CZ300754B6 - Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ300754B6
CZ300754B6 CZ0297999A CZ297999A CZ300754B6 CZ 300754 B6 CZ300754 B6 CZ 300754B6 CZ 0297999 A CZ0297999 A CZ 0297999A CZ 297999 A CZ297999 A CZ 297999A CZ 300754 B6 CZ300754 B6 CZ 300754B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
CZ0297999A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297999A3 (cs
Inventor
Mittendorf@Joachim
Dressel@Jürgen
Matzke@Michael
Keldenich@Jörg
Mohrs@Klaus-Helmut
Raddatz@Siegfried
Franz@Jürgen
Spreyer@Peter
Vöhringer@Verena
Schuhmacher@Joachim
Rock@Michael-Harold
Horvath@Ervin
Friedl@Arno
Mauler@Frank
Vry@Jean-Marie-Viktor De
Jork@Reinhard
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19740785A external-priority patent/DE19740785A1/de
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ297999A3 publication Critical patent/CZ297999A3/cs
Publication of CZ300754B6 publication Critical patent/CZ300754B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/35—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4476—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aromatic amines (N-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Arylsulfonamidy obecného vzorce I R.sup.1.n.-A-D-E-G-L-R.sup.2.n., zpusob jejich výroby, meziproduktu pro jejich výrobu, farmaceutických prostredku tyto látky obsahujících a jejich použití pro výrobu léciv pro ošetrení obzvlášte neurodegenerativních onemocnení.

Description

Arylsulfonamidy a jejich analogy, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových arylsulfonamidů a jejich analogů, způsobu jejich výroby, meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití pro proíýlaxi a ošetření neurodegenerativních onemocnění, obzvláště pro ošetření Apoplexia Cerebri a io traumat při poškození mozku.
Dosavadní stav techniky
Delta9-tetrahydrocannabinol (delta’-THC) a v nepatrné míře také deltas-THC jsou biologicky aktivní součásti v extraktech rostliny Cannabis sativa (marihuana, hašiš) a jsou zodpovědné za efekty na lidský centrální nervový systém (ZNS). Potenciální historická a kontemporámí terapeutická použití preparátů Cannabis zahrnují mimo jiné analgesii, emesís, anorexii, glaukom a poruchy pohybu.
Dosud byly identifikovány dva subtypy cannabinoidových receptorů a jedna příbuzná varianta. CBl-receptor (Nátuře 1990, 346. 561) a příbuzná varianta CBla-receptor (J. Biol. Chem. 1995, 270, 3726) jsou lokalizovány převážně v centrálním nervovém systému. CB2-reseptor byl zjištěn převážně v periferních tkáních, obzvláště v leukocytech, slezině a makrofágách (Eur. J. Biochem.
1995,232, 54).
CB1- a CB2-receptory mají sedm transmembránových regionů a patří do skupiny G-proteinových receptorů. Oba receptory jsou negativně kopulované via G,/Gé-protein k adenylatcyklase a pokud možno negativně kopulované k presynaptickému uvolňování glutamátu (J. Neurosci.
1996, 16, 4322). CBl-receptory jsou kromě toho pozitivně kopulovány s draslíkovými kanály, jakož i negativně kopulovány s N- a Q-typem vápníkových kanálů.
Dosud jsou známé čtyři třídy agonistů CB1-receptorů: klasické cannabinoidy, jako je například delta’-THC. neklasické cannabinoidy, aminoalkylindoly a eicosanoidy. K posledním patří všeobecně akceptovaný endogenní agonist CBl-receptorů anandamid.
Kromě toho je známé, že Apoplexia Cerebri je důsledek nenadálé poruchy prokrvení lidské mozkové oblasti s následujícími funkčními výpadky, s odpovídajícími neurologickými a/nebo psychickými symptomy. Příčiny Apoplexia Cerebri mohou ležet v mozkových krváceních (například po prasknutí cévy při hypertonii, arteriosklerose a aneurysma) a ischemiích (například vlivem krize snížení tlaku krve nebo embolie). Výpadky funkce v mozku vedou k degeneraci nebo usmrcení mozkových buněk (Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 155; Chem. Eng. News 1996 (May 13), 41; Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 227). Pod pojmem trauma po poškození mozku se rozumí skrytá a otevřená poranění lebky s účastí mozku.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou arylsulfonamidy a jejich analogy obecného vzorce I
R-A-D-E-G-L-R2 (I), ve kterém
R1 značí naftylovou skupinu nebo zbytky vzorců
R3
přičemž a značí číslo 1 nebo 2 a
R3 značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkyiovoi skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž všechny výše uvedené kruhové systémy a zbytky jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, popřípadě gemínálně, zvolenými ze skupiny zahrnující:
atom halogenu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aíkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem halogenu, alkylsulfonyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, azidovou skupinu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo hydroxyskupinou, skupinu vzorce -(CO)t,-NR4R5, ve kterém b značí číslo 0 nebo 1 a
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloacylovou skupinu se 4 až 7 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo aíkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, nebo
R4 a R5 tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklus, který může popřípadě obsahovat jeden nebo více dalších heteroatomů ze skupiny zahrnující síru, kyslík a/nebo jeden nebo více zbytků vzorce -NR8, přičemž
R8 značí vodíkový atom, aíkylovou skupinu s I až 8 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a skupinu vzorce -NR6-SO2-R7, přičemž
R6 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R7 značí fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
A a E jsou stejné nebo různé a značí vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
D značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce —S(O)C nebo -N(R9)-, přičemž c značí Číslo 0,1 nebo 2 a
R9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylovou io skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
G značí dvakrát vázanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo dvakrát vázaný pětičlenný až sedmičlenný aromatický heterocyklus s až třemi heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
hydroxyskupinu, trífluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s l až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, jakož i skupiny vzorců -CO-íCH^d-NRV1, -NR12-SO2R13, -fCH.MCOjr-NR1^15 a -OR16, přičemž d značí číslo 1, 2,3 nebo 4, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1,
R10 a R11 mají význam uvedený výše pro R4 a Rs a jsou s nimi stejné nebo různé,
R12 má význam uvedený výše pro R6 a je s ním stejný nebo různý,
R13 má význam uvedený výše pro R7 a je s ním stejný nebo různý,
R14 a R15 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo nezávisle na sobě značí zbytek vzorce
-(CH2)g-NR17R18, přičemž g značí číslo 1,2,3 nebo 4,
R17 a R18 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé a
R značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, L značí zbytek vzorce -Ό-, -NH-, o
I!
-N(R19)-S-NtR30) SO — . -N<R”)-S—OO
O
II
-N(R“)-Š—N(R°)II o
-N(R”)—CO !t a
-S—N{R25)If
O
O ff
-o—s27 nebo
O il
-S—N—
II i O HO ίο přičemž navázání zbytků na G je z levé strany, a přičemž R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 a R27 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo R19 značí zbytek vzorce -SO2R2 a
R2 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, zahrnující:
atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce
nebo morfolinovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, perfluoralkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, parcielně fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce přičemž
a -NR28R29 ,29
R28 a Rzv mají význam uvedený výše pro R4 a R’ a jsou s nimi stejné nebo různé fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NR3OR31, přičemž
R30 a R31 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a pětičlenný až Šestičlenný aromatický heterocyklus s až třemi heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, zvolenými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NR30R31, přičemž
R30 a R31 maj í výše uvedený význam, nebo
L a R2 značí společně zbytek vzorce
a jejich soli, io pro použití jako medikamentů pro ošetření lidí a zvířat.
Výhodné jsou arylsulfonamidy a jejich analogy obecného vzorce 1, ve kterém
R1 značí naftylovou skupinu nebo zbytek vzorce
přičemž a značí číslo 1 nebo 2 a
R3 značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s l až 4 uhlíkovými atomy, přičemž všechny výše uvedené kruhové systémy a zbytky jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, popřípadě geminálně, ze skupiny zahrnující:
atom halogenu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s í až 5 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem halogenu, alkylsulfonyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, azidovou skupinou, aminoskupinou, alkylamínoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo hydroxyskupinou, . 5 .
skupinu vzorce -(CO)b-NR4R5, ve kterém b značí číslo 0 nebo I a
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, 5 acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloacylovou skupinu se 4 až 7 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, nebo
R4 a R5 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinový nebo N-methylpiperazinový kruh a skupinu vzorce -NR6-SO2-R7, přičemž 15
R6 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R7 znáči fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s i až 5 uhlíkovými atomy,
A a E jsou stejné nebo různé a značí vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
D značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(O)C- nebo -N(R9)-, přičemž c značí číslo 0,1 nebo 2 a 25
R9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
G značí dvakrát vázanou fenylovou, naftylovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou nebo pyridy30 lovou skupinu, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
hydroxy skupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxy karbony lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, jakož i skupiny vzorců -CO-O-ÍCH.ja-NR^R11, -NRI2-SO2R13, 4CH2)HCO)r-NRl4R15 a -OR16, přičemž d značí Číslo 1,2, 3 nebo 4, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1,
R10 a R11 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé,
R12 má význam uvedený výše pro R6 a je s ním stejný nebo různý,
R13 má význam uvedený výše pro R7 a je s ním stejný nebo různý,
R14 a R15 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo nezávisle na sobě značí zbytek vzorce
-(CH2)g-NR17R18, přičemž g značí číslo 1,2 nebo 3 a
R17 a RIS mají význam uvedený výše pro R10 a RJI a jsou s nimi stejné nebo různé a R16 značí fenylovou nebo naftylovou skupinu,
L značí zbytek vzorce -Ο-, -NH-,
O
-N(R18)—— S- -NfR20)—SOO
O 21 Π
-N(R2)—S—OI!
o
-N(R)—S—NfR23)|l
O ,4 II
-N(R*)—C-
N(R”)O
H V 27 —O—S— -N(R‘S) —P(O)— OR
II I 0 nebo
OH O I II —N—S—
II
O přičemž navázání zbytků na G je z levé strany, a přičemž R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 *, R2é a R27 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo aíkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo
R19 značí zbytek vzorce -SO2R2 a
R2 značí fenylovou, naftylovou, pyridylovou, furylovou, thienylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, zahrnující:
atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aíkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce
nebo morfolinovou skupinu nebo cyklopropylovou, cyklohexylovou nebo cyklopentylovou skupinu, nebo aíkylovou skupinu s i až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
-7CZ 300754 B6 atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, azidoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, parcielně fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce
a -NR28R29 přičemž
R28 a Rw mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NR30R31, přičemž
R30 a R31 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovu skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aclyovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a pyridylovou a pyrimidylovou skupinu, popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, zvolenými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až
4 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NR30R31, přičemž
R30 a R31 mají výše uvedený význam, nebo
L a R2 značí společně zbytek vzorce
L_J a jejich soli, pro použití jako medikamentů pro ošetření lidí a zvířat.
Obzvláště výhodné jsou arylsulfonamidy a jejich analogy obecného vzorce l, ve kterém
přičemž a značí číslo 1 nebo 2 a
R3 značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž všechny výše uvedené kruhové systémy a zbytky jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, popřípadě geminálně, ze skupiny ío zahrnující:
atom halogenu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem chloru, methylsulfonyloxy skupinou nebo hydroxyskupinou, skupinou vzorce -(CO)b-NR4Rs, ve kterém b značí číslo 0 nebo 1 a
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloacylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná aminoskupínou, alkylaminoskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každém alkylu, nebo
R4 a R5 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinový nebo N-methylpiperazinový kruh a skupinu vzorce -NR6-SO2-R7, přičemž
R6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
R7 značí fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s l až 4 uhlíkovými atomy,
A a E jsou stejné nebo různé a značí vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
-0CZ 300754 B6
D značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(O)C- nebo -N(R9)-, přičemž c značí číslo 0, 1 nebo 2 a
R9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
G značí dvakrát vázanou fenylovou, naftylovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými io substituenty ze skupiny zahrnující:
hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylu, jakož i skupiny vzorců -W-O^CH^d-NRV1, -NR'2-SO2R’3, 4CH2)HCO)r-NRl4R’5 a -OR16. přičemž d značí číslo 1,2 nebo 3, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1,
R10 a R11 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R12 značí vodíkový atom,
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R14 a R15 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo nezávisle na sobě značí zbytek vzorce
-tCH2)g-NR17R18, přičemž g značí číslo 1, 2 nebo 3 a
R17 a R18 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nebo
R14 a R15 tvoří společně s dusíkovým atomem zbytek vzorce — N N-CH, \_y
R16 značí fenylovou nebo naftylovou skupinu,
L značí zbytek vzorce -Ο-, -NH-,
O
-N(R18)—S- -N{R20)—SO“
O
O —s—οΙ! o o
-N(Ra)—S—NfR23)
-N(R24)— CO
II « —S—*N(R‘> ll O
O —0—3
-N(R26) —P(O)-OR27 nebo
OH O 1 II —N—S— tl o
přičemž navázání zbytků na G je z levé strany, a přičemž R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 a R27 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový s atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R19 značí zbytek vzorce -SO2R2 a
R2 značí fenylovou, pyridylovou nebo furylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované 10 jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, zahrnující atom fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo zbytek vzorce
nebo morfolinovou skupinu nebo cyklopropylovou nebo cyklohexy levou, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, azidoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylsubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zbytek
vzorce -b a -NR28R29
přičemž // 0
R28 a R29 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, fenylovou, pyridylovou a pyrimidyiovou skupinu, popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NR30R31, přičemž .11.
R30 a R31 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo methyl· karbonylovou skupinu, nebo
1-3 R' značí společné zbytek vzorce
a jejich soli, pro použití jako medikamentů pro ošetření lidí a zvířat.
Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I
R-A-D-E-G-L-R2 (I) ve kterém Rl, A, D, E, G, L a R2 mají významy uvedené v nárocích 1 až 3 s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí naft-l-yl, přičemž poloha 3 naft-l-ylového zbytku je popřípadě substituovaná chlorem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a poloha 4 naft-l-ylového zbytku je popřípadě substituovaná chlorem nebo fenylovou skupinou,
A a E značí vazbu,
D značí atom kyslíku,
G značí 1,4-fenylen, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
L značí atom kyslíku a R2 značí methyl, a s výjimkou m-bis-(l-naftyloxy)benzenu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také arylsulfonamidy a jejich analogy obecného vzorce I, ve kterém
Rl značí naftylovou skupinu nebo zbytek vzorce
přičemž a značí číslo 1 nebo 2 a přičemž všechny výše uvedené kruhové systémy a zbytky jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, popřípadě geminálně, ze skupiny zahrnující:
atom halogenu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, skupinu vzorce -(CO)b-NR4R5, ve kterém b značí číslo 0 nebo 1 a
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo alkylovou 5 skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NR6-SO2-R7, přičemž
R6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou ío skupinu a
R7 značí fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
A a E jsou stejné nebo různé a značí vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 15
D značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce —S(O)C— nebo -NH-, přičemž c značí číslo 0,1 nebo 2,
G značí dvakrát vázanou aiylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo dvakrát vázaný 20 pětičlenný až sedmičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které jsou popřípadě substituované jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
hydroxyskupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými 25 atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, jakož i skupiny vzorců-CO-CKCHaVNR^R41, -NR12-SO2R15 a^COP-R1!*1; přičemž d značí číslo 1,2, 3 nebo 4,
R10 a R11 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé,
R12 má význam uvedený výše pro R6 a je s ním stejný nebo různý,
R13 má význam uvedený výše pro R7 a je s ním stejný nebo různý,
R14 a R15 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus, který může popřípadě ještě obsahovat další heteroatom ze skupiny zahrnující síru a kyslík nebo skupinu vzorce -NH-, značí zbytek vzorce
O
-N(R1S)—SII ' -o o
-NfR22)—S—NÍR23)O nebo
N(R20)—SO— , -N(R21
O
O il —O—sII s—oli o
přičemž navázání zbytků na G je z levé strany, a přičemž R19, R20, R21, R22, R23 a R24 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo aikylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R2 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou nebo aikylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, ío nebo zbytek vzorce
nebo morfoíínovou skupinu, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, aikylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, azidoskupinou nebo zbytkem vzorce
přičemž
R28 a R29 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou nebo pětiělenným až šestičlenným aromatickým heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které samy mohou být substituované až dvakrát stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aikylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -NR30R3i, přičemž
R30 a R31 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aikylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
L a R2 značí společně zbytek vzorce
a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou arylsulfonamidy a jejich analogy obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí naft-l-ylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxyskupinou, acylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, indan-4-ylovou skupinu, substituovanou hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce
přičemž io R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
E a A značí vazbu,
D značí kyslíkový atom,
G značí 1,3-fenylenovou skupinu, 1,4-fenylenovou skupinu nebo 2,5-pyridylenovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem halogenu,
L značí zbytek vzorce -NH-SOr- nebo -O-SO?- a
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem chloru, trifluormethylovou skupinou, zbytkem vzorce -O-CH2-CF3, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem bromu nebo chloru, a jejich soli.
Obzvláště je možno uvést následující zcela obzvláště výhodné sloučeniny:
Racemat a Enantiomery
F
NH-SO, x HCl
NK—SO, (HQ
Racamat a Enanliomery ,C
CL 300754 B6
OCH.
xHCl nh-so2
F
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou také vyskytovat ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečCZ 300754 B6 nou, methansulfonovou, ethansulfonovou, toluensulfonovou, benzensulfonovou, naftalendisulfonovou, octovou, propionovou, mléčnou, vinnou, citrónovou, filmařovou, maleinovou nebo benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové soli nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amonné, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamín, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.
K předloženému vynálezu patří také amoniové sloučeniny, které se mohou vyrobit převedením volných aminů pomocí alkylace.
V rámci předloženého vynálezu mají substituenty všeobecně následující významy:
Alkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atomy značí všeobecně v závislosti na výše uvedených substituentech přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou, isopentylovou, hexylovou, isohexylovou, heptylovou, isoheptylovou, oktylovou a isooktylovou skupinu.
Výhodná je alkylová skupina s více než 1 až 8 uhlíkovými atomy, například nonylová, decylová, undecylová a dodecylová skupina.
Alkenylová skupina se 2 až 12 uhlíkovými atomy značí v závislosti na výše uvedených substituentech přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 2 až 6 a 2 až 20 uhlíkovými atomy a jednou nebo více, výhodně s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami. Výhodné jsou nízkoalkylové zbytky se2až4ase2až 10 uhlíkovými atomy a jednou dvojnou vazbou. Obzvláště výhodné jsou i nízkoalkylové zbytky se2až3a2až8 uhlíkovými atomy a s jednou dvojnou vazbou. Jako příklady je možno uvést allylovou, propenylovou, isopropenylovou, butenylovou, isobutenylovou, pentenylovou, isopentenylovou, hexenylovou, isohexenylovou, heptenylovou, isoheptenylovou, oktenylovou a isooktenylovou skupinu.
Alkynylová skupina se 2 až 12 uhlíkovými atomy značí všeobecně v závislosti na výše uvede35 ných substituentech přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 2 až 12 uhlíkovými atomy a s jednou nebo více, výhodně s jednou nebo dvěma trojnými vazbami. Výhodný je nižší alkylový zbytek se 2 až así 10 uhlíkovými atomy a jednou trojnou vazbou. Obzvláště výhodný je alkylový zbytek se 2 až 8 uhlíkovými atomy a s jednou trojnou vazbou. Jako příklady je možno uvést acetylenovou, 2-butinovou, 2-pentinovou a 2-hexinovou skupinu.
Acylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v závislostí na výše uvedených susbtituentech přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je vázaná přes karbonylovou skupinu. Výhodné jsou alkylové zbytky s až 4 uhlíkovými atomy. Zcela obzvláště výhodné jsou například alkylové zbytky s až 3 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést acetylovou, ethylkarbonylovou, propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, butylkarbonylovou a isobutylkarbonylovou skupinu.
Atkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí všeobecně v závislosti na výše uvedených substituentech přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, vázaný přes kyslíkový atom. Výhodné jsou nižší alkoxyskupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Obzvláště výhodné jsou alkoxyskupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, pentoxyskupinu, isopentoxyskupinu, hexoxy skup inu, isohexoxyskupinu, heptoxy skupinu, isoheptoxyskupinu, oktoxyskupinu nebo isooktoxyskupinu.
Alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu je možno znázornit například vzorcem
0= C-Oalkyl přičemž alkyl zde značí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Výhodná je nižší alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části. Jako příklady alkoxykarbonylových zbytků je možno uvést methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonylovou skupinu, io butoxykarbonylovou skupinu nebo isobutoxykarbonylovou skupinu.
Cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy značí všeobecně cyklický uhlovodíkový zbytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž výhodná je cyklopropylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina. Jako příklady je možno uvést cyklopentylovou, cyklohexylovou, cyklo15 heptylovou a cyklooktylovou skupinu.
Cykloacylová skupina se 4 až 7 uhlíkovými atomy značí všeobecně v závislosti na výše uvedených substituentech cyklopropylkarbonylovou, cyklobutylkarbonylovou, cyklopentylkarbonylΟνου nebo cyklohexylkarbonylovou skupinu.
Atylová skupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy značí všeobecně aromatický zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž jako výhodné arylové zbytky je možno uvést fenylovou a naftylovou skupinu.
Perfluoralkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu alkoxy25 skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a se 3 až 13 atomy fluoru, přičemž výhodná je alkoxyskupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy a se 3 až 9 atomy fluoru.
Parcielně fluorovaná alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a se 3 až 5 atomy fluoru. Výhodná je alkoxy30 skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a se 3 atomy fluoru a obzvláště výhodná je alkoxyskupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je substituovaná trifluormethylovou skupinou.
Atom halogenu značí v rámci předloženého vynálezu atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Aromatické nasycené a nenasycené heterocykly značí v rámci předloženého vynálezu v závislosti na výše uvedených substituentech všeobecně pěticlenný až sedmičlenný nebo pětičlenný až šestičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný heterocyklus, který obsahuje až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík a popřípadě může být vázaný také přes dusíkový atom. Jako příklady je možno uvést pyridylovou, thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyrrol40 idínylovou, piperazinylovou, pyrimidylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, morfolinylovou nebo piperidylovou skupinu. Výhodná je pyridylová, furylová, morfolinylová, piperidylová a piperazinylová skupina.
Odštěpitelné skupiny ve smyslu předloženého vynálezu jsou skupiny, které v nukleofilní substi45 tucí mohou být nahrazené nukleofilem (Streitwieser A., Jr.; Heatcock C. H., Organische Chemie, 1980, str. 169 a další). Výhodné odštěpitelné skupiny jsou halogenidy a estery/anhydridy sulfonových kyselin. Obzvláště výhodná odštěpitelná skupina je chlorid.
Keton se 3 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu nasycený nebo nenasycený keton se 3 až 6 uhlíkovými atomy. Jako příklad je možno uvést aceton, butanon, but-l-en-3-on, but-l-in-3-on, pentan-3-on, pentan-2-on, pent-l-en-3-on, pent-l-in-3-on, penta-1,4-dien-3-on, 3-methylbutan-2-on, cyklopropylmethylketon, cyklopentanon, hexan-2on, hexan-3-on, cyklohexanon, 2-methylcyklopentanon a 2-ethylcyklobutanon.
Aldehyd s I až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu nasycený nebo nenasycený aldehyd s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, butyraldehyd, isobutyraldehyd, cyklopropylkarbaldehyd, but-2-enal, but-2-inal, pentanal, isopentanal, pivaldehyd, cyklobutylkarbaldehyd, 2-methylcyklopropyl5 karbaldehyd, pent-2-enal, pent-4-enal, hexanal a 2-cyklobutylacetaldehyd.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoizomemích formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo nějako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, jak také jejich odpovídajíio cích směsí. Tyto směsi enantiomerů a diastereomerů se dají rozdělit pomocí známých způsobů na stereoizomemě jednotné součásti.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sulfonamidů a jejich analogů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se [A] Sloučeniny obecného vzorce II
R’-A-D-E-G-M-H (II), ve kterém
R1, A, D, E a G mají výše uvedený význam a
M značí kyslíkový atom nebo skupinu vzorce -N(R32}-, přičemž 25 R32 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III
R^—Q—R2 (III), ve kterém má R2 výše uvedený význam,
R33 značí atom halogenu, výhodně chloru nebo jodu a 35 Q značí zbytek vzorce -SO2-, -SO-, -CO-, -P(OXOR27)- nebo jednoduchou vazbu, přičemž
R má výše uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce la 40
R'-A-D-E-G-M-Q-R2 (Ia), ve kterém mají R1, A, D, E, G, M, Q a R2 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze, nebo se [B] sloučeniny obecného vzorce II nechají reagovat nejprve s trialkylsilylesterem kyseliny 50 chlorsuífonové, výhodně trimethylsilylesterem kyseliny chlorsulfonové, smísí se s kyselinou a potom se nechají reagovat schloračním činidlem, výhodně s chloridem fosforečným, na sloučeninu obecného vzorce IV
R-A-D-E-G-M-SOr-Cl (IV),
ve kterém mají R1, A, D, E, G a M výše uvedený význam a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V
H-T-R2 (V), ve kterém má R2 výše uvedený význam a T značí kyslíkový nebo dusíkový atom, na sloučeniny obecného vzorce Ib r'_A-D-E-G-M-SO2-T-R2 (Ib), ve kterém mají R1, A, D, E, G, Μ, T a R2 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech za přítomnosti bzl-NEt3 +Cr a báze, přičemž bzl značí benzyl, nebo se [C] sloučeniny obecného vzorce VI rLa-D'-H (VI), ve kterém mají R1 a A výše uvedený význam a
D' značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu -N(R9)-, přičemž
R9 má výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII
R34-E-G-SO3-NH-R2 (VII), ve kterém mají E, G a R2 výše uvedený význam a
R34 značí odštěpitelnou skupinu, výhodně halogen, obzvláště výhodně fluor, chlor nebo brom, na sloučeniny obecného vzorce Ic r‘-A-D'-E-G-SO2-NH-R2 (Ic), ve kterém mají R1, A, D', E, G a R2 výše uvedený význam, nebo se [D] sloučeniny ld
R37-A-D-E-G-L~R2 (Id), ve kterém mají A, D, E, G, L a R2 výše uvedený význam a R37 značí zbytek vzorce
přičemž
R41 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nechají reagovat s esterem kyseliny chlormravenčí, výhodně l-(l-chlor)ethy testerem kyseliny chlormraveněí nebo methylesterem kyseliny chlormravenčí a potom s alkoholy, výhodně methylalkoholem, popřípadě za přítomnosti báze, na sloučeniny obecného vzorce Ie ,38
nebo se [E] sloučeniny obecného vzorce Ie nechají reagovat s ketony se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo aldehydy s 1 až 6 uhlíkovými atomy za přítomnosti redukčního činidla, výhodně natriumkyanoborhydridu, popřípadě za přítomnosti kyseliny, na sloučeniny obecného vzorce If r39-a-d-e-g-l-r2 (If), ve kterém mají A, D, E, G, L a R2 výše uvedený význam a
R39 značí alkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 30 6 uhlíkovými atomy, nebo se
[F] sloučeniny obecného vzorce Ie nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII R35-R3 (VIII), ve kterém má R3 výše uvedený význam a
R35 značí odštěpitelnou skupinu, výhodně halogen, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti báze, na sloučeniny obecného vzorce Ig
R40-A-D-E-G-L-R2 ve kterém mají A, D, E, G, L a R2 výše uvedený význam a R40 značí zbytek vzorce
přičemž R3 má výše uvedený význam, nebo se [G] sloučeniny obecného vzorce Ih
ve kterém mají A, D, E, G, L a R2 výše uvedený význam, převedou radikálovou bromací, například pomocí N-bromsukcinimidu, v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce li
ve kterém mají A, D, E, G, L a R2 výše uvedený význam, a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IX nebo X
CH2(CO2R42)2 (IX)
H2N-R3 (X) ve kterých má R3 výše uvedený význam a
R42 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti báze na sloučeniny obecného vzorce lj r”-A-D-E-G-L-R’ ve kterém mají A, D, G, L a R2 výše uvedený význam a R43 značí nebo
r42OjC přičemž
R42 a R43 mají výše uvedený význam, a popřípadě se výše uvedené substituenty zavedou a derivatisují pomocí obvyklých metod, a v případě, že D značí -SOr- nebo -SO- a vychází se zodpovídajících thioetherů (D = S), provádí se oxidace pomocí obvyklých metod, a v případě amoniových sloučenin, když se vychází z odpovídajících aminů, provádí se alkylace.
