ES2351613T3 - Nuevo compuesto cíclico que tiene un grupo quinolilalquiltio. - Google Patents

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ES2351613T3 ES06715138T ES06715138T ES2351613T3 ES 2351613 T3 ES2351613 T3 ES 2351613T3 ES 06715138 T ES06715138 T ES 06715138T ES 06715138 T ES06715138 T ES 06715138T ES 2351613 T3 ES2351613 T3 ES 2351613T3
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pyridine
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Hisashi Tajima
Minoru Yamamoto
Kazuyoshi Okamoto
Kenji Kawashima
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)**en donde el anillo X representa **(Ver fórmula)**que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo alquilo; - R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático; en el caso en el que R1 o R2 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo arilo, un grupo halogenoarilo y - un grupo alcoxiarilo; en el caso en el que R1 o R2 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo - arilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo arilamino, un grupo mercapto, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo y un grupo nitro; R1 y R2 pueden combinarse para formar un heterociclo no aromático; R3 representa un grupo quinolilo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes - seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo y un grupo arilo y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo puede coordinarse con un ligando oxo; A representa un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; y B representa un grupo alquileno.

Description

Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto cíclico que tiene un
grupo quinolilalquiltio o una sal del mismo útil como producto farmacéutico. Dicho
compuesto es útil como agente terapéutico para una enfermedad asociada con
�� angiogénesis, particularmente como un agente terapéutico para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, aterosclerosis o similar.
��� Técnica anterior La angiogénesis es un fenómeno en el cual se forma una nueva red vascular a partir de un vaso sanguíneo existente y se observa principalmente en un microvaso. La angiogénesis es originalmente un fenómeno fisiológico y es esencial para la formación de vasos sanguíneos en la vida fetal, pero generalmente se observa
���
solamente en un sitio limitado tal como el endometrio o folículo o en un período limitado tal como el proceso de curación de heridas en adultos. Sin embargo, la angiogénesis patológica se observa en una enfermedad tal como el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retinoide, angiopatía coroidea polipoide,
���
edema macular diabético, psoriasis vulgaris o aterosclerosis, y se refiere a la evolución de afecciones patológicas de estas enfermedades. Se considera que la angiogénesis es regulada por el equilibrio entre su factor promotor y su factor inhibitorio, y la angiogénesis es causada por una alteración del equilibrio (ver Molecular Medicine vol. 35, edición especial, “Molecular Mechanism of Symptoms and Patological Conditions”,
���
Nakayama Syoten, 73-74 (1998), y Protein Nucleic Acid and Enzyme, número extra, “The Most Advanced Development of New Drugs”, Kyoritsu Shuppan, 1182-1187 (2000)).
Un factor de crecimiento endotelial vascular (en adelante abreviado “VEGF") es un factor que actúa específicamente sobre un receptor (Flt-1, KDR/Flk-1 o similar)
���
presente sobre una superficie de células endoteliales vasculares para promover así la proliferación y migración de las células endoteliales vasculares, la construcción de una red de vasos capilares debido a la vasculogénesis, y juega un papel muy importante en la incidencia de la angiogénesis. Por consiguiente, ha habido muchos informes sobre los intentos por tratar una enfermedad asociada con la angiogénesis mediante la
���
inhibición del VEGF para controlar la incidencia de la angiogénesis. Ejemplos de
fármacos que han de utilizarse para el tratamiento incluyen derivados de indolin-2-ona (ver WO 98/50356), derivados de ftalazina (ver el documento WO 98/35958), derivados de quinazolina (ver el documento WO 97/30035), derivados de amida de ácido antranílico (ver el documento WO 00/27819), derivados de ácido 2
�� aminonicotínico (ver el documento WO 01/55114), derivados de 4-piridilalquiltio (ver el documento WO 04/078723) y similares. Sin embargo, no hay descripción de compuestos cíclicos que tengan un grupo
quinolilalquiltio en estas publicaciones de patente. Por otro lado, los compuestos que tienen una estructura química relativamente
���
cercana a aquellas de los compuestos cíclicos que tienen un grupo quinolilalquiltio se mencionan en el documento WO 98/37061 y el documento WO 96/09294. El primero se refiere a derivados de arilsulfonamida y divulga un efecto terapéutico sobre enfermedades neurodegenerativas debido a su aplicación. Más aun, el último se refiere a compuestos heterocíclicos sustituidos y divulga un efecto inhibitorio sobre la
���
proteína tirosina quinasa p56lck debido a su aplicación. Sin embargo, ambas publicaciones de patente divulgan solamente enormes combinaciones de estructuras químicas y no hacen una divulgación específica de compuestos cíclicos que tengan un grupo quinolilalquiltio.
���
Descripción de la invención
Problemas sin resolver
Estudiar la síntesis de nuevos compuestos cíclicos que tienen un grupo quinolilalquiltio es una materia muy interesante, así como lo es también hallar acciones
��� farmacológicas de los compuestos.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han estudiado la síntesis de compuestos cíclicos que tienen un grupo quinolilalquiltio y lograron producir un gran número de compuestos
���
nuevos.
Más aun, estudiaron en gran medida las acciones farmacológicas de estos compuestos y encontraron que estos compuestos tienen un efecto antiangiogénico y son útiles como agente terapéutico para una enfermedad asociada con la angiogénesis, particularmente como un agente terapéutico para el cáncer, artritis
���
reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética,
retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retinoide, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis, vulgaris, aterosclerosis o similares. llevando a cabo así la presente invención.
�� Ventaja de la invención
La presente invención proporciona un compuesto cíclico nuevo que tiene un grupo quinolilalquiltio o una sal del mismo útil como producto farmacéutico. El compuesto cíclico nuevo de acuerdo con la presente invención tiene un excelente efecto antiangiogénico y es útil como un agente terapéutico para una enfermedad
���
asociada con la angiogénesis, por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, aterosclerosis o similares.
��� Mejor modo para llevar a cabo la invención La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo (en adelante denominado "el compuesto de la presente invención" a menos que se especifique de otra forma) y una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención. Al describir un uso
���
farmacéutico del compuesto de la presente invención más específicamente, la misma se refiere a un agente terapéutico para una enfermedad asociada con la angiogénesis que contiene el compuesto de la presente invención como ingrediente activo y, por ejemplo, se refiere a un agente terapéutico para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del
���
prematuro, oclusión de la vena retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, aterosclerosis o similares.
imagen1
En la fórmula, el anillo X representa: que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y
imagen1
un grupo alquilo;
R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de
�� hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático;
en el caso en el que R1 o R2 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo arilo, un grupo halogenoarilo y un grupo alcoxiarilo;
���
en el caso en el que R1 o R2 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo arilamino, un grupo mercapto,
���
un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo y un
grupo nitro;
R1 y R2 pueden combinarse para formar un heterociclo no aromático;
R3 representa un grupo quinolilo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes
seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo
���
ariloxi, un grupo alquilo y un grupo arilo, y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo
puede coordinarse con un ligando oxo; A representa un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; y B representa un grupo alquileno. En adelante, se aplicarán las mismas definiciones.
���
Los grupos respectivos, tal como se utilizan en las reivindicaciones y la memoria descriptiva, tienen los siguientes significados en todas las reivindicaciones y la memoria descriptiva.
El “átomo de halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El "alquilo" se refiere a alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6
���
átomos de carbono. Ejemplos específicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, b-butilo, npentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo y similares.
El “cicloalquilo” se refiere a cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo/ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El “arilo” se refiere a hidrocarburo aromático monocíclico o hidrocarburo
�� aromático policíclico condensado bicíclico o tricíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Asimismo, el hidrocarburo aromático policíclico condensado formado por condensación de dicho hidrocarburo aromático monocíclico o hidrocarburo aromático policíclico condensado bicíclico o tricíclico con un anillo cicloalcano también está incluido en el "arilo" de la presente invención. Ejemplos específicos del hidrocarburo
���
aromático monocíclico incluyen fenilo y ejemplos específicos del hidrocarburo aromático policíclico condensado incluyen naftilo, antrilo, fenantrilo y similares, y ejemplos específicos del hidrocarburo policíclico condensado incluyen indanilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroantrilo y similares.
El “heterociclo aromático” se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o un
���
heterociclo aromático condensado bicíclico o tricíclico que tiene uno o varios heteroátomos (un átomo de nitrógeno, un átomo oxígeno o un átomo de azufre) en el anillo.
Ejemplos específicos del heterociclo aromático monocíclico incluyen heterociclos aromáticos que tienen un heteroátomo en el anillo tal como pirrol, furano, tiofeno y
���
piridina; heterociclos aromáticos azol tales como imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, isoxazol e isotiazol; heterociclos aromáticos que tienen dos átomos de nitrógeno en el anillo tales como pirazina y pirimidina y similares. Ejemplos específicos del heterociclo aromático policíclico condensado bicíclico o tricíclico incluyen heterociclos aromáticos condensados tales como indol, isoindol, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol,
���
quinolina, isoquinolina, tiantreno, fenoxatiína y fenantrolina y similares.
El "heterociclo no aromático" se refiere a un heterociclo no aromático monocíclico, o a un heterociclo no aromático policíclico condensado bicíclico o tricíclico que tiene uno o varios heteroátomos (un átomo de nitrógeno, un átomo oxígeno o un átomo azufre) en el anillo.
���
Ejemplos específicos del heterociclo no aromático monocíclico incluyen heterociclos no aromáticos saturados que tienen un heteroátomo en el anillo tal como pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano y homopiperazina; heterociclos no aromáticos saturados que tienen dos heteroátomos en el anillo tales como imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirazolidina, piperazina,
���
morfolina, tiomorfolina, homopiperidina y homomorfolina; heterociclos no aromáticos
insaturados que tienen un heteroátomo en el anillo tal como pirrolina, dihidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidropirano y pirano; heterocíclicos no aromáticos insaturados que tienen dos heteroátomos tales como imidazolina, oxazolina, tiazolina y pirazolina y similares. Ejemplos específicos del heterociclo no
�� aromático policíclico condensado bicíclico o tricíclico incluyen cromano, indolina, isoindolina, xantina y similares.
