 8. 3 2 ( d, J = 5. 0 H z , 1 H) , 8. 5 2 ( d d , J = 4. 9, 1. 5 H z , 1 H)
N— （ 4一クロ口フエエル） 一 2— ( 2—メチルチオピリジン一 4ーィルメチル チォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合 ¾ 1 - 2 3 2)
Figure imgf000227_0001
!H-NMR (5 00MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 4 6 ( s , 3 H) , 4. 3 7 ( s , 2 H) , 7. 1 2 (d d, J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 7, 2 9— 7. 3 1 (m, 2 H) ， 7. 3 9—
7. 4 1 (m, 2 H) , 7. 7 1 ( d , J = 4. 5 H z , 2 H) , 7. 9
8 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 3 1 ( d, J = 4. 5 H z , 1 H) , 8. 6 0 (d d, J = 4. 9 , 1. 8 Η ζ , Ι Η) , 1 0. 6 0 ( s , 1 H)
N - (3—クロ口フエニル） 一 2— （ 2—シァノピリジン一 4—ィルメチルチオ ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1一 2 3 3〉
Figure imgf000227_0002
1 H-NMR (40 OMH z , DMSO- d 6)
δ 4. 4 8 ( s , 2 H) , 7. 1 9 (d d d, J 7. 8 , 1. 9 , 0 9 H z , 1 H) , 7. 3 1 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 9 ( d , J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 5 8 ( d , J = 8. 1 H z , 1 H) ， 7. 7 7 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z, 1 H) , 7
8 9 ( t , J = 1 , 9 H z , 1 H) , 8. 0 2 (d d, J = 7. 6， 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 6 (d, J = 0. 9 H z , 1 H) , 8. 5
9 - 8. 6 4 (m, 2 H) , 1 0. 6 5 ( s , 1 H)
2 - (2—シァノ ピリジン一 4一ィルメチルチオ) -N - ( 3—メチノレフェニノレ ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 34)
Figure imgf000228_0001
!H-NMR (400MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 3 0 ( s , 3 H) , 4. 4 7 ( s , 2 H) ， 6. 9 4 ( d , J = 7. 7 H z , 1 H) , 7. 2 3 (d, J = 7. 7 H z , 1 H) , 7. 3 0 ( d d, J = 7. 6, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 6 (d , J = 8. 0 H z , 1 H) , 7. 5 5 ( s , 1 H) , 7. 7 7 (d d, J = 5. 1 , 1.
7 H z , 1 H) , 7. 9 8 (d d, J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) ,
8. 06 ( d , J = 1. 0 H z , 1 H) , 8. 5 8 (d d, J = 4. 9, 1. 7 H z , 1 H) , 8. 6 4 (d d, J = 5. 1 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 40 ( s , 1 H)
N - (4—クロ口フエニル) - 2 - ( 2—シァノ ピリ ジン一 4—ィルメチルチオ ) ピリジン一 3—力ルポキサミ ド (化合物 1 - 2 3 5 )
Figure imgf000229_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 4 7 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 1— 7. 4 4 (m, 2 H) , 7. 7 2 - 7 7 8 (m, 3 H) , 8. 0 1 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z， 1 H) 8. 0 6 ( s , 1 H
) , 8. 5 9 - 8. 6 4 (m, 2 H) ， 1 0. 6 0 ( s 1 H)
2一 ( 2―シァノビリ ジン一 4一ィルメチルチオ) -N- ( 3 , 5—ジメチルフ ェニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 3 6) .
Figure imgf000229_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 2 6 ( s , 6 H) , 4. 4 7 ( s , 2 H) , 6. 7 7 ( s， 1 H) , 7 2 8 - 7. 3 2 (m, 3 H) ， 7. 7 7 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 9 6 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 0 6 ( s , 1 H) ， 8. 5 7 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 6 4 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 1 0. 3 1 ( s , 1 H)
2 - ( 2—シァノ ピリジン一 4一ィルメチルチオ) -N- (4一 トリフルォロメ トキシフエエル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 3 7).
Figure imgf000230_0001
!H- MR ( 5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 8 ( s , 2 H) , 7. 3 2 (m, 1 H) , 7. 3 8 ( d , J = 8 9 H z , 2 H) , 7. 7 7 ( d d , J = 5. 2 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 8 1 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) , 8. 0 2 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 0 6 ( s , 1 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 6 4 ( d， J = 5. 2 H z , 1 H) , 1 0. 6 6 ( s , 1 H)
2— ( 2—シァノ ピリジン一 4—ィルメチルチオ） 一N— (4—フルオロー 3— メチルフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 3 8)
Figure imgf000230_0002
XH-NMR ( 5 0 0MH z , DMS〇一 d 6)
δ 2. 2 3 ( s , 3 H) , 4. 4 7 ( s , 2 H) , 7. 1 3 ( d , J = 9. 2 H z , 1 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 9 (m, 1 H) , 7. 6 3 (m, 1 H) , 7. 7 7 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H s , 1 H) ， 7. 9 8 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 0 6 ( s , 1 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 6 3 (d d, J = 4. 9 , 0. 7 H z , 1 H) , 1 0 44 ( s , 1 H)
2— ( 2—シァノ ピリ ジン一 4ーィルメチルチオ） 一 N— (5—インダニル） ピ リジン— 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 3 9 )
Figure imgf000231_0001
!H-NMR (5 00MH z , DMS O- d 6)
S 2. 0 1 (q, J = 7. 4 H z , 2 H) , 2. 8 1— 2. 8 7 (m， 4 H) , 4. 4 6 ( s , 2 H) ， 7. 1 8 (d, J = .8. 1 H z , 1 H) , 7. 2 9 (d d, J = 7. 6 , 4. 7 H z , 1 H) , 7. 3 9 (d, J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) , 7. 7 7 (d d, J = 5. 0 , 1. 7 H z , 1 H) , 7. 9 6 (d d, J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 0 6 (d, J = 0. 9 H z , 1 H) , 8. 5 7 (d d , J = 4. 7, 1. 5 H z , 1 H) , 8. 6 3 (d d, J = 5 , 0, 0. 9 H z , 1 H) , 1 0. 34 ( s , 1 H)
N— ( 4 - t e r t一ブチルフエニル） 一 2— ( 2 -シァノピリジン一 4一ィノレ メチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 240)
Figure imgf000232_0001
^-NMR (4 0 0MH z , DMS O - d 6)
δ 1. 2 8 ( s , 9 H) , 4. 4 7 ( s , 2 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 7 ( d d , J = 6. 6 , 2. 0 H z , 2 H) , 7. 6 1 ( d， J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 7 7 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 7. 9 7 ( d d , J = 7. 7 , 1. 6 H z , 1 H) , 8. 0 6 ( d , J = 1. 0 H z , 1 H) , 8. 5 8 ( d d， J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 6 3 ( d d , J = 5. 0, 0. 6 H z , 1 H) , 1 0. 4 0 ( s , 1 H)
2— ( 2—エトキシカルボ二ルビリジン— 4—ィルメチルチオ） 一 N— （3 , 5 ージメチルフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 4 1 )
Figure imgf000232_0002
1 H- NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 1. 3 1 ( t , J = 7. 1 H z , 3 H) , 2. 2 5 ( s , 6 H) , 4. 3 2 ( q , J = 7. 1 H z , 2 H) , 4. 4 9 ( s , 2 H) , 6. 7 6 ( s , 1 H) , 7. 2 9 (m, 1 H) , 7. 3 2 ( s , 2 H) , 7. 6 6 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 7. 9 4 ( d d , J = 7. 6 , 1.
7 H z , 1 H) , 8. 1 0 ( d , J = 1. 0 H z , 1 H) , 8. 5 6 -
8. 5 9 (m, 2 H) , 1 0. 3 1 ( s , 1 H)
N - (4一クロ口フエニル) - 3 - ( 4—ピリジルメチルチオ） ビラジン一 2— カルボキサミ ド （化合物 1— 2 4 2)
Figure imgf000233_0001
!H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
6 4. 3 9 ( s , 2 Η) , 7. 4 1 ( d d , J = 6. 7 , 2. 1 H z， 2 H) , 7. 4 3 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 8 6 ( d d , J = 6. 7 , 2. 1 H z , 2 H) , 8. 4 7 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 0 ( d , J .= 2. 5 H z , 1 H) , 8.
7 4 ( d , J = 2. 5 H z , 1 H) , 1 0. 8 4 (b r s , 1 H)
N— ( 3 , 5—ジメチルフエニル) — 3— (4—ピリジルメチルチオ) ピラジン - 2一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 4 3 )
Figure imgf000233_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O- d 6)
23 5 2. 2 6 ( s , 6 H) , 4. 3 9 ( s , 2 H) , 6. 7 8 ( s , 1 H) , 7 4 4 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 4 5 ( s , 2 H) , 8. 4 8 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 4 9 ( d , J = 2. 5 H z , 1 H) , 8. 7 4 ( d , J = 2. 5 H s , 1 H) , 1 0. 4 6 (b r s , 1 H)
N- (4—メ トキシフエニル) 一 3— ( 4—ピリジルメチルチオ) チォフェン' 2—カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 44)
Figure imgf000234_0001
JH-NMR (40 0MH z , DMS O— d 6)
δ 3. 7 4 ( s , 3 H) , 4. 2 8 ( s , 2 H) , 6. 9 ( d d , J = 6. 8 , 2. 2 H z , 2 H) 7. 2 3 ( d , J = 6. 4 H z , 1 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 4 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 3 ( d d , J = 6. 8 , 2. 2 H z 2 H) , 7. 8 1 ( d , J = 6. 4 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 9. 8 7 ( s , 1 H)
N- (4—フルオロフェエル） 一3— （ 4一ピリジルメチルチオ） チォフェン一 2—カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 4 5)
Figure imgf000235_0001
1 H— NMR ( 4 0 0MH z , DM S O— d 6) .
δ 4. 2 8 ( s , 2 H) , 7. 1 8 ( d , J = 9 . 0 H z , 2 H) , 7. 2 4 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 3 4 ( d , J = 4. 7 H z , 2 H) , 7. 6 5 ( d , J = 9 . 0 H z , 2 H) , 7. 8 4 ( d , J = 5 . 4 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 7 , 1 . 5 H z ， 2 H) , 1 0. 0 4 ( s , 1 H)
N— ( 4—イ ソプロポキシフエニル) - 3 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) チオフ ェン一 2一カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 4 6 )
Figure imgf000235_0002
rH- NMR ( 5 0 0 MH z , DM S O— d 6)
δ 1 . 2 5 ( d , J = 6 . 1 Η ζ , 6 Η) , 4. 2 7 ( s , 2 H) , 4 5 6 (m, 1 H) , 6 . 8 8 ( d d , J = 7 . 0 , 2. 1 H z , 2 H) , 7. 2 2 ( d , J = 5 . 4 H z , 1 H) , 7. 3 3 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 7 H z , 2 H) , 7. 5 0 ( d d , J = 7. 0 , 2. 1 H z , 2 H) , 7. 8 0 ( d , J = 5 . 4 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 7 H z , 2 H) , 9. 8 5 ( s , 1 H) N— （4—ジメチルァミ ノフエニル） 一 3 — ( 4—ピリジルメチルチオ） チオフ ェンー 2—カルボキサミ ド （化合物 1 — 2 4 7 )
Figure imgf000236_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3)
δ 2. 9 5 ( s , 6 Η) , 3 9 9 ( s , 2 H) , 6 . 7 3 ( d d , J = 6. 8 , 2. 2 Η ζ , 2 Η) 6. 9 3 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7 . 0 2 ( d d , J = 4 3 , 1 . 7 H z , 2 H) , 7. 4 2 ( d d , J = 6 . 8 , 2. 2 H z 2 H) , 7. 4 4 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 4 7 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 7 H z , 2 H) , 9. 6 9 ( s , 1 H)
N- ( 3—フルオロー 4—メチルフエニル） — 3 — ( 4—ピリ ジルメチルチオ） チォフェン一 2一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 4 8 )
Figure imgf000236_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS 0 - d 6)
δ 2. 1 9 ( d , J = 1 . 6 H z , 3 H) , 4. 2 8 ( s , 2 H) ， 7. 2 2 (m, 1 H) , 7. 2 5 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7 . 3 2 ( m, 1 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 5 4 ( d d， J = 1 2. 2, 2. 1 H z , 1 H) , 7. 8 4 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 8.. 4 6 (d d, J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H ) , 1 0. 08 ( s , 1 H)
N - ( 3—クロ口フエニノレ） - 3 - (4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 2 一カルボキサミ ド (化合物 1 249) .
Figure imgf000237_0001
1 H-NMR (500MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 0 0 ( s , 2 H) , 6. 9 8 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 7 0 1 (d d, J = 4. 5, 1. 6 H z , 2 H) , 7. 1 2 (d d d, J = 8. 1 , 2. 0, 0. 9 H z , 1 H) , 7. 2 8 (m, 1 H) , 7. 4 + 2 ( d d d, J = 8. 1 , 2. 0 , 0. 9 H z , 1 H) , 7. 5 2 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 6 4 ( t , J = 2. 0 H z , 1 H) , 8. 47 ( d , J = 4. 5 H z , 2H) , 9. 90 ( s , 1 H)
N - (4一クロ ロフェニノレ） - 3 - ( 4—ピリジルメチルチオ) チォフェン一 2 一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 50)
Figure imgf000237_0002
H-NMR ( 50 OMH z , DMS O- d 6) δ 3. 9 9 ( s , 2 H) , 6. 9 8 - 7. 0 0 (m, 3 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 6. 9 , 2. 0 H z , 2 H) , 7. 4 8 - 7. 5 0 (m, 3 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4, 1. 8 H z , 2 H) , 9. 8 7 ( s , 1 H
3 - (2—クロ口ピリジン一 4—ィルメチルチオ) - N - (3 , 5—.ジメチルフ ェニル) チ才フェン一 2一カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 5 1 )
Figure imgf000238_0001
1 H-NMR (500MH z, DMS〇— d 6)
δ 2. 2 5 ( s , 6 H) , 4.. 2 8 ( s , 2 H) , 6. 7 5 (d, J = 0 6 H z , 1 H) , 7. 2 3 - 7. 2 5 (m, 3 H) , 7. 3 2 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 4 5 (d, J = 0. 9 H z , 1 H) , 7. 8 4 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 2 8 (m, 1 H) , 9. 8 6 ( s , 1 H)
N一 (4—フルオロー 3—メチノレフェニル) - 3 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) チォフェン一 2一カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 5 2)
Figure imgf000238_0002
1 H-NMR (5 00MH z, DMS O— d 6)
δ 2. 2 3 ( s , 3 H) , 4. 2 8 ( s , 2 H) , 7. 1 0 ( t , J = 9. 2 H z , 1 H) , 7. 2 3 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 4. 3, 1 , 5 H z , 2 H ) , 7. 4 5 (m, 1 H) , 7。 5 5 (d d， J = 7. 0, 2. 1 H z , 1 H) ， 7. 8 3 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 9. 9 6 ( s , 1 H)
N一 (3 , 4—ジメチルフエニル) - 3 - ( 4—ピリジルメチルチオ) チォフエ ン— 2一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 5 3 )
Figure imgf000239_0001
iH— NMR ( 5 0 0MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 1 8 ( s , 3 H) , 2. 2 1 ( s , 3 H) , 4. 2 7 ( s , 2H) , 7.
0 8 ( d , J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 2 3 (d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 3 3 ( d d , J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 3
5 (d d， J = 8. 3 , 2. 1 H z , 1 H) , 7. 40 (d, J = 2. 1 H z , 1 H) , 7. 8 1 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 9. 84 ( s , 1 H)
3 - ( 4一ピリジルメチルチオ) — N— ( 3— トリフルォロメ トキシフエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 54)
Figure imgf000240_0001
1 H-NMR (5 00MH z, DMS O— d 6)
δ 4. 3 0 ( s , 2 H) , 7. 0 8 ( d t , J = 8. 2 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 2 6 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 6 ( t , J = 8. 2 H z , 1 H) , 7. 6 3 ( d t , J = 8. 2 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 7 9 (b r s , l H) , 7, 8 7 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 4 6 (d d , J = 4. 6, 1. 5 H z , 2 H) ， 1 0. 2 5 ( s , 1 H)
3 - ( 4一ピリジルメチルチオ) - N - ( 4— トリフルォロメチルフエニル） チ ォフェン一 2一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 5 5)
Figure imgf000240_0002
1 H-NMR ( 5 0 OMH z , DMS O- d 6)
δ 4. 0 1 ( s , 2 H) , 7. 00 (d d, J = 4. 3 , 1. 5 H z 2 H) , 7. 0 1 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 5 4 ( d , J
5. 2 H z , 1 H) , 7. 6 1 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7 6 7 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 3 1. 5 H z , 2 H) , 1 0. 0 3 ( s , 1 H) N— (4 - t e r t —ブチルフエニル） — 3 — ( 4—ピリ ジルメチルチオ） チォ フェン一 2一カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 5 6 )
Figure imgf000241_0001
— NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 1 . 2 7 ( s , 9 H) , 4. 2 8 ( s , 2 H) , 7. 2 3 ( d , J = 5 2 H z , 1 H) ， 7. 3 4 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 3 5 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) ， 7. 5 4 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 8 2 ( d , J = 5 . 2 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 9. 9 3 ( s , 1 H)
N— ( 3 , 4ージクロ口フエニル) - 3 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) チオフ ン一 2—カルボキサミ ド （化合物 1一 2 5 7 )
Figure imgf000241_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O - d 6)
δ 4. 3 0 ( s , 2 H) , 7 . 2 6 ( d , J = 5 . 2 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 5 9 ( d , J = 8. 9 H z , 1 H) , 7. 6 2 ( d d , J = 8 . 9 , 2. 1 H z , 1 H ) , 7. 8 7 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 0 1 ( d , J = 2 1 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 1 0. 24 ( s , 1 H)
N- (4一メチルフエニル） - 3 - (4—ピリ ジルメチルチオ） チォフェン一 2 —カルボキサミ ド （化合物 1— 2 5 8 )
Figure imgf000242_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 2 7 ( s , 3 H) , 4. 2 8 ( s , 2 H) , 7. 1 4 ( d , J = 8. 3 H z , 2 H) , 7. 2 3 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 3 3 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 1 ( d , J = 8. 3 H z , 2 H) , 7. 8 2 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 9. 9 1 ( s , 1 H)
N— ( 3—メ トキシフエ二ル) - 3 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) チ才フェン · 2—カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 5 9)
Figure imgf000242_0002
JH-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 3. 7 5 ( s , 3 H) , 4. 2 8 ( s , 2 H) , 6. 6 8 ( d d d , J 7. 6 , 2 . 4 , 1 . 5 H z , 1 H) ， 7. 1 9 — 7. 2 3 (m, 2 H) , 7. 2 5 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( d d , J = 2. 4 , 1 . 5 H z , 1 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z， 2 H) , 7. 8 3 ( d , J = 5. 2 K z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 9. 9 7 ( s-, 1 H)
N - [ 2 - ( 4一クロ口フエニル) ェチル] - 3 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) チォフェン一 2一カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 6 0 )
Figure imgf000243_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS 0- d 6)
6 2. 7 9 ( t , J = 7. 0 H z , 2 H) , 3. 4 1 ( t d , J = 7 . 0， 5. 5 H z , 2 H) , 4. 2 1 ( s , 2 H) , 7. 1 4 ( d , J = 5 . 2 H z , 1 H) , 7. 2 6 ( d d , J = 6 . 4 , 2. 1 H z， 2 H) , 7 . 2 8 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 6. 4 , 2. 4 H z , 2 H) , 7. 7 1 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 0 7 ( t, J = 5 . 5 H z , 1 H) ， 8. 4 7 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H)
N一 ( 4一モルホリ ノフエニル) - 3 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) チォフェン - 2一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 6 1 )
24
Figure imgf000244_0001
1 H-NMR (40 0MH z , DMSO— d 6)
δ 3. 0 7 ( t , J = 4. 9 H z , 4 H) , 3. 74 ( t , J = 4. 9 H z , 4 H) , 4. 2 7 ( s , 2H) , 6. 9 2 (d, J = 9. 3 H z , 2 H) , 7. 2 2 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) ， 7. 3 3 ( d d , J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 8 (d, J = 9. 3 H z , 2 H) , 7. 8 0 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 8. 4 5 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 9. 8 1 ( s , 1 H)
N— (4—クロ口フエニル) — N—メチルー 3 - ( 4一ピリジルメチルチオ) チ ォフェン一 2—カルボキサミ ド （化合物 1— 26 2)
Figure imgf000244_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMSO- d 6)
δ 3. 4 2 ( s , 3 H) , 4. 0 3 ( s , 2 H) , 6. 6 7 (d， J = 5 1 H z , 1 H) , 7. 0 5 (d d, J = 8. 5 H z , 2 H) , 7. 6 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 2 3 - 7. 3 0 (m, 4 H) , 8.