Způsoby podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
SQ—NHnPent
P3 K,C
1. Cl o ct
ΛΛ
2. MeOH [E]
N-SO—o-Pent
SOj-nPenl
N~SO—rPent t
SOj-nPent
N—SOr—nPent 1
SO3-nPent ch3coch, NaBH,CM _ HOAc
nPent [G]
Br
^SO<nPent ''SO,-nPent nBu-NH.
Jako rozpouštědla jsou vhodné ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo dále ethylester kyseliny octové, triethylamín, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel, přičemž výhodný je dichlormethan.
Jako báze jsou vhodné všeobecně hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo terc-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidín, pyridin nebo dimethylaminopyridín, nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například triethylamín. Jako výhodný je možno uvést triethylamín, hydrid sodný, pyridin a/nebo dimethylaminopyridín.
Jako báze jsou kromě toho vhodné také obvyklé anorganické báze. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terc-butylát draselný. Obzvláště výhodný je uhličitan draselný a hydroxid sodný.
Při jedné variantě se reakce provádí v pyridinu, do kterého se přidá katalytické množství DMAP.
Popřípadě se ještě může přidat toluen.
Způsoby se všeobecně provádějí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II
R-A-D-E-G-M-H (II) ve kterém mají R1, A, D, E, G a M výše uvedený význam.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R1 značí naft-l-ylovou skupinu, popřípadě substituovanou aíkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxyskupinou, acylaminoskupinou, aminoskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, indan-4-ylovou skupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce
R3 značí aíkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
E a A značí vazbu,
D značí kyslíkový atom,
G značí 1,3-fenylenovou skupinu, 1,4-ťeny lenovou skupinu nebo 2,5-pyridylenovou skupinu, které jsou popřípadě substituované halogenem,
L značí zbytek vzorce -NH-SO2- nebo -O-SO2-,
R2 značí aíkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná chlorem, trifluormethylovou skupinou, zbytkem vzorce -O-CH2-CF3 nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu, které samy mohou být substituované bromem nebo chlorem a
M značí kyslík nebo skupinu -N(R32)-, přičemž
R značí vodíkový atom nebo aíkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou například vyrobit tak, že se [A] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI
R'-A-D'-H (VI), ve kterém mají R1, A a Dř výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce XI
R44-E-G-NO2 (IX), ve kterém mají E a G výše uvedený význam a
R44 značí odštěpitelnou skupinu, výhodně halogen, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a potom se nechají reagovat s obvyklými redukčními činidly, výhodně FF/Pd/C v inertním rozpouštědle nebo s hydrazinhydrátem, Pd/C, popřípadě za současné hydrogenace vícenásobných vazeb C-C, na sloučeniny obecného vzorce Ha
R'-A-D'-E-G-NH2 (Ha), ve kterém mají Rl, A, D', E a G výše uvedený význam, nebo se [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce lib
R‘-A-D-E-G-NH2 (lib), ve kterém mají Rl, A, D, E a G výše uvedený význam, s nitrosačním činidlem, výhodně vodným roztokem kyseliny sírové a dusitanu sodného za násle15 dujícího zahřátí, výhodně na teplotu v rozmezí 60 až 100 °C, na sloučeniny obecného vzorce líc
R'-A-D-E-<j-OH (líc), ve kterém mají R1, A, D, E a G výše uvedený význam, nebo se [C] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce XII
R‘-R36 (XII), ve kterém má R1 výše uvedený význam a
R36 značí odštěpitelnou skupinu, výhodně halogen, obzvláště výhodně brom, se sloučeninami obecného vzorce XIII
HO-G-O-R45 (XIII), ve kterém má G výše uvedený význam a
R4i značí aikylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, v inertním rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu nebo pyridinu, popřípadě za přítomnosti 40 báze, výhodně uhličitanu draselného a popřípadě za přítomnosti měďných a/nebo měďnatých solí, výhodně oxidu měďnatého nebo jodidu měďného, při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, výhodně 80 až 150 °C a za normálního tlaku na sloučeniny obecného vzorce Ik
R‘-CMj-O-R4S (Ik), ve kterém mají Rl, G a R45 výše uvedený význam, a potom se nechají zreagovat za přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny bromovodíkové, na sloučeniny obecného vzorce lid
R‘-O-G-OH (lid), ve kterém mají Rl a G výše uvedený význam, nebo se (VI), (XIV), [D] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI
R’-A-D'-H ve kterém mají R1, A a D' výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce XIV
R46-E-G'-R47 ve kterém má E výše uvedený význam,
R46 má význam uvedený pro R36 a je s ním stejný nebo různý,
G' značí dvakrát vázaný pětičlenný až sedmičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, definovanými v případě zbytku G a
R47 značí atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, na sloučeninu obecného vzorce XV r’-A-D'-E~G'-R47 (XV), ve kterém mají R1, A, D', E, G' a R47 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a potom se transformuje pomocí amidu draselného v kapalném amoniaku na odpovídající volné aminy obecného vzorce lle
R‘-A-D'-E-G'-NH2 (lle), ve kterém mají R1, A, D', E a G' výše uvedený význam.
V DOS 1 942 264 je popsána výroba fluorovaných chloridů alkansulfonových kyselin a v LJS
149 357 mimo jiné výroba amidu kyseliny 4,4,4-trifluorbutansulfonové, avšak bez toho, že by byla popsána výroba odpovídajícího chloridu sulfonové kyseliny.
Fluorované chloridy sulfonových kyselin se vyrobí analogicky jako je popsáno v DOS 1 942 264. 40
Předmětem předloženého vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce XV R48-SOHCH2)hU-(CH2)1-CR49R3fi<F2-R51 (XV), ve kterém
R48 značí odštěpitelnou skupinu,
U značí kyslíkový atom nebo jednoduchou vazbu,
R49 a RÍC jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru nebo trifluormethylovou skupinu,
R51 značí vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bromu, h značí číslo 1 nebo 2 a
CZ 300754 Bó i značí číslo 0 nebo 1, s výjimkou sloučenin, ve kterých U značí jednoduchou vazbu,
R49 a Rso jsou stejné a značí vodíkový atom nebo atom fluoru a
R5' značí atom fluoru, a s výjimkou sloučenin, ve kterých U značí kyslíkový atom,
R49 a R50 značí atom chloru a i značí nulu.
Kromě toho se týká předložený vynález sloučenin obecných vzorců XVI a XVII R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF3 (XVI)
R48-SO2-€H2-CHrCHr-CFr-CF3 (XVII), ve kterých
R48 značí odštěpitelnou skupinu.
Výhodné jsou uvedené sloučeniny, ve kterých značí R48 atom chloru.
Jako rozpouštědla jsou vhodné ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlor25 ethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel, přičemž výhodný je dichlormethan.
Jako báze jsou vhodné všeobecně hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo terc-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin nebo dímethylammopyridin, nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například triethylamin. Jako výhodný je možno uvést hydrid sodný, pyridin a/nebo dimethylaminopyridin.
Jako báze jsou kromě toho vhodné také obvyklé anorganické báze. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhlíčitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát, sodný, methanolát, draselný, ethanolát draselný nebo terc.-butylát draselný. Obzvláště výhodný je uhličitan draselný a hydroxid sodný.
Báze se používají v množství 1 až 20 ekvivalentů, výhodně 2 až 10 ekvivalentů, vždy vztaženo najeden ekvivalent sloučenin obecných vzorců X a XII.
Způsoby se všeobecně provádějí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Způsoby se všeobecně provádějí při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, výhodně teplota místnosti až
1 40 °C.
Sloučeniny obecných vzorců III, V, VIJI, IX, X a XII jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Alkylace pro výrobu amoniových sloučenin se provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkyIsulfáty nebo diaryIsulfáty, výhodně pomocí methyljodidu nebo dimethylsulfátu.
Alkylace se provádí všeobecně v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 až 70 °C, výhodně 0 až 30 °C a za normálního tlaku.
Překvapivě vykazují nové arylsulfonamidy a jejich analogy nepředpokládátelné cenné spektrum farmakologických účinků.
Vyznačují se jako vysoce účinné agonisty CBl-receptoru a částečně CB2~receptoru. Mohou se používat samotné nebo v kombinaci s jinými léčivy pro ošetření a/nebo prevenci neuronálních poškození různého původu, například ischemických, trombolických, tromboembolických a hemorrhagických případů mrtvice, stavů po přímém a nepřímém poranění v oblasti mozku a lebky, dále pro ošetření a/nebo prevenci cerebrálních ischemií po celkových operativních zákrocích na mozku nebo periferních orgánech, popřípadě částech těla a s tím spojenými nebo z toho vycházejícími stavy chorobné, popřípadě alergické povahy, které mohou vést primárně a/nebo sekundárně k neuronálnímu poškození. Rovněž jsou vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu k terapii primárních a/nebo sekundárních chorobných stavů mozku, například během nebo po cerebrálních vasospasmech, hypoxii a/nebo anoxii dříve neuvedené genese, perinatalemí asphyxie, autoimunitních onemocnění, poruchách látkové výměny a onemocněních orgánů, která mohou provázet poškození mozku, jakož i poškození mozku v důsledku primárních onemocnění mozku, jako jsou například případy křečí a athero- a/nebo arteriosklerotické změny, pro ošetření chronických nebo psychiatrických potíží, jako jsou například deprese, neurodegenerativní onemocnění, jako je například Alzheimerova, Parkinsonova nebo Huntingtonschova choroba, sklerosa multiplex, amyotropická laterální sklerosa, neurodegenerace vlivem akutních a/nebo chronických vitálních nebo bakteriálních infekcí a mu 1tiinfarktová demence.
Kromě toho se mohou použít v léčivech pro ošetření bolestivých stavů, emesis, nevolnosti, glaukomu, astma, anorexie, konvulsionů, revma, sedation a poruch pohybu.
Látky podle předloženého vynálezu jsou vhodné také pro ošetření onemocnění, která jsou způsobena bakteriální a/nebo vitální infekcí, založené na přímých a/nebo nepřímých změnách imunitního systému, popřípadě na chybějící regulaci za spolupůsobení imunitního systému, jako například při lokálních nebo systemických autoimunitních onemocnněních (například lupus erythematodes ve všech jeho variantách), zánětlivých a/nebo autoimunologicky způsobených onemocněních kloubů (například primární chronická póly arthritis, traumaticky způsobené záněty), zánětlivých a/nebo autoimunologicky způsobených onemocněních kostí a svalového aparátu, zánětlivých a/nebo autoimunologicky způsobených chorobných procesech vnitřních orgánů (například morbus Crohn, glomerulonefritis) a vnějších orgánů (například alergické reakce aerogenním příjmem antigenů) a centrálního nervového systému (například sklerosa multiplex, mormus Alzheimer, psychiatrická onemocnění), jakož i smyslových orgánů, primárních a/nebo sekundárních a/nebo autoimunologických onemocněních krvetvorného systému a imunitního systému (například odmítavé reakce, AIDS) samotného, jakož i při onemocnění kůže zánětlivého nebo imunologického původu u lidí a zvířat. Dále působí tyto látky při nepřímých symptomech těchto onemocnění, jako je například bolest.
Výhodné je použití uvedených látek pro ošetření cerebrálních ischemií a traumat při poškození lebky a mozku.
CB 1-luciferasa-reportergen-test
t. Klonování krysího cannabinoid-receptoru-CB 1
Veškerá RNA z krysího mozku (tkáň byla odebrána čerstvě usmrceným zvířatům a šokově zmražena v kapalném dusíku) se izoluje kyselou guanidinium-thiokyanát/fenol/chlorormextrakcí (J. Biol. Chem. 1979, 18, 5294) a převede se pomocí reversní transkriptasy a randomprimerů (vždy invitrogen) na cDNA. Reakce řetězců polymerasy (PCR, podmínky: 4 min, 94 °C, lx; 1 min, 94 °C; 2 min, 53 °C; 1 min, 72 °C, 50 cyklů; 1 min, 94 °C, 2 min 53 °C, 4 min 72 °C, ío lx) se provádí v Perkin Elmer termocykleru s enzymem Taq polymerasa (Perkin Elmer); použité oligonukleotid-primery (báze 99 až 122: 5'—>3', „down“; 1556-1575: 3'*—5', „up“) byly odvozeny z publikované sekvence krysího cannabinoid-receptoru (Nátuře 1990, 346, 561) a byly syntetizovány na DNA Synthetiseru, Modell 1380 firmy Applied Biosystems. Část PCR-reakce byla oddělena v 1% agarosovém gelu do lx TBE-pufru a potom vybavena pomocí ethidium15 bromidu, přičemž byl viditelný pouze jeden pás s očekávanou délkou (asi 1,5 kb). Tento PCRprodukt byl subklonován do TA-Cloning vektoru (invitrogen) a byla stanovena nukleotidová sekvence insertu s T7DNA polymerasou (Sequenase, USA/Amersham) reakcí dideoxynukleotidodbourávání řetězce. Insert má délku 1477 párů bází a obsahuje otevřený čtecí rastr 1419 párů bází, což odpovídá proteinu se 473 aminokyselinami. Počet párů bází, pozice otevřeného čtecího rastru a počet aminokyselin souhlasí s publikovanou sekvencí. Počítačová analýza byla prováděna pomocí GCG softwaru Suitě (Genetic Computer Group). cDNA insert byl po parciálním Štěpení pomocí HindlII a Notl (Biolabs) subklonován do expresního vektoru pRc/CMV (invitrogen). Tento konstrukt (plasmid CMV-RH) se použil pro transfekění experimenty.
2. Stabilní transfekce CHOluc9 reportér buněk
CHOluc9 buňky se pěstují v 50% Dulbecos's modifikovaném Eagle mediu / 50% F—12 (DMEM/F12), které obsahuje 10% fetálního telecího séra (FCS). Transfekce se nasazuje do šestimiskových desek. 7,5 pg qiagen-čištěného CMV-RH plasmid DNA se přidá pro 105 buněk s DOTAP Transfektions System v souladu s pokusným předpisem výrobce (Boehringer Mannheim). Transfikované buňky se selekcionují s 1 mg/ml G418 a jednotlivé klony se získají pomocí Limiting Dilution na desce s 96 miskami. Buněčné linie, které exprimují cannabionidreceptor, se po inkubaci s agonisty cannabionid-receptoru, WIN-55,212-2, identifikují za přítomnosti forskolinu na inhibici exprese reportergenu. Více stabilní transfikované a subklonované buněčné linie se dále charakterizují pomocí RT-PCR, jak je popsáno v odstavci 1. 3. Test optimalizace a farmakologické charakterizace CHOCB1 reportérové buněčné linie
Luciferasový test se optimalizuje s cílem vyšší sensitivity a reprodukovatelnosti, nepatrné proměnlivosti a dobré vhodnosti pro provádění na roboterovém systému variací více testovaných parametrů, jako je například hustota buněk, doba fáze vypěstování a testovací inkubace, koncentrace forskolinu a složení média. Pro farmakologickou charakterizaci buněk a pro roboterový screening substance se používá následující testovací protokol: základní kultury se pěstují v 50 % Dulbecco's modifikovaného Eagl media / 50 % F-12 (DMEM/F12) s 10 % FCS při teplotě 37 °C pod 10 % oxidu uhličitého a vždy po 2 až 3 dnech se naředí 1 : 10. Testované kultury se nasadí na desku s 96 miskami při koncentraci 5000 buněk pro misku a ponechají se po dobu 70 hodin při teplotě 37 °C. Potom se kultury opatrně promyjí fosfátem pufrovanou solankou a rekonstituují se Ultra-CHO médiem prostým sera (Bio-Whittaker). Substance rozpuštěná v dimethylsulfoxidu se 1 x zředí v médiu a pipetuje se k testovaným kulturám (maximální konečná koncentrace dimethylsulfoxidu v testované vsázce činí 0,5 %). 20 minut později se přidá forskolin a kultury se potom inkubují po dobu 3 hodin při teplotě 37 °C. Potom se supematant odstraní a buňky se lysují přídavkem 25 μΐ lyseragens (25 mM trifosfátu, pH 7,8 se 2 raM DTT, 10 % glycerol, 3 % triton XI00). Přímo potom se přidá roztok substrátu luciferasy (2,5 mM ATP, 0,5 mM luciferin, 0,1 mM koenzym A, 10 mM tricin, 1,35 mM síran hořečnatý, 15 mM DTT, pH 7,8), krátce se protřepe a měří se aktivita luciferasy pomocí Hamamatzu kamerasystému.
1«
Pro inaktivaci G|-proteinů se testované kultury před testem zpracovávají po dobu 16 hodin pomocí 5 ng/ml (konečná koncentrace) Petrusis-toxinu.
Hodnoty JC50 byly vypočteny pomocí programu GraphPadPrism (Hillova rovnice, specielně: one-site competition).
Aktivita v CBl-receptor-luciferasa-reportegen-testu u krys
Příklad IC^q (nmol/’l)
1 15
33 10
51 0,9
65 13
99 2,9
hCB2-luciferasa-reportgen-test
Buňky CHOluc9 se stabilně transfikují humáním CB2-receptorem. Transfekce a vývoj testu se provádí analogicky jako při práci s krysím CBl-receptorem. Pro farmakologickou charakterizaci buněk a pro testováni substance se požije následující testovací protokol:
Základní kultury se pěstují v 50 % Dulbecco's modifikovaného Eagl media / 50% F—12 (DMEM/F12) s 10 % FCS při teplotě 37 °C pod 10 % oxidu uhličitého a vždy po 2 až 3 dnech se naředí 1:10. Testované kultury se nasadí na desku s 96 miskami do DMEM/F12 média s 5 %
FCS při koncentraci 5000 buněk pro misku a ponechají se po dobu 70 hodin při teplotě 37 °C. Potom se médium z kultur odstraní a nahradí se Ultra-CHO médiem prostým séra (BioWhittaker). Substance rozpuštěná v dimethylsulfoxidu (200x konečná koncentrace) se pipetuje k testovaným kulturám (maximální konečná koncentrace dimethylsulfoxidu v testované vsázce činí 0,5 %). 20 minut později se přidá forskolin a kultury se potom inkubují po dobu 3,5 hodin při teplotě 37 °C. Potom se supematant odstraní a buňky se lysují přídavkem 25 μΐ lyseragens (25 mM trifosfátu, pH 7,8 se 2 mM DTT, 10 % glycerol, 3 % triton XI00). Přímo potom se přidá 50 μΙ dvakrát koncentrovaného roztoku substrátu luciferasy (5 mM ATP, 1 mM luciferin, 0,2 mM koenzym A, 10 mM tricin, 1,35 mM síran hořečnatý, 15 mM DTT, pH 7,8), krátce se protřepe a měří se aktivita luciferasy pomocí Hamamatzu Photomultiplier-kamerasystému.
Hodnoty IC50 se vypočtou pomocí programu GraphPad Prism™ (Hillova rovnice, specielně: one-site competition).
Vazebné studie na krysích cortex-membránách
Membránový protein se preparuje pomocí standardních metod z různých tkání, popřípadě buněk. Napipetuje se společně pufr, značkovaný ligand, dimethylsulfoxid nebo testovaná substance, přidá se 100 pg proteinu, směs se dobře promísí a inkubuje se po dobu 60 minut při teplotě 30 °C na vodní lázni. Po proběhnutí inkubační doby se reakce ukončí přídavkem ledového inkubačního pufru do každé zkumavky. Po odfiltrování se zbytek promyje % ml inkubačního pufru. Filtr se převede do minivialu a radioaktivita se změří v kapalinovém scintilačním čítači.
Afinita k CB 1-receptoru (krysí cortex-membrány)
Příklad Ká (nmol/1)
1 590
33 420
51 41
65 250
Inhibice uvolňování glutamátu
Po dekapitování krysy se otevře lebka, vyjme se mozek a prořízne se podél střední rýhy. Vypreparuje se hippocampus, oddělí se od zbytkové tkáně, nařežou se na řezy o tloušťce 350 pm a po dobu 60 minut se inkubují v sítové nádobě při teplotě 37 °C. Po zjištění základní hodnoty a stimulaci 1 se 75 mM chloridu draselného (Sl) se řezy inkubují s testovanou substancí a potom se opakuje stimulace s chloridem draselným a testovanou substancí (S2). Koncentrace glutamátu zkoušených vzorků se potom měří enzymatickou reakcí (GLDH) a fluorometrickým měřením NADH. Na základě kalibrační křivky se stanoví obsah glutamátu ve vzorku a ze znalosti obsahu proteinu se může vypočítat obsah glutamátu na mg proteinu. Srovnává se poměr S2/S1, inhibitory uvolňování glutamátu snižují tento poměr v závislosti na koncentraci.
Hypotermie:
1. Zkouška agonismu
Pět minut po zjištění bazální tělesné teploty pomocí teplotní sondy Oesophagus se aplikuje i.v. zkoušená substance. Kontrolní skupina je ošetřena, rovněž i.v. pouze rozpouštědlem zkoušené substance. Tělesná teplota se měří 7,5, 15, 30 a 60 minut po i.v. aplikaci. Velikost skupin pro dávku činí 5 až 7 zvířat (krysy).
Hypotermie krys - zkouška agonismu
Příklad FD-! oC a)[mg/kg]
1 l,Ob>
33 0,ób)
51 o,ib>
65 l,0b>
99 0,6b)
a) Efektivní dávka pro snížení tělesné teploty o 1 °C b) Hypotermie se signifikantně redukuje aplikací specifického antagonista SR 141716 A (viz metoda „Zkouška antagonismu“)
2. Zkouška antagonismu minut před aplikací zkoušené substance se intraperitoneálně aplikuje specifický CBl-antagonist SR 14I716A a kontrolní skupině pouze rozpouštědlo (solutol/0,9% chlorid io sodný). Bazální tělesná teplota se měří pět minut před aplikací SR 141716A pomocí teplotní sondy Oesophagus. Další postup odpovídá odstavci „zkouška agonismu“. Velikost skupin pro dávku činí 5 až 7 zvířat (krysy).
Permanentní fokální cerebrální ischemie u krys (MCA-o)
Za anestezie pomocí isofiiranu se jednostranně vypreparuje pomocí elektrokoagulace a její vedlejší větve se ireversibilně uzavřou. Jako důsledek zásahu vzniká cerebrální infarkt. Během operace se tělesná teplota zvířete udržuje na 37 °C. Po uzavření rány a odeznění narkózy se zvířata opět ponechají ve svých klecích. Aplikace substancí probíhá podle různých časových schémat a různými aplikačními cestami (i.v., i.p.) po okluzi. Velikost infarktu se určuje po sedmi dnech. Ktomu se vyjme mozek, histologicky se zpracuje a pomocí počítačového vyhodnocovacího systému se určuje objem infarktu.
Účinnost v modelu permanentní fokální cerebrální ischemie (MCA-O)
Příklad % redukce objemu infarktu dávka
1 35 O,03 mg/kg/hb^
33 33 0,1 mg/kga)
51 24 0,1 mg/kga)
65 37 (47) 0,03 mg/kg/hb> (0,01 mg/kg/h)
a) Podání substance jako intravenosní bolus-injekce vždy přímo, 2 a 4 hodiny po okluzi b) Podání substance jako intravenosní kontinuální infuse přímo až 4 hodiny po okluzi.
Subdurální hematom u krys (SHD)
Za anestese se zvířata jednostranně subdurálně injikují vlastní krví. Za hematomu se vytvoří infarkt. Aplikace substancí probíhá podle různých časových schémat a různými aplikačními cestami (i.v., i.p.), Určení velikosti infarktu se provádí stejné, jako je popsáno u modelu permanentní fokální ischemie u krys (MCA-O) i o Účinnost v modelu „subdurální hematom u krys (SDH)“
Příklad % redukce objemu infarktu dávka
1 54 (84) 0,1 rag/kga) (1,0 mg/kg/ha)
33 42 0,1 rog/kga)
51 54 0,01 mg/kgb)
65 53 (65) 0,1 mg/kg/ha) (0,3 mg/kg/hb))
a) Podání substance jako intravenosní bolus-injekce vždy přímo, 2 a 4 hodiny po okluzi b) Podání substance jako intravenosní kontinuální infuse přímo až 4 hodiny post-trauma.
Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Při tom by měly být terapeuticky účinné sloučeniny přítomné vždy v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo uvedeného dávkovacího prostoru.
Přípravky se například vyrobí naředěním účinné látky rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgaěních a/nebo dispergačních prostředků, přičemž v případě vody jako zřeďovacího prostředku se mohou popřípadě použít jako pomocná rozpouštědla také organická rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně orálně, transdermálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat při intravenosní aplikaci množství asi 0,01 až 10 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, pro dosažení účinných výsledků.
Přesto může být popřípadě potřebné se od uvedených množství odchýlit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě druhu aplikační cesty, na individuální snášenlivosti vůči medika35 mentu, typu tohoto přípravku a okamžiku, popřípadě intervalu, po který se podávání provádí. Tak může být v některých případech dostatečné vycházet z nižšího množství, než je výše uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech se musí překročit uvedené horní hranice.
. 20 _
V případě aplikace větších množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na více jednotlivých dávek během dne.
5 Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky
Me CHí
Et c2h5
10 nPr n-(CH2)2CH3
nPent n-(CH2)4CH3
nHex n-(CH2)5CH3
nOkt n-(CH2)7CH3
PE petrolether
15 Tol toluen
EE ethylester kyseliny octové
Et2O diethylether
bzl benzyl
20 Rozpouštědla
I PE: Et2O 10:1
11 PE:Et2O5:l
lil PE: díchlormethan 5:1
IV Tol: EE 10:1
25 V cyklohexan: díchlormethan 5:1
VI Tol:EE5:l
VII Tol:EEl:l
VIII Tol: EE 5:3
IX PE: díchlormethan 1:1
30 X Tol : EE20-.1
XI PE:EE5:1
XII Tol:EE8:l
XIII EE: aceton 20:1
XIV PE: EE 10:1
35 XV dichlormeten : kyselina mravenčí 40:1
XVI Tol: EE3:1
XVII díchlormethan: Et2O 10:1
XVIII Tol: EE 1:2
XIX EE: aceton 20:3
40 XX EE: aceton 10:1
XXI díchlormethan : kyselina mravenčí 10:1
XXII Tol: EE : kyselina mravenčí 10:1:0,05
XXIII díchlormethan : MeOH : konc. NH3 10
XXIV díchlormethan: EtO 20:1
45 XXV díchlormethan: MeOH 10:1
XXVI díchlormethan: MeOH 5:1
XXVII Tol:EE2:l
XXVIII hexan : EE 4:1
XXIX Tol: EE 15:1
50 XXX Tol
XXXI Tol: EE 30:1
XXXII díchlormethan : MeOH 19:1
XXXIII díchlormethan: MeOH 9:1
XXXIV díchlormethan : MeOH 4; 1
XXXV ethylester kyseliny octové
XXXVI cyklohexan: ethylacetát3:l
XXXVII cyklohexan : EE : MeOH 10:2:1
XXXVIII n-hexan : EE 2:1
XXXIX dichlormethan: MeOH 3:1
XL EE: MeOH 4:1
XLI dichlormethan: MeOH 95:5
XLII EE : isooktan 1:1
XLIII EE: cyklohexan 8:2
XLIV EE: cyklohexan 3:7
XLV dichlormethan : MeOH: triethylamin 9:1:0,1
XLV1 dichlormethan: MeOH 98:2
Metody hmotové spektroskopie
A El
B DCI, NH3
C ESI
D FAB
E DCI, isobutan
Výchozí sloučeniny
Příklad 1A l-(naftyI-l-oxy)-4-nitrobenzen
Roztok 1-naftolu (102 g, 0,709 mol) v dimethylformamidu (800 ml) se smísí s uhličitanem draselným (97,9 g, 0,709 mol) a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se po kapkách přidá roztok 4-fluor-l-nitrobenzenu (lOOg, 0,709 mol) v dimethylformamidu (200 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pak ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se smísí s ethylesterem kyseliny octové (600 ml). Po filtraci se větší část rozpouštědla ve vakuu oddestiluje, vysrážený produkt se odsaje, promyje se malým množstvím ethylesteru kyseliny octové a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 107 g
Dodatečným odpařením matečného roztoku se dodatečně získá ještě 25 g produktu.