El "alcoxi" se refiere a alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentoxi
��� y similares.
El "ariloxi" se refiere a hidrocarbonoxi aromático monocíclico o hidrocarbonoxi aromático policíclico condensado bicíclico o tricíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos específicos del hidrocarbonoxi aromático monocíclico incluyen fenoxi, y ejemplos específicos del hidrocarbonoxi aromático policíclico condensado
��� incluyen naftiloxi, antriloxi, fenantriloxi y similares. El “alquenilo” se refiere a alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 8 átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen vinilo, alilo, 1-propenilo, 3-butenilo, 3-pentenilo, 4-hexenilo, 5-heptenilo, 7-octenilo, 1-metilvinilo y similares.
El "alquinilo" se refiere a alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 8
��� átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen etinilo, 2-propinilo, 2
butinilo, 3-pentinilo, 4-hexinilo, 5-heptinilo, 7-octinilo, 2-metlbutinilo y similares. El "alquilamino" se refiere a monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono
o dialquilamino que tiene 2 a 12 átomos de carbono. Ejemplos específicos del monoalquilamino incluyen metilamino, etilamino, hexilamino y similares, y ejemplos
���
específicos del dialquilamino incluyen etilmetilamino, dimetilamino, dietilamino, dihexilamino y similares.
El "arilamino" se refiere a monoarilamino que tiene 6 a 20 átomos de carbono o diarilamino que tiene 12 a 28 átomos de carbono. Ejemplos específicos del monoarilamino incluyen fenilamino, naftilamino, etilfenilamino y similares, y ejemplos
���
específicos del diarilamino incluyen difenilamino, diantrilamino y similares.
El "alquiltio" se refiere a alquiltio de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen metiltio, etiltio, npropiltio, n-butiltio; n-pentiltio, n-hexiltio, isopropiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, isopentiltio y similares.
El “ariltio" se refiere a hidrocarbontio aromático monocíclico, o hidrocarburo aromático policíclico condensado bicíclico o tricíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos específicos del hidrocarbontio aromático monocíclico incluyen feniltio y ejemplos específicos del hidrocarbontio aromático policíclico condensado
�� incluyen naftiltio, antriltio, fenantriltio y similares.
El “alquilcarbonilo” se refiere a alquilcarbonilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 7 átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilocarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, nhexilcarbonilo, isopropilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc
���
butilcarbonilo, isopentilcarbonilo y similares.
El “arilcarbonilo” se refiere a hidrocarburocarbonilo aromático monocíclico, o hidrocarburocarbonilo aromático policíclico condensado bicíclico o tricíclico que tiene 7 a 15 átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, antrilocarbonilo, fenantrilcarbonilo y similares.
���
El "alquileno" se refiere a alquileno de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, dimetilmetileno, propileno, 2-metiltrimetileno y similares.
El "halogenoalcoxi" se refiere a alcoxi que tiene uno o varios de los mismos o
���
diferentes átomos de halógeno como sustituyentes. El "halogenoalquilo" se refiere a alquilo que tiene uno o varios de los mismos o diferentes átomos de halógeno como sustituyentes.
El “halogenoarilo" se refiere a arilo que uno o varios de los mismos o diferentes átomos de halógeno como sustituyentes.
���
El “alcoxiarilo” se refiere a arilo que tiene uno o varios de los mismos o diferentes grupos alcoxi como sustituyentes.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene un grupo hidroxi, grupo amino, grupo alquilamino, grupo arilamino o grupo mercapto libre como sustituyente, estos sustituyentes pueden estar protegidos por un grupo protector. Además, cuando
���
el grupo heterocíclico aromático o el heterociclo no aromático tiene un átomo de nitrógeno libre, el átomo de nitrógeno también puede estar protegido con un grupo protector.
El “grupo protector para un grupo hidroxi libre" se refiere a un grupo ampliamente utilizado como grupo protector para un grupo hidroxi libre que incluye un grupo alquilo
���
sustituido o no sustituido o un grupo alquenilo no sustituido tal como un grupo metilo,
un grupo metoximetilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxifenilmetilo o un grupo alilo; un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido tal como un grupo 3bromotetrahidropiranilo, un grupo tetrahidropiranilo o un grupo tetrahidrofuranilo; un grupo alquilcarbonilo sustituido o no sustituido o un grupo arilcarbonilo sustituido o no
�� sustituido tal como un grupo acetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benzoilo o un grupo 4-clorobenzoilo; un grupo alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo alqueniloxicarbonilo no sustituido, o un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un
���
grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo viniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo feniloxicarbonilo o un grupo pnitrofeniloxicarbonilo; un grupo sililo sustituido tal como un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo o un grupo tercbutildifenilsililo y similares.
���
El “grupo protector para un grupo amino libre, un grupo alquilamino libre, un grupo arilamino libre, un grupo heterocíclico aromático que tiene un átomo de nitrógeno libre, o un grupo heterocíclico no aromático que tiene un átomo de nitrógeno libre” se refiere a un grupo ampliamente utilizado como un grupo protector para un grupo amino libre, un grupo alquilamino libre, un grupo arilamino libre, un grupo
���
heterocíclico aromático que tiene un átomo de nitrógeno libre, o un grupo heterocíclico no aromático que tiene un átomo de nitrógeno que tiene un átomo de nitrógeno libre que incluye un grupo alquenilo no sustituido tal como un grupo alilo; un grupo hidrocarbonilo tal como un grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo arilcarbonilo sustituido o no sustituido, o un grupo carbonilo
���
heterocíclico aromático no sustituido tal como un grupo acetilo, un grupo tricloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benzoilo, un grupo 4-clorobenzoilo o un grupo picolinoilo; un grupo alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido o un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
���
un grupo benciloxicarbonilo, un grupo difenilmetoxicarbonilo, un grupo fenoxicarbonilo o un grupo m-nitrofenoxicarbonilo; un grupo alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, o un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido tal como un grupo metilsulfonilo, un grupo bencilsulfonilo, un grupo fenilsulfonilo, un grupo 4-clorofenilsulfonilo, un grupo tolilsulfonilo o un grupo 2,4,6-trimetilfenilsulfonilo y similares.
El “grupo protector para un grupo mercapto libre” se refiere a un grupo ampliamente utilizado como grupo protector para un grupo mercapto libre que incluye un grupo alquilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquenilo no sustituido tal como un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxifenilmetilo
�� o un grupo alilo; un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido tal como un grupo 3-bromotetrahidropiranilo, un grupo tetrahidropiranilo o un grupo tetrahidrofuranilo; un grupo alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, o un grupo arilcarbonilo sustituido o no sustituido tal como un grupo acetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benzoilo o un grupo 4-clorobenzoilo; un grupo
���
alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo alqueniloxicarbonilo no sustituido,
o un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo tercbutoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo viniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo,
���
un grupo feniloxicarbonilo o un grupo p-nitrofeniloxicarbonilo y similares.
Los mencionados más arriba grupo alquilo sustituido, grupo heterocíclico no aromático sustituido, grupo alquilcarbonilo sustituido, grupo arilcarbonilo sustituido, grupo alquiloxicarbonilo sustituido, grupo ariloxicarbonilo sustituido, grupo sililo sustituido, grupo alquilsulfonilo sustituido y grupo arilsulfonilo sustituido se refieren a
���
un grupo alquilo, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo a sililo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo arilsulfonilo sustituido por uno o varios grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo halogenoarilo, un grupo alcoxiarilo y un grupo nitro, respectivamente.
���
Los “grupos varios”, tal como se utilizan en la presente, pueden ser iguales o diferentes a otro grupo y pueden referirse preferiblemente a 2 o 3 grupos y más preferiblemente 2 grupos.
Además, en el “grupo", tal como se utiliza en la presente, también está incluido un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un ligando oxo.
���
La “sal" del compuesto de la presente invención no está particularmente limitada siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable, y los ejemplos de la misma incluyen sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; sales con ácido inorgánico tal ácido acético, ácido fumálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido
���
cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido
glucorónico, ácido terftálico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido isotiónico, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido tánico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, laurilsulfato, sulfato de metilo, ácido
�� naftalenosulfónico o ácido sulfosalicílico; sales de amonio cuaternario con bromuro de metilo, yoduro de metilo o similares; sales con un ión halógeno tal como un ión de bromo, un ión de cloro o ión de yodo; sales con un metal alcalino tal como litio, sodio o potasio; sales con un metal alcalinotérreo tal como calcio o magnesio; sales con un metal tal como hierro o cinc; sales con amoníaco; sales con una amina orgánica tal
���
como trietilendiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-desoxi-1-(metilamino)-2D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, procaína o N,N-bis(fenilmetil)-1,2etanodiamina y similares.
En el caso en el que hay isómeros geométrico o isómeros ópticos en el compuesto de la presente invención, estos isómeros también están incluidos en el
���
alcance de la presente invención. Además, el compuesto de la presente invención puede estar en forma de un hidrato o un solvato.
Además, en el caso en el que haya tautomerismo de protones en el compuesto de la presente invención, los isómeros tautoméricos de la misma también están
���
incluidos en el alcance de la presente invención.
(a) Ejemplos preferidos del compuesto de la presente invención incluyen compuestos en los cuales los respectivos grupos también se definen a continuación en los compuestos representados por la fórmula general (1) y las sales de la misma.