5 2 ( d , J = 5. 9 H z, 2 H) N— ( 3—メチルフエニル） 一 3— ( 4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 2 一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 6 3)
Figure imgf000245_0001
XH-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 3 0 ( s , 3 Η) , 4. 2 8 ( s , 2 Η) , 6. 9 2 ( d , J = 7. 2 H z , 1 Η) , 7. 1 9 - 7. 2 5 (m, 2 H) , 7. 3 3 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 4 1 ( d , J = 8. 0 H z , 1 H ) , 7. 4 7 ( s , l H) ， 7. 8 3 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 8. 4 6 (d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 9. 9 2 ( s , 1 H)
N- ( 3 - t e r t 一ブチルフエニル） 一 3— ( 4—ピリジルメチルチオ） チォ フェン一 2—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 6 4)
Figure imgf000245_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 1. 2 8 ( s , 9 H) , 4. 2 8 ( s , 2 H) , 7. 1 3 ( d d d , J
8. 0 , 1. 9 , 1. 0 H z , 1 H) , 7. 2 4 - 7. 2 7 (m， 2 H) 7. 3 4 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 9 ( d d d J = 8. 0 , 1. 9 , 1. 0 H z , 1 H) , 7. 6 3 (m, 1 H) , 7 8 3 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 3 5 H z , 2H) , 9. 9 3 ( s H)
N—フエ二ルー 3— （4 ピリジルメチルチオ) チォフェン一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 6 5 )
Figure imgf000246_0001
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 2 8 ( s , 2 H) , 7. 1 1 (m, 1 H) , 7. 2 4 ( d , J = 5. 5 H z , 1 H) , 7. 3 2 - 7. 3 6 (m, 4 H) , 7. 6 1 - 7. 6 4 (m , 2 H) ， 7. 8 3 (m, 1 H) ， 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) , 1 0. 0 0 ( s , 1 H)
N— [ 2 - (4—メ トキシフエニル） ェチル] — 3— （4—ピリジルメチルチオ ) チォフェン— 2—カルボキサミ ド （化合物 1 — 2 6 6 )
Figure imgf000246_0002
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 7 2 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H) , 3. 3 5 - 3. 4 0 (m, 2 H) , 3. 7 1 ( s , 3 H) , 4. 2 0 ( s , 2 H) , 6. 8 6 ( d d , J = 6. 6 , 1. 9 H z , 2 H) , 7. 1 4 - 7. 1 6 (m, 3 H) , 7. 2 7 (d d， J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 7 1 ( d, J = 5 1 H z , 1 H) , 8. 0 6 ( t , J = 5. 6 H z , 1 H) , . 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H)
N— （ 3—クロ口一 4ーフノレ才ロフエ二/レ） - 3 - (4一ピリ
チォフェン— 2一カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 6 7)
Figure imgf000247_0001
— NMR (5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 2 9 ( s , 2 H) , 7. 2 5 ( d , J = 2. 0 H z , 1 H) , 7.
3 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 4 0 (m, 1 H) , 7. 6 0 (m, 1 H) , 7. 8 6 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 9
4 ( d d , J = 7. 0 , 2. 6 H z , 1 H) , 8. 4 7 (d d , J = 4. 4， 1. 7 H z , 2 H) , 1 0. 1 7 ( s , 1 H)
N— （4一クロ口一 3—メチルフエ-ル） 一 3— （ 4—ピリジルメチルチオ） チ 才フェン一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 6 8)
Figure imgf000247_0002
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS 0- d 6)
δ 2. 3 2 ( s , 3 H) , 4. 2 8 ( s , 2 H) , 7. 2 4 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 3 3 - 7. 3 7 (m, 3 H) , 7. 5 0 ( d d , J = 8. 5， 2. 4 H z , 1 H) , 7. 6 4 (d, J = 2. 4 H z , 1 H ) , 7. 8 4 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 8. 4 6 (d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 1 0. 04 ( s , 1 H)
N - (3 , 4—ジフルオロフェニル） - 3 - ( 4一ピリジルメチルチオ） チオフ ェン一 2—カルボキサミ ド （化合物 1— 26 9)
Figure imgf000248_0001
1 H-NMR (400MH z , DMS O- d 6)
δ 4. 2 9 ( s , 2 H) , 7. 2 5 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) ， 7. 3 5 (d d, J = 4. 3 , 1. 5 H z， 2 H) , 7. 4 0 - 7. 4 3 (m , 2 H) ， 7. 7 8 (m, 1 H) , 7. 8 6 (d, J = 5. 2 H z , 1 H ) , 8. 4 6 (d d, J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 1 0. 1 8 ( s ， 1 H)
N - (4一 n—プロピルフエニル） 一 3— ( 4—ピリジルメチルチオ） チオフ ン— 2—力ルポキサミ ド （化合物 1— 2 70)
Figure imgf000248_0002
LH-NMR (400MH z , D M S O - d 6 )
δ 0. 8 9 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) , 1. 5 5 - 1. 6 0 (m, 2 H) , 2. 4 9 - 2. 5 1 (m, 2H) ， 4. 2 8 ( s , 2 H) , . 7. 1 4 ( d , J = 8. 5 H z , 2 H) , 7. 2 3 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 3 3 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 5 1. - 7.
5 3 (m, 2 H) , 7. 8 2 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) ， 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2H) , 9. 9 3 (s , 1 H)
N― (4一ブロモフエニル) - 3 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) チ才フェンー 2 一カルボキサミ ド (化合物 1 - 272)
Figure imgf000249_0001
!H-NMR (400MH z , DMSO— d 6)
δ 4. 2 9 ( s , 2 H) , 7. 2 5 (d, J = 5. 2 H z , 1 H ) , 7 3 4 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 5 2 (d d, J =
6. 8 , 2. 0 H z , 2 H) , 7. 6 2 ( d d, J = 6. 8 , 2. 0 H z , 2 H) , 7. 8 5 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2H) , 1 0. 1 2 ( s , 1 H)
3— （ 4—ピリジルメチルチオ） -N- (4一 ト リフルォロメ トキシフ ニル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 7 3)
Figure imgf000249_0002
1 H-NMR (4 00MH z , DMSO— d 6)
δ 4. 2 9 ( s , 2 H) , 7. 2 5 (d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7 34 - 7. 3 6 (m, 4 H) , 7. 7 3 - 7. 7 7 (m, 2 H) , 7. 8 5 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 4 6 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 1 0. 1 8 ( s， 1 H)
N- ( 3—イソキノ リル) 一 3— ( 4一ピリジルメチルチオ) チォフェン一 2一 カルボキサミ ド (化合物 1— 2 74)
Figure imgf000250_0001
^-NMR ( 5 0 0MH z , DMSO— d 6)
δ 4. 34 ( s , 2 H) , 7. 2 8 - 7. 3 1 (m, 3 H) , 7. 5 8 (m, 1 H) , 7. 7 5 (m, 1 H) , 7. 9 2 - 7. 9 6 (m， 2 H) , 8. 1 0 ( d , J = 7. 9 H z , 1 H) , 8. 3 9 (d d, J = 4. 2, 1. 5 H z , 2 H) , 8. 4 7 ( s， 1 H) , 9. 2 0 ( s , 1 H) , 1 0. 5 8 ( s , 1 H)
N- (3 , 5—ジメチルフヱニル） 一3— (4—ピリジルメチルチオ） チォフエ ンー 2—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 7 5)
Figure imgf000251_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 2 5 ( s , 6 H) , 4. 2 8 ( s , 2 H) , 6 . 7 4 ( d , J = 0. 7 H z , 1 H) , 7. 2 3 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 2 5 ( d , J = 0. 7 H z , 2 H) , 7. 3 3 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 8 2 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 9. 8 5 ( s , 1 H)
3 ― (4—ピリジルメチルチオ） -N- ( 3— トリフルォロメチルフエニル） チ ォフェン一 2一カルボキサミ ド （化合物 1 - 2 7 6 )
Figure imgf000251_0002
1 H-NMR ( 4 0 0 MH z , C D C ")
δ 4. 0 2 ( s , 2 H) , 7. 0 0 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 0 1 ( d , J = 5. 1 H z , 2 H) , 7. 4 0 ( d , J = 7. 8 H z ' 1 H) , 7. 4 8 (m, 1 H) , 7 . 5 4 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 7 6 ( s , 1 H) , 7. 7 9 ( d , J = 5 . 1 H z , 1 H) , 8. 4 7 ( d , J = 5. 1 H 2 , 2 H) , 1 0. 0 0 ( b r s , 1 H) N - (3, 5—ジクロ口フエニル) - 3 - (4一ピリジルメチルチオ) チオフ ン— 2—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 7 7)
Figure imgf000252_0001
1 H-NMR (400MH z , CDC 1 3)
δ 4. 0 1 ( s , 2 H) , 6. 9 9 - 7. 0 1 (m, 3 H) , 7. 2 5 - 7.
2 6 (m, 2 H) , 7. 4 8 (m, 1 H) ， 7. 5 4 (d, J = 5. 1 H z, 1 H) , 8. 48— 8. 49 (m, 2 H) , 9. 9 3 (b r s , 1 H)
N- ( 3—クロロー 4—メチルフエニル） 一 3— ( 4—ピリジルメチルチオ） チ ォフェン一 2—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 7 8)
Figure imgf000252_0002
1 H-NMR (400MH z , DMSO— d 6)
5 2. 2 9 ( s , 3 H) , 4. 2 9 ( s , 2 H) , 7. 2 5 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 3 0 ( d, J = 8. 3 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 7 ( d d , J = 8. 3 , 2. 0 H z , 1 H) , 7. 8 0 ( d , J = 2. 0 H z， 1 H) , 7. 8 5 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 4, 1. 5 H z, 2 H) 0. 0 7 ( s H)
N- (2 , 2—ジメチルプロピル) — 3— (4一ピリ ジルメチルチオ) チォフエ ンー 2—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 7 9) .
Figure imgf000253_0001
1 H-NMR (500MH z , C D C 1 3)
5 0. 9 5 ( s , 9 H) , 3. 1 8 (d, J = 6. 1 H z 2 H) , 3. 9 7 ( s , 2H) , 6. 8 9 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) 7. 0 2 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 1 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 9 1 (b r s , 1 H) , 8. 5 1 ( d d , = 4. 3, 1. 5 H z, 2 H)
2— （ピペリジン一 1—ィル） カルボ二ルー 3— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) チ ォブェン （化合物 1一 28 0)
Figure imgf000253_0002
1 H-NIvIR (500MH z, CDC )
δ 1. 6 6 - 1. 6 9 (m, 6 H) , 3. 4 7 - 3. 5 0 (m, 4 H) , 3. 9 8 ( s , 2 H) , 6. 7 1 (d, J = 5. 0 H z , 1 H) , 7. 1 7 ( d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 2 3 ( d , J = 5. 0
25 H z, 1 H) , 8. 49 (d d, J = 4. 6, 1. 5 H z , 2 H)
N—シクロへキシルー 3— ( 4一ピリジルメチルチオ) チォフェン一 2—力ルポ キサミ ド (化合物 1 - 28 1)
Figure imgf000254_0001
XH-NMR ( 5 0 OMH z , CD C 1 3)
δ 1. 1 9 - 1. 2 9 (m, 4 H) , 1. 3 7 - 1. 4 6 (m, 2 H) , 1. 5 9 - 1. 6 3 (m, 2H) , 1. 6 7— 1. 7 2 (m, 2 H) , 3. 9 3 (m , 1 H) , 3. 9 6 ( s , 2H) , 6. 8 9 ( d, J = 5. 2 H z , 1 H ) , 7. 0 2 ( d d , J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 3 9 ( d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 7. 8 0 (d, J = 6. 7 H z , 1 H) , 8. 5 1 ( d d , J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H)
N— （4—ブロモ一 3—メチルフエ-ル） 一 3— ( 4—ピリジルメチルチオ） チ ォフェン一 2—カルボキサミ ド （化合物 1一 28 2)
Figure imgf000254_0002
1 H-NMR ( 5 0 OMH z , CDC )
S 2. 4 0 ( s , 3H) , 4. 0 0 ( s , 2 H) , 6. 9 8 (d, J = 5 1 H z , 1 H) , 7. 0 1 (d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 2 5 ( d d , J = 8. 6 , 2. 4 H z , 1 H) , 7. 4 7 - 7. 5 1 (m, 3 H) , 8. 4 7 (d d, J = 4. 4, 1. 7 H z, 2 H) , 9.
8 2 ( b r s , 1 H)
N— (5—インダニル） - 3 - ( 4一ピリ ジノレメチルチオ） チォフェン一 2—力■ ルポキサミ ド （化合物 1— 2 8 3) .
Figure imgf000255_0001
1 H-NMR (400MH z, DMS 0- d 6)
δ 1. 9 8— 2. 0 5 (m, 2 H) , 2. 8 2— 2. 8 5 (m, 4 H) , 4. 2 7 ( s , 2 H) , 7. 1 6 (d, J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 2 3 ( d , J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 3 2 - 7. 34 (m, 3 H) , 7. 5 2 ( s , 1 H) , 7. 8 1 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 8. 4 5 - 8. 46 (m, 2 H) , 9. 8 9 ( s , 1 H) .
N— (4—クロ口フエニル） 一 2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) チ才フェン一 3 一カルボキサミ ド （化合物 1一 284)
Figure imgf000255_0002
1 H-NMR (40 0MH z, D M S O - d e )
δ 4. 2 5 ( s , 2 H) , 7. 3 4 (d d, = 4. 4 , 6 H z 2 H) , 7. 4 0 (d d, J = 6. 9, 2. 2 H z , 2 H) , , 7. 5 6 ( s , 2H) , 7. 7 4 (d d, J = 6. 9 , 2. 2 H z , 2 H) , 8. 4 8 ( d d , J = 4. 4, 1. 6 Η κ, 2H) , 1 0. 1 0 ( s , 1 H)
N— ( 3—メチノレフェニル) — 2— （ 4一ピリジルメチルチオ） チォフェン一 3 一カルボキサミ ド (化合物 1 - 285)
Figure imgf000256_0001
XH-NMR (4 00MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 3 0 ( s , 3 H) , 4. 2 5 ( s , 2H) , 6. 9 1 ( d, J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 2 1 ( t , J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d d, J = 4. 4, 1. 7 H z， 2 H) , 7. 4 8 ( d , J = 7. 8
H z , 1 H) , 7. 5 4 - 7. 5 6 (m, 3 H) , 8. 4 8 ( d d, J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 9. 9 1 ( s , 1 H)
N— ( 4—クロ口フエニル) 一 1—メチルー 5― ( 4一ピリジルメチルチオ) ピ ラゾ一ルー 4一カルボキサミ ド (化合物 1— 28 6)
Figure imgf000256_0002
1 H-NMR (40 OMH z , CD C 1 3)
δ 3. 6 5 ( s , 3 H) , 3. 9 5 ( s , 2 H) , 6. 9 2 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 3 2 (d d, J = 7. 1 , 1. 7 H z
， 2 H) , 7. 5 2 ( d d , J = 7. 1 , 1. 7 H z , 2 H) , 8. 1 2
( s , 1 H) , 8. 4 7 (d d , ' J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 8 6 ( s , 1 H)
N- ( 5—ィンダニル) - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ) チォフェン一 3—力 ノレボキサミ ド （化合物 1 - 2 8 7)
Figure imgf000257_0001
1 H-NMR (5 00MH z , DMSO— d 6)
δ 1. 9 9— 2. 0 5 (m， 2 H) ， 2. 8 1 - 2. 8 7 (m, 4 H) , 4. 24 ( s , 2 H) , 7. 1 7 (d， J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 3 3—
7. 34 (m, 2 H) , 7. 4 0 ( d , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 5 4 ( s , 2 H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) , 8. 4 7— 8. 4 8 (m, 2 H) , 9 ,
8 7 (b r s , 1 H)
2一 (4一ピリジルメチルチオ） - N- (4—トリフルォロメ トキシフエニル） チォフェン一 3一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 8 8)
Figure imgf000257_0002
H-NMR (5 00 MH z , DMSO- d 6) δ 4. 2 5 ( s , 2 H) , 7. 3 4 - 7. 3 6 (m, 4 H) , 7. 5 6 ( s , 2 H) , 7. 8 1 (d t , J = 9. 8, 2. 7 H z , 2 H) , 8. 4 8 ( d d , J = 4. 6, 1. 8 H z , 2H) , 1 0. 1 6 ( s , 1 H)
N - (4—プロモ一 3—メチルフエニル) - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ) チ ォフェン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 8 9) .
Figure imgf000258_0001
1 H-NMR (500MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 34 ( s , 3 H) , 4. 2 5 ( s , 2 H) , 7. 34 (d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 4 9 ( d d , J = 8. 8, 2. 4 H z , 1 H) , 7. 5 3 (d, J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 5 5 (d, J = 5. 5 H z , 1 H) , 7. 5 6 (d, J = 5. 5 H z , 1 H) , 7. 7 2 ( d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 8. 4 8 (d d, J = 4. 4 , 1. 7 H z, 2 H) , 1 0. 02 ( s , 1 H)
2一 ( 4—ピリジルメチルチオ) -N- (4— トリフルォロメチルフエニル） チ ォフェン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 2 90)
0 JH-NMR (50 0MH z , CD C 1 3)
5 4. 0 1 ( s， 2H) ， 6. 9 8 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 3 8 ( d , J = 5. 5 H z , 1 H) , 7. 6 1 (d, J
8. 6 H z , 2 H) , 7 , 6 5 ( d , J = 5. 5 H z , 1 H) , 7.
6 8 ( d , J = 8. 6 H z , 2H) , 8..44 (d d， J = 4, 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 9. 4 3 ( s , 1 H)
N— （3 , 5—ジメチルフエニル) - 2 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) チオフ ン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 9 1)
Figure imgf000259_0001
iH— NMR (5 0 0MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 2 6 ( s , 6 H) , 4. 24 ( s , 2 H) , 6. 74 ( s , 1 H) , 7. 3 2 - 7. 3 5 (m, 4H) , 7. 5 3 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 5 6 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H) , 8. 4 8 - 8. 4 9 (m, 2 H ) , 9. 8 2 ( s , 1 H)
N - (3—メチルフエニル） - 4 - (4—ピリ ジルメチルチオ) チォフェン一 3 一カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 9 2)
Figure imgf000260_0001
1 H-NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 3 0 ( s , 3 H) , 4. 1 9 ( s , 2 H) , 6 . 9 1 ( d , J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 2 1 ( t , J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 2 9 ( d , J = 3. 2 H z , 1 H) , 7. 3 9 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 5
H z , 2 H) , 7. 4 7 ( d , J = 8. 5 H z , 1 H) , 7. 5 6 ( s , 1 H) , 8 . 2 9 ( d , J = 3. 2 H z , 1 H) , 8. 4 8 ( d d , J
= 4. 5 , 1 . 5 H z , 2 H) , 1 0. 1 0 ( s , 1 H)
N - ( 4一クロ口フエニル） 一 4一 （4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 3 —カルボキサミ ド （化合物 1 — 2 9 3 )
Figure imgf000260_0002
— NMR ( 4 0 0 MH z , DM S O- d 6)
δ 4. 2 5 ( s , 2 H) , 6. 9 1 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7.
