JP2002523395A - 新規なアリールスルホンアミド及び類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規なアリールスルホンアミド及び類似体、製造法ならびに神経変性疾患の予防及び処置における、特に脳卒中、頭部損傷、痛み及び痙縮の処置におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は新規なアリールスルホンアミド及び類似体、それらの製造法ならびに
神経変性障害(neurodegenerative disorders)の予防及び処置、特に脳卒中、頭
部損傷(craniocerebral trauma)、痛み及び痙縮の処置のためのそれらの使用に
関する。

【０００２】 Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール（Δ⁹−ＴＨＣ）は、そして小さい程度にΔ ⁸ −ＴＨＣも、植物である大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）（マリファ
ナ、ハシッシ）の抽出物中の生物学的に活性な成分であり、ヒト中枢神経系（Ｃ
ＮＳ）への効果の原因となる。大麻調剤の有力な歴史的な及び現代の治療的使用
には、中でも、痛覚脱失、嘔吐、食欲不振、緑内障及び運動障害が含まれる。

【０００３】 現在までにカンナビノイドレセプターの２つのサブタイプ及びスプライス変異
体（ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔ）が同定されている。ＣＢ１レセプター（Ｎ
ａｔｕｒｅ １９９０，３４６，５６１）及びスプライス変異体ＣＢ１ａ（Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，３７２６）は主に中枢神経系内に局在
している。ＣＢ２レセプターは主に末梢組織、特に白血球、脾臓及びマクロファ
ージ内において見いだされた（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９５，２３２
，５４）。

【０００４】 ＣＢ１及びＣＢ２レセプターは７つの貫膜領域を有し、Ｇタンパク質レセプタ
ーの群に属する。両レセプターはＧ_i／Ｇ_oタンパク質を介してアデニル酸シクラ
ーゼに負に結合し、おそらくグルタメートのシナプス前放出（ｐｒｅｓｙｎａｐ
ｔｉｃ ｒｅｌｅａｓｅ）に負にカップリングする（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１
９９６，１６，４３２２）。ＣＢ１レセプターはさらにカリウムチャンネルに正
にカップリングし、Ｎ−及びＱ−型カルシウムチャンネルにも負にカップリング
する。

【０００５】 今日までに４種のＣＢ１レセプターアゴニスト：古典的カンナビノイド類、例
えばΔ⁹−ＴＨＣ、非−古典的カンナビノイド類、アミノアルキルインドール類
及びエイコサノイド類が既知である。後者は一般的に受け入れられている内在性
ＣＢ１レセプターアゴニスト、アナンダミドを含む。

【０００６】 さらに、脳卒中がヒトの脳領域の突然の循環障害の結果であり、対応する神経
学的及び／又は生理学的症状を伴って機能喪失が続くことが既知である。脳卒中
の原因は脳出血（例えば高血圧、動脈硬化及び卒中性動脈瘤における血管断裂の
後）及び虚血（例えば血圧の低下もしくは塞栓症の故）にあり得る。脳における
機能喪失は脳細胞の変性又は破壊を生ずる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｒｅｂ
ｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９８１，１
，１５５）；Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ １９９６（Ｍａｙ １３），４１；
Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９６，１７，２２７）。頭部
損傷は脳を含む閉鎖性及び解放性の頭蓋損傷を意味すると理解される。

【０００７】 本発明は一般式（Ｉ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉ） ［式中、 Ｒ¹は式

【０００８】

【化２７】

【０００９】 の基を示し、 ここで Ｒ³及びＲ³’はフェニル二重結合と一緒になって、Ｓ、Ｎ及びＯより成る群か
らの１つもしくは２つの複素原子又は式−ＮＱの基を含有する５−員の飽和、部
分的不飽和もしくは芳香族複素環を形成し、 ここで Ｑは水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、 且つここで上記の環系のすべては場合により： ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ
、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、それはそれ
自身ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルスルホニルオキシ、アジド、アミノ、モ
ノ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノもしくはヒ
ドロキシルにより置換されていることができる、 式−（ＣＯ）_b−ＮＲ⁴Ｒ⁵の基、 ［ここで ｂは０又は１の数を示し、 Ｒ⁴及びＲ⁵は同一もしくは異なり、互いに独立して水素、フェニル、（Ｃ₁−
Ｃ₆）−アシル、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₇）−アシル、ベンゾイル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−
アルキル、それは場合によりアミノ、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ、ジ（
Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノで置換されていることができ、 あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵は窒素原子と一緒になって、５−もしくは６−員の飽和複素環を形
成し、それは場合によりＳ及びＯより成る群からの１つもしくはそれより多いさ
らなる複素原子及び／又は１つもしくはそれより多い式−ＮＲ⁸の基を含有する
ことができ、 ここで Ｒ⁸は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アシルを示す］ ならびに 式−ＮＲ⁶−ＳＯ₂−Ｒ⁷の基、 ［ここで Ｒ⁶は水素、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アシルを
示し、 Ｒ⁷はフェニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］ ならびに式

