ES2527185T3 - Nuevos compuestos que tienen un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente - Google Patents

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Hisashi Tajima
Yoshimasa Sasabuchi
Kazuyoshi Okamoto
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo,**Fórmula** en la que el anillo "A" es un anillo de benceno, o un heterociclo aromático de cinco miembros que puede estar condensado con un anillo de cicloalcano; cuando el anillo A es un anillo de benceno, la estructura parcial [C]**Fórmula** y la estructura parcial [D]**Fórmula** están enlazadas a átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno; "B" es alquileno; R1 y R2, iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, ariloxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariloxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclos sin sustituir, amino, alquilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto alquilo como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o

Description

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DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos que tienen un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, o a sales de los mismos, que tienen un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente y que son útiles como agentes farmacéuticos. Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades en las que está implicada la angiogénesis o un aumento de la permeabilidad vascular, particularmente como agentes terapéuticos para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, veno-oclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, arterioesclerosis pultácea y similares.
Antecedentes de la técnica
La angiogénesis es un fenómeno en el que a partir de vasos sanguíneos existentes se forma una nueva red vascular y principalmente se observa en los capilares. La angiogénesis es un fenómeno originalmente fisiológico y es esencial para la formación de vasos sanguíneos en un periodo vivíparo, pero normalmente solo se observa en un sitio limitado, tal como el endometrio o folículo, o en un periodo limitado, tal como en un proceso de cicatrización de heridas en adultos. Sin embargo, la angiogénesis patológica se produce en enfermedades tales como cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, venooclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris y arterioesclerosis pultácea, y angiogénesis patológica estrechamente relacionada con el avance de la afección de estas enfermedades. Se considera que la angiogénesis se ajusta por el equilibrio entre su factor promotor y factor inhibidor, y que la angiogénesis está producida por la pérdida del equilibrio. (Véase Molecular Medicine vol. 35, publicación especial, “Molecular Mechanism of Symptom and Pathema”, Nakayama Shoten, 73-74 (1998) and Protein, Nucleic Acid, Enzyme, extra number, “The Most Advanced Development of New Drugs”, Kyoritsu Shuppan, 1182-1187 (2000).)
Un factor de crecimiento endotelial vascular (en lo sucesivo, en el presente documento, con la abreviatura “VEGF”) es un factor que actúa específicamente sobre un receptor (Flt-1, KDR/Flk-1 o similar) presente en la superficie de las celulares endoteliales vasculares, promoviendo de esta manera el crecimiento y la migración de las células endoteliales vasculares, la construcción de una red de vasos capilares debido a la vasculogénesis. El VEGF también aumenta la permeabilidad vascular y desempeña una función importante en la aparición de la angiogénesis. Por consiguiente, ha habido muchas comunicaciones sobre intentos para tratar enfermedades en las que está implicada la angiogénesis y el aumento de la permeabilidad vascular inhibiendo el VEGF para controlar la aparición de la angiogénesis y el aumento de la permeabilidad vascular. Son ejemplos de fármacos a usar para el tratamiento los derivados de 2-indolinona (documento WO 98/50356), los derivados de ftalazina (documento WO 98/35958), los derivados de quinazolina (documento WO 97/30035), los derivados de amida del ácido antranílico (documento WO 00/27819), los derivados del ácido 2-aminonicotínico (documento WO 01/55114) y similares. Sin embargo, en ninguno de estos documentos de patente se describen compuestos que tengan un grupo 4-piridilalquiltio como un sustituyente.
Por otro lado, los documentos Il Farmaco-Ed. Sc., 18, 288 (1963) y WO 02/066470 describen compuestos que tienen estructuras químicas estrechamente relacionadas con las de los compuestos que tienen, como sustituyente, 4piridilalquiltio. Los compuestos desvelados en Il Farmaco-Ed. Sc., 18, 288 (1963) son derivados amina del ácido benzoico que tienen 3-piridilalquiltio, y se indican acciones antibacterianas para uso de los mismos. El documento WO 02/066470 se refiere a derivados de alquilamina sustituidos y a su uso farmacéutico, y desvela compuestos que tienen enormes combinaciones de estructuras químicas. El documento WO 02/066470 desvela un derivado que tiene 4-piridilalquilamino como un ejemplo entre aquellos compuestos, pero de ninguna manera describe derivados de 4-piridilalquiltio.
Descripción de la invención
Fue un tema muy interesante estudiar la síntesis de nuevos compuestos que, como sustituyente, tenían 4piridilalquiltio y encontrar acciones farmacológicas de los compuestos.
Durante el estudio de la síntesis de los nuevos compuestos que, como sustituyente, tenían 4-piridilalquiltio, los autores de la presente invención consiguieron preparar muchos compuestos nuevos. Además, en el estudio de las diversas acciones farmacológicas de estos compuestos, encontraron que estos compuestos tenían efectos inhibidores sobre el crecimiento celular, efectos inhibidores sobre el crecimiento tumoral, efectos inhibidores sobre el edema en piernas o efectos inhibidores sobre la neovascularización coroidea y que eran útiles como agentes terapéuticos para enfermedades en las cuales estaba implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular, particularmente como agentes terapéuticos para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, veno-oclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, arterioesclerosis pultácea y similares para completar la
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presente invención.
La presente invención proporciona los nuevos compuestos, o sus sales, que como sustituyente tienen 4piridilalquiltio y que son útiles como agentes farmacéuticos. En particular, los nuevos compuestos de la presente invención que, como sustituyente, tienen 4-piridilalquiltio, tienen excelentes efectos inhibidores sobre el crecimiento celular, efectos inhibidores sobre el crecimiento tumoral, efectos inhibidores sobre el edema en piernas o efectos inhibidores de neovascularización coroidea y son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades en las cuales está implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular, por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, venooclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, arterioesclerosis pultácea y similares.
Mejor modo de realizar la invención
La presente invención se refiere a compuestos, o sales de los mismos, representados por la fórmula general [I] (en lo sucesivo, en el presente documento, denominados “compuestos de la presente invención”, siempre que no haya ninguna condición) y a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención. Con más detalle, la presente invención se refiere a agentes terapéuticos que, como ingredientes activos, comprenden los compuestos de la presente invención, para enfermedades en las cuales está implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular, por ejemplo, como agentes terapéuticos para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, veno-oclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, arterioesclerosis pultácea y similares.
imagen1
en la que el anillo “A” es un anillo de benceno, o un heterociclo aromático de cinco miembros que puede estar condensado con un anillo de cicloalcano; cuando el anillo A es un anillo de benceno, la estructura parcial [C]
y la estructura parcial [D]
imagen2
se unen a átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno; “B” es alquileno; R1 y R2, iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi, teniendo uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster el mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, ariloxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente
o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariloxi sin sustiuir, alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi,
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alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclos sin sustiuir, amino, alquilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto alquilo como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilamino sin sustituir, arilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o arilamino sin sustituir, o acilo, teniendo uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o acilo sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir; X e Y, iguales o diferentes, son uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, ariloxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariloxi sin sustiuir, alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarbonil tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, mercapto, alquiltio que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquiltio sin sustituir, ariltio que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro; p es 0, 1o 2; y q es 0 o1 con la condición de que se excluyen 1-dimetilcarbamoil-3-t-butil-5-(pirid-4-il-metiltio)-1H-1,2,4-triazol, 1-dietilcarbamoil-3-(pirid-4-il-metiltio)-1H-1,2,4triazol, 1-dimetilcarbamoil-3-ciclopropil-5-(pirid-4-il-metiltio)-1H-1,2,4-triazol, N-[1-(3,5-difluorobencil)-3-(3-etilbencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(piridin-4-ilmetilsulfanil)-benzamida, ácido 5-bromo-2-({3-[(4-piridinilmetil)sulfanil]benzoil}amino)benzoico, ácido 5-ciano-2-({3-[(4piridinilmetil)sulfanil]benzoil}amino)benzoico, y ácido 5-ciano-2-{[(5-{[(piridin-4-il)metil]aminometil}isoxazol-3il)carbonil]amino}benzoico Las mismas definiciones se aplican en lo sucesivo en el presente documento.
Los grupos respectivos definidos anteriormente se describen en detalle a continuación.
El anillo de cicloalcano es un anillo de cicloalcano que tiene de tres a ocho átomos de carbono. Son ejemplos
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específicos de anillos cicloalcano un anillo ciclopropano, un anillo ciclobutano, un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclohexano, un anillo de cicloheptano, un anillo de ciclooctano y similares.
El heterociclo aromático de cinco miembros es un heterociclo monocíclico aromático de cinco miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo. Son ejemplos específicos de heterociclos aromáticos de cinco miembros un anillo de pirrol, un anillo de pirazol, un anillo de imidazol y un anillo de [1,2,3]triazol, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de oxazol y un anillo de isoxazol y un anillo de tiazol y un anillo de isotiazol en la fórmula general [I]. El alquileno es alquileno de cadena lineal o ramificado teniendo de uno a ocho átomos de carbono. Son ejemplos específicos de alquileno metileno, etileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, metilmetileno, dimetilmetileno, 2-metiltrimetileno y similares.
El alcoxi es alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono. Son ejemplos específicos de alcoxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentoxi y similares.
El alquilo es alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono. Son ejemplos específicos de alquilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, isopentilo y similares.
El cicloalquilo es cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono. Son ejemplos específicos de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El arilo es un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado, o un hidrocarburo policíclico condensado formado por condensación con un anillo de cicloalcano. Son ejemplos específicos de arilo, fenilo y similares, que son los hidrocarburos aromáticos monocíclicos; naftilo, antrilo, fenantrilo y similares, que son los hidrocarburos policíclicos aromáticos condensados; e indanilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroantrilo y similares, que son los hidrocarburos policíclicos condensados.
El ariloxi es oxi hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono o oxi hidrocarburo policíclico condensado formado por condensación con un anillo de cicloalcano. Son ejemplos específicos de ariloxi, fenoxi y similares, que son los oxi hidrocarburos aromáticos monocíclicos; naftoxi, antroxi, fenantroxi y similares, que son los oxi hidrocarburos aromáticos policíclicos condensados; e indanoxi, tetrahidronaftoxi, tetrahidroantroxi y similares, que son los oxi hidrocarburos policíclicos condensados.
El heterociclo es un heterociclo monocíclico saturado o insaturado o heterociclo policíclico condensado que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo.
Son ejemplos específicos de heterociclos monocíclicos saturados, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina y similares, que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo; tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano y similares, que tienen uno o más átomos de oxígeno en el anillo; tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, que tiene un átomo de azufre en el anillo; morfolina y similares, que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo; y tiomorfolina y similares, que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre en el anillo. Estos pueden estar condensados con un anillo de benceno y similar para formar heterociclos policíclicos condensados, tales como 2,3-dihidroindol, benzodioxano, 1,3-dihidroisobenzofurano, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina.
Son ejemplos específicos de heterociclos monocíclicos insaturados, piridina, pirimidina, pirrol, imidazol, pirazol, triazina y similares, que tienen uno o más átomos de nitrógeno en el anillo; furano y similares, que tienen un átomo de oxígeno en el anillo; tiofeno y similares, que tienen un átomo de azufre en el anillo; oxazol y similares, que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo; y tiazol y similares, que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre en el anillo. Estos pueden estar condensados con un anillo de benceno y similar para formar heterocíclicos policíclicos condensados, tales como indol, indazol, quinolina, isoquinolina, fenantridina, benzofurano, benzoimidazol, benzotriazol, benzoxazol, benzoisoxazol y benzotiazol.
El alquilamino es mono o dialquilamino. Son ejemplos específicos de alquilamino, metilamino, etilamino y similares, que son monoalquilamino; y dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino y similares, que son dialquilamino.
El arilamino es mono o diarilamino. Son ejemplos específicos de arilamino, fenilamino, naftilamino, metilfenilamino y similares, que son monoarilamino; y difenilamino, naftilfenilamino y similares, que son diarilamino. El acilo es hidrocarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo o heterociclocarbonilo. Son ejemplos específicos de acilo, formilo, que es hidrocarbonilo; acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, monocloroacetilo, trifluoroacetilo y similares, que son alquilcarbonilo; ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo y similares, que son cicloalquilcarbonilo; benzoílo, naftoílo, toluoílo y similares, que son arilcarbonilo; y furoílo, tenoílo, picolinoílo, nicotinoílo, isonicotinoílo y similares, que son heterociclocarbonilo.
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El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
El alquiltio es alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono. Son ejemplos específicos de alquiltio, metiltio, etiltio, n-propiltio, n-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, n-heptiltio, n-octiltio, isopropiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, isopentiltio y similares.
Ariltio es tiohidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono o tiohidrocarburo policíclico condensados formado por condensación con un anillo de cicloalcano. Son ejemplos específicos de ariltio, feniltio y similares, que son tiohidrocarburos monocíclicos aromáticos, naftiltio, antriltio, fenantriltio y similares, que son tiohidrocarburos aromáticos policíclicos condensados; e indaniltio, tetrahidronaftiltio, tetrahidroantriltio y similares, que son tiohidrocarburos policíclicos condensados.
Alquenilo es alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Son ejemplos específicos de alquenilo, vinilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, sec-butenilo, tercpentenilo y similares.
Alquinilo es alquinilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Son ejemplos específicos de alquinilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, sec-butinilo, terc-pentinilo y similares.
El éster de carboxilo es un éster con alquilo alcohol, arilo alcohol o similares.
Son ejemplos específicos de alquilo alcohol, metanol, etanol, propanol, butanol, bencilo alcohol, fenetil alcohol y similares, y son ejemplos específicos de arilo alcohol, fenol, naftol, antrol, cresol, xilenol y similares.
La amida de carboxilo es amida con alquilamina, cicloalquilamina, arilamina, heterocicloamina o similares.
Son ejemplos específicos de alquilamina, metilamina, etilamina, etilmetilamina, dimetilamina, dietilamina, bencilamina y similares, son ejemplos específicos de cicloalquilamina, ciclohexilamina, ciclohexilmetilamina y similares, son ejemplos específicos de arilamina, anilina, naftilamina, difenilamina, etilfenilamina, anisidina, toluidina y similares, y son ejemplos específicos de heterocicloamina, benzofuranilamina, quinolilamina y similares.
Sulfonilo es alquilsulfonilo o arilsulfonilo. Son ejemplos específicos de sulfonilo, metanosulfonilo, etanosulfonilo y similares, que son alquilsulfonilo; y bencenosulfonilo, toluenosulfonilo y similares, que son arilsulfonilo.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene hidroxi libre, amino, alquilamino, arilamino o mercapto como sustituyente, estos sustituyentes pueden protegerse con un grupo protector. Cuando el heterociclo tiene un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno también puede protegerse con un grupo protector.
El grupo protector de hidroxi se ilustra mediante grupos protectores ampliamente utilizados, tales como alquenilo sin sustituir, tales como alilo; heterociclos sin sustituir, tales como tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranoilo; ésteres, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y p-metoxibenciloxicarbonilo; y sililo sustituido, tal como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo.
El grupo protector de un átomo de nitrógeno de amino, alquilamino, arilamino y heterociclos que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo se ilustra mediante grupos protectores usados ampliamente, tales como alquenilo sin sustituir, tal como alquilo; acilo sin sustituir, tal como tricloroacetilo o trifluoroacetilo; acilo sin sustituir, tal como formilo, acetilo, benzoílo o picolinoílo; ésteres, tales como metoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 2,2,2tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo y fenoxicarbonilo; sulfonilo sustituido, tal como toluenosulfonilo o 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo; y sulfonilo sin sustituir, tal como metanosulfonilo o bencenosulfonilo.
El grupo protector de mercapto se ilustra mediante grupos protectores usados ampliamente, tales como alquenilo sin sustituir, tal como alilo; heterociclos sin sustituir, tal como tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranoilo; y ésteres, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, alioxicarbonilo, benciloxicarbonilo y p-metoxibenciloxicarbonilo.
Las “sales” en el compuesto de la presente invención pueden ser cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables y se ilustran sales con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; sales con un ácido orgánico, tales como ácido acético, ácido fumálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico; sales con un metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio; sales con un metal alcalinotérreo, tal como calcio o magnesio; y sales cuaternarias con amoniaco, yoduro de metilo o similares.
Cuando hay isómeros geométricos o isómeros ópticos en el compuesto de la presente invención, estos isómeros también se incluyen en la presente invención.
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Además, el compuesto de la presente invención puede estar en forma de un hidrato o un solvato.
(1) Ejemplos preferidos del compuesto de la presenten invención son los siguientes i) a iii).
5 i) Compuestos en los que el anillo “A” es un anillo de benceno en la fórmula general [I]. ii) Compuestos en los que el anillo “A” se selecciona entre un anillo de pirrol, un anillo de pirazol, un anillo de imidazol, un anillo de [1,2,3]triazol, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un anillo de tiazol , un anillo de isotiazol, un anillo tetrahidroindol, un anillo tetrahidrobenzofurano y
10 un anillo tetrahidrobenzo[b]tiofeno en la fórmula general [I]. El anillo “A” es más preferiblemente un anillo de pirazol, un anillo de furano, un anillo de tiofeno o tetrahidrobenzo[ b]tiofeno. Son ejemplos más preferidos de los compuestos de la presente invención, compuestos que satisfacen las definiciones mencionadas anteriormente (1) i) a iii) y en la que una estructura parcial [C]
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y una estructura parcial [D] en la fórmula general [I]
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están enlazadas a átomos de carbono adyacentes en el anillo “A” en la fórmula general [I]. 20
(3) Son ejemplos preferidos adicionales del compuesto de la presente invención, compuestos que satisfacen las definiciones mencionadas anteriormente (1) i) y iii) y (2) y en los que la estructura parcial [C] o la estructura parcial [D] está enlazada a un átomo de carbono existente en la posición α de un heteroátomo del anillo “A” y posiciones de los átomos de carbono son una posición alfa y una posición beta con respecto al heteroátomo en
25 el anillo “A” en la fórmula general [I].
(4) Son ejemplos preferidos de sustituyentes respectivos en el compuesto de la presente invención, como se indican a continuación; en la fórmula general [I],
a) R1 y R2, iguales o diferentes, son hidrógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o
30 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino,
35 alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o
40 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo,
45 alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarboniltioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo,
50 mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclos sin sustituir, alquilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto alquilo como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilamino sin sustituir o arilamino,
55 teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o arilamino sin sustituir;
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R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir; X e Y son uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, alquiltio que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquiltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo y ciano; y p es 0 o 1 en la fórmula general [I].