(a1) El anillo X representa:
imagen2
(a2) R1 representa un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un
grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático; y/o
(a3) en el caso en el que R1 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede tener
uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo halogenoarilo y un grupo
��� alcoxiarilo; y/o
(a4) en el caso en el que R1 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo
alquiltio; un grupo alquilcarbonilo y un grupo nitro; y/o
(a5) R2 representa un átomo de hidrógeno; y/o
(a6) R1 y R2 pueden combinarse para formar un heterociclo no aromático; y/o
�� (a7) R3 representa un grupo quinolilo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi y un grupo alquilo, y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo pueden coordinarse con un ligando oxo; y/o
(a8) A representa un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; ��� y/o
(a9) B representa un grupo alquileno.
Es decir, en los compuestos representados por la fórmula general (1), los
ejemplos preferidos incluyen compuestos que comprenden uno seleccionado de los anteriores (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8) y (a9) o una combinación de dos o
��� más de éstos.
(b) Ejemplos más preferidos del compuesto de la presente invención incluyen compuestos en los cuales los grupos respectivos son como se define a continuación en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sales de los mismos.
(b1) El anillo X representa:
imagen2
(b2) R1 representa un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico
aromático o un grupo heterocíclico no aromático; y/o
(b3) en el caso en el que R1 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o
varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un
���
grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquiltio, un grupo alquilcarbonilo y un grupo nitro; y/o
(b4) R2 representa un átomo de hidrógeno; y/o (b5) R3 representa un grupo quinolilo, el cual puede tener uno o varios
���
sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi y un grupo alquilo y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo puede coordinarse con un ligando oxo; y/o
(b6) A representa un átomo de azufre o un grupo sulfinilo; y/o (b7) B representa un grupo alquileno.
Es decir, en los compuestos representados por la fórmula general (1), los
ejemplos más preferidos incluyen compuestos que comprenden uno o una
combinación de dos o más compuestos seleccionados de los anteriores (b1), (b2),
�� (b3), (b4), (b5), (b6) y (b7), y sales de los mismos.
(c) Ejemplos particularmente preferidos del compuesto de la presente invención incluyen compuestos en los cuales los grupos respectivos son como se define más adelante en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sales de los mismos.
��� (c1) El anillo X representa:
imagen3
(c2) R1 representa un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo, un grupo 3-clorofenilo,
un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-hidroxifenilo, un grupo 4-isopropoxifenilo, un grupo
4-trifluorometoxifenilo, un grupo 3-metilfenilo, un grupo 4-terc-butilfenilo, un grupo 3
���
etinilfenilo, un grupo 4-ciclohexilfenilo, un grupo 3-aminofenilo, un grupo 4dimetilaminofenilo, un grupo 3-metiltiofenilo, un grupo 4-metilcarbonilfenilo, un grupo 4cloro-3-metilfenilo, un grupo 4-fluoro-3-metilfenilo, un grupo 3, 5-dimetilfenilo, un grupo 4-isopropilo-3-metilfenilo, un grupo 4-nitro-3-trifluorometilfenilo, un grupo 3,5-dimetil-4hidroxifenilo, un grupo indan-5-ilo, un grupo 1H-indazol-6-ilo, un grupo 2,3-dihidroindol
���
5-ilo o un grupo isoquinolin-3-ilo; y/o (c3) R2 representa un átomo de hidrógeno; y/o (c4) R3 representa un grupo quinolin-3-ilo, un grupo quinolin-4-ilo, un grupo
quinolin-6-ilo, un grupo 7-bromoquinolin-4-ilo, un grupo 6-metoxiquinolin-4-ilo, un grupo 2-metilquinolin-4-ilo, un grupo 6,7-dicloroquinolin-4-ilo, un grupo 6,7-dimetoxiquinilin-4
���
ilo o un grupo 1-oxoquinolin-4-ilo; y/o (c5) A representa un átomo de azufre o un grupo sulfinilo; y/o (c6) B representa un grupo metileno o un grupo metilmetileno. Es decir, en los compuestos representados por la fórmula general (1), los
ejemplos particularmente preferidos incluyen compuestos que comprenden uno o una
���
combinación de dos o más de los compuestos seleccionados de los anteriores (c1), (c2), (c3), (c4), (c5) y (c6) y sales de los mismos.
(d) Ejemplos específicos particularmente preferidos del compuesto de la presente invención incluyen compuestos descritos a continuación y sales de los mismos.
N-(4-Clorofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
�� N-(3-Clorofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(Indan-5-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(4-terc-Butilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
���
N-(1H-Indazol-6-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(4-Isopropoxifenilo)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-Fenil-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(4-Dimetilaminofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(4-Ciclohexilfenilo)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
���
N-(4-Metilcarbonilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-( 3-Etinilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(4-Isopropilo-3-metilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(4-Hidroxifenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3-Metiltiofenilo)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
���
N-(3-Aminofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(1-Acetil-2,3-dihidroindol-5-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(4-Nitro--3-trifluorometilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-Ciclohexil-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
���
N-(4-Clorobencil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N- [2-(4-Metoxifenil)etil]-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida N-(3,5-Bimetifenil)-2-[1-(quinolin-4-il)etiltio]piridina-3-carboxamida 2-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetiIfenil)piridina-3-carboxamida N-(3-Clorofenil)-2-(6,7-dimetoxiquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
���
2-(6,7-Dicloroquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida 2-(6,7-Dicloroquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3-metilfenil)piridina-3-carboxamida 2-(7-Bromoquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(1-oxoquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-DimetiIfenil)-2-(quinolin-6-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
���
N-(4-Clorofenil)-2-(quinolin-6-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(3-Clorofenil)-2-(quinolin-6-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-3-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3-Clorofenil)-2-(quinolin-3-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida 2-(Quinolin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida
�� N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida N-(4-Clorofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida 2-(Quinolin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)benzamida N-(4-Cloro-3-metilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida N-(4-terc-Butilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida
���
N-(3,5-Dimetilfenil)-3-(quinolin-4-ilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida N-(4-Clorofenil)-2-(6,7-dimetoxiquinolin-4-ilmetiltio)benzamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(6-metoxiquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metilquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3, 5-DimetiIfenil)-2-(quinolin-4-ilmetilsulfinil)piridina-3-carboxamida
���
N-(Isoquinolin-3-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
Los compuestos de la presente pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procesos. Cada proceso específico para sintetizar los presentes compuestos se describe en detalle en Ejemplos posteriores (sección de Ejemplos de Producción). El término “Hal” utilizado en las siguientes vías sintéticas representa un
��� átomo de halógeno y "B" representa un grupo alquileno. Las vías sintéticas para sintetizar los compuestos de la presente invención se dividen, en líneas generales, en las vías descritas a continuación, y el proceso adecuado puede ser elegido de acuerdo con el tipo de sustituyente.
El compuesto (I) de la presente invención puede sintetizarse
���
de acuerdo con la Vía Sintética 1. A saber, el compuesto (I) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (II) con amina (III) en un disolvente orgánico tal como N,Ndimetilformamida, en presencia de un agente de condensación tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y una base tal como N,N-diisopropietilamina a temperatura ambiente hasta 50°C durante 1 hora
���
hasta 24 horas.
Vía Sintética 1
imagen1
El compuesto (II) puede sintetizarse de acuerdo con la Vía Sintética 1-1. A saber,
el compuesto (II) puede obtenerse mediante reacción del compuesto (IV) con el
compuesto (V) en un disolvente orgánico tal como N,N-dimetilformamida en presencia
�� de una base tal como trietilamina a 0°C hasta temperatura ambiente durante 1 hora hasta 24 horas. Vía Sintética 1-1
imagen1
“A” representa un átomo de azufre
��� El compuesto (V) puede también sintetizarse de acuerdo con la Vía Sintética 1-2. A saber, el compuesto (V) puede obtenerse mediante reacción del compuesto (VI) con un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno a 0°C hasta temperatura ambiente durante 1 hora a 3 horas.
Vía Sintética 1-2
imagen4
El compuesto (V) también puede sintetizarse de acuerdo con la Vía Sintética 1-3. A saber, el compuesto (V) puede obtenerse mediante el tratamiento del compuesto
(VII) en un disolvente orgánico tal como benceno, en presencia de un iniciador de radical tal como tal como 2,2'-azobisisobutironitrilo y un reactivo de halogenación tal
��� como N-bromosuccinimida, bajo reflujo durante 1 hora a 12 horas.
Vía Sintética 1-3
imagen1
El compuesto (I) de la presente invención también puede sintetizarse de acuerdo
con Vía Sintética 2. A saber, el compuesto (I) de esta invención puede obtenerse
mediante reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (V) en un disolvente
�� orgánico tal como N,N-dimetilformamida en presencia de una base tal como trietilamina a 0°C hasta temperatura ambiente durante 1 hora a 24 horas. Vía Sintética 2
imagen1
“A” representa azufre
���
El compuesto (VIII) puede sintetizarse de acuerdo con Vía Sintética 2-1. A saber, el compuesto (VIII) puede obtenerse mediante reacción del compuesto (IV) con amina
(III) en un disolvente orgánico tal como N,N-dimetilformamida en presencia de un reactivo de condensación tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)1,1,3,3-tetrametiluronio y una base tal como N,N-diisopropiletilamina a temperatura
���
ambiente hasta 50°C durante 1 a 24 horas.
Vía Sintética 2-1
imagen5
El compuesto (Ia) (p=0, 1 o 2, q=0 o 1) de la presente invención, en el cual un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno se oxida, puede sintetizarse de acuerdo con la Vía Sintética 3. A saber, el compuesto (la) de la presente invención puede obtenerse mediante el tratamiento del compuesto (Ib) de la presente invención en un disolvente
�� orgánico tal como cloroformo en presencia de un reactivo oxidante tal como ácido mcloroperbenzoico a 0oC hasta temperatura ambiente durante 1 hora a 24 horas. El R4 utilizado en la vía sintética a continuación representa uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo alquilo y similares.