Celkový výtěžek: 132 g (69 % teorie)
T.t.: 143 °C
MS (El): m/z 265 (M).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1A se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce I.
fT
-D-G-NO cC —i
Λ cí h
(Z) a -r >-τ» 2 X 5 «w* f“) co ÍN s »ř + 2 Γ· m
a O in C \Z vn
G a -P -P r-, 1 Cl O Γ-Ί °? Cl ŮO
výtěžek /%/ e*> v-> r* \O
u 9
e. o o
č; V-? \_y c-O~
« )ÍH < d < m
(pokračování)
aJ
H (pokračování) aJ ^4
MS (m/z) -r z 2 trs 00 O) x—fc CD •r Z 2 r*s 00 Γ. «-r« -r z 2 O £\ ct
<k^ t£ x*, > trs 03 x-»· > O « w > Ι/Ί
u o S_Z • -P _ Γ4 kC \C 00 1 c 00 ČN
výtěžek /%/ oo Γ4
0 ó 1 ; OH
C χ·\ O «Ά sx
Č Q~ COOnBu řr
Ph < r* < 00 < c\
(pokračování) cd
H
Λ cd
H
ř* J* j2 5Ξ 2Σ -ř Σ c* o CM G *T X z 4- 5 r- CT> C4 s »T z T Σ r* CM
e > CN λ—. > O © > o
o 0 +j 4 P r- c* 00
výtěžek ./%/ vC oc oó VI Γ
Ψ, i·' Λ 4*
c o o o
e; y—? &
ÍU < c < < CM
/!<
(pokračování) cd
H
Λ nJ
H
K ·**, Ξ_ cn Ξ r1 T Z 4- Σ C-. X Ol £ /—X AT g 4- Σ r- \c OJ r*A Ί^> ν“-\ τ 2 «3 C OJ
/*·
> > >
CS m -tr C5 τ νγ
ϋ 0 +J μ 1 00 θ' 1 \C CN r-. I οι <-Ί
>R
Λ!
C Γ4 Γ4 θ’ ΓΊ σ-
fY A
T v JJ
o 1 I 1
e o s-\
O- \_jZ \\ //
a o Z—' ν_ y
>P CL Λ < < *r < ΙΖ'Ι
(pokračováni) cd r-i □
X) cd h
Έ crj s zv* •f X ř 2 o Γ4 χτχ m s + z> <<_I “T m σ* X*. -τ X + Σ o m rp *Ť X X 2 «*1
X > 7> >
e? v> Γ4 r-^ s»*· ^5 oo o «5 •w
u 9 \C
P • P ΛΊ 00 — lA Γ4
ž
výtěžek T o o CA VL •n P’-
Λ Λ A A
U íY A v
o 1 £ T T
Ct o o o
o- Y—Z A-
~K Y_Z \__y yvJ X § O-
Jt. Ch < < < c <
o OŮ
ΛΊ (pokračování )
N C tn *· (** X -r z + Ξ P* ΟΊ x^ z X 04 00 04 y“. £2 'ν' X·, T z oc 04 X“S 22 Z 1- V*k <~Ί
SS~ m > >—' co tn O i? r*\ X^, > θ'
u o P P 00 o~ <5 00
>N >3 •o σ\ Γ4 Γ- 00 DO c\
o -4 Ψ v 'v ,φ
o o i o o
cí 8~ 8~ ΦΦ
>k 0h < c OJ z* <1 Γ-4 < ri 04 < Γ. 04
CZ 300754 Bó
Tabulka I (pokračování)
Př. n1 η G výtěžek /%/ :.t. (»o MS |m(i| I
21 A 0 95 106-8 (1,89 (IV) Jíl (M+Niy (B)
a) Výchozí materiál: (scan)
b' Reakce při teplotě 140 °C c) Výchozí materiál 1-thionaftol d) Reakce 1-aminonaftalenu a A-fluor-1-nitrobenzenu analogicky jako J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1988,1331 c) Výchozí materiál:
Výchozí materiál l-hydroxy-6-methoxykarbonylnaftalen, vyrobený podle J. Chem. Soc. 1923,123,1649 a následující esterifikací.
Příklad 25A
1 -(naftyl- 1-methyloxy)—4-nitrobenzen
Roztok 4-nitrofenolu (15,7 g; 113 mmol) v dimethylformamidu (300 ml) se smísí s uhličitanem draselným (30,8 g, 223 mmol) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 1-naftylmethylbromidu (25,0 g; 113 mmol) se reakČní směs míchá přes noc při teplotě
50 °C, rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové (600 ml) a vody (250 ml). Po filtraci se fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové (3 x 300 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (200 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Vysrážený surový produkt se odsaje, rozmíchá se ve směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru a znovu se odsaje a usuší.
Čištění produktu se provádí rekrystalizací ze směsi dichlormethanu a methylalkoholu.
Výtěžek: 15,7 g (50 % teorie)
T.t.: 145 až 146 °C
MS (DCI, NH3): m/z - 297 (M+NHfl
Rf=0,83 (IV).
tn
Analogicky jako je popsáno v příkladě 25A se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce II.
Redukce nitroskupin z příkladů 1A až 29A
Metoda A
Příklad 29A
-amino-4-(2,3-dimethy lfeny I-1 -oxy )-benzen
Suspenze sloučeniny z příkladu 5A (13,5 g, 55,6 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (1,45 g) v methylalkoholu (132 ml) se zahřívá pod argonovou atmosférou pod zpětným chladičem. Potom io se po kapkách přidá hydrazinhydrát (5,4 ml, 111 mmol) a míchá se ještě po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se přefiltruje přes křemelínu, promyje se methylalkoholem a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (10 : 1).
Výtěžek: 0,33 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z = 231 (M+NH4).
Metoda B
Příklad 30A n-Buty lester kyše líny 5-{4-aminofeny 1-1 -oxy)-naftalen-1 -karboxylové
Roztok sloučeniny z příkladu 8A (10,96 g, 30,0 mmol) v tetrahydroťuranu (100 ml) se smísí s 10% palladiem na aktivním uhlí (0,25 g) a hydrogenuje se za normálního tlaku po dobu 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes silikagel, promyje se tetrahydrofuranem a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá s díethyletherem, odsaje se a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 8,38 g (83 % teorie)
T.t.: 104 až 105 °C Rf- 0,31 (IV)
MS (ESI): m/z - 336 (M+H),
Cl
Metoda C
Příklad 31A
1 -Am ino-4 45,8-di hydro-nafty 1-1 -oxy )-benzen
K roztoku sloučeniny z příkladu 7A (10,7 g; 40,0 mmol) v ledové kyselině octové (380 ml) a vodě (80 ml) se přikape 15% roztok chloridu títanitého v 10% kyselině chlorovodíkové (212 ml, 243 mmol) a nechá se míchat přes noc. Rozpouštědlo se potom ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do směsí ethylesteru kyseliny octové a vody. Přídavkem 3 N hydroxidu sodného se hodnota pH nastaví na 9 až 10 a po oddělení fází se vodná fáze třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (20 : 1).
Výtěžek : 2,1 g (22 % teorie)
Rf = 0,25(X)
MS (DCI, NH3): m/z = 238 (M+H)
Analogicky jako je popsáno v příkladech 29A až 31A se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce III.
cn sJ rX
1—t
Λ cd fV-CCIUVD-tCiUVC-Nll,
x-\ P«í T
E SwZ 2 2 2
CZ) Z j*—K Ο» ± >- Γ,
** <£ «Λ -4 ¢4 rt-1 X OJ 9. en έ Ξ
X*» x*>
;ZZ? > >
o «--X
T <~i C\
— rn ri
tí. o“ O
w
0
— »
+5 o-i O;
3 t
<P
)N
MU IJ
'?
> SC νΊ
-V. OQ T
ó (f 5 [Γ
v >
u T 1
£ =
e o ř·. •wj X*
c o o
3- —z
v fí Y—Z
\ // \_y _/
CÍ
g 0
-P i < < <
• < < <
íb O* —
cu í-l ř*i r*·.
Cl
CZ 300754 Bó (pokračování)
N Ξ (Λ Γ* \C Γ4 -T Z + *> /ν' #—S + Σ Γ4 Ό Oi x*\ rry o· \£ 04 -T z + 2 .<“5 Λ**
*T Z r- i 2: 04 e w
#“s
> > >
—* w*
c·^ c*v \£ v>
ř*l Oi
Cí = o o’ =·
<J
»
•P *n
» r*t
-P 1 — 1
Λ
Φ
>N
2?
'JS \
>
<< ·—· r~ tri »O
σ* » ¢0
A íf s 1 OH / A s
v v
u T 1 1 I
c o O o
*5 <«/ O c
£ o c
z=\ l
( \_ / ,,íl í
v \\ \\ h
/—\ γ _y
čí G > _/j
s
< c < ca
< < < <
*n \ů Γ* oo
Ρί m m n Γ*,
(pokračování)
N C <n -T ž ι- i —> S Σ e C 4 i»* *·-* Z ( i Z—. c 2. c: <--» C· — x** __T Z r- + 2 Γ4 o 2 r- ± Λ 2. c (N —
££ Λ-Ί > ΓΏ >5 v—* V> c“i σ X. > o > 00 r*> O
u 0 * 4-> • 4j » 1 1 1
výtěžek /%/ r- C3 Cv O O cr. C7i
O ό 1 'V
c o
c z o c o
c c o
ě & ΕΓ 8”
metoda < < o £0
2 CU < c\ m < o v < *T < C4
CC (pokračování) ta
H ca
*N C í2 Z. ř Σ r- — <*> í4 z _L r* S έΕ 2 sC «η c rl 4- 2 00 .— í-! Γ1 oj ΣΣ
a > -~s Tf r—S > 00 n*, o χ-“λ, > o\ <r? X
u σ 1 -P « P oe yC r^ 00 ťN f'- ’n
24 Q) )ŮJ 07» t**- Γ· r* oe
0 Φ Φ Φ
£ o o
J*· *·* o 3 «V
c o o
c ΕΓ V-< Z—' & v_/)
$ o -P tt) s < < < <
>Pl Pm < (*» •ty < τ ty <. vn < T
(pokračování) m
rf
H
CU
H
N ΐ *· *»** CO s i, = < Z»*. Σ »/Ί rS z** a z π“ Σ 'C — u C> •s z“s < n-P Z—L 2 r*“. V7 C4 r~s c 2 f*·. c\ d
K z*^ X *w< o* -s > S_Z <~Ί C4 o > \c in o z—1. > r~
c « -P • P ee 1 1
výtěžek /%/ Ό σ\ σ* d O oc Ο»
e 9 ψ-ί Φ
w o o o o
Sí 'S3 o o Λ. s»
c o o o
« íQ- O \ 1111111 r Cn y u § aT
metoda < a < •C
• CL, < < 00 *T < o •tr < <n
(pokračování)
s £ cn 2 Σ CN /** -t 2 m rr> ti ^Z Λ 2 V*, X-v <*-. p* r-ι O 7 ά
v— a > r*. ΡΓ > Ό m z*·* > un > \C \C
u 0 'w' -P B P t/l cc tn r~ I P- 1
výtěžek /%/ 2Λ CO 00 v-j Pí 00 P- oc
O ó s'8 9
£ O c:
c I*“·. v/ o Ξ O
c c c O
Cť 8^ (8 tf
metoda _i < < < ΓΓ
>0 (X < < C4 v\ < p». tn < u8
( pokračován í )
Příklad 56A
4—(nafty 1— I -oxy)-fenol
K suspenzi sloučeniny z příkladu 51A (25,8 g; 110 mmol) v 50% vodné kyselině sírové (40 ml) se přikape při teplotě 0 °C roztok dusitanu sodného (7,6 g; 110 mmol) ve vodě (45 ml) a směs se nechá míchat po dobu 10 minut. Potom se reakční směs zahřívá po dobu 2,5 hodin na teplotu 100 °C a po ochlazení se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (1 x 100 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
ío Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu.
Výtěžek: 6,1 g (24 % teorie)
Rf=0,39(TV)
MS (DCI, NH3): m/z = 237 (M+H).
Příklad 57A
3-methy l-4-(nafty 1-1 -oxy)-fenol
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 56A, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 39A (5,0 g; 20 mmol).
Výtěžek: 2,1 g (42 % teorie)
Rf=0,36(IV)
MS (DCI, NH3): m/z = 251 (M+H).
Příklad 57A
Kyselina [4-(naftyl-l-oxy)-fenyl]-amÍnosulfonová
K roztoku chlortrimethylsilanu (6,93 g; 63,8 mmol) v cyklohexanu se přikape při teplotě 5 °C pod argonovou atmosférou triethylamin (6,44 g; 63,8 mmol) a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny za chlazení ledem. Sloučenina z příkladu 51A (15,0 g; 63,8 mmol) se za horka rozpustí v cyklohexanu (350 ml) a při teplotě 5 °C se přikape k roztoku chlortrimethylsilanu a triethylaminu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a vysrážený triethylamoniumchlorid se odfiltruje, načež se promyje cyklohexanem a filtrát se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu (120 ml) a pod argonovou atmosférou se při teplotě -15 °C přikapává v průběhu 40 minut trimethylsilylester kyseliny chlorsulfonové (12,0 g; 63,8 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě -15 °C, potom se pod argonovou atmosférou přefiltruje, pří teplotě -15 °C se po kapkách smísí s kyselinou trifluoroctovou (7,3 g; 63,8 mmol) a míchá se ještě po dobu 3 hodin při teplotě -15 °C. Vysrážený produkt se odsaje, promyje se díchlonnethanem a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 5,6 g (28 % teorie)
T.t.: 220 °C
MS (FAB): m/z = 316 (M+H).
Příklad 58A
Kyselina [4-(naftyl-l-oxy)-fenyl]-aminosulfonová
K roztoku chlortrimethylsilanu (6,93 g; 63,8 mmol) v cyklohexanu se přikape při teplotě 5 °C pod argonovou atmosférou triethylamin (6,44 g; 63,8 mmol) a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny za chlazení ledem. Sloučenina z příkladu 51A (15,0 g; 63,8 mmol) se za horka rozpustí v cyklohexanu (350 ml) a při teplotě 5 °C se přikape k roztoku chlortrimethylsilan/triethylamin. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a vysrážený triethylamonium20 chlorid se odfiltruje, promyje se cyklohexanem a filtrát se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu (120 ml) a pod argonovou atmosférou se při teplotě -15 °C během 40 minut přikape trimethylsilylester kyseliny chlorsulfonové (12,0 g; 63,8 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě -15 °C, pod argonovou atmosférou se přefiltruje, při této teplotě se po kapkách smísí s kyselinou trifluoroctovou (7,3 g; 63,8 mmol) a míchá se ještě po dobu 3 hodin při teplotě -15 °C. Vysrážený produkt se odsaje, promyje se díchlonnethanem a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 5,6 g (28 % teorie) T.t.: 220 °C
MS (FAB): m/z = 316 (M+H).
Příklad 59A
4-Amino-2-(nafty]-2-oxy)-pyridin
Suspenze 4-amino-2-chlorpyridinu (4,20 g; 32,7 mmol), l-naftolu (7,06 g; 49,0 mmol) a uhličitanu draselného (6,77 g; 49,0 mmol) v pyridinu (50 ml) se zahřeje k varu pod zpětným
-AI CZ 300754 B6 chladičem, smísí se s oxidem měďnatým (5,8 g; 73,5 mmol) a míchá se ještě po dobu 18 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se prymidin za vakua odkondenzuje, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu (100 ml) a přefiltruje se přes křemelinu. Filtrát se promyje vodou a vodná fáze se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (10: 1).
Výtěžek: 4,63 g (60 % teorie)
T.t.: 156 °C ío Rf=0,12(Vl)
MS (CDC1, NH(): m/z = 237 (M+H).
Příklad 60A
6-amino-2“(naftyl-l-oxy)“pyridin
Analogicky jako je popsáno v příkladě 59A se nechá reagovat 6-amino-2-chlorpyridin (6,60 g; 51,3 mmol) a 1-naftol (11,1 g; 77,0 mmol).
Výtěžek: 4,04 g (33 % teorie)
Rf=0,59(IV)
MS (ESI): m/z = 237 (M+H).
Příklad 61A a 62A
4-Amino-2-chlor-6-(naftyl-l-oxy}-pyridin (příklad 61 A)
O
Analogicky jako je popsáno v příkladě 59A se nechá reagovat 4-amino-2,6-dichlotpyridin (4,96 g; 30,4 mmol) a 1-nafto (6,58 g; 45,6 mmol).
Výtěžek: (příklad 61 A) 0,14 g (1,8 % teorie)
T.t.: 174 °C
Rf = 0,37(IV)
MS (DCI/NH3): m/z = 271 (M+H)
Výtěžek: (příklad 62A) 3,59 g (44 % teorie)
T.t.: 169 °C
Rf=0,48 (IV)
MS (DCI/NH3): m/z = 379 (M+H)
Příklad 63 A
3-(Naftyl-l-oxy)-fenol
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 56A, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 45A (9,40 g; 40,0 mmol).
Výtěžek: 3,08 g (33 % teorie)
Rf=0,41 (CH2C12)
MYS (DCI/NHj): m/z = 237 (M+H).
Příklad 64A
3-Brom-5-(nafty 1-1 -oxy)-pyridin
3,5-dibrompyridin (24,9 g; 105 mmol), 1-naftol (15,1 g; 105 mmol) a uhličitan draselný (21,8 g; 30 158 mmol) se předloží do pyridinu (200 ml) pod argonovou atmosférou. Reakční směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, po 15 minutách se přidá oxid měďnatý (0,8 g; 10 mmol) a potom se zahřívá dalších 10 hodin k varu pod zpětným chladičem.
Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přefiltruje a získaný zbytek se promyje dichlor35 methanem. Filtrát se ve vakuu zahustí, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu a po další filtraci se dichlormethanový roztok promyje vodou. Vodná fáze se extrahuje díchlormethanem, dichlormethanové fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořecnatého a ve vakuu se £7 zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (10: 1). Získaný produkt se překrystalizuje ze směsi diethyletheru a petroletheru.
Výtěžek: 2,9 g (10 % teorie)
T.t.: 59 až 61 °C
R(- 0,54 (IV)
MS (DCI/NIT): m/z = 300,302 (M+H).
io Příklad 65 A
3-Am íno-5-(nafty 1-1 -oxy)-pyrid in
Do amidu draselného [26,4 mmol, vyrobeného z draslíku (1,03 g) a katalytického množství chloridu železitého] v kapalném amoniaku (50 ml) se při teplotě -33 °C přikape roztok z příkladu 64A (1,98 g; 6,6 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml).
Po 10 minutách se přidá chlorid amonný (2,0 g) a amoniak se nechá odpařit. Zbytek se smísí s koncentrovaným vodným roztokem chloridu amonného (25 ml) a vodou (25 ml) a extrahuje se díchlormethanem (5 x 25 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (1 x 25 ml), vysuší se a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 1,40 g (90 % teorie)
T.t.: 91 až 92 °C Rf = 0,22 (VII)
MS (ESI): m/z = 237 (M+H).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1A se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce IV
-D-G-NO >
)—t cd
H
Xi cd
H
N H Cfl Z-“» ř*A f“'. T ž _k Σ 'í* r*i r“· u Z + a o OJ
cd X E í o o > c
u 0 • μ μ tr» r- \C C
výtěžek /%/ VY 03 r·
ϋ σ’ U ’ w P
c o c
č: Λ-Λ \_y Y o O r* X o
CL < \C \C < r-
IV (pokračováni) cd
Λί rM
Λ cd h
IV (pokračování) cd
Λ4
XI ř-
N s w Σ Λ“* U Z + 2 5c fM u «9 z + Σ -<U< \ů o CM u s_z es 2 4- 2 c-l in Γ4 z**» u •ÍS 2 + Z X£ *€ ΓΊ
C£ X § S O “ v <* χβ. — O -u> c C >
c e p • P VI i ť-4 r— ι/Ί Γ- νχ 00 Ό C4 »c 4
Ϊ >03 ><u *r 00 \C σ. m
o ó 1 Ϊ
e o o o
jf p x A/ u„ X cv u cT x o a n X a Λ 2 O 0; X o
CL. < r*~ < fS r** < m r* < Γ P**
ί.Ί
IV (pokračování) íí
Ě-
«*—» s c LG 1 1 z-s O z—s S3 Z *h 2 *r c*> Γ4
Cť < 4 X-· oe χ £
c o P * 4J 1 1 O Ό O
výtěžek /%/ i 00 o> V» Os 00 00
u C Φ Φ
Λ o o o
-z O Γ/ f- o o Λ I \x^ i o i”
>c (L. < Ά r- < \C Γ' < r-
IV (pokračování) ď
f—f
JO cd
H
s s w 2 u a X + s v—+ Cl «η <N s-~\ u s Z + 2 c cc Γ4 4»*· u a Z +_ Z * M m r*
c íš > V» r\ > 4“*» >c 5-S
(J -μ • 4-3 1 \c < o r·*· =0
Tp OC OG & 00 νΊ
9 = Φ
c ΐΛ, o
~es Q- θπ T o 3f Z u 9 £
* *4 a, < 00 Γ- < o\ r> < s
e.a
Příklad 81A
Methylester kyseliny 4-fluoro-2-nitrobenzoové
Thionylchlorid (31,5 ml; 0,432 mol) se při teplotě 0°C pomalu přikape k roztoku kyseliny
4-fluoro-2-nitrobenzoové (16,0 g; 86,4 mmol) v methylalkoholu (240 ml). Po zahřátí na teplotu místnosti, míchání přes noc a čtyřhodinovém varu pod zpětným chladičem se reakční roztok ve vakuu zahustí a rozdělí se mezi ethylester kyseliny octové a roztok hydrogenuhličitanu draselného. Po vysušení a zahuštění organické fáze se získá produkt ve formě žluté olejovité kapaliny.
i o Výtěžek: 15,7 g (85 % teorie)
Rf=0,53 (XXIX)
MS (El): m/z = 199 (M).
Analogicky jako je popsáno v příkladech 29A (metoda A) a 30A (metoda B) se získají sloučet5 niny, uvedené v tabulce V.
-O-G-NH
. 71 .
( pokračování )
E v) x-s CJ v-- xi C i NC f i x*-\ O X^i -U Σ CM -T ΓΊ
fi? crx O '-x S-X >H*
u 0 • P »
>a> -P £ o
0 Φ
AX AAi v- #“Ά D “Γ o .—. S4-C+ o · — ro *T
g 0 +J i < <
» £U < ób < ¢0
(pokračování ) f-
'ΊΊ (pokračování )
(pokračování) cd
(pokračování) >
r-í si
E-
Příklad 97 A
4-(2-Ethoxykarbonylindan-Á-oxy)-1 -nitrobenzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1A, přičemž se vychází ze 4-fluor-l5 nitrobenzenu (3,76 g; 26,7 mmol) a ethylesteru kyseliny 4-hydroxyindan-2-karboxylové (5,50 g;
26,7 mmol; EP 425 946).
Výtěžek: 0,70 g (7,5 % teorie)
Rf = 0,37(X) io MS (DCI, NH3): m/z = 345 (M+NH,).
Příklad 98A
4-(2-Ethoxykarbony l-indan-4-oxy)-ani lín
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 30A, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 97A (0,70 g; 2,14 mmol).
Výtěžek: 0,616 g (94 % teorie)
Rf= 0,12 (XXXI)
MS (DCI, NH3): m/z = 315 (M+NH,).
Příklad 99A
3-Fluor-5-(naftyI-l-oxy)-l-nitrobenzen
F
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 13A, přičemž se vychází z l-naftolu (13,59 g; 94,3 mmol) a 3,5-difluomitrobenzenu (15,00 g; 94,3 mmol).
Výtěžek: 17,9 g (67 % teorie) Rf-0,32 (III)
MS (DCI, NH3): m/z = 425 (M+NH,).
Příklad 100A a 101A
3-Fluor-5-(naftyl-l-oxy)-anilin (příklad 100A)
N-[3-Fluor-5-(naftyl-l-oxy)“fenyl]-hydroxylainin (příklad 101 A)
Roztok sloučeniny z příkladu 99A v methylalkoholu (200 ml) a tetrahydroťuranu (15 ml) se smísí s palladiem, 10% na aktivním uhlí (0,2 g) a hydrogenuje se za normálního tlaku až do spotřebování 1,8 1 vodíku. Reakční směs se přefiltruje přes křemelínu, filtrát se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové io (10:1).
Výtěžek (příklad 100A): 3,92 g (44 % teorie)
Rf-0,55 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z = 254 (M+H)
Výtěžek (příklad 101 A): 5,2 g (47 % teorie)
Rf=0,33(lV)
MS (DCI, NHj): m/z = 270 (M+H).
Analogicky jako je popsáno v příkladě l A se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce VI.
Tabulka IV
Př. R1 výtěžek /%/ t.t.(”C) Rf MS (m/z)
102 A 84 205 0,34 (XVI) 321 (M-H) (C)
103 A Xp“ 74 80 0.17 (XXXV) 285 (M+H) (C)
104 A —Οφ“ 99 - 0,80 (VII) 311 (M+H) (C)
105 A Όφ 74 215 2Ó9 (M-H) <C)
a) Vychází se z 2-acetyl-l ,2,3,4H-tetrahydroisochinolin-5-olu h> Vychází se z N-methyl-1,2,3,4H-tetrahydroisochinolin-5-olu, který byl vyroben podle Bull. Soc. Chim. Fr. 1961,270 z isochinolin-5-oIu c) Vychází se zN-allyl-l,2,3,4H-tetrahydroisochinolin-5-olu, který byl vyroben podle 5 DOS 3329098.
Příklad 106 A i o 1 -(2-Acetyl-1,2,3,4H-tetrahydroisochinol Ín-5-oxy)-4-n itrobenzen
O
Roztok sloučeniny z příkladu 105A (12 g; 45 mmol), acetanhydridu (4,3 ml; 45 mmol) a pyridinu (3,6 ml; 45 mmol) v dichlormethanu se vaří po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se vsázka vlije na led, čtyřikrát se promyje vodou a zahustí se. Získaný zbytek se krystalizuje ze směsi dichlormethanu a petroletheru.
Výtěžek; 11,1 g (79 % teorie)
T.t.: 137 °C
MS (ESI): m/z = 313 (M+H).
Analogicky jako je popsáno v příkladech 29A (metoda A) a 30A (metoda B) se získají sloučeniny, uvedené v tabulce VII.
- 7Q CZ 300754 B6
Tabulka VII
R1—-O—4 n—NH2
Př. R1 metoda /^výtěžek t.t. (°C) Rr MS (m/z)
107 Λ A ól 173 0.21 (Vil}
108 A A 98 0,13 (XXXV)
109 A H,C Λ. * B 74 0,13 (VIII) 283 (M+H) (C)
110 A Λθφ B 8ň 97-98 0.23 fXXVID 283 (M+H) (C)
a) Vychází se z příkladu 104A
Příklad 111A
Kyselina 2-fluoro-6-nitrobenzoová
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v publikaci Kaminsky a kol., J Med. Chem. 1987,30, 2047.
Výtěžek: 70 % teorie
T.t.: 149 až 151 °C
Rf= 0,35 (XXXIX)
MS 185 (M)(A).
Příklad 112A
Methylester kyseliny 2-fluoro-6-nitrobenzoové
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 81 A.
Výtěžek: 93 % teorie T.t.: 60 až 61 °C R,= 0,83 (XXVII) ío MS199(M)(A).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1A se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce VIII.
Tabulka VIII
Př. výtěžek (%) t.t. (aC) Rf MS
113 A COjCHj 20 olej 0,61 (ÍV) 346 (M+NÍK) (O
114 A1’ 48 0.76 (xxxvitn 285 (M-cn (O
po výrobě hydrochloridu zpracováním volného aminu s I N HCl/ether; vychází se z N-methyl-l,2,3,4H-tetrahydrochinolin-8-olu, vyrobeného podle DOS 750339 z chÍnolin-8-oIu.
Analogicky jako je popsáno v příkladě 30A se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce IX.