Por supuesto, las preferencias mencionadas anteriormente, definidas en a) a d) pueden combinarse arbitrariamente.
(5) Ejemplos más preferidos de sustituyentes respectivos en el compuesto de la presente invención son tal como sigue; en la fórmula general [I]
a) R1 es hidrógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro, alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarboniltioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir, alquilamino sin sustituir o arilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro; R2 es hidrógeno o alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir; X es uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno y alquilo sin sustituir; e Y es uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, alquilo sin sustituir, alquiltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo y ciano en la fórmula general [I].
Por supuesto, las preferencias mencionadas anteriormente, definidas en a) a e) pueden combinarse arbitrariamente.
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A continuación, se muestran ejemplos específicos particularmente preferidos en la presente invención. · N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida
imagen5
· N-(3-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida
imagen6
· N-(4-Dimetilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida
imagen7
15 · N-(3-Isopropilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida
imagen8
· N-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida
imagen9
·2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-quinolil)benzamida
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imagen10
·N-(4-Clorofenil)-5-fluoro-2-(4-piridilmetiltio)benzamida
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· N-(4-Cloro-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida
imagen12
· N-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida
imagen13
15 ·N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida
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· N-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida
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imagen15
· N-(3-Isoquinolil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida
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· N-(4-Isopropoxifenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
imagen17
· N-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
imagen18
15 · N-(3-Clorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
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· N-(4-Clorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
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· 3-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)tiofeno-2-carboxamida
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· N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
imagen22
· N-(3,4-Dimetilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
imagen23
15 · 3-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)tiofeno-2-carboxamida
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· N-(4-terc-Butilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida E11183799
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imagen25
· N-(3-Metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
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· N-(3,4-Difluorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
imagen27
· N-(4-n-Propilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
imagen28
15 · 3-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-triffuorometoxifenil)tiofeno-2-carboxamida
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· N-(3-Isoquinolil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
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· N-(3,5-Dimetilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
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· 3-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-trifluorometilfenil)tiofeno-2-carboxamida
imagen32
· N-(5-Indanil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida
imagen33
15 · N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxamida
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· N-(3-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxamida
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· N-(5-Indanil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxamida
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· N-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxamida
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· 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)tiofeno-3-carboxamida
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15 · N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxamida
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· N-(3-Metilfenil)-4-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxamida
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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos. Cada proceso específico para preparar los compuestos de la presente invención se describirá en detalle más adelante en 5 los Ejemplos (sección de Preparación). El término “Hal” usado en las siguientes rutas sintéticas representa un átomo de halógeno.
Los procesos para preparar los compuestos de la presente invención están divididos, en líneas generales, en los métodos 1-4) que se describen a continuación y el método adecuado puede seleccionarse de acuerdo con la clase
10 de sustituyente.
1) El compuesto de la presente invención (la, p = 0) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta Sintética 1. En concreto, el compuesto de esta invención (la) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (II) con amina (III) en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno o N,N-dimetilformamida (DMF) en presencia
15 de un agente de condensación, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) o N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida enlazada a polímero y en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina de temperatura ambiente a 50 ºC durante 1 hora a 12 horas.
20 Ruta sintética 1
imagen41
El compuesto (II) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 1-1. En particular, el compuesto (II) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (IV) con el compuesto (Va) o el compuesto (Vb) en un disolvente 25 orgánico, tal como DMF, en presencia de una base, tal como trietilamina de 0 ºC a temperatura ambiente de 1 hora a 12 horas.
Ruta sintética 1-1
imagen42
30 El compuesto (II) también puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta Sintética 1-2. En particular, el compuesto (II) puede obtenerse mediante el tratamiento del compuesto (VI) en un disolvente orgánico, tal como metanol, en presencia de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico de temperatura ambiente a 50 ºC de 1 hora a 12 horas.
Ruta sintética 1-2
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El compuesto (Va, q = 0) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 1-3. En particular, el compuesto (Va) puede obtenerse mediante el tratamiento del compuesto (VII) en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, en presencia de un agente de halogenación, tal como tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina de 0 ºC a temperatura ambiente de 1 hora a 4 horas.
Ruta sintética 1-3
imagen44
10 El compuesto (Vb, q = 1) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 1-4. En particular, el compuesto (Vb, q = 1) cuyo átomo de nitrógeno en un anillo piridina está oxidado, puede obtenerse mediante el tratamiento del compuesto (Va, q = 0) en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, en presencia de agente de oxidación, tal como ácido m-cloroperbenzoico de 0 ºC a temperatura ambiente de 1 hora a 24 horas.
15 Ruta sintética 1-4
imagen45
El compuesto (VI) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 1-5. En particular, el compuesto (VI) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (IX) en un disolvente orgánico, tal como N,N
20 dimetilacetamida, en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como paladio y en presencia de un ligando catalítico, tal como trifenilfosfina y una base, tal como N,N-diisopropiletilamina de 60 ºC a 100 ºC de 2 horas a 24 horas.
Ruta sintética 1-5
imagen46
2) El compuesto de la presente invención (lb, p = 0) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 2. En particular, el compuesto de la presente invención (lb) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (X) con el compuesto (Va) o (Vb) en un disolvente orgánico, tal como DMF, en presencia de una base, tal como trietilamina
30 de temperatura ambiente de 80 ºC, de 1 hora a 24 horas.
Ruta sintética 2
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El compuesto (X) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 2-1. En particular, el compuesto (IV) se hace reaccionar con un agente de halogenación, tal como cloruro de tionilo, en un disolvente orgánico, tal como cloruro de
5 metileno y en presencia de una base, tal como piridina a temperatura ambiente de 15 minutos a 3 horas. El cloruro de ácido resultante (XI) se hace reaccionar con amina (III) en un disolvente orgánico, tal como cloroformo, en presencia de una base, tal como piridina de temperatura ambiente a 80 ºC de 1 hora a 24 horas para dar el compuesto (X).
10 Ruta sintética 2-1
imagen48
3) El compuesto de esta invención (lc, p = 0) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 3. En particular, el compuesto de esta invención (Ic) también puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (XII) con el 15 compuesto (IX) en un disolvente orgánico, tal como DMF, en presencia de una base, tal como carbonato potásico de 40 ºC a 80 ºC de 1 hora a 12 horas. También se obtiene mediante la reacción del compuesto (XII) con el compuesto
(IX) en un disolvente orgánico, tal como N,N-dimetilacetamida, en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como paladio, un ligando catalítico, tal como trifenilfosfina y una base, tal como N,N-diisopropiletilamina de 60 ºC a 100 ºC de 2 horas a 24 horas.
20 Ruta sintética 3
imagen49
El compuesto (XII) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 3-1. En particular, el compuesto (XII) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (XIII) con la amina (III) en un disolvente orgánico, tal como 25 tetrahidrofurano o DMF, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina de 0 ºC a 50 ºC de 1 hora a 12 horas.
Ruta sintética 3-1
imagen50
30 4) El compuesto de la presente invención (Id, p = 1 o 2) puede sintetizarse de acuerdo con la Ruta sintética 4. En particular, el compuesto de esta invención (Id), en la que el átomo de azufre del compuesto (la, Ib o lc) se oxida, puede obtenerse mediante el tratamiento de este compuesto (la, Ib o lc) en un disolvente orgánico, tal como cloroformo, en presencia de un agente de oxidación, tal como ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno de
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0 ºC a temperatura ambiente de 1 hora a 12 horas. Ruta sintética 4
imagen51
5
El compuesto de la presente invención preparado por las rutas sintéticas anteriores puede convertirse en las sales, hidratos o solvatos mencionados anteriormente, usando técnicas ampliamente utilizadas.
10 La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención, o la sal del mismo tal como se definió anteriormente y un vehículo farmacéutico.
La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades en las cuales está implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular, que para realizar el tratamiento, comprende
15 administrar a los pacientes una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención o la sal del mismo.
Se realizaron los ensayos farmacológicos 1 a 4 descritos más adelante, y se evaluaron los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención para encontrar la utilidad de los compuestos de la presente invención. 20 Más adelante (bajo el título ensayos farmacológicos) se mencionarán detalles en los Ejemplos. Los compuestos de la presente invención demostraron excelentes acciones inhibidoras sobre el crecimiento celular en el ensayo farmacológico 1 (in vitro), se descubrieron efectos inhibidores de la angiogénesis, y se sugirió inhibición del aumento de la permeabilidad vascular. Además, los compuestos de la presente invención demostraron excelentes acciones inhibidoras sobre el crecimiento tumoral, acciones inhibidoras sobre el edema en piernas y efectos inhibidores sobre
25 la neovascularización coroidea en los ensayos farmacológicos 2 a 4 (in vivo) usando modelos animales de enfermedades específicos, y se descubrió que los compuestos de la presente invención eran útiles como agentes terapéuticos para enfermedades específicas en las cuales estaba implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular.
30 1. Ensayos de evaluación de los efectos inhibidores de angiogénesis
Se realizaron ensayos de acción inhibidora sobre el crecimiento celular usando un sistema de evaluación de reacción de crecimiento HUVEC inducido por VEGF (HUVEC significa células endoteliales de vena umbilical humana), que es uno de los métodos más utilizados para evaluar in vitro los efectos inhibidores de los fármacos
35 sobre la angiogénesis.
2. Ensayos de evaluación de efectos anticancerosos
Se realizaron ensayos de acción inhibidora de los compuestos de la presente invención sobre la proliferación tumoral
40 usando un modelo de cáncer murino, que es uno de los métodos más utilizados para evaluar in vivo los efectos anticancerosos de los fármacos.
3. Ensayos de evaluación de efectos antiartríticos
45 Se realizaron ensayos de acción inhibidora de los compuestos de la presente invención sobre el edema en piernas, usando un modelo de artritis por adyuvante en ratas, que es uno de los métodos más utilizados para evaluar in vivo los efectos antiartríticos de los fármacos.
4. Ensayos de evaluación de los efectos inhibidores sobre la neovascularización coroidea
50 Se realizaron ensayos sobre la incidencia de neovascularización de los compuestos de la presente invención usando un modelo de neovascularización coroidea en ratas, que es uno de los métodos más utilizados para evaluar los efectos inhibidores de los fármacos sobre la neovascularización coroidea.
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Como se muestra en los ensayos 1 a 4, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades en las cuales está implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular, especialmente cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, veno-oclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético,
5 psoriasis vulgaris, arterioesclerosis pultácea.
El compuesto o una sal del mismo tal como se definió anteriormente es útil en el tratamiento del cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, venooclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris o arterioesclerosis
10 pultácea.
El compuesto de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral. Son ejemplos de formas de dosificación un comprimido, una cápsula, gránulos, polvos, una inyección, una solución oftálmica y similar. Las preparaciones pueden prepararse por los métodos habituales.
15 Por ejemplo, preparaciones orales, tales como, un comprimido, una cápsula, gránulos o polvos pueden prepararse opcionalmente añadiendo un excipiente, tal como lactosa, manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, carbonato cálcico o hidrogenofosfato cálcico, un lubricante, tal como ,ácido esteárico, estearato de magnesio
o talco, un aglutinante, tal como, almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmeticelulosa o polivilpirrolidona, un
20 disgregante, tal como, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa inferior sustituida o citrato cálcico, un agente de recubrimiento, tal como, hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o una resina de silicona, un estabilizante, tal como phidroxibenzoato de etilo o alcohol bencílico, o un corrector, tal como, un agente edulcorante, un acidificador o un perfume.
25 Pueden prepararse preparaciones parenterales, tales como, una inyección y una solución oftálmica, añadiendo, opcionalmente, un agente de tonicidad, tal como, cloruro de sodio, glicerina concentrada, propilenglicol, polietilenglicol, cloruro potásico, sorbitol o manitol, un tampón, tal como, fosfato sódico, hidrogenofosfato sódico, acetato sódico, ácido cítrico, ácido acético glacial o trometamol, un tensioactivo, tal como, polioxietilen sorbitán monooleato, estearato de polioxilo 40 o aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, un estabilizante, tal como
30 citrato sódico o edetato disódico, un conservante, tal como, cloruro de benzalconio, parabeno, cloruro de bencetonio, p-hidroxibenzoato, benzoato sódico o clorobutanol, un agente ajustador de pH, tal como, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, hidróxido sódico, carbonato sódico o hidrogeno carbonato sódico o un lenitivo, tal como, alcohol bencílico.
35 La dosificación del compuesto de la presente invención puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo de los síntomas, de la edad del paciente, de la forma de dosificación y similares. Por ejemplo, en el caso de preparaciones orales, la dosificación diaria normal es de 0,01 a 1.000 mg, preferentemente de 1 a 100 mg del compuesto de la presente invención, que puede proporcionarse como una sola dosis o en varias dosis divididas.
40 En el caso de soluciones oftálmicas, estas pueden instilarse de una a varias veces al día con una concentración del 0,0001 al 10 % (p/v), preferentemente del 0,01 al 5 % (p/v).
Más adelante, se muestran ejemplos de preparaciones y formulaciones de los compuestos de la presente invención así como resultados de ensayos farmacológicos. Estos ejemplos no limitan el alcance de la presente invención, sino
45 que pretenden hacer más comprensible la presente invención.
Ejemplos de preparación
Ejemplo de referencia 1
50 Ácido 2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 1-1) imagen52
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Se suspendieron ácido 2-mercaptonicotínico (7,8 g, 50 mmol) y bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (12,6 g, 50 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) en refrigeración con hielo. Se añadió gota a gota trietilamina (21 ml, 150 mmol) a la suspensión y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción, después la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (100 ml). Se añadió ácido clorhídrico 2 N a
5 la capa acuosa para ajustar a pH 7 y el sólido precipitado se retiró por filtración. El sólido se lavó con agua y éter dietílico y se secó a 50 ºC a presión reducida para dar 7,5 g del compuesto de referencia, en forma de un sólido de color gris. (Rendimiento del 61%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,22 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J
10 = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 13,70 (s a, 1H)
Como se describe a continuación, los Compuestos de referencia (Nº 1-2-11) se obtuvieron por un procedimiento similar al Ejemplo de Referencia 1.
15 Ácido 2-(4-piridilmetiltio)benzoico (Compuesto de referencia Nº 1-2) imagen53
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,25 (s, 2H), 7,21 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,40-7,51 (m, 4H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 13,12 (s a, 1H)
Ácido 5-fluoro-2-(4-piridilmetiltio)benzoico (Compuesto de referencia Nº 1-3) imagen54
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
25 δ 4,55 (s, 2H), 7,39 (td, J = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H)
Ácido 4-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxílico
30 (Compuesto de referencia Nº 1-4) imagen55
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,35 (s, 2H), 7,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H), 13,70 (s a, 1H)
Ácido 3-(4-piridilmetiltio)piridin-2-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 1-5)
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29-12-2014 imagen56
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,30 (s, 2H), 7,42 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 13,26 (s a, 1H)
5 Ácido 2-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 1-6)
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,40 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,62 (s, 2H), 8,25 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1 H), 13,58 (s, 1 H) imagen57
Ácido 2-(2-fluoropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico 15 (Compuesto de referencia Nº 1-7)
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,6, 20 1,8 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1 H), 13,49 (s, 1 H) imagen58
Ácido 2-(2-Bromopiridin-4-ilmetilitio)piridin-3-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 1-8) imagen59
25 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,37 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 1,4, 0,4 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 4,9, 0,4 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 13,55 (s, 1H)
30 Ácido 3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxílico
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(Compuesto de referencia Nº 1-9) imagen60
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,35 (s, 2H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5 13,06 (s, 1H)
Ácido 3-(4-piridilmetiltio)benzoico (Compuesto de referencia Nº 1-10)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10 δ 4,33 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,42 (m, 1 H), 7,58 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 13,12 (s, 1H) imagen61
Ácido 4-(4-piridilmetilitio)benzoico (Compuesto de referencia Nº 1-11) imagen62
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (s, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,82 (dt, J = 8,6, 1,8 Hz, 2H), 8,50 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 12,92 (s, 1H) Ejemplo de Referencia 2
20 2-Cloro-N-(4-clorofenil)piridin-3-carboxamida
(Compuesto de referencia Nº 2-1) imagen63
25 Se añadió cloruro de 2-cloronicotinoílo (4,0 g, 23 mmol) a una solución de 4-cloroanilina (3,2 g, 25 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (7,7 ml, 46 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo (150 ml) a la mezcla de reacción y la capa acetato de etilo se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y dos veces salmuera (100 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión
30 reducida y el sólido precipitado se retiró por filtración. El sólido se lavó con éter dietílico:acetato de etilo (3:1) y después se secó a presión reducida para dar 4,2 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 82%) RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 7,7, 1,9
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Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 4: 8, 1,9 Hz, 1H)
Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuestos de referencia (Nº 2-2~7) mediante el método similar al Ejemplo de Referencia 2. 2-Cloro-N-(4-trifluorometilsulfonilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto de referencia Nº 2-2) imagen64
10
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7,62 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 8,11-8,18 (m, 5H), 8,59 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 11,41 (s, 1H)
N-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-2-yodobenzamida 15
(Compuesto de referencia Nº 2-3)
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) imagen65
δ 7,27 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 9,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,87 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,97 (d, J = 20 7,8 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H)
5-Bromo-N-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida
(Compuesto de referencia Nº 2-4)
25 imagen66
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 6,84 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 10,33 (s, 1H) 30 5-Bromo-N-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxamida
(Compuesto de referencia Nº 2-5) imagen67
35 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H) 5-Bromo-N-(3,5-dimetilfenil)furan-2-carboxamida 40 (Compuesto de referencia Nº 2-6)
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RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 6H),6,75(d, J = 0,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 10,02 (s, 1 H)
5-Bromo-N-(3,5-dimetilfenil)tiofeno-2-carboxamida
(Compuesto de referencia Nº 2-7) imagen69
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2,26 (s, 6H), 6,76 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,36 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H) 15 Ejemplo de Referencia 3
N-óxido de 4-(clorometil)piridina (Compuesto de referencia Nº 3-1) imagen70
Una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (10 ml) y agua (20 ml) se añadieron a clorhidrato de 4
20 (clorometil)piridina (1,6 g, 10 mmol) y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con cloroformo (20 ml). La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (65%, 5,3 g, 20 mmol) a una solución del residuo resultante en diclorometano (20 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadieron cloroformo (100 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (120 ml) a la mezcla de reacción, y después la capa de
25 cloroformo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (80 ml) y salmuera (100 ml). La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 300 mg del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color pardo. (Rendimiento 21%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
30 δ 4,77 (s, 2H), 7,47 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 7,1 Hz, 2H)
Ejemplo de Referencia 4
Ácido 2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico 35 (Compuesto de referencia Nº 4-1) imagen71
Se suspendieron ácido 2-mercaptonicotínico (270 mg, 1,7 mmol) y N-óxido de 4-(clorometil)piridina (260 mg, 1,7 40 mmol, Compuesto de referencia Nº 3-1) en N,N-dimetilformamida (100 ml). Se añadió gota a gota trietilamina (0,75 ml, 5,4 mmol) a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7,5 horas. Se añadió agua (30 ml) a
5
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la mezcla de reacción y el conjunto se lavó con acetato de etilo (50 ml). Se añadió ácido clorhídrico 1 N (5,0 ml) a la capa acuosa para ajustar a pH 7, el sólido precipitado se retiró por filtración. El sólido se lavó con agua y éter dietílico y después se secó a presión reducida para dar 200 mg del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color rojo pálido. (Rendimiento 47%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,35 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,11 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 2H), 8,23 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 13,50 (a, 1H)
Ejemplo de Referencia 5
Ácido 2-[1-(4-piridil)etiltio]piridin-3-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 5-1) imagen72
Se añadieron trifenilfosfina (4,8 g, 18 mmol) y tetrabromuro de carbono (7,4 g, 22 mmol) a una solución de (±)-1-(4piridil)etanol (1,9 g, 15 mmol) en cloruro de metileno (75 ml) en refrigeración con hielo y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) a la mezcla de reacción, el conjunto se extrajo con cloroformo (60 ml) y después la capa de cloroformo se lavó con salmuera (80 ml). La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar (±)-1-(1-bromoetil)piridina (2,0 g, 72%). Inmediatamente, se añadió gota a gota trietilamina (3,1 ml, 22 mmol) a una solución de este intermedio de bromo (2,0 g, 11 mmol) y ácido 2-mercaptonicotínico (1,2 g, 7,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción, el conjunto se lavó con acetato de etilo (50 ml), después la capa acuosa se ajustó a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo (50 ml). La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto de referencia del título, incluyendo N,Ndimetilformamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 5,14 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,19 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 13,50 (s a, 1H)
Ejemplo de Referencia 6
Éster metílico del ácido 2-metiltioisonicotínico (Compuesto de referencia Nº 6-1) imagen73
Se suspendieron éster metílico del ácido 2-cloroisonicotínico (1,0 g, 60 mmol) y tiometóxido sódico (0,42 g, 60 mmol) en metanol (10 ml) y el conjunto se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 0,20 g del compuesto de referencia del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento 22%) RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 2,60 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,49 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,6, 1,0 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 7
2-Cloropiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 7-1)
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Una solución 0,95 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (200 ml, 190 mmol) se añadió gota a gota a una
solución de éster metílico del ácido 2-cloroisonicotínico (11 g, 62 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) en una
5 atmósfera de nitrógeno en refrigeración con hielo y después la mezcla se agitó en refrigeración con hielo durante 2
horas. Después de eso, se añadió ácido clorhídrico 1 N (200 ml) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (400 ml) a la
mezcla de reacción, después el conjunto se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). La capa de acetato de
etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 8,5 10 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 95%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 4,56(d,J =5,8 Hz, 2H),5,54 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,34 (d,J = 4,9 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1H),8,34 (d, J = 4,9 Hz, 1 H)
Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuestos de referencia (Nº 7-2-3) o un método similar al 15 Ejemplo de Referencia 7.