��� Vía Sintética 3
imagen1
R4 representa uno o varios sustituyentes tales como un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi y un grupo alquilo
El compuesto de la presente invención preparado por las vías sintéticas anteriores puede convertirse en las sales, hidrato o solvato mencionados anteriormente, utilizando técnicas ampliamente conocidas.
���
Con el fin de encontrar la utilidad del compuesto de la presente invención, se llevó a cabo un ensayo de los efectos inhibitorios del compuesto de la presente invención sobre la proliferación celular utilizando un sistema de evaluación de reacción de proliferación de HUVEC inducida por VEGF (HUVEC: células endoteliales de vena umbilical humana), que es un método para evaluar los efectos antiangiogénicos de los
���
fármacos, y se evaluaron los efectos antiangiogénicos del compuesto. Como se describirá en detalle en los siguientes Ejemplos (en la sección de Ensayos farmacológicos), se encontró que los compuestos de la presente invención exhiben una excelente acción inhibitoria de proliferación celular y un efecto antiangiogénico.
Como se describió anteriormente, se ha informado que la angiogénesis está
���
muy involucrada en enfermedades tales como el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del
prematuro, oclusión de la vena retinoide, angiopatía coroidea polipoide, edema
macular diabético, psoriasis vulgaris y aterosclerosis.
Por lo tanto, se espera que el compuesto de la presente invención se utilice
como agente terapéutico para estas enfermedades asociadas con la angiogénesis.
�� El compuesto de la presente invención puede administrarse oralmente o parenteralmente. Los ejemplos de formas de administración incluyen un comprimido, un gránulo, un polvo, una inyección, un ungüento, gotas oftálmicas, un ungüento oftálmico y similares. Dicha preparación puede prepararse mediante una técnica ampliamente utilizada.
���
Por ejemplo, una preparación oral tal como un comprimido, una cápsula, un gránulo o un polvo puede prepararse opcionalmente mediante la adición de un excipiente tal como lactosa, manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido silícico leve, carbonato de calcio o fosfato hidrógeno de calcio; un lubricante tal como ácido esteárico, estearato de magnesio o talco; un aglutinante tal como almidón,
���
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona; un desintegrante tal como carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de baja sustitución o citrato de calcio; un agente de revestimiento tal como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o una resina de silicona; un estabilizante tal como tal como para-hidroxibenzoato de etilo o alcohol bencílico; un correctivo tal como un edulcorante, un agente ácido o un
���
saborizante, o similares.
Puede prepararse una preparación parenteral tal como una inyección o gotas oftálmicas opcionalmente mediante la adición de un agente de tonicidad tal como cloruro de sodio, glicerina concentrada, propilenglicol, polietilenglicol, cloruro de potasio, sorbitol o manitol; una solución amortiguadora tal como fosfato de sodio,
���
fosfato hidrógeno de sodio, acetato de sodio, ácido cítrico, ácido acético glacial o trometamol; un surfactante tal como monooleato de polioxietilen sorbitán, estearato de polioxilo 40 o aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno; un estabilizante tal como citrato de sodio o edetato de sodio; un conservante tal como cloruro de benzaIconio, parabeno, cloruro de bencetonio, éster de ácido para-hidroxibenzoico, benzoato de
���
sodio o clorobutanol; un agente de ajuste del pH tal como ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético glacial, hidróxido de sodio, carbonato de sodio o hidrógeno carbonato de sodio; un agente suavizante tal como alcohol bencílico o similares.
La presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad asociada con la angiogénesis que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención a un paciente.
La enfermedad asociada con la angiogénesis es, por ejemplo, cáncer, artritis
�� reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retinoide, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, aterosclerosis o similares.
La dosis del compuesto de la presente invención puede seleccionarse aproximadamente dependiendo de los síntomas, edad, forma de dosificación o
���
similares. Por ejemplo, en el caso de una preparación oral, puede administrarse en una cantidad de en general 0,01 a 1.000 mg, preferiblemente 1 a 100 mg por día en una dosis única o varias dosis divididas. Además, en el caso de gotas oftálmicas, puede administrarse una preparación que contiene el compuesto de la presente invención a una concentración de en general 0,0001 a 10% (p/v), preferiblemente 0,01
���
a 5% (p/v) en una única dosis o en varias dosis divididas.
Ejemplos de Producción Ejemplo de referencia 1 6,7-Dimetoxi-4-metilquinolina (Compuesto de referencia No. 1-1)
���
El compuesto de referencia No. 1-1 se preparó siguiendo el método descrito en
J. Org. Chem., 62.568-577 (1997). A saber, se agregaron hexahidrato de cloruro de hierro (Ill), hexahidrato de cloruro (5,7 g, 21 mmol) y 3,4-dimetoxianilina (3,1 g, 20 mmol) a ácido acético (60 mL) y la mezcla se agitó a 60°C. Después de que se disolvieron todos los sólidos, se agregó metilvinilcetona (1,8 mL, 22 mmol) gota a gota
���
durante 5 minutos. Luego, la mezcla se agitó a 140°C durante 1 hora y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el sólido resultante se retiró mediante filtración. Se agregó acetato de etilo (200 mL) al sólido y la solución orgánica resultante se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 0,1N (200 mL) y salmuera (100 mL) y se dejó secar sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida
���
y el sólido resultante se retiró mediante filtración con éter dietílico para dar 1,6 g del compuesto de referencia del título como un sólido marrón suave (Rendimiento: 38%).
imagen1
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 2,63 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,19 (dd/J = 4,4, 0,6 Hz, 1H), 7,27 (s,1H), 7,35 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
�� Como se describe más adelante, los compuestos de referencia Nos. 1-2 a 1-3 se obtuvieron siguiendo el método similar al del compuesto de referencia No.1-1, utilizando los compuestos correspondientes seleccionados de los compuestos que se encuentran en el mercado o compuestos comúnmente conocidos.
6,7-Dicloro-4-metilquinolina (Compuesto de referencia No.1-2)
��� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,69 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 7,47 (dd, J = 4,4, 0,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
7-Bromo-4-metilquinolina (Compuesto de referencia No. 1-3)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ��� � 2,69 (s, 3H), 7,43 (dd, J = 4,3, 0,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,79 (d, J = 4,3 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 2 6, 7-Dicloro-4-formilquinolina (Compuesto de referencia No. 2-1)
���
Se agregó ácido trifluoroacético (360 µL, 4,7 mmol), yoduro terc-butílico (450 µL,
3.8 mmol), yodo (990 mg, 3,9 mmol) y tetrahidrato de cloruro de hierro (II) (170 mg, 0,85 mmol) secuencialmente a una solución de 6,7-dicloro-4-metilquinolina (Compuesto de referencia No. 1-2, 790 mg, 3,7 mmol) en dimetilsulfóxido (18 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C durante 7 horas. Luego se agregó
���
solución acuosa de tiosulfato de sodio saturado (100 mL) y luego se agregó a la misma acetato de etilo (300 mL) y solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada (200 mL). La mezcla se separó en una capa orgánica y una capa acuosa y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 840 mg del
���
compuesto de referencia del título como un sólido marrón (Rendimiento: 99%).
imagen1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 8,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,47 (3, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,49 (s,1H)
�� Como se describe más adelante, los compuestos de referencia Nos. 2-2 a 2-3 se obtuvieron siguiendo el método similar al del compuesto de referencia No. 2-1, utilizando los compuestos correspondientes seleccionados de los Compuestos de referencia Nos. 1-1 a 1-3, compuestos que están en el mercado o compuestos comúnmente conocidos.
��� 6,7-Dimetoxi-4-formilquinolina (Compuesto de referencia No. 2-2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 3,97 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,00 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H)
7-Bromo-4-formilquinolina (Compuesto de referencia No. 2-3)
��� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6).
� 7,97 (dd, J-9,0, 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=4,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,0 Hz,1H, 8,92 (d, J=9,0 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H)
Ejemplo de referencia 3
��� 4-(Hidroximetil) quinolina (Compuesto de referencia No. 3-1) Se agregó una solución de 4-quinolinacarboxilaldehído (20 g, 130 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 mL) gota a gota durante 30 minutos a una suspensión de borohidruro de sodio (5,3 g, 140 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 mL) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se
���
agregó agua (300 mL) a la mezcla y toda la mezcla se extrajo luego con acetato de etilo (400 mL x una vez, 100 mL x 3 veces). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 mL x 3 veces) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido resultante se retiró mediante filtración con dietiléter y se lavó para dar 14 g del compuesto de referencia del título como un sólido
���
naranja-blanco (Rendimiento: 69%)
imagen1
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 5,04, (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 2H), 5,57 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,02 - 8,06 (m, 2H), 8,70 (d, J = 4,3 Hz, 1H)
�� Como se describe más adelante, los compuestos de referencia Nos. 3-2 a 3-7 se obtuvieron siguiendo el método similar al del compuesto de Referencia No. 3-1, utilizando los compuestos correspondientes seleccionados de los compuestos de referencia Nos. 2-1 a 2-3, compuestos que están en el mercado o compuestos comúnmente conocidos.
��� 4-Hidroximetil-2-metilquinolina (Compuesto de referencia No. 3-2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,65 (s, 3H), 5,00 (dd, J=5,6, 1,0 Hz, 2H), 5,54 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,52 (t, J=6,9, Hz, 1H), 7,69 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,3- Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H)
��� 6,7-Dimetoxi-4-(hidroximetil) quinolina (Compuesto de referencia No.3-3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6).