2 1 ( t , J = 7. 8 H z , 1 H) , 7 . 3 4 ( d d , J = 4. 7 ,
1 . 7 H z , 2 H) , 7. 4 8 (m, 1 H) , 7. 5 4 — 7. 5 6 (m, 3 H
) , 8. 4 8 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 9. 9 0 ( s , 1 H) N - (4一クロ口フエニル） 一 3— （ 4—ピリジルメチルチォ） ベ： /ザミ ド （化 合物 1— 2 9 4)
Figure imgf000261_0001
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMS 0- d 6)
δ 4. 3 6 ( s , 2 H) , 7. 3 7 ( d d , J = 4. 3 , 1. 8 H z , 2 H) , 7. 4 2 ( d d , J = 6. 7 , 2. 2 H z , 2 H) , 7. 4 6 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 5 5 ( d d d , J = 8. 0 , 1 , 8 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 7 5 ( d d d , J = 8. 0 , 1. 8 , 1. 2 H z , 1 H) , 7. 8 0 ( d d , J = 6. 7 , 2. 2 H z , 2 H) , 7. 8 8 (m, 1 H) , 8. 4 8 ( d d , J = 4. 3 , 1. 8 H z , 2 H ) , 1 0. 3 7 ( s , 1 H)
N- (4—クロ口フエニル） 一 4一 （4一ピリジルメチルチオ） ベンザミ ド （化 合物 1— 2 9 5 )
Figure imgf000261_0002
1 H-NMR (4 0 0MH z , D M S O- d 6)
δ 4. 4 0 ( s , 2 H) , 7. 3 7 - 7. 4 8 (m, 6 H) ， 7. 7 9 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 8 6 ( d , J = 8. 3 H z , 2 H) , 8. 4 9 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 1 0. 2 9 ( s , H)
N— (イ ンダゾ一ルー 6—ィル） — 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ) ピリジン ·
3—力'ルボキサミ ド （化合物 1— 2 9 6 )
Figure imgf000262_0001
1 H-NMR (400MH z , DMS O— d6)
δ 4. 4 3 ( s , 2 H) , 7. 24 (d, J = 8. 8 H z , 1 H) , 7 3 0 ( d d , J = 7. 6, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 1 (d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 7 0 (d, J = 8. 8 H z , 1 H ) , 7. 9 5— 8. 0 0 (m, 2 H) , 8. 2 1 ( s , 1 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 4, 1. 5 H z , 2H) , 8. 6 0 (d d, J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) ， 1 0. 6 0 ( s , 1 H) , 1 2. 9 5 ( s , 1 H)
2— (2—プロモピリジン一 4—ィルメチルチオ） 一 N— (5—インダニル） ピ リジン - 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 2 9 7)
Figure imgf000262_0002
1 H-NMR ( 500MH z, DMS O— d e)
δ 2. 0 0 - 2. 0 9 (m， 2 Η) , 2. 8 0 - 2. 8 7 (m, 4 Η) , 4. 4 1 ( s , 2 Η) , 7. 1 8 ( d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 2 9 ( d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 8 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 4 7 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) , 7. 6 7 ( s , 1 H) , 7. 9 5 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 8. 2 7 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 3 6 ( s , 1 H)
2― ( 2—ブロモピリ ジン一 4ーィルメチルチオ) — N— (4一ト リフルォロメ トキシフエ二ル) ピリジン- 3—カルボキサミ ド (化合物 1— 2 9 8)
Figure imgf000263_0001
JH-NMR ( 5 0 OMH z , DMS O- d 6)
δ 4. 4 2 ( s , 2 H) , 7. 3 2 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H.z , 1 H) , 7. 3 8 ( d , J = 8. 7 H z , 2 H) , 7. 4 7 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 7. 6 7 ( s , 1 H) , 7. 8 0 ( d , J
= 8. 7 H z , 2 H) , 8. 0 0 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8 , 2 7 ( d , J = 4. 9 H z , 1 H) , 8. 6 0 ( d d , J
= 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 6 8 ( s , 1 H)
2 - ( 2—べンジルォキシピリジン— 4ーィルメチルチオ） 一 N— ( 3 , 5—ジ メチルフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 — 2 9 9 )
Figure imgf000264_0001
一 NMR (500 MH z , CDC 1 3 )
δ 2. 3 1 ( s , 6 H) , 4. 4 2 ( s , 2 H) , 5. 34 ( s , 2 H) , 6. 8 1 ( s , 1 H) , 6. 8 7 ( s , 1 H) , 6. 9 4 ( d d , J = 5. 2 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 1 1 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H ) , 7. 2 6 - 7. 2 8 (m, 2 H) , 7. 3 0 (d, J = 8. 6 H z , 1 H) , 7. 3 6 (d d, J = 8. 6 , 7. 0 H z , 2 H) , 7. 4 3 ( d, J = 7. 0 H z , 2H) , 7. 7 9 ( s , 1 H) , 7. 8 7 (d d, J = 7. 6 , 1. 5 H z , l H) , 8. 0 7 (d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 5 2 (d d， J = 4. 9, 1. 5 H z, 1 H)
N— (3, 5—ジメチルフエニル） 一 2— (2—メ トキシピリジン一 4—ィルメ チルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 300)
Figure imgf000264_0002
1 H-NMR (50 0MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 2 5 ( s , 6 H) , 3. 8 0 ( s , 3 H) , 4. 3 7 ( s ' 2 H) , 6. 7 6 ( s , 1 H) , 6. 8 1 (d, J = 0. 5 H z , 1 H) , 6. 9 9 ( d d , J = 5. 2, 1. 5 H z , 1 H) , 7. 2 8 (d d, J = 7. 6 , 4. 9 H z , l H) , 7. 3 2 ( s , 2 H) , 7. 9 2 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 04 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H)
, 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9, 1. 8 H 2 , 1 H) , 1 0. 3 1 ( s , 1 H)
N― (5—インダニル） 一 2— ( 2—メ トキシピリジン一 4—ィルメチルチオ) ピリジン一 3一カルボキサミ ド （化合物 1— 3 0 1 )
Figure imgf000265_0001
^-NMR (500MH z, DMS O- d 6)
S 1. 9 9— 2. 0 3 (m, 2 H) , 2. 8 1 - 2. 8 5 (m, 4 H) , 3. 8 0 ( s , 3 H) , 4. 3 7 ( s , 2H) , 6. 8 1 (d, J = 0. 6 H z , 1 H) , 6. 9 9 (d d, J = 5. 2 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 1 8 (d, J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 2 8 ■( d d , J = 7. 7, 4. 8 H z , 1 H) , 7. 3 8 ( d , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) , 7. 9 2 (d d, J = 7. 7, 1. 5 H z, 1 H) , 8. 0 4 (d d , J = 5. 2 , 0. 5 H z , 1 H) , 8. 5 8 (d d, J = 4. 8, 1. 5 H z, 1 H) , 1 0. 34 ( s , 1 H)
N- (3 , 5一ジメチルフエニル) 一 2— ( 2—エトキシピリジン一 4一ィルメ チルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 - 3 0 2)
Figure imgf000266_0001
1 H-NMR ( 5 00MH z , DMSO— d 6)
δ 1. 2 7 ( d , J = 7. 0 H z , 3 H) , 2. 2 5 ( s , 6 H) , 4.
2 2 - 4. 2 7 (m, 2 H) , 4. 3 7 ( s ' 2 H) , 6. 7 6 ( s , 1 H) ,
6. 7 7 ( s , 1 H) , 6. 9 7 (d d, J = 5. 2, 1. 2 H z , 1 H
) ， 7. 2 8 (d d, J = 7. 6, 4. 8 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( s ,
2 H) , 7. 9 2 (d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 2 ( d, J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 5 8 (d d, J = 4. 8, 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 3 1 ( s， 1 H)
2 - ( 2—エ トキシピリ ジン一 4—ィルメチルチオ） 一 N— ( 5—インダニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 30 3)
Figure imgf000266_0002
1 H-NMR (5 00MH z , DMSO- d 6)
δ 1. 2 7 ( t , J = 7. 0 H z , 3 H) , 1. 9 8— 2 04 (m, 2 H) , 2. 8 0 - 2. 8 6 (m, 4 H) , 4. 2 5 ( q , J = 7. 0 H z , 2 H) , 4. 3 7 ( s , 2 H) , 6. 7 7 ( s , 1 H) ， 6. 9 7 (d d, J = 5. 2, 1. 4 H z , 1 H) , 7. 1 8 ( d, J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) . , 7. 3 8 ( d , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) , 7. 9 2 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 7 H z , 1 H) , 8 . 0 2 ( d， J = 5 . 2 H z , 1 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 7 H z , 1 H) , 1 0. 3 4 ( s , 1 H)
N - ( 3 , 5 —ジメチルフエニル） - 2 - ( 2 —イソプロポキシピリ ジン一 4 一 ィルメチルチオ) ピリジン一 3 —カルボキサミ ド (化合物 1 — 3 0 4 )
Figure imgf000267_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 1 . 2 5 ( d , J = 6 . 1 H z , 6 H) , 2. 2 5 ( s , 6 H) , 4. 3 6 ( s , 2 H) , 5. 2 0 (m, 1 H) , 6 . 7 2 ( s , 1 H) , 6 . 7 6 ( s , 1 H) , 6 . 9 4 ( d d , J = 5. 2 , 1 . 2 H z , 1 H) , 7. 2
8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z， 1 H) , 7. 3 2 ( s , 2 H). , 7.
9 2 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 7 H z , 1 H) , 8 . 0 2 ( d , J =
5. 2 H z , 1 H) , 8 . 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 7 H z , 1 H ) , 1 0. 3 1 ( s , 1 H)
N- ( 5 —インダニル） 一 2 — ( 2 —イソプロポキシピリ ジン一 4 —ィルメチル チ才) ピリジン一 3 —カルボキサミ ド （化合物 1 - 3 0 5 )
Figure imgf000268_0001
^-NMR ( 5 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 1. 2 4 ( d , J = 6. 1 H z , 6 H) , 1. 9 8 - 2. 0 4 (m, 2 H) , 2. 8 0 - 2. 8 6 (m, 4 H) ， 4. 3 6 ( s , 2 H) , 5. 1 9 ( m, 1 H) , 6. 7 1 ( s， 1 H) , 6. 9 4 ( d d , J = 5. 2 , 1. 4 H z , 1 H) , 7. 1 8 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 8 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) , 7. 9 3 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 1 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 3 4 ( s , 1 H)
N― ( 3 , 5—ジメチルフエニル） - 2 - ( 2—メ トキシカルボ二ルビリ ジン 4—ィルメチルチオ） ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 1— 3 0 6)
Figure imgf000268_0002
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 2 5 ( s , 6 H) , 3. 8 6 ( s , 3 H) , 4. 5 0 ( s , 2 H)
7 6 ( s , 1 H) , 7. 2 8 ( d d , J 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( s , 2 H) , 7. 6 6 ( d d , = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H ) , 7. 9 3 ( d d， J = 7. 6 , 1 . 7 H z , 1 H) , 8 . 1 1 ( d , J = 0. 9 H z , 1 H) , 8 . 5 5 - 8. 6 0 (m, 2 H) , 1 0. 3 0 ( s , 1 H)
N— ( 3 , 5—ジメチルフエニル） - 2 - ( 2—メチルピリジン一 4一ィルメチ ルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1一 3 0 7 ) ·
Figure imgf000269_0001
^-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 2 5 ( s , 6 H) , 2. 4 1 ( s , 3 H) ， 4. 3 7 ( s , 2 H) , 6. 7 6 ( s , 1 H) , 7. 1 9 ( d d , J = 5. 2 , 1 . 2 Η ζ , Ι Η) , 7. 2 6 ( s , 1 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H ) , 7. 3 2 ( s , 2 H) , 7. 9 2 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 5 H z , 1 H) , 8. 3 1 ( d , J = 4. 9 H z , 1 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 1 ( s , 1 H)
2 ― ( 2—メチルピリジン一 4一ィルメチルチオ) - N - ( 4 — トリフルォロメ トキシフエニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 — 3 0 8 )
Figure imgf000270_0001
^- MR (5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 4 1 ( s , 3 H) , 4 - 3 8 ( s , 2 H) , 7. 1 (m, 1 H) , 7 2 6 ( s , 1 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 7 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) , 7. 8 1 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) , 7. 9 8 (d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8 3 1 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 6 1 ( d d， J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 6 6 ( s , 1 H) 実施例 2
N— (4—クロ口フエ-ル） 一 2— [2— (4—ピリジル） ェチルチオ] ピリジ ン— 3—カルポキサミ ド （化合物 2— 1 )
Figure imgf000270_0002
氷冷下、 6 0 %水素化ナトリウム （3 5 m g、 0 · 8 8 mm o 1 ) の N, N— ジメチルホルムアミ ド （ I mL) 懸濁液に 4—ピリジンエタンチォ一ル （ 1 Q 4 m g、 0. 7 5 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1. 5 m L ) 溶液 と 2—クロロー N— (4—クロ口フエニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド （ 2 0 0 m g、 0. 7 5 mm o 1、 参考化合物 2— 1 ) の N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （1. 5 mL) 溶液を順次加えた。 反応溶液を室温で 2時間攪拌した後、 酢 酸ェチル （4 0 mL) を加えた。 酢酸ェチル層を水 （4 0 mL) 、 飽和食塩水 （ 4 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去 した。 祈出した固体をろ取し、 ジェチルェ一テル：酢酸ェチル （3 ： 1 ) で洗浄 した。 その固体を減圧下で乾燥させることにより'、 標的化合物 2 4 0 m gを白色 固体として得た （収率 8 8 %) 。
1 H- NMR (40 0MH z , DM S O- d 6)
δ 2. 9 5 ( t , J = 7. 8 H z , 2 H) , 3. 4 3 ( t , J = 7 8 H z , 2 H) , 7. 2 5 - 7. 3 1 (m, 3 H) , 7. 4 2 ( d , J =
8. 8 H z , 2 H) , 7. 7 3 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 9 4 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 6 ( d , J = 5
.6 H z , 2 H) , 8. 6 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 5 9 ( s , 1 H)
2一 ( 4—ピリジルメチルチオ) - N - (4一 トリフルォロメチルスルフォニル フエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 2— 2)
Figure imgf000271_0001
窒素雰囲気下、 2—クロ口— N— (4一 トリフノレオロメチノレスノレフォエルフェ二 ル） ピリジン一 3一カルボキサミ ド （ 0. 6 5 g、 1. 8 mm o 1、 参考化合物 2 - 2) のェタノ一ル （ 1 0 mL) 溶液に 4一ピリジンメタンチオール塩酸塩 （ 0. 3 2 g , 2. 0 mm o 1 ) と炭酸力リ ウム （ 0. 6 3 g、 4. 5 mm o 1 ) を加え、 6 5 °Cで 8時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチル （ l O O mL) で希釈 し、 酢酸ェチル層を飽和重曹水 （ 1 0 0 m L) 、 飽和食塩水 （ 1 0 0 m L) で洗 浄後、 無氷硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた 残渣を^リカゲルカラムク口マ トグラフィ一で精製し、 標的化合物 0. 2 9 gを 白色固体として得た。 （収率 3 7 %)
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
6 4. 4 4 ( s , 2 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 7. 6 , 4. 8 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 6 H z , 2 H) , 8. 0 7 ( d d , J = 7. 6 , 1 . 5 H z , 1 H) , 8. 1 3 ( s , 4 H) , 8. 4 5 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 6 H z , 2 H) , 8 . 6 4 ( d d , J = 4. 8， 1 . 5 H z , 1 H) , 1 1 . 1 9 ( s , 1 H) 実施例 3
N― ( 4 —クロ口フエ二ノレ) 一 2 — ( 4—ピリジルメチルスルフィ -ル） ピリジ ンー 3—カルボキサミ ド (化合物 3 • 1 )
Figure imgf000272_0001
氷冷下、 N— ( 4 —クロ口フエエル） 一 2 — （4—ピリジルメチルチオ） ピリ ジン一 3 —カルボキサミ ド （3 0 0 m g、 0. 8 4 mm o 1、 化合物 1 — 1 ) の クロ口ホルム （ 1 8 m L) 溶液に m—ク口口過安息香酸 （6 5 %、 1 6 0 m g、 0. 6 0 mm o 1 ) のクロ口ホルム （ 2 m L) 溶液を加え、 これを室温で 2時間 S拌した。 反応溶液中に析出した固体をろ取した後、 減圧下で乾燥し、 標的化合 物 2 2 0 m gを淡黄色固体として得た (収率 6 9 %) 。
1 H-NMR (4 0 0 MH z , DM S O— d 6)
δ 4. 2 5 ( d , J = 1 2. 5 H z , 1 H) , 4. 5 0 ( d , J = 1 2. 5 H z , 1 H) , 7. 2 3 ( d d， J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7'. 4 6 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 7 5 (m, 1 H) ， 7. 7 5 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 8. 3 2 ( d d , J = 7. 8 , 1 . 5 H z , 1 H) , 8 . 5 1 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 8 7 (m, 1 H) , 1 0. 8 0 ( s , 1 H) 実施例 4
N一 ( 4—クロ口フエ二ノレ) — 2 — （ 1 一ォキソピリジン一 4—ィルメチルチオ ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 4一 1 )
Figure imgf000273_0001
2 — ( 1 —ォキソピリジン一 4ーィルメチルチオ） ビリジン一 3 —カルボン酸 ( 1 2 4 m g、 0 . 4 7 mm o 1、 参考化合物 4 — 1 ) と 4—クロロア二リン （ 7 2 m g、 0. 5 6 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムァミ ド （ 1 . 5 m L) 溶液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 1 6 m L、 0. 9 2 ram o 1 ) と O— ( 7 ァザべンゾトリアゾール一 1—ィル） 一 N, N, N' ,· N ' —テ トラウロニゥムへキサフルオロフォスフェート （2 1 2 m g、 0. 5 6 mm o 1 ) を加え、 これを室温で 1 5時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチル （3 0 m L) を加え、 酢酸ェチル層を飽和重曹水 （5 0 m L) と飽和食塩水 （5 0 m L) で各 2回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 析 出した固体をろ取した後、 ジェチルエーテル： 酢酸ェチル （5 : 1 ) で洗浄した 。 この固体を減圧下、 5 0 °Cで乾燥し、 標的化合物 1 1 3 m gを褐色固体として 得た （収率 6 5 %) 。
J H-NMR ( 5 0 0 MH z , DM S O— d 6) δ 4. 3 8 ( s , 2 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z ,
1 H) , 7. 4 1 - 7. 4 4 (m, 4 H) , 7. 7 2 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 9 8 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 0
9 ( d d , J = 5. 2 , 1. 8 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 6 ( s , 1 H) 実施例 と同様に以下の化合物 4一 2〜 1 1を得た。
N- (6—インダゾリル） 一 2— ( 1—ォキソピリジン一 4—ィルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 4一 2)
Figure imgf000274_0001
!H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 3 9 ( s， 2 H) , 7. 2 4 ( d , J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 3 3 (m, 1 H) , 7. 4 2 ( d , J = 7. 1 H z , 2 H) , 7. 7 0 ( d , J = 8. 8 H z , 1 H) , 7. 9 7 - 8. 0 1 (m, 2 H) , 8. 0 1 ( d , J = 7. 1 H z , 2 H) , 8. 2 1 ( s , 1 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 9 , 1. 6 H z , 1 H) , 1 0. 6 0 ( s , 1 H) , 1 2. 9 7 ( s , 1 H)
N- ( 3—メチルフエニル） - 2 - ( 1一ォキソピリジン一 4—ィルメチルチオ ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 4— 3)
Figure imgf000275_0001
!H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 3 0 ( s , 3 H) , 4. 3 8 ( s , 2 H) , 6. 9 3 ( d , J = 7
6 H z , 1 H) , 7. 2 0 - 7. 3 1 (m, 2 H) , 7. 4 1 ( d , J =