【００１０】

【化２８】

【００１１】 の基、 ［ここで ｃは１、２、３、４、５又は６の数を示し、 Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し
、 Ｔは式−（ＣＨ₂）_d−の基を示し、 ここで ｄは１、２、３、４、５又は６の数を示すか、 あるいは Ｔは式

【００１２】

【化２９】

【００１３】 のアミノ酸基の一部を示し、 ここで Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一もしくは異なり、水素又はメチルを示すか、 あるいは Ｒ¹³は水素又はメチルを示し、 Ｒ¹⁴は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は水
素又は（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルを示し、 ここで（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルは場合によりメチルチオ、ヒドロキシル、メ
ルカプト、グアニジルによって又は式−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶もしくは−ＮＲ¹⁷−ＯＣ−の
基によって置換されていることができ、 ここで Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は互いに独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又はフェニ
ルを示し、 Ｒ¹⁷はヒドロキシル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ又は上
記の基−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶を示すか、 あるいは（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルは場合により（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキ
ル又はフェニルによって置換されていることができ、それはそれ自身ヒドロキシ
ル、ハロゲンもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシもしくはアミノにより置換され
ているか、 あるいは（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルは場合によりイミダゾリル又はインドリル
で置換されていることができ、ここで対応する−ＮＨ官能基は場合により（Ｃ₁
−Ｃ₆）−アルキルによって又はアミノ保護基によって保護されていることがで
き、 Ｒ¹¹及びＲ¹²は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は典型
的アミノ保護基を示すか、 あるいは Ｒ¹¹及びＲ¹²は窒素原子と一緒になって、５−もしくは６−員の飽和複素環を
形成し、それは場合によりＳ及びＯより成る群からのさらなる複素原子又は式−
ＮＲ¹⁸の基を含有することができ、 ここで Ｒ¹⁸は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はフェニルを示す］ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基に
よって、場合によりジェミナル的に、置換されていることができ、 Ａ及びＥは同一もしくは異なり、結合を示すか、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキレン
を示し、 Ｄは酸素原子を示すか、あるいは式−Ｓ（Ｏ）_e−又は−Ｎ（Ｒ¹⁹）−の基を示
し、 ここで ｅは０、１又は２の数を示し、 Ｒ⁹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アシルを示し、 Ｇは二重に結合している（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールを示すか、あるいはＳ、Ｎ及
びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する二重に結合している５−〜
７−員の芳香族複素環を示し、それは場合により： ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−
アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（
Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシカルボニルならびに式−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂）_f−ＮＲ²⁰ Ｒ²¹、−ＮＲ²²−ＳＯ₂Ｒ²³、−（ＣＨ₂）_g−（ＣＯ）_h−ＮＲ²⁴Ｒ²⁵及び−ＯＲ ²⁶ の基 より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
置換されていることができ、 ここで ｆは１、２、３又は４の数を示し、 ｇ及びｈは同一もしくは異なり、０又は１の数を示し、 Ｒ²⁰及びＲ²¹は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²²は上記のＲ⁶の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²³は上記のＲ⁷の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²⁴及びＲ²⁵は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一もしくは異な
るか、 あるいは互いに独立して式 −（ＣＨ₂）_i−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸ の基を示し、 ここで ｉは１、２、３又は４の数を示し、 Ｒ²⁷及びＲ²⁸は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一又は異なり
、 Ｒ²⁶は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールを示し、 Ｌは式−Ｏ−、−ＮＨ−、

【００１４】

【化３０】

【００１５】 の基を示し、 ここで基の左側がＧに結合しており、 且つここでＲ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶及びＲ³⁷は同一
もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルを示すか、 あるいは Ｒ²⁹は式−ＳＯ₂Ｒ²の基を示し、 Ｒ²は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールを示すか、又はＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最
高で３個の複素原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは芳香族複素環を示し、
それは場合により： ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル よる成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
置換されていることができるか、 あるいは 式