2-Metiltiopiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 7-2) imagen75
20 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 2,16 (s a, 1H), 2,56 (s, 3H),4,68 (s, 2H),6,95(dt, J = 5,1,0,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 1,4,0,7 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H)
2-Metilpiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 7-3)
25 imagen76
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 4,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 5,1 Hz, 1 H)
30 Ejemplo de Referencia 8
2-Metoxipiridin-4-metil metoximetil éter
35 (Compuesto de referencia Nº 8-1) imagen77
Se añadió metanol (0,46 ml, 11 mmol) a la suspensión de terc-butóxido potásico (1,2 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), después la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Una solución de 2-cloropiridin-4-metil metoximetil 40 éter (1,0 g, 5,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó en reposo, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después la capa de acetato
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de etilo se lavó con agua (200 ml) y salmuera (100 ml). El acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 0,89 g del compuesto de referencia del título en forma de un aceite de color amarillo. (Rendimiento 91%)
5 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 3,41 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,74 (s, 1 H), 6,85 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1 H)
Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuesto de referencia (Nº 8-2~4) se obtuvieron por un método 10 similar al Ejemplo de Referencia 8.
2-Etoxipiridin-4-metil metoximetil éter
(Compuesto de referencia Nº 8-2) imagen78
15
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,35 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,73 (s, 1 H), 6,82 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H)
20 2-lsopropoxipiridin-4-metil metoximetil éter
(Compuesto de referencia Nº 8-3) imagen79
25 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,41 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H)
30 2-Benciloxipiridin-4-metil metoximetil éter
(Compuesto de referencia Nº 8-4) imagen80
35 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 3,41 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 1,0 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 7,6, 0,6 Hz, 2H), 8,13 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 9 40 2-Metoxipiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 9-1)
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29-12-2014 imagen81
Una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (11 ml, 44 mmol) se añadió a 2-metoxipiridin-4-metil metoximetil éter (0,77 g, 4,2 mmol, Compuesto de referencia Nº 8-1) en refrigeración con hielo, después la mezcla
5 se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó dos veces con una solución acuosa saturada hidrogenocarbonato sódico (50 ml). La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 0,69 g del compuesto de referencia del título en forma de un aceite de color amarillo. (Rendimiento 99%) RMN 1H (500 MHz, CDCI3)
10 δ 1,89 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,69 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H)
Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuestos de referencia (Nº 9-2-4) por un método similar al Ejemplo de Referencia 9.
15 2-Etoxipiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 9-2) imagen82
RMN 1H (400 MHz, CDCI3)
δ 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,32 (s a, 1H) 4,34 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 1,5, 1,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, 20 J=5,4,1,0Hz,1H),8,08(d,J=5,4Hz,1H)
2-lsopropoxipiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 9-3) imagen83
25 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,78 (s a, 1H),4,71 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,2 Hz, 1 H)
30
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,52 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,00-8,20 (s a, 1H)
35 Ejemplo de Referencia 10
2-Ciano-4-(trimetilsililoximetil)piridina (Compuesto de referencia Nº 10-1) imagen84
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Se añadieron trimetilsililnitrilo (8,0 ml, 60 mmol) y cloruro de dimetilcarbamoílo (4,1 ml, 45 mmol) a una solución de N-óxido de 4-piridilcarbinol (5,1 g, 41 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla se agitó durante 4 días. El disolvente se evaporó a presión reducida, después se añadió éter dietílico (40 ml) al residuo y el material insoluble resultante se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 5,8 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. (Rendimiento 68%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,16 (s, 9H), 4,79 (s, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 11
2-Cianopiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 11-1) imagen86
Se añadió trihidrato de fluoruro de tetra-N-butilamonio (1,1 g, 3,5 mmol) a una solución de 2-ciano-4(trimetilsililoximetil)piridina (600 mg, 2,9 mmol, Compuesto de referencia Nº 10-1) en tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla se agitó durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 120 mg del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color amarillo. (Rendimiento 32%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,61 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,64 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 4,0, 1,5, 0,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,5, 0,9 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 6,0, 0,6 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 12
2-Etoxicarbonilpiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 12-1) imagen87
Se añadió cloruro de trimetilsililo (0,4 ml, 3,0 mmol) a una solución de 2-cianopiridin-4-metanol (200 mg, 1,5 mmol, Compuesto de referencia Nº 11-1) en etanol (3 ml) a 50 ºC en una atmósfera de nitrógeno, después la mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se dejó reposar y se añadieron un poco de agua y carbonato sódico (160 mg, 1,5 mmol) a la misma. La solución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 43 mg del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 16%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,35 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,6, 0,6 Hz, 1H)
Como se describe a continuación, se obtuvo un Compuesto de referencia (Nº 12-2) por un método similar al Ejemplo de Referencia 12.
2-Metoxicarbonilpiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 12-2)
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RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,57 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 4,9, 0,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,5, 0,6 H 1 H), 8,64 (dd, J = 4,9, 0,6 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 13
2-Carbamoilpiridin-4-metanol (Compuesto de referencia Nº 13-1) imagen89
Se añadieron cloruro de trimetilsililo (27 ml) y una suspensión de 2-cianopiridin-4-metanol (1,6 g, 11 mmol, Compuesto de referencia 11-1) en etanol (20 ml) a etanol (14 ml), a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno y después la mezcla se agitó a 50 ºC durante 5,5 horas. La mezcla se dejó reposar y se añadieron agua (27 ml) y carbonato sódico (2,3 g, 22 mmol) a la misma. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió etanol (100 ml) a la misma y el material insoluble resultante se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida, después el residuo resultante se secó a 50 ºC a presión reducida para dar el compuesto de referencia del título, que incluye sal inorgánica. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,52 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,01 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 4,9 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 14
Ácido 2-(2-cloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 14-1) imagen90
Se añadieron trifenilfosfina (19 g, 71 mmol) y tetrabromuro de carbono (29 g, 88 mmol) a una solución de 2cloropiridin-4-metanol (8,5 g, 59 mmol, Compuesto de referencia Nº 7-1) en cloruro de metileno (250 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-bromometil-2-cloropiridina. Inmediatamente, se añadió ácido 2-mercaptonicotínico (9,1 g, 59 mmol) a una solución de este intermedio de bromo en N,N-dimetilformamida (100 ml) en refrigeración con hielo, después se añadió gota a gota trietilamina (25 ml, 180 mmol) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después se añadieron éter dietílico (100 ml) y agua (600 ml) a la misma y la capa orgánica y la capa acuosa se separaron. La capa acuosa se ajustó a pH 6 con ácido clorhídrico 2 N, el sólido precipitado se retiró por filtración. El sólido se lavó con agua y éter dietílico y se secó a 50 ºC a presión reducida para dar 12 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color amarillo. (Rendimiento 73%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,40 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 7,7,4,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 13,52 (s, 1H)
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Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuestos de referencia (Nº 14-2-10) por un método similar al Ejemplo de Referencia 14. Ácido 2-(2-metiltiopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-2) imagen91
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2,47 (s, 3H),4,32 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,22 (dd, J =
7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 13,50 (s, 1H)
Ácido 2-(2-metoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico 15
(Compuesto de referencia Nº 14-3) imagen92
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
20 δ 3,80 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 13,48 (s, 1H)
Ácido 2-(2-etoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico
25 (Compuesto de referencia Nº 14-4) imagen93
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,22-4,30 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 30 7,7, 4,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 13,50 (s a, 1H)
Ácido 2-(2-isopropoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 14-5)
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RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,30 (s, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 13,50 (s a, 1H)
Ácido 2-(2-cianopiridin-4-ilmetilitio)piridin-3-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 14-6) imagen95
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,44 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,63-8,64 (m, 2H), 13,55 (s, 1H)
Ácido 2-(2-etoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 14-7) imagen96
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H),4,33(c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 7,6,4,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz 1H),8,10 (m, 1H), 8,23 (dd, J = 7,6,2,0, Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 4,9,0,7 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J = 4,6,2,0 Hz, 1H), 13,53 (s, 1H)
25 Ácido 3-(2-cloropiridin-4-ilmetiltio)tiofeno-2-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 14-8) imagen97
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (s, 2H), 7,19(d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz,
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1H), 8,36 (dd, J = 5,2, 0,9 Hz, 1H), 13,11 (s, 1H) Ácido 2-(2-metoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 14-9) imagen98
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ 3,86 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,26 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 10 8,22 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 13,52 (s a, 1H)
Ácido 2-(2-metilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 14-10) imagen99
15
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,65 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,24 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,59-8,82 (m, 2H), 13,50-13,65 (s a, 1H)
20 Ejemplo de Referencia 15
Éster metílico del ácido 3-yodopirazin-2-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 15-1) imagen100
25 Se añadió nitrito de isoamilo (5,2 ml, 39 mmol) a una suspensión de éster metílico del ácido 3-aminopirazin-2carboxílico (1,9 g, 12 mmol) en diyodometano (20 ml) a 85 ºC, después la mezcla se agitó a 100 ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó en reposo y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1,4 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. (Rendimiento 44 %)
30 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 4,04 (s, 3H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1 H)
Como se describe a continuación, se obtuvieron compuestos de referencia (Nº 15-2~4) por un método similar al Ejemplo de Referencia 15. 35 Éster etílico del ácido 5-yodo-1-metilpirazol-4-carboxílico
(Compuesto de referencia Nº 15-2)
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H) Éster metílico del ácido 2-yodotiofeno-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 15-3) imagen102
10 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 3,89 (s, 3H), 7,32 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H)
Éster metílico del ácido 4-yodotiofeno-3-carboxílico
15 (Compuesto de referencia Nº 15-4)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) imagen103
δ 3,89 (s, 3H), 7,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H)
20 Ejemplo de referencia 16 Éster metílico del ácido 3-(4-piridilmetiltio)pirazin-2-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 16-1)
25 imagen104
Se suspendieron éster metílico del ácido 3-yodopirazin-2-carboxílico (0,37 g, 1,4 mmol, Compuesto de referencia Nº
30 15-1), clorhidrato de 4-piridinmetanotiol (0,24 g, 1,5 mmol) y carbonato potásico (0,41 g, 3,0 mmol) en N,Ndimetilformamida (10 ml), después la mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (70 ml) y se lavó dos veces con agua (100 ml) y dos veces salmuera (70 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se retiró por filtración con éter diisopropílico para dar 0,25 g del compuesto de referencia del título en
35 forma de un sólido de color bermellón pálido. (Rendimiento 69%) RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 4,03 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
40 Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuestos de referencia (Nº 16-2-5) por un método similar al Ejemplo de Referencia 16.
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Éster etílico del ácido 1-metil-5-(4-piridilmetiltio)pirazol-4-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 16-2) imagen105
5 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,36 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)
Éster metílico del ácido 2-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxílico 10
(Compuesto de referencia Nº 16-3) imagen106
RMN 1H (400 MHz, CDCI3)
15 δ 3,87 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 7,09 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H)
Éster metílico del ácido 4-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxílico
20 (Compuesto de referencia Nº 16-4) imagen107
RMN 1H (400 MHz, CDCI3)
25 δ 3,88 (s, 3H),4,10 (s, 2H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 8,16 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,67 (s a, 2H) Éster metílico del ácido 3-(4-piridilmetiltio)tiofeno-2-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 16-5) imagen108
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
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δ 3,85 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H) Ejemplo de Referencia 17 Ácido 3-(4-piridilmetiltio)pirazin-2-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 17-1) imagen109
10 Se disolvió éster metílico del ácido 3-(4-piridilmetiltio)pirazin-2-carboxílico (0,21 g, 0,80 mmol, Compuesto de referencia Nº 16-1) en metanol (4,0 ml), se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (4,0 ml) a la misma y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua al residuo resultante y después la mezcla se ajustó a aproximadamente pH 5 con ácido clorhídrico 1 N
15 en refrigeración con hielo. El sólido precipitado se retiró por filtración para dar 0,17 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color rojo. (Rendimiento 85%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (s, 2H), 7,43 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,74 (s a, 1H)
20 Como se describe a continuación, se obtuvieron Compuestos de referencia (Nº 17-2~4) por un método similar al Ejemplo de Referencia 17.
Ácido 1-metil-5-(4-piridilmetiltio)pirazol-4-carboxílico 25 (Compuesto de referencia Nº 17-2) imagen110
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 30 δ 3,48 (s, 3H),4,27 (s, 2H), 7,07 (d, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H) Ácido 2-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 17-3) imagen111
35
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,32 (s, 2H), 7,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 12,83 (s, 1H)
40 Ácido 4-(4-piridilmetiltio)tiofeno-3-carboxílico
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(Compuesto de referencia Nº 17-4) imagen112
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,20 (s, 2H), 7,20 (m, 1 H), 7,44-7,45 (m, 2H), 8,36 (m, 1 H), 8,50-8,51 (m, 2H), 12,86 (s, 1 H) Ejemplo de Referencia 18 10 N-(3,5-Dimetilfenil)-2-tiopiridona-3-carboxamida (Compuesto de referencia Nº 18-1) imagen113
15 Se añadieron piridina (30 ml, 0,37 mol) y cloruro de tionilo (20 ml, 0,23 mol) a una solución de ácido 2mercaptonicotínico (10 g, 64 mmol) en cloruro de metileno (80 ml) en refrigeración con hielo, después la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después el residuo resultante se suspendió en cloroformo (80 ml) y piridina (20 ml, 0,26 mmol). Se añadió 3,5-xilidina (8,0 ml, 64 mmol) a la suspensión y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a
20 presión reducida, se añadieron acetato de etilo y etanol al sólido precipitado, después el sólido se retiró por filtración. El sólido se secó a presión reducida para dar 1,9 g del compuesto de referencia del título en forma de un sólido de color rosa. (Rendimiento 11%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 6H), 6,77 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 8,03 (dd, J = 6,0, 1,8 Hz, 1H),
25 8,55 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 12,90 (s, 1H), 14,18 (s, 1H)
Ejemplo 1 imagen114
30
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 8,9 mmol) y hexafluorofosfato de ο-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'
tetrametiluronio (1,6 g, 4,3 mmol) a una solución de ácido 2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxílico (1,0 g, 4,1 mmol,
Compuesto de referencia Nº 1-1) y 4-cloroanilina (0,54 g, 4,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), después la 35 mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (150 ml) a
la mezcla de reacción, después el conjunto se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa de acetato de etilo se
lavó dos veces con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (150 ml) y dos veces con salmuera
saturada (150 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El
sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico:acetato de etilo (10:1) y se secó a presión reducida 40 para dar 1,3 g del compuesto diana en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 91%)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
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δ 4,42 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,37-7,43 (m, 4H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,7, 1,7, 1H), 10,60 (s, 1H) RMN 3C (100 MHz, DMSO-d6) δ c 32,0, 119,3, 121,3, 124,0, 127,5, 128,5, 129,8, 135,8, 137,6, 147,7, 149,3, 150,2, 155,9, 164,6
Los siguientes compuestos (Nº 1-2~308) se obtuvieron por un método similar al Ejemplo 1.