� 3,92 (s, 6H), 4,96 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,51 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,37 (s,1H), 7,40 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
6,7-Dicloro-4-(hidroximetil)quinolina (Compuesto de referencia No. 3-4)
��� 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 5,01 (d, J=5,5 Hz, 2H), 5,67 (t, J=5,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,93 (d, J = 4,3 Hz, 1H)
7-Bromo-4-(hidroximetil)quinolina (Compuesto de referencia No. 3-5)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
��� � 5,03 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,63 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1; Hz, 1H), 8,90 (d, J = 4,3 Hz, 1H) 6-(Hidroximetil)quinolina (Compuesto de referencia No. 3-6) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) � 4,70 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,42 (t, J = 5,7 Hz/1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz,1H), 8,86 (d, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H)
3-(Hidroximetilo)quinolina (Compuesto de referencia No.3-7)
�� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 (m,1H), 7,73 (m,1H), 7,96-8,03 (m, 2H), 8,24 (m, 1H), 8,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 4
��� 4-(1-Hidroxietil)quinolina (Compuesto de referencia No. 4-1) Se agregó una solución de bromuro de metil magnesio – dibutiléter 1,0M (7,0 mL, 7,0 mmol) gota a gota durante 5 minutos a una solución de 4quinolinacarboxialdehído (510 mg, 3,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 1,5
��� horas. Se le agregó agua (100 mL) y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL), la capa orgánica se lavó con salmuera (100 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 490 mg del compuesto de referencia del título como un sólido blanco (Rendimiento: 88%)
imagen4
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 5,52 (m,1H), 5,56 (d, J = 4, 2 Hz, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 5 4-(Clorometil)quinolina (Compuesto de referencia No. 5-1)
Se agregó cloruro de tionilo (12 mL, 170 mmol) gota a gota durante 15 minutos a una solución de 4-(hidroximetil) quinolina (Compuesto de referencia No.3-1, 13 g 82
��� mmol) en diclorometano anhidro (200 mL) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido resultante se retiró mediante filtración con acetato de etilo y se lavó para dar 17 g de mezcla que contenía el compuesto de referencia del título, como un sólido amarillo-blanco.
imagen1
�� 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 5,44 (s, 2H), 7,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,40 ( d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 4,9 Hz, 1H)
Como se describe más adelante, los compuestos de referencia Nos. 5-2 a 5-8 se obtuvieron siguiendo el método similar al del Compuesto de referencia No. 5-1,
��� utilizando los métodos correspondientes seleccionados de los compuestos de referencia Nos. 3-1 a 3-7, compuestas que están en el mercado o compuestos comúnmente conocidos. 4-(1-Cloroetil)quinolina (Compuesto de referencia No. 5-2) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
��� � 1,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 6,34 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,02-8,09 (m, 2H), 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 4-Clorometil-6,7-dimetoxiquinolina (Compuesto de referencia No. 5-3) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 4,02 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (d, J = 5,5 Hz,
��� 1H), 8,97 (d, J = 5,5 Hz, 1H)
4-Clorometil-6,7-dicloroquinolina (Compuesto de referencia No 5-4)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 5,33 (s, 2H), 7,74 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,98 (d, J = 4,3 Hz, 1H)
��� 7-Bromo-4-(clorometil) quinolina (Compuesto de referencia No. 5-5)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 5,30 (s, 2H), 7,71 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,9 Hz,1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz,1H), 8,94(d, J = 4,3 Hz, 1H)
4-Clorometil-1-oxoquinolina (Compuesto de referencia No. 5-6)
��� 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 5,27 (s, 2H) 7,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,83- 7,90 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 8,58 - 8,62 (m, 2H)
6-(Clorometil) quinolina (Compuesto de referencia No. 5-7)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) �� � 4,98 (s,2H), 7,57 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,81 ( dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 8,03-8,06 (m, 2H), 8,39 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H) 8,93 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz,1H)
3-(Clorometil) quinolina (Compuesto de referencia No.5-8)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 5,09 (s, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,18-8,24 m, 2H), 8,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H),
��� 9,21 (m, 1H)
Ejemplo de referencia 6 4-Bromometil-6-metoxiquinolina (Compuesto de referencia No. 6-1)
Se agregó N-bromosuccinimida (0,92 g, 5,2 mmol) y 2,2’-azobisisobutironitrilo
���
(0,095 g, 0,58 mmol) a una solución de 6-metoxi-4-metilquinolina (1,0 g, 5,8 mmol) en benceno anhidro (15 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 horas a reflujo. Adicionalmente se agregó a la misma 2,2-azobisisobutironitrilo (0,19 g, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 17 horas a reflujo. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de
���
sílice para dar 0,26 g de mezcla que contenía el compuesto de referencia de título como aceite verde.
imagen1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 3,96 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,44-7,62 (m, 3H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,4
��� Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 7 Ácido 2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxílico (Compuesto de referencia No. 7-1)
��� Se agregó trietilamina (33 mL, 240 mmol) a la suspensión de una mezcla que contenía 4-(clorometil) quinolina (Compuesto de referencia No. 5-1, 17,0 g) y ácido 2mercaptonicotínico (13 g, 86 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (200 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 48 horas. Se agregó a la misma agua (700 mL) y acetato de etilo (400 mL). Después de que la mezcla se separó en una capa orgánica y una capa acuosa, se agregó ácido clorhídrico 1N (50 mL) a la
�� capa acuosa. El sólido precipitado se retiró mediante filtración y se secó a presión reducida a 60°C para dar 15 g del compuesto de referencia del título como un sólido amarillo (Rendimiento: 59%)
imagen1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
��� � 4,90 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,24 - 8,27 (m, 2H), 8,69 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 13,50 (s,1H) Como se describe más adelante, los compuestos de referencia Nos. 7-2 a 7-10 se obtuvieron siguiendo el método similar al del Compuesto de referencia No.7-1,
��� utilizando los compuestos correspondientes seleccionados de los compuestos de referencia Nos. 5-1 a 5-8, compuesto de referencia 6-1, compuestos que están en el mercado o compuestos comúnmente conocidos. Ácido 3-(quinolin-4-ilmetiltio) tiofeno-2-carboxílico (Compuesto de referencia No. 7-2)
��� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,86 (s, 2H), 7,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,6 HZ, 1H), 7,80 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 13,04 (br s,1H)
Ácido 2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzoico (Compuesto de referencia: No.7-3)
��� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,75 (s, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,80 (m, 1H) 7,92 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 4, 4 Hz, 1H), 13,10 (s,1H)
Ácido 2-[1-(quinolin-4-il)etiltio]piridina-3-carboxílico (Compuesto de referencia No. 7-4)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 1,79 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 6,12 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,5, 6,0 Hz, 1H) 7,20
�� (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,06 -8,34 (m, 3H), 8,52 (m, 1H), 8,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 5,5- Hz, 1H), 13,62 (br s, 1H)
Ácido 2-(6,7-dimetoxiquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxílico (Compuesto de referencia No. 7-5)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
��� � 3,86 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,9,6 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H) 7,43 (s, 1H), 7,53 -7,57 (m, 2H) 8,26 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,65-8,69 (m, 2H), 13,52 (s, 1H) Ácido 2-(6,7-dicloroquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxílico (Compuesto de referencia No. 7-6)
��� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,90 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 13,54 (s,1H)
Ácido 2-(7-bromoquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxílico (Compuesto de
��� referencia No. 7-7)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )
� 4,88 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 8,23-8,27 (m, 3H), 8,67 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 4,4, Hz, 1H), 13,52 (s, 1H)
��� Ácido 2-(1-oxoquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxílico (Compuesto de referencia No. 7-8) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 4,85 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 7,80 (m, 1H), 7,85 (m,1H), 8,25 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J =
��� 6,1-Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H) Ácido 2-(quinolin-6-ilmetiltio)piridina-3-carboxílico (Compuesto de referencia No. 7-9) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,58 (s,2H), 7,27 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J
��� = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 13,47 (s, 1H)
Ácido 2-(quinolin-3-ilmetiltio)piridina-3-carboxílico (Compuesto de referencia No.7-10)
�� 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 4,57 (s,2H), 7,27 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,58 (m,1H), 7,72 (m,1H), 7,94 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J 1,8 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 13,49 (br s, 1H)
��� Ejemplo de referencia 8 N-(4-Clorofenil)-2-mercaptopiridina-3-carboxamida (Compuesto de referencia No. 8-1) Se agregó hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrauronio (5,4 g, 14 mmol) a la suspensión de ácido 2-mercaptonicotínico (2,0 g, 13 mmol), 4
���
cloroanilina (1,7 g, 13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,5 mL, 26 mmol) en N,Ndimetilformamida anhidra (20 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 horas. Se agregó agua (20 mL) a la misma, el precipitado se retiró mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. El sólido resultante se secó a 40°C a presión reducida para dar 2,0 g del compuesto de referencia del título como un sólido amarillo
���
(Rendimiento: 59%)
imagen1
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 7,08 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 6,0, 1,8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 12,89 (s, 1H), 14,19 (s, 1H)
��� Como se describe más adelante, los compuestos de referencia Nos. 8-2 a 8-11 se obtuvieron siguiendo el método similar al del compuesto de referencia No. 8-1, utilizando los compuestos correspondientes seleccionados de compuestos que están en el mercado o compuestos comúnmente conocidos.