【００１６】

【化３１】

【００１７】 の基 又はモルホリンを示すか、あるいは Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキルを示すか、あるいは （Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₂）−アルケニル又は（Ｃ₂−Ｃ₁₂）−ア
ルキニルを示し、それは場合により： ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、アジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）
−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−ペルフルオロアルコキシ、部分的にフッ素化され
た（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、式

【００１８】

【化３２】

【００１９】 −ＮＲ³⁸Ｒ³⁹の基 ［ここで Ｒ³⁸及びＲ³⁹は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一もしくは異な
る］ 場合により： ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア
ルコキシ及び式−ＮＲ⁴⁰Ｒ⁴¹の基 ［ここで Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹は同一もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は（
Ｃ₁−Ｃ₆）−アシルを示す］ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
置換されていることができるフェニル、 ならびにＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有し、場合によ
り： ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア
ルコキシ及び式−ＮＲ⁴⁰Ｒ⁴¹の基 ［ここで Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹は上記で定義した通りである］ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
置換されていることができる５−〜６−員の芳香族複素環 より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
置換されていることができるか、 あるいは Ｌ及びＲ²は一緒になって式

【００２０】

【化３３】

【００２１】 の基を示し、 但し、Ｒ¹はＱが上記で定義した通りである、上記で定義した式

【００２２】

【化３４】

【００２３】 の置換されていない基又は置換されている基を示さない］ の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩に関する。

【００２４】 本発明の範囲内で、アミノ保護基はペプチドの化学で用いられる通常のアミノ
保護基である。 これらには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル
、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル
、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル
、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、シクロ
ヘキソキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、アダマンチルカ
ルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メンチルオキシカルボニル、
フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−
メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−ク
ロロアセチル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，
２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモ
ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイル又はベンジ
ルオキシメチレン、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル又は４−ニ
トロフェニルが含まれる。

【００２５】 本発明に従う化合物は、像と鏡像のようである（エナンチオマー）か、又は像
と鏡像のようでない（ジアステレオマー）立体異性体として存在することができ
る。本発明はエナンチオマーもしくはジアステレオマー及びそれらのそれぞれの
混合物の両方に関する。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物
は既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離され得る。

【００２６】 本発明に従う化合物は、それらの塩の形態で存在することもできる。この場合
一般に有機もしくは無機塩基もしくは酸との塩を挙げることができる。

【００２７】 本発明の範囲内では生理学的に許容され得る塩が好ましい。本発明に従う化合
物の生理学的に許容され得る塩は、無機酸、カルボン酸もしくはスルホン酸との
本発明に従う物質の塩であることができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、ク
エン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩が特に好ましい。

【００２８】 生理学的に許容され得る塩は、本発明に従う化合物の金属もしくはアンモニウ
ム塩であることもできる。例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしく
はカルシウム塩ならびにアンモニア又は有機アミン類、例えばエチルアミン、ジ
−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジア
ミン又は２−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩が特に好まし
い。

【００２９】 本発明は遊離のアミンをアルキル化により変換することによって製造され得る
アンモニウム化合物も含む。

【００３０】 本発明の範囲内では、置換基は一般に以下の意味を有する： （Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキルは、一般に、上記の置換基に依存して１〜１２個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基を示す。挙げることができ
る例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オク
チル及びイソオクチルである。１〜８個の炭素原子を有する（Ｃ₁−Ｃ₈）−アル
キル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルが好ましい。

【００３１】 （Ｃ₂−Ｃ₁₂）−アルケニルは、一般に、上記の置換基に依存して２〜６個及
び２〜２０個の炭素原子ならびに１つもしくはそれより多く、好ましくは１つも
しくは２つの二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基を示す。２〜
４個及び２〜１０個の炭素原子ならびに１つの二重結合を有する低級アルキル基
が好ましい。２〜３個及び２〜８個の炭素原子ならびに１つの二重結合を有する
アルケニル基が特に好ましい。挙げることができる例は、アリル、プロペニル、
イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキ
セニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル及びイソオ
クテニルである。

【００３２】 （Ｃ₂−Ｃ₁₂）−アルキニルは、一般に、上記の置換基に依存して２〜１２個
の炭素原子及び１つもしくはそれより多く、好ましくは１つもしくは２つの三重
結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基を示す。２〜約１０個の炭素原
子及び１つの三重結合を有する低級アルキル基が好ましい。２〜８個の炭素原子
及び１つの三重結合を有するアルキル基が特に好ましい。挙げることができる例
は、アセチレン、２−ブチン、２−ペンチン及び２−ヘキシンである。