7. 1 H z , 2 H) , 7. 4 4 (m, 1 H) , 7. 5 5 ( s , 1 H) , 7. 9 5 ( d d， J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 9 ( d , J = 7 1 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d, J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 3 8 ( s , 1 H)
N— （3 , 5—ジメチルフエニル） 一 2— （ 1 —ォキソピリジン一 4—ィルメチ ルチオ） ピリジン— 3—カルボキサミ ド (化合物 4一 4)
Figure imgf000275_0002
— NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 2 5 ( s， 6 H) , 4. 3 8 ( s , 2 H) , 6 7 6 ( s , 1 H) , 7 2 7 - 7. 3 4 (m, 3 H) , 7. 4 0 - 7. 4 2 (m 2 H) , 7. 9 3 ( d d , J = 7. 6 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 9 ( d d , J = 5. 1 , 2. 0 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 7 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0. 3 0 ( s , 1 H) N- (3, 4—ジメチルフエニル） 一 2— ( 1—ォキソピリジン一 4ーィルメチ ルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 4— 5 )
Figure imgf000276_0001
1 H-NMR (500MH z, DM S O - d 6)
δ 2. 1 9 ( s , 3 Η) , 2. 2 1 ( s , 3 Η) , 4. 3 7 ( s , 2 Η) , 7. 0 9 ( d , J = 8. 2 H z , 1 Η) , 7. 2 8 (d d, J. = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 8 ( s , 1 H) , 7. 4 1 ( d d, J = 7. 3 , 2. 0 H z , 2 H) , 7. 4 8 ( s , 1 H) , 7. 9 4 (d d, J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 0 9 (d d, J = 4. 9, 2. 0 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d, J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 2 9 ( s， 1 H)
N— ( 3—イソプロピルフエニル） 一 2— （ 1—ォキソピリジン一 4ーィルメチ ルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 4一 6 )
Figure imgf000276_0002
1 H-NMR ( 5 00MH z , D M S O - d 6 )
δ 1. 2 0 ( d , J = 6. 7 H z , 6 H) , 2. 8 7 (m, 1 H) , 4
3 8 ( s , 2 H) , 7. 0 0 ( d , J 7. 6 H z H) 7. 24 - 7. 3 1 (m, 2 H) , 7. 4 1 ( d , J = 7. 0 H z , 2 H) , 7. 5
1 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 5 9 ( s , 1 H) , 7. 9 6 ( d d , J = 7. 7 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 0 9 ( d , J = 7. 0
H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 8 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0 3 9 ( s , 1 H)
N— (4—フルオロー 3—メチルフエニル） 一 2— （1—ォキソピリジン一 4 ィルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 4一 7 )
Figure imgf000277_0001
!H-NMR (5 0 0MH z , DMS O- d 6)
δ 2. 2 3 ( s , 3 H) , 4. 3 8 ( s , 2 H) , 7. 1 2 ( d , J = 9. 2 H z , 1 H) , 7. 3 0 ( d d , J = 7. 7 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 5. 2 , 1. 8 H z , 2 H) , 7. 4 8 (m, 1 H ) , 7. 6 3 (m, 1 H) , 7. 9 5 ( d d , J = 7. 7 , 1. 5 H z， 1 H) , 8. 0 9 ( d d , J = 5. 2 , 2. 7 H z , 2 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 4 3 ( s , 1 H)
N— （5—インダニル） 一 2— （ 1 一ォキソピリジン一 4—ィルメチルチオ） ピ リジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 4一 8)
Figure imgf000278_0001
!H-NMR (5 0 0MH z , DMS O- d s)
δ 1. 9 8— 2. 0 3 (m, 2 H) , 2. 8 0 - 2. 8 9 (m, 4 H) , 4. 3 7 ( s , 2 H) , 7. 1 8 ( d , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 9 (m, 1 H) , 7. 4 1 ( d , J = 7. 3 H z , 2 H) , 7. 6 1 ( s , 1 H) , 7. 9 3 ( d d , J = 7. 6 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 0 9 ( d d , J = 5. 2 , 2. 1 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 0 ( s , 1 H)
2 - ( 1 —ォキソピリジン一 4—ィルメチルチオ） 一 N— (4— トリフルォロメ トキシフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 4— 9)
Figure imgf000278_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , DMS 0- d 6)
δ 4. 3 9 ( s , 2 H) , 7. 3 1 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 6 - 7. 3 8 (m, 2 H) , 7. 4 1 ( d , J = 7. 0 H z , 2 H) , 7. 7 9— 7. 8 1 (m, 2 H) , 7. 9 9 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 0 9 ( d , J = 7. 0 H z , 2 H) , 8. 6 0 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 1 0. 6 6 ( s , 1 H) N— ( 4 - t e r t—ブチルフエニル） 一 2— ( 1ーォキソピリジン一 4—ィル メチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 4一 1 0)
Figure imgf000279_0001
JH-NMR (5 00MH z , DMSO— d 6)
S 1. 2 7 ( s , 9 H) , 4. 3 8 ( s , 2 H) , 7 2 9 ( d d， J = 7. 6, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 6 (d d, J 6. 8, 2. 0 H z , 2 H) , 7. 4 1 (d d, J = 5. 2, 2. 1 H z， 2 H) , 7. 6 0 (d, J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 94 (d d, J = 7. 6 , 1 , 5 H z , 1 H) , 8. 0 9 (d d, J = 5. 2 , 2. 1 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9, 1. 5 H z , 1 H) , 1 0. 3 8 ( s , 1 H)
N— ( 3—クロロー 4— ト リフルォロメ トキシフエニル） 一2— ( 1—ォキソピ リジン一 4一ィルメチルチオ） ピリジン— 3—カルボキサミ ド （化合物 4— 1 1 )
Figure imgf000279_0002
H-NMR (5 0 0MH z , CDC 1 3) δ 4. 4 0 ( s , 2 H) , 7. 1 5 (d d, J = 7. 6 , 4. 8 H z ,
1 H) , 7. 3 1 (d, J = 7. 0 H z , 2 H) , 7. 5 6 (d d, J = 8. 1 , 2. 6 H z , 1 H) , 7. 9 1 (d d, J = 7. 6 , 1. 8
H z , 1 H) , 7. 9 2 - 7. 9 8 (m, 4 H) , 8 , 5 2 (d d, J = 4. 8, 1. 8 H z , 1 H) , 8. 6 3 ( s , 1 H) 寒施例 5
N - (4—クロ口フエニル) - 2 - [1— ( 4一ピリジル) ェチルチオ] ピリジ ン一 3一カルボキサミ ド (化合物 5— 1 )
Figure imgf000280_0001
2 - [ 1 - (4一ピリジル） ェチルチオ] ピリジン一 3—カルボン酸 （2 0 0 m g、 0. 7 7 mm o 1、 参考化合物 5— 1) と 4—クロロア二リン （ 1 1 0m g、 0. 8 5 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2. 0 m L ) 溶液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 0. 2 9 m L、 1. 7 mm o 1 ) と O— ( 7—ァザべンゾトリアゾール— 1一ィル) 一 N, N, N ' , N' —テ トラウ口 ニゥムへキサフルオロフォスフエート ( 3 3 0 m g、 0. 8 7 mm o 1 ) を加え 、 室温で 1 3時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチル （3 0 mL) を加え、 酢酸ェ チル層を飽和重曹水 （3 0 mL) と飽和食塩水 （3 0.mL) で各 2回洗浄した後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィ一で精製し、 標的化合物 4 1 m gを無色固体として得 た （収率 1 4 %)
1 H-NMR ( 5 00MH z , DMS O— d 6)
δ 1. 6 3 ( d , J = 7. 1 H z , 3 H) , 5. 1 6 (q, J = 7. 1 H z , 1 H) , 7. 2 7 ( d d , J = 7. 6 , 4. 6 H z , 1 H) , 7. 4 0 - 7. 4 3 (m, 2 H) , 7. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 7 2 ( d , J = 8. 5 H z , 2 H) , 7. 9 3 ( d d
, J = 7 , 6 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 4 7 ( d d , J = 4。 4, 1. 5 H z， 2 H) , 8. 5 7 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 1 H ) , 1 0. 6 0 ( s , 1 H) 実施例 5と同様に以下の化合物 5 - 2を得た。
N - ( 3—クロ口フエニル） 一2— [ 1 — ( 4一ピリジル) ェチルチオ] ピリジ ンー 3—カルボキサミ ド (化合物 5— 2)
Figure imgf000281_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 1. 6 3 ( d , J = 7. 3 H z , 3 H) , 5. 1 6 ( q , J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 1 8 ( d d d , J = 8. 1 , 2. 1 , 0. 9 H z , 1 H) ， 7. 2 8 ( d d , J = 7. 8 , 4. 9 H z， 1 H) , 7. 3 9 (m, 1 H) , 7. 4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 5 7 ( d , J = 8. 0 H z , 1 H) , 7. 8 9 (m, 1 H) , 7. 9 4 ( d d , J = 7. 8 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 4 7 ( d d, J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 5 8 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 1 0 · 6 0 ( s , 1 H) 実施例 6
2— （ 2—カルボキシピリジン一 4—ィルメチルチオ） 一N— ( 3 , 5—ジメチ ルフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 6— 1 )
Figure imgf000282_0001
N - ( 3 , 5—ジメチルフエニル) — 2 — ( 2—ェ トキシカルボ二ルビリ ジン 一 4—ィルメチノレチォ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド （ 9 5 m g、 0 . 2 2 m m o 1 、 ィ匕合物 1 — 2 4 1 ) のメタノール （ 2 m L) 溶液に 1 N水酸化ナトリ ウ ム水溶液 （0. 5 m L) を加え、 室温で 1 . 5時間攪拌した。 反応溶液に 1 N塩 酸 （ l m L) を加え、 酢酸ェチル （3 5 m L) で希釈した。 反応溶液を飽和食塩 水 （2 0 m L) で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒 を留去し、 得られた固体をろ取した。 ジェチルェ一テルで洗浄した後、 減圧下、 5 0 °Cで乾燥し、 標的化合物 7 4 m gを橙色固体として得た （収率 8 4 %) 。
一 NMR ( 5 0 0 MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 2 5 ( s , 6 H) , 4. 5 0 ( s , 2 H) , 6 . 7 6 ( s , 1 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7 . 8 , 5 . 0 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( s , 2 H) , 7. 6 4 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 5 H z , 1 H) , 7 . 9 4 ( d d , J = 7. 8 , 1 . 8 H z , 1 H) , 8. 0 9 ( d， J = 0. 9 H z , 1 H) , 8. 5 6 - 8. 5 9 (m， 2 H) , 1 0. 3 1 ( s， 1 H) , 1 2. 5 0 - 1 3. 5 0 ( b r s , 1 H) 実施例 7
N— ( 3 , 5 —ジメチルフエニル） 一 2— ( 2 — n—プロピルァミノカルボニル ピリジン一 4—ィルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 7 — 1 )
Figure imgf000283_0001
室温で 2— ( 2—カルボキシピリ ジン一 4—ィルメチルチオ) -N- (3， 5 一ジメチルフエニル) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド （ 4 2 m g、 0. 1 1 mm o 1、 化合物 6 — 1 ) と n—プロピルァミン （ 3 4 乙、 0. 4 1 m m o 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 1 m L) 溶液に N, N—ジイソプロピルェチル ァミン （4 0 L、 0. 2 3 mm o 1 ) と O— ( 7—ァザべンゾト リアゾール一 1一ィル) — N, N, N ' , N ' —テ トラウロニゥムへキサフルオロフォスフエ ート （5 1 m g、 0. 1 4 mm o 1 ) を加え、 これを 4 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチル （20mL) で希釈し、 酢酸ェチル層を飽和重曹水 （40 mL) と飽和食塩水 （3 0mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた固体をジェチルエーテルで洗浄した。 この固体 を減圧卞、 5 0°Cで乾燥し、 標的化合物 2 1 m gを白色固体と して得た。 （収率 4 6 %)
JH-NMR ( 5 00MH z , DMSO— d6)
δ 0. 8 5 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) ， 1. 4 8— 1. 5 6 (m, 2 H) , 2. 2 5 ( s , 6 H) , 3. 2 0— 3. 2 5 (m, 2 H) , 4. 5 0 ( s , 2 H) , 6. 76 ( s , 1 H) , 7. 2 8 (d d， J = 7. 3, 4. 9
H z , 1 H) , 7. 3 2 ( s , 2H) , 7. 6 0 ( d d , J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 7. 9 3 ( d d , J = 7. 3 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 0 6 ( d , J = 0. 9 H z , 1 H) , 8. 5 1 (d, J = 4. 9
H z , 1 H) , 8. 5 6 ( d d , J = 4. 9 , 1. 7 H z , 1 H) , 8. 7 1 ( t , J = 5. 1 H z, 1 H) , 1 0. 3 1 ( s , 1 H)
28 実施例 7と同様に以下の化合物 7— 2〜 4を得た。
2— [2— ( 4一クロ口フエニルァミノカルボニル) ピリ ジン一 4一ィルメチル チォ] -N- ( 3 , 5―ジメチルフエニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化 合物 7— 2 )
Figure imgf000284_0001
一 NMR (5 0 0MH z , DMS 0- d 6)
δ 2. 2 5 ( s , 6 H) , 4. 5 5 ( s， 2 H) , 6. 7 6 ( s , 1 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( s , 2 H) , 7. 3 9 - 7. 4 3 (m, 2H) , 7. 7 0 (d d, J = 4. 9 , 1. 8 H z， l H) ， 7. 9 2— 7. 9 6 (m; 3 H) , 8. 2 0 (d, J = 1. 2 H z , l H) , 8. 5 8 (d d， J = 4. 9 , 1. 8 H z , 1 H) , 8. 6 2 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 1 0. 3 2 ( s , 1 H) , 1 0. 75 ( s , 1 H)
N— (3， 5—ジメチルフエニル) — 2— ( 2—メチルァミノカルボニルピリジ ンー 4ーィルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 7— 3)
Figure imgf000285_0001
1 H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 2. 2 5 ( s , 6 H) , 2. 7 9 ( d , J = 4. 9 H z , 3 H) , 4.
5 0 ( s , 2 H) , 6 . 7 6 ( s , 1 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 5 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( s , 2 H) , 7. 5 9 (m, 1 H) , 7. 9 4 (m, 1 H) , 8. 0 6 ( s , 1 H) , 8. 5 0 ( d , J = 5. 1 H z
, 1 H) , 8 . 5 6 ( d d , J = 4. 9 , 1 . 7 H z , 1 H) , 8. 7 1 ( d , J = 4. 9 H z , 1 H) , 1 0. 3 2 ( s , 1 H)
N— ( 3 , 5 —ジメチルフエニル） - 2 - [ 2一 ( 2—メ トキシェチルァミノ力 ルポニル） ピリジン一 4ーィルメチルチオ] ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化 合物 7 - 4 )
Figure imgf000285_0002
1 H-NMR (4 0 O MH z , DMS O - d 6) ' δ 2. 2 5 ( s , 6 H) , 3 . 2 5 ( s , 3 H) , 3. 4 4 - 3 . 4 5 (m,
4 H) , 4. 5 1 ( s , 2 H) , 6 . 7 6 ( s , 1 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 H) , 7. 3 2 ( s , 2H) , 7. 6 1 (d, J = 4. 9 H z , 1 H) , 7. 9 3 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) ,
8. 0 7 ( s , 1 H) , 8. 5 1 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 8. 5
6 ( d d , J = 4. 9, 1. 7 Η ζ , Ι Η) , 8. 6 4 ( s , 1 H) ， 1
0. 3 2 ( s , 1 H) 実施例 8
2— ( 2—力ルバモイルビリ ジン一 4一ィルメチルチオ) -N- (3 , 5—ジメ チルフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 8— 1)
Figure imgf000286_0001
2一力ルバモイル— 4一 （ヒ ドロキシメチル） ピリジン （ 1 0 1 m g、 0. 6 6 mm o 1、 参考化合物 1 3— 1 ) の塩化メチレン （ 3 m L) 溶液にトリフエ二 ルホスフィン （2 0 0m g、 0. 7 6 mm o 1 ) と四臭化炭素 （ 2 7 3 m g、 0. 8 2 mm o 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 減圧下で反応溶液の溶媒を留去 した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4ーブ 口モメチルー 2—力ルバモイルビリジンを得た。 室温で、 このプロモ体と N— ( 3 , 5—ジメチルフエニル） 一 2—チォピリ ドン一 3—カルボキサミ ド （ 1 0 3 m g、 0. 4 0mm o l 、 参考化合物 1 8— 1 ) の N, N—ジメチルホルムァミ ド ( 1 m L) 溶液にトリェチルァミン ( 1 3 4 μ L, 0. 9 6 mm o 1 ) を滴下 し、 1 5時間 g拌した。 反応溶液を酢酸ェチル （5 0 mL) で希釈し、 酢酸ェチ ル層を飽和重曹水 （ l O O mL) と飽和食塩水 （5 0 mL) で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 標的化合物 4 Om gを白色固体とし て得た。 （収率 1 6 %)
1 H-NMR (5 00MH z , DMS O - d 6)
δ 2. 2 5 ( s , 6 Η) , 4. 50 ( s , 2 Η) , 6. 7 6 ( s , 1 Η) , 7. 2 8 ( d d , J = 7. 6 , 4. 9 H z , 1 Η) , 7. 3 2 ( s , 2 Η) , 7. 5 9 - 7. 6 1 (m, 2 Η) , 7. 9 3 ( d d , J = 7. 6 , 1. 8 H z , 1 Η) , 8. 0 5 ( s , 1 H) , 8. 0 7 (d, J = 0. 9 H z , 1 H) , 8. 5 1 ( d , J = 5. 2 H z , 1 H) , 8. 5 6 ( d d , J = 4. 9， 1. 8 H z, 1 H) , 1 0. 3 2 ( s , 1 H)
'実施例 9
N— (3, 5—ジメチルフエニル） 一 1ーメチルー 5— (4—ピリ ジルメチルチ ォ） ピラゾール一 4—カルボキサミ ド （化合物 9一 1)
Figure imgf000287_0001
4 - (4一ホルミノレー 3—メ トキシフエノキシ) ブチリルアミノメチルポリス チレン （ l O Om g, 0. 05 5 mm o 1 ) をォノレトぎ酸ェチル ( 3. 0 m L) の無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド （3. 0 m L) 溶液で膨潤させた。 そこへ 3 , 5—ジメチルァ二リ ン ( 1 3 0 m g , 1. 1 mm o 1 ) と酢酸 ( 0. 0 3 3 mL) を加え、 室温で 1 4時間振とうした。 反応液に水素化トリァセ トキシホウ 素ナトリ ウム ( 6 3 m g , 0. 2 9 mm o 1 ) を加え、 さらにこの反応液を室温 で 1 4時間振と う した。 反応液をろ過した後、 このポリスチレン樹脂をメタノー ルとクロ口ホルム （各 6. 0 m L) で交互に 3回洗浄し、 さらにジェチルェ一テ ル （ 6. 0 mL) で洗浄して、 減圧下で乾燥しァミン誘導化ポリスチレン樹脂 （ I ) を得た。
'別途、 5—ョ一ドー 1ーメチルピラゾールー 4一力ルボン酸ェチル (参考化合物 1 5 - 2) を加水分解して得た 5—ョード一 1 —メチルピラゾールー 4 -力ルボ ン酸 ( 1 5 0 m g , 0. 5 8 mm o 1 ) と塩化ォキザリル （ 0. 0 5 3 m L, 0. 6 1 mm o 1 ) を 5 0°Cで 1時間撹拌して調製した塩化 5—ョードー 1 一メチル ピラゾール一 4一カルボニルの無水塩化メチレン溶液 （3. 3 mL) に N, N— ジイソプロピルェチルァミン （ 0. 5 1 m L, 2. 9 mm o 1 ) とアミン誘導化 ポリスチレン樹脂 （ I ) を加え、 室温で 1 9時間振と う した。 反応液をろ過した 後、 ポリスチレン樹脂をメタノールとクロ口ホルム （各 6. 0 mL) で交互に 4 回洗浄し、 さらにジェチルエーテル （6. 0 mL) で洗浄して減圧下で乾燥しァ ミ ド誘導化ポリスチレン樹脂 （ I I ) を得た。 この樹脂 （ I I ) と トリス （ジべ ンジリデンァセ トン） ジパラジウム （1 6 0 m g、 0. 1 7 mm o 1 ) 、 1 , 1 —ビスジフエ二ノレホスフイノフエ口セン （4 0 0 m g、 0. 7 3 mm o l ) 及び N, N—ジイ ソプロピルェチルアミン （ 0. 6 0 m L、 3. 3 mm o 1 ) を N, N—ジメチルァセ トアミ ド ( 5. 0 mL) に懸濁させた。 この懸濁液を凍結、 減 圧、 融解を 2回繰り返すことにより溶媒中の溶存酸素を除いた後、 4一ピリジン メタンチォ一ル塩酸塩 （ 0. 4 0 g、 2. 7 0 mm o 1 ) を加え、 反応液をアル ゴン雰囲気下 6 0°Cで 2 4時間撹拌した。 反応液をろ過し、 得られた樹脂を N, N—ジメチルホルムアミ ド （6. 0 mL) で 2回、 メタノールとクロ口ホルム （ 各 6. 0 m L) で交互に 3回洗浄し、 さらにジェチルエーテル （6. 0 m L) で 洗浄して減圧下で乾燥した。 この樹脂に 2 0 % ト リ フルォロ酢酸の塩化メチレン 溶液 （5. 0 mL) を加え 3 0分間室温で振と うさせた後、 ポリスチレン樹脂を ろ去した。 塩化メチレン （4. 0 mL) で希釈した後、 飽和重曹水を加え p H 7 とした。 塩化メチレン層を減圧下、 濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィーで精製し、 標記化合物 7. 0 m gを黄色固体と して得た （ 収率 3 6 %) 。 1 H-NMR (5 0 OMH z , CDC 1 3)
δ 2. 3 3 ( s , 6 H) , 3. 5 9 ( s , 3 H) , 3. 9 7 ( s , 2 H) , 6 8 0 ( s , 1 H) , 6. 9 4 ( d d , J = 4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) ,
7. 2 2 ( s , 2H) , 8. 1 1 ( s , 1 H) , 8. 4 8 (d d, J = 4. 4， 1. 6 H z, 2 H) , 8. 8 1 ( s , 1 H)
Figure imgf000289_0001
[I] [II]
実施例 9と同様に以下の化合物 9一 2〜 47を得た。
N- ( 5ーィンダニル) — 1—メチル一 5 - (4一ピリジルメチルチオ) ピラゾ —ルー 4—カルボキサミ ド (化合物 9一 2 )
Figure imgf000289_0002
1 H-NMR (500MH z , CDC 1 3)
δ 2. 0 8 - 2. 1 1 (m, 2 H) , 2. 8 8 - 2. 9 5 (m, 4 H) , 3. 6 0 ( s , 3 H) , 3. 9 7 ( s , 2 H) , 6. 94 (d , J = 5. 7 H z , 2 H) , 7. 1 9 ( d , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 2 6 (m, 1 H) , 7. 5 4 ( s , 1 H) , 8. 1 1 ( s , 1 H) , 8. 4 8 ( d , J = 5. 7 H z , 2 H) , 8. 8 3 ( s , 1 H)
N - (4—クロロー 3—メチルフエニル） 一 1ーメチノレー 5— （4一ピリジルメ チルチオ） ピラゾールー 4—カルボキサミ ド （化合物 9— 3,
.