N-(3,5-Dimetilfenil)-2-mercaptopiridina-3-carboxamida (Compuesto de referencia
��� No. 8-2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,27 (s, 6H), 6,77 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,7,6,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 8,03 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz,1H), 12,91 (S,1H), 14,19 (s,1H)
2-Mercapto-N-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto de
�� referencia No. 8-3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 7,08 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,0, Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 12,90 (s,1H), 14,19 (s,1H)
N-(4-Clorofenil)-2-mercaptobenzamida (Compuesto de referencia No. 8-4)
��� 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 5,25 (br s, 1H), 7,25 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 10,53 (s,1H)
N-(3,5-Dimetilfenil)-2-mercaptobenzamida (Compuesto de referencia No. 8-5)
��� 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 2,26 (s, 6H), 5,25 (br s, 1H), 6,75 (s,1H), 7,23 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,48 (d, J = 7, 9 Hz,1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,23 (s,1H)
2-Mercapto-N-(4-trifluorometoxifenil)benzamida (Compuesto de referencia No. 86)
��� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 5,27 (br s, 1H), 7,26 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,51 (dd, J -7,9, 0,9Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 2H), 10,61 (s, 1H)
N-(4-Cloro-3-metilfenil)-2-mercaptobenzamida (Compuesto de referencia No. 8-7)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
��� � 2,33 (s, 3H), 5,25 (br S, 1H), 7,25 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H) N-(4-terc-Butilfenil)-2-mercaptobenzamida (Compuesto de referencia No. 8-8) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
��� � 1,28 (s, 9H), 5,25 (s, 1H), 7,24 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 3H), 7,49 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 10,33 (s, 1H) N-(4-Clorofenil)-3-mercaptotiofeno-2-carboxamida (Compuesto de referencia No. 8-9) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 7,27 (br s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (br s, 1H), 10,32 (s,1H)
N-(3,5-Dimetilfenil)-3-mercaptotiofeno-2-carboxamida (Compuesto de referencia No. 8-10)
�� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,27 (s, 6H), 6,77 (s, 1H), 7,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H)
N-(Isoquinolin-3-il)-2-mercaptopiridina-3-carboxamida (Compuesto de referencia No. 8-11)
��� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 7,15 (dd, J = 7,8, 6,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,08-8,10 (m, 2H), 8,69 -8,72 (m, 2H), 9,19 (s, 1H), 13,71 (s, 1H), 14,24 (s, 1H)
��� Ejemplo 1 N-(4-Clorofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No.11) Se agregó hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrauronio (140 mg, 0,38 mmol) a la solución de ácido 2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxílico
���
(Compuesto de referencia No. 7-1, 91 mg, 0,31 mmol), 4-cloroanilina (52 mg, 0,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.13 mL, 0.74 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2,0 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 24 horas. Se agregó a la misma acetato de etilo (50 mL) y toda la mezcla se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa (50 mL, dos veces) y salmuera (50 mL). La capa
���
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido precipitado se retiró mediante filtración y se lavó con una mezcla de éter dietílico y acetato de etilo (1:1). El sólido resultante se secó a 50°C a presión reducida para dar 93 mg del compuesto blanco como un sólido marrón rojizo (Rendimiento: 75%)
imagen1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,94 (s, 2H), 7,32 (dd, J,= 7,6, 4,9 Hz, 1H) 7,39 (dd, J =6,7, 2,1 Hz, 2H), 7,62-7,78 (m, 5H), 7,99-8,04 (m, 2H) 8,25 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H),
�� 8,79 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 10,58 (s, 1H)
Como se describe más adelante, los Compuestos Nos. 1-2 a 1-40 se obtuvieron siguiendo el método similar al Compuesto No.1-1, utilizando los compuestos correspondientes seleccionados de los compuestos de referencia Nos. 71 a 7-10, compuestos que están en el mercado o compuestos comúnmente conocidos.
��� N-(3-Clorofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 22) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,95 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,32 -7,38 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 -7,67 (m, 2H), 7,75 - 7,79 (m, 2H), 8,00 -8,04 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 8,66 (dd, J = 4,9, 1,7
��� Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H) N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-3) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 2,23 (s, 6H), 4,94 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 3H), 7,62 - 7,66 (m, 2H), 7,77
��� (m, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,8,HZ, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,6 Hz,1H), 10,30 (s,1H) N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-4) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
��� � 2,20 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,09 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H) 4,5 (m, 1H), 7,59-7,66(m, 3H), 7,77 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H) 8,26 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 10,42 (s, 1H)
N-(Indan-5-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-5)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
�� � 1,98 – 2,02 (m, 2H), 2,78 - 2,84 (m, 4H), 4,94 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,297,35 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,62 -7,66 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 7,7,1,5 Hz,1H), 8,03 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,3 – Hz, 1H), 10,33 (s, 1H)
N-(4-terc-Butilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto
��� No. 1-6)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 1,25 (s, 9H), 4,94 (s, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 3H), 7,56-7,66 (m,1H), 7,77 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,38 (s,1H)
��� N-(1H-lndazol-6-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-7) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,96 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,35 (m,1H), 7,59 - 8,30 (m, 8H), 8,65 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,60 (s,1H), 12,94 (s,1H)
��� N-(4-Isopropoxifenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-8) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 1,23 (d, J = 6,1 Hz,6H),4,54 (m,1H), 4,93 (s,2H), 6,87 (d, J = 9,0Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,62 - 7,66 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,95 (dd,
��� J = 7,6,1,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J =4,4 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H) N-Fenil-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-9) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,94 (s, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,62 - 7,67 (m, 4H), 7,77 (m, 1H), 7,99
��� (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,26 (m,1H) 8,64 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, 4,4 Hz,1H), 10,46 (s,1H) N-(-4-Dimetilaminofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-10) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) � 2,85 (s, 6H), 4,93 (s, 2H), 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,62 - 7,66 (m, H), 7,77 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 - Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,6 Hz,1H), 10,16 (s,1H)
�� N-(4-Ciclohexilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-11) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 1,19 – 1,38 (m, 5H), 1,67 – 1,78 (m, 5H), 2,46 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,77
��� (m, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,6 HZ,1H),10.38 (s,1H) N-(4-Metilcarbonilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-12)
� 2,55 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,32 (dd, J -7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,60 -7,68 (m, 2H), 7,74
��� 7,86 (m, 3H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,02 -8,08 (m, 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H),8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,78 (s, 1H) N-(3-Etinilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 113) 1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6)
��� � 4,19 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,62 -7.67 (m, 3H), 7,77 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,99 - 8,05 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H) N-(4-Isopropil-3-metilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-14)
��� 1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6)
� 1,14 (d, J = 6,8 Hz,6H), 2,25 (s,3H), 3,04 (m,1H), 4,93 (s,2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,94, (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H)
��� N-(4-Hidroxifenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-15) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,93 (s,2H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H),7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H) 7,77 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz,1H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 10,21 (s, 1H)
N-(3-Metiltiofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-16)
�� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,44 (s, 3H), 4,94 (s,2H), 6,99 (dq, J = 7,9,0,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62-7, 67 (m, 3H), 7,77 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8, 03 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,6-Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J 4,4 Hz, 1H), 10,47 (s,1H)
��� N-(3-Aminofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No.117) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,93 (s, 2H), 5,10 (s,2H), 6,29 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H),6,92 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,01 (s,1H), 7,29 (dd, J = 7, 6, 4,9 Hz, 1H), 7,62-7,67 (m,2H), 7,77
��� (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,6, 1, 8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,15 (s, 1H) N-(1-Acetil-2,3-dihidroindol-5-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No.1-18) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
��� � 2,13 (s,3H), 3,12 (t, j = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,4-Hz, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,61 - 7,67 (m,3H), 7,77 (m, 1H), 7,94 -7,98 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H) N-(4-Nitro-3-trifluorometilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
��� (Compuesto No. 1-19)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
� 4, 99 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7, 93-7,99 (m, 3H), 8,11 (dd, J : = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,4,0,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,68 ( s,1H), 8,74 (d, J = 4,3 Hz, 1H)
��� N-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-20) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,12 (s, 6H), 4,92 (s, 2H), 7,20 (s, 2H) 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,67 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03, (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26
��� (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H)
N-(2,2-Dimetilpropil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-21)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 0,86 (s,9H), 3,01 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H),7,24 (dd, J = 7,6,4,9 HZ, 1H),7,60
�� (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 - 7,80 (m,2H), 8,03 (dd, J = 8,4,0,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,42 (t,J = 6,4 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
N-Ciclohexil-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No.1-22)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
��� � 1,07-1,31 (m, 5H), 1,53-1,79 (m, 5H), 3,64 (m, 1H), 4,89 (s,2H), 7,23 (dd, J = 7,6,4,9 Hz, 1H), 7, 61 (d, J = 4,4 Hz,1H),7,65 (m, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz,1H), 8,25 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H),8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,9,1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H) N-(4-Clorobencil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto
��� No.1-23)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,38 (d, J = 5,9 HZ, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,26 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H) 7,31 (s, 4H), 7, 60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J =
��� 4,4 Hz,1H), 9,08 (t, J = 5,9 Hz, 1H)
N-(terc-Butil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida Compuesto No. 1-24)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 1,32 (s, 9H), 4,69 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 2H), 7,40 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8
��� Hz,1H), 8,30 (d, J = 7,6 Hz,1H), 8,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
Morfolino-2-(quinolin-4-ilmetiltio)fenilmetanona (Compuesto No.1-25)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,78 (s, 2H), 3,23 (s,2H), 3,54 (s, 4H) 4,73 (s, 2H), 7,22 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H)-, 7,29 - 7,37 (m, 3H), 7,51 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 8,02 (d,
��� J = 7, 6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
N-[2-(4-Metoxifenil)etil]-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida (Compuesto No.1-26)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,33 - 3,39 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,65 (m, 1 H), 7,77 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
N-(2, 2-Dimetilpropil)-3-(quinolin-4-ilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto
No. 1-27)
�� 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
� 0,77 (s, 9H), 2,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 6, 87 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H) 7,62 (m, 1H), 7,73 - 7,78 (m, 2H), 8,00,(d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz,1H), 8,72 (d, J = 4,2 Hz, 1H)
N-[2-(4-Metoxifenil)etil]-3-(quinolin-4-ilmetiltio)tiofen-2-carboxamida (Compuesto