N-(2,2-Dimetilpropil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-2) imagen115
10 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,00 (s, 9H), 3,27 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,23 (s a, 1H), 7,10 (dd, J = 7,6, 4,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,48-8,51 (m, 3H)
15 N-Ciclohexil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-3) imagen116
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,00-1,35 (m, 5H), 1,50-1,85 (m, 5H), 3,67 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,4,
20 1,7 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 7,6,1,7 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4,1,7 Hz, 2H), 8,50 (dd, J = 4,9,1,7 Hz, 1 H) 3-Morfolinocarbonil-2-(4-piridilmetiltio)piridina (Compuesto Nº 1-4) imagen117
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,06 (s a, 2H), 3,47 (s a, 2H), 3,62 (s a, 4H), 4,47 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H)
N’-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carbohidrazida (Compuesto Nº 1-5) 30 imagen118
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,40 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 1H), 10,37 (s, 1 H)
N'-terc-Butil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carbohidrazida (Compuesto Nº 1-6) imagen119
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
10 δ 1,07 (s, 9H), 4,40 (s, 2H), 4,92 (s a, 1 H), 7,22 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 9,85 (s, 1H)
N-(4-Clorobencil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-7) imagen120
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,37 (s, 2H), 4,42 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 7,6, 4,4 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 4,4, 1,9 Hz, 2H), 7,37-7,42 (m, 4H), 7,88 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 9,10 (t, J = 5,8 Hz, 1H)
20 N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-8) imagen121
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
25 δ 2,82 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43 (td, J = 7,0, 5,8 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 4,3,1,5 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H),8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,59 (t, J = 5,8 Hz, 1H) imagen122
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
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δ 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39 (td, J = 7,2, 5,5 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 6,5, 2,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,59 (t, J = 5,5 Hz, 1 H).
O-Bencil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carbohidroxamato (Compuesto Nº 1-10) imagen123
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 4,40 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,21 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 10 4,6 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 11,73 (s, 1H).
N-(1H-Benzimidazol-2-il)metil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-11) imagen124
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (s, 2H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,49-7,54 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 9,24 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 12,40 (s a, 1H)
20 N-[2-(lndol-3-il)etil]-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-12) imagen125
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
25 δ 2,89-2,98 (m, 2H), 3,46-3,55 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,18-7,2 4 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,66 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 10,83 (s a, 1 H)
N-(2-Fenoxietil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-13) imagen126
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
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δ 3,59 (td, J = 5,8, 5,5 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,90-7,00 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,53 (m, 1 H), 8,78 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H)
N-(4-Clorofenil)-N-metil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-14) imagen127
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
83,30 (s a, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,03 (s a, 1H), 7,08-7,25 (m, 4H), 7,32 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,50 (s a, 1H), 8,36 (s a, 1 10 H), 8,47 (d, J = 4,5 Hz, 2H)
N-(4-Clorofenil)-N-etil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-15) imagen128
15 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,15-1,28 (m, 3H), 3,80-4,00 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,88-7,20 (m, 5H), 7,28 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,29 (s a,1 H), 8,51 (d, J = 4,5Hz, 2H)
N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-16) 20 imagen129
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 25 H), 7,98 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 10,94 (s, 1H) imagen130
30 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J =
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8,3 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (m, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,69 (s, 1H)
N-(2-Cloropiridin-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-18) imagen131
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 10 1,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,83 (s, 1 H)
N-(4-Piridil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-19) imagen132
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,5,1,7 Hz, 2H), 8,48 (dd, J = 4,6,1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,8,1,8 Hz, 1H), 10,84 (s, 1H)
20 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-quinolil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-20) imagen133
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
25 δ 4,44 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 7,6,4,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,11 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H) imagen134
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
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δ 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 8,00-8,10 (m, 2H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,45-8,50 (m, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H)
N-(3-lsoquinolil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-22) imagen135
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,75 (dt, J = 7,3, 0,9 10 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 9,19 (s, 1H), 11,20 (s, 1H)
N-(lndazol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-23) imagen136
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,6,1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1H), 10,48 (a, 1 H), 13,04 (s a,1 H)
20 N-(1-Naftil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-24) imagen137
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
25 δ 4,45 (s, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,05-8,20 (m, 2H), 8,45-8,50 (m, 2H), 8,62 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H)
N-(5-Metilisoxazol-3-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-25) imagen138
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RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 2,43 (s, 3H),4,43 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 9,25 (s a, 1 H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(2-tiazolil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-26) imagen139
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 4,42 (s, 2H), 7,26-8,02 (m, 2H), 7,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J 10 = 5,8 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 12,78 (s, 1H)
N-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-27) imagen140
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,44 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,5,1,5 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1 H)
20 N-(4-Clorofenil)-2-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-28) imagen141
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,02 (dd, 25 J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H)
N-(3-Clorofenil)-2-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-29)
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,19 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9 Hz, 1,7 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H)
N-Fenil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-30) imagen143
10 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 4,45 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (s a, 1H), 8,47 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H)
15 N-(2-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-31) imagen144
RMN 1H (400 MHz, CDCI3)
δ 4,46 (s, 2H), 7,11 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,6,4,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 20 5,9, 1,5 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,48-8,60 (m, 4H)
N-(2-Hidroximetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-32) imagen145
25 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 4,42 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,73 (m, 1H), 7,05-7,16 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (m 1H), 8,43 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H)
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N-(2-metoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-33) imagen146
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 3,87 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,92 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,41-8,55 (m, 4H)
N-(2-Etoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-34) imagen147
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,11 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,91 (dd, J =
15 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,53 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,56 (m, 1H)
N-(3-lsopropilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-35) imagen148
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,86 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 10,41 (s, 1H)
25 N-(3-Metoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-36) imagen149
RMN 1H (500 MHz, CDCI3)
δ 3,83 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,74 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 4,6, 30 1,5 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,88-8,03 (m, 2H), 8,50 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H)
N-(3-Fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-37)
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29-12-2014 imagen150
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 6,95 (m, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,65 (m, 1 H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 8,43-8,50 (m, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H)
N-(3-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-38) imagen151
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3, 4,8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,58 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,3,1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5,1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,8,1,7 Hz, 1H), 10,65 (s, 1H)
15 N-(3-Bromofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-39) imagen152
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 4,42 (s, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 20 1 H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,56-8,64 (m, 2H), 10,64 (s, 1H)
N-(3-Hidroximetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-8-carboxamida (Compuesto Nº 1-40) imagen153
25 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 3,49 (s a, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,6, 4,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,6, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,89-7,97 (m, 2H), 8,49 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H)
30 N-(3-lsopropoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-41)
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RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,46 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,37 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,70-7,94 (m, 2H), 8,50 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H)
2-(4-Pîridilmetiltio)-N-(3-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-42) imagen155
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,12 (dt, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,67 (dd, J = 1,7 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1H)
15 N-(3-Etoxicarbonilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-43) imagen156
RMN 1H (400 MHz, CDCI3)
20 δ 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,38 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H)
N-(4-Fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-44) imagen157
25
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 7,20 (td, J = 8,9, 1,7 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,68-7,76 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,53 (s, 1H)
30
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N-(4-Bromofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-45) imagen158
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H)
N-(4-Yodofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-46) imagen159
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H)
15 N-(4-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-47) imagen160
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 20 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,6,1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-48) imagen161
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H)
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N-(4-n-Propilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-49) imagen162
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
5 δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,53-1,62 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 10,39 (s, 1 H)
N-(4-n-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-50)
10 imagen163
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30-1,39 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz,

15 1H), 8,00 (s, 1 H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,51 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H)
N-(4-terc-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-51) imagen164
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (s, 9H), 4,41 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,3,1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1 H), 10,40 (s, 1 H)
25 N-(4-n-Octilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-52) imagen165
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20-1,35 (m, 10H), 1,50-1,65 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,13 (dd, J =
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7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,85-7,92 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H)
N-(4-Metoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-53) imagen166
5
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,73 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H)
10 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-54) imagen167
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
15 δ 4,42 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H)
N-(4-lsopropoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-55) imagen168
20 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 1,33 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 4,45 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H)
25 N-(4-n-Butoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-56) imagen169
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RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 2H), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,3, 4,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1 H)
N-(4-Fenoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-57) imagen170
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
10 δ 4,42 (s, 2H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (m, 1H), 10,51 (s, 1H)
N-(4-Hidroxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-58) imagen171
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,40 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,42-8,50 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,22 (s, 1H)
20 N-[4-(2-Hidroxietil)fenil]-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-59) imagen172
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 25 7,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 7,5,1,8 Hz, 1H), 8,01 (s a, 1H), 8,46 (s a, 2H) 8,53 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1 H)
N-(4-lsopropoxicarbonilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-60)
E11183799
29-12-2014 imagen173
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,37(d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,46(s, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 2H), 8,56 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H)
N-(4-Etoxicarbonilmetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-61) imagen174
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,07 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H)
15 N-(4-Benzoilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-62) imagen175
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 4,44 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,86 (s, 1H)
N-(4-Aminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-63) imagen176
E11183799
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RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 3,65 (s a, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H)
N-(4-Dimetilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-64) imagen177
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,86 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 10 2H), 7,51 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H)
N-(3-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-65) imagen178
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H)
20 N-(4-Acetilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-66) imagen179
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
25 δ 2,03 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,43-8,50 (m, 2H), 8,58 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H), 10,41 (s, 1H)
N-(4-Morfolinofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-67)
E11183799
29-12-2014 imagen180
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,06 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 4,41 (s, 2H), 6, 93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 10,27 (a, 1 H)
N-(2,3-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-68) imagen181
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,69 (m, 1H), 10,03 (s, 1H)
15 N-(4-Cloro-2-fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-69) imagen182
RMN 1H (500 MHz, CDCI3)
δ 4,46 (s, 2H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,43 (m, 20 1 H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,56 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1 H)
N-(2,4-Difluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-70) imagen183
25 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,41 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,02 (m, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H)
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N-(2,6-Disopropilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-71) imagen184
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 12H), 3,18 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,60 (m, 1H), 9,86 (s, 1H)
N-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-72) imagen185
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,73 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,3 4,8 Hz, 1H), 7,38-7,41 (m, 3H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,43-8,47 (m, 2H), 8,57 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)
15 N-(3,4-Difluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-73) imagen186
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1 H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,85 (m, 1 H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,45 20 (d, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H) imagen187
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,04(dd, J = 7,6,1,7 Hz, 1H),8,28(d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45(d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9,1,7 Hz, 1H), 10,89 (s, 1H)
E11183799
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N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-75) imagen188
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,96-8,04 (m, 2H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H)
N-(3,4-Diclorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-76) imagen189
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,07 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H)
15 N-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-77) imagen190
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 4,42 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,97 (m, 1 H), 8,03 (dd, J 20 = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,19 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7, Hz, 1H), 10,81 (s, 1H)
N-(3-Cloro-4-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-78) imagen191
25 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 2,35 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,37 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,89 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 8,48 (dd, J = 4,5,1,5 Hz, 2H), 8,54 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1 H)
30 N-(4-Cloro-3-metilfenil-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-79)
E11183799
29-12-2014 imagen192
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 2,39 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H)
N-(3,4-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-80) imagen193
10 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 2,24 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H)
15
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 2,41 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,50 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H)
20 N-(3-Hidroxi-4-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-82) imagen194 imagen195
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
25 δ 2,07 (s, 3H),4,41 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8,4,9 Hz, 1H),7,35(s, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,27 (s, 1H)
N-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-83)
E11183799
29-12-2014 imagen196
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 4,48 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1H)
10 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 4,47 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H)
15
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6, 87 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,1, 4,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 8,57 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H)
20 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-86) imagen197 imagen198 imagen199
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
25 δ 3,63 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,44-8,47 (m, 2H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)
E11183799
29-12-2014
N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-87) imagen200
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,26 (s, 2H), 7,29 (td, J =7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J =4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 10,51 (s, 1H)
10 N-(4-Metoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-88) imagen201
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,74 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,408,50 (m, 2H), 10,22 (s, 1H)
N-(4-terc-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-89) 20 imagen202
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (s, 9H), 4,25 (s, 2H), 7,26-7,52 (m, 8H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 10,28 (s, 1H)
N-(3-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-90) imagen203
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,26 (s, 2H), 7,16 (ddd, J = 8,2, 2,1,0,9 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 10,54 (s, 1H)
N-(4-Dimetilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-91) imagen204
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,86 (s, 6H), 4,24 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J =8,8Hz, 2H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 10,03 (s, 1H)
15 N-(3-Isopropilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-92) imagen205
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
20 δ 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,85 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,36 (dd, J =4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,37-7,48 (m, 2H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 10,28 (s, 1H)
N-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-93) imagen206
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,73 (s, 6H), 4,25 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,30-7,55 (m, 6H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 10,21 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)benzamida (Compuesto Nº 1-94) imagen207
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,63 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 4,26 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J =4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,35-7,55 (m, 3H), 8,46 (d, J =4,4, 1,7 Hz, 2H), 10,26 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-quinolil)benzamida (Compuesto Nº 1-95) imagen208
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,29 (s, 2H), 7,30-7,70 (m, 8H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,86 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,86 (s, 1H)
15 N-(4-Clorofenil)-5-fluoro-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-96) imagen209
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
20 δ 4,22 (s, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,29 (dd, J =4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,42 (dd, J =8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,44 (dd, J =4,4, 1,7 Hz, 2H), 10,50 (s, 1H)
N-(4-Clorofenil)-4-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-97) imagen210
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,39 (s, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J =8,8 Hz, 2H), 8,50 (d, J =5,4 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H), 10,70 (s, 1H)
N-(4-Clorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)piridin-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-98) imagen211
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,31 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (dd, J =8,2, 1,3 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 10,75 (s, 1H)
10 N-(4-Cloro-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-99) imagen212
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 15 δ 2,32 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 7,27-7,58 (m, 8H), 7,76 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 10,40 (s, 1H)
N-(3-Cloro-4-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-100) imagen213
20
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,28-7,53 (m, 8H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 5,7, 1,7 Hz, 2H), 10,40 (s, 1H)
25
N-(2,3-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-101)
imagen214
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 7,06-7,47 (m, 8H), 7,57 (m, 1H), 8,47 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 9,86 (s, 1H) N-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-102) imagen215
5
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,377,43 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 9,48 (s, 1H)
10 N-(3-Bromofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-103) imagen216
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,26 (s, 2H), 7,28-7,48 (m, 7H), 7,53 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,45-8,46 (m, 2H), 10,53 (s, 1H)
N-(3,6-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-104) 20 imagen217
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2,25 (s, 6H), 4,25 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,28 (dt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,35-7,49 (m, 7H), 8,45-8,46 (m, 2H), 10,19 25 (s, 1H)
N-(3-Dimetilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-105) imagen218
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 2,88 (s, 6H), 4,25 (s, 2H), 6,48 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,06-7,13 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,26-7,50 (m, 6H), 8,458,46 (m, 2H), 10,13 (s, 1H) imagen219
5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,39-7,40 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45-8,46 (m, 2H), 8,57-8,58 (m, 1H), 10,30 (s, 1H)
10 N-(3-Dimetilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-107) imagen220
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2,88 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,49 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 15 7,39-7,41 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,44-8,46 (m, 2H), 8, 57 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H)
N-(4-Bromo-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-108) imagen221
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 2H), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H) imagen222
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,12 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H),
7,46-7,53 (m, 1 H), 7,63 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,44 (s, 1H) imagen223
5
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,12 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H, 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,59
10 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1H)
N-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-111) imagen224
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,29 (ddd, J = 7,6, 7,3,0,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,41 (ddd, J = 8,2, 7,6,1,5 Hz, 1H), 7,44-7,56 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 10,42 (s, 1H)
20 N-(4-n-Propilfenil)-2-(4-piridilmethytio)benzamida (Compuesto Nº 1-112) imagen225
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
25 δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,57 (dt, J = 7,6, 7,3 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (ddd, J = 7,6, 7,3,0,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,40 (ddd, J = 7,9, 7,6,0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J =8,2 Hz, 2H), 8,45 (dd, J =4,6, 1,5 Hz, 2H), 10,27 (s, 1H) imagen226
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,6,1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-trifluorometilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-114) imagen227
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
10 δ 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1H)
15
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,21 (s, 1 H), 4,23 (s, 2H), 7,23 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7
20 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H)
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,43 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,00-3,06 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,13 (m, 1H), 7,26 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,40 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 10,30 (s, 1H)
30 4-Cloro-N-(4-clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-117) imagen228 imagen229 imagen230
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,81 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 4H), 7,39 (dd, J = 5,2, 2,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J =8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 2H), 8,27 (d, J =8,6 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 10,07 (s, 1H)
N-(2,2-Dimetilpropil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-118) imagen231
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (s, 9H), 3,04 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,21 (td, J =7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H), 8,29 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,8 Hz, 2H)
15 N-(3-terc-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-119) imagen232
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 4,42 (s, 2H), 7,15 (ddd, J = 7,6, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 20 7,b7 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1 H), 10,39 (s, 1 H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-trifluorometoxifenil)benzamida (Compuesto Nº 1-120) imagen233
25
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,03 (s, 2H), 7,03 (ddd, J = 7,0, 2,0,0,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,32-7,40 (m, 4H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,74 (dd, J =7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,48 (s, 1H)
30 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)benzamida (Compuesto Nº 1-121) imagen234
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,26 (s, 2H), 7,30 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 4H), 7,43 (td, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 10,56 (s, 1H)
N-(3,5-Di-terc-butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-122) imagen235
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (s, 18H), 4,41 (s, 2H), 7,16 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H)
15
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1 H), 8,23 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,61-8,62 (m, 3H), 10,89 (s, 1H)
20 N-(3,5-Diclorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-124) imagen236 imagen237
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,26 (s, 2H), 7,29-7,78 (m, 7H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 8,46 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 2H), 10,70 (s, 1H)
N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-125) imagen238
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ 4,26 (s, 2H), 7,28-7,64 (m, 8H), 8,04 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J =4,4, 1,5 Hz, 2H), 10,58 (s, 1H) 10 N-(3-Metoxi-6-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-126) imagen239
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 7,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 15 7,57 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,3,1,5 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9,1,8 Hz, 1 H), 10,74 (s, 1 H)
N-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-127) imagen240
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 7,8,4,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 11,08 (s, 1H)
25 N-(4-Nitrofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-128) imagen241
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 11,05 (s, 1H)
N-(3,5-Dibenciloxicarbonilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-129) imagen242
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 5,40 (s, 4H), 7,31 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,35-7,49 (m, 12H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 10,91 (s, 1H)
15
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,59 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H),
20 8,46 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H)
3-Cloro-N-(4-clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-131) imagen243 imagen244
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,60 (s, 2H), 7,27 (dd, J =4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J =6,8, 1,9 Hz, 2H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 6,8, 1,9 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 10,44 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(2-quinolil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-132) imagen245
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 4,43 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,53 (td, J = 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 10 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz,
1 H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 11,37 (s, 1 H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(5-quinolil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-133) imagen246
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,46 (s, 2H), 7,35 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,79 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8, 18 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,69 (s, 1H)
20 N-(2-Metilquinolin-6-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-134) imagen247
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
25 δ 2,64 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,45 (m, 3H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(8-quinolil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-135) imagen248
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,46 (s, 2H), 7,36 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,67-7,68 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,46-8,47 (m, 2H), 8,66-8,67 (m, 2H), 8,93 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 10,56 (s, 1H)
N-(5-lndanil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-136) imagen249
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 2,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,81-2,83 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6,4,8 Hz, 1H), 10 7,40-7,41 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,34 (s, 1 H)
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1 H), 10,82 (s, 1 H)