Figure imgf000290_0001
1 H-NMR ( 5 0 OMH z , CD C 1 3)
δ 2. 3 9 ( s , 3 H) , 3. 6 3 ( s , 3 H) , 3. 9 6 ( s , 2 H) , 6. 9 3 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 3 0 ( d , J = 8. 6 H z , 1 H) , 7. 3 4 ( d d , J = 8. 6 , 2. 5 H z , 1 H ) , 7. 4 8 ( d , J = 2. 5 H z , 1 H) , 8. 1 1 ( s , 1 H) , 8. 4 7 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 8 2 ( s , 1 H)
1 —メチルー 5― ( 4一ピリジルメチルチオ) -N- ( 4一 トリフルォロメ トキ シフエニル） ピラゾールー 4一カルボキサミ ド (化合物 9一 4)
Figure imgf000290_0002
1 H-NMR (4 0 OMH z , CD C )
δ 3. 6 7 ( s , 3 H) , 3. 9 6 ( s , 2 H) , 6. 9 2 ( d d , J =
4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) , 7. 6 1 ( d , J = 8. 2 H z , 2 H)
, 7. 7 0 ( d , J = 8. 2 H z , 2 H) , 8. 1 5 ( s , 1 H) , 8.
4 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) , 9. 0 4 ( s , 1 H) 1ーメチルー 5— （4一ピリジルメチルチオ） 一 N— (4— トリフルォロメチル フエニル） ピラゾールー 4一カルボキサミ ド （化合物 9— 5)
Figure imgf000291_0001
1 H- NMR (5 0 0MH z , C D C 1 3)
δ 3. 6 4 ( s , 3 H) , 3. 9 6 ( s , 2 H) , 6. 9 - 6. 9 2 (m, 2 H) , 7. 2 1 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) , 7 6 0 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) , 8. 1 3 ( s , 1 H) , 8. 4 5 8. 4 7 (m, 2 H) , 8. 9 6 ( s , 1 H)
N- ( 4一イソプロポキシフエニル） 一 1ーメチルー 5— （4—ピリジルメチル チォ） ピラゾール一 4一カルボキサミ ド （化合物 9— 6)
Figure imgf000291_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , C D C 1 3)
δ 1 . 3 4 ( d , J = 6. 1 H z , 6 H) , 3. 6 1 ( s , 3 H) , 3. 9 6 ( s , 2 H) , 4. 5 4 (m, 1 H) , 6. 8 9 ( d t , J = 9. 8 , 2. 8 H z , 2 H) , 6. 9 3 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H ) , 7. 4 6 ( d t , J = 9. 8 , 2. 8 H z , 2 H) , 8. 1 1 ( s , 1 H) , 8. 4 7 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 7 4 ( s , 1 H)
N一 ( 5—ィンダニル) — 2— ( 4一ピリジルメチルチオ) — 4 , 5 , 6 , 7 テトラヒ ドロベンゾチォフェン一 3—カルボキサミ ド （化合物 9— 7) '
Figure imgf000292_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , CDC 1 3)
δ 1. 7 4— 1. 8 4 (m, 4 H) , 2. 0 6— 2. 1 2 (m, 2 H) , 2.
6 8 ( t , J = 6. 1 H z , 2 H) , 2. 7 8 ( t , J = 6. 0 H z , 2 H) , 2. 8 8 - 2. 9 4 (m, 4 H) , 3. 9 2 ( s , 2 H) , 7. 0
7 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 2 0 ( s , 2 H) , 7. 5 5 ( s , 1 H) , 8. 1 7 ( s , 1 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H)
N— ( 3 , 5—ジメチルフエニル） 一 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） 一 4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロベンゾチォフェン一 3—カルボキサミ ド （化合物 9 - 8 )
Figure imgf000292_0002
H-NMR ( 5 0 0MH z , CD C 1 3) δ 1. 7 7 - 1. 8 2 (m, 4 H) , 2. 3 3 ( s , 6 H) , 2. 6 8 ( t , J = 6. l . H z , 2 H) , 2. 7 9 ( t , J = 6. 1 H z , 2 H) , 3. 9 2 ( s , 2 H) , 6. 8 0 ( s , .1 H) , 7. 0 7 ( d d , J = 4. 5 , 1. 6 H z , 2 H) , 7. 1 9 ( s , 2 H) , 8. 1 6 ( s， 1 H) , 8. 4 7 ( d d ., J = 4. 5 , 1 , 6 H z , 2 H)
N- (4—クロロー 3—メチルフェニル) - 2 - ( 4—ピリジノレメチノレチォ〉 - 4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロベンゾチォフェン一 3—カルボキサミ ド （化合物 9 - 9 )
Figure imgf000293_0001
W— NMR ( 5 0 0MH z , CDC 1 3)
δ 1. 7 6 - 1. 8 4 (m, 4 H) , 2. 3 9 ( s， 3 H) , 2. 7 0 ( t , J = 6. 1 H z， 2 H) , 2. 7 8 ( t , J = 6. 1 H z , 2 H) , 3. 9 2 ( S ) 2 H) , 7. 0 5 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 2 7 - 7. 2 9 (m, 2 H) , 7. 4 8 ( s， 1 H) , 8. 2 2 ( s , 1 H) , 8 , 4 7 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H)
2— （4一ピリジルメチルチオ） 一 N— （4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロベンゾチォフェン一 3—カルボキサミ ド （化合 物 9— 1 0 )
29
Figure imgf000294_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , C D C 1 3)
δ 1. 7 7 - 1. 8 6 (m, 4 H) ， 2. 7 1 ( t , J = 6. 2 H z , 2 H) , 2. 7 9 ( t , J = 6. 2 H z , 2 H) , 3. 9 2 ( s , 2 H) , 7. 0 3 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 6 1 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 6 6 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 8. 4 6 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 4 9 ( s , 1 H )
2― ( 4一ピリジルメチルチオ) -N- ( 4— トリフノレオロメチルフエニル） 一 4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロベンゾチォフェン一 3—カルボキサミ ド （化合物 9 - 1 1 )
Figure imgf000294_0002
!H-NMR ( 5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 1. 7 5 - 1. 8 4 (m, 4 Η) , 2. 7 0 ( t， J = 6. 3 Η ζ， 2 Η) , 2. 7 8 ( t , J = 6. 1 H z , 2 Η) ， 3. 9 2 ( s , 2 Η) , 7. 0 4 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 Η) , 7. 2 1 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) ， 7. 5 7 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 8. 3 0 ( b 1 H) ， 8. 4 6 ( d d , 4. 6 , 1. 5 H , 2 H)
N— （4一イソプロポキシフェニル) — 2— ( 4—ピリ ジノレメチルチオ) - 4 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロべンゾチォフェン一 3·—カルボキサミ ド （化合物 9 1 2 )
Figure imgf000295_0001
1 H-NMR ( 5 00MH z, CD C 1 3)
δ 1. 34 ( d , J = 6. 1 H z , 6 Η) , 1. 7 8— 1. 8 2 (m,
4 H) , 2. 6 9 ( t , J = 6. 0 H z , 2 H) , 2. 7 8 ( t , J = 6. 0 H z , 2 H) , 3. 9 2 ( s , 2 H) , 4. 5 3 (m, 1 H) , 6.
8 9 ( d, J = 8. 9 H z , 2 H) , 7. 0 7 (d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 4 4 (d, J = 8. 9 H z , 2 H) , 8. 0
5 ( s , 1 H) , 8. 47 (d d, J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H)
N— ( 3—メチルフエニル) — 5— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) フラン一 2—力 ルポキサミ ド （化合物 9一 1 3)
Figure imgf000295_0002
— NMR ( 5 0 0MH z , C D C 1 3)
δ 2. 3 8 ( s , 3 H) , 3. 9 8 ( s , 2 H) , 6. 9 8 (m, 1 H) , 7 1 2 - 7. 1 3 (m, 3 H) ' 7. 2 5 - 7. 2 6 (m, 2 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 8. 2 , 2. 4 H z , 1 H) , 7. 4 8 ( s , 1 H) , 7. 7 9 ( s , 1 H) , 8. 5 7 ( d d , J = 4. 3， 1. 5 H z , 2 H)
N- ( 5—ィンダニル） 一 5 (4一ピリジルメチルチオ） フラン一 2—カルボ キサミ ド (化合物 9 - 1 4)
Figure imgf000296_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 2. 0 6 - 2. 1 3 (m, 2 H) , 2. 8 8— 2. 9 5 (m, 4 H) , 3.
9 8 ( s , 2 H) , 6. 4 8 ( d , J = 3. 4 H z , 1 H) , 7. 1 2 -
7. 1 4 (m, 3 H) ， 7. 2 1 ( d , J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 2 9 ( d d , J = 8. 1 , 2. 0 H z , 1 H) , 7. 5 8 ( s , 1 H) , 7
7 8 ( s , 1 H) , 8. 5 7 ( d d, J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H)
N - ( 3—フルォロ一 4—メチルフエニル) - 5 - ( 4一ピリジルメチルチオ) フラン一 2—カルボキサミ ド (化合物 9 - 1 5)
Figure imgf000297_0001
1 H-NMR (5 00MH z, CD C 1 3)
δ 2. 2 6 ( d , J = 1. 8 H z , 3 H) , 3. 9 8 ( s , 2 H) , 6 4 9 ( d , J = 3. 7 H z , 1 H) ' 7. 1 3 - 7. 1 6 (m, 5 H) , 7. 5 4 ( d d , J = 1 2. 2, 1. 8 H z , 1 H) , 7. 7 7 ( s , 1 H) , 8. 5 7 (d d, J = 4. 3, 1. 5 H z， 2 H)
N一 ( 3—イ ソプロピノレフェニル) - 5 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) フラン 2—カルボキサミ ド （化合物 9 - 1 6)
Figure imgf000297_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , CD C 1 3)
S 1. 2 8 (d, J = 6. 7 H z , 6 H) , 2. 94 (m, 1 H) , 3. 9 9 ( s , 2 H) , 6. 4 8 (d, J = 3. 4 H z , 1 H) , 7. 04 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 1 3 - 7. 1 4 (m, 3 H) , 7. 3 0 ( t , J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 4 6 (m, 1 H) , 7. 5 0 (m , 1 H) , 7. 7 9 ( s , 1 H) , 8. 5 7 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) N— （4—フルオロー 3—メチルフエニル） 一 5— ( 4—ピリ ジルメチルチオ） フラン一 2一カルボキサミ ド (化合物 9 - 1 7 )
Figure imgf000298_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3)
δ 2. 3 0 ( d , J = 1 . 8 H z , 3 H) , 3 . 9 8 ( s , 2 H) , 6 .
4 9 ( d , J = 3. 4 H z , 1 H) , 7. 0 0 ( t , J = 8. 9 H z , 1 H) , 7. 1 3 - 7. 1 4 (m, 3 H) , 7. 3 7 (m， 1 H) , 7. 4
9 ( d d , J = 6 . 7 , 2. 4 H z , 1 H) , 7 . 7 1 ( s , 1 H) , 8. 5 7 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 8 H z , 2 H)
N— ( 3 —イソキノ リル） 一 5 — ( 4—ピリジルメチルチオ） フラン一 2 —カル ボキサミ ド （化合物 9 — 1 8 )
Figure imgf000298_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3)
5 4. 0 4 ( s , 2 Η) , 6. 4 6 ( d , J = 3. 4 H z , 1 Η) , 7 1 4 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 6 H z , 2 Η) , 7 . 2 0 ( d , J = 3. 4 H z , 1 H) , 7. 5 2 (m, 1 H) , 7. 6 9. (m, 1 H) , 7. 8 7 ( d d , J = 8. 2, 0. 9 H z， 1 H) , 7. 9 3 ( d d , J = 8. 2, 0. 9 H z , 1 H) , 8. 5 6 (d d, J = 4. 4, 1. 6 H z , 2 H) , 8. 6 7 ( s , 1 H) , 8. 7 9 "， 1 H) , 9. 0 5 ( s , 1 H)
N― (3—クロ口フエニル） - 5 - ( 4一ピリジルメチルチオ) フラン一 2—力 ルポキサミ ド (化合物 9一 1 9 )
Figure imgf000299_0001
1 H-NMR (500MH z , CD C 1 3)
δ 3. 9 9 ( s , 2 H) , 6. 5 0 (d, J 3. 4 H z , 1 H) , 7 1 3 - 7. 1 6 (m, 4 H) , 7. 3 0 ( t , J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 4 5 ( d d d , J = 8. 2, 2. 1 , 0 9 H z , 1 H) , 7. 78 (b r s , 1 H) , 7. 7 8 ( t , J = 2 1 H z , 1 H) , 8. 5 8 (d d, J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H)
N - ( 3—クロロー 4— トリフルォロメ トキシフエニル) - 5 - (4—ピリジル メチルチオ) フラン一 2一カルボキサミ ド (化合物 9 - 20)
29
Figure imgf000300_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 3 . 9 9 ( s , 2 H) , 6 . 5 2 ( d , J - 3 . 6 H z , 1 H) , 7
1 5 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 1 7 ( d , J =
3 . 6 H z , 1 H) , 7. 3 2 (m, 1 H) , 7. 5 0 ( d d , J = 8.
9 , 2. 4 H z , 1 H) , 7 . 7 5 ( b r s , 1 H) , 7. 9 2 ( d , J
= 2. 7 H z , 1 H) , 8 . 5 8 ( d d , J = 4. 3 , 1 . 5 H z , 2 H)
N - ( 3—クロロー 4ーメチルフエニル) - 5 - ( 4一ピリジルメチルチオ) フ ラン一 2—カルボキサミ ド （化合物 9— 2 1 )
Figure imgf000300_0002
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3)
δ 2. 3 6 ( s， 3 H) , 3. 9 8 ( s , 2 H) , 6 . 4 9 ( d , J = 3 4 H z , 1 H) , 7. 1 3 - 7. 1 4 (m, 3 H) , 7. 2 1 ( d , J 8 . 1 H z , 1 H) , 7. 3 8 ( d d , J = 8. 1， 2. 1 H z H ) , 7. 7 3 ( b r s , 1 H) , 7. 7 4 ( d , J = 2. 1 H z H ) , 8. 5 7 ( d d 4. 3 5 H z, 2 H)
N— ( 4 - t e r t一プチルフエニル） 一 5— ( 4—ピリ ジルメチルチオ） フ ンー 2—力ルポキサミ ド （化合物 9— 2 2)
Figure imgf000301_0001
1 H-NMR (500MH z , CD C 1 3)
δ 1. 3 3 ( s , 9 H) , 3. 9 8 ( s , 2 H) , 6. 4 9 (d, J = 3 4 H z , 1 H) , 7. 1 3 - 7. 1 4 (m, 3 H) , 7. 3 9 (d, J = 8. 9 H z , 2 H) , 7. 54 ( d , J = 8. 9 H z， 2 H) , 7. 7 4 ( b r s , 1 H) , 8. 5 7 (d d, J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H
)
5— ( 4—ピリ ジルメチルチオ） 一 N— （6—キノ リル） フラン一 2—カルボキ サミ ド （化合物 9— 2 3)
Figure imgf000301_0002
1 H-NMR ( 5 00MH z , CD C 1 3)
5 4. 0 1 ( s , 2 H) , 6. 5 3 (d, 3. 4 H z , 1 H) , 7 1 6 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 7. 2 0 ( d , J = 3. 4 H z , 1 H) , 7 . 4 2 ( d d , J = 8. 8 , 4. 3 H z , 1 H ) , 7. 7 1 ( d d , J = 8. 8 , 2 . 4 H z , 1 H) , 8. 0 0 ( b r s , 1 H) , 8 . 1 2 ( d , J = 9 . 2 H z , 1 H) , 8. 1 7 (m, 1 H) ， 8. 4 4 ( d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 8. 5 9 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 8 . 8 7 ( d d , J = 4. 0 , 1 . 5
H z , 1 H)
N - ( 4一ブロモ一 3 —メチノレフェニノレ) - 5 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) フ ラン— 2一カルボキサミ ド (化合物 9 - 2 4 )
Figure imgf000302_0001
! H-NMR ( 5 0 O MH z , C D C 1 3)
δ 2. 4 2 ( s , 3 H) , 3. 9 8 ( s , 2 H) , 6. 4 9 ( d , J = 3.
4 H z , 1 H) , 7. 1 3 - 7. 1 4 (m, 3 H) , 7 . 3 3 ( d d , J = 8. 6 , 2. 4 H z , 1 H) , 7. 5 1 ( d , J = 8 . 6 H z , 1 H
) , 7. 5 6 ( d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 7. 7 3 ( b r s , 1 H ) , 8. 5 7 ( d d , J = 4. 6 , 1. 8 H z , 2 H)
5一 ( 4—ピリ ジルメチルチオ) -N - ( 4一 ト リ フルォロメ トキシフエ二ル） フラン一 2—カルボキサミ ド (化合物 9一 2 5 )
Figure imgf000303_0001
— NMR ( 5 0 0MH z , CDC ")
δ 3. 9 8 ( s , 2 H) , 6. 5 1 ( d , J = 3. 5 H z , 1 H) , 7 1 5 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 1 6 ( d , J = 3. 5 H z , 1 H) , 7. 2 3 ( d , J = 8. 2 H z , 2 H) , 7. 6 6 ( d , J ' = 8. 9 H z , 2 H) , 7. 7 8 (b r s , 1 H) , 8. 5 8 (d d , J = 4. 4, 1 , 5 H z , 2 H)
N- (4ージメチルァミノフエニル） 一 5— ( 4—ピリジルメチルチオ) フラン - 2—カルボキサミ ド （化合物 9一 2 6)
Figure imgf000303_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 2. 9 5 ( s , 6 Η) , 3. 9 7 ( s , 2 Η) , 6. 4 7 ( d , J = 3.
5 H z , 1 Η) , 6. 7 4 ( d , J = 9. 0 H z , 2 H) , 7. 0 9 ( d， J = 3. 5 H z , 1 H) , 7. 1 3 ( d d , J = 4. 6 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 4 7 ( d , J = 9. 0 H z , 2 H) , 7. 6 7 (b r s , 1 H) , 8. 5 6 ( d d, J = 4. 6 , 1. 7 H z , 2 H) N - ( 1—ァセチル一 2, 3—ジヒ ドロインド一ルー 5—ィノレ） 一 5— （4—ピ リジルメチルチオ) フラン一 2—カルボキサミ ド (化合物 9一 2 7 )
Figure imgf000304_0001
1 H-NMR (5 00MH z , CDC 1 3)
δ 2. 2 3 ( s , 3 H) , 3. 2 3 ( t , J = 8. 5 H z , 2 H) , 3.
9 8 ( s , 2 H) , 4. 0 9 ( t , J = 8. 5 H z , 2 H) , 6. 4 7 ( d , J = 3. 4 H z , 1 H) , 7. 1 2 - 7. 1 7 (m, 4 H) , 7. 7
8 (d, J = 2. 0 H z , 1 H) , 7. 8 3 (b r s , 1 H) , 8. 1
9 ( d , J = 8. 5 H z , 1 H) ， 8. 5 6 ( d d , J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H)
N— (4—イソプロポキシフエニル） - 5 - ( 4一ピリジルメチルチオ) フラン 一 2—カルボキサミ ド （化合物 9— 28)
Figure imgf000304_0002
H-NMR (400MH z , CD C 1 3) δ 1 . 3 4 ( d , J = 6 . 1 H z , 6 H) , 3. 9 7 ( s , 2 H) , 4.