��� No.1-28)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
� 2,55 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (td, J = 7,1, 5,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 6,79 - 7,04 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,72 7,77 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
��� N-(3,5-Dimetilfenil)-2-[1-(quinolin-4-il)etiltio]piridina-3-carboxamida (Compuesto No.1-29) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 1,79 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,23 (s, 6H), 6,04 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,27 7,30 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 7,6, 1,5
��� Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 4,6 Hz,1H), 10,31 (s, 1H) 2-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-30) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
��� � 2,23 (s, 6H), 3, 82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,41 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,45 (S,1H), 7,94 (dd, J
-7,6, 1, 7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)
N-(3-Clorofenil)-2-(6,7-dimetoxiquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
(Compuesto-No. 1-31)
��� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 3,83 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32-7-56 (m, 6H), 7,86 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz,1H), 8,56 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz,1H), 10,65 (s, 1H)
2-(6,7-Dicloroquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida
��� (Compuesto No. 1-32)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,24 (s, 6H), 4,93 (s, 2H), 6,75 (s,1H), 7,29 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,64 (s,1H), 8,84 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H)
�� 2-(6,7-Dicloroquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3-metilfenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-33)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,28 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,70 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,98
��� (dd, J = 1,6, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8, 62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,4- Hz, 1H),10,38 (s, 1H). 2-(7-Bromoquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto No.1-34) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
��� � 2,23 (s, 6H), 4,92 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7, 28-7,33 (m, 3H), 7,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J =, 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7, 95 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,23 - 8,27 (m, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,81 (d, J =, 4,4 Hz, 1H),10,30 (s, 1H), N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(1-oxoquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-35)
��� 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 2,23 (s, 6H), 4,88 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,58 (dd, J =,8,7, 1,1 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 10,28 (s, 1H)
��� N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-6-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1-36) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 2,24 (s, 6H), 4,62 (s, 2H) 6,74 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,50 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz,
��� 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 8,63 (dd, J =4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H) 10,30 (s,1H) N-(4-Clorofenil)-2-(quinolin-6-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 137) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) � 4,63 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,93 - 8,01 (m, 3H), 8,33 (d, J = 7,6 Hz,1H), 8,65 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8, 86 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 10,59 (s, 1H)
�� N-(3-Clorofenil)-2-(quinolin-6-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 138) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4, 63 (s, 2H), 7,17 (ddd, J = 7,8, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz,1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J =
��� 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93- 8,01 (m, 3H), 8, 33, (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 4,9, 2,7 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,4, 1,4 HZ, 1H), 10,64 (s, 1H) N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-3-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 1 - 39) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
��� � 2,24 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,27 -7,30 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,88 - 7,98 (m, 3H), 8,35 (d, J = Hz,1H), 8,64 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz,1H), 10,29 (s,1H) N-(3-Clorofenil)-2-(quinolin-3-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No.140)
��� 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 4,62 (s, 2H), 7,18 (dd, J = 7,9, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,60 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,87 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,95 - 7,99 (m, 2H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H) 10,62 (s, 1H)
Ejemplo 2 2-(Quinolin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 2-1) Se agregó trietilamina (66 µL, 0,47 mmol) a una solución de 2-mercapto-N-(4
���
trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto de referencia No. 8-3, 52 mg, 0,17 mmol) y 4-(clorometil)quinolina (Compuesto de referencia No. 5-1, 28 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (1,0 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se agregó a la misma acetato de etilo (50 mL), luego la totalidad de la mezcla se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada
���
(50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y luego el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 40 mg del compuesto del título como un amorfo blanco (Rendimiento: 52%).
imagen1
�� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,95 (s, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 3H), 7,61- 7,68 (m, 2H), 7,74-7,80 (m, 3H), 7,99 - 8,06 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,66 (s, 1H) .
Como se describe más adelante, los compuestos Nos. 2-2 a 2-12 se obtuvieron
��� siguiendo el método similar al del Compuesto No. 2-1, utilizando los compuestos correspondientes, seleccionados de los compuestos de referencia Nos. 5-1 a 5-8, Nos. 8-1 a 8-11, compuestos que están en el mercado o compuestos comúnmente conocidos. N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida (Compuesto No. 2-2)
��� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,24 (s, 6H), 4,73 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,47 - 7,51 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8, 02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7:8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,4 HZ, 1H), 10,22 (s, H)
N-(4-Clorofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida (Compuesto No. 2-3)
��� 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 4,73 (s, 2H), 7,33 - 7,47 (m, 5H), 7,51 - 7,59 (m, 3H), 7,71 - 7,77 (m, 3H), 8,02 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H)
2-(Quinolin-4-ilmetiltiol-N-(4-trifluorometoxifenil)benzamida (Compuesto No. 2-4 )
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)
��� � 4,73 (s, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 3H), 7,42 -7,48 (m, 2H), 7,52 - 7,58 (m, 3H), 7,74 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,58 (s, 1H) N-(4-Cloro-3-metilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida (Compuesto No. 2-5) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) � 2,30 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,32 -7,37 (m, 2H), 7,40 -7,48 (m, 2H) 7,50 -7,60 (m, 4H), 7,71 - 7,78 (m, 2H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,2 HZ, 1H), 10,43 (s,1H)
N-(4-terc-Butilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida (Compuesto No. 2-6)
�� 1H-NMR (400 MHz, DMSO-6)
� 1,27 (s, 9H), 4,73 (s, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,47 - 7,63 (m, 6H), 7,75 (m, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H)
N-(4-Clorofenil)-3-(quinolin-4-ilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida (Compuesto No. 2��� 7)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 4,77 (s, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 4H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,60 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,89 (d, J =,5,1 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,03 (br s, 1H)
��� N-(3,5-Dimetilfenil)-3-(quinolin-4-ilmetiltio) tiofeno-2-carboxamida (Compuesto No. 2-8) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6).
� 2,21 (s, 6H), 4,76 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 7,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (t, J 8,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H),
��� 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H) N-(4-ClorofeniI)-2-(6,7-dimetoxiquinolin-4-ilmetiltio)benzamida (Compuesto No. 29) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,27 -7,55 (m, 9H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
��� 8,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H)
N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(6-metoxiquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
(Compuesto No. 2-10)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
� 2,23 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 4H), 7,50 (d, J =
��� 2,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,92 - 7,96 (m, 2H), 8,62 (d, J = 4, 4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H) N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metilquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 2-11) 1H-NMR ( 500 MHz, CDCl3) .
� 2,28 (s, 6H), 2,69 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,14 (s, 2H) 7,17 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (td, J =7,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1, 5 Hz, 1H), 8,03 (d, J =,7,6 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz,1H)
�� N-(Isoquinolin-3-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 2-12)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)
� 4,96 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 7,64 (d, J = 4,3 Hz, 1H) 7,71 -7,78 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
��� 8,27 (d, J = '7,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H) 8,80 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,16 (s, 1H)
Ejemplo 3 N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetilsulfinil)piridina-3-carboxamida
��� (Compuesto No.3-1) Se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (65%, 210 mg, 0,72 mmol) a una solución de N-(3,5-dimetilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-carboxamida (Compuesto No. 1-3, 200 mg, 0,50 mmol) en diclorometano anhidro (5,0 mL) con enfriamiento con hielo y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
���
horas. El sólido precipitado se retiró mediante filtración con cloroformo (30 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (30 mL) y se lavó. El sólido resultante se secó a 50°C a presión reducida para dar 150 mg del compuesto blanco como un sólido blanco (Rendimiento: 70%).
���
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
imagen1
� 2,31 (s, 6H), 4,65 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,40 7,43 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7, 72 (dd, J = 7,8, 4,6Hz,1H), 7,78 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,3 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 10,69 (s, 1H,)
Ejemplo 4 N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(1-oxoquinolin-4-ilmetilsulfonil)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 4-1)
Se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (65%, 280 mg, 1,0 mmol) a una
���
suspensión de N-(3,5-dimetilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetilsulfinil)piridina-3-carboxamida (Compuesto No. 3-1, 92 mg, 0,22 mmol) en diclorometano anhidro (8,8 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Se agregaron a la misma cloroformo (30 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La mezcla se separó en una capa orgánica y una capa acuosa. El sólido que se
���
precipitó en la capa acuosa se retiró mediante filtración y luego se lavó con agua (10 mL) y cloroformo (10 mL). El sólido resultante se secó a 50°C a presión reducida para dar 100 mg del compuesto blanco como un sólido blanco (Rendimiento: 99%).
imagen1
1H -NMR (400 MHz, DMSO-d6)
��� � 2,28 (s, 6H), 5,42 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,41 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,77 - 7,87 (m, 2H), 8,20-8,27 (m, 2H), 8,53 - 8,60 (m, 2H), 8,74 (dd, J = 4,6,1,5 Hz, 1H), 10,59 (s, 1H) Como se muestra anteriormente, la estructura química del compuesto de la presente invención se muestra a continuación.
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
Ejemplos de preparación
En adelante en la presente invención, se muestran los ejemplos de preparación típicos del compuesto de la presente invención.
�� 1) Comprimido (en 100 mg)
Compuesto de la presente invención 1 mg Lactosa 66,4 mg Almidón de maíz 20 g Carboximetilcelulosa de calcio 6 mg
��� Hidroxipropil celulosa 4 mg Estearato de magnesio 0,6 mg
El comprimido de la formulación anterior se recubre utilizando 2 mg de agente de recubrimiento (por ejemplo, un agente de recubrimiento convencional tal como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o una resina de silicona), por medio del cual se
��� obtiene un comprimido recubierto deseado. Además, puede obtenerse un comprimido deseable cambiando de manera apropiada los tipos y cantidades del compuesto de la presente invención y aditivos. 2) Cápsula Formulación 2 (en 150 mg)
��� Compuesto de la presente invención 5 mg Lactosa 145 mg
Una cápsula deseada puede obtenerse cambiando de manera apropiada la relación de mezcla del compuesto de la presente invención con lactosa.
3) Gotas oftálmicas
Formulación 3 (en 100 mL) Compuesto de la presente invención 100 mg Cloruro de sodio 900 mg
�� Polisorbato 80 200 mg Hidróxido de sodio c.s. Ácido clorhídrico c.s. Agua purificada estéril c.s.
Pueden obtenerse gotas oftálmicas deseadas cambiando de manera apropiada
��� los tipos y las cantidades del compuesto de la presente invención y aditivos.