Tabulka IX
Pr. výtěžek (%) t.t. (’C) Rr MS (m/z)
115 A CO,CH. U 71 olej 0,42 (VI) 294 (M+H) (C)
116 A 12 olej 0.6 (XXXVIÍÍ) 455 (M+H) (C)
Příklad 117A
2-Propyl-5-(4-hydroxyfenoxy)-[ 1,2,3,4H]-tetrahydroisochinolin
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 56A a srážením pomocí 1 N HCl/ether.
i o Výtěžek: 47 % teorie
T.t.: 239 až 240 °C Rf=0,58(XL)
MS 284 (M+H) (C).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1A se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce X
Tabulka X
-O-G-NO
'n' £ CO 2 + 2 '•w'’ o u? m 's 321 (M-l) (APCI)
ť υ 1 1 O P 1 215
cť 0,46 (XVI) o χ'
výtěžek (%) 78,5 78,8
O 0 0
Ίχ O x—o * _ΑΌ* M. O
• (X. 118 A 119 A
(pokračování)
X cd i—t □
£>
S
E-
E CA 2 X + 2 v— 04 UJ n O OG -ď <N<> í-w-t I-U 1 'Ο ο. [Ώ Γ4 ΪΡ
P U P Γ4 <j\ c\ CJ ů 00 ι
u. eí 0,67 (XXXIII) « 2 2-S O Vi w C? o'C
výtěžek (%) cs r- V νΊ <rT '’Τ
O (/ /=^ 0 0
Td Π T o O^=J\ ,-í s~yj^ λλ_ O xz χΙ=Ο υ__ χ m X
Cu <4 < o rs χ— _ο < 04 < ΓΜ C4
( pokračování)
X cd
2* rt
4= cd h
ε s-x CO 2 ř 2 <_z x-s 00 UJ η ti-
p u P 2- Ol
a? 0,48 (XXXIII) Cs 2 rs tí O <S
a <D >N - $ žS ^r CM rr
o 0 0
cd o t °r, X < o r> X
>£ a < m Ol < CN
O
O o
't úplná acylace acetanhydridem, pyridin, teplo>©
P O P a u.
P rí W >»2 -Ι-t C a o c
2>4 P 4) d tfl
O ϋ P
MB cd u O ní a a p
Ή
X!
O
Ρ
X >
a) w
<
a >3
T3
ΓΤ —
a >
c
a 0
0 0
a H 3
0 43
•n 3 H
0
44 >
3
Ό 'U R
X ϋ
44 X)
0 u
*H >
60 3
0
r-1
3 c
C •rl
< C 1)
>0
X
H
Xi tu
H
ΓΊ ta-4
U-r
Z
I o
I o
» r±
'ν' E t to s
ť o P 128 210 i 1
c? S-x K* -> o O
výtěžek (%) 001 001
O 0 0
ci o- o '—o χ_/zHO °v o
a 125 A 126 A
XI (pokračování.)
ΤΓ CA CM + δ Cl Ca γτ» CM O z—\ + Σ Ό AO U2 CM “ 4- 2 •Cl CM
187 CA o J3 c_ ι- Ο £ a
0,53 (XXXIV) z-*S b-«· CO 1 s-s H—S <s 23 ci fj 0*6 >P— o* 6
CA r 00 Γ*Ί r* CA c 00
P 0 0 0
n X a y_) x-x ^=0 o Π X σι X 0 f U o X
127 A < oo CJ < C\ Cl < o Cl
_ ΛΊ .
Příklad 131A
4-(2-Methyl-l,2,3,4~tetrahydroisochinolin-5-yl-oxy)-fenol-semi-liydrosulfát
K suspenzi sloučeniny z příkladu 108A (5 g; 19,7 mmol) ve 20% kyselině sírové (200 g) se v průběhu 60 minut při teplotě v rozmezí 3 až 4 °C přikape 5% vodný roztok dusitanu sodného (30 ml, 21,7 mmol). Potom se přebytečný dusitan rozloží přídavkem 200 mg kyseliny amidsírové a vsázka se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 100 °C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 3 °C, vypadlá sraženina se odfiltruje a promyje se isopropylalkoholem.
o
Výtěžek: 4,1 g (68 % teorie)
Rf = 0,28 (XXXIII)
T.t.: 207 °C
MS (DCI, isobutan): m/z = 256 (M+H).
Příklad 132A
Methyfester kyseliny 5-hydroxy-naftalen_2-karboxylové
Kyselina 5-methoxy-2-naftoová (49,7 g; 0,246 mol; J. Med. Chem. 1993, 36. 2485) v ledové kyselině octové (450 ml) a ve 48% vodném roztoku bromovodíku (450 ml) se zahřívá po dobu 15 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs ve vakuu zahustí a po přidání do vody se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v methylalkoholu (1,6 I) a roztok se nasytí chlorovodíkem (asi po dobu jedné hodiny), přičemž se reakční směs zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.
Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové (20 : t), načež se získaný produkt rozmíchá ve směsi dichlormethanu a petroletheru, odsaje se a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 31,5 g (63 % teorie)
T.t.: 116 až 117 °C
Rf = 0,33 (IV)
MS (ESI): m/z = 220 (M+NH4).
Příklad 133 A
6-Hydroxymethyl-l -naftol
K roztoku sloučeniny z příkladu 132A (18,2 g; 90 mmol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se přikape IN roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (112,5 ml; 112,5 mmol) při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C. Po 3 hodinách se přidá koncentrovaný vodný roztok chloridu amonného (250 ml) a směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové (3x). Spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným vodným roztokem chloridu amonného (2x), vysuší se pomocí bezvoio dého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se krystalizuje z ethylesteru kyseliny octové.
Výtěžek: 11,7 g (75 % teorie)
T.t.: 169 až 170 °C
Rf- 0,22 (dichlormethan : ethylacetát 10 : 1)
MS (DCI): m/z = 192 (M+NHJ.
Příklad 134A
-Brom-6-hy droxymethy 1-naftalen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 133A, přičemž se vychází z methylesteru kyseliny 5-brom-naftalen-2-karboxylové (104,7 g; 395 mmol; Aust. J. Chem. 1965,18, 1351).
Výtěžek: 78,7 g (84 % teorie)
Rf = 0,52 (VII)
MS (DCI/NH3): m/z = 254 (M+NH4).
Příklad 135 A
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 133 A, přičemž se vychází z ethylesteru kyseliny 4-hydroxyindan-2-karboxylové (10,0 g; 48,5 mmol; EP 425 946).
Výtěžek: 7,0 g (84 % teorie)
T.t.: 101 °C
Rf=0,33 (Vil)
MS (DCl/NHj): m/z = 224 (M+NH4).
Příklad 136 A
4-( l-Naftyloxy)-pyridin
Suspenze 1—naftolu (24,00 g; 166,5 mmol), 4-chlorpyridin-hydrochloridu (24,97 g; 166,5 mmol) io a uhličitanu draselného (46,02 g; 332,9 mmol) se v pyridinu (200 ml) odkysličí pomocí argonu.
Potom se přidá oxid měďnatý (26,48 g; 332,9 mmol) a reakční směs se míchá přes noc za varu pod zpětným chladičem pod argonovou atmosférou. Potom se pyridin ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (10 : 1), produkt se rozmíchá v diethyletheru, odsaje se a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 6,80 g (18 % teorie)
T.t.: 85 až 86 °C
Rf= 0,29 (Vil)
MS (DCI/NH3): m/z = 222 (M+H).
Příklad 137A
4-( 1 -Naftyloxy)-pyridin-N-oxid
Roztok sloučeniny z příkladu 136A (6,62 g; 29,9 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se smísí s kyselinou m-chlorperbenzoovou, 80% (7,10 g; 32,9 mmol), míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a potom ještě po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem hydrogeriuhličítanu sodného, spojené vodné fáze se extrahují díchlormethanem a dichlormethanové fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se krystalizuje ze směsi dichlormethanu a petroletheru.
Výtěžek: 3,85 g (54 % teorie)
T.t.: 128 °C
MS (ESI): m/z = 260 (M+Na).
Příklad 138A
2-Chlor-4-{ l-naftyloxy)-pyridin
Suspenze sloučeniny z příkladu 137A (4,50 g; 19,0 mmol) ve fosforylchlorídu (50 ml) se v průběhu 1,5 hodiny zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a míchá se při této teplotě přes noc. Fosforylchlorid se potom ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se smísí s ledovou vodou a extrahuje se díchlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (5:1).
io Výtěžek: 2,99 g (60 % teorie)
Rf = 0,58 (IV)
MS (ESI): m/z = 256 (M+H).
Příklad 139A
2-Amino—4-( l-naftyloxy)-pyridín
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 66A, přičemž se vychází ze sloučeniny 20 z příkladu 138A (2,08 g; 8,13 mmol).
Výtěžek: 1,32 g (69 % teorie)
T.t.: 97 až 99 °C Rf = 0,23 (VII)
MS (ESI): m/z = 237 (M+H).
Příklad 140 A l-(6-Hydroxymethyl-naftyl-2-oxy)-3-nitrobenzen
Roztok sloučeniny z příkladu 133A (9,40 g; 54,0 mmol) v dimethylformamidu (200 mí) se smísí s uhličitanem draselným (7,50 g; 54,0 mmol) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 3-fluor-l-nitrobenzenu (7,60 g; 54,0 mmol) se reakční směs míchá přes noc pod argonovou atmosférou při teplotě 155 °C (teplota lázně). Potom se dimethylformamid ve vakuu odkondenzuje, získaný zbytek se vyjme do vody a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1) a přefiltruje se. Po oddělení fází se vodná fáze třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se dvakrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové (20 : 1).
Výtěžek: 1,75 g (11 % teorie)
Rf = 0,56 (dichlormethan: EE = 20 :3)
MS (DCI/NH3): m/z = 313 (M+NH4).
Příklad 141A
3-(6-methy Ι-nafty 1-1 -oxy)-an i I in
Suspenze sloučeniny z příkladu 140A (1,94 g; 6,60 mmol) a palladia na aktivním uhlí, 10% (0,6 g) ve směsi tetrahydrofuranu a methylalkoholu (1 : 1, 50 ml) se hydrogenuje vodíkem po dobu 3 hodin za tlaku 0,3 MPa. Potom se reakční směs přefiltruje přes silikagel, filtrát se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu.
Výtěžek: 1,05 g (64 % teorie)
Rf = 0,60 (dichlormethan)
MS (ESI): m/z = 250 (M+H).
Příklad 142A
2-(6-Hydroxymethy 1-naftyl-1 -oxy)-5-n itro—pyridin
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 12A, přičemž se vychází ze sloučeniny 30 z příkladu 133 A (10,0 g; 57,4 mmol).
Výtěžek: 15,2 g (88 % teorie)
T.t.: 94 °C Rf= 0,12 (IV)
MS (ESI): m/z = 297 (M+H).
Příklad 143 A
5-Amino-2-(6-hydroxymethyl-naftyl-l-oxy)-pyridin
Suspenze sloučeniny z příkladu 142A (10,3 g; 34,8 mmol) a platiny na aktivním uhlí, 10% (1,0 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) se hydrogenuje po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a 2a tlaku vodíku 0,1 MPa. ReakČní směs se potom přefiltruje přes křemelinu a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 9,2 g (89 % teorie)
T.t.: 163 °C Rf= 0,09 (VII)
MS (ESI): m/z = 267 (M+H).
Příklad 144A
3-(6-Methoxymethy 1—nafty 1-1 -oxy >—anil in
K hydridu sodnému, 60% v parafinovém oleji (0,152 g; 3,80 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá při teplotě 50 °C (teplota lázně) jodmethan (0,853 g; 6,01 mmol), potom se přikape roztok sloučeniny z příkladu 140A (0,901 g; 3,05 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) v průběhu 15 minut a reakční směs se nechá míchat po dobu 10 minut při teplotě 50 °C. Po přídavku vody se extrahu20 je ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu. Takto získaný l—(6— methoxymethylnaftyl-l-oxy)-3-nitrobenzen (0,43 g) se bez dalšího čištění hydrogenuje za použití platiny na aktivním uhlí, 10% (0,1 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a za tlaku vodíku 0,1 MPa. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové (20 :1).
Výtěžek: 0,070 g (7 % teorie)
Rf = 0,50 (dichlormethan/EE =10:1)
MS (El): m/z-279 (M).
Příklad 145A (R,S>-1-(2-hydroxymethy 1-indany l-4-oxy)-3-nitrobenzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 140A, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 135A (60,0 g; 365,4 mmol).
Výtěžek: 34,4 g (32 % teorie)
T.t.: 77 až 79 °C
Rf=0,24 (VI)
MS (ESI): m/z = 286 (M+H).
ío Příklad 146 A (R,S)-3-(2-hydroxymethyl-indanyl-4-oxy)-anÍltn
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 30A, přičemž se vychází ze sloučeniny 15 z příkladu 145A (4,45 g; 15,60 mmol).
Výtěžek: 3,93 g (97 % teorie)
Rf-0,42 (VII)
MS (ESI): m/z = 256 (M+H).
Příklad 147 A (R,S)-3-(2-hydroxymethyl-indanyl-4—oxyý-fenol
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 56A, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 146A (3,07 g; 12,0 mmol).
Výtěžek: 1,17 g (38 % teorie)
Rf=0,49 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z = 274 (M+H).
Příklad 148A
-{6-Hy droxy methyl-nafty 1-1 -oxy)-fenol
Roztok sloučeniny z příkladu 134A (88,9 g; 375 mmol) a 3-methoxyfenolu (88,3 g; 651 mmol) v pyridinu (1000 ml) se smísí s uhličitanem draselným (89,9 g; 651 mmol), pomocí argonu se zbaví kyslíku a pod argonovou atmosférou se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po přídavku oxidu měďnatého (38,8 g; 488 mmol) se reakční směs zahřívá přes noc k varu pod zpět5 ným chladičem, po ochlazení na teplotu místnosti se přefiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, znovu se přefiltruje, filtrát se třikrát promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové (5 : 2). Takto získaná směs 3-(6-hydroxymethyl-naftyl-l-oxy)-anisolu (Rf = 0,56 (VII)), io sloučeniny z příkladu 134A (Rf = 0,512 (VII)) a 3-methoxyfenolu (Rf = 0,6 (Vil)) v poměru 49 % : 32 % : 5 % (HPLC) se předloží do N-methylpyrrolidonu (470 ml), smísí se s bezvodým simíkem sodným (111,2 g; 1,42 mol) a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 140 °C. Reakční směs se potom vnese do 2 N kyseliny chlorovodíkové (1000 ml) a hodnota pH se upraví pomocí 20% kyseliny chlorovodíkové na 2 až 3. Reakční směs se potom třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octově.
Výtěžek: 8,7 g (9 % teorie)
Rf= 0,54 (Tol/EE= 5 : 4)
MS (DCI, NHj): tn/z = 284 (M+NH,).
Příklad 149A
2,3-Dimethyl-l-brombenzen (80,0 g, 0,432 mol), 3-methoxyfenoI (107,3 g; 0,865 mol) a uhličitan draselný (119,5 g; 0,865 mol) se pod argonovou atmosférou předloží do pyridinu (350 ml) a zahřeje se na teplotu 100 °C. Po přídavku oxidu měďnatého (51,6 g; 0,648 mol) se vsázka míchá při teplotě 140 °C, Po 15 hodinách a 40 hodinách se znovu přidá 2,3-dimethyl-lbrombenzen (80,0 g; 0,432 mol po 15 hodinách a 66,0 gM 0,357 mol po 40 hodinách). Po 64 hodinách se vsázka ve vakuu zahustí, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a hodnota pH se nastaví pomocí polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na 2 až 3. Po oddě35 lení fází se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové 5:1.
Výtěžek: 94,9 g (36 % teorie)
Rf= 0,76 (toluen)
MS (DCI, NLL): m/z = 246 (M+NH,).
Příklad 150A
3-(2,3-DÍmethylfenyloxy)-fenol
Sloučenina z příkladu 149A (109,6 g; 480 mmol) se předloží do 48% vodného bromovodíku (900 ml) a kyseliny octové (1500 ml) a přes noc se míchá za varu pod zpětným chladičem. Potom se vsázka ve vakuu zahustí, získaný zbytek se vyjme do vody a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (10:1).
Výtěžek; 86,5 g (83 % teorie) io Rf= 0,15 (toluen)
MS (ESI): m/z = 215 (M+H).
Příklad 151A
4,4-Trifluorbutylester kyseliny thiokyanové
Míchaný roztok 4,4,4-trifluorbutanolu (35 g; 0,027 mol) a triethylaminu (28,3 g; 0,280 mol) ve 200 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C po kapkách smísí s roztokem chloridu kyseliny methansulfonové (32,1 g; 0,280 mol) ve 100 ml dichlormethanu. Po ukončení přídavku se míchá dalších 30 minut, načež se směs vlije na led a potom se oddělí fáze. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a za sníženého tlaku se zkoncentruje. Získá se takto 55 g surového 4,4,4-trifluorbutyl-methansulfonátu ve formě oranžové olejovité kapaliny.
Mesylát (55 g) se vaří s thiokyanátem sodným (30,6 g; 0,30 mol) v acetonu (300 ml) po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs vlije na led, fáze se oddělí a organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po filtraci a zakoncentrování za sníženého tlaku se získá 41 g (89% teorie) 4,4,4-trifluorbutylesteru kyseliny thiokyanové ve formě olejovité kapaliny.
l9F-NMR (376 MHz, CDCI3; CDCh) 8 [ppm]: -66,3 'H-NMR(400 MHz, CDC13, TMS) 8 [ppm]: 2,15 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,05 (t, J = 7,1 Hz, 2H) Analogicky jako je popsáno v příkladě 151A se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce XII
Tabulka XII
R51-CF2-CR49R50-U-CH2-CH2-SCN
Př. U R49 r5q R5' výtěžek [%]
152 A O H H F 91,5
153 A O cf3 H F 94
154 A ch2 F F F 93
155 A - Cl F Cl 55
Příklad 156A
Chlorid kyseliny 4,4,4-trifluorbutansulfonové
F3C-CH2-CH2-CH2-SO2CI
Do roztoku sloučeniny z příkladu 151A (40 g; 0,236 mol) ve vodné kyselině octové (150 ml kyseliny octové a 70 ml vody) se při teplotě v rozmezí 20 až 40 °C zavádí chlor a postup reakce se sleduje pomocí plynové chromatografíe. Když je chlorace úplná, vytěsní se přebytek chloru pomocí proudu dusíku, přidá se 200 ml vody a reakční směs se několikrát extrahuje dichlor15 methanem. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a za sníženého tlaku se zakoncentrují. Získá se takto 44 g (89 % teorie) chloridu kyseliny
4,4,4-trifluorbutansulfonové ve formě žluté olej ovité látky.
19F-NMR (376 MHz, CDCl·,; CFC13) 5 [ppm]: -66,65 (t, J = 10 Hz) 'H-NMR (400 MHz, CDClj, TMS) δ [ppm]: 3,8 (m, 2H); 2,35 (m, 4H)
Analogicky jako je popsáno v příkladě 156A se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce XIII.
Tabulka XIII
Ríl-CF2-CR49R50-U-CH2-CH2-SO2—Cl
Př. U R49 rSO R51 NMR (CDClj) 19F; CFC13/'H: TMS: δ [ppm] . výtěžek [%]
157 A O H H F -74.5 (t, 8Hz)/4,2 (m, 2H); 3,95 (m, 4H) 87
158 A O cf3 H F -74,2/4,45 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 3,95 (m, 2H) 75
159 A ch2 F F F -74,2 (CF3), -118 (CF2)/ 3,8 (m, 2H); 2,4 (m, 4H) 91
160 A - Cl F Cl -68,5 (2F); -120 (1F) 60
Výrobní příklady
Příklad l (metoda A) —N —(1 -buty lsulfonyl)-am ino-4-(nafty 1-1 -oxy)-benzen
K roztoku sloučeniny z příkladu 51A (17,0 g; 72,3 mmol) v dichlormethanu (300 ml) se přikape ío při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou roztok n-butylsulfonylchloridu (9,5 ml;
72,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) a nechá se míchat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku pyridinu (11,7 ml; 140 mmol) se nechá reakční směs míchat přes noc při teplotě místnosti. Tato směs se potom postupně promyje vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2x), vodou (2x), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se za horka nechá krystalizovat z ethylalkoholu a potom se rozpustí v dichlormethanu. Po přídavku aktivního uhlí se přefiltruje, ve vakuu se zahustí a nechá se vykrystalizovat z methylalkoholu.
Výtěžek: 12,7 g (49 % teorie)
T.t.: 108 až 109 °C
Rf = 0,32 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z = 373 (M+NH4).
Příklad 2 a 3
3-(Naftyl-1-oxy)-l-N-(l-propylsulfonyl)-aminobenzen (příklad 2)
K roztoku sloučeniny z příkladu 45A (353 mg; 1,50 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přikape při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou 1-propansulfonylchlorid (224 mg; 1,57 mmol) a triethylamin (304 mg; 3,00 mmol) a směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Po přídavku dichlormethanu (40 ml) se promyje vodou (50 ml), 2 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), 5% kyselinou sírovou (70 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a kyseliny mravenčí (200:1).
Výtěžek (příklad 2): 259 mg (51 % teorie)
Rf = 0,40(XV) i o MS (DCÍ, NHj): m/z = 359 (M+NH4)
Výtěžek (příklad 3): 111 mg (16 % teorie)
T.t.: 112 °C Rf=0,48 (XV)
MS (DCI, NH3): m/z = 465 (M+NH4).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 (metoda A) a v příkladech 2 a 3 (metoda B) se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1.
íN £E »
CN
O ω
1 íZ-Z
Q i
c _TI
J_ o
£K
Μ f-
^4 £ ω *— -sC zL -ír, T z ri Í z-, -Ψ z C\ '1 - /**, kn > a* m r— -f X i £ <-> <—/ X X r- · ,— ”
u_ £ C7s £-» C? > O '•s O sC > <n <> oC m r-^> O •fc-z’ -- .—s T. > O
±j . . O P s_. o qc m '•C 1 tn C4 t o m ee d
44 O )N ><D oc Ό ve T oe NÍ CO nC
CZ O c m £2
Ϊ5 X “τ'
e Φ J Φ Λ S-' A 1 l! T Λ 1
£ o o c c o
o c o Q
£ o c c o O
Cí V-/ 0 z σ 8~
3 Ό s 0) e < < < < <
>á a *3- Ά \c oo
(pokračováni) cs rH
X) ΰ
Η
Ρί S (Λ Ξ z νΊ > 4Γ c-i z r- ± r- 2 G **. < »»x z -ír -t i ΙΠ £ X“» p 23 x-S z = ±^ *7 “T Ž - 2 /- T z o i» oo Λ 22 C“. W
oe C © Z, Γ* > oo C eC ΓΊ> ©O „ikB X“S ·“.> O “ 0\ — 3* ~> a z
4J »n 00 00 CM Cl T 02 Ο» *Λ <A S
výtěžek !%, OC íg Vi Γ*· T C4 V\ r- so
P4 t; <5 c £ c Ž s= á rn ř^o r í P íí c: e
tí ~ =
e Φ Q0 1 Φ 6 . 1 x^ V 1 - i 1
Ξ o o O © c o
o o o o o S*l W
s © o o - c © ©
ě o u n -v X X a ^z^~~ &
o P g < < < < a <2 <
4 Λ Os X zz Cl O *T ΜΊ
(pokračování) oj rH
2= cd
a w s T z r-1 fx > rr» *r O—- Z Γ4 222 *r ·»—/ Z r-±„ *20 rt T z rx Í »2c f*r SR_ř ž Γ*· i 00 Σθ2 r“. _/ -T Z θ' + 5 £2 Z c\ * — 2C3
w Cí oc r? Γ4 > cc -T > /* rí > VY Γ4 > o c- m « c->
» μ • μ Cl a c c\ fx c cm VY m σ* Φ0 m C4 CM
24 <D >N >3 X n cn co τ £ o> 00 CM m 'C,
Cí <5 c u O e a GJ s cS £ G c 3— Γ
S ~sz z
□ ; 1' Φ i ό i Φ Λ I Λ ‘-μ i 1 1 '
E C C o o o c
c Λ O c O o o o
c * — — c- o o
Čí ? v y o / \ Λ // // 8 R
μ < m c < < < Q
(X (x 00 c* o CM ΓΜ CM CM
( pokračování) cd j»í t-i d
X) ctí
£ £ C/l »T z 5> + C. Sá.“ <*· 2 Γ' i /—*. « > n-* r*i <* i — i «-s ťs 2^ T S^·^· C4 .£ /-\ z ci X £ zu ΓΠ ·«· WT Ρ-» •t z — í c Cl > £} •f Ζϋ ž ni Λ
ha c: u-> z> Cl £71 'T > O _ >*< > CO c-O > O” M «^- T> Cz -v· v 00 *“ Ά c£
• -P Λ • u Po c- O s í“* 4 Ά c-i » “T ř oc \£
24 Q) >N MU -P *Α oc \c V» m v“i m r* iA c-
a r* o « Γ* ΰ k -n <5 . . cS £ ¢5 C o
c tí X ·>** T
o ó \Á P *0 i Φ Ό 1 ,-0 i
ε = o — o O
£ O O o o O c
C a c O o o O o
« &- gr
P g Tfk < < <; < < rr
Λ f*·. C4 rj· n *A Cl \C c* C* Cl 00 Cl Γ4
(pokračování)
H sí i-t □
Λ
22 £ Z C· wL, vl > 2 —M ť*->. <= £Ξ, zr* r-± C“» c _+ »S r—. ťS -r Ξ <-. ± — Γ- 2 <*o. r; _ f r~~ ± ’n Á <·> — 2 rj X '22 X~ ·? 'tarf'
C£ r- q r-; > G m rr > f*> “ ^-> X-Z *—· ^*1 §Ě CO £x ,«1 O — 2> -1 cč·
% -P ?_ ‘O r* DG c 00 OJ 1 O· 04 OJ 1 \o -r * f O ty.
'ě£ Λ<! <1) >N \£ \C 04 kC ΡΊ 00 o \s m \c m oc 04 r-
r* c; O >i 1Ϊ Έ D £2 c p <5 ώ c H
cr r± Z
o ó v í Λ Ύ Φ Ό 1 Λ t í Λ v 1
»* c o o o C o
c o O o o O O
c s o o G o G G
X V-t” \\j) 4, ý \k γ //
es o o o O o Z— o
metoda /** »»| t e <ť < < < C2
>í^ CL, c rt m OJ r-i m fl rr fř νΊ f-Ί •c f, ... - m n
( pokračován ,ί ) cd
H □
Λ cd f-
N S tfí Ξ T ž žjsg o x-· Λ* Σχ 2 oo i «Λ μ O o. c Srx X *./ Sl X-v T 2 et Í> *r 2 V> i —. 30 2 X fn “ 5' i r.± - έ
st \O íT* > x^ 2?-> w vx* x*v -X s-δ čg c'ú CJ O n 2> oO X* ř*> — Γ4 *7 ΓΓ x*
jo ř*i » o 1 r* 4 m c-
— C4 —
i
>CSJ >1) 00 ř·*,
§ s r~ «3 •i oc
o /^X cf r=\
d p P W“z P
cí < ffi C \ \ G c
o tí *T*
6 ó Λ d- v 6 Aí l^x~'S
ϋ f 1 1 1 f 1
E s o o c c >w
c X-*· «hX- o o O o c
e «X c o σ c 3 o
n- p- P~ p- Q- p-
« \_jZ Z—V o w yy ΟΛ ωΛ X X* o
' metoda ca < < < < < <
« »p 00 m
0-1 ΧΊ r*i *T tr
(pokračování)
H íd r-i
Xi cd
H
£ c « Σ X-*- T- s ?έ£ š r\ <2 O r“'. u s_>* γί ± s ζέχ o í? «-. i x? *—' P- “? X « X T — -—' Z rr Í P 2 **· ί-Ί G·“
fií V| — Ξ>> A> O “ P—» /—S 'T > c” π r~— >” c'X oe r0 m O ~ r**; xt C X
« +> Λ
•S-/ 3 1 CO *<*» \D *r 00 Γ νΊ σ\
>N >oj
£ iC ·& Ch tZ) r*> Γ4 r> £ \C kn
Λ=Λ. □ c x1
P 0° Q 0 r C °5
P< C£ 3 rn m 0 c C C <
es ♦«* •T* X
1 x^. » A A A 1 Λ 1 Z>
v T ψ '^χ'“ \A
e I [ l í i 1
E S o o c c C
c írt o o o o o o
e o o o d o o o
0- # v. /) 0- V-Z 0- 0-
« O X* O O o //
1 < <ť CO co 03 £□ CO
• >Í2 CU m M· v ΤΓ 00 rr O xr O U|
(pokračování)
Ή
Bj i-i
X5
E-
ε cn z Γ* i z—κ c az: •T Z r- Í λ oe j> C2 <*) *—* z—s £ Z-*, — + sš c 'w' z— *A Í c2 Ά O ·» z — i. <—. = 2x y v—t «»-χ z C+ -, ?.£S T X c + ,- *—f «w*
Λ « Λ =8 O _ n C7 oi O ·—t 00 C* \O> ^5 Swi ti «> Ξ-* z-*. A4> «-Χ
• 1A C\ π-. 1 o 'y 8 oc o Ά •A
ť Γ* r> Γ» IA C7> cn O AI C •A tt 00 T
C4 P C u C_ £ c w c- c u t. c X O c3 Ll?