5 2 (m, 1 H) , 6. 4 8 ( d , J = 3 . 4 H z , 1 H) , 6 . 8 9 ( d d , J = 6 . 6 , 2. 2 H z , 2 H) , 7. 1 0 (m, 3 H) , 7. 5
1 ( d d , J = 6 . 6， 2. 2 H z , 2 H) , 7. 7 3 ( s , 1 H) , 8.
5 6 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H)
5一 ( 4一ピリジルメチルチオ) - N - ( 4— トリフルォロメチルチオフ. ニル ) フラン一 2—カルボキサミ ド (化合物 9 - 2 9 )
Figure imgf000305_0001
1 H-NMR (4 0 0 MH z , C D C ")
δ 3 . 9 9 ( s , 2 H) , 6. 5 2 ( d , J = 3. 4 H z , 1 H) , 7 1 5 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 7. 1 8 ( d , J = 3 . 4 H z , l H) , 7. 6 6 ( d， J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 7 1 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 8 4 ( s , 1 H) , 8 . 5 8 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H)
N - ( 4一ブロモフエニル） - 5 - ( 4一ピリジルメチルチオ) フラン一 2—力 ルポキサミ ド (化合物 9一 3 0 )
Figure imgf000306_0001
1 H-NMR (40 OMH z , CD C 1 3)
δ 3. 9 8 ( s , 2 H) , 6. 5 0 ( d , J = 3. 4 H z , 1 H) , 7 1 4 ( d d , J = 4. 4 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 1 5 ( d , J =
3. 4 H z , 1 H) , 7. 4 9 (d, J = 9. 2 H z , 2 H) , 7. 5
4 ( d , J = 9. 2 H z , 2 H) , 7. 7 7 (b r s , 1 H) , 8. 5 7 ( d d , J = 4. 4, 1. 5 H z, 2 H)
N - (3—メチルフエ-ル） 一 5— ( 4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 2 一カルボキサミ ド (化合物 9一 3 1 )
Figure imgf000306_0002
1 H-NMR ( 5 00MH z , CDC 1 3)
5 2. 3 5 ( s , 3 H) , 3. 9 8 ( s， 2 H) , 6. 8 7 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 6. 9 7 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 1 3 ( d d， J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 2 3 ( t , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 3 5 (m, 1 H) , 7. 3 9 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 7. 4 3 (m, 1 H) , 7. 6 0 ( s , 1 H) , 8. 5 3 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H)
N— ( 5—ィンダニル) - 5 - (4一ピリジルメチルチオ) チォフェン一 2—力 ルポキサミ ド （化合物 9— 3 2)
Figure imgf000307_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 2. 0 7 - 2. 1 0 (m, 2 H) , 2. 8 6— 2. 9 2 (m, 4 H) ， 3.
9 8 ( s , 2 H) , 6. 8.7 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 7. 1 3 ( d d , J = 4. 4 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 1 8 ( d , J = 8. 2
H z , 1 H) , 7. 2 3 ( d d , J = 7. 9 , 2. 1 H z , 1 H) , 7.
3 8 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 7. 5 1 ( s , 1 H) , 7. 5 7 ( b r s , 1 H) , 8. 5 3 ( d d, J = 4. 4, 1. 5 H z , 2 H)
N— ( 3—フルオロー 4—メチルフエニル) 一 5— (4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 2一カルボキサミ ド (化合物 9 - 3 3 )
Figure imgf000307_0002
H-NMR ( 5 0 0MH z , CDC 1 3) δ 2. 24 ( d , J = 1. 8 H z , 3 H) , 3. 9 9 ( s , 2 H) , 6.
8 6 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 7. 1 3 (m, 4 H) , 7. 4 0 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 7. 4 7 (m, 1 H) , 7. 7 1 ( s , 1
H) , 8. 5 2 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H)
N— ( 3—イソプロピルフエニル) - 5 - (4一ピリジルメチルチオ) チォフエ ン— 2—カルボキサミ ド （化合物 9 - 34)
Figure imgf000308_0001
1 H-NMR (500MH z , CD C 1 3)
δ 1. 2 5 ( d , J = 7. 0 H z, 6 H) , 2. 9 1 (m, 1 H) , 3. 9 9 ( s , 2 H) , 6. 8 7 (d, J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 0 3 ( d , J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 1 3 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 2 7 ( t , J = 7. 8 H z , 1 H) , 7. 3 8 (d d , J = 2. 1， 0. 9 H z , 1 H) , 7. 4 0 (d, J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 4 6 ( t , J = 2. 1 H z , 1 H) , 7. 6 2 ( s , 1 H) , 8. 53 ( d d , J = 4. 6, 1. 5 H z , 2 H)
N— (4一フルオロー 3—メチルフエニル） - 5 - ( 4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 2—カルボキサミ ド （化合物 9— 3 5)
Figure imgf000309_0001
1 H-NMR (5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 2. 2 7 ( d , J = 1. 8 H z , 3 H) , 3. 9 9 ( s , 2 H) , 6. 8 7 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 6. 9 8 ( t , J = 8. 9 H z , 1 H) , 7. 1 3 ( d d , J = 4. 5 , 1. 7 H z , 2 H) , 7. 3 1 (m, 1 H) ， 7. 3 9 ( d , J = 3. 9 H z， 1 H) ， 7. 4 4 ( d d , J = 6. 6 , 2. 6 H z , 1 H) , 7. 5 6 ( s , 1 H) , 8. 5 3 ( d d , J = 4. 5， 1. 7 H z , 2 H)
N- ( 3 —イソキノ リル) - 5 - ( 4—ピリジルメチルチオ) チォフェン一 2— カルボキサミ ド （化合物 9 - 3 6 )
Figure imgf000309_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , C D C 1 3)
8 4. 0 2 ( s , 2 H) , 6. 9 2 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 1 6 ( d d , J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 9 - 7. 5 3 (m ， 2 H) , 7. 6 8 (m, 1 H) ， 7. 8 5 ( d , J = 3. 2 H z , 1 H ) , 7. 9 2 ( d , J = 7. 6 H z , 1 H) , 8. 4 5 ( s , 1 H) , 8. 5 4 ( d d , J = 4. 5 , 1 . 5 H z , 2 H) , 8. 6 4 ( s , 1 H) , 9. 0 0 ( s , 1 H)
N— ( 3—クロ口フエニル) — 5— ( 4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 2 一カルボキサミ ド （化合物 9一 3 7)
Figure imgf000310_0001
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z , CD C I 3)
δ 4. 0 0 ( s , 2 H) , 6. 8 9 ( d , J = 3 . 9 H z , 1 H) , 7 1 3 (m, 1 H) , 7. 1 4 ( d d , J = 4. 6 , 1 . 5 H z , 2 H) , 7. 2 8 ( t , J = 8 . 1 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d , J = 3. 9
H z , 1 H) , 7. 4 3 ( d d d , J = 8 . 1 , 2. 1， 0. 9 H z , 1 H) , 7. 5 7 ( s , 1 H) , 7. 7 0 ( t , J = 2. 1 H z , 1 H) , 8. 5 3 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H)
N - ( 3—クロロー 4— トリフルォロメ トキシフエ二ノレ） 一 5 — ( 4—ピリジル メチルチオ) チォフェン一 2—カルボキサミ ド (化合物 9一 3 8 )
Figure imgf000310_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 4. 0 1 ( s , 2 H) , 6. 8 9 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 7. 1 5 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 3 0 (m, 1 H) , 7. 4 3 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 7. 4 9 ( d d , J = 8. 9 , 2. 4 H z , 1 H) , 7. 6 8 ( s , 1 H) , 7. 8 5 ( d , J = 2. 7 H z , 1 H) , 8. 5 3 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z ,. 2 H)
N- ( 3—クロ口一 4一メチルフエニル） - 5 - ( 4一ピリジノレメチルチオ） チ ォフェン一 2—カルボキサミ ド (化合物 9— 3 9)
Figure imgf000311_0001
— NMR (5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 2. 3 4 ( s , 3 Η) , 3. 9 9 ( s , 2 H) , 6. 8 7 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 7. 1 3 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 1 8 ( d , J = 8. 2 H z , 1 H) , 7. 3 5 ( d d， J = 8. 2 , 2. 1 H z , 1 H) , 7. 4 0 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 7. 6 6 ( d , J = 2. 1 H z , 1 H) , 7. 7 0 (b r s , 1 H) , 8. 5 2 (d d, J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H)
N— (4 - t e r t—ブチルフエニル） — 5— （ 4—ピリジルメチルチオ） チォ フェン— 2—カルボキサミ ド （化合物 9— 4 0)
Figure imgf000312_0001
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 1 . 3 1 ( s , 9 H) , 3. 9 8 ( s , 2 H) , 6. 8 6 ( d , J = 3 7 H z , 1 H) , 7. 1 3 ( d d , J = 4. 4 , 1. 6 H z , 2 H) , 7. 3 7 ( d， J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 3 9 ( d , J = 3. 7 H z , 1 H) , 7. 4 9 ( d , J = 8. 8 H z , 2 H) , 7. 6 4 ( s , 1 H) , 8. 5 2 ( d d , J = 4. 4, 1. 6 H z , 2 H)
5 - ( 4一ピリジルメチルチオ) -N- ( 6—キノ リル) チォフェン一 2—カル ボキサミ ド （化合物 9— 4 1 )
Figure imgf000312_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 4. 0 1 ( s , 2 H) , 6. 9 1 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 7. 1 5 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 1 ( d d , J = 8. 2 , 4. 3 H z， 1 H) , 7. 4 9 ( d， J = 4. 0 H z , 1 H ) , 7. 6 5 ( d d , J = 8. 9 , 2 , 4 H z , 1 H) , 7. 9 7 ( s , 1 H) , 8. 0 8 ( d , J = 9. 2 H z , 1 H) , 8. 1 4 ( d d , J = 8. 2 , 1. 5 H z , 1 H) , 8. 4 2 ( d , J = 2. 4 H z , 1 H) , 8. 5 4 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 8. 8 6 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 1 H)
N— （4一プロモー 3—メチノレフエ二ル） 一 5— ( 4—ピリジ /レメチルチオ） チ ォフェンー 2—カルボキサミ ド （化合物 9一 4 2)
Figure imgf000313_0001
δ 2. 3 9 ( s , 3 H) , 3. 9 9 ( s , 2 H) , 6. 8 8 ( d , J = 4 0 H z , 1 H) , 7. 1 3 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 2 8 ( d d , J = 8. 6 , 2. 5 H z , 1 H) , 7. 3 9 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 4 8 ( d , J = 8. 6 H z , 1 H) ， 7 5 2 ( d , J = 2. 5 H z , 1 H) , 7. 5 8 (b r s , 1 H) , 8. 5 3 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H)
5― ( 4一ピリジルメチルチオ) -N- ( 4— トリフルォロメ トキシフエニル) チォフェン一 2一カルボキサミ ド (化合物 9 - 4 3)
Figure imgf000314_0001
1 H-NMR (5 0 0MH z , CD C )
δ 4. 0 0 ( s , 2 H) , 6. 8 8 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 7 1 4 ( d d , J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 2 1 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) ， 7 . 4 2 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 6 2 ( d , J = 8. 6 H z , 2 H) , 7. 7 5 ( s , 1 H) , 8. 5 3 ( d d, J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H)
N - ( 1 —ァセチルー 2 , 3—ジヒ ドロインドール一 5—ィノレ） 一 5— (4—ピ リジルメチルチオ） チォフェン一 2—カルボキサミ ド (化合物 9一 4 4)
Figure imgf000314_0002
1 H-NMR (5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 2. 2 3 ( s , 3 H) , 3. 2 2 ( t , J = 8. 6 H z , 2 H) , 3. 9 9 ( s , 2 H) , 4. 0 8 ( t , J = 8. 6 H z , 2 H) , 6. 8 8 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 0 6 ( d d , J = 8. 6 , 2. 1 H z , 1 H) , 7. 1 3 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 3 9 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 5 6 ( s , 1 H) , 7. 7 6 ( s , 1 H) , 8. 1 6 ( d , J = 8. 6 H z , 1 H) , 8. 5 3 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H)
M- (4—イソプロポキシフエニル） - 5 - ( 4—ピリジルメチルチオ) チオフ ェン— 2—カルボキサミ ド （化合物 9— 4 5 ) .
Figure imgf000315_0001
δ 1. 3 3 ( d , J = 5. 8 H z , 6 H) , 3. 9 8 ( s , 2 H) , 4. 5 2 (m， 1 H) , 6. 8 7 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 6. 8 7 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) , 7. 1 3 ( d d， J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 3 8 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 4 5 ( d , J = 8. 9 H z , 2 H) , 7. 5 4 (b r s , 1 H) , 8. 5 2 ( d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H)
5― ( 4一ピリジルメチルチオ) -N- (4一 トリフルォロメチルチオフエニル ) チォフェン一 2—カルボキサミ ド （化合物 9— 4 6)
Figure imgf000316_0001
1 H-NMR (5 00MH z , CD C 1 3)
5 4. 0 1 ( s , 2 H) , 6. 9 0 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 1 4 ( d d , J = 4. 5 , 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 3 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 6 3 - 7. 6 8 (m, 4 H) , 7. 7 0 ( s , ] H ) ， 8. 5 3 (d d, J = 4. 5, 1. 5 H z , 2 H)
N- ( 4—ブロモフエニル) - 5 - (4一ピリ ジルメチルチオ) チォフェン一 2 —カルボキサミ ド （化合物 9一 47)
Figure imgf000316_0002
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , CD C 1 3)
δ 3. 9 9 ( s , 2 H) , 6. 8 7 (d, J = 3. 9 H z , 1 H) , 7. 1 3 (d d, J = 4. 6， 1. 5 H z , 2 H) , 7. 4 1 (d, J = 3. 9 H z , 1 H) ， 7. 4 5 - 7. 5 0 (m, 4 H) ， 7. 7 7 ( s ' 1 H ) , 8. 5 2 ( d d , J = 4. 6 , 1. 5 H z , 2 H) 実施例 1 0 ヨウ化 N— （3 , 5—ジメチルフエニル） 一 2— [4ー，（1—メチルピリジニ ォ） メチルチオ] ピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 1 0— 1)
Figure imgf000317_0001
室温で N— (3 , 5—ジメチルフエニル) - 2 - (4—ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド （ 1 O Om g, 0. 2 9 mm o 1 , 化合物 1— 1 0 6) のアセ トン （3mL) 溶液にョゥ化メチル （3 6 / L， 0. 5 7 mm o 1 ) を加え、 これを遮光して 2 8時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去した後、 得ら れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 標的化合物 8 0 m g を黄色油状物質として得た。 （収率 5 7%)
1 H-NMR (500MH z, C D C 1 3)
δ 2. 2 8 ( s , 6 Η) , 4. 3 7 ( s , 3 H) , 4. 5 6 ( s , 2 H) , 6. 7 5 ( s , 1 H) , 7. 1 5 (d d, J = 7. 7, 4. 9 H z , 1 H) , 7. 40 ( s , 2 H) , 7. 8 2 ( d d, J = 7. 7 , 1. 5 H z , 1 H ) , 7. 9 6 ( d , J = 6. 1 H z , 2H) , 8. 4 8 (d d, J = 4. 9, 1. 5 H z , 1 H) , 8. 6 0 ( d , J = 6. 1 H z , 2 H) , 8. 6 3 ( s , 1 H) 実施例 1 1
N— ( 3—フルオロー 5— トリ フルォロメチルフエニル） - 2 - ( 4一ピリジル メチルチオ） ベンザミ ド （化合物 1 1 - 1)
Figure imgf000318_0001
N- ( 3一フノレオ口一 5— ト リ フ'ノレ; 口メチ レフェニノレ) 一 2—ョードベンザ ミ ド （ 1. O O g、 2. 4 mm o 1 、 参考化合物 2— 3 ) 、 ビス （ジベンジリデ ンアセ トン） パラジウム （0. 1 2 g、 0. 2 0 mm o 1 ) 、 1 , 1 ' 一ビス ( ジフエ二ルホスフイノ） フエ口セン （ 0. 2 8 g； 0. 4 9 mm o 1 ) の N, N ージメチルァセ トアミ ド ( 2 0 mL) 懸濁液に室温にて N, N—ジイソプロピル ェチルァミン （ 1. 5 m L、 8. 8 mm o 1 ) を加え、 反応容器を密閉した。 液 体窒素を用いて凝固させたのち減圧、 密閉して室温まで昇温し溶存酸素を除いた (脱気操作） 。 もう一度脱気操作を行った後、 反応溶液をアルゴン雰囲気下 6 0 °Cにて 1 9時間撹拌した。 反応溶液を放冷した後、 酢酸ェチル （7 0 mL) で希 釈しセライ トで濾過した。 ろ液を飽和食塩水 （7 0 mL) で 2回洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥し減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ一で精製し、 標的化合物 0. 2 9 gを無色固体として得た。 （収 率 2 9 %) ·
1 H-NMR ( 5 0 0MH z , DMS 0- d 6)
δ 4. 2 7 ( s , 2 H) , 7. 3 2 (m, 1 H) , 7. 3 5 ( d , J = 6.
1 H z， 2 H) ， 7. 4 1 ( d , J = 8. 2 H z , 1 H) , 7. 4 6 ( m, 1 H) , 7. 5 0 ( d , J = 8. 2 H z , 1 H) , 7. 5 8 ( d , J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 8 8 ( d , J = 1 1. 0 H z , 1 H) , 7. 9 8 ( s , 1 H) , 8. 4 5 (d , J = 6. 1 H z , 2 H) , 1 0.