【００３３】 （Ｃ₁−Ｃ₆）−アシルは、一般に、上記の置換基に依存して、カルボニル基を
介して結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状低級ア
ルキルを示す。最高で４個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。例え
ば最高で３個の炭素原子を有するアルキル基が特別に好ましい。挙げることがで
きる例は：アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカ
ルボニル、ブチルカルボニル及びイソブチルカルボニルである。

【００３４】 （Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシは、一般に、上記の置換基に依存して、酸素原子を
介して結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水
素基を示す。１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシが好ましい。１〜３個
の炭素原子を有するアルコキシ基が特に好ましい。挙げることができる例は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペ
ントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘ
プトキシ、オクトキシ又はイソオクトキシである。

【００３５】 （Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシカルボニルは、例えば、式

【００３６】

【化３５】

【００３７】 により示され得る。この場合、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状炭化水素基を示す。アルキル部分の中に１〜４個の炭素原子を有
する低級アルコキシカルボニルが好ましい。例として以下のアルコキシカルボニ
ル基を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はイソブト
キシカルボニル。

【００３８】 （Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルは、一般に、３〜８個の炭素原子を有する環状
炭化水素基を示す。シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ま
しい。挙げることができる例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル及びシクロオクチルである。

【００３９】 シクロ（Ｃ₄−Ｃ₇）−アシルは、一般に、上記の置換基に依存して、シクロプ
ロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシ
クロヘキシルカルボニルを示す。

【００４０】 （Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールは、一般に、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族
基を示す。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。

【００４１】 （Ｃ₁−Ｃ₆）−ペルフルオロアルコキシは、本発明の範囲内で、１〜６個の炭
素原子及び３〜１３個のフッ素原子を有するアルコキシ基を示す。１〜５個の炭
素原子及び３〜９個のフッ素原子を有するアルコキシ基が好ましい。

【００４２】 （Ｃ₁−Ｃ₆）−部分的フッ素化アルコキシは、本発明の範囲内で、１〜６個の
炭素原子及び３〜５個のフッ素原子を有するアルコキシ基を示す。１〜４個の炭
素原子及び３個のフッ素原子を有するアルコキシ基が好ましい。１〜３個の炭素
原子を有し、トリフルオロメチルにより置換されているアルコキシ基が特に好ま
しい。

【００４３】 ハロゲンは、本発明の範囲内で、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。

【００４４】 芳香族、飽和及び不飽和複素環は、本発明の範囲内で、上記の置換基に依存し
て、一般にＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を含有している
ことができ、場合により窒素原子を介して結合していることもできる５−〜７−
員又は５−〜６−員、好ましくは５−〜６−員の複素環を示す。挙げることがで
きる例は：ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニ
ル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリン又はピ
ペリジルである。ピリジル、フリル、モルホリン、ピペリジル及びピペラジニル
が好ましい。

【００４５】 （Ｃ₃−Ｃ₆）−ケトンは、本発明の範囲内で、３〜６個の炭素原子を有する飽
和もしくは不飽和ケトンを示す。挙げることができる例は：アセトン、ブタノン
、ブテ−１−エン−３−オン、ブチ−１−イン−３−オン、ペンタン−３−オン
、ペンタン−２−オン、ペンテ−１−エン−３−オン、ペンチ−１−イン−３−
オン、ペンタ−１，４−ジエン−３−オン、３−メチルブタン−２−オン、シク
ロプロピルメチルケトン、シクロペンタノン、ヘキサン−２−オン、ヘキサン−
３−オン、シクロヘキサノン、２−メチルシクロペンタノン、２−エチルシクロ
ブタノンである。

【００４６】 （Ｃ₁−Ｃ₆）−アルデヒドは、本発明の範囲内で、１〜６個の炭素原子を有す
る飽和もしくは不飽和アルデヒドを示す。挙げることができる例は：ホルムアル
デヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブ
チルアルデヒド、シクロプロピルカルバルデヒド、ブテ−２−エナール、ブチ−
２−イナール、ペンタナール、イソペンタナール、ピバルデヒド、シクロブチル
カルバルデヒド、２−メチルシクロプロピルカルバルデヒド、ペンテ−２−エナ
ール、ペンテ−４−エナール、ヘキサナール、２−シクロブチルアセトアルデヒ
ドである。