C\ cá »·* ♦A c o c. 1 řN o DO t Ě IM O cc 1
C3 V ,Λ Ύ ύ t v Ό
ε o o σ c o O
c C O O O O 5mZ
c Q o o o O O AW
Sí 8 v# \_7
l < < ca CQ CQ a ω
>s2 Ol, *A ΓΜ «Α m Ά T kA tn kA SO *A T- IA
(pokračování) κ
jí rj (ti
H
— ť! £ «1 r* -r 2 £ T - ? §ž£ *T taX V -Τ’ 2 —•i --ijScc x“\ ta 2 - + - 2 C4 2 C “ kz ta»* ta 5 -z^ ΓΜ 2 T %-> χχζ 2 a< ± —. 2J -ž e
Cť V?> Sx m· ta·* S> oi p> T 5> 00 *— £-> O S_Z 00 -“ «·> O <-r >* <x o Ϊ5
+j ? ta· tn ΊΤ » 'T Γ* 1 *n \C nj 1 T 1
k: 0. >61 «D 4-> s <“4 n Γ*Ί ůC n> OQ T Ό
*Ί C£ ti 2 s ώ c a c τ o P Ή O c
e\ es u 2 r» O co -T· s £2 c í*m O ca 1 «X. ►ta
u 'φ Φ Φ xí'*'·, X P3
£ o o o c o c
Ω - o o o o o 0
c c o o c c o o
C£ 8- X* /\ ď v /) v-i—' 7\ ď \\ // (J-5-’ pp
cd Ό 0 B o <a 03 Q ra e 03
* )0j X « CA σ\ co s 2 CM \O n 'T
(pokračování) ti r-I 3 XI ti H
M E σϊ x_ r i £ 20 f*l >h_X ££ — x·% M m± Sá *T X VI ± \£ a '•S *W Z“\ -T z Γ-l Z y— r- 2X XaX « -t \C i x, s *w *w T c* *— 0C = ‘Λ X x-s «ΛΧ ·, «wr
£2 «Ο O *n> J^k '=:> o C £> o O £fS > dz ΓΜ O **-* <s *** x-> »/Ί S '·—*
V -P ί · «*** P Cl 0 1/Ί 1 v> \G 1 c· i vt Cl * O O
™V“
<D >N ><D 't CC ei C\ X o i£ cs r* PC oc \C <C
D P P p d ó
Γ4 C4 < & c c < C c c c
=\ C£ *►“1
u Ψ “px T> ! *ó 1 άί š Á l *%«- í Λ i Ό 1
£ O o o o O c
c O O o c i z o
c o o o o o. o o
p- p- p- p- Q- p- p-
fií p/ o o PP O o o
3 o H i < < < < < <
ft, in k0 oc o MÍ X*» P*
Příklad 72 a 73
I ~N-[ 1 -(methyl)-butylsulfonyl]-amino-4-(naftyl-l-oxy)-benzen (příklad 72)
N-SO.
H
CH.
‘3
CH.
'3 l-N-[ l-{ 1, l-dimethyl)-butylsulfonyl]-amino-4-(naftyl- l-oxy)benzen (příklad 73) l-ami
CH.
K roztoku sloučeniny z příkladu 1 (500 mg; 1,40 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přikape pod argonovou atmosférou při teplotě v rozmezí -70 až -78 °C n-butyllithium, 1,6 N v hexanu (1,84 ml; 2,94 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí -20 až ío -30 °C. Potom se ochladí na teplotu v rozmezí -70 až -78 °C a při této teplotě se přikape roztok jodmethanu (199 mg; 1,40 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Nechá se ještě míchat po dobu jedné hodiny při této teplotě, načež se nechá zahřát na teplotu místnosti. Po přídavku 1 N kyseliny chlorovodíkové (10 ml) se zředí ethylesterem kyseliny octové (30 ml) a protřepe se. Po oddělení fází se vodná fáze extrahuje ethylesterem kyseliny octové (2 x 20 ml), spojené organické fáze se promyji 5% vodným roztokem thiosíranu sodného (2 x 20 ml) a vodou (3 x 40 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu hořeěnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek (442 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a po přídavku sloučeniny z příkladu 1 (60,0 mg; 0,17 mol) se při teplotě v rozmezí -70 až -78 °C přikape pod argonovou atmosférou n-butyllithium, 1,6 N v hexanu (1,8 ml; 2,94 mmol). Potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C, ochladí se na teplotu v rozmezí -70 až -78 °C a přikape se roztok jodmethanu (199 mg; 1,40 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po době míchání 1 hodinu při teplotě v rozmezí -70 až -78 °C se vsázka nechá zahřát na teplotu místnosti a zpracuje se výše uvedeným způsobem. Surový produkt (523 mg) sestává ze směsi sloučenin z příkladů 72, 73 a 1 v poměru 66 : 18 : 16. Oddělení sloučenin 72 a 73 z této směsi se provádí pomocí preparativní HPLC (sloupec :
250 x 20 mm, plněný Kromasilem 100, C-18, 5 pm; tok : 15 ml/min; pohyblivá fáze: 25 % voda, % methylalkohol; T = 40 °C).
Výtěžek (příklad 72): 222mg (38 % teorie)
Retenční čas (HPLC): 7,07 min
MS (DCI, NHj): m/z = 387 (M+NH4)
Výtěžek (příklad 73): 59 mg (10 % teorie)
T.t.:97až98 °C
Retenční čas (HPLC): 8,45 min
MS (DCI, NH3): m/z = 401 (M+NH4).
Příklad 74
Kyselina 5-[4-(n-butylsulfonyl)-aminofenyl-l-oxy]-naftalen-l-karboxylová
K roztoku sloučeniny z příkladu 16 (4,10 g; 9,0 mmol) v dioxanu (20 ml) se přikape při teplotě místnosti roztok hydroxidu draselného (1,51 g; 27,0 mmol) ve vodě (10 ml) a nechá se míchat přes noc při teplotě místnosti. Po přídavku vody (100 ml) se směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové (100 ml). Organická fáze se vypustí a hodnota pH vodné fáze se upraví pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové na 3. Vysrážený produkt se odsaje, promyje se vodou (50 ml) a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 3,16 g (88 % teorie) io T.t.: 193 °C
Rf= 0,24 (XXII)
MS (DCI, NH3): m/z = 417 (M+NH<).
Příklad 75
Kyselina 5-[N-(butylsulfonyl)--amino]-2-(naftyl-l-oxy)-benzoová
ho2c
Analogicky jako je popsáno v příkladu 74 se vyrobí v názvu uvedená sloučenina ze sloučeniny 20 z příkladu 43 (3,74 g; 9,4 mmol).
Výtěžek: 3,49 g (93 % teorie)
T.t.: 162°C Rf= 0,22 (XXII)
MS (DCI, NH3): m/z = 417 (M+NH4).
Příklad 76
1 ~[N-(n-buty lsulfonyl)-ainino]-2-methoxy-4-(naftyl-1 -oxy)-benzen
CZ 300754 86
Roztok sloučeniny z příkladu 15 (463 mg; 1,25 mmol) v acetonu (10 ml) se při teplotě místnosti smísí s uhličitanem draselným (345 mg; 2,50 mmol) a po 10 minutách s jodmethanem (177 mg; 1,25 mmol). Reakční směs se nechá míchat po dobu 48 hodin při teplotě místnosti a potom se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje. Získaný zbytek se vyjme do vody (50 ml) a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (3 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použiti směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (10: 1).
Výtěžek: 180 mg (39 % teorie) io T.t.:119°C
Rf= 0,35 (IV)
MS (ESI): m/z = 424 (M+K).
Příklad 77
1-[N -(nonafluorbutylsulfonyl)-amino]-4-(naftyl-l-oxy)-benzen
K roztoku sloučeniny z příkladu 51A (1,20 g; 5,10 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape pod argonovou atmosférou při teplotě v rozmezí -70 až -75 °C n-butyllithium, 1,6 N v hexanu (3,50 ml; 5,61 mmol) a nechá se míchat po dobu 30 minut. Vzniklá reakční směs se při teplotě v rozmezí -70 až -75 °C přikape k roztoku perfluorbutan-l-sulfofluoridu (1,54; 5,10 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Vsázka se nechá zahřát na teplotu místnosti, rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne a získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu (40 ml). Roztok se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 40 ml), přefiltruje se přes křemelinu, filtrát se promyje vodou (40 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (20 : 1).
Výtěžek: 665 mg (25 % teorie) T.t: 75 aC.
Rf=0,38(X)
MS (FAB): m/z = 517 (M).
Příklad 78
4-( naftyl-1 -oxy)-1 -[N-(2-feny lethy 1 sulfonyl)-amino]-benzen
NH—SO.
Roztok sloučeniny z příkladu 22 (630 mg; 1,57 mmol) v ethylalkoholu (30 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se smísí s 5% palladiem na aktivním uhlí (100 mg) a hydrogenuje se za tlaku vodíku 0,3 MPa. Po odsátí přes křemelinu se rozpouštědlo ve vakuu odsaje a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi petroletheru a diethyletheru (5 : 1). Získá se takto směs sloučenin z příkladu 22 a 78 v poměru 1,3 : 1 (Rf = 0,74 (II)), která se vyjme do ethylalkoholu (20 ml) a znovu se po přídavku 5% palladia na aktivním uhlí (100 mg) hydrogenuje při teplotě 40 °C a tlaku vodíku 0,3 MPa. Reakční směs se odsaje přes křemelinu, rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne a získaný zbytek se krystalizuje z methylalkoholu.
io Výtěžek: 260 mg (41 % teorie)
T.t.: 109,5 °C Rf=0,74 (II)
MS (DCI, NH3): m/z = 421 (M+NH4).
Příklad 79
Methylester kyseliny 5-[4-{n-butylsulfonyl)-aminofenyl-l -oxy]-naftalen-l -karboxy lové
K suspenzi sloučeniny z příkladu 74 (1,25 g; 3,15 mmol) v dichlormethanu (14 ml) se při teplotě -10 °C přidá postupně methylalkohol (0,64 ml; 15,8 mmol), 4-N,N-dimethylaminopyridin (38 mg; 0,32 mmol) a N'-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,66 g; 3,46 mmol) a reakční směs se nechá přes noc za míchání zahřát na teplotu místnosti. Po přídavku dichlormethanu se promyje vodou (50 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vodou (50 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (10 : 1).
Výtěžek: 0,94 g (72 % teorie)
T.t: 98 °C Rf=0,23 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z = 431 (M+NH4).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 79 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
N
H
Př. r6O výtěžek /%/ t.t. (°C) Rr MS miz
80 COOiPr 21 109 0,28 (IV) 459 (M+NH,) (B)
81 M -CH, -C-0 CH, 56 142,5 0,27 (XXIV) 471 <M+K) (B)
82 O /- C_ N — 25 84 0.2S (XXV) 428 (M+H) (C)
83 ° CH, I! , 3 C — N 'CH, 25 ss=ea==aas 76 0.64 (XXV) 459 (M+Na) (C)
Příklad 84
Amid kyseliny 5-[N-(n-butylsuIfbnyl)-amino] -2-(naftyl-l-oxy)-benzoové
CH,
K roztoku sloučeniny z příkladu 75 (799 mg; 2,00 mmol) a N-methylmorfolinu (0,33 ml; 3,00 mmol) v ethylesteru kyseliny octové (10 ml) se přikape při teplotě -15 °C pod argonovou atmosférou isobutylchloroformiát (0,40 ml; 3,00 mol) a reakční směs se nechá míchat po dobu io jedné hodiny při této teplotě. Potom se přikape 25% vodný roztok amoniaku (0,47 ml; 6,3 mmol) a vsázka se nechá zahřát na teplotu místnosti. Po přídavku ethylesteru kyseliny octové (80 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se směs promyje 50% nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne. Získaný zbytek se rozmíchá se směsí ethylesteru kyseliny octové a diethyletheru (2 : 1,6 ml), vysrážený produkt se odsaje, promyje se diethyletherem a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 630 mg (79 % teorie)
T.t.: 214 °C Rf= 0,11 (XXII)
MS (DCI, NH3): m/z = 416 (M+NH4).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 84 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 3.
Tabulka 3
Př. R61 | R61 výtěžek /%/ t.t. (°C) MS m/z
85 CONH: i H 32 206 0,45 txxin 416 íM-ťNHj) i ®> 1
86 H CONHCHj 82 204 =! 430<M+NH4) ] (B) 1
Analogicky jako je popsáno v příkladě 29A se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 4.
Tabulka 4
Př. edukt př. X Y výtěžek /%/ t.t. (°C) MS m/z
87 36 nh2 H 57 103,5 0,50 (VII) 405 (M+H) (B)
88 41 H NH, 70 132 - 405 (M+H) (C)
Příklad 89 l-(N-(2-acetylaminofenylmethylsulfony!)-amino]^4-(nafty 1-1-oxy )-benzen
K. roztoku sloučeniny z příkladu 87 (250 mg; 0,62 mmol) a triethylaminu (125 mg; 1,24 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přikape acetylchlorid (49 mg; 0,62 mmol) a směs se nechá míchat po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom promyje vodou (5 ml), 2 N kyselinou chlorovodíkovou (2x5 ml) a vodou (5 mi), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve io vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do tetrahydrofuranu (8 ml), při teplotě 0 9C se po kapkách smísí s roztokem hydrátu hydroxidu lithného (52 mg; 1,24 mmol) a míchá se pres noc při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se potom ve vakuu odtáhne a přídavkem 1 N kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH upraví na 2. Produkt se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 209 mg (75 % teorie)
T.t.: 173,5 9C Rf = 0,38 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z = 464 (M+NH4).
Příklad 90 l-[N-(3-acetylaminofenylmethyIsulfonyl)-amino]-4~(naftyl-l-oxy)-benzen
NHCOCR,
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 89, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 88 (500 mg; 1,23 mmol).
Výtěžek: 232 mg (42 % teorie)
T.t.:169°C
MS (DCI, NH3): m/z = 464 (M+NH,).
Příklad 91
-[N-(butylsulfony l)-am ino]-3-hydroxymethyl-4-(nafty 1-1 -oxy)~benzen
Roztok sloučeniny z příkladu 43 (750 mg; 1,81 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přikape pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti k 1 N roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (2,0 ml; 2,0 mmol) a tetrahydrofuranu (5 ml) a nechá se míchat přes noc při teplotě s místnosti. Po přídavku nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (30 ml) se extrahuje ethylesterem kyseliny octové (3 x 30 ml), organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 698 mg (100 % teorie) Rf=0,61 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z = 403 (M+NH4).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 91 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 5.
Tabulka 5
Př. R64 [ výtěžek /%, t.t. Í°C) Rr MS m/z
92 ch2oh Η 1 51 200 0,06 (IV) 403 (M+NH4) iB)
93 H CH2OH 91 - 0,13 (VI) 403 (M+NH4) fB)
Příklad 94 í-Nafty M— [N-(n-butylsulfonyl)-amÍno]-fenyl-sulfoxid
Roztok sloučeniny z příkladu 44 (500 mg; 1,34 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se smísí s kyselinou m-chlorperbenzoovou, 80% (290 mg; 1,34 mmol) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom promyje vodou (2 x 20 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se krystalizuje z diethyletheru.
Výtěžek: 402 mg (78 % teorie)
T.t.: 161 °C Rf=0,40 (VII) ío MS (ESI): m/z = 426 (M+K).
Příklad 95 l-Naftyl-4-[N-(n-butylsulfonyl)-amíno]-fenyl-sulfon.
Roztok z příkladu 44 (500 mg; 1,34 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se smísí s kyselinou m-chlorperbenzoovou, 80% (580 mg; 2,68 mmol) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Po filtraci se filtrát promyje vodou (2x15 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá v diethyletheru a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (8 : 1).
Výtěžek: 218 mg (40 % teorie)
T.t.; 180 °C
Rf= 0,67 (VII)
MS (ESI): m/z = 442 (M+K).
Příklad 96 l-[N-(n-butylsulfínylamino)]-4-(naftyl-l-oxy)-benzen
K. roztoku sloučeniny z příkladu 51A (3,50 g; 15,0 mmol) a pyridinu (2,40 g; 30,0 mmol) v dichlormethanu se přidá n-butansulfinylchlorid (2,20 g; 15,8 mmol; výroba podle JOC, 1968, 33.2104) a nechá se míchat přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vnese do vody
30 ml) a dichlormethanu (70 ml), rozmíchá se, vysrážený produkt se odsaje, promyje se vodou a usuší.
Výtěžek: 440 mg (9 % teorie)
T.t.: 138 až 139 °C io Rf = 0,06(VI)
MS (ESI): m/z = 362 (M+K).
Příklad 97
-(n-Buty Isulfony loxy )-^4-(naftyl-1 -oxy)-benzen
K roztoku sloučeniny z příkladu 56A (300 mg; 1,27 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá při teplotě místnosti triethylamin (0,35 ml; 2,54 mmol) a chlorid kyseliny 1-butansulfonové (0,18 ml; 1,33 mmol) a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Po přídavku dichlormethanu (50 ml) se promyje vodou (50 ml), 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu.
Výtěžek: 384 mg (85 % teorie)
Rf= 0,44 (toluen)
MS (DCI, NH3): m/z = 374 (M+NH4).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 97 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 6.
110 _
Tabulka 6
Př. c R2 výtěžek (%) t.t. (°C1 Rr MS m/z
98 '“‘S SO.nBu nBu 80 - 0.43 (IV) 509 (S;
99 o- n-Peni 88 - 0.53 (Tuluoli 388 íM+NH4j ÍB1
100 o- 29 90 0,43 (Toluolj 408 (M+NH4) (B)
101 h3c nBu 73 0.83 (ÍV) 388 f M+NH.l (B)
102 Ό 87 0.82 (IV) 422 (M+N1ÍJ tB)
Příklad 103
1 -[N-( 1 -propy loxysu lfony l)-am ino]-4-(nafly 1-1 -oxy )-benzen
Sloučenina z příkladu 58A (3,20 g; 10,0 mmol) se předloží do toluenu (80 ml) a po přídavku chloridu fosforečného (2,08 g; 10,0 mmol) se reakční směs v průběhu jedné hodiny pomalu zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a míchá se po dobu 1,5 hodiny. Potom se ochladí ío na teplotu místnosti, roztok se oddekantuje od těžko rozpustných viskosních součástí a ve vakuu se zahustí. Ze vzniklých aminsulfonylchloridů (asi 3,4 g) se vyjme 1,73 g (asi 5 mmol) do dichlormethanu (40 ml) a postupně se smísí s uhličitanem sodným (3,0 g), benzyltriethylamoniumchloridem (228 mg; 1,0 mmol) a 1-propylalkoholem (301 mg; 5,0 mmol). Vsázka se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem, přefiltruje se a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (12:1).
Výtěžek: 700 mg (39 % teorie)
T.t.: 95 °C Rf = 0,40 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z = 375 (M+NH4).
Příklad 104 l-[N-(l-propylaminosuifonyl)-amino]^U(naftyl-l-oxy)-benzen
H U H O
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 103 za použití n-propylamino namísto n-propylalkoholu.
Výtěžek: 280 mg (16 % teorie)
T.t.: 113 až 115 °C
Rf= 0,38 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z = 374 (M+NH4).
Příklad 105
1-[N-1 -butylsulfonyl-N-rnethyl)-amino-4—(nafty 1-1 -oxy)-benzen
Methyljodid (0,18 ml; 2,8mmol) se přidá ke směsi sloučeniny z příkladu 51A (500 mg; 1,41 mmol) a uhličitanu draselného (389 mg; 2,81 mmol) v dimethylformamidu (10 ml), po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije do vody a dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se tak, aby se dostalo 190 mg pryskyřice, která pozvolna ztuhne.
Výtěžek: 190 mg (37 % teorie) Rf=0,67 (XVI)
MS (DCI, NH3): m/z = 387 (M+NH4).
Příklad 106 a 107 l-N-(4-azidO“l-propyl-sulfonyl)-amino-4-(naftyl-l-oxyj-benzen (příklad 106)
Roztok sloučeniny z příkladu 65 (15,51 g; 41,3 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se smísí 5 sazidem sodným (2,95 g; 45,4 mmol) a zahřívá se po dobu 15 hodin na teplotu 80 °C. Po přídavku vody (300 ml) se extrahuje diethyletherem (3 x 200 ml), načež se spojené organické fáze promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a diethaletheru (10 : 1). o
Výtěžek (příklad 106): 9,80 (62 % teorie)
T.t.: 77,5 °C Rf=0,29 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z = 400 (M+NH4).
Výtěžek (příklad 107): 1,61 g(12% teorie)
T.t.: 150 °C Rf=0,21 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z = 357 (M+NH4).
Příklad 108
-N-(4-amino-1 -propylsulfony l)-am ino-4-(nafty I-1 -oxy)-benzen
Roztok sloučeniny z příkladu 106 (4,76 g; 12,4 mmol) v methylalkoholu (100 ml) se smísí s 10% palladiem na aktivním uhlí (0,5 g) a hydrogenuje se při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny při tlaku vodíku 0,3 MPa. Reakční směs se potom přefiltruje přes křemelinu a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 3,67 g (83 % teorie)
T.t.: 159 °C
Rf= 0,08 (XXIII)
MS (DCI, NH3): m/z = 357 (M+NH4).
Výroba sloučenin, uvedených v tabulce 7, probíhá analogicky jako je popsáno v příkladech 1 až 71 (metody A a B).
(pokračování)
Σ o c •—s r- ?-*ι 'V - ± 4 έ B “T Z Ά i £ Z 00 T *Ť i — ± 5 έ Ξ.
4— tyt ^-1 — > »n Γ, o ÍS u íM r- n 5 o <> ΓΙ ϋ l*Q 00 “ s-s /N u rN O “f S-δ
t -P _ -P ? 4 co 00 1 Γ* 00 *Γι oo oo
24 O )QJ O C-l v> od oo 00 c>
ΓΊ eí c£ £ c ? X
Oi čí — “T· X —
o Y Y Y Y
= o o o o
o o o o o
c o o o o
Čí €~V“ /“Λ R /~λ \7
metoda < < < <
Př. C4 r**l -Ť vt
( pokračování.)
K
a)
Λ cd
,5 Ξ S •P i r- i x» 2 2 o “T z t— i X— <N Z C T x*X (J <Λ Í 2 z X-r·
c* rs — Σ- ΰ ΧΊ > *Q X O í. <n > £ £
+» . Cí μ t. » fx á fx r*
2d s OC fcA oe rx
c* Cd rs L·. O C4 O rv o <N ΰ n fc. u (M τ- Ο <*» *τ- o M u
9 — = z
O P o Y°
£ o o o
Q o o o
c o o o
cd £Λ—
metoda < < <
>SL (X \c (χ oo
_in_ (pokračování ) r24 r2 □
Χϊ
Jj
Η
CG > 2 5 + Σ S-X r-5 x·. r*i Z) O X -r z -I_ r**. J_ x-\ ? έ S ^*1 T g Γ- + - -T Σ e ^T G X« Ό Í SJ £
*V 2 > X Q ‘-x’ I- > 2 * O ·—· to ^7 CM > <Ο X >n >
t •‘—S OC Ό 00 \C SČ
výtěžek /%/ O C! 00 s£ ΤΓ •o
fM 0 f*. u, u íM G Ó _r< G Γ* Cl řT L„ CJ π G 4 c Γ* *T G 1*1 CJ ΰ ?
σ. X- = — X =
c χχ’-θ Ψ Φ σ
Ξ o o o o
c o o o
o o Q o
Thí R r\_ H
s 8 < < < <
Př. c* o CM CM C4 CM ae^^=B=— i
( pokračován í)
Příklad 126
-(Benzyl sulfony loxy )-3-(naftyl-1 -oxy )~benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 97, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 63A (0,709 g; 3,00 mmol).
Výtěžek: 0,680 g (58 % teorie) io Rf= 0,50 (toluen)
MS (DCI, NH3): m/z = 408 (M+NH4).
Příklad 127
3-(Nafty 1-1 -oxy)-l-(penty Isulfony loxy )-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 97, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 63 A (0,709 g; 3,00 mmol).
Výtěžek: 0,800 g (72 % teorie)
Rf= 0,52 (toluen)
MS (DCI, NH3): m/z = 388 (M+NH4).
Příklad 128
Sodná sůl 2-(naftyl-l-oxy)-4-(pentylsulfonylaniino)-pyridinu
Roztok sloučeniny z příkladu 110 (0,227 g; 0,61 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou smísí s roztokem methylátu sodného (0,033 g; 0,61 mmol) v methylalkoholu (1,56 ml). Reakční směs se míchá ještě po dobu 15 minut a potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se rozmíchá s díethyletherem, odsaje se a ve vakuu se usuší.
Výtěžek; 0,240 g (99 % teorie)
T.t.: 168 °C (rozklad).
s Analogicky jako je popsáno v příkladě 128 probíhá výroba sloučenin, uvedených v tabulce 8.
Tabulka 8
.1-)0.
Tabulka 8 (pokračování)
Př. G R2 výtěžek /%/ t.t. (°C)
130 -d (4=7 05 96 170 (Z.)
131 64 118 (Z.)
132 CH, od (4=7 05 98 72 (Z.)
133 -o- (4=7 tiBu 93 160 (Z.)
134 -o- N=/ 03 89 180 (Z.)
135 O N—7 nPent 91 210 (Z.)
Příklad 136 l-(Naftyl-l-oxy)-4-(3-pyridylmethylsulfonylamino)-benzen
Roztok sloučeniny z příkladu 48 (2,1 g; 5,0 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) a methylalkoholu (100 ml) se smísí s palladiem, 10% na aktivním uhlí (0,5 g) a hydrogenuje se po dobu 15 hodin při tlaku vodíku 0,3 MPa. Reakční směs se potom přefiltruje přes křemelínu a filtrát se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (2 :1).
Výtěžek: 0,668 g (34 % teorie)
T.t.: 174 až 176 °C Rf= 0,13 (XXVII)
MS (ESI): m/z = 391 (M+H).
o
Příklad 137 l-(Naftyl-l-oxy)-3-(3-pyrÍdylmethylsulfonylamino)- benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 136, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 118 (1,83 g; 4,2 mmol).
Výtěžek: 1,43 g (85 % teorie)
Rf = 0,09 (XVI)
MS (ESI): m/z = 391 (M+H).
Příklad 138
4-(n-But\lsulfony lam ino)-2-(N,N-dimethy lamino )-methyl-1 -(nafty 1- l-oxy)-benzen
Roztok sloučeniny z příkladu 83 (0,200 g; 0,469 mmol) v tetrahydrofuranu (5 Ml) se smísí při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou s l N roztokem lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (0,94 ml; 0,94 mmol) a zahřívá se po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. jo Po přídavku vody (20 ml) se reakční směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové (3 x 20 ml), organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí,
Výtěžek; 0,190 g (98 % teorie)
Rf = 0,77 (XXVI)
MS (DCI, N Hj): m/z = 413 (M+NH4).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 138 probíhá výroba sloučenin, uvedených v tabulce 9.
. 131 CZ 300754 B6
Tabulka 9
Př. R11 výtěžek /%/ t.t. co Rf MS (m/zj
139 / \ -CH2-N\ /NCH3 97 0,60 (XXVI) 468 (M+H) (B)
140 a) -CHjNHCHj x HC1 12 120 (Z.) 0,40 (XXV!) 399 (M+H) (B)
a) Následující převedení na hydrochlorid pomocí nasyceného roztoku chlorovodíku v diethyletheru
Příklad 141 l-[3~(N,N-dimethylamino]-propylsulfonyl)-amin0-4-{naftyl-l~Oxy)-benzen
Roztok sloučeniny z příkladu 108 (0,505 g; 1,40 mmol), chloridu zinečnatého (0,772 g; 5,70 mmol) a paraformaldehydu (0,170 g; 5,70 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se míchá po dobu jedné hodiny pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti, načež se smísí s natriumborhydridem (0,214 g; 5,70 mmol) a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Po přídavku vodného
2,6 N roztoku amoniaku (8,6 ml) se zředí vodou (50 ml) a dvakrát se extrahuje díchlonnethanem (50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu (5 :1).