8 7 ( s , 1 H) 実施例 1 1 と同様に以下の化合物 1 1一 2 ~ 5を得た。 ，
N - ( 4一クロ口フエ二ノレ) - 5 - ( 4—ピリジルメチルチオ) フラン一 2—力 ノレボキサミ ド (化合物 1 1 - 2 )
Figure imgf000319_0001
^-NMR ( 4 0 0MH z , DMS O— d 6)
δ 4. 2 5 ( s , 2 H) , 6. 6 3 ( d , J = 3. 7 Η ζ , Ι Η) ,
2 4 ( d d , J = 4. 4 , 1 . 7 H z , 2 H) , 7 . 2 8 ( d , J =
3. 7 H z , 1 H) , 7. 4 1 ( d , J = 9. 0 H z , 2 H) , 7 . 7 7 ( d , J = 9 . 0 H z , 2 H) , 8. 4 8 ( d d , J = 4. 4 , 1 7 H z , 2 H) , 1 0. 2 6 ( s , 1 H)
N— (4一クロ口フエニル) - 5 - ( 4一ピリジルメチノレチォ) チォフェン一 2 一カルボキサミ ド (化合物 1 1 - 3 )
Figure imgf000319_0002
H-NMR ( 4 0 0 MH z , DMS O— d 6) δ 4. 2 3 ( s , 2H) , 7. 1 3 (d, J = 3. 9 H z , 1 H) , 7
2 8 ( d d , J = 4. 4, 1. 7 H z , 2 H) , 7. 4 0 (d , J =
9. 0 H z , 2 H) ， 7. 7 2 ( d , J = 9. 0 H z , 2 H) , 7. 8
5 ( d , J = 3. 9 H z , 1 H) , 8. 4 9 (d d, J = 4. 4, 1 7 H z , 2 H) , 1 0. 3 1 ( s , 1 H)
N― (3 , 5—ジメチルフエニル) 一 5— (4一ピリジルメチルチオ) フラン一
2—カルボキサミ ド (化合物 1 1— 4)
Figure imgf000320_0001
1 H-NMR ( 5 00MH z , DMSO— d 6)
δ 2. 2 6 ( s , 6 H) , 4. 2 5 ( s , 2 H) , 6. 6 1 (d, J = 3. 4 H z , 1 H) , 6. 7 6 ( s , 1 H) , 7. 2 3 (d d, J = 4. 3, 1. 5 H z , 2 H) , 7. 2 4 (d, J = 3. 4 H z , 1 H) , 7. 3 6 ( s , 2 H) , 8. 4 8 (d d , J = 4. 3 , 1. 5 H z , 2 H) , 9. 94 ( s , 1 H)
N- (3 , 5一ジメチルフエニル) 一 5— (4—ピリジルメチルチオ) チォフエ ンー 2—カルボキサミ ド （化合物 1 1 - 5)
Figure imgf000321_0001
1 H-NMR (5 0 0MH z , CDC ")
δ 2. 3 1 ( s , 6 H) , 3. 9 8 ( s , 2 H) , 6. 7 9 ( s , 1 H) , 6
8 6 ( d , J = 4. 0 H z , 1 H) , 7. 1 3 ( d d , J = 4. 6 ,
1. 8 H z , 2 H) , 7. 2 1 ( s , 2 H) , 7. 3 8 (d, J = 4. 0
H z , 1 H) , 7. 5 5 (b r s , 1 H) , 8. 5 2 (d d, J = 4. 6, 1. 8 H z , 2 H)
[製剤例]
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
1 ) 錠剤 1 00 m g中
本発明化合物 l mg
乳糖 6 6. 4 m g
トウモロコシデンプン 20mg
カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 6 m g
ヒ ドロキシプロピルセノレロース 4m g
ステアリ ン酸マグネシウム 0. 6 r g 上記処方の錠剤に、 コーティング剤 （例えば、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロース、 マク ロゴール、 シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤） 2 m gを用 いてコーティングを施し、 目的とするコーティング錠を得る。 また、 本発明化合 物ならびに添加物の種類および量を適宜変更することにより、 所望の錠剤を得る とができる <
2) カプセル剤
処方 2 1 5 0 m g中
本発明化合物 ■ 5 m g
乳糖 1 4 5 m g 本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、 所望のカプセル剤を 得ることができる。
3) 点眼剤
処方 3 1 00 rn 1 中
本発明化合物 1 0 0 m g
塩化ナトリ ウム 9 0 0 m g
ポリ ソルベート 8 0 20 0 m g
水酸化ナトリ ウム
塩酸
滅菌精製水 本発明化合物ならびに添加物の種類および量を適宜変更することにより、 所望 の点眼剤を得ることができる。
[薬理試験]
1. 血管新生阻害効果の評価試験
薬物の血管新生阻害効果を評価する汎用される方法の一つとして、 VEGF誘 発 HUVE C増殖反応評価系を用いた細胞増殖阻害作用試験が C a n c e r R e s . , 5 9 , 9 9 - 1 0 6 ( 1 9 9 9 ) に報告されている。 そこで、 前記文献 記載の方法に準じて、 本発明化合物の細胞増殖阻害作用試験を行い、 その細胞増 殖阻害率を算出して、 ぞれを指標に本発明化合物の血管新生阻害効果を評価した
(被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド （以下、 DMS O) に溶解し、 得られた溶 液を市販のリン酸緩衝溶液 （以下、 P B S) で希釈し、 2 0 g/mLの被験化 合物溶液を調製した。
(HUVE C懸濁液の調製）
HUVE Cを 0. 5 %ゥシ胎児血清 （以下、 F.B S) 含有 F 1 2 K培地に懸濁 し、 2 X 1 04c e l l s /m Lの H U V E C懸濁液を調製した。
(V EG F溶液の調製）
VE GFを 0. 1 %ゥシ血清アルブミン含有 P B Sに溶解し、 得られた溶液を 0. 5 % F B S含有 F 1 2 K培地で希釈し、 ' 4 0 0 n gノ mLの VE G F溶液を 調製した。
(試験方法および測定方法）
1 ) I型コラーゲンでコートした 9 6穴プレートの各穴に HU VE C懸濁液を 1 0 0 μ Lずつ播種した （ 1穴あたり 2 X 1 03 c e l l s ) 。
2) 播種 1 日後、 被験化合物溶液を 1穴あたり 5 μ Lずつ添加した。
3 ) 被験化合物溶液の添加 1時間後、 V E G F溶液を 1穴あたり 5 μ Lずつ添加 した。
4) VE G F溶液の添加 3 日後、 c e l l c o u n t i n g k i t - 8 (同仁 化学） を 1穴あたり 1 0 μ Lずつ添加した。
5 ) 3時間後、 吸光光度計 （マルチラベルカウンター ARVO) に前記プレート を装着して、 4 5 0 n mにおける各穴懸濁液 （以下、 被験化合物懸濁液） の吸光 度を測定した。
6 ) 被験化合物溶液に代えて 1. 0 %DMS Oを使用し、 他は前記 1〜5 ) と同 じ方法で試験を行った。 その結果をコントロールとする。 尚、 前記の各試験工程間は、 全てインキュベータ内にて、 .3 7°C、 5 %二酸化炭 素、 9 5%空気の条件下で、 インキュベーションをした。
(細胞増殖阻害率の算出）
以下に示す計算式から、 血管新生阻害効果の指標となる細胞増殖阻害率 （％) を算出した。
[計算式] - 細胞増殖阻害率 （％)
= 1 0 0 - { (被験化合物懸濁液の吸光度一 A) / (コントロールの吸光度一 A ) } X 1 0 0
A ：細胞懸濁液 （細胞 +培地） のみの吸光度
(試験結果および考察）
試験結果の一例として、 被験化合物 （化合物 1一 1、 化合物 1一 2 0、 化合物 1 — 2 1、 化合物 1一 2 2、 化合物 1— 2 3、 化合物 1— 3 0、 化合物 1— 3 5、 1 - 3 8 , 化合物 1— 4 2、 化合物 1— 4 7、 ィヒ合物 1一 4 8、 ィ匕合物 1— 4 9 、 化合物 1一 5 0、 化合物 1一 5 1、 化合物 1一 5 4、 化合物 1一 5 5、 化合物 1 - 6 1 , 化合物 1一 6 4、 化合物 1— 6 5、 化合物 1— 6 9、 ィ匕合物 1一 7 0 、 化合物 1— 7 2、 化合物 1— 7 4、 化合物 1— 7 5、 化合物 1一 7 7、 化合物 1— 7 8、 ィ匕合物 t— 7 9、 化合物 1— 8.0、 化合物 1一 8 3、 化合物 1— 8 4 、 化合物 1 — 8 5、 化合物 1一 8 7、 化合物 1一 9 0、 化合物 1一 9 1、 化合物 1 - 9 2 , 化合物 1— 9 3、 化合物 1— 9 5、 化合物 1— 9 6、 化合物 1 - 9 9 、 化合物 1— 1 0 2、 化合物 1— 1 04、 化合物 1— 1 0 6、 化合物 1— 1 1 1 、 化合物 1— 1 3 6、 化合物 1— 1 3 7、 化合物 1— 1 5 8、 化合物 1— 1 7 5 、 化合物 1— 20 9、 化合物 1— 2 1 3、 化合物 1— 2 1 4、 ィヒ合物 1— 2 1 5 、 化合物 1— 2 1 6、 化合物 1— 2 2 6、 化合物 1— 2 2 7、 化合物 1— 2 2 8 、 化合物 1— 2 3 0、 化合物 1— 2 3 1、 化合物 1— 2 3 2、 化合物 1— 2 3 6 、 化合物 1— 24 1、 化合物 1— 24 6、 化合物 1— 24 8、 化合物 1— 24 9 、 化合物 1— 2 5 0、 ィ匕合物 1— 2 5 1、 ィ匕合物 1— 2 5 2、 ィ匕合物 1— 2 5 3 、 化合物 1— 2 5 5、 化合物 1— 2 5 6、 化合物 1— 2 6 , 3、 ィヒ合物 1— 2 6 9 、 化合物 1— 2 7 0、 化合物 1— 2 7 3、 化合物 1— 2 7 4、 化合物 1 一 2 7 5 、 化合物 1— 2 7 6、 化合物 1— 2 8 3、 化合物 1— 2 8 4、 化合物 1— 2 8 5 o
、 化合物 1 — 2 8 7、 化合物 1— 2 8 9、 化合物 1— 2 9 0、 化合物 1— 2 9 1 、 化合物 1 — 2 9 2、 化合物 1— 2 9 6、 化合物 1— 3 0 0、 化合物 1 一 3 0 7 、 化合物 1 — 3 0 8、 化合物 4一 1、 化合物 4— 3、 化合物 4一 4、.化合物 4一 5、 化合物 4一 6、 化合物 4— 7、 化合物 4一 8、 化合物 4一 9、 化合物 4一 1 0、 化合物 4— 1 1、 化合物 5— 2、 化合物 6— 1、 化合物 7— 1、 化合物 7— 2、 化合物 7— 3、 化合物 7— 4、 化合物 8— 1 ) の細胞増殖阻害率 （％) を表 1に示す。
表 1
化合物 細胞増殖抑制率（¾) 化合物 細胞増殖 tt]制率（％)
1-1 100 1-227 60
100 1-228 100
1-21 99 1-230 100
1-22 100 1-231 100
1-23 100 1-232 75
1-30 100 1-236 100
1-35 100 1-241 96
1-38 100 1-246 76
1-42 94 1-248 75
1-47 100 1-249 100
1-48 100 1-250 86
1-49 100 1-251 77
1-50 94 1-252 100
1-51 98 1-253 100
1-54 100 1-255 85
1-55 100 1-256 100
1-61 65 1-263 100
1-64 100 1-269 53
1-65 100 1-270 99
1-69 95 1-273 100
1-70 58 1-274 95
1-72 100 1-275 100
1-74 100 1-276 100
1-75 100 1-283 100
1-77 100 1-284 100 1-78 100 1-285 100
1-79 100 1-287 95
1-80 100 1-289 100
1-83 100 1-290 100
1-84 100 1-291 100
1-85 95 1-292 100
1-87 100 1-296 100
1-90 100 1-300 100
1-91 100 1-307 100
1-92 100 1-308 92
1-93 72 4-1 93
1-95 100 4-3 100
1-96 70 4-4 100
1-99 100 4-5 100
1-102 55 4-6 100
1-104 100 4-7 100
1-106 100 4-8 98
1-111 100 4-9 100
1-136 100 4-10 100
1-137 100 4-11 100
1-158 100 5-2 96
1-175 100 6-1 72
1-209 99 7-1 100
1-213 100 7-2 100
1-214 92 7-3 100
1-215 100 7-4 100
1-216 100 8-1 100
1-226 100
表 1に示されるとおり、 本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示した。 よ つて、 本発明化合物は優れた血管新生阻害効果を有する。
2 . 抗癌効果の評価試験
薬物の抗癌効果を評価する汎用される方法の一つとして、 マウス担癌モデルを 用いた腫瘍増殖抑制作用試験が C a n c e r R e s . , 5 9 , 5 2 0 9— 5 2 1 8 ( 1 9 9 9 ) に報告されている。 そこで、 前記文献記載の方法に準じて、 本 発明化合物の腫瘍増殖抑制作用試験を行い、 その腫瘍組織重量抑制率を算出して 、 それを指標に本発明化合物の抗癌効果を評価した。
(被験化合物懸濁液の調製）
被験化合物に 1 %メチルセルロース水溶液を加えて、 この液をソニケ一ターで 懸濁し、 1 Omg/mLの被験化合物懸濁液を調製した。 .
(B 1 6細胞懸濁液の調整）
B 1 6細胞に生理食塩水を加えて、 3. 3 X 1 07c e 1 1 s /mLの B 1 6細 胞懸濁液を調製した。
(試験方法おょぴ測定方法） -
1 ) ネンブタール麻酔下、 脱毛剤を用いてマウス （雌性、 6週齡、 C 5 7 B L/ 6マウス） の背部を除毛した。
2) 除毛から数日後、 ネンブタール麻酔下、 B 1 6細胞懸濁液 （ 3 0 0 L) を マウスの背部皮内に移入した。
3 ) B 1 6細胞移入日 （0 日目） から 1 0 日目まで、 被験化合物懸濁液 （ 1 0 0 mgZk g/日） を 1 日 1回連日経口投与した。
4) 細胞移入から 1 0日目に、 C02ガスによりマウスを安楽死処分とした。
5) マウスから腫瘍組織を摘出し、 電子天秤を用いて、 その腫瘍組織の重量を測 定した。
6 ) 被験化合物懸濁液に代えて 1 %メチルセルロース水溶液を使用し、 他は 1〜 5) と同じ方法で試験を行い、 その結果をコントロールとした。
(臈瘍組織重量抑制率の算出）
以下に示す計算式から抗癌効果の指標となる腫瘍組織重量抑制率 （ 1群 9匹の 平均値） を算出した。
[計算式]
腫瘍組織重量抑制率 （％) = 1 0 0— (Mx Mo) X 1 00
Mo ： コントロール群の腫瘍組織重量
Mx ：被験化合物溶液投与群の腫瘍組織重量
(試験結果おょぴ考察）
試験結果の一例として、 被験化合物 （化合物 1— 2 1、 化合物 1一 2 2、 化合 物 1— 2 3、 化合物 1— 3 8、 化合物 1— 4 8、 化合物 1 - 5 1 , 化合物 1 - 5
4、 化合物 1— 8 0、 化合物 1— 9 9、 化合物 1— 1 04、 ィヒ合物 1— 1 0 6、 化合物 1— 1 3 6、 化合物 1— 1 3 7、 化合物 1— 1 5 8、 化合物 1— 2 3 0、 化合物 1— 2 9 6、 化合物 4— 4、 化合物 4— 8、 化合物 4— 9、 化合物 4一 1
1) の腫瘍組織重量抑制率 (%) を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000328_0001
表 2に示されるとおり、 本発明化合物は優れた腫瘍増殖抑制作用を示した。 よ つて、 本発明化合物は優れた抗癌効果を有する。
3. 抗関節炎効果の評価試験
薬物の抗関節炎効果を評価する汎用される方法の一つと して、 ラッ トアジュバ ント関節炎モデルを用いた足浮腫抑制作用試験が知られている。 そこで、 本発明 化合物の足浮腫抑制作用試験を行い、 その足浮腫抑制率を算出して、 それを指標 に本発明化合物の抗関節炎効果を評価した。
(被験化合物懸濁液の調製）
被験化合物に 1 %メチルセルロース水溶液を加えて懸濁し、 2m gZmLの被 験化合物懸濁液を調製した。
(アジュパントの調製）
マイコバクテリ ゥム一ブチリカム （My c o b a c t e r i'um— b u t y r i c um) に流動パラフィンを加えて懸濁し、 6 m g /mLのアジュバントを調 製した。
(実験方法）
1 ) ラッ ト （雄性、 9週齢、 L e w i s ラッ ト） の左後胺足驄皮下にアジュバン ト （0. 1 mL) を注入し、 関節炎を誘導した。
2) アジュバント注入日 （0 日 目） から 20 日目まで、 被験化合物懸濁液 （1 0 mgZk g/日） を 1 日 1回連続連日経口投与した。
3 ) アジュバント注入当日、 1 日目、 4 日目、 7 日目、 1 1 日目、 1 4 日目、 1 8 日 目おょぴ 2 1 日目にプレシスモメーターを用いて、 両後肢の足容積を各後肢 毎に測定した。 - 4 ) 被験化合物懸濁液に代えて 1 %メチルセルロース水溶液を使用し、 他は 1〜
3) と同じ方法で試験を行い、 その結果をコントロールとした。
(評価方法）
コントロール群のアジュバント非処置足 ( 2次炎症足) における足浮腫に対す る各被験化合物投与群の 2次炎症足における足浮腫の足浮腫抑制率を算出し、 そ れを指標に本発明化合物の抗関節炎効果を評価した。
(足浮腫抑制率の算出）
以下に示す計算式 1から、 足浮腫率を算出し、 次いで、 計算式 2から抗関節炎 効果の指標となる足浮腫抑制率 （1群 8匹の平均値） を算出した。
[計算式 1]
足浮腫率 （％)
= (アジュバント処置後の足容積/アジュバント処置前の足容積） X I 00
[計算式 2 ]
足浮腫抑制率 （％)
= 1 0 0— { (S - 1 00 ) / (S o— 1 00) } X 1 00
S o ： コント口一ル群の足浮腫率
S X ：被験化合物懸濁液投与群の足浮腫率
(試験結果おょぴ考察）
試験結果の一例として、 被験化合物 （化合物 1一 2 2、 化合 1— 3 8、 化合 物 1一 5 4、 化合物 1— 1 04、 化合物 1— 1 0 6、 化合物 1— 1 3 7、 化合物 1— 1 5 8、 化合物 4一 4 ) の 2 1 日 目の足浮腫抑制率 （％) を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000330_0001
'表 3に示されるように、 本発明化合物は優れた足浮腫抑制作用を示した。 よつ て、 本発明化合物は優れた抗関節炎作用を有する。
4. 脈絡膜血管新生阻害効果の評価試験
薬物の脈絡膜血管新生阻害効果を評価する汎用される方法の一つとして、 ラッ ト脈絡膜血管新生モデルを用いた新生血管発現試験が G r a e f e ' s A r c h . C l i . E x . O p h t h a l mo l . , 2 3 5, 3 1 3— 3 1 9 ( 1 9 9 7) に報告されている。 そこで、 前記文献記載の方法に準じて、 本発明化合物 の新生血管発現試験を行い、 基剤投与群 （コン トロール群） の新生血管発現率に 対する本発明化合物投与群の血管新生発現率の割合を算出して、 それを指標に本 発明化合物の脈絡膜血管新生阻害効果を評価した。
(被験化合物溶液の調製）
被験化合物に 1 %メチルセルロース水溶液を加えて懸濁し、 6 m g/" l 0 m Lの被験化合物懸濁液を調製した。
(レーザー誘発ラッ ト脈絡膜血管新生モデルの作製）
1 ) ラッ ト （B r o wn N o r w a y雄性ラット、 8週齢、 体重 2 0 0— 2 5 0 g) に 5 %塩酸ケタミン注射液と 2 %塩酸キシラジン注射液の 7 ： 1混合 液 （l mL/k g) を筋肉內投与し、 これを全身麻酔した。
2) トロピカミ ド .塩酸フエ二レフリン点眼液 （商品名 ： ミ ドリ ン P) を点眼 して散瞳させた後、 クリプトンレーザー光凝固装置を使用して、 ラットのブル 一フ膜を光凝固した。 尚、 レーザー照射は、 眼底後局部の太い網膜血管を避け 、 その焦点を網膜深層に合わせて、 1眼につき 8ケ所散在状に実施した。 また 、 その光凝固の条件は、 スポッ トサイズ 1 0 0 μ m、 出力 1 0 0mM、 凝固時 間 0. 1秒とした。 3) 光凝固後、 眼底撮影を行い、 光凝固 （レーザー照射） 部位を確認した。
(試験方法および測定方法）
1) レーザー照射日 （0日目） から 6日目まで、 被験化合物懸濁液 （3 0 m g Z k g /日） を 1日 1回 7日間連日経口投与した。
2 ) 基剤投与群 （コントロール群） として被験化合物懸濁液に代えて、 1 %メチ ルセルロース水溶液を使用し、 他は 1 ) と同じ方法で試験を行い、 その結果をコ ントロールと した。
(評価方法）
1 ) 光凝固 7日目に 1 0 %フルォロセィン水溶液 0. 1 m Lをラットの尾静脈 から注入して、 蛍光眼底造影を実施した。
2) 次いで、 蛍光眼底造影で蛍光の漏出が認められなかったスポットを陰性、 蛍 光漏出が認められたスポットを陽性とし、 若干の蛍光漏出が認められる光凝固部 位は、 それが 2ケ所存在した時に陽性と判断した。
3) 計算式 1に従って新生血管発現率を算出した。 各投与群の新生 ik管発現率 から計算式 2に従い、 基剤投与群に対する被験化合物投与群の新生血管発現率 の割合を算出した。
[計算式 1]
新生血管発現率 （％) = (陽性光凝固部位数 全光凝固部位数） X 1 00
[計算式 2]
基剤投与群 （コン トロール群） に対する被験化合物投与群の新生血管発現率の 割合 （％ o f c o n t r o l ) =Ax/Ao X 1 0 0
Ao ：基剤投与群 （コン トロール群） の新生血管発現率
Ax ：被験化合物投与群の新生血管発現率
(試験結果および考察）
試験結果の一例として被験化合物 （化合物 1一 2 1、 化合物 1一 2 3、 化合物 1— 54、 化合物 1 - 8 0 , 化合物 1— 1 0 6、 化合物 1— 1 3 6、 化合物 1一 1 3 7、 化合物 1— 2 9 6、 化合物 4— 4 ) の基剤投与群 （コン ト口ール群） に 対する被験化合物投与群の新生血管発現率の割合 （％ o .f c o n t r o l ) を表 4に示した。
表 4
Figure imgf000332_0001
尚、 数値は 3— 4個体、 6— 8眼の平均値
表 4に示されるように、 本発明化合物は基剤に比べて低い新生血管発現率を 示し、 脈絡膜血管新生阻害効果を有する。 産業上の利用可能性
本発明は、 血管新生や血管透過性の亢進が関与する疾患の治療剤、 特に癌、 関 節リウマチ、 加齢性黄斑変性、 糖尿病網膜症、 未熟児網膜症、 網膜静脈閉塞症、 ポリープ状脈絡膜血管症、 糖尿病黄斑浮腫、 尋常性乾癬、 粥状動脈硬化等の治療 剤を提供するものである。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 [ I ] で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000333_0001
[式中、 環 Aはベンゼン環、 またはシクロアルカン環と縮合していてもよい芳香 族複素五員環若しくは芳香族複素六員環を示し ；
Bはアルキレン基を示し ；
R 1および R 2は同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置 換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換ァ ルキル基、 置換若しくは無置換シクロアルキル基、 置換若しくは無置換ァリール 基、 置換若しくは無置換複素環基、 アミノ基、 置換若しくは無置換アルキルアミ ノ基、 置換若しくは無置換ァリールアミノ基、 または置換若しくは無置換ァシル 基を示し；
R 1と R 2は一緒になって、 置換または無置換複素環を形成してもよく ；
Xおよび Yは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置 換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若 しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無置換シクロアルキル基、 置換若しくは 無置換ァリール基、 メルカプト基、 置換若しくは無置換アルキルチオ基、 置換若 しくは無置換ァリ一ルチオ基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 シァノ基、 およびニトロ基から選択される 1または複数の基を示し ； pは 0、 1または 2を示し ；