20 N-(2-Metilbenzotiazol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-138) imagen250 imagen251
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
25 δ 2,80 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H)
N-(2-Metilindol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-139) imagen252
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,94 (dd, J-7,6,1,6 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4,1,5 Hz, 2H), 8,57(dd, J = 4,9,1,6 Hz, 1 H), 10,21 (s, 1H), 10,86 (s, 1H)
N-(3-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-140) imagen253
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J =7,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J =4,8 Hz, 2H), 7,40 (t, J =7,3 Hz, 1H), 7,48-7,49 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 10,27 (s, 1H)
N-(3-Etilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-141) imagen254
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 6,94 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 10,29 (s, 1H)
25 N-(3-Fluoro-4-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-142) imagen255
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 30 δ 2,20 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 7,23 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J =7,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,37 (m,
1H), 7,41 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 10,46 (s, 1H)
N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-143) imagen256
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,11 (t, J =9,3 Hz, 1H), 7,28 (td, J =7,5, 1,2Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 10 2H), 7,41 (td, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,50-7,51 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 8,46 (dd, J =4,4, 1,5 Hz, 2H), 10,34 (s, 1H)
N-(5-Benzotriazolil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-144) imagen257
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H),7,40 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,73 (s, 1 H), 15,58 (s, 1 H)
20 N-(5-lndolil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-145) imagen258
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
25 δ 4,42 (s, 2H), 6,41 (s, 1), 7,29 (m, 1), 7,32-7,35 (m, 3H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H), 11,04 (s, 1H)
N-(3,5-Dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-146) imagen259
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,72 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 6,28 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6,1,6 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-vinilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-147) imagen260
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 5,20 (dd, J = 10,9, 1,0 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 17,7,1,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 17,7, 10,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,53 (s, 1H)
15 N-(3-Metanosulfonilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-148) imagen261
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,00 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,95 (ddd, J = 8,1, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 20 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,80 (s, 1H), 10,54 (s, 1H)
N-(1-Acetil-2,3-dihidroindol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-149) imagen262
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3H), 3,15 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)
N-(6-lndolil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-150) imagen263
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
10 δ 4,21 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz 1 H), 7,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H), 11,06 (s, 1H)
15
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,00 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,6 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,5,1,6 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1 H),
20 10,55 (s, 1 H)
N-(5-Metil-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-152) imagen264 imagen265
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H)
N-(4-Nitro-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-153) imagen266
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,44 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,10 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,0,2,2 Hz, 1 H), 8,27(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,65 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 11,23 (s, 1H)
N-(3-Cloro-4-cianofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-154) imagen267
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 11,05 (s, 1H)
15 N-(5-Indazolil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-155) imagen268
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,26 (s, 2H), 7,27-7,56 (m, 8H), 8,06 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 10,36 (s, 1H), 13,01 (s, 1H)
N-(6-Indazolil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-156) 25 imagen269
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,27 (s, 2H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J =5,8 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J =6,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 10,50 (s, 1H), 12,93 (s, 1H)
N-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-157) imagen270
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 4,43 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,11-8,17 10 (m, 2H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J-4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometiltiofenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-158) imagen271
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7, 40 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,79 (s, 1H)
20 N-(3-Cloro-4-trifluorometiltiofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-159) imagen272
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 25 8,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 10,93 (s, 1H)
N-(5-Indanil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-160) imagen273
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,98-2,04 (m, 2H), 2,69-2,86 (m, 4H), 4,24 (s, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 0H), 7,35 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,38-7,46 (m, 3H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 10,23 (s, 1H)
N-(6-Benzotiazolil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-161) imagen274
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J =7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,31 (s, 1 H), 10,74 (s, 1H)
15 N-(2-Metiltiobenzotiazol-6-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-162) imagen275
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 2,79 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 10,69 (s, 1H) imagen276
25
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 6,51 (d, J = 9,8 Hz, 1H, 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz,
30 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H)
N-(6-Ftalidil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-164) imagen277
5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,40 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1 H), 10,82 (s, 1H)
10 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(6-quionolil)benzamida (Compuesto Nº 1-166) imagen278
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
15 δ 4,28 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,36-7,37 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,81 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H)
20
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,39-7,40 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H)
25 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-benzodioxano-6-il)-piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-167) imagen279 imagen280
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,87(d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,78 (s, 1 H)
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-168) imagen281 imagen282
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,41 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 10 7,36 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H)
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,16 (s, 3H), 3,10 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,17 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,43 (s, 1H)
20 N-(1-Oxoindan-5-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-170)
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,58-2,63 (m, 2H), 3,10 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 25 2H), 7,63 (s, 2H), 8,00 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H) imagen283
N-(4-n-Propoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-171) imagen284
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,70-1,74 (m, 2H), 3,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)
N-(4-lsopropilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-172) imagen285
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,86 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)
15 N-(4-Etilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-173) imagen286
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,57 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3,1,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H) imagen287
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,25-7,30 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 4,4,1,5 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H)
N-(3-Metil-4-trifluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-175) imagen288
5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H),7,96 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,58 (s, 1H)
10 N-(4-n-Butirilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-176) imagen289
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,61-1,66 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4, 43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 15 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,77 (s, 1H)
N-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-6-il)-2-(4-piridilmetiltio)-piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-177) imagen290
20 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 2,13-2,17 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,17 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1 H)
25 N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-178) imagen291
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,16-1,27 (m, 1H), 1,31-1,43 (m, 4H), 1,69 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,73-1,81 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-trifluorometiltiofenil)-piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-179) imagen292
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H)
15 N-(3,6-Dimetil-4-trifluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-180) imagen293
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 2,26 (s, 6H),4,42 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H)
N-(3-Nitrofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-181) imagen294
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,98-8,05 (m, 3H), 8,46
(dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,74 (m, 1H), 10,90 (s, 1H) N-(3-Ciano-4-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-182) imagen295
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,5,1,7 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1 H), 10,70 (s, 1H)
10 N-(3-Cianofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-183) imagen296
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
15 δ 4,43 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,94 (m, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz 1H), 8,17(d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 10,80 (s, 1H)
20
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,59 (dd, J =
25 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H)
N-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-185) imagen297 imagen298
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,62 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 8,04 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,62-8,64 (m, 2H), 10,92 (s, 1H)
N-(3-Aminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-186) imagen299
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
10 δ 4,41 (s, 2H),5,11 (s, 2H), 6,31 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1 H), 7,05 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H)
15
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz,
20 1H), 10,79 (s, 1H)
N-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-188) imagen300 imagen301
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38-7,41 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H)
N-(4-Difluorometoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-189) imagen302
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,42 (s, 2H), 7,18-7,20 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H)
N-(3-Etoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-190) imagen303
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,00 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,68 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,42 (s, 1H)
15 N-(4-sec-Butilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-191) imagen304
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,50-1,57 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 4,41 (s, 2H, 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H) imagen305
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3,4,5-triclorofenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-193) imagen306
5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,98 (s, 2H), 8,03 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,84 (s, 1H)
10
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,5,1,6 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1 H),
15 10,48 (s, 1 H)
N-(4-Cloro-3-nitrofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-195) imagen307 imagen308
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 1,00 (s, 1 H)
25 N-(3,4-Dicianofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-196) imagen309
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,05-8,13 (m, 3H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H) N-(4-Dietilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-197) imagen310
5 RMN 1H (500 MHz, DMS-d6) δ 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,29-3,33 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 6,64 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 10,11 (s, 1H)
10 N-(3-Benciloxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-198) imagen311
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
15 δ 4,42 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,357,41 (m, 4H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H)
20
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,41 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 7,03-7,06 (m, 2H), 7,16 (m, 1H) 7,27 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,33-7,48 (m, 7H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H)
25 N-(3,4-Diclorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-200) imagen312 imagen313
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,26 (s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 10,66 (s, 5 1H)
N-(4-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-201) imagen314
10
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H)4,25 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,35 (d, J =5,8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,50 (d, J =6,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J =8,2 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 10,25 (s, 1H)
15 N-(3,4-Difluorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-202) imagen315
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,26 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,39-7,50 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 10,58 (s, 1H)
N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-203) 25 imagen316
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,27 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,45 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 30 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 10,80 (s, 1H)
N-(4-Metil-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-204) imagen317
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 7,6,1,2 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9,1,2 Hz, 1 H), 10,68 (s, 1 H)
N-(4-Metoxi-3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-205) imagen318
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,58 (s, 1H)
15 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-trifluorometilfenil)benzamida (Compuesto Nº 1-206) imagen319
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,27 (s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,57 (dd, J =7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J =7,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 10,70 (s, 1H)
N-(4-Isopropoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-207) 25 imagen320
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,25 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 8,1, 6,3 Hz, 1H), 7,36 (d,
J = 5,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 10,19 (s, 1H)
N-(3,4-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-208) imagen321
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,3710 7,53 (m, 5H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 10,18 (s, 1H)
N-(3-Isoquinolil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-209) imagen322
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,26 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,37 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,98 (s, 1H)
20 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)benzamida (Compuesto Nº 1-210) imagen323
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
25 δ 4,26 (s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,94 (d, J =8,6 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 10,73 (s, 1H)
N-(3-Metil-5-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-211) imagen324
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,35 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,55 (dd, J =7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,46 (d, J =6,1 Hz, 2H), 10,60 (s, 1H)
N-(4-lsopropil-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-212) imagen325
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 7, 19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H)
15 N-(3,6-Dimetilfenil)-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-213) imagen326
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2,26 (s, 6H), 4,46 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3, 4,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,38 (d, J = 5,2 Hz, 20 1 H), 7,94 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 10,32 (s, 1H)
2-(2-Fluoropiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-214) imagen327
25 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,47 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H)
2-(2-Fluoropiridin-4-ilmetiltio)-N-(5-indanil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-215) imagen328
5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,98-2,06 (m, 2H), 2,79-2,90 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H)
10 2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(6-indanil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-216) imagen329
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,01-2,04 (m, 2H), 2,48-2,51 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J 15 = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,35 (s, 1H)
2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3-metilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-217) imagen330
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)
25 2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,4-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-218) imagen331
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 30 δ 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,44 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,53 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H) imagen332
5
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,87 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz,
10 1H), 8,29 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H)
N-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-(2-cloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-220) imagen333
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8, 59 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,53 (s, 1H)
20
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54-1,59 (m, 2H), 2,50-2,54 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,57-7,60 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz,
25 1 H), 8,29 (m, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)
2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-222) imagen334 imagen335
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 7,12 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,53 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H)
N-(4-terc-Butilfenil)-2-(2-cloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-223) imagen336
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
10 δ 1,27 (s, 9H), 4,43 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,58-7,61 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H)
15
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,00 (dd J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H)
20 N-(3-Clorofenil)-2-(2-cloropiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-225) imagen337 imagen338
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
25 δ 4,44 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,66 (s, 1H)
2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-226) imagen339
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 6,77 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,28-7,32 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H)
2-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-227) imagen340
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,44 (s, 2H), 7,31-7,45 (m, 4H), 7,54 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H)
15 2-(3-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-228) imagen341
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2,25 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,59 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, 20 J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,58-8,60 (m, 2H), 10,32 (s, 1H)
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,6-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-229) imagen342
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,30-7,33 (m, 3H), 7,59 (s, 2H), 7,97 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 10,32 (s, 1H)
2-(2-Bromopiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,6-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-230) imagen343
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
10 δ 2,26 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,76 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,47 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,93 (dd, J = 7,6,1,7 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 5,1,1,7 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 4,8,1,7 Hz, 1 H), 10,32 (s, 1 H)
15
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 2,32 (s, 6H),2,53(s, 3H),4,38 (s, 2H), 6,81 (s, 1 H), 7,02 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H)
20 N-(4-Clorofenil)-2-(2-metiltiopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-232) imagen344 imagen345
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
25 δ 2,46 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,71 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H)
N-(3-Clorofenil)-2-(2-cianopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-233) imagen346
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,48 (s, 2H), 7,19 (ddd, J = 7,8, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,59-8,64 (m, 2H), 10,65 (s, 1H)
2-(2-Cianopiridin-4-ilmetiltio)-N-(3-metilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-234) imagen347
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H)
15 N-(4-Clorofenil)-2-(2-cianopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-235) imagen348
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 4,47 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 3H), 8,01 (dd, J = 7,6,1,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,59-8,64 (m, 2H), 10,60 (s, 1H)
2-(2-Cianopiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-236) imagen349
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 3H), 7,77 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz,
1H), 8,46 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H) imagen350
5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,48 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 10,66 (s, 1H)
10 2-(2-Cianopiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-238) imagen351
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,77 15 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H)
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,01 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 2,81-2,87 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 5,0, 0,9 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H)
25 N-(4-terc-Butilfenil)-2-(2-cianopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-240) imagen352 imagen353
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 4,47 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 6,6, 2,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 7,7,1,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,63 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1 H), 10,40 (s, 1H)
2-(2-Etoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)-piridin-3-carboxainide (Compuesto Nº 1-241) imagen354
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,25 (s, 6H), 4,32 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 2H), 10 7,66 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,56-8,59 (m, 2H), 10,31 (s, 1H)
N-(4-Clorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)pirazin-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-242) imagen355
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,39 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 6,7, 2,1 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 6,7, 2,1 Hz, 2H), 8,47 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,84 (s a, 1H)
20
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 6H) 4,39 (s, 2H), 6,78 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,45 (s, 2H), 8,48 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 10,46 (s a, 1H)
25 N-(4-Metoxifenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-244) imagen356 imagen357
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,74 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,91 (dd, J -6,8, 2,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 9,87 (s, 1H)
N-(4-Fluorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-245) imagen358
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,28 (s, 2H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,45 (dd, J =4,7, 1,5 Hz, 2H), 1,0.04 (s, 1H)
15 N-(4-Isopropoxifenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-246) imagen359
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,27 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J =5,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J =4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 9,85 (s, 1H)
N-(4-Dimetilaminofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-247) imagen360
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,95 (s, 6H), 3,99 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,47 (dd, J= 4,3, 1,7 Hz, 2H), 9,69 (s, 1H)
N-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-248) imagen361
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 12,2, 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 2H), 10,08 (s, 1H)
N-(3-Clorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-249) imagen362
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,00 (s, 2H), 6,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,12 (ddd, J = 8,1, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,1, 2,0,0,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 9,90 (s, 1H)
15 N-(4-Clorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-250) imagen363
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (s, 2H), 6,98-7,00 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 7,48-7,50 (m, 3H), 8,46 (dd, J= 4,4, 1,8 Hz, 2H), 9,87 (s, 1H)
3-(2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-261) 25 imagen364
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 6,75 (d, J =0,6 Hz, 1H), 7,23-7,25 (m, 3H), 7,32 (d, J =5,2Hz, 1H), 7,45 (d, J = 0,9 Hz,
1H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (m, 1H), 9,86 (s, 1H) N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-252) imagen365
5
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,10 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 9,96 (s, 1H)
10 N-(3,4-Dimetilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-253) imagen366
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 9,84 (s, 1H)
20 3-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-trifluorometoxifenil)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-254) imagen367
RMN 1H (500 MHz, DMSO-dE)
25 δ 4,30 (s, 2H), 7,08 (dt, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 10,25 (s, 1H)
3-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-266) 30 imagen368
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,01 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J =8,6 Hz, 2H), 8,45 (dd, J =4,3, 1,5Hz, 2H), 10,03 (s, 1H)
N-(4-terc-Butilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-256) imagen369
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (s, 9H), 4,28 (s, 2H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,82 (d, J =5,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 9,93 (s, 1H)
15 N-(3,4-Diclorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-257) imagen370
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 4,30 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J =5,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J =2,1Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 10,24 (s, 1H)
N-(4-Metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-258) imagen371
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J
= 8,3 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 9,91 (s, 1H) N-(3-Metoxifenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-269) imagen372
5
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,75 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,68 (ddd, J = 7,6, 2,4,1,5 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 9,97 (s, 10 1H)
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-260) imagen373
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,41 (td, J =7,0, 5,5 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 7,14 (d, J =5,2Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,34 (dd, J =6,4, 2,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,47 (dd, J =4,3, 1,5 Hz, 2H)
20 N-(4-Morfolinofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-261) imagen374
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,07 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,74 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,27 (s, 2H), 6,92 (d, J =9,3 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J =4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J =9,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 9,81 (s, 1H)
N-(4-Clorofenil)-N-metil-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-262) 30 imagen375
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 6,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 4H), 8,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H)
N-(3-Metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-263) imagen376
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 9,92 (s, 1H)
15 N-(3-terc-Butilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-264) imagen377
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 1,28 (s, 9H), 4,28 (s, 2H), 7,13 (ddd, J = 8,0, 1,9,1,0 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,49 (ddd, J = 8,0, 1,9,1,0 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 9,93 (s, 1H)
N-Fenil-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-265) imagen378
25
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,28 (s, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 4H), 7,61-764 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 10,00 (s, 1H)
30 N-[2-(4-Metoxifenil)etil]-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-266) imagen379
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,72 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 3H)4,20 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 6,6, 1,9 Hz, 2H), 7,14-7,16 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H)
N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-267) imagen380
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,29 (s, 2H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,0, 2,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 10,17 (s, 1H)
15 N-(4-Cloro-3-metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-268) imagen381
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
20 δ 2,32 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,50 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J =5,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J =4,4, 1,7 Hz, 2H), 14,04 (s, 1H)
N-(3,4-Difluorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-269) imagen382
25
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,29 (s, 2H), 7,25 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J =4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,86 (d, J =5,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J =4,3, 1,5Hz, 2H), 10,18 (s, 1H)
30 N-(4-n-Propilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-270) imagen383
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,55-1,60 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J =4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 9,93 (s, 1H)
N-(4-Bromofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-272) imagen384
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,29 (s, 2H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,52 (dd, J =6,8, 2,0 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 10,12 (s, 1H)
3-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-273) imagen385
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,29 (s, 2H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 4H), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,85 (d, J = 5,2 Hz, 1.H), 8,46 (dd, d = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 10,18 (s, 1H)
N-(3-Isoquinolil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-274) 25 imagen386
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 4,34 (s, 2H), 7,28-7,31 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,10 (d, J =7,9 Hz, 1H), 8,39 (dd, J 30 =4,2, 1,5 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 10.b8 (s, 1H)
N-(3,5-Dimetilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-275) imagen387
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 6,74 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 9,85 (s, 1H)
10 3-(4-Piridilmetiltio)-N-(3-trifluorometilfenil)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-276) imagen388
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)
15 δ 4,02 (s, 2H), 7,00 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 10,00 (s a, 1H)
N-(3,5-Diclorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-277) imagen389
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,01 (s, 2H), 6,99,7.01 (m, 3H), 7,25-7,26 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,48-8,49 (m, 2H), 9,93 (s a, 1H)
N-(3-Cloro-4-metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-278) imagen390
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 3.H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 10,07 (s, 1H)
N-(2,2-Dimetilpropil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-279) imagen391
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
10 δ 0,95 (s, 9H), 3,18 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (s a, 1H), 8,51 (dd, J =4,3, 1,5 Hz, 2H)
2-(Piperidin-1-il)carbonil-3-(4-piridilmetiltio)tiofeno (Compuesto Nº 1-280) imagen392
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,66-1,69 (m, 6H), 3,47-3,50 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 6,71 (d, J =5,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)
N-Ciclohexil-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-281) imagen393
25 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ1,19-1,29 (m, 4H), 1,37-1,46 (m, 2H), 1,59-1,63 (m, 2H), 1,67-1,72 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
N-(4-Bromo-3-metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-282) 30 imagen394
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,40 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,26 (dd, J =8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,47-7,51 (m, 3H), 8,47 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 9,82 (s a, 1H)
N-(5-Indanil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 1-283) imagen395
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1,98-2,05 (m, 2H), 2,82-2,85 (m, 4H), 4,27 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,1. Hz, 1H), 7,32-7,34 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,45-8,46 (m, 2H), 9,89 (s, 1H).