Výtěžek: 0,107 g (20 % teorie)
Rf=0,60 (XXVI)
MS (DCI, NH3): m/z = 385 (M+NHJ.
Příklad 142
3-[(4RNaftyl-l-oxy)-fenyl)-aminosulfonyl]-propyl-N,N,N-trimethylamoniumjodid
Roztok sloučeniny z příkladu 108 (1,07 g; 3,00 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě místnosti smísí s jodmethanem (0,43 g; 3,00 mmol) a míchá se po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se odsaje a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 0,341 g (22 % teorie)
T.t.: >210 °C (rozklad)
MS (DCI, NH3): m/z = 399 (M+H).
ío Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 (metoda A) a 2 (metoda B) se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 10.
113
-O-G-NH-SO,’
(pokračováni) cS
(pokračování) st rH
X) td
E-*
<rt 2 íi z· z X 2 00 *y Λ“\ <J X—R ea z + 2 o C4 ΤΓ U « Z + s c
cT z—\ > x_>> o Z“\ > o C > Ί-μ' xG T o
•P n 4J Ϊ3 •y > m f~, 00 1 xo r·* *n 4 rJ OC
výtěžek /%' , Γ” CTs ΤΓ <n O 00
<*4 P P P
o 9 0
Cť ^\Ž) p- o fM O m x Q .p- 5-/ °n X
metoda < < <
tt P*» 00 T o
(pokračování) cd
1 tr: 2 o a z + Σ o r* r*k z™* y, z-*. & z + 3 T o o z Z“\ a z 4* 2 *«/ ce n
<_ > in cf z·»» fru > —«· a ZA* z·· > <**- c
I ·** — J £ <*1 1 Γ4 <* Γ4 n ♦ p*·
4Ě , 0} I >N '?> -Ά > <= e* ' T C4 *n ΓΜ rr
Γ4 □ CO c P 3 20 ŮS
u o 0 0
~C£. r> °rt X n X o o n X Γ» O r> X u
1 g < < <
*4 cu o V» ΙΛ i C4 IA
CZ 300754 Bó (pokračování) tri
t? c s f—* u aa z +· Ξ x_z c 04 T o X—' «3 Z -k s O o* n /•X O X“X d z + 2 rJ A
Cí > f*í <3 > xr σ > ·*-* *r cf
-p +3 v 04 1 £ oo < o xT \0 «Α Γ*
výtěžek (%> Cv £
Cl CÍ P c3 c £ c
ό 1 Φ Φ
Λ/ 0 O θ' Γ3 X o 0 S-( O n X 0 O n X
metoda < < <
• >ř4 Ph CT tn *T tO un un
(pokračování)
- 170 .
(pokračování)
(pokračováni)
(pokračování) ní ř-
s ta. *— 22 2 u ta/ t 2 ta* 3 Xta. o ta/ z— 2 ta* O cr, ŽE zta T Σ cM CM C*1
e: > ta* OG T ta Xta 5 ! zta, > x_z 1/*l ta·
σ p r7 ta* 4 »n r* ΙΖΛ u\ 1 «Τ
<0 >« i ? xc r*· l-l_ OO CM tn
Γ4 cí 3 ω c p P
o í p
čť \z=/ -jf \ Cl Jr τ/\ o o rO X ΕΓ
metoda < £H ca
cu Tř un \O o
(pokračování)
41 (pokračování) ti
M E 00 Σ i lil .. u Ξ X 90 ·*“. x—>. ω w* “Ť 5 \_x rd
> C- Q kJ ND π c‘
• P -P u r*- Ό Cřs 4
8 ><D Γ4 tt O-l «Μ
« GÍ Σ3 G ώ c
Φ xl X o p. o
e£ Γ) X o ď O rt I
metoda < <
>£j (Xi o Γ Γ-
Příklad 172 a 173
Kyselina 2-N-(n-butylsulfonyl)-amino-4-(naftyl-l-oxy)-benzoová (příklad 172)
CO2H n-Propylester kyseliny 2-N-(n-butylsuIfonyI)-amíno-4-(naftyI-I-oxy)-benzoové (příklad 173)
O
O
Roztok sloučeniny z příkladu 172 (0,500 g; 1,21 mmol) v 6 ml n-propylalkoholu se smísí s 1 N hydroxidem sodným (2,50 ml) a míchá se přes noc při teplotě 85 °C. Reakční směs se potom vlije ío do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, okyselí se a ještě jednou se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Všechny ethylacetátové fáze se spojí, ve vakuu se zahustí a chromatografují se na silikagelu.
Př. 172: Výtěžek: 0,213 g (42 % teorie)
T.t.: 145 až 146 °C
Rf= 0,35 (XXV)
MS (ESI): m/z = 400 (M+H).
Př. 172: Výtěžek: 0,195 g(36,5 % teorie) žlutá olejovítá kapalina
Rf=0,63 (IV)
MS (ESI): m/z = 364 (M+Na).
Příklad 174
Sodná sůl 4~N-(n--butylsulfonyl)-amino_2-(naftyl-l-oxy)--pyritnidinu
O
Sloučenina z příkladu 167 (0,310 g; 0,84 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a smísí se s 1 N hydroxidem sodným (0,84 ml). Tetrahydrofuran se ve vakuu odtáhne a získaný roztok se lyofilizuje.
Výtěžek: 0,317 g bílé práškovité látky (100 % teorie)
Rf= 0,47 (VII).
Příklad 175
Sodná sůl methylesteru kyseliny 2-N~(benzylsulfonyl)-amino-4-(naftyl-l-oxy)-benzoové
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 82A (0,590 g; 2,01 mmol) methylester kyseliny 2-n-(benzylsulfonyl)-amÍno-4-(naftyl-l-oxy)-benzoové.
Chromatografovaný produkt (0,274 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) a smísí se smethylátem sodným (0,033 g; 0,61 mmol). Suspenze se úplně rozpustí přídavkem methylalkoholu (5 ml), roztok se zahustí, získaný pevný zbytek se digeruje malým množstvím methylalkoholu a odsaje se.
Výtěžek: 0,186 g bílé pevné látky (20 % teorie)
Rf=0,67(IV)
MS (korespondující kyselina, DCI/NH3): m/z = 465 (M+Na).
Příklad 176 —(Nafty I— 1 -oxy )~4-N-(n-pentanoy l)-aminobenzen
H
K roztoku sloučeniny z příkladu 51A (2,0 g; 8,5 mmol) a chloridu kyseliny valerové (1,0 ml;
8,5 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá pyridin (1,0 ml, 3 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom vlije do vody a extrahuje se methylenehloridem (2 x). Organické fáze se promyjí vodou (2 x), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaná pevná látka se rozmíchá s díethyletherem, odsaje se a usuší.
Výtěžek: 2,37 g (87 % teorie)
T.t.: 80 °C Rf= 0,57 (XVI)
MS (DCI/NH5): m/z = 320 (M+H).
CZ 300754 Bó
Analogicky jako je popsáno v příkladě 176 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 11.
Tabulka 11
Př. R? výtěžek (%) t.t. CC) Rf MS (m/z)
177 Ό 64 163 0,30 (IV) 346 (M+H) (3)
178 82 134 0,25 fiV) 330 (M+H) (B)
179 .CH2-O-CHj 63 85 0,12 (IV) 308 (M+H) (B)
5 Příklad 180
-(N afty 1-1 -oxy}-4~N-(feny lsu ífony l)-aminobenzen
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 51A (2,0 g; io 8,5 mmol) sloučeniny podle příkladu 180.
Výtěžek: 2,35 g (74 % teorie)
T.t.: 143 až 144 °C Rf=0,25 (IV)
MS (DCI/NH3): m/z = 393 (M+NK,).
Příklad 181
Sodná sůl l-N-(l-butylsulfbnyl)-amino—4-{naftyl-l-oxy)-benzenu
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 128, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 1 (0,500 g; 1,41 mmol).
Výtěžek: 0,479 mg (91 % teorie)
T.t.: >210 °C ío Rf = 0,32 (IV, korespondující kyselina)
MS (korespondující kyselina, DCI/NH3): m/z = 465 (M+NH4).
Příklad 182
Hydrochlorid 5-(N-butylsulfonyl)-amino-2-(l-naftyl-l-oxy)-pyridinu
Roztok sloučeniny z příkladu 32 (0,500 g; 1,40 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se smísí s 2,6 N roztokem chlorovodíku v diethyletheru (0,77 ml; 2,0 mmol), míchá se po dobu 10 minut a ve vakuu se zahustí, až se produkt začíná srážet. Po přídavku diethyletheru se produkt odsaje a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 0,550 g (100 % teorie) T.t.: 136 až 138 °C
Příklad 183
N-(4-(naftyl-l-oxy)-fenyl)-amid methylesteru kyseliny n-butanfosfonové
K roztoku dichloridu kyseliny n-butanfosfonové (2,00 g; 11,9 mmol) a triethylaminu (2,30 g; 22,8 mmol) v toluenu (40 ml) se přikape pod argonovou atmosférou při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C roztok methylalkoholu (0,365 g; 11,4 mmol) v toluenu (10 ml) a reakční směs se nechá míchat po dobu 2 hodin pří této teplotě. Potom se pod argonovou atmosférou přefiltruje a filtrát se pří teplotě místnosti postupně smísí s triethylamínem (2,30 g; 22,8 mmol) a roztokem sloučeniny z příkladu 51A (2,35 g; 10,0 mmol) v toluenu (10 ml). Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti a potom se vnese do ethylesteru kyseliny octové (100 ml) a extrahuje se vodou (3 x 50 ml). Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatograíuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1), získaný produkt se rozmíchá v diethyletheru, odsaje se a ve vakuu se usuší.
ío Výtěžek: 2,60 g (70 % teorie)
T.t.: 119ažl20°C Rf= 0,14 (VII)
MS (DCI/NH3): m/z = 387 (M+NH4).
Příklad 184
N-benzylamid kyseliny 4-(naftyl-l-oxy)-benzensu lfonové
1-Naftol (10,7 g; 74 mmol) a uhličitan draselný (20,5 g; 148 mmol) se předloží do dimethylformamidu (200 ml) a míchá se po dobu 1,5 hodiny pří teplotě místnosti. Po přídavku N-benzylamidu kyseliny 4-fluor-benzensulfonové (19,6 g; 74 mmol; Bull. Soc. Chim. Fr. 1961, 488) se reakční směs míchá přes noc při teplotě 80 °C a po dobu 5 hodin při teplotě 120 °C. Dimethylformamid se potom ve vakuu odkondenzuje, získaný zbytek se smísí s vodou a čtyřikrát se extra25 huje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatograíuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (10 : 1), takto získaný produkt se rozmíchá s diethyletherem, odsaje se a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 3,45 g (12 % teorie)
T.t.: 144 až 1456 °C Rf=0,39 (IV)
MS (ES): m/z = 390 (M+H).
Příklad 185
-N-(n-feny lsu!fonyl)-amino-4-(2-ethoxykarbony I indan-4~oxy)-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 98A (0.546 g; 1,84 mmol) a chloridu kyseliny 1-pentansulfonové (0,313 g; 1,84 mmol).
Výtěžek: 0,432 g (70 % teorie)
Rf=0,45 (VII)
MS (ESI): m/z = 432 (M+H).
Příklad 186 l-N-(n-pentylsulfonyl)-amÍno-4-(2-hydroxymethylindan-4-oxy)-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 91, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 185 (0,26 g; 0,60 mmol).
Výtěžek; 0,209 g (87 % teorie)
Rf=0,56(Vlí)
MS (ESI): m/z = 412 (M+Na).
Příklad 187
Chlorid kyseliny N~(3-fluor-(5-naftyl-l -oxy)-fenyl)-N-hydroxy~ 1 -pentansulfonové
F
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny 25 z příkladu 101A (1,29 g; 5,10 mmol) a 1-pentansulfochloridu (0,91 g; 5,36 mmol).
Výtěžek: 0,24 g (12 % teorie)
Rf=0,27 (X)
MS (FAB): m/z = 404 (M+H).
Příklad 188 l-[(4,4A-trifluor-l-butyl)-sulfonyloxy]-3-(naftyl-l-oxy)-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 97, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 63 A (0.709 g; 3,00 mmol).
Výtěžek: 1,10 g (89 % teorie)
Rf= 0,50 (XXX)
MS (DCI, NHj): m/z = 428 (M+NH4).
Příklad 189
5-[(4,4,4-trifluor-l-butyI)-sulfonyIamino]-2-(naftyl-l-oxy)-pyridin
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny 15 z příkladu 43 A (0,945 g; 4,00 mmol).
Výtěžek: 1,20 g (75 % teorie)
T.t.: 136 až 137 °C Rf= 0,69 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z = 411 (M+H).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 12.
C 1
-O-G-NH-SCL-
(pokračování) cd rH a
X) cd
H
rt *· ε Μ* Μ 2 z·!. ϋ -«i. T 2 —z r- f—, CD w CJ 4 2 <w· <Ά o *T Z“* o Z“S υ 1 2 r·» m T
z“*
>
*«-z
m r- r-
v. r*·
a £5 o
z—v
.z·* (J z^s vi w
o csj
• N '^s
p o
• =5 d
P 1 00
24
XU
-P <2
'r> o? 30 o d
> - ·—“ VI r*
< 3 □
r4 \ e
C£ £
f| (l f
(1 l
O 1
ry~ fy « (V
.0 r\ a w
/ \ X / \ X / \
\ / X \ ) H \ /
2~> z—'
°=< Λ-7 f-'
čí u. υ i u_ i*
>í^ Ol *T 195 O
trf
Vysráženo jako hydrochlorid sraésí HCl/diethylerhe i« CZ 300754 B6
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 13.
Tabulka 13
Př. R2 výtěžek (%) t.t. (°C) Rf MS (m/z)
197 nBu 49 92-3 0,23 (XXX) 43ó (M+Na) (C)
198 Bzl 14 112-3 0,44 (XXX) 470 (M+Na) (C)
199 nPent 39 88-89 0,52 (XXXVI) 428 (M+H) (C)
200 CF/\/\ 18 Ól 0,27 (XI) 490 (M+Na) (C)
Příklad 201
Morfolinamid kyseliny 2-(n-butylsulfonylamíno)-4-(l“naftyloxy)-benzoové
O io
K roztoku sloučeniny z příkladu 172 (0,420 g; 1,05 mmol) a morfolinu (90 μΐ; 11 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá triethylamin (1,8 ml; 13 mmol) a 20% anhydrid kyseliny propanfosfonové v ethylacetátu (1,04 ml; 1,58 mmol) a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Po přídavku stejných množství morfolinu, triethylaminu a roztoku anhydridu kyseliny propanfosfonové a míchání přes noc se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (30 : 1). Po překrystalování z methylalkoholu se získá bílá krystalická látka.
Výtěžek; 33 mg (6,29 % teorie)
T.t.: 105 až 108 °C Rf= 0,55 (XXV)
MS. m/z = 469 (M+H)(B).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 201 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 14.
Tabulka 14
Př. r63 výtěžek (%) t.t. (°C) Rf MS (m/z)
202 /—\ —N NCH, <_/ 3,18 olej 0,23(XXV) 482(M+H)(C)
203 -NH 5,1 olej 0,53(XXVI) 470(M+H)(C)
204 OCH, -NH 9,0 olej O,64(XXV) 457(M+H)ÍB)
2O54J —N NCH.xHCI \_/ ’ 74 190 (ra&) 482(M-Ci)
a) Vyrobeno zpracováním sloučeniny z příkladu 202 s l N HCl/diethylether
Analogicky jako je popsáno v příkladě 91 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 15.
Tabulka 15
.155.
Pr. R2 výtěžek í%) t.t.(°C) Rf MS (m/z)
206 nBu 81 0.45 (XXVII) 403 (M+NHJ (B)
207 Bzl 82 Ói 0,45 (XXX) 437 (M+NHJ (B)
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 16.
Tabulka 16
NH—SO™R2
Př. sates·,, .λ ..a=ag R1 R2 (%) t.t. <°C) Rf MS (m/z)
208 H.C »HCI 'Ύφ 196-7 0,79 (xxvn 457(M-C1) (C)
209 H.C x HCI 09 29 219-20 0,76 (XXVI) 507(M-Cl) (C)
Př. R1 R3 výtěžek (%) t,t. (°C) Rf MS (m/z)
210 nPent 15 143-4 0,23 3S9(M-CI)
(IV) (C)
CHj x HCI
211 Bzl 13 192-4 0,21 409ÍM-C1)
7 TI (IV) (C)
C :h3 x hci
212 l-Naphth 20 207-10 0,28 445(M-C1)
r T) (IV) (C)
c ;h3 x hci
213 » HCI Υφ nPent 32 0,24 (XXV) 4I7(M-C1) (C)
a) Vyrobeno zpracováním korespondujícího aminu s 1 N HCl/diethylether Analogicky jako je popsáno v příkladě 97 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 17.
Tabulka 17 x HCI
Př. R2 výtěžek (%) t.t.fC) Rf MS (m/z)
214 nPent 31 151,5-152,5 0,38 (XXXVII) 418 (M-Cl) (C)
215 Bz! 48 164-168,5 0,27 (XXXVII) 438 (M-Cl) (C)
216 cf3 50 171-2 0,24 (XXXVII) 458 (M-Cl) (C)
217 1 -Naphth 64 156-157,5 0,31 (XXXVII) 474 (M-Cl) (C)
a) Vyrobeno zpracováním korespondujícího aminu s 1 N HCl/diethylether
CZ 300754 Bť>
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí
-ISO.
(pokračování)
(pokračování)
£ C/l X w v-z z-** 2C -L 2 <“ Z“t ti) 2 r- <T •fT
un O\ r·' Γ4
X) o ♦* z CM
►—4 **
£ X
Ό X Cí
vo y o’ 6 Ά κ> O* ÍS
X
Φ
>ϋ
XD
iTi 00
CM
o
V
3 <
C4 SŮ \
cd c
<í ó
v
O / /
fV o-
X / \ X / \
V-/ iř V?
cd O O
íb m
IX CM <N
- CM ci
(pokračování) ti
H
— E co s u H- 5 -OŮ CM ''T 448 (M+H)(E) 1
*? u -P o CM 00 00 00
0,35 (XXXII) - s o* 6
výtěžek (%) σ\ ’ίΓ
Cl c <u c_ 1 C P
ť/ (7
\=Z λ=ζ
□
O X u O=af ,-- X \ / <*ϊ X 0 °=\ / z—(z X \
ci 0 v
CU *A CM CM Ό CM CM
(pokračování) cd r-í β
£ tn 5 1 x—s CD £ + 2 O 04
ť ΰ P í_. amorph 00 ·*—·
1— CÍ x-*. J X T o 1
24 © Λ o- O Γ-1
e! n-Pent P
ϋ 0 0
eí ZA__ 4/ z X )=° o rt Z CJ Y-Q-
• )(4 Cu 227 00 04 OJ
(pokračování)
(pokračování)
(pokračování)
Přeměna na hydrochlorid z volného aminu
Příklad 237
-Bís-N-{ 1 -penty lsulfonyl)-amíno-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-y l)-oxy)benzen
Sloučenina z příkladu 108A (3,5 g; 13,8 mmol) se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 3 s 1-pentansulfonylchloridem (5,17 g; 30,3 mmol) a triethylaminem (9,6 ml; 70 mmol) v dichlormethanu (30 ml) při teplotě v rozmezí 35 až 40 °C. Po úplném proběhnutí reakce se vsázka extrahuje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se io pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (98; 2).
Výtěžek: 1,7 g (24 % teorie) Rf=0,58(XLV)
MS (DCI, isobutan): m/z = 523 (M+H).
Příklad 238
-Bis-N-( 1 -penty lsulfonyl)-amino-4-( 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl-oxy)-benzenhydrochlorid
K roztoku sloučeniny z příkladu 237 (1 g; 1,92 mmol) v absolutním 1,2-dichlormethanu se při 25 teplotě 0 °C přidá a-chlorethylchlorformiát (1,1 g; 7,7 mmol), načež se míchá po dobu 16 hodin za varu pod zpětným chladičem. Vsázka se potom ve vakuu zahustí, smísí se s methylalkoholem (20 ml) a zahřívá se po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se reakční směs se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se překrystaluje z absolutního ethylalkoholu (13 ml).
Výtěžek: 625 mg (64 % teorie)
Rf = 0,22 (XXXIII)
T.t: 162 °C
MS (DCI, isobutan): m/z = 509 (M+H).
Příklad 239
-Bis-N-( 1 -pentylsulfonyl)-amino-4-(2-isopropyH ,2,3,4~tetrahydroisochinoIin-5-y 1-oxy)benzen
K roztoku sloučeniny z příkladu 238 (300 mg; 0,55 mmol) v absolutním methylalkoholu (15 ml) se při teplotě místnosti přidá aceton (1,0 g; 17,2 mmol), molekulové síto (20 perel; 3 Á) a kyanoborhydrid sodný (240 mg; 2,81 mmol). Hodnota pH reakční směsi se upraví několika kapkami kyseliny octové na hodnotu 5 až 6 a míchá se po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se hodnota pH vsázky zalkalizuje pomocí hydroxidu sodného, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 300 mg surového produktu, který se nechá dále přímo reagovat podle příkladu 240 Rf = 0,37 (XXXIII)
MS (DCI, isobutan): m/z =551 (M+H).
Příklad 240
N-(l-pentylsulfonyl)-amino-4-(2-isopropyl-l,2,3,4~tetrahydroisochinolin-5-yl-oxy)-benzenhydrochlorid
CH3
Roztok sloučeniny z příkladu 239 (370 mg; 0,672 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a 1 N 30 hydroxidu sodného (1,35 ml; 1,35 mmol) se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti, načež se vsázka okyselí pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a extrahuje se dichlormethanem.
Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí a produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (98: 2), Produkt se po rozpuštění v ethylalkoholu, smísení s 1 N kyselinou chlorovodíkovou a následujícím zahuštění ve vakuu převede na hydrochlorid.
Výtěžek: 239 mg (79 % teorie)
Rf = 0,39 (XXXIII)
T.t: amorfní
MS (DCI, isobutan): m/z = 417 (M+H).
Příklad 241 l-Bis-N-(l-pentylsulfonyl)-amino-4-(2-butyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl-oxy)15 benzen
Produkt se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 239 ze sloučeniny z příkladu 238 (215 mg; 0,394 mmol) a z buttyraldehydu (889 mg; 12,3 mmol).
Výtěžek: 260 mg surového produktu, který se nechá dále přímo reagovat podle příkladu 242 Rf = 0,7 (XXXIII)
MS (DCI, isobutan): m/z = 565 (M+H).
Příklad 242
N-(l-pentylsuIfonyl)-amino-4-(2-butyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl-oxy)“benzen
Produkt se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 240 ze sloučeniny z příkladu 241 30 (255 mg; 0,451 mmol).
Výtěžek: 236 mg (64 % teorie)
Rf=0,25(XXXHI)
T.t.: 187°C
MS (DCI, isobutan): m/z = 431 (M+H).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 97 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 19.
Tabulka 19
Př. R3 wtěžek (%> t.t. <°C) rozp. MS (m/z)
243 n-Pent 71 amorph 0,5 (XLV) 390 (M+HXE)
244 2S Ol * 430 (M+H)(E)
245 05 20 Ol 410 (M+H)(E)
io
Sloučeniny z tabulky 19 se převedou rozpuštěním v methylalkoholu nebo ethylalkoholu, smísením s 1 N kyselinou chlorovodíkovou a následujícím zahuštěním ve vakuu na odpovídající hydrochloridy, uvedené v tabulce 20.
CZ 300754 Bó
Tabulka 20
Př. R2 t.t. (°O
246 n-Pent amorph
247 176
248 O 87
Příklad 249
4~( 1,2,3,4-tetrahydroisochínolin-5-yl-oxy)-1 -(1 -pentansulfonyl)-oxy-benzen
Produkt se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 238 ze sloučeniny z příkladu 243 (2 g; 5,14 mmol).
ío Výtěžek: 1,60 g (75 % teorie)
Rf=0,23 (XXXIII)
T.t.: 143 °C
MS (DCI, isobutan): m/z = 376 (M+H).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 97 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 21. Aminy se převedou rozpuštěním v methylalkoholu nebo ethylalkoholu, smísením s 1 N kyselinou chlorovodíkovou a následujícím zahuštěním ve vakuu na odpovídající hydrochloridy.
. ni _
Tabulka 21
Př. Λ R·' výtěžek (%) t.t. (ŮC) Rr MS (m/z)
250 Ethyl 22 - 0,48 (XXXIII) -
251 Isopropyl 85 185 0,56 (XXXIII) 4IS (M+H)(E)
252 n-Butyl 55 151 0,69 (XXXIII) 432 (M+HXE)
Příklad 253 l-(4-Aminonaft-l-yl-oxy)-4-(benzylsulfonylamino)-benzenhydrochlorid
Sloučenina z příkladu 190 (374 mg; 0,839 mmol) se rozpustí v horkém ethylalkoholu (200 ml), po přídavku polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové (200 ml) se zahřívá po dobu 90 minut k varu pod zpětným chladičem a potom se ve vakuu odpaří.
Výtěžek: 370 mg (100 % teorie)
Rf=0,4ó(XLI)
T.t.: 252 °C
MS (FABQ): m/z = 405 (M+H).
Příklad 254
4-(Benzy lsulfony lamino)-1 -(4-ethy Ikarbony lamino-naft-1 -y l-oxy)~benzen
O
Směs sestávající ze sloučeniny z příkladu 253 (52 mg; 0,12 mmol) v absolutním dichlormethanu (40 ml) a absolutním tetrahydrofuranu (30 ml), triethylaminu (24 mg; 0,24 mmol) a chloridu kyseliny propionové (18 mg; 0,18 mmol) se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu a surový produkt se překrystaluje z ethylalkoholu.
io Výtěžek: 42 mg (75 % teorie)
Rf= 0,35 (XLI)
T.t.: 180 °C
MS (DCI, isobutan): m/z = 461 (M+H).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 254 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 22.
Tabulka 22
Př. R66 výběžek (%) t.t. TO R,· k MS (m/z)
255 Cyktopropyl· karbony! 66 177 0,54 (XLI) 473 (M+H)(E)
256 Benzoyl 46 197 0,56 (XLI) 509 (M+H)(E)
257 Methansulfonyl 22 205 0,3 (XLVI) 483 (M+H)(E)
. 173 CZ 300754 B6
Příklad 258
2-(6-Hydroxymethyl-nafty 1-1 -oxy)~5-(N-1 -pentylsulfonyl)-amino-pyridin
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 143A (7,30 g; 27,4 mmol).
Výtěžek: 2,98 g (27 % teorie) io Rf= 0,42 (VII)
MS (ESI): m/z = 401 (M+H).
Příklad 259 15
2-(6-Hydroxymethyl-naftyl-l-oxy )-5-(4,4,4-trifluor-l-butylsulfonyl)-amino-pyridin
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 143A (1,01 g; 3,78 mmol).
Výtěžek: 0,62 g (36 % teorie)
T.t.: 60 °C
Rf= 0,36 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z = 441 (M+H).
Příklad 260
3-(6-Methyl-naftyl-l-oxy )-1-(4,4,4-trífluor-l-butylsulfonyl)-amino-benzen
NH—SO,
CF,
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 141A (0,90 g; 3,61 mmol).
Výtěžek: 1,09 g (71 % teorie)
T.t.: 75 až 77 °C
Rf = 0,38 (dichlormethan)
MS (ESI): m/z = 424 (M+H).
Příklad 261
N-morfolinamid kyseliny 5-(l-butylsulfonyl)-amino-2-naftyl_l-oxy)-benzoové
O—y-\
N O w
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 79, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 75 (0,509 g; 1,27 mmol).
Výtěžek: 0,425 g (71 % teorie)
Rf = 0,29 (dichlormethan/methylalkohol 40 : 1)
MS (DCI, NH3): m/z = 486 (M+H).