qは 0または 1を示す。 ]
2 . 一般式 [ I ] において、 芳香族複素五員環がピロ一ル環、 ピラゾ —ル環、 イミダゾ一ル環、 [ 1 , 2， 3] トリァゾール環、 フラン環、 チォフエ ン環、 ォキサゾール環、 イソォキサゾール環、 チアゾール環若しくはイソチアゾ 一ル環を示す請求項 1記載の化合物またはその塩。
3. —般式 [ I ] において、 芳香族複秦六員環がピリジン環、 ピリダ ジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 [ 1 , 2 3] トリアジン籙、 [ 1， 2, 4] トリアジン環若しくは [ 1， 2 , 3 , 4] テ トラジン環を示す請求項 1記載 の化合物またはその塩。
4. 一般式 [ I ] において、 シクロアルカン環がシクロペンタン環、 シク口へキサン環、 シク口へプタン環若しくはシクロォクタン環を示す請求項 1 記載の化合物またはその塩。
5. —般式 [ I ] において、 環 Aがベンゼン環を示す請求項 1記載の 化合物またはその塩。
6. —般式 [ I ] において、 環 Aがピロール環、 ピラゾール環、 イミ ダゾール環、 〔 1 , 2, 3] トリァゾ ル環、 フラン環、 チォフェン環、 ォキサ ゾ一ル環、 イソォキサゾール環、 チアゾ一ル環、 イソチアゾール環、 テ トラヒ ド 口インドール環、 テ トラヒ ドロべンゾフラン環若しくはテ トラヒ ドロべンゾ [ b ] チォフエン環を示す請求項 1記載の化合物またはその塩。
7. 一般式 [ I ] において、 環 Aがピラゾール環、 フラン環、 チオフ ェン環若しくはテトラヒ ドロべンゾ [b] チオフヱン環を示す請求項 6記載の化 合物またはその塩。
8. 一般式 [ I ] において、 環 Aがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 [ 1， 2 , 3] トリアジン環、 [ 1 , 2 , 4] トリアジ ン環、 [ 1 , 2, 3, 4] テトラジン環、 テトラヒ ドロキノリン環、 テトラヒ ド ロイソキノ リ ン環、 テ トラヒ ドロキノキサリン環若しくはテトラヒ ドロシンノ リ ン環を示す請求項 1記載の化合物またはその塩。
9. —般式 [ I ] において、 環 Aがピリジン環若しくはピラジン環を 示す請求項 8記載の化合物またはその塩。
1 0. 一般式 [ I ] において、
部分構造 [c]
[C]
Figure imgf000335_0001
と部分構造 [D]
[D]
Figure imgf000335_0002
が環 A上の隣接する炭素原子に結合している請求項 1〜 9いずれかに記載の化合 物またはその塩。
1 1. 一般式 [ I ] において、 部分構造 [C] と部分構造 [D] が環 A上の瞵接する炭素原子に結合してお ;り、 かつ、 それらの炭素原子の位置が環 A 上のへテロ原子に対して α位および iS位である請求項 6〜 9いずれかに記載の化 合物またはその塩。
1 2. —般式 [ I ] において、
R1および R2が同一または異なって、 水素原子、 置換若しくは無置換アルコキシ基 、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無置換シクロアルキル基、 置換 若しくは無置換ァリール基、 置換若しくは無置換複素環基、 置換若しくは無置換 アルキルアミノ基、 または置換若しくは無置換ァリールアミノ基を示し ； R1および R2が一緒になって、 置換または無置換複素環基を形成してもよく ； Xおよび Yが水素原子、 ハロゲン原子、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換 若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無置換アルキルチオ基、 カルボキシ基 またはそのエステル若しくはそのァミ ド、 およびシァノ基から選択される 1また は複数の基を示し ；
pが 0または 1を示す請求項 1 ~ 1 1のいずれかに記载の化合物またはその塩。
1 3. —般式 [ I ] において、 が水素原子、 置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 無置換シク 口アルキル基、 置換若しくは無置換ァ'リール基、 置換若しくは無置換複素環基、 無置換アルキルァミノ基、 置換ァリールァミノ基を示し ；
R2が水素原子、 または置換若しくは無置換アルキル基を示し ；
R1および R2が一緒になって、 釁換または無置換複素環基を形成してもよく ；
Xが水素原子、 ハロゲン原子おょぴ無置換アルキル基から選択される 1または複 数の基を示し ；
Yが水素原子、 ハロゲン原子、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 無置換アルキ ル基、 無置換アルキルチオ基、 カルボキシ基またはその ステル若しくはそのァ ミ ド、 およびシァノ基から選択される 1または複数の基を示す請求項 1 2記載の 化合物またはその塩。
1 4. · N - (4—クロ口フエニル) — 2— (4—ピリジルメチルチ ォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• 2 - ( 4—ピリジルメチルチオ） -N- (3—キノ リル） ピリジン一 3—カル ボキサミ ド、
• 2― ( 4一ピリ ジルメチルチオ) -N- (6—キノ リル） ピリジン一 3—カル ボキサミ ド、
• N - ( 3—イソキノ リル） - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3— 力ルポキサミ ド、
• N- (インダゾ一ル一 5—ィル） 一 2— （4—ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジン ― 3一カルボキサミ ド、
• N—フエュル— 2― ( 4—ピリジルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N - ( 3—イ ソプロピルフエニル) - 2 - ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリジ ン一 3一カルボキサミ ド、
• N - ( 3—クロロフェニル) — 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3 一力ルポキサミ ド、 • 2— （ 4—ピリ ジルメチルチオ) - N - ( 3—ト リフルォロメ トキシフエ二ル ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— （ 4—メチルフエニル） 一2— ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリ ジン一 3 —カルボキサミ ド、
• 2― ( 4—ピリ ジルメチルチオ) 一 N— ( 4 ト リフルォロメチルフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 4— n—プロピルフエニル) — 2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジ ン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 4— n—プチルフエニル） - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ） ピリジン 一 3一カルボキサミ ド、
• N - ( 4 - t e r t—ブチルフエニル) 一 2— （4一ピリジルメチルチオ) ピ リジン一 3—カルボキサミ ド、
• 2— （ 4一ピリ ジルメチルチオ） 一 N— ( 4—トリ フルォロメ トキシフエ二ル ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 4—イソプロポキシフエニル） 一2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 4—エ トキシカルボニルメチルフエニル） 一2— ( 4—ピリジルメチル チォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— （ 4ージメチルァミノフエ.ニル） - 2 - ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 3—メチルフエ-ル） 一 2— （4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3 —カルボキサミ ド、
• N - ( 4—ク ロ口一 2—フルォロフェニル) - 2 - ( 4—ピリジノレメチルチオ
) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリ ジン一 3一カルボキサミ ド、
• N— ( 3， 4—ジメ トキシフエニル） 一 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ） ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— (4—クロ口一 3— トリ フノレオロメチノレフェニル） - 2 - (4—ピリジノレ メチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 3—クロ口 一 4—フノレオ口 フエ二ノレ） 一 2— ( 4—ピリ ジノレメチノレチォ ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N - ( 4一フル才ロ一 3— トリフルォロメチルフエニル) - 2 - ( 4—ピリ ジ ルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
, N— （ 3—クロ口一 4一メチルフエニル） 一 2— ( 4—ピリ ジルメチルチオ） ピリジン一 3一カルボキサミ ド、
• N - (4—クロロー 3—メチルフエニル) 一 2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— （3 , 4—ジメチルフエニル） 一 2— ( 4一ピリ ジルメチルチオ) ピリジ ン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 3—フルオロー 5— ト リ フノレオロメチルフエニル） - 2 - (4一ピリ ジ ルメチルチオ) ピリジン— 3—カルボキサミ ド、
• N - (3 , 5—ジクロロフエニル） - 2 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) ピリ ジ ン一 3—カルボキサミ ド、
• N— (5—クロ口 一 2 , 4—ジメ トキシフエニル） 一 2— （ 4一ピリ ジルメチ ルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— (4—クロ口フエニル） 一 2— （4一ピリジルメチルチオ） ベンザミ ド、
• N— (3—クロ口フエニル） 一 2— （4一ピリジルメチルチオ） ベンザミ ド、
• N— (4—ジメチルァミノフエニル） 一 2— (4—ピリ ジルメチルチオ） ベン ザミ ド、
• N - ( 3—イ ソプロピルフエニル) - 2 - (4—ピリジルメチルチオ） ベンザ ミ ド、、
• M- ( 3 , 4—ジメ トキシフエ二ル） - 2 - ( 4—ピリジルメチルチオ） ベン ザミ ド、 • 2— (4—ピリジルメチルチオ） 一N— （3—キノリル） ベンザミ ド、
• N- (4—クロ口フエニル) 一 5—フルオロー 2— ( 4—ピリジルメチルチオ ) ベンザミ ド、
• N— ( 4—クロ口一 3—メチノレフエ-ノレ） 一2— （ 4—ピリジノレメチルチオ） ベンザミ ド、
• N- ( 5—クロ口一 2, 4—ジメ トキシフエ二ル） - 2 - (4—ピリジルメチ ルチオ） ペンザミ ド、
• N- (3, 5—ジメチルフエニル) - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ） ベンザ 5
• N— （3, 5—ジメチルフエニル） 一 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） ピリジ ンー 3—カルボキサミ ド、
• N— (4—ブロモー 3—メチルフエニル) - 2 - ( 4—ピリジルメチルチオ) ベンザミ ド、
• N— (5—インダ-ル） 一2— (4—ピリジルメチルチオ） ピリジン一 3—力 ルボキサミ ド、
• N— （ 3—クロ口一 4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 2— (4—ピリジ ルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• 2— ( 4—ピリジルメチルチオ） 一 N— (4—トリフルォロメチルチオフエ二 ル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— (3—メチル一 4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 2— (4—ピリジ ルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
- N- (3—イソキノリル） 一 2— (4—ピリジルメチルチオ） ベンザミ ド、
• N - (3， 5—ジメチルフエニル) - 2 - (2—フルォロピリジン一 4ーィル メチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• 2 - ( 2—フルォロピリジン一 4一ィルメチルチオ) -N- (4— トリフルォ ロメ トキシフエ二/レ） ピリジン一 3—力ルポキサミ ド、
• 2 - ( 2―フルォロピリジン一 4ーィルメチルチオ) - N- (5—インダニル ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• 2― ( 2—クロ口ピリジン一 4一ィルメチルチオ) — N— ( 5—ィンダニル) ピリジン一 3一カルボキサミ ド、
• 2— ( 2—クロ口ピリジン一 4ーィルメチルチオ） 一 N— (3 , 5—ジメチル フエニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• 2— (2—クロ口ピリジン一 4—ィルメチルチオ) -N - ( 4一 ト リ フルォロ メ トキシフエニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• 2 - (3—クロ口ピリジン一 4一ィルメチルチオ) -N- (3， 5—ジメチル フエニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• 2― ( 2—プロモピリジン一 4ーィルメチルチオ) — N— (3 , 5—ジメチル フエニル） ピリジン一 3—カルポキサミ ド、
• N— (3, 5一ジメチルフエニル) — 2— ( 2—メチルチオピリ ジン一 4ーィ ルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
' N— (4—クロ口フエニル） 一 2— （ 2—メチルチオピリジン一 4—ィルメチ ルチオ） ピリジン— 3—カルボキサミ ド、
• 2— ( 2—シァノ ビリ ジン一 4—ィルメチルチオ) -N- ( 3, 5—ジメチル フエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• 2一 ( 2ーェ トキシカルボ二ルビリ ジン一 4ーィルメチルチオ) -N- (3, 5—ジメチルフエニル） ピリジン一 3一カルボキサミ ド、
• N- (4一イソプロポキシフエニル） - 3 - ( 4—ピリジルメチルチオ） チォ フェン一 2—カルボキサミ ド、
• N— ( 3—フルオロー 4—メチルフエニル） 一 3— （4—ピリジルメチルチオ ) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
• N - ( 3—クロ口フエニル) 一 3— ( 4—ピリ ジルメチルチオ) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
• N - (4—クロ口フエニル） - 3 - ( 4—ピリ ジルメチルチオ) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、 • 3 - ( 2—クロ口ピリジン一 4一ィルメチルチオ) -N - (3， 5—ジメチル フエニル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド、 '
• N— （4—フノレオロー 3—メチルフエニル） 一3— （4—ピリジルメチルチオ
) チォフェン一 2—力ノレボキサミ ド、
• N - ( 3 , 4ージメチルフエニル） 一3— (4—ピリジルメチルチオ） チ才フ ェン一 2—カルボキサミ ド、 ·
• 3 - ( 4一ピリジルメチルチオ） -N - ( 4— トリフルォロメチルフエニル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
• N— ( 4 - t e r t—プチルフエニル） - 3 - ( 4一ピリジルメチルチオ) チ ォフェン一 2—カルボキサミ ド、
• N一 (3—メチルフエニル） 一3— ( 4—ピリジルメチルチオ) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
• N— (3, 4—ジフルォロフエニル) - 3 - ( 4—ピリジルメチルチオ) チォ フェン一 2—カルボキサミ ド、
• N— (4— n—プロピルフエニル) — 3— (4—ピリジルメチルチオ) チ才フ ェン一 2—カルボキサミ ド、
• 3— （4—ピリジルメチルチオ） 一 N— (4— トリフルォロメ トキシフエ-ル ) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
• N- ( 3—イソキノ リル) - 3 - ( 4一ピリジルメチルチオ) チォフェン一 2 —カルボキサミ ド、
• N- (3, 5—ジメチルフエニル） - 3 - (4—ピリジルメチルチオ) チオフ エソー 2—カルボキサミ ド、
• 3― ( 4一ピリジルメチルチオ) -N- (3— トリフルォロメチルフエュル） チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
• N- (5—インダニル） 一 3— ( 4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 2— カルボキサミ ド、
• N— (4一クロ口フエニル) 一 2— (4一ピリジルメチルチオ) チォフェン一 3一カルボキサミ ド、
• N- ( 3—メチルフエニル) 一 2— ( 4一ピリジルメチルチオ) チォフェン一 3—カルボキサミ ド、
• N- (5—インダニル） 一 2— ( 4一ピリジルメチルチオ） チォフェン一 3— カルボキサミ ド、
• N— （4一プロモ一 3—メチルフエニル） 一 2— （ 4—ピリジルメ.チルチオ） チォフェン一 3—力ノレボキサミ ド、
• 2― ( 4一ピリジルメチルチオ) -N- (4一 トリフルォロメチルフエニル） チォフェン一 3—カルボキサミ ド、
• N - (3 , 5—ジメチルフエニル） - 2 - ( 4一ピリジルメチルチオ) チオフ ェンー 3—カルボキサミ ド、
• N— (3—メチルフエニル） 一 4— (4—ピリジルメチルチオ） チォフェン一 3—カルボキサミ ド、
• N— (インダゾ一ル— 6—ィル） 一 2— (4—ピリジルメチルチオ） ピリジン 一 3—カルボキサミ ド、
• 2— （ 2—ブロモピリジン一 4ーィルメチルチオ） 一 N— (4—トリフルォロ メ トキシフエニル） ピリジン- 3—カルボキサミ ド、
• N— (3 , 5—ジメチルフエニル） 一 2— （2—メ トキシピリジン一 4—ィル メチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
' N— (3 , 5—ジメチルフエニル） 一 2— ( 2—メチルピリジン一 4—ィルメ チルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
. 2 - ( 2—メチノレビリジン一 4一ィルメチルチオ） 一 N— （ 4— トリフルォロ メ トキシフエ二ル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— (4—クロ口フエニル） 一 2— （ 1—ォキソピリジン一 4—ィルメチルチ ォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— (3—メチルフエニル） - 2 - ( 1一ォキソピリジン一 4—ィルメチルチ ォ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、 • N— (3, 5—ジメチルフエニル） 一2— ( 1—ォキソピリジン一 4一ィルメ チルチオ） ピリジン一 3—カルポキサミ ド、
• N - (3, 4—ジメチルフエニル) - 2 - ( 1—ォキソピリジン一 4一ィルメ チルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— （ 3—イ ソプロピルフエニル） 一2— ( I—ォキソピリジン一 4—ィルメ チルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 4—フルオロー 3—メチルフエニル） 一 2— ( 1—ォキソピリ ジン一 4 一ィルメチルチオ) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N - ( 5—ィンダニル) - 2 - ( 1—ォキソピリジン一 4ーィルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• 2— ( 1—ォキソピリジン一 4一ィルメチルチオ） 一 N— (4—トリフルォロ メ トキシフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— (4 - t e r t—ブチルフエニル） 一 2— （1—ォキソピリジン一 4ーィ ルメチルチオ） ピリジン— 3—カルボキサミ ド、
• N— （ 3—クロロー 4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 2— （ 1一ォキソ ピリジン一 4—ィルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— (3—クロ口フエ二ル） — 2— [ 1 - (4—ピリジル） ェチルチオ] ピリ ジン— 3—カルボキサミ ド、
• 2— ( 2一カルボキシピリジン一 4—ィルメチルチオ) -N- (3, 5—ジメ チルフエニル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 3， 5一ジメチルフエニル) 一 2— ( 2— n—プロピルアミノカルボ二 ルビリジン一 4—ィルメチルチオ) ピリジン一 3一カルボキサミ ド、
• 2 - [2— (4—クロ口フエニルァミノカルボニル） ピリジン一 4ーィルメチ ルチオ] — N— （3, 5—ジメチルフエニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 3 , 5—ジメチルフエニル） 一2— ( 2—メチルァミノカルボニルピリ ジン一 4—ィルメチルチオ） ピリジン一 3—カルボキサミ ド、
• N— ( 3 , 5 -ジメチルフエニル） 一 2— [2— （ 2—メ トキシェチルァミノ カルボニル） ピリ ジン一 4ーィルメチルチオ] ピリジン一, 3—カルボキサミ ド、 および、
• 2— ( 2—力ルバモイルビリジン一 4—ィルメチルチオ) - N - ( 3 , 5—ジ メチルフエニル) ピリジン一 3—カルボキサミ ドから選択される化合物またはそ の塩。 .
1 5 . 請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有 する医薬組成物。
1 6 . 請求項 1〜 1 4いずれかに記載の化合物またはその塩を有効成 分として含有する血管新生または血管透過性の亢進が関与する疾患の治療剤。
1 7 . 血管新生または血管透過性の亢進が関与する疾患が、 癌、 関節 リ ゥマチ、 加齢性黄斑変性、 糖尿病網膜症、 未熟児網膜症、 網膜静脈閉塞症、 ポ リーブ状脈絡膜血管症、 糖尿病黄斑浮腫、 尋常性乾癬または粥状動脈硬化である 請求項 1 6記載の治療剤。
1 8 . 請求項 1〜 1 4いずれかに記載の化合物またはその塩を患者に 治療に有効な量投与することからなる、 血管新生または血管透過性の亢進が関与 する疾患の治療方法。
1 9 . 血管新生または血管透過性の亢進が関与する疾患の治療剤の製 造のための、 請求項 1〜1 4いずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
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