N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-284) imagen396
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ 4,25 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,74 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 20 2H), 8,48 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 10,10 (s, 1H)
N-(3-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-285) imagen397
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54-7,56 (m, 3H), 8,48 (dd, J =4,4, 1,7 Hz, 2H), 9,91 (s, 1H)
30 N-(4-Clorofenil)-1-metil-5-(4-piridilmetiltio)pyrazole-4-carboxamida (Compuesto Nº 1-286) imagen398
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,65 (s, 3H), 3,9b (s, 2H), 6,92 (dd, J =4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,32 (dd, J=7,1, 1,7 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 7,1, 1,7 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,47 (dd, J= 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,86 (s, 1H)
N-(5-Indanil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-287) imagen399
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,99-2,45 (m, 2H), 2,81-2,87 (m, 4H), 4,24 (s, 2H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33-7,34 (m, 2H), 7,40 (d, J =7,9Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,47-8,48 (m, 2H), 9,87 (s a, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)tiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-288) imagen400
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,25 (s, 2H), 7,34-7,36 (m, 4H), 7,56 (s, 2H), 7,81 (dt, J = 9,8, 2,7 Hz, 2H), 8,48 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 10,16 (s, 1H)
N-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-289) 25 imagen401
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2,34 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 30 7,55 (d, J =5,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J =5,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 10,02 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)tiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-290) imagen402
5 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,01 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J =8,6 Hz, 2H), 8,44 (dd, J =4,6, 1,5Hz, 2H), 9,43 (s, 1H)
10 N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-291) imagen403
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
15 δ 2,26 (s, 6H), 4,24 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,32-7,35 (m, 4H), 7,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,488,49 (m, 2H), 9,82 (s, 1H)
N-(3-Metilfenil)-4-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-292) imagen404
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 10,10
25 (s, 1H)
N-(4-Clorofenil)-4-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-293) imagen405
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,25 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 3H), 8,48 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 9,90 (s, 1H)
N-(4-Clorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-294) imagen406
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 6,7, 2,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 8,0, 1,8,1,2 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J= 8,0, 1,8,1,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 6,7, 2,2 Hz, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,48 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 2H), 10,37 (s, 1H)
15 N-(4-Clorofenil)-4-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 1-295) imagen407
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
20 δ 4,40 (s, 2H), 7,37-7,48 (m, 6H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,49 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 10,29 (s, 1H)
N-(lndazol-6-il)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-296) imagen408
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,4,1,5 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9,1,7 Hz, 1 H), 10,60 (s, 1 H), 12,95 (s, 1 H)
30 2-(2-Bromopiridin-4-ilmetiltio)-N-(5-indanil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-297) imagen409
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,00-2,09 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 4,9,1,8 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H)
2-(2-Bromopiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-298) imagen410
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4, 42 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H)
15
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 2,31 (s, 6H),4,42 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,6,4,9 20 Hz, 1 H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,6, 7,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,79 (s, 1 H), 7,87 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H)
N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-300) imagen411 imagen412
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,81 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H, ) 10,31 (s, 1 H)
N-(5-lndanil)-2-(2-metoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-301) imagen413
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
10 δ 1,99-2,03 (m, 2H), 2,81-2,86 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,81 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 5,2, 0,5 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H)
15
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,25 (s, 6H), 4,22-4,27 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,76 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,97 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58
20 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)
2-(2-Etoxipiridin-4-ilmetiltio)-N-(5-indanil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-303) imagen414 imagen415
25 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,80-2,86 (m, 4H), 4,25 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,77 (s, 1 H), 6,97 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5, 2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H)
30 N-(3,6-Dimetilfenil)-2-(2-isopropoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-304) imagen416
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2, 25 (s, 6H), 4,36 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)
N-(5-lndanil)-2-(2-isopropoxipiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-305) imagen417
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,80-2,86 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 6,19 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (d d, J = 5,2, 1,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H)
15 N-(3,6-Dimetilfenil)-2-(2-metoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-306) imagen418
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
20 δ 2,26 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,55,8,60 (m, 2H), 10,30 (s, 1H) imagen419
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,32 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)
2-(2-Metilpiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 1-308) imagen420
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
10 δ 2,41 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,66 (s, 1H)
Ejemplo 2
15 N-(4-Clorofenil)-2-[2-(4-piridil)etiltio]piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 2-1) imagen421
A una suspensión de hidruro sódico al 60% (35 mg, 0,88 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se le añadieron
20 sucesivamente una solución de 4-piridinetanotiol (104 mg, 0,75 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y una solución de 2-cloro-N-(4-clorofenil)piridin-3-carboxamida (200 mg, 0,75 mmol, Compuesto de referencia Nº 2-1) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) en refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadió acetato de etilo (40 ml) a la misma. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evaporó a
25 presión reducida. El sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico:acetato de etilo (3:1). El sólido se secó a presión reducida para dar 240 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 88%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz,
30 2H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 10,59 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilsulfonilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 2-2) imagen422
35 Se añadieron clorhidrato de 4-piridinemetanotiol (0,32 g, 2,0 mmol) y carbonato potásico (0,63 g, 4,5 mmol) a una solución de 2-cloro-N-(4-trifluorometilsulfonilfenil)piridin-3-carboxamida (0, 65 g, 1,8 mmol, Compuesto de referencia
5
10
15
20
25
30
35
40
Nº 2-2) en etanol (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno, después la mezcla se agitó a 65 ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), después la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 0,29 g del compuesto diana en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 37%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,44 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,07 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 4H), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H)
Ejemplo 3
N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetilsulfinil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 3-1) imagen423
Una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (65%, 160 mg, 0,60 mmol) en cloroformo (2 ml) se añadió a una solución de N-(4-clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3-carboxamida (300 mg, 0,84 mmol, Compuesto Nº 1-1) en cloroformo (18 ml) en refrigeración con hielo, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido precipitado en la mezcla de reacción se retiró por filtración y se secó a presión reducida para dar 220 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color amarillo pálido. (Rendimiento 69%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,25 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,32 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,87 (m, 1H), 10,80 (s, 1H)
Ejemplo 4
N-(4-Clorofenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-1) imagen424
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,92 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (212 mg, 0,56 mmol) a una solución de ácido 2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3carboxílico (124 mg, 0,47 mmol, Compuesto de referencia Nº 4-1) y 4-cloroanilina (72 mg, 0,56 mmol) en N,Ndimetilformamida (1,5 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió acetato de etilo (30 ml) a la mezcla de reacción, después la capa de acetato de etilo se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml), y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico:acetato de etilo (5:1). Este sólido se secó a 50 ºC a presión reducida para dar 113 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color pardo. (Rendimiento 65%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41-7,44 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,6 (s, 1H)
Los siguientes compuestos (Nº 4-2~11) se obtuvieron por un método similar al Ejemplo 4. N-(6-lndazolil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-2) imagen425
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,39 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,97-8,01 (m, 2H), 8,01 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H), 12,97 (s, 1H)
10 N-(3-Metilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-3) imagen426
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ 2,30 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20-7,31 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,55 15 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H)
N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-4) imagen427
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 6H), 4,38 (s, 2H), 6,76 (s, 1 H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6,1,7 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 5,1,2,0 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H)
N-(3,4-Dimetilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-5) imagen428
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H)
N-(3-lsopropilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-6) imagen429
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,87 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H)
15 N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-7) imagen430
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 2,23 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,63(m, 1H),7,95 (dd, J = 7,7,1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,2,2,7 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1H), 10,43(s, 1H) imagen431
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,98-2,03 (m, 2H), 2,80-2,89 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,2, 2,1 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 10,30 (s, 1H)
2-(1-Oxopiridin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-9) imagen432
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
δ 4,39 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,79-7,81 (m, 2H), 7,99 (dd, 10 J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,66 (s, 1H)
N-(4-terc-Butilfenil)-2-(1-oxopiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 4-10) imagen433
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (s, 9H), 4,38 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 5,2, 2,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 5,2, 2,1 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1H)
20 imagen434
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 4,40 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,6,4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,92-7,98 (m, 4H), 8,52 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H)
Ejemplo 5
N-(4-Clorofenil)-2-[1-(4-piridil)etiltio]piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 5-1) imagen435
5
10
15
20
25
30
35
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,29 ml, 1,7 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (330 mg, 0,87 mmol) a una solución de ácido 2-[1-(4-piridil)etiltio]piridin-3-carboxílico (200 mg, 0,77 mmol, Compuesto de referencia Nº 5-1) y 4-cloroanilina (110 mg, 0,85 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Se añadió acetato de etilo (30 ml) a la mezcla de reacción, la capa de acetato de etilo se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y dos veces salmuera (30 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante por evaporación a presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 41 mg del compuesto diana en forma de un sólido incoloro. (Rendimiento 14%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 5,16 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 10,60 (s, 1 H)
El compuesto siguiente (Nº 5-2) se obtuvo por un método similar al Ejemplo 5.
N-(3-Clorofenil)-2-[1-(4-piridil)etiltio]piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 5-2) imagen436
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 5,16 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 8,1, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H) Ejemplo 6
2-(2-Carboxipiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 6-1) imagen437
Una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,5 ml) se añadió a una solución de N-(3,5-dimetilfenil)-2-(2etoxicarbonilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (95 mg, 0,22 mmol, Compuesto Nº 1-241) en metanol (2 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (1 ml) a la mezcla de reacción y esta mezcla se diluyó con acetato de etilo (35 ml). La mezcla se lavó con salmuera (20 ml), y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, después el residuo resultante se retiró por filtración. El sólido se lavó con éter dietílico y después se secó a 50 ºC a presión reducida para dar 74 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color naranja. (Rendimiento 84%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,64 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,56-8,59 (m, 2H), 10,31 (s, 1H), 12,50-13,50 (s a, 1H)
Ejemplo 7 imagen438
5
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (40 ml, 0,23 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (51 mg, 0,14 mmol) a una solución de 2-(2-carboxipiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (42 mg, 0,11 mmol, Compuesto Nº 6-1) y N-propilamina (34 µl, 0,41 mmol) en N,N10 dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente, esta mezcla se agitó a 40 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), después la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (40 ml) y salmuera (30 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se lavó con éter dietílico. Este sólido se secó a 50 ºC, a presión reducida, para dar 21 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento
15 46%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,48-1,56 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 3,20-3,25 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd , J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,71 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)
20 Los siguientes compuestos (Nº 7-2~4) se obtuvieron por un método similar al Ejemplo 7.
25 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 6H), 4,55 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 7,92-7,96 (m, 3H), 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H)
30 N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metilaminocarbonilpiridin-4-ilmetiltio)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 7-3) imagen439 imagen440
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ 2,25 (s, 6H), 2,79 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,59 (m, 35 1 H), 7,94 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 4,9,1,7 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 10,32 (s, 1 H) imagen441
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,44-3,45 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,61 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,64 (s, 1 H), 10,32 (s, 1H)
10 Ejemplo 8
2-(2-Carbamoilpiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 8-1) imagen442
15 Se añadieron trifenilfosfina (200 mg, 0,76 mmol) y tetrabromuro de carbono (273 mg, 0,82 mmol) a una solución de 2-carbamoil-4-(hidroximetil)piridina (101 mg, 0,66 mmol, Compuesto de referencia Nº 13-1) en cloruro de metileno (3 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente de la solución de reacción se evaporó a presión reducida y después, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
20 sílice para dar 4-bromometil-2-carbamoilpiridina. Se añadió gota a gota trietilamina (134 ml, 0,96 mmol) a una solución de éster intermedio de bromo y N-(3,5-dimetilfenil)-2-tiopiridona-3-carboxamida (103 mg, 0,40 mmol, Compuesto de referencia Nº 18-1) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), después la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y salmuera (50 ml), y
25 después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 40 mg del compuesto diana en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 16%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,59-7,61 (m, 2H), 7,93 (dd, J =
30 7,6,1,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 4,9,1,8 Hz, 1 H), 10,32 (s, 1H)
Ejemplo 9
35 N-(3,5-Dimetilfenil)-1-metil-5-(4-piridilmetiltio)pirazol-4-carboxamida (Compuesto Nº 9-1) imagen443
5
10
15
20
25
30
35
40
45
4-(4-Formil-3-metoxifenoxi)butirilaminometilpoliestireno (100 mg, 0,055 mmol) se hinchó con una solución de ortoformiato de etilo (3,0 ml) en N,N-dimetilformamida anhidra (3,0 ml). Se le añadieron 3,5-dimetilanilina (130 mg, 1,1 mmol) y ácido acético (0,033 ml), entonces el todo se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (63 mg, 0,29 mmol) a la mezcla de reacción, entonces esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se filtró, y entonces se lavó esta resina de poliestireno se lavó con metanol (6,0 ml) y entonces con cloroformo (6,0 ml) tres veces alternativamente. La resina se lavó con éter dietílico (6,0 ml), y se secó a presión reducida dando poliestireno derivado de amina (I).