Příklad 262
4-{Naft-1 -yl-oxy)-2-( 1 -N-penty lsulfonyl)-am inopyridin
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 2, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 139A (0,300 g; 1,27 mmol).
Výtěžek: 0,164 g (35 % teorie)
Rf= 0,66 (VII)
MS (ESI): m/z = 371 (M+H).
Příklad 263
2-(N-benzylsulfonyl)-amino-4-(naftyl-l-oxy)-pyridin . 175 .
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 2, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 139A (0,300 g; 1,27 mmol).
Výtěžek: 0,289 g (58 % teorie)
Rf= 0,55 (VII)
MS (ESI): m/z = 391 (M+H).
Příklad 264
3-Fluor-5-(naftyl-1 -oxy-1—(N— 1 -pentylsulfony lj-amino-benzen
F
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě I, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 100A (1,00 g; 3,95 mmol).
Výtěžek: 1,49 g (96 % teorie) T.t.: 72 °C
Rf=0,50(IV)
MS (ESI): m/z = 410 (M+H).
Příklad 265 l-(N-benzylsulfonyl}-amino-3-fluor-5-(naftyl-l-oxy)-benzen
F
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny 30 z příkladu 100A (1,00 g; 3,95 mmol),
Výtěžek: 1,29 g (77 % teorie)
T.t; 122 °C
Rf=0,54 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z = 410 (M+NH,).
Příklad 266
3-Fluor-5-naftyl-l-oxy)-l-(4,4,4-trifluor-l-butylsulfonyl)-amino-benzen
CF
F io Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 100A (1,00 g; 3,95 mmol).
Výtěžek; 1,18 g (69 % teorie)
Rf=0,49 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z = 445 (M+NHj).
Příklad 267 a 268 (R)- a (S)-l-N-(n-pentylsulfonyl)-amino-4~(2-hydroxyniethyiindanyl-4-oxy)-benzen
HO
Enantiomer A (příklad 267) a enantiomer B (příklad 268)
Sloučenina z příkladu 186 (0,100 g; 0,257 mmol) se dělí pomocí preparativní HPLC (Chiralpak 25 AD, 250 mm x 20 mm, pohyblivá fáze 82 % benzin/18 % isopropylalkohol, t = 50 °C tok = 0,2 ml/min) na oba enantiomery A (příklad 267) a B (příklad 268).
Příklad 267:
Výtěžek: 34,3 mg (68 % teorie)
Retenční čas: 10,6 min.
Příklad 268:
Výtěžek: 13,3 mg (26 % teorie)
Retenční čas: 11,4 min.
Příklad 269
3-(Naftyl-l-oxy)-l-[2-(bis-trifluormethyl-inethoxy)-ethylsulfonyl]-amino-benzen . 177 .
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 45A (0,518 g; 2,20 mmol).
Výtěžek: 0,315 g (28 % teorie)
Rf = 0,56 (dichlormethan)
MS (DCI, NH3): m/z = 511 (M+NH4).
Příklad 270
3-(Naftyl-1 -oxy)-1-(4,4,5,5,5-pentafluor-l -pentylsulfonylj-amino-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny 15 z příkladu 45A (0,518 g; 2,20 mmol).
Výtěžek: 0,665 g (63 % teorie)
Rf = 0,54 (dichlormethan)
MS (DCI, NH3): m/z = 477 (M+NEL,).
Příklad 271
3-(Naftyl-l-oxy)-l-(4,4,5,5,5-pentafluor-l-pentylsulfonyl)-oxy-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 97, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 63 A (0,210 g; 0,89 mmol).
Výtěžek: 0,346 g (85 % teorie) Rf = 0,38 (dichlormethan)
MS (ESI): m/z = 461 (M+H).
Příklad 272
3_(6_Methoxymethy !-naftyl-1 -oxy)-1 -(N- l-pentylsulfonyl)-amino-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 144A (59,0 mg; 0,21 mmol).
Výtěžek: 64 mg (74 % teorie)
Rf = 0,38 (dichlormethan/EE = 10 : 1) io MS (OCI, NH3): m/z = 431 (M+NHf).
Příklad 273 (R,S)-l-N-(4,4,4-trifluor-l -butylsulfonyl)-amÍno-3-(2-hydroxymethyl-indanyl-4-oxy)benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 146A (0,800 g; 3,13 mmol).
Výtěžek: 0,832 g (64 % teorie)
Rf=0,50 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z = 447 (M+NH4).
Příklad 274 a 275 (R)— a (S)— 1 -N-(4,4,4-trifluor-1 -butyIsulfonyl)-amino-3-(2-hydroxymethy 1-indany 1-4-oxy)benzen
Enantiomer A (příklad 274) a enantíomer B (příklad 275)
- 170 .
Sloučenina z příkladu 273 (0,560 g; 1,30 mmol) se dělí pomocí preparativní HPLC (Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm, pohyblivá fáze 88 % benzin 40 až 70 °C/12 % ethylalkohol, t = 15 °C) na oba enantiomery A (příklad 274) a B (příklad 275).
Příklad 274:
Výtěžek: 85 mg (15 % teorie) Retenční čas: 13,3 min.
Příklad 275:
i o Výtěžek: 80 mg (14 % teorie)
Retenční čas: 15,6 min.
Příklad 276 (R,S)-l-(4,4,4-trifluor-l-butylsulfonyl)-oxy-3-(2-hydroxymethy[ÍndanyM~oxy)-benzen
Roztok sloučeniny z příkladu 147A (1,228 g; 4,79 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou smísí s terc.-butylátem draselným (0,538 g;
2o 4,79 mmol) a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přikape chlorid kyseliny 4,4,4-trifluorbutan-l-sulfonové (1,009 g; 4,79 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin. Po přídavku ethylesteru kyseliny octové (50 ml) se promyje vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen/ethyl ester kyseliny octové (3 : 1).
Výtěžek: 0,894 g (41 % teorie)
Rf= 0,39 (toluen/EE = 3 : 1)
MS (DCI, NH3): m/z = 448 (M+NH,).
JO
Příklad 277 a 278 (R)-a(S)-l-N-(4,4,4-trifluor-l-butylsulfonyl)-oxy-3-(2-hydroxymethyl-indanyl~4-oxy)35 benzen
(+)-Enantiomer A (příklad 277) a (~)enantiomer B (příklad 278)
Cl 300754 B6
Sloučenina z příkladu 276 (490 mg; 1,14 mmol) se dělí pomocí preparativní HPLC (Chiracel OD, 250 mm x 20 mm, tok lOml/min, pohyblivá fáze 80 % benzin 40 až 70°C/20 % isopropylalkohol, t = 10 °C) na oba enantiomery A (příklad 277) a B (příklad 278),
Příklad 277;
Výtěžek: 111 mg (23 % teorie)
T.t.: 60 až 61 °C Retenční čas: 12,5 min [a]D 20(c=l,MeOH) =+10,70.
io
Příklad 278:
Výtěžek: 105 mg (21 % teorie)
T.t.: 60 až 61 °C Retenční čas: 15,4 min [a]D 20(c=l,MeOH) =-10,35.
Příklad 279
Sodná sůl 5-[(4,4,4-trifluor-l-butyl)-sulfonylamíno]-2-{naftyl-l-oxy)-pyridinu
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 128, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 189 (452 mg; 1,10 mmol).
Výtěžek: 315 mg (66 % teorie)
T.t. = 170 °C (rozklad).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 279 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 23.
Ol
Tabulka 23
Př. G R2 výtisk (%) t.t. ra
280 ΎΎ v n-Pent 82 150 (Z.)
281 χτ 92 2Í0 (Z.)
282 v F n-Pent 99 95 (Z)
283 v F 98 105 (Z.)
284 v F 98 56-60
Příklad 285
Draselná sůl 5-fluor-1 -[(4,4,4-trifluor-1 -butyl)-sulfonyl]-amino-3-(naftyl- l-oxy)-benzenu
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 128, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 266 (400 mg; 0,94 mmol), s terc.-butylátem draselným (105 mg; 0,94 mmol) namísto methylátu sodného.
Výtěžek: 433 mg (99 % teorie)
T.t. = 46 až 50 °C.
Příklad 286 (R,S )-1-((4,4,4-trifluor-l-butyl)-sulfonyl]-amino-3-(2-methansulfonyloxymethyl-índany 1-4oxy)-benzen
K roztoku sloučeniny z příkladu 276 (665 mg; 1,55 mmol) a triethylaminu (235 mg; 2,32 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přikape pod argonovou atmosférou při teplotě -10 °C chlorid kyse20 líny methansulfonové (195 mg; 1,70 mmol), reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -10 °C a potom se nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se potom zředí dichlormethanem (10 ml), promyje se vodou (20 ml), 1 N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodou (20 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 706 mg (88 % teorie)
Rf= 0,74 (VII)
MS (ESI): m/z = 509 (M+H).
Příklad 287 (R,S)-3-(2-azidomethyl-indanyl-4-0xy)-l-[(4,4,4-trifluor-l-butyl)-sulfonyl]-amino-benzen
Roztok sloučeniny z příkladu 286 (637 mg; 1,25 mmol) v dimethylsulfoxidu (5 ml) se smísí s azidem sodným (407 mg; 6,26 mmol) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 80 °C pod argonovou atmosférou. Po přídavku vody (50 ml) se směs extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (30 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 507 mg (87 % teorie) Rf=0,78 (IV) io MS (ESI): m/z = 427 (M+N2).
Příklad 288 !5 Hydrochlorid (R,S)-3-(2-ammomethyl-indanyl^t-oxy)-l-[(4,4,4-trifluor-l-butyl)-sulfonyl]amino-benzen
Sloučenina z příkladu 287 (457 mg; 1,00 mmol) se rozpustí v methylalkoholu (10 ml), smísí se s palladiem na aktivním uhlí, 10% (50 mg) a hydrogenuje se po dobu 1,5 hodiny za tlaku vodíku
0,1 MPa. Vsázka se potom přefiltruje přes silikagel a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do diethyletheru (5 ml) a methylalkoholu (4 ml) a smísí se s nasyceným roztokem HC1 v diethyletheru (2 ml). Rozpouštědlo se potom ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se rozmíchá v diethyletheru, odsaje se a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 321 mg (69 % teorie)
T.t.: 192 °C
Rf = 0,10 (dichlormethan/methylalkohol 20:1)
MS (DCI, NH3): m/z = 430 (M+H).
Příklad 289
Hydrochlorid (R,S)-3-(2-dimethylaniinomethyl-indanyM-oxy)-l-[(4,4,4-trifluoro-l-butyl}sulfonylj-amino-benzenu
Sloučenina z příkladu 288 (140 mg; 0,30 mmol) se rozpustí v dichlormethanu a promyje se vodným roztokem NH3. Vodná fáze se promyje dichlormethanem (2 x 20 ml), organické fáze se spojí, vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v acetonitrilu (5,0 ml) a při teplotě místnosti se smísí se 37% vodným roztokem formaldehydu (246 mg; 3,0 mmol) a natriumkyanoborhydridem (191 mg; 3,0 mmol). Reakční směs se nechá míchat po dobu 30 minut při teplotě místnosti, hodnota pH se upraví pomocí kyseliny octové na 3, nechá se míchat po dobu 5 minut a přidá se 20 ml 1 N hydroxidu sodného, načež se reakční směs promyje dichlormethanem (2 x 20 ml). Organická fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v methylalkoholu (5 ml) a smísí se s nasyceným roztokem HCI v diethyletheru (0,1 ml). Potom se roztok ve vakuu zahustí.
Výtěžek: 134 mg (90 % teorie)
Rf=0,33 (XXV) i s MS (DCI, NH3): m/z = 458 (M+H).
Příklad 290 l-[(4,4,4-trifluor-l-butyl)-sulfonyl]-amino-3-(6-hydroxy-methyI-naftyl-l-oxy)-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 276, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 148A (1,01 g; 3,80 mmol).
Výtěžek: 0,72 g (43 % teorie)
Rf = 0,60 (Tol/EE = 5:4)
MS (DCI, NH3): m/z = 458 (M+NH4).
Příklad 291
3-(6-hydroxymethyl-naftyl-l-Oxy)-l-(l-pentylsulfonyl)-oxy-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 276, přičemž se vychází ze sloučeniny 35 z příkladu 148 (5,33 g; 20,0 mmol).
Výtěžek: 4,00 g (49 % teorie)
Rf=0,67(VI)
MS (DCI, NH3): m/z = 418 (M+NH4).
Příklad 292
3-(6-methansulfony loxy m ethy 1-nafty 1- 1-oxy)-1 -(penty Isu tfony 1 )-oxy-benzen O
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 286, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 291 (3,73 g; 9,0 mmol).
Výtěžek; 3,19 g (74 % teorie) ío Rf=0,64(Tol/EE = 5:2)
MS (DCI, NH3): m/z = 496 (M+NH4).
Příklad 293
3-(6-AzidomethyI-naftyl-l-oxy)-l-(pentylsulfonyl)-oxy benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 287, přičemž se vychází ze sloučeniny 20 z příkladu 292 (3,60 g; 7,52 mmol).
Výtěžek: 2,68 g (84 % teorie)
Rf= 0,88 (Tol/EE = 5:2)
MS (DCI, NH3): m/z = 443 (M+NFU).
Příklad 294
Hydrochlorid 3-(6-aminomethyl-naftyl- 1-oxy)-1 -(1 -penty lsulfonvl)-oxy-benzenu
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 288, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 293 (2,40 g; 5,64 mmol).
Výtěžek: 2,23 g (90 % teorie)
T.t.: > 150 °C (rozklad)
Rf= 0,41 (XXV) s MS (DCI, NH3): m/z = 400 (M+H).
Příklad 295 io Hydrochlorid 3-(6-N,N-dimethylaminomethyl-naftyl-l-oxy)-l-(l-pentylsulfonyl)-oxybenzenu
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 289, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 294 (1,09 g; 2,50 mmol).
Výtěžek: 0,220 g (19 % teorie)
Rf=0,49 (XXV)
MS (DCI, NH3): m/z = 428 (M+H).
Příklad 296 l-(l-Pentylsulfonyl)-amino-4-(2,3-dimethyI-fenyl-l-oxy)-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 29A (7,25 g; 34,0 mmol).
Výtěžek: 10,9 g (93 % teorie)
Rf=0,43 (IV)
MS (ESI): m/z = 348 (M+H).
Příklad 297 l-[N,N“Bis-( 1 -pentylsulfonyl)-amino]-4-(2,3-dimethyl-feny l-l-oxy)-benzen
K. roztoku sloučeniny z příkladu 296 (3,48 g; 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá za chlazení ledem terc.-butylát draselný (1,18 g; 10,5 mmol), nechá se míchat po dobu 20 minut a potom se při teplotě 0 °C přikape 1-pentansulfonylchlorid (2,04 g; 12,0 mmol). Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti a po přídavku vody se extrahuje třikrát ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, dvakrát se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatograťuje na silikagelu za použití toluenu.
io Výtěžek: 3,71 g (77 % teorie)
T.t: 91 °C
Rf - 0,64 (PE/Diethylether =10:3)
MS (ESI): m/u = 482 (M+H).
Příklad 298 l-[N,N-Bis-( l-pentylsulfonyl)-aminoJ^l-[2,3-(bis-brommethyl)-fenyl-l-oxy]-benzen
K. roztoku sloučeniny z příkladu 297 (13,0 g; 27,0 mmol) v tetrachlormethanu (250 ml) se přidá N-bromsukcinimid (10,2 g; 57,4 mmol) a vsázka se zahřívá za současného ozařování 300 W lampou po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs přefiltruje, filtrát se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a diethyletheru (10:1). Takto získaný produkt se krystaluje z cyklohexanu.
Výtěžek: 13,4 g (78 % teorie)
T.t.: 68 až 75 °C
Rf= 0,90 (PE/Diethylether = 10:3)
MS (ESI); m/z 662 (M+Na).
Příklad 299
Hydrochlorid 4-(l-N-butyl-isoindolÍnyl-3-oxy)-l-(l-pentylsulfonyl)-amino-benzenu
Roztok sloučeniny z příkladu 298 (0,750 g; 1,17 mmol) a n-butylaminu (0,858 g; 11,7 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se smísí s 1 N hydroxidem sodným (5,0 ml) a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 50 °C. Rozpouště5 dlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové (50 ml) a promyje se vodou. Vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové (25 ml) a organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (1:1). Takto získaný amin se rozpustí v diethyletheru (5 ml) a smísí se s nasyceným roztokem HCl io v diethyletheru (1 ml), rozpouštědlo se potom ve vakuu odtáhne a produkt se ve vakuu usuší.
Výtěžek: 0,255 g (47 % teorie)
T.t.: 70 až 73 °C (rozklad)
Rf= 0,37 (VII) i s MS (DCI, NH3): m/z = 417 (M+H)
Analogicky jako je popsáno v příkladě 299 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 24.
Tabulka 24
Př. R3 výtěžek (%) MS
300 Me 63 0,50 (XXV) 375 (M+H), B
301 nPr 50 0,58 (XXV) 403 (M+H), B
Příklad 302
4-[2,2-Bis-(ethoxykarbonyl)indanyM-oxy]-l-(N,N-bis(l-pentylsulfonyl)amino]-benzen
Roztok sloučeniny z příkladu 298 (2,0 g; 3,13 mmol) a diethylesteru kyseliny malonové (0,50 g; 3,13 mmol) ve 2-butanonu (30ml) se smísí s uhličitanem draselným (1,88 g; 13,6 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti, přefiltruje se a filtrát se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (30:1).
Výtěžek: 0,480 (24 % teorie)
Rf=0,53(X) io MS (ESI): m/z = 638 (M+H).
Příklad 303
4-[2,2-Bis-(hydroxymethyl)-indanyM-oxy]-l-[N-l-pentylsulfonyl]-amino-benzen
K roztoku sloučeniny z příkladu 302 (452 mg; 0,71 mmol) v tetrahydrofuranu (5,0 ml) se přikape pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti 1N roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1,42 ml; 1,42 mmol) a reakční směs se nechá míchat po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku nasyceného vodného roztoku chloridu amonného se směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové (1 x 50 ml, 2 x 25 ml), spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1).
Výtěžek: 149 mg (49 % teorie)
T.t.: 135 až 137 °C Rf = 0,25 (VII)
MS (ESI): m/z = 442 (M+Na).
Příklad 304
3-(2,3-DtmethyI-frenyl-l-oxy)-l-(4,4,4—trifluor-l-butyl-sulfonyl)-oxy-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 97, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 150A (4,54 g; 21,2 mmol).
Výtěžek: 7,80 g (95 % teorie)
Rf - 0,51 (toluen)
MS (DCI, NH3): m/z = 406 (M+NH4).
Příklad 305
3-(2,3-Bis-brommethyl-fenyl-l-oxy )-1-(4/,4-trífluor-l-butylsulfonyl)-oxy-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 298, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 304 (6,76 g; 17,4 mmol).
Výtěžek: 7,98 g (84 % teorie).
Rf=0,71 (Γν)
MS (DCI, NH3): m/z = 564 (M+NH4).
Příklad 306
1-(4,4,4-Trifluor-l-butylsulfonyl)-oxy-3-[2,2-bis4niethoxykarbonyI)-indanyl-4-oxy-benzen
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 302, přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 305 (6,00 g; 10,2 mmol).
Výtěžek: 1,95 g (37 % teorie)
Rf=0,45 (X)
MS (DCI, NH3): m/z = 534 (M+NH4).
Příklad 307
144,4,4-Trifluor-14)utylsulfonyl)-oxy-341-N-propylisoÍndolinyl4ÍK>xy)-benzen ‘•••4
- 191 CZ 300754 B6
Roztok sloučeniny z příkladu 305 (2,00 g; 3,66 mmol) a n-propylaminu (2,16 g; 36,6 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež se tetrahydros furan ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se vyjme do vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se extrahuje 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a dvakrát vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatograíuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (20:1). Takto získaný amin se rozpustí v diethyletheru (5 ml), smísí se s nasyceným roztokem HC1 v diethylio etheru (1,5 ml), rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje a usuší ve vakuu.
Výtěžek: 0,775 g (44 % teorie)
Rf= 0,29 (XXXII)
MS (ESI): m/z = 444 (M+H).
Příklad 308
3-( 1-Hexy lý-oxy-3-(naftyI-l-oxy)-benzen
Roztok sloučeniny z příkladu 63 A (300 mg; 1,27 mmol) v acetonu (5,0 ml) se smísí s uhličitanem draselným 193 mg; 1,40 mmol) a l-jodhexanem (296 mg; 1,40 mmol) a míchá se po dobu 18 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se acetone ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se vyjme do vody (30 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 30 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a dichlormethanu (4 : 1).
Výtěžek: 285 mg (69 % teorie)
Rf = 0,50 (PE/dichlormethan = 4:1)
MS (DCI,NH3): m/z = 321 (M+H).
Příklad 309
N-1 -Hexy l-3-(nafty 1-1 -oxyý-ani lin
CZ 300754 Bó
Roztok sloučeniny z příkladu 45A (1,176 g; 5,00 mmol) a 1-jodhexanu (0,509 g; 2,40 mmol) v petroletheru (10 ml) se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem a po přídavku 1-jodhexanu (0,170 g; 0,80 mmol) a tetrahydrofuranu (4 ml) se míchá další 3 hodiny za varu pod zpěts ným chladičem. Po přídavku diethyletheru (50 ml) se promyje zředěným roztokem amoniaku (50 ml) a vodou (2 x 50 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a dichlormethanu (3:1).
io Výtěžek: 0,211 g (28 % teorie)
Rf=0,86 (IV)
MS (DCI, MH3): m/z = 320 (M+H).

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    20 1. Sloučeniny obecného vzorce I
    R’-A-D-E-G-L-R2 ve kterém
    R1 značí naftylovou skupinu nebo zbytky vzorců (I), <H,C) nebo R3-N přičemž a značí číslo 1 nebo 2 a
    - 103 CZ 300754 B6
    R? značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    5 přičemž všechny výše uvedené kruhové systémy a zbytky jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, popřípadě geminálně, zvolenými ze skupiny zahrnující:
    atom halogenu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až
    10 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem halogenu, alkylsulfonyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, azidovou skupinu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo hydroxyskupinou, skupinu vzorce -(CO)b-NR4R5, ve kterém b značí číslo 0 nebo 1 a
    20 R4 a R5 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloacylovou skupinu se 4 až 7 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu,
    25 nebo
    R4 a R5 tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklus, který může popřípadě obsahovat jeden nebo více dalších heteroatomů ze skupiny zahrnující síru, kyslík a/nebo jeden nebo více zbytků vzorce -NR8, přičemž
    R8 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a skupinu vzorce -NR6-SO2-R7, přičemž
    R6 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
    R značí fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    A a E jsou stejné nebo různé a značí vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, D značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(O)C- nebo -N(R9)-, přičemž
    45 c značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    R9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    G značí dvakrát vázanou aiylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo dvakrát vázaný pětičlenný až sedmičlenný aromatický heterocyklus s až třemi heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
    hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, jakož í skupiny vzorců -CO-(CH2)(j-NRI0Ru, -NRI2-SO2RB, -tCH2)e-(CO)r-NR,4RIS a -OR16, přičemž d značí číslo 1, 2,3 nebo 4, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1,
    R10 a R11 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé,
    R12 má význam uvedený výše pro R6 a je s ním stejný nebo různý,
    R13 má význam uvedený výše pro R7 a je s ním stejný nebo různý,
    R14 a R15 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo nezávisle na sobě značí zbytek vzorce
    4CH2VNRnR18, přičemž g značí číslo 1,2,3 nebo 4,
    R17 a R18 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé a
    R16 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    L značí zbytek vzorce -Ο-, -NH-,
    O 1fl II
    -N(R )—Sli
    O
    -N(R3Q)—soO . II
    -N(R‘)—Co , II
    -N(R‘)—S—OII
    O
    O
    II —S—N(R”)II O nebo
    O
    II
    -O—sII o
    -N(R36) — P(O) — OR37
    OH O 1 II —N~S—
    It
    O přičemž navázání zbytků na G je z levé strany, a přičemž R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 a R27 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový 30 atom nebo alkyld&u skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    - 1Q5 CZ 300754 B6 ίο
    R19 značí zbytek vzorce -SO2R2 a
    R2 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, zahrnující:
    atom halogenu, trífluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce nebo morfolinovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
    atom halogenu, trífluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, perfluoralkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, parcielně fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce
    -NR28R29 pncemz
    R28 a R29 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NR3OR31, přičemž
    R30 a R31 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a pětičlenný až šestičlenný aromatický heterocyklus s až třemi heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, zvolenými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NRMR31, přičemž
    R30 a R31 mají výše uvedený význam, nebo λ y
    CZ 3(10754 B6
    L a R2 značí společně zbytek vzorce a jejich soli, pro použití jako medikamenty pro ošetření lidí a zvířat.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku I obecného vzorce I, ve kterém přičemž a značí číslo 1 nebo 2 a ís R5 značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž všechny výše uvedené kruhové systémy a zbytky jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, popřípadě geminálně, ze skupiny
    20 zahrnující:
    atom halogenu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem
    25 halogenu, alkylsulfonyloxyskupínou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, azidovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo hydroxyskupinou, skupinu vzorce -(CO)b-NR4R5, ve kterém b značí číslo 0 nebo 1 a
    - 197CZ 300754 B6
    R4 a R5 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloacylovou skupinu se 4 až 7 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíko5 vými atomy nebo dialkylaminoskupinou s I až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, nebo
    R4 a R5 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinový nebo N-methylpiperazinový kruh a io skupinu vzorce -NR6-SO2-R7, přičemž
    R6 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    R7 značí fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    A a E jsou stejné nebo různé a značí vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    20 D značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(O)C- nebo -N(R9)-, přičemž c značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    R9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou 25 skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    G značí dvakrát vázanou fenylovou, naftylovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
    hydroxy skupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxy alky lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, jakož i skupiny vzorců -GfXMCHíVNR^R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-{CO)r-NR14R15 a -OR16, přičemž d značí Číslo 1, 2,3 nebo 4, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1,
    40 R10 a R11 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé,
    R12 má význam uvedený výše pro R6 a je s ním stejný nebo různý,
    R13 má význam uvedený výše pro R7 a je s ním stejný nebo různý,
    R14 a R15 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo nezávisle na sobě značí zbytek vzorce
    -(CH2)g-NR17R18, přičemž g značí číslo 1,2 nebo 3 a
    R17 a RIS mají význam uvedený výše pro R10 a R11 a jsou s nimi stejné nebo různé a R16 značí fenylovou nebo naftylovou skupinu,
    L značí zbytek vzorce -Ο-, -NH-,
    O
    -N{R13)—SII o
    -N(R20)—SO—
    -N(R21)O
    II
    -s—oo
    -N(R22)—3— N(R23)O
    O
    -N(R24)—C-S—NCR25)II o
    o
    II —o—s— II o
    -N(Rb) — P(O) OR ϊϊ nebo
    OH O I II —N—S— II o přičemž navázání zbytků na G je z levé strany, a přičemž R1*, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 a R27 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo R19 značí zbytek vzorce -SO2R2 a
    R2 značí fenylovou, naftylovou, pyridylovou, furylovou, thienylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, zahrnující:
    atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce H30 ^CH, nebo morfolinovou skupinu nebo cyklopropylovou, cyklohexylovou nebo cyklopentylovou skupinu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
    atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, azidoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, perfluoralkoxy skup inu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, parcielně fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce
    - I0Q.
    CZ 300754 Bó přičemž
    R28 a R29 mají význam uvedený výše pro R4 a R3 a jsou s nimi stejné nebo různé fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NR30R31, přičemž
    R30 a R31 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovu skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a pyridylovou a pyrimidylovou skupinu, popřípadě substituované jedním nebo více stejnými 15 nebo různými substituenty, zvolenými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s l až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až
    4 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NR30R3’, přičemž R30 a R31 mají výše uvedený význam, nebo
    L a R2 značí společně zbytek vzorce
    25 a jejich soli, pro použití jako medikamenty pro ošetření lidí a zvířat.