Ensayos farmacológicos
1. Ensayo de evaluación de efectos antiangiogénicos
Se ha descrito un ensayo de la acción inhibitoria de la proliferación celular que
���
utiliza un sistema de evaluación de la reacción de la proliferación de HUVEC inducida por VEGF en Cancer Res., 59, 99-106 (1999) como uno de los métodos ampliamente utilizados para evaluar los efectos antiangiogénicos de fármacos. De acuerdo con el método descrito en el documento mencionado anteriormente, se llevó a cabo un ensayo de la acción inhibitoria de la proliferación celular de los compuestos de la
���
presente invención y se calculó la tasa de inhibición de la proliferación celular. Luego, se evaluó el efecto antiangiogénico de cada uno de los compuestos de la presente invención utilizando la tasa obtenida como índice. Preparación de la solución del compuesto de ensayo
Cada compuesto de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido (en adelante
���
abreviado DMSO) y la solución obtenida se diluyó con una solución amortiguadora de fosfato comercialmente disponible (en adelante abreviada PBS), por medio de la cual se prepararon 20 µg/mL de la solución del compuesto de ensayo. Preparación de la suspensión de HUVEC
Se suspendió HUVEC en un medio F12K que contenía 0,5% de suero bovino
���
fetal (en adelante abreviado FBS), por medio del cual se preparó una suspensión de HUVEC de 2 x 104 células/mL. Preparación de la solución de VEGF
Se disolvió VEGF en PBS que contenía albúmina de suero bovino al 0,1% y la solución obtenida se diluyó con un medio F12K que contenía FBS al 0,5%, por medio
���
del cual se preparó una solución de 400 ng/ mL de VEGF.
Método de ensayo y método de medición 1) La suspensión de HUVEC se inoculó en una cantidad de 100 µL en cada pocillo de una placa de 96 pocillos con colágeno tipo I (2 x 103 células por pocillo). 2) Un día después de la inoculación se agregó la solución del compuesto de
�� ensayo en una cantidad de 5 µL por pocillo. 3) Una hora después de la adición de la solución del compuesto de ensayo se agregó la solución de VEGF en una cantidad de 5 µL por pocillo.
4) Tres días después de la adición de la solución de VEGF se agregó un reactivo de ensayo WST-8 (Dojin Chemical Co., Ltd.) en una cantidad de 10 µL por pocillo.
���
5) Después de 3 horas, la placa mencionada anteriormente se unió a un absorciómetro (Multilabel Counter ARVO) y se midió una absorbencia a 450 nm de suspensión en cada pocillo (en adelante denominada suspensión de compuesto de ensayo).
6) Se llevó a cabo un ensayo del mismo modo que en las etapas 1) a 5)
���
anteriores, salvo que se utilizó DMSO al 1,0% en vez de la solución del compuesto de ensayo. El resultado se utilizó como testigo.
La incubación se llevó a cabo en condiciones de 37°C, dióxido de carbono al 5% y oxígeno al 95% en una incubadora a lo largo de las etapas de ensayo mencionadas anteriormente.
���
Cálculo de la tasa de inhibición de proliferación celular
La tasa desinhibición de la proliferación celular (%), que se utilizó como un índice de un efecto antiangiogénico, se calculó utilizando la siguiente ecuación de cálculo. Ecuación de cálculo
Tasa de inhibición de la proliferación celular (%) = 100 – {(Absorbencia de la
��� suspensión del compuesto de ensayo – A) / (absorbencia de testigo – A)} x 100.
A: Absorbencia de suspensión celular únicamente (células + medio) Resultados y análisis de los ensayos
Como ejemplo de los resultados de los ensayos, las tasas de inhibición de la proliferación celular (%) de los compuestos de ensayo (Compuesto 1-1, Compuesto 1
��� 3, Compuesto 1-26, Compuesto 1-30, Compuesto 1-31, Compuesto 1-33, Compuesto 1-35, Compuesto 1-36, Compuesto 1-38, Compuesto 1-39, Compuesto 2-2, Compuesto 2-3 y Compuesto 2-8 se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7
imagen1
Como se muestra en la Tabla 7, los compuestos de la presente invención exhibieron una excelente acción inhibitoria de la proliferación celular. Por consiguiente,
�� los compuestos de la presente invención tienen un excelente efecto antiangiogénico.

Claims (6)

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo:
imagen1
en donde el anillo X representa
imagen2
que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo alquilo;
���
R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático;
en el caso en el que R1 o R2 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo arilo, un grupo halogenoarilo y
���
un grupo alcoxiarilo;
en el caso en el que R1 o R2 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo
���
arilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo arilamino, un grupo mercapto, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo y un grupo nitro;
R1 y R2 pueden combinarse para formar un heterociclo no aromático; R3 representa un grupo quinolilo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes
���
seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo y un grupo arilo y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo puede coordinarse con un ligando oxo;
A representa un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; y B representa un grupo alquileno.
2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1),
�� el anillo X representa:
imagen2
R1 representa un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo
heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático;
en el caso en el que R1 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede tener uno o
���
varios sustituyentes seleccionados de un grupo halogenoarilo y un grupo alcoxiarilo;
en el caso en el que R1 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo
���
alquiltio; un grupo alquilcarbonilo y un grupo nitro; R2 representa un átomo de hidrógeno; R1 y R2 pueden combinarse para formar un heterociclo no aromático; R3 representa un grupo quinolilo, el grupo quinolilo puede tener uno o varios
sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi y un grupo
���
alquilo y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo pueden coordinarse con un ligando
oxo; A representa un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; y B representa un grupo alquileno.
���
3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en
donde en la fórmula general (1), el anillo X representa:
imagen3
R1 representa un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico
��� aromático o un grupo heterocíclico no aromático;
en el caso en el que R1 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo
�� alquiltio, un grupo alquilcarbonilo y un grupo nitro; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo quinolilo, el grupo quinolilo puede tener uno o varios
sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi y un grupo alquilo, y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo puede coordinarse con un ligando
��� oxo; A representa un átomo de azufre o un grupo sulfinilo; y B representa un grupo alquileno.
4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las
��� reivindicaciones 1 a 3, en donde en la fórmula general (1), el anillo X representa:
imagen3
R1 representa un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-hidroxifenilo, un grupo 4-isopropoxifenilo, un grupo 4
���
trifluorometoxifenilo, un grupo 3-metilfenilo, un grupo 4-terc-butilfenilo, un grupo 3etinilfenilo, un grupo 4-ciclohexilfenilo, un grupo 3-aminofenilo, un grupo 4dimetilaminofenilo, un grupo 3-metiltiofenilo, un grupo 4-metilcarbonilfenilo, un grupo 4cloro-3-metilfenilo, un grupo 4-fluoro-3-metilfenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo, un grupo 4-isopropilo-3-metilfenilo, un grupo 4-nitro-3-trifluorometilfenilo, un grupo 3,5-dimetil-4
���
hidroxifenilo, un grupo indan-5-ilo, un grupo 1H-indazol-6-ilo, un grupo 2,3-dihidroindol
5-ilo o un grupo isoquinolin-3-ilo; y/o R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo quinolin-3-ilo, un grupo quinolin-4-ilo, un grupo quinolin
6-ilo, un grupo 7-bromoquinolin-4-ilo, un grupo 6-metoxiquinolin-4-ilo, un grupo 2
��� metilquinolin-4-ilo, un grupo 6,7-dicloroquinolin-4-ilo, un grupo 6,7-dimetoxiquinolin-4
ilo o un grupo 1-oxoquinolin-4-ilo; A representa un átomo de azufre o un grupo sulfinilo; y B representa un grupo metileno o un grupo metilmetileno.
�
5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
N-(4-Clorofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(3-Clorofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
��
N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(Indan-5-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(4-terc-Butilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(1H-Indazol-6-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(4-Isopropoxifenilo)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
���
N-Fenil-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(4-Dimetilaminofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(4-Ciclohexilfenilo)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(4-Metilcarbonilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-( 3-Etinilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
���
N-(4-Isopropilo-3-metilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(4-Hidroxifenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(3-Metiltiofenilo)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(3-Aminofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(1-Acetil-2,3-dihidroindol-5-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
���
N-(4-Nitro-3-trifluorometilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-Ciclohexil-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(4-Clorobencil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N- [2-(4-Metoxifenil)etil]-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida
���
N-(3,5-Bimetifenil)-2-[1-(quinolin-4-il)etiltio]piridina-3-carboxamida
2-(6,7-Dimetoxiquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetiIfenil)piridina-3-carboxamida
N-(3-Clorofenil)-2-(6,7-dimetoxiquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
2-(6,7-Dicloroquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida
2-(6,7-Dicloroquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3-metilfenil)piridina-3-carboxamida
���
2-(7-Bromoquinolin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida
N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(1-oxoquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(3,5-DimetiIfenil)-2-(quinolin-6-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(4-Clorofenil)-2-(quinolin-6-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(3-Clorofenil)-2-(quinolin-6-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
���
N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-3-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
N-(3-Clorofenil)-2-(quinolin-3-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida 2-(Quinolin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida N-(4-Clorofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida
�� 2-(Quinolin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenilo)benzamida N-(4-Cloro-3-metilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida N-(4-terc-Butilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida N-(3,5-Dimetilfenil)-3-(quinolin-4-ilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida N-(4-Clorofenil)-2-(6,7-dimetoxiquinolin-4-ilmetiltio)benzamida
���
N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(6-metoxiquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metilquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-DimetiIfenil)-2-(quinolin-4-ilmetilsulfinil)piridina-3-carboxamida y N-(Isoquinolin-3-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida
o una sal del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
���
7. Un agente terapéutico para una enfermedad asociada con la angiogénesis que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. El agente terapéutico de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la
���
enfermedad asociada con la angiogénesis es el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgaris o aterosclerosis.
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