Por otro lado, ácido 5-yodo-1-metilpirazol-4-carboxílico (150 mg, 0,58 mmol), preparado mediante hidrólisis de éster etílico del ácido 5-yodo-1-metilpirazol-4-carboxílico (Compuesto de referencia Nº 15-2), y cloruro de oxalilo (0,053 ml, 0,61 mmol) se agitaron a 50 ºC durante 1 hora. Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,9 mmol) y poliestireno derivado de amina (I) a una solución de cloruro de 5-yodo-1-metilpirazol-4-carbonilo preparada mediante un método anterior en cloruro de metileno anhidro (3,3 ml), y entonces el todo se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se filtró, la resina de poliestireno se lavó con metanol (6,0 ml) y cloroformo (6,0 ml) cuatro veces alternativamente, y entonces la resina se lavó con éter dietílico (6,0 ml), y se secó a presión reducida dando poliestireno derivado de amida (II). Esta resina (II), tris (dibencilideneacetona)dipaladio (0) (160 mg, 0,17 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (400 mg, 0,73 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,3 mmol) se suspendieron en N,N-dimetilacetamida (5,0 ml). Esta suspensión se congeló, se dejó reposar a presión reducida, y se fundió. Este procedimiento se repitió dos veces y se retiró el oxígeno disuelto en el disolvente, se le añadió clorhidrato de 4-piridinemetanotiol (0,40 g, 2,70 mmol), y entonces la mezcla de reacción se agitó a 60 ºC bajo una atmósfera de argón durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó la resina resultante con N,Ndimetilformamida (6,0 ml) dos veces, con metanol (6,0 ml) y cloroformo (6,0 ml) tres veces alternativamente, y con éter dietílico (6,0 ml), entonces se secó a presión reducida. Se añadió una solución de ácido trifluoroacético al 20% en cloruro de metileno (5,0 ml) a esta resina, el todo se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se separó por filtración resina de poliestileno. El filtrado se diluyó con cloruro de metileno (4,0 ml), y entonces se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para ajustar a pH 7. La capa de cloruro de metileno se evaporó a presión reducida, y entonces el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 7,0 mg del compuesto del título como un sólido de color amarillo. (Rendimiento 36%) RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,33 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,22 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,81 (s, 1H) imagen444
Los siguientes compuestos (Nº 9-2∼47) se obtuvieron por un método similar al Ejemplo 9. N-(5-Indanil)-1-metil-5-(4-piridilmetiltio)pirazol-4-carboxamida (Compuesto Nº 9-2) imagen445
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,08-2,11 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,94 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H)
N-(4-Cloro-3-metilfenil)-1-metil-5-(4-piridilmetiltio)pirazol-4-carboxamida (Compuesto Nº 9-3) imagen446
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,39 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,93 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J =8,6Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,82 (s, 1H) 1-Metil-5-(4-piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)pirazol-4-carboxamida (Compuesto Nº 9-4) imagen447
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,67 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,92 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 9,04 (s, 1H)
1-Metil-5-(4-piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)pirazol-4-carboxamida (Compuesto Nº 9-5) imagen448
20 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,64 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,91-6,92 (m, 2H), 7,21 (d, J =8,9 Hz, 2H), 7,60 (d, J =8,9Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,45-8,47 (m, 2H), 8,96 (s, 1H)
N-(4-Isopropoxifenil)-1-metil-5-(4-piridilmetiltio)pirazol-4-carboxamida (Compuesto Nº 9-6) 25 imagen449
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,34 (d, J =6,1 Hz, 6H), 3,61 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 6,89 (dt, J =9,8, 2,8Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (dt, J = 9,8, 2,8 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,74 (s, 1H)
N-(5-Indanil)-2-(4-piridilmetiltio)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 9-7) imagen450
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,74-1,84 (m, 4H), 2,06-2,12 (m, 2H), 2,68 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88-2,94 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 9-8) 15 imagen451
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
δ 1,77-1,82 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,68 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,07 (dd, 20 J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,19 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H)
N-(4-Cloro-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 9-9) imagen452
25 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,76-1,84 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,05 (dd, J =4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
30 2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 9-10) imagen453
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,77-1,86 (m, 4H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,46 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H)
2-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 9-11) imagen454
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,75-1,84 (m, 4H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,30 (s a, 1H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)
15 N-(4-Isopropoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxamida (Compuesto Nº 9-12) imagen455
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
20 δ 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,78-1,82 (m, 4H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (dd, J =4,4, 1,7Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H)
N-(3-Metilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-13) 25 imagen456
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
δ 2,38 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,12-7,13 (m, 3H), 7,25-7,26 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,48 30 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
N-(5-Indanil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-14) imagen457
5 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,06-2,13 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 6,48 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,12-7,14 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H)
10 N-(3-Fluoro-4-metilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-15) imagen458
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
15 δ 2,26 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 3,98 (s, 2H), 6,49 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, 5H), 7,54 (dd, J = 12,2, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
N-(3-Isopropilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-16) imagen459
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,28 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,94 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 6,48 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,14 (m, 3H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)
N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-17) imagen460
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,30 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 3,98 (s, 2H), 6,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,00 (t, J =8,9 Hz, 1H), 7,13-7,14 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 6,7, 2,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H)
N-(3-Isoquinolil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-18) imagen461
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,04 (s, 2H), 6,46 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,05 (s, 1H)
15 N-(3-Clorofenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-19) imagen462
20 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,99 (s, 2H), 6,50 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, 4H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 8,2, 2,1,0,9 Hz, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,78 (t, J =2,1 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
N-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-20) 25 imagen463
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,99 (s, 2H), 6,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,92 (d, J =2,7 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
N-(3-Cloro-4-metilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-21) imagen464
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,36 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 6,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,13-7,14 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,74 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
15 N-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-22) imagen465
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
20 δ 1,33 (s, 9H), 3,98 (s, 2H), 6,49 (d, J =3,4 Hz, 1H), 7,13-7,14 (m, 3H), 7,39 (d, J =8,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,74 (s a, 1H), 8,57 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
5-(4-Piridilmetiltio)-N-(6-quinolil)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-23) imagen466
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,01 (s, 2H), 6,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J =8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,00 (sa, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,44 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,59 (dd, J =4,4, 1,7 Hz, 2H), 8,87 (dd, J = 4,0, 1,5 Hz, 1H)
N-(4-Bromo-3-metilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-24) imagen467
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,42 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 6,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,13-7,14 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (s a, 1H), 8,57 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H)
5-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-25) 15 imagen468
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
δ 3,98 (s, 2H), 6,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 20 2H), 7,66 (d, J = .9 Hz, 2H), 7,78 (s a, 1H), 8,58 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H)
N-(4-Dimetilaminofenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-26) imagen469
25 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,95 (s, 6H), 3,97 (s, 2H), 6,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (s a, 1H), 8,56 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H)
30 N-(1-Acetil-2,3-dihidroindol-5-il)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-27) imagen470
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,23 (s, 3H), 3,23 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,09 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,12-7,17 (m, 4H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (s a, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H)
N-(4-Isopropoxifenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-28) imagen471
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,97 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,48 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,51 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H)
15 5-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometiltiofenil)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-29) imagen472
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)
20 δ 3,99 (s, 2H), 6,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 766 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H)
N-(4-Bromofenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-30) imagen473
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,98 (s, 2H), 6,50 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J =9,2 Hz, 2H), 7,77 (s a, 1H), 8,57 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H)
N-(3-Metilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-31) imagen474
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,35 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 6,87 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,39 (d, J =3,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
15 N-(5-Indanil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-32) imagen475
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
20 δ 2,07-2,10 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 6,87 (d, J =3,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J =7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,57 (s a, 1H), 8,53 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H)
N-(3-Fluoro-4-metilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-33) 25 imagen476
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,24 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 3,99 (s, 2H), 6,86 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,13 (m, 4H), 7,40 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)
N-(3-Isopropilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-34) imagen477
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
10 δ 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,91 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,27 (t, J = .8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)
N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-35) 15 imagen478
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
δ 2,27 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 3,99 (s, 2H), 6,87 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,98 (t, J =8,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 20 7,31 (m, 1H), 7,39 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H)
N-(3-Isoquinolil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-36) imagen479
25 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,02 (s, 2H), 6,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,85 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J =7,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 9,00 (s, 1H)
30 N-(3-Clorofenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-37) imagen480
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,00 (s, 2H), 6,89 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,1, 2,1,0,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,70 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)
N-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-38) imagen481
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,01 (s, 2H), 6,89 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,43 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,85 (d, J =2,7Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
15 N-(3-Cloro-4-metilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-39) imagen482
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
20 δ 2,34 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 6,87 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (s a, 1H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)
N-(4-terc-Butilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-40) imagen483
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,31 (s, 9H), 3,98 (s, 2H), 6,86 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H)
5-(4-Piridilmetiltio)-N-(6-quinolil)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-41) imagen484
RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
10 δ 4,01 (s, 2H), 6,91 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,86 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H)
N-(4-Bromo-3-metilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-42) 15 imagen485
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,39 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 6,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 20 7,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (s a, 1H), 8,53 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)
5-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-43) imagen486
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,00 (s, 2H), 6,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H)
N-(1-Acetil-2,3-dihidroindol-5-il)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-44) imagen487
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,23 (s, 3H), 3,22 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,08 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J =4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,53 (dd, J =4,6, 1,5 Hz, 2H)
N-(4-Isopropoxifenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-45) imagen488
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,33 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 3,98 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,54 (s a, 1H), 8,52 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H)
5-(4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometiltiofenil)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-46) imagen489
20 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,01 (s, 2H), 6,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,63-7,68 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 2H)
N-(4-Bromofenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 9-47) 25 imagen490
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,99 (s, 2H), 6,87 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H)
Ejemplo 10
Yoduro de N-(3,5-dimetilfenil)-2-[4-(1-metilpiridinio)metiltiolpiridin-3-carboxamida (Compuesto Nº 10-1) imagen491
10
Se añadió yoduro de metilo (36 µl, 0,57 mmol) a una solución de N-(3,5-dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)piridin-3carboxamida (100 mg, 0,29 mmol, Compuesto Nº 1-106) en acetona (3 ml) a temperatura ambiente, el todo se agitó bajo condiciones de sombra durante 28 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y entonces se purificó el
15 residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 80 mg del compuesto objetivo como un aceite de color amarillo. (Rendimiento 57%) RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,28 (s, 6H), 4,37 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J =6,1 Hz, 2H), 8,48 (dd, J =4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H)
20 Ejemplo 11
N-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida (Compuesto Nº 11-1) imagen492
25
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,8 mmol) a una suspensión de N-(3-fluoro-6-trifluorometilfenil)-2yodobenzamida (1,00 g, 2,4 mmol, Compuesto de referencia Nº 2-3), bis(dibencilidenacetona)dipaladio (0,12 g, 0,20 mmol), y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,28 g, 0,49 mmol) en N,N-dimetilacetamida (20 ml) a temperatura 30 ambiente, entonces se selló el frasco de reacción. La mezcla se coaguló con nitrógeno líquido, se selló a presión reducida, se dejó reposar hasta temperatura ambiente, y entonces se retiró el oxígeno disuelto (la operación de desgasificación). La operación de desgasificación se realizó adicionalmente, y entonces la mezcla de reacción se agitó a 60 ºC bajo una atmósfera de argón durante 19 horas. La mezcla de reacción se dejó reposar, se diluyó con acetato de etilo (70 ml), entonces se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con salmuera (70 ml) dos veces, se
35 secó sobre sulfato de magnesio anhidro, entonces se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando 0,29 g del compuesto objetivo como sólido incoloro. (Rendimiento 29%) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,27 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,35 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
40 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 10,87 (s, 1H)
Los siguientes compuestos (Nº 11-2∼5) se obtuvieron por un método similar al Ejemplo 11.
N-(4-Clorofenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 11-2) 45 imagen493
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,25 (s, 2H), 6,63 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J =9,0 Hz, 2H), 8,48 (dd, J =4,4, 1,7Hz, 2H), 10,26 (s, 1H)
N-(4-Clorofenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 11-3) imagen494
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,23 (s, 2H), 7,13 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J =3,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J =4,4, 1,7Hz, 2H), 10,31 (s, 1H)
15 N-(3,5-Dimetilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)furan-2-carboxamida (Compuesto Nº 11-4) imagen495
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 2,26 (s, 6H), 4,25 (s, 2H), 6,61 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,23 (dd, J =4,3, 1,5Hz, 2H), 7,24 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 8,48 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 2H), 9,94 (s, 1H)
N-(3,5-Dimetilfenil)-5-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto Nº 11-5) imagen496
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 2,31 (s, 6H), 3,98 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J =4,6, 1,8Hz, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (s a, 1H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H)
Ejemplos de formulación
A continuación se muestran ejemplos de formulación típicos de los compuestos de la presente invención. 5 1) Comprimido en 100 mg
Compuesto de la presente invención 1 mg Lactosa 66,4 mg Almidón de maíz 20 mg
Carboximetilcelulosa cálcica 6 mg Hidroxipropilcelulosa 4 mg Estearato de magnesio 0,6 mg
Los comprimidos de acuerdo con la formulación anteriormente mencionada se recubren con 2 mg/comprimido de un
10 agente de recubrimiento, que es un agente de recubrimiento convencional, tal como, hidroxipropilmelticelulosa, macrogol o resina de silicona, para obtener comprimidos recubiertos deseados. Los comprimidos deseados pueden obtenerse cambiando apropiadamente los tipos y las cantidades del compuesto de la presente invención así como los aditivos. 2) Cápsula en 150 mg
15 Compuesto de la presente invención 5 mg Lactosa 145 mg
Pueden obtenerse cápsulas deseadas cambiando adecuadamente la proporción de mezcla del compuesto de la presente invención con respecto a lactosa 3) Solución oftálmica en 100 ml
20 Compuesto de la presente invención 100 mg Cloruro de sodio 900 mg Polisorbato 80 200 mg Hidróxido sódico en cantidad suficiente Ácido clorhídrico en cantidad suficiente Agua purificada estéril en cantidad suficiente
Las soluciones oftálmicas deseadas pueden obtenerse cambiando apropiadamente los tipos y las cantidades del compuesto de la presente invención y los aditivos.
25 Ensayos farmacológicos
1. Ensayos de evaluación de los efectos inhibidores sobre la angiogénesis
Como uno de los métodos más utilizados para evaluar los efectos inhibidores de los fármacos sobre la angiogénesis,
30 en Cancer Res., 59, 99-106 (1999) se describió un ensayo de acción inhibidora sobre el crecimiento celular usando un sistema de evaluación de reacción de crecimiento HUVEC inducido por VEGF. De acuerdo con el método descrito en la bibliografía mencionada anteriormente, se realizaron ensayos de acción inhibidora de los compuestos de la presente invención sobre el crecimiento celular, se calcularon sus tasas de inhibición sobre el crecimiento celular y los efectos inhibidores de los compuestos de la presente invención sobre la angiogénesis se evaluaron
35 usando, como índices, las tasas obtenidas.
Preparación de soluciones compuesto de ensayo
Cada compuesto de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido (en lo sucesivo en el presente documento con la
40 abreviatura “DMSO”), y la solución obtenida se diluyó con una solución tampón de ácido fosfórico disponible en el comercio (en lo sucesivo en el presente documento con la abreviatura “PBS”) para preparar una solución compuesto de ensayo de 20 µg/ml.
Preparación de suspensión de HUVEC
45 Se suspendieron HUVEC en medio F12K que contenía suero bovino fetal (en lo sucesivo en el presente documento con la abreviatura “SBF”) al 0,5 %, para preparar una suspensión de HUVEC de 2x104 células/ml.
Preparación de solución de VEGF 50 Se disolvió VEGF en PBS que contenía albúmina de suero bovino al 0,1% y la solución obtenida se diluyó con el medio F12K que contenía SBF al 0,5 % para preparar una solución de VEGF de 400 ng/ml.
Método de ensayo y método de medición
5 1) La suspensión HUVEC se inoculó en cada cantidad de 100 µl en cada pocillo de una placa de 96 pocillos recubierta con colágeno de tipo I (2x103 por pocillo). 2) Un día después de la inoculación, la solución compuesto de ensayo se añadió en una cantidad de 5 µl por pocillo.
10 3) Una hora después de añadir la solución compuesto de ensayo, se añadió la solución VEGF en una cantidad de 5 µl por pocillo. 4) Tres días después de añadir la solución VEGF, se añadió kit-8 de recuento celular (Dojin Chemical Co., Ltd.) en una cantidad de 10 µl por pocillo. 5) Después de tres horas, la placa mencionada anteriormente se asoció a un absorciómetro (contador multi
15 marca ARVO) y se midió la absorbancia de cada suspensión de pocillo (en lo sucesivo en el presente documento denominado “suspensión compuesto de ensayo”) a 450 nm. 6) Se realizó un ensayo de la misma manera que la indicada en 1) a 5) excepto que, en lugar de la solución compuesto de ensayo, se usó DMSO al 1,0 %. Este resultado se usó como un control.
20 La incubación se realizó en condiciones de 37 ºC, dióxido de carbono al 5 % y aire al 95 % en una incubadora a través de las etapas de ensayo mencionadas anteriormente.
Cálculo de las tasas de inhibición del crecimiento celular
25 Las tasas de inhibición del crecimiento celular, que son índices de los efectos inhibidores de la angiogénesis, se calcularon mediante la siguiente ecuación de cálculo
Ecuación de cálculo 30 Tasa de inhibición del crecimiento celular (%) = 100-{(Absorbancia de la suspensión del compuesto de ensayo-A) / (absorbancia del control -A)] x 100
A: Absorbancia solo de la suspensión celular (célula+medio)
35 Resultado de ensayo y análisis
Como ejemplos de los resultados de ensayo, la Tabla 1 muestra las tasas de inhibición del crecimiento celular (%) de los compuestos de ensayo (Compuestos Nº 1-1, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-30, 1-35, 1-38, 1-42, 1-47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-54, 1-55, 1-61, 1-64, 1-65, 1-69, 1-70, 1-72, 1-74, 1-75, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-83, 1-84, 1-85, 1-87,
40 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-95, 1-96, 1-99, 1-102, 1-104, 1-106, 1-111, 1-136, 1-137, 1-158, 1-175, 1-209, 1-213, 1-214, 1-215, 1-216, 1-226, 1-227, 1-228, 1-230, 1-231, 1-232, 1-236, 1-241, 1-246, 1-248, 1-249, 1-250, 1-251, 1-252, 1253, 1-255, 1-256, 1-263, 1-269, 1-270, 1-273, 1-274, 1-275, 1-276, 1-283, 1-284, 1-285, 1-287, 1-289, 1-290, 1-291, 1-292, 1-296, 1-300, 1-307, 1-308, 4-1, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 5-2, 6-1, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4 y 8-1).
45 Tabla 1
Compuesto
Tasa de inhibición del crecimiento celular (%) Compuesto Tasa de inhibición del crecimiento celular (%)
1-1
100 1-227 60
1-20
100 1-228 100
1-21
99 1-230 100
1-22
100 1-231 100
1-23
100 1-232 75
1-30
100 1-236 100
1-35
100 1-241 96
1-38
100 1-246 76
1-42
94 1-248 75
1-47
100 1-249 100
1-48
100 1-250 86
1-49
100 1-251 77
1-50
94 1-252 100
1-51
98 1-253 100
1-54
100 1-255 85
Compuesto
Tasa de inhibición del crecimiento celular (%) Compuesto Tasa de inhibición del crecimiento celular (%)
1-55
100 1-256 100
1-61
65 1-263 100
1-64
100 1-269 53
1-65
100 1-270 99
1-69
95 1-273 100
1-70
58 1-274 95
1-72
100 1-275 100
1-74
100 1-276 100
1-75
100 1-283 100
1-77
100 1-284 100
1-78
100 1-285 100
1-79
100 1-287 95
1-80
100 1-289 100
1-83
100 1-290 100
1-84
100 1-291 100
1-85
95 1-292 100
1-87
100 1-296 100
1-90
100 1-300 100
1-91
100 1-307 100
1-92
100 1-308 92
1-93
72 4-1 93
1-95
100 4-3 100
1-96
70 4-4 100
1-99
100 4-5 100
1-102
55 4-6 100
1-104
100 4-7 100
1-106
100 4-8 98
1-111
100 4-9 100
1-136
100 4-10 100
1-137
100 4-11 100
1-158
100 5-2 96
1-175
100 6-1 72
1-209
99 7-1 100
1-213
100 7-2 100
1-214
92 7-3 100
1-215
100 7-4 100
1-216
100 8-1 100
1-226
100
Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de la presente invención demuestran excelentes acciones inhibidoras sobre el crecimiento celular. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen excelentes efectos inhibidores sobre la angiogénesis. 5
2. Ensayos de evaluación de efectos anticancerosos
Como uno de los métodos más utilizados para evaluar los efectos anticancerosos de los fármacos, en Cancer Res., 59, 5209-5218 (1999) se describió un ensayo de acción inhibidora sobre el crecimiento tumoral usando modelos de
10 cáncer murino. De acuerdo con el método descrito en la bibliografía mencionada anteriormente, se realizaron los ensayos de acción inhibidora de los compuestos de la presente invención sobre el crecimiento tumoral, se calcularon sus tasas de inhibición sobre el peso tisular tumoral y, usando como índices las tasas obtenidas, se evaluaron los efectos anticancerosos de los compuestos de la presente invención.
15 Preparación de la suspensión del compuesto de ensayo.
A cada compuesto de ensayo se le añadió una solución acuosa de metilcelulosa al 1 % para realizar su suspensión con un ultrasonido para así preparar una suspensión del compuesto de ensayo de 10 mg/ml.
Preparación de la suspensión de células B16 5 Se añadió solución fisiológica a células B16 para preparar una suspensión de células B16 de 3,3x107 células/ml.