  3. 3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    R1 značí naftylovou skupinu nebo zbytek vzorce
    CZ 3WJ754 Bb přičemž a značí číslo 1 nebo 2 a 5
    R3 značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž všechny výše uvedené kruhové systémy a zbytky jsou popřípadě substituované io jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, popřípadě geminálně, ze skupiny zahrnující:
    atom halogenu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu,
    15 alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem chloru, methylsulfonyloxyskupinou nebo hydroxyskupinou, skupinou vzorce -(CO)b-NR4R5, ve kterém
    20 b značí číslo 0 nebo 1 a
    R4 a R5 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloacylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je
    25 popřípadě substituovaná aminoskupinou, alkylamínoskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každém alkylu, nebo
    R4 a R5 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinový nebo N-methylpiperazinový kruh a skupinu vzorce -NRYSOí-R7, přičemž
    R6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
    R7 značí fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    A a E jsou stejné nebo různé a značí vazbu nebo alky lenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
    40 D značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(O)C- nebo -N(R9)-, přičemž c značí číslo 0,1 nebo 2 a
    R9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo acylovou 45 skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
    G značí dvakrát vázanou fenylovou, naftylovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
    -201 CZ 300754 B6 hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylu, jakož i skupiny vzorců -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)r-NR,4R15 a-OR16, přičemž d značí číslo 1,2 nebo 3, e a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1,
    R10 a R11 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R12 značí vodíkový atom,
    R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    R14 a R15 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo nezávisle na sobě značí zbytek vzorce
    -(CH2)g-NRI7R18, přičemž g značí číslo 1,2 nebo 3 a
    R17 a R18 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nebo R14 a R15 tvoří společně s dusíkovým atomem zbytek vzorce r~\ —N N-CH, \__y
    R16 značí fenylovou nebo naftylovou skupinu,
    L značí zbytek vzorce -Ο-, -NH-,
    O
    -N(R”)—Sli ’
    O o
    -N(Ra)—S—N(RÍ3}O
    -N(RW)—SO— .
    O
    24 H -N{R24)—C-N(R31)'
    O
    -O-o.
    II o
    — S—N(R25)II O o
    I!
    —o—sII o
    -N(R2e) — P(O)-OR nebo
    OH O I II -N—Sl!
    O přičemž navázání zbytků na G je z levé strany, ιο a přičemž R19, R20, R21, R22, R23, R24, R2Í, R26 a R27 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo R19 značí zbytek vzorce -SO2R2 a
    R2 značí fenylovou, pyridylovou nebo furylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substítuenty ze skupiny, zahrnující atom fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo zbytek vzorce nebo morfolinovou skupinu nebo cyklopropylovou nebo cyklohexylovou, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substítuenty ze skupiny zahrnující:
    atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, azidoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, perfluoralkoxyskupinu s l až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylsubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce a -NR28R29 přičemž
    R2* a Rw značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, fenylovou, pyridylovou a pyrimidylovou skupinu, popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substítuenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NR30R3!, přičemž
    R30 a R31 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo methylkarbonylovou skupinu, nebo
    L a R2 značí společně zbytek vzorce _so2 ajejich soli, pro použití jako medikamentů pro ošetření lidí a zvířat.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce I
    R-A-D-E-G-L-R2 (I)
  5. 5 ve kterém R1, A, D, E, G, L a R2 mají významy uvedené v nárocích 1 až 3 s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    R1 značí naft-l-yl, přičemž poloha 3 naft-l-ylového zbytku je popřípadě substituovaná chlorem nebo aíkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a poloha 4 naft-l-ylového io zbytku je popřípadě substituovaná chlorem nebo fenylovou skupinou,
    A a E značí vazbu,
    D značí atom kyslíku,
    G značí 1.4-fenvlen. který je popřípadě substituován aíkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými 15 atomy,
    L značí atom kyslíku a R2 značí methyl, a s výjimkou m-bis-(l-naftyloxy)benzenu.
    20 5. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    R1 značí naftylovou skupinu nebo zbytek vzorce přičemž
    25 a značí číslo 1 nebo 2 a přičemž všechny výše uvedené kruhové systémy a zbytky jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, popřípadě gemínálně, ze skupiny zahrnující:
    atom halogenu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aíkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, skupinu vzorce -(CO)v-NR4R5, ve kterém b značí číslo 0 nebo 1 a
    40 R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo aíkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a skupinu vzorce -NR6-SO2-R7, přičemž
    45 R6 značí vodíkový atom, aíkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a
    R7 značí fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    A a E jsou stejné nebo různé a značí vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    5 D značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(O)C- nebo -NH-, přičemž c značí číslo 0,1 nebo 2,
    G značí dvakrát vázanou arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo dvakrát vázaný pětičlenný až sedmičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnulo jící síru, dusík a/nebo kyslík, které jsou popřípadě substituované jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující:
    hydroxyskupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až ís 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, jakož i skupiny vzorců -COO-(CH2)<r-NR,0Rfl, -NR12-SO2R13 a -(CO)-NRI4R15, přičemž d značí číslo 1,2,3 nebo 4,
    R10 a R11 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé,
    R12 má význam uvedený výše pro R6 a je s ním stejný nebo různý,
    20 R13 má význam uvedený výše pro R7 a je s ním stejný nebo různý,
    R14 a R15 mají význam uvedený výše pro R4 a R5 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus, který může popřípadě ještě obsahovat další heteroatom ze skupiny zahrnující síru a kyslík nebo skupinu vzorce -NH-,
    L značí zbytek vzorce □ O
    -N(R19}—S- -N(R20)—SO— . -N(R21)—S—O- ,
    -O O
    O O
    1Ϊ ·η I ϊ
    -N(R“)~S—N(R3)- , -N(R* —CO
    O —o—s— nebo H přičemž navázání zbytků na G je z levé strany,
    30 a přičemž R19, R20, R21, R22, R23 a R24 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    R2 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupínou nebo alkylovou skupinou s 1 až
    35 6 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce
    - 705 CZ 300754 Bó nebo morfolinovou skupinu, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, hydroxy skupinou, azidoskupinou nebo zbytkem vzorce přičemž
    28 29 4 5
    R aR mají význam uvedený výše pro R aR a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou nebo pětičlenným až šestičlenným aromatickým heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které samy mohou být substituované až dvakrát stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -NR30R31, přičemž
    R30 a R3’ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    L a R2 značí společně zbytek vzorce a jejich soli.
  6. 6. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    R1 značí naft-l-ylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxyskupinou, acylaminoskupínou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, indan-4-ylovou skupinu, substituovanou hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    35 zbytek vzorce
    CZ JUU734 BO přičemž
    R3 značí aikylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    E a A značí vazbu,
    D značí kyslíkový atom, ío G značí 1,3-fenylenovou skupinu, 1,4-fenylenovou skupinu nebo 2,5-pyridylenovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem halogenu,
    L značí zbytek vzorce -NH-SO2- nebo -O-SO2- a
    15 R2 značí aikylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem chloru, trifluormethylovou skupinou, zbytkem vzorce -O-CH2-CF3, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem bromu nebo chloru, a jejich soli.
  7. 7. Sloučeniny následujících vzorců:
    -207CZ 300754 B6
    NH—SCX, Racemat a I Enantiomery x HCl x HCl
    ΊΛΟ
    CZ JllV/34 tso
    -209CZ 300754 B6
    X HCI /\XX/CH cz juu/:w do
    F
    F
    -211 CZ 300754 B6
  8. 8. Způsob výroby sloučenin podle nároku 4, při kterém se [A] Sloučeniny obecného vzorce II
    R-A-D-E-G-M-H (II), ve kterém
    R1, A, D, E a G mají v nároku 1 uvedený význam a
    M značí kyslíkový atom nebo skupinu vzorce -N(R32)-, přičemž
    R32 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III
    R33-Q-R2 (III), ve kterém má R2 v nároku 1 uvedený význam,
    R33 značí atom halogenu, výhodně chloru nebo jodu a
    Q značí zbytek vzorce -SOr-, -SO-, -CO-, -P(OXOR27)- nebo jednoduchou vazbu, přičemž R27 v nároku 1 výše uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce la
    R-A-D-E-G-M-Q-R2 (Ia), ve kterém mají R1, A, D, E, G, M, Q a R2 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze, nebo se [B] sloučeniny obecného vzorce II nechají reagovat nejprve s trialkylsilylesterem kyseliny chlorsulfonové, výhodně trimethylsilylesterem kyseliny chlorsulfonové, smísí se s kyselinou a potom se nechají reagovat schloračním činidlem, výhodně s chloridem fosforečným, na sloučeninu
    40 obecného vzorce IV
    R^A-D-E-G-M-SOr-CI ve kterém mají R1, A, D, E, G a M výše uvedený význam (IV),
    CZ 3W754 B6 a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V H-T-R2 (V),
    5 ve kterém má R2 v nároku 1 uvedený význam a
    T značí kyslíkový nebo dusíkový atom, na sloučeniny obecného vzorce Ib 10
    R‘-A-D-E-G-M-SOr-T-R2 (Ib), ve kterém mají R1, A, D, E, G, Μ, T a R2 výše uvedený význam,
    15 v inertních rozpouštědlech za přítomnosti bzl-NEt3 +CT a báze, přičemž bzl značí benzyl, nebo se [C] sloučeniny obecného vzorce VI
    R-A-D-H (VI), ve kterém mají R1 a A výše uvedený význam a
    25 D' značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu -N(R9)-, přičemž
    R9 má výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII 30
    R34-E-G-SO2-NH-R2 (VII), ve kterém mají E, G a R2 výše uvedený význam a
    35 R34 značí odštěpitelnou skupinu, výhodně halogen, obzvláště výhodně fluor, chlor nebo brom, na sloučeniny obecného vzorce Ic
    R!-A-D'-E-G-SOr-NH-R2 (Ic), ve kterém mají R1, A, Dř, E, G a R2 výše uvedený význam, nebo se
    45 [D] sloučeniny ld
    R37-A-D-E-G-L-R2 (Id), ve kterém mají A, D, E, G, L a R2 výše uvedený význam a
    R37 značí zbytek vzorce
    -713 CZ 300754 B6
    R
    41/ nebo přičemž
    R4! značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nechají reagovat s esterem kyseliny chlormravenčí, výhodně l-(l-chlor)ethylesterem kyseliny chlormravenčí nebo methylesterem kyseliny chlormravenčí a potom s alkoholy, výhodně methylalkoholem, popřípadě za přítomnosti báze, na sloučeniny obecného vzorce le
    R38-A-D-E-G-L-R2 ,2 .
    ve kterém mají A, D, E, G, L a R2 výše uvedený význam a R3S značí zbytek vzorce nebo se nebo [E] sloučeniny obecného vzorce le nechají reagovat s ketony se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo aldehydy s 1 až 6 uhlíkovými atomy za přítomnosti redukčního činidla, výhodně natriumkyano20 borhydridu, popřípadě za přítomnosti kyseliny, na sloučeniny obecného vzorce If R3 9-A-D-E-G-L-R2 (If), ve kterém mají A, D, E, G, L a R2 v nároku 1 uvedený význam a
    R39 značí alkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo se 30 [F] sloučeniny obecného vzorce le nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII
    CZ 3W754 B6
    R3Í-R3 (VIII), ve kterém má R3 v nároku 1 uvedený význam a
    R35 značí odštěpitelnou skupinu, výhodně halogen, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti báze, na sloučeniny obecného vzorce Ig
    R^-A-D-E-G-L-R2 (Ig), ve kterém mají A, D, E, G, L a R2 v nároku l uvedený význam a R40 značí zbytek vzorce přičemž R3 má v nároku 1 uvedený význam, nebo se [G] sloučeniny obecného vzorce íh ve kterém mají A, D, E, G, L a R2 v nároku 1 uvedený význam, převedou radikálovou bromací, například pomocí N-bromsukcinimidu, v inertních rozpouště dlech na sloučeniny obecného vzorce li ve kterém mají A, D, E, G, L a R2 v nároku 1 uvedený význam, a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IX nebo X
    CH2(CO2R42)2 (IX)
    -215CZ 300754 B6 ιο
    ILN-R (X) ve kterých má R3 výše uvedený význam a R42 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti báze na sloučeniny obecného vzorce Ij
    R43-A-D-E-G-L-R2 (Ij), ve kterém mají A, D, G, L a R2 v nároku 1 uvedený význam a R43 značí
    R42O,C nebo přičemž
    R42 a R43 mají výše uvedený význam, a popřípadě se výše uvedené substituenty zavedou a derivatisují pomocí obvyklých metod, a v případě, že D značí -SO?- nebo -SO- a vychází se z odpovídajících thioetherů v nichž D znamená S, provádí se oxidace pomocí obvyklých metod, a v případě amoniových sloučenin, když se vychází z odpovídajících aminů, provádí se alkylace.
  9. 9. Sloučeniny obecného vzorce II
    R-A-D-E-O-M-H ve kterém
    R1 značí zbytek vzorce οφ.'οφ
    R
    Ή r cz ouuo>+ do přičemž a značí číslo 1,
    R3 značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a přičemž všechny výše uvedené kruhové systémy a zbytky jsou popřípadě substituované jak je uvedeno v nároku 1 a
    A, D, E, G a M mají významy uvedené v nárocích 1 a 8.
  10. 10. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce II ve kterém mají
    R1 značí indan-4-ylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce přičemž
    R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    A, D, E a G mají významy uvedené v nároku 9 a M má význam uvedený v nároku 8.
  11. 11. Způsob výroby sloučenin podle nároku 9, při kterém se [A] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI
    R'-A-D'-H (VI), ve kterém mají R1, A a D' v nároku 8 uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce XI r44_E-G-NO2 (XI), ve kterém mají E a G v nároku 1 uvedený význam a
    R44 značí odštěpitelnou skupinu, výhodně halogen, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a potom se nechají reagovat s obvyklými redukčními činidly, výhodně Hi/Pd/C v inertním rozpouštědle nebo s hydrazin-217CZ 300754 B6 hydrátem, Pd/C, popřípadě za současné hydrogenace vícenásobných vazeb C-C, na sloučeniny obecného vzorce Ila
    R'-A-D'-E-G-NH2 (Ila), ve kterém mají R1, A, D', E a G výše uvedený význam, nebo se ίο [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Hb
    R'-A-D-E-G-NH2 (lib), ve kterém mají R1, A, D, E a G v nároku 1 uvedený význam, s nitrosačním činidlem, výhodně vodným roztokem kyseliny sírové a dusitanu sodného za následujícího zahřátí, výhodně na teplotu v rozmezí 60 až 100 °C, na sloučeniny obecného vzorce líc
    R'-A-D-E-O-OH (líc), ve kterém mají R1, A, D, E, a G v nároku 1 uvedený význam, nebo se
    25 [C] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce XII
    R-R36 (XII), ve kterém má R1 v nároku 1 uvedený význam a
    R36 značí odštěpitelnou skupinu, výhodně halogen, obzvláště výhodně brom, se sloučeninami obecného vzorce XIII
    35 HO-G-O-R45 (XIII), ve kterém má G v nároku 1 uvedený význam a
    R45 značí aikylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, v inertním rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu nebo pyridinu, popřípadě za přítomnosti báze, výhodně uhličitanu draselného a popřípadě za přítomnosti měďných a/nebo měďnatých solí, výhodně oxidu měďnatého nebo jodidu měďného, při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, výhodně 80 až 150 °C a za normálního tlaku na sloučeniny obecného vzorce Ik
    R‘-O-G-O-R45 (Ik), ve kterém mají R1, G a R45 výše uvedený význam,
    50 a potom se nechají zreagovat za přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny bromovodíkové, za sloučeniny obecného vzorce lid r’-O-G-OH (Hd),
    55 ve kterém mají Rl a G výše uvedený význam,
    Λ 1 O
    CZ JW/ZW OD nebo se [D] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI
    R*-A-D'-H (VI), ve kterém mají R1, A a D' v nároku 8 uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce XTV r46-E-G'-R47 (XIV), ve kterém má E v nároku 1 uvedený význam,
    R46 má význam uvedený pro R36 a je s ním stejný nebo různý,
    G' značí dvakrát vázaný pětičlenný až sedmičlenný aromatický· heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, definovanými v nároku 1 v případě zbytku G a
    R47 značí atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, na sloučeninu obecného vzorce XV
    R'-A-D'-E-G'-R47 (XV), ve kterém mají R1, A, D', E, G' a R47 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a potom se transformuje pomocí amidu draselného v kapalném amoniaku na odpovídající volné aminy obecného vzorce Ile rLA-D'-E-G'-NH2 (He), ve kterém mají R1, A, D', E a G' výše uvedený význam,
  12. 12. Sloučeniny vzorce
    C l-SOr-CHr-CHz-CHj-CFj nebo
    C l-SOz-CHí-CHr-CHr^F^CFs
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní součást obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle některého z nároků 1 až 7 ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným v podstatě nejedovatým nosičem nebo excipientem.
  14. 14. Sloučeniny podle některého z nároků 5 až 7 pro použití jako léčiva pro použití jako léčiva pro ošetření lidí a zvířat.
  15. 15. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiv pro prevenci a/nebo léčení neurodegenerativních onemocnění.
    -219CZ 300754 B6
  16. 16. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiv pro prevenci a/nebo léčení cerebrálních ischemií a lebečních a/nebo mozkových traumat.
  17. 17. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiv pro ošetření bolestivých 5 stavů, emesis, nevolností, glaukomu, astma, anorexie, konvulsí, revma, sedation a poruch pohybu.
CZ0297999A 1997-02-21 1998-02-10 Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití CZ300754B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706902 1997-02-21
DE19740785A DE19740785A1 (de) 1997-02-21 1997-09-17 Arylsulfonamide und Analoga

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ297999A3 CZ297999A3 (cs) 1999-12-15
CZ300754B6 true CZ300754B6 (cs) 2009-08-05

Family

ID=26034164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0297999A CZ300754B6 (cs) 1997-02-21 1998-02-10 Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6262112B1 (cs)
EP (1) EP0966436B1 (cs)
JP (1) JP4346113B2 (cs)
KR (1) KR100586349B1 (cs)
CN (1) CN100453529C (cs)
AR (1) AR011157A1 (cs)
AT (1) ATE229502T1 (cs)
AU (1) AU735137B2 (cs)
BG (1) BG63915B1 (cs)
BR (1) BRPI9807848B8 (cs)
CA (2) CA2470183C (cs)
CZ (1) CZ300754B6 (cs)
DK (1) DK0966436T3 (cs)
ES (1) ES2189142T3 (cs)
HU (1) HU228509B1 (cs)
ID (1) ID24476A (cs)
IL (1) IL131010A (cs)
IS (1) IS2107B (cs)
MY (1) MY125142A (cs)
NO (1) NO314141B1 (cs)
NZ (1) NZ337331A (cs)
PL (1) PL198816B1 (cs)
PT (1) PT966436E (cs)
RU (1) RU2203272C2 (cs)
SI (1) SI0966436T1 (cs)
TR (1) TR199902012T2 (cs)
TW (1) TW527343B (cs)
UY (1) UY24895A1 (cs)
WO (1) WO1998037061A1 (cs)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
CN100453529C (zh) * 1997-02-21 2009-01-21 拜尔公司 芳基磺酰胺及其类似物及其在治疗神经变性疾病中的用途
US6200995B1 (en) * 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
US7041691B1 (en) * 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
DE10015866A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-11 Bayer Ag Aryl- und Heteroarylsulfonate
US20090124690A1 (en) * 2000-04-03 2009-05-14 Alberte Randall S Generation of Combinatorial Synthetic Libraries and Screening for Novel Proadhesins and Nonadhesins
US6653332B2 (en) * 2000-05-03 2003-11-25 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and method of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
DE10047486A1 (de) * 2000-09-26 2002-04-11 Bayer Ag Phenoxyphenyl Alkansulfonate
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
UA75093C2 (en) 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
AU2006200813A1 (en) * 2000-11-24 2006-03-16 Novartis Ag Naphthalene derivatives
US6708906B2 (en) * 2000-12-29 2004-03-23 Siemens Automotive Corporation Modular fuel injector having a surface treatment on an impact surface of an electromagnetic actuator and having an integral filter and dynamic adjustment assembly
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO2003061699A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedes pour affections allergiques
US20040171613A1 (en) * 2001-12-27 2004-09-02 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases
ATE447971T1 (de) * 2002-02-19 2009-11-15 Shionogi & Co Antipruriginosa
NZ535349A (en) * 2002-03-08 2007-01-26 Signal Pharm Inc JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
JP2005528366A (ja) 2002-03-26 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド
US7271266B2 (en) 2002-03-28 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
DE10215942A1 (de) * 2002-04-11 2003-10-23 Bayer Ag Wässrige Formulierungen von (2-Hydroxymethyl-indanyl-4-oxy)-phenyl-4,4,4-trifluorbutan-1-sulfonat
US7667053B2 (en) 2002-04-12 2010-02-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
US7176322B2 (en) 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7094789B2 (en) * 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
US6872726B2 (en) * 2002-08-08 2005-03-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Fluorinated di-aryl urea compounds
US7405221B2 (en) 2002-09-27 2008-07-29 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines
EP1590327A1 (en) * 2002-12-23 2005-11-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
US7491827B2 (en) * 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
TW200510311A (en) * 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
WO2005023242A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Entry inhibitors of the hiv virus
EP1663113A4 (en) * 2003-09-18 2007-06-13 Merck & Co Inc SUBSTITUTED SULFONAMIDES
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
WO2005086904A2 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
EP1796673A2 (en) * 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
DK1814590T4 (da) 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals Llc Behandling af obesitet og beslægtede sygdomme.
US20080312435A1 (en) * 2004-11-15 2008-12-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Imine Compound
US20090286723A1 (en) 2005-02-11 2009-11-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid Polypeptides with Selectable Properties
EP1854787B1 (en) 2005-03-03 2010-09-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having quinolylalkylthio group
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP1892241B1 (en) 2005-05-30 2016-03-30 Msd K.K. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1902034B1 (en) 2005-06-02 2011-03-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
KR101318127B1 (ko) 2005-11-10 2013-10-16 엠에스디 가부시키가이샤 아자 치환된 스피로 유도체
CA2657247A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US7928123B2 (en) * 2006-09-25 2011-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
WO2008047544A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé diarylcétimine
WO2008098025A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide compounds which modulate the cb2 receptor
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2217565B1 (en) * 2007-11-07 2013-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2009064298A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINE DERIVATIVE
AU2009229860A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Msd K.K. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2009-12-23 萬有製薬株式会社 スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体
CA2730037A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
US8048899B2 (en) * 2008-09-25 2011-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102272103B (zh) 2008-10-30 2015-10-21 默沙东公司 异烟酰胺食欲素受体拮抗剂
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
EP2480544A1 (en) * 2009-09-22 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
WO2011069951A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Glaxo Group Limited Imidazolidinedione derivatives
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2542539B1 (en) 2010-03-05 2014-02-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
WO2012012307A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 rece
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP5728099B2 (ja) 2011-02-25 2015-06-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病剤として有用な新規環状アザベンゾイミダゾール誘導体
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
DK3054936T5 (da) 2013-10-10 2024-03-18 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzensulfonamid derivater som 12-lipoxygenase inhibitorer
RU2021109549A (ru) 2014-08-29 2021-05-13 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
AR109950A1 (es) 2016-10-14 2019-02-06 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
AU2019385644A1 (en) 2018-11-20 2021-06-03 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-Amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
IL300610A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Merck Sharp ַ& Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine compounds are orexin receptor agonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2136828A1 (de) * 1971-07-23 1973-02-08 Hoechst Ag 4-phenoxy-phenoxyalkancarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0261539A2 (de) * 1986-09-24 1988-03-30 Bayer Ag Substituierte Phenylsulfonamide
US4931457A (en) * 1989-06-28 1990-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Naphthylamino-and naphthyloxy-pyridinamine comounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3462473A (en) * 1967-03-06 1969-08-19 Upjohn Co Phenoxyphenyl alkanesulfonates
FR1600425A (cs) * 1968-08-21 1970-07-27
US4610829A (en) * 1968-08-21 1986-09-09 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Polyfluorinated sulphonic acids and their derivatives
US5532237A (en) * 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
CN100453529C (zh) * 1997-02-21 2009-01-21 拜尔公司 芳基磺酰胺及其类似物及其在治疗神经变性疾病中的用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2136828A1 (de) * 1971-07-23 1973-02-08 Hoechst Ag 4-phenoxy-phenoxyalkancarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0261539A2 (de) * 1986-09-24 1988-03-30 Bayer Ag Substituierte Phenylsulfonamide
US4931457A (en) * 1989-06-28 1990-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Naphthylamino-and naphthyloxy-pyridinamine comounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US4931457B1 (en) * 1989-06-28 1993-11-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Naphthylamino-and naphthyloxy-pyridineamin compounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP0966436B1 (de) 2002-12-11
IL131010A (en) 2004-03-28
PT966436E (pt) 2003-03-31
US20020072529A1 (en) 2002-06-13
TR199902012T2 (xx) 2000-01-21
BG63915B1 (bg) 2003-06-30
AR011157A1 (es) 2000-08-02
RU2203272C2 (ru) 2003-04-27
AU735137B2 (en) 2001-07-05
PL335194A1 (en) 2000-04-10
HUP0001111A2 (hu) 2000-08-28
EP0966436A1 (de) 1999-12-29
MY125142A (en) 2006-07-31
HU228509B1 (en) 2013-03-28
US6573278B2 (en) 2003-06-03
JP2001515470A (ja) 2001-09-18
NO994014D0 (no) 1999-08-19
CZ297999A3 (cs) 1999-12-15
NO994014L (no) 1999-10-12
IS5157A (is) 1999-08-19
BRPI9807848B8 (pt) 2016-05-31
CN1253545A (zh) 2000-05-17
ID24476A (id) 2000-07-20
JP4346113B2 (ja) 2009-10-21
BG103646A (en) 2000-02-29
UY24895A1 (es) 2001-08-27
CA2470183C (en) 2008-01-29
DK0966436T3 (da) 2003-03-31
NZ337331A (en) 2001-05-25
SI0966436T1 (en) 2003-04-30
PL198816B1 (pl) 2008-07-31
CA2470183A1 (en) 1998-08-27
ES2189142T3 (es) 2003-07-01
KR20050097554A (ko) 2005-10-07
WO1998037061A1 (de) 1998-08-27
US6262112B1 (en) 2001-07-17
IS2107B (is) 2006-05-15
AU6396598A (en) 1998-09-09
BR9807848B1 (pt) 2013-11-05
TW527343B (en) 2003-04-11
CA2281929A1 (en) 1998-08-27
BR9807848A (cs) 2000-03-21
KR100586349B1 (ko) 2006-06-08
ATE229502T1 (de) 2002-12-15
NO314141B1 (no) 2003-02-03
CA2281929C (en) 2007-07-10
IL131010A0 (en) 2001-01-28
CN100453529C (zh) 2009-01-21
HUP0001111A3 (en) 2000-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300754B6 (cs) Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití
DE69522676T2 (de) Naphtalen-derivate als prostaglandin i2 agonisten
DE69403823T2 (de) Substituierte Phenylsulfonamine als selektive B3-Agonisten zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit
PL166582B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
JP2002523395A (ja) 新規なアリールスルホンアミド及び類似体
CN103189337A (zh) 氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
JP2005513154A (ja) 尿素誘導体
TW201329050A (zh) Ｔｒｐｖ１拮抗劑
JP2020502184A (ja) 疼痛および疼痛に関連する状態を処置するための新規なキノリンおよびイソキノリン誘導体
HUT64334A (en) Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
CZ285850B6 (cs) 2-Aminoindany jako selektivní dopaminové D3 ligandy
DE3882679T2 (de) Kardiovaskulaer aktive verbindungen.
US6235789B1 (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
KR100546534B1 (ko) 아릴술폰아미드 및 그의 동족체, 및 신경 변성 질병 치료에 있어서 그의 용도
DE69524610T2 (de) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin derivate mit cardiovaskularer wirkung
CZ159893A3 (en) Derivatives of 1,4-benzodioxan, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JP2010517926A (ja) グルタミン酸受容体を増強する、統合失調症の治療に有用な４−フェニル−３−（２−プロピルスルホニルアミノ）テトラヒドロフラン誘導体
JP2002521430A (ja) グルココルチコイド選択性薬剤
WO1999005095A1 (fr) Composes d&#39;aminocycloalcane
JP2008514594A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用ｉ
JP2003192660A (ja) 尿素誘導体
SK6412000A3 (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
JP3908798B2 (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
JP2010517927A (ja) グルタミン酸受容体を増強する化合物および医学におけるその使用
US5512566A (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140210