Método de ensayo y método de medición
10 1) El dorso de cada ratón (ratón C57BL/6, hembra, de seis meses de vida), anestesiado con Nembutal, se rasuró con una depiladora. 2) Varios días después del rasurado, la suspensión de células B16 (300 µΙ) se inyectó por vía intradérmica en el dorso del ratón anestesiado con Nembutal. 3) Desde el día de la inyección de las células B16 (es decir, día cero) hasta el día 10, la suspensión del
15 compuesto de ensayo (100 mg/kg/día) se administró diariamente por vía oral una vez al día. 4) Diez días después de la inyección de las células, el ratón se sometió a eutanasia con gas CO2 5) Se extirpó un tejido tumoral del ratón, y el peso del tejido tumoral se midió con una báscula electrónica 6) Se realizó un ensayo de la misma manera que la indicada en 1) a 5) excepto que, en lugar de la suspensión del compuesto de ensayo, se usó la solución acuosa de metilcelulosa al 1 %, y este resultado se usó como un
20 control.
Cálculo de la tasa de inhibición del peso tisular tumoral
Las tasas de inhibición del peso tisular tumoral (el promedio de nueve ratones por grupo), que son índices de los 25 efectos anticancerosos, se calcularon a partir de la siguiente ecuación de cálculo. Ecuación de cálculo
Tasa de inhibición de peso tisular tumoral (%) = 100·(Mx / Mo)x100
30 Mo: Peso tisular tumoral del grupo control Mx: Peso tisular tumoral del grupo de administración de la solución del compuesto de ensayo
Resultados del ensayo y análisis
35 Como ejemplos de resultados del ensayo, la Tabla 2 muestra las tasas de inhibición del peso tisular tumoral de los compuestos de ensayo (Compuestos Nº 1-21, 1-22, 1-23, 1-38, 1-48, 1-51, 1-54, 1-80, 1-99, 1-104, 1-106, 1-136, 1137, 1-158, 1-230, 1-296, 4-4, 4-8, 4-9 y 4-11).
Tabla 2
Compuesto
Tasa de inhibición del peso tisular tumoral (%) compuesto Tasa de inhibición del peso tisular tumoral (%)
1-21
65 1-106 71
1-22
45 1-136 53
1-23
57 1-137 66
1-38
43 1-158 76
1-48
73 1-230 66
1-51
59 1-296 71
1-54
69 4-4 77
1-80
66 4-8 80
1-99
64 4-9 77
1-104
49 4-11 62
40 Como se muestra en la Tabla 2, los compuestos de la presente invención demostraron excelentes acciones inhibidoras sobre el crecimiento tumoral. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen excelentes efectos anticancerosos.
3) Ensayos de evaluación de efectos antiartríticos
45 Como uno de los métodos de evaluación más utilizados sobre los efectos antiartríticos de los fármacos, se conoce un ensayo de acción inhibidora sobre el edema en patas usando modelos de artritis por adyuvante en ratas. Se realizaron ensayos de acción inhibidora de edema en patas de los compuestos de la presente invención, se calcularon sus tasas de inhibición de edema en patas y los efectos antiartríticos de los compuestos de la presente
50 invención se evaluaron usando, como índices, las tasas obtenidas.
Preparación de la suspensión del compuesto de ensayo
A cada compuesto de ensayo se le añadió una solución acuosa de metilcelulosa al 1 % para realizar su suspensión, preparando así una suspensión del compuesto de ensayo de 2 mg/ml. 5 Preparación del adyuvante
Se añadió parafina líquida a Mycobacterium-butyricum para realizar su suspensión para preparar adyuvante de 6 mg/ml. 10 Método experimental
1) Para inducir la artritis, el adyuvante (0,1 ml) se inyectó, por vía subcutánea, en una sola pata trasera izquierda de cada rata (rata Lewis, macho, de nueve semanas de vida).
15 2) Desde el día de la inyección del adyuvante (es decir, día cero) hasta el día 20, la suspensión del compuesto de ensayo (10 mg/kg/día) se administró diariamente, por vía oral, una vez al día consecutivamente. 3) El día de la inyección del adyuvante, un día, cuatro días, siete días, 11 días, 14 días, 18 días y 21 días después, cada volumen de la pata de ambas patas traseras se midió con un pletismómetro. 4) Se realizó un ensayo de la misma manera que la indicada en 1) a 3) excepto que, en lugar de la suspensión
20 del compuesto de ensayo, se usó la solución acuosa de metilcelulosa al 1 % y este resultado se usó como un control.
Método de evaluación
25 En cada grupo de administración del compuesto de ensayo se calculó la tasa de inhibición del edema de cada pata en una pata no tratada con adyuvante (pata con inflamación secundaria) con respecto al edema de la pata en una pata con inflamación secundaria en un grupo control, y los efectos antiartríticos de los compuestos de la presente invención se evaluaron usando, como índices, las tasas obtenidas.
30 Cálculo de las tasas de inhibición del edema de la pata
Se calcularon las tasas de inhibición del edema de la pata a partir de la siguiente ecuación de cálculo 1 y después, a partir de la ecuación 2, se calcularon las tasas de inhibición del edema de la pata (promedio de ocho ratas por grupo), que son índices de los efectos antiartríticos.
35 Ecuación de cálculo 1
Tasa del edema de la pata (%) = (volumen de la pata después del tratamiento con adyuvante/volumen de la pata antes del tratamiento con adyuvante) X 100
40 Ecuación de cálculo 2
Tasa de inhibición del edema de la pata (%) = 100·{(Sx·100) / (So·100)} x 100
So: Tasa del edema de la pata del grupo control 45 Sx: Tasa del edema de la pata del grupo de administración de la suspensión del compuesto de ensayo
Resultados de ensayo y análisis
Como los ejemplos de resultados del ensayo, la Tabla 3 muestra las tasas de inhibición del edema de la pata (%)de 50 los compuestos de ensayo (Compuestos Nº 1-22, 1-38, 1-54, 1-104, 1-106, 1-137, 1-158 y 4-4) obtenidos 21 días después.
Tabla 3
Compuesto
Tasa de inhibición del edema de la pata (%) Compuesto Tasa de inhibición del edema de la pata (%)
1-22
27 1-106 46
1-38
25 1-137 39
1-54
60 1-158 22
1-104
32 4-4 21
55 Como se observa en la Tabla 3, los compuestos de la presente invención demostraron acciones inhibidoras de edema en pata. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen excelentes efectos antiartríticos.
4. Ensayos de evaluación de los efectos inhibidores de la neovascularización coroidea 149
Como uno de los métodos más utilizados para evaluar los efectos inhibidores de los fármacos sobre la neovascularización coroidea, en Graefe's Arch. Cli. Exp. Ophthalmol., 235, 313-319 (1997) se describió un ensayo de incidencia de neovascularización usando modelos de neovascularización coroidea. De acuerdo con el método descrito en la bibliografía mencionada anteriormente, se realizaron ensayos de incidencia de neovascularización de los compuestos de la presente invención, se calcularon las proporciones de las tasas de incidencia de neovascularización de los compuestos de la presente invención con respecto a una tasa de incidencia de neovascularización del grupo de administración con vehículo (grupo control) y los efectos inhibidores de los compuestos de la presente invención sobre la neovascularización coroidea se evaluaron usando, como índices, las proporciones obtenidas.
Preparación de las soluciones del compuesto de ensayo
A cada compuesto de ensayo se le añadió una solución acuosa de metilcelulosa al 1 % para realizar su suspensión preparando así una suspensión del compuesto de ensayo de 6 mg/10 ml. Preparación de modelos de neovascularización coroidea inducida por láser en ratas.
1) Por vía intramuscular se administró una solución mixta 7:1 (1 ml/kg) de una inyección de clorhidrato de quetamina al 5 % y una inyección de clorhidrato de xilazina al 2 % a las ratas (ratas Noruegas Pardas, macho, de ocho semanas de vida, con un peso 200 a 250 g) para anestesiarlas por vía sistémica. 2) Para producir midriasis, se instiló en los ojos una solución oftálmica de tropicamida-clorhidrato de fenilefrina (marca registrada: Mydrin-P) y después se realizó la fotocoagulación en una membrana de Bruch de cada rata usando un aparato de fotocoagulación láser de kriptón. La radiación láser se realizó en ocho manchas por ojo para impedir superficialmente el engrosamiento de los vasos retinales en una sección posterior del fondo ocular y enfocándose en el sitio profundo retinal. Las condiciones de fotocoagulación se ajustaron a 100 µm de tamaño de mancha, 100 mM de rendimiento y 0,1 s de tiempo de coagulación. 3) Después de la fotocoagulación, el fondo ocular se fotografió para confirmar los sitios de fotocoagulación (radiación láser).
Método de ensayo y método de medición
1) Desde el día de la radiación láser (es decir, día cero) hasta el día 6, la suspensión del compuesto de ensayo (30 mg/kg/día) se administró diariamente por vía oral una vez al día durante siete días. 2) Como grupo de administración con vehículo (grupo control), se realizó un ensayo de la misma manera que la indicada en 1) excepto que, en lugar de la suspensión del compuesto de ensayo, se usó la solución acuosa de metilcelulosa al 1 %, y este resultado se usó como un control.
Método de evaluación.
1) Siete días después de la fotocoagulación, se inyectaron 0,1 ml de una solución acuosa de fluoresceína al 10 % en una vena de la cola de la rata, y se realizó una fotografía del fondo con fluoresceína. 2) A continuación, en la fotografía del fondo con fluoresceína, se consideró como un valor negativo si no se observaba ninguna mancha con filtración de fluorescencia y si se observaba una mancha con filtración de fluorescencia se consideraba como un valor positivo. Los sitios de fotocoagulación en los que se observaba una pequeña filtración de fluorescencia se consideraron positivos cuando se presentaba en dos sitios. 3) Las tasas de incidencia de neovascularización se calcularon de acuerdo con la ecuación de cálculo 1. Las proporciones de las tasas de incidencia de neovascularización de los grupos de administración tratados con el compuesto de ensayo con las del grupo de administración tratado vehículo se calcularon de acuerdo con la ecuación de cálculo 2 a partir de las tasas de incidencia de neovascularización de los grupos de administración respectivos.
Ecuación de cálculo 1
Tasa de incidencia de neovascularización (%) = (número de sitios con fotocoagulación positiva/número total de sitios con fotocoagulación)x100
Ecuación de cálculo 2
Proporción de tasa de incidencia de neovascularización del grupo de administración tratado con compuesto de ensayo con respecto a la del grupo de administración tratado con vehículo (grupo control) (% de control) = Ax/ Aox100
Ao: Tasa de incidencia de neovascularización del grupo de administración tratado vehículo (grupo control) (% de control) Ax: Tasa de incidencia de neovascularización del grupo de administración tratado con el compuesto de ensayo
Resultados de ensayo y análisis Como ejemplos de los resultados de ensayo, la Tabla 4 muestra proporciones (% de control) de las tasas de incidencia de neovascularización de los grupos de administración tratados con el compuesto de ensayo (Compuestos Nº 1-21, 1-23, 1-54, 1-80, 1-106, 1-136, 1-137, 1-296 y 4-4) en comparación con las del grupo de administración tratado con vehículo (grupo control)
Tabla 4
Compuesto
Proporción de tasa de incidencia neovascularización (% de control) de Compuesto Proporción de tasa de incidencia de neovascularización (% de control)
1-21
15 1-136 38
1-23
26 1-137 65
1-54
51 1-296 24
1-80
18 4-4 26
1-106
22
Los valores son el promedio de tres a cuatro individuos y de seis a ocho ojos.
10 Como se muestra en la Tabla 4, los compuestos de la presente invención demuestran tasas de incidencia de neovascularización más bajas en comparación con las del vehículo y tienen efectos inhibidores sobre la neovascularización coroidea.
15 Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona agentes terapéuticos para enfermedades en las cuales está implicada la angiogénesis o el aumento de la permeabilidad vascular, particularmente como agentes terapéuticos para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros,
20 veno-oclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, arterioesclerosis pultácea y similares.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo,
    imagen1
    en la que el anillo “A” es un anillo de benceno, o un heterociclo aromático de cinco miembros que puede estar condensado con un anillo de cicloalcano; cuando el anillo A es un anillo de benceno, la estructura parcial [C]
    y la estructura parcial [D]
    imagen2
    están enlazadas a átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno; “B” es alquileno; R1 y R2, iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, ariloxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente
    o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariloxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclos sin sustituir, amino, alquilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto alquilo como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilamino sin sustituir, arilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o arilamino sin sustituir, o acilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o acilo sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir; X e Y, iguales o diferentes, son uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, ariloxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariloxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarbonil tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, mercapto, alquiltio que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquiltio sin sustituir, ariltio que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o ariltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro; p es0, 1o 2; y q es0 o1 con la condición de que se excluyen 1-dimetilcarbamoil-3-t-butil-5-(pirid-4-il-metiltio)-1H-1,2,4-triazol, 1-dietilcarbamoil-3-(pirid-4-il-metiltio)-1H-1,2,4-triazol, 1-dimetilcarbamoil-3-ciclopropil-5-(pirid-4-il-metiltio)-1H-1,2,4-triazol, N-[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(3-etil-bencilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(piridin-4-ilmetilsulfanil)-benzamida, ácido 5-bromo-2-({3-[(4-piridinilmetil)sulfanil]benzoil}amino)benzoico, ácido 5-ciano-2-({3-[(4-piridinilmetil)sulfanil]benzoil}amino)benzoico, y ácido 5-ciano-2-{[(5-{[(piridin-4-il)metil]aminometil}isoxazol-3-il)carbonil]amino}benzoico.
  2. 2.
    El compuesto o una sal del mismo tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el heterociclo aromático de cinco miembros es un anillo de pirrol, un anillo de pirazol, un anillo de imidazol, un anillo de [1,2,3]triazol, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un anillo de tiazol o un anillo de isotiazol en la fórmula general [I].
  3. 3.
    El compuesto o una sal del mismo tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el anillo de cicloalcano es un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclohexano, un anillo de cicloheptano o un anillo de ciclooctano en la fórmula general [I].
  4. 4.
    El compuesto o una sal del mismo tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el anillo “A” es un anillo de benceno en la fórmula general [I].
  5. 5.
    El compuesto o una sal del mismo tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el anillo “A” es un anillo de pirrol, un anillo de pirazol, un anillo de imidazol, un anillo de [1,2,3]triazol, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un anillo de tiazol, un anillo de isotiazol, un anillo de tetrahidroindol, un
    5
    15
    25
    35
    45
    55
    anillo de tetrahidrobenzofurano o un anillo de tetrahidrobenzo[b]tiofeno en la fórmula general [I].
  6. 6.
    El compuesto o una sal del mismo tal como se reivindica en la reivindicación 5, en el que el anillo “A” es un anillo de pirazol, un anillo de furano, un anillo de tiofeno o un anillo de tetrahidrobenzo[b]tiofeno en la fórmula general [I].
  7. 7.
    El compuesto o una sal del mismo tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que una estructura parcial [C]
    imagen3
    y una estructura parcial [D]
    están enlazadas a átomos de carbono adyacentes en el anillo “A” en la fórmula general [I].
  8. 8.
    El compuesto o una sal del mismo tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en el que una estructura parcial [C] y una estructura parcial [D] están enlazadas a átomos de carbono adyacentes en el anillo “A”, y las posiciones de los átomos de carbono están en posición alfa y en posición beta con respecto al heteroátomo en el anillo “A”, en la fórmula general [I].
  9. 9.
    El compuesto o una sal del mismo tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 y R2, iguales o diferentes, son hidrógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarbonil tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclos sin sustituir, alquilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto alquilo como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxi o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilamino sin sustituir o arilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro
    o arilamino sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir; X e Y son uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, alquiltio que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquiltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo y ciano; y p es 0 o 1 en la fórmula general [I].
  10. 10. El compuesto o una sal del mismo tal como se reivindica en la reivindicación 9, en el que R1
    es hidrógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro, alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, arilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con éster de carboxilo, alquilo sustituido con ciano, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con alquilsulfonilo, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, alquiltio sustituido con halógeno, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tiocarbonil tioxo, ciano, nitro, grupo sulfónico, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido con halógeno y arilsulfonilo o arilo sin sustituir, heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir, alquilamino sin sustituir o arilamino, teniendo uno o varios grupos en su resto arilo como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro;
    R2
    es hidrógeno o alquilo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilo sustituido con halógeno, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano y nitro o alquilo sin sustituir; R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, ariloxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con carboxilo o éster del mismo, cicloalquilo, arilo, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, amino sustituido con acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, oxo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, tioxo, ciano y nitro o heterociclo sin sustituir; X es uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno y alquilo sin sustituir; y Y es uno o varios grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alcoxi que tiene uno o varios grupos como sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido con arilo, ariloxi, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con alcoxi, heterociclos, amino, alquilamino, arilamino, mercapto, alquiltio, ariltio, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo, ciano y nitro o alcoxi sin sustituir, alquilo sin sustituir, alquiltio sin sustituir, carboxilo o éster del mismo o amida del mismo y ciano en la fórmula general [I].
  11. 11. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
    seleccionado entre: N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida N-(3-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida N-(4-Dimetilaminofenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida N-(3-Isopropilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida N-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida 2-((4-Piridilmetiltio)-N-(3-quinolil)benzamida N-(4-Clorofenil)-5-fluoro-2-(4-piridilmetiltio)benzamida N-(4-Cloro-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida N-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida N-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida N-(3-Isoquinolil)-2-(4-piridilmetiltio)benzamida N-(4-Isopropoxifenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida N-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida
    N-(3-Clorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida N-(4-Clorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida 3-((2-Cloropiridin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)tiofen-2-carboxamida N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida N-(3,4-Dimetilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida 3-((4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)tiofen-2-carboxamida N-(4-terc-Butilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida N-(3-Metilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida N-(3,4-Difluorofenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida N-(4-n-Propilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida 3-((4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)tiofen-2-carboxamida N-(3-Isoquinolil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida 3-((4-Piridilmetiltio)-N-(3-trifluorometilfenil)tiofen-2-carboxamida N-(5-Indanil)-3-(4-piridilmetiltio)tiofen-2-carboxamida N-(4-Clorofenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida N-(3-Metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida N-(5-Indanil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida N-(4-Bromo-3-metilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida 2-((4-Piridilmetiltio)-N-(4-trifluorometilfenil)tiofen-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida N-(3-Metilfenil)-4-(4-piridilmetiltio)tiofen-3-carboxamida.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
  13. 13.
    Un agente terapéutico que, como ingrediente activo, comprende el compuesto, o una sal del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, venooclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris o arterioesclerosis pultácea.
  14. 14.
    El compuesto, o una sal del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, veno-oclusión retinal, angiopatía coroidea polipoidea, edema macular diabético, psoriasis vulgaris o arterioesclerosis pultácea.
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