【００４７】 Ｒ¹が式

【００４８】

【化３６】

【００４９】 の基を示し、 ここで Ｑは水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルを示し、 且つここで上記の環系は場合により： フッ素、塩素、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ ₁ −Ｃ₅）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、それはそれ自身
フッ素、塩素もしくはヒドロキシルで置換されていることができる、 及び式

【００５０】

【化３７】

【００５１】 の基 より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
、場合によりジェミナル的に、置換されていることができ、 ここで ｃは１、２、３、４、５又は６の数を示し、 Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し
、 Ｔは式−（ＣＨ₂）_d−の基を示し、 ここで ｄは１、２、３、４、５又は６の数を示すか、 あるいは Ｔは式

【００５２】

【化３８】

【００５３】 のアミノ酸基の一部を示し、 ここで Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示
すか、 あるいは Ｒ¹³は水素又はメチルを示し、 Ｒ¹⁴はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又は水
素を示すか、あるいは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、 ここでアルキルは場合によりメチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グア
ニジルによって又は式−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶もしくは−ＮＲ¹⁷−ＯＣ−の基によって置換
されていることができ、 ここで Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は互いに独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はフェニ
ルを示し、 Ｒ¹⁷はヒドロキシル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ又は上
記の−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を示すか、 あるいは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルは場合によりシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル又はフェニルで置換されていることができ、それはそれ自
身ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシもしくはア
ミノで置換されているか、 あるいは Ｒ¹¹及びＲ¹²は同一もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルを示す
か、 あるいは Ｒ¹¹及びＲ¹²は窒素原子と一緒になってモルホリニル、ピペリジニル又はピペ
ラジニル環を形成し、 Ａ及びＥが同一もしくは異なり、結合を示すか、あるいは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキ
レンを示し、 Ｄが酸素原子を示し、 Ｇが二重に結合しているフェニル又はピリジルを示し、それらは場合により： ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−
アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（
Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニルならびに式−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂）_f−ＮＲ²⁰ Ｒ²¹、−ＮＲ²²−ＳＯ₂Ｒ²³、−（ＣＨ₂）_g−（ＣＯ）_h−ＮＲ²⁴Ｒ²⁵及び−ＯＲ ²⁶ の基 より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
置換されていることができ、 ここで ｆは１、２、３又は４の数を示し、 ｇ及びｈは同一もしくは異なり、０又は１の数を示し、 Ｒ²⁰及びＲ²¹は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²²は上記のＲ⁶の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²³は上記のＲ⁷の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²⁴及びＲ²⁵は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一もしくは異な
るか、あるいは互いに独立して式−（ＣＨ₂）_i−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸の基を示し、 ここで ｉは１、２又は３の数を示し、 Ｒ²⁷及びＲ²⁸は上記のＲ²⁰及びＲ²¹の意味を有し、この意味と同一又は異な
り、 Ｒ²⁶はフェニル又はナフチルを示し、 Ｌが式

【００５４】

【化３９】

【００５５】 の基を示し、 ここで基の左側がＧに結合しており、 Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルを示し、それは場合により： フッ素、塩素、臭素、フェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アジド、
（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）−ペルフルオロアルコキシ又は部分的
にフッ素化された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
置換されていることができる 式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が好ましい。

【００５６】 Ｒ¹が式

【００５７】

【化４０】

【００５８】 の基を示し、 且つここで上記の環系は場合により： 塩素、フッ素、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルコキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア
ルキル、それはそれ自身ヒドロキシルで置換されていることができる、 より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
置換されていることができ、 Ａ及びＥが同一もしくは異なり、結合を示し、 Ｄが酸素原子を示し、 Ｇが二重に結合しているフェニルを示し、それは場合により： ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ ₁ −Ｃ₃）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₃）−アル
コキシ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
置換されていることができ、 Ｌが式

【００５９】

【化４１】

【００６０】 の基を示し、 ここで基の左側がＧに結合しており、 Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルを示し、それは場合により： フッ素、塩素、臭素、フェニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチル−
置換（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
置換されていることができる 式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が特に好ましい。

【００６１】 Ｒ¹が式

【００６２】

【化４２】

【００６３】 の基を示し、 Ａ及びＥが結合を示し、 Ｄが酸素原子を示し、 Ｇが二重に結合しているフェニルを示し、それは場合によりフッ素、塩素又は臭
素で置換されていることができ、 Ｌが式

【００６４】

【化４３】

【００６５】 の基を示し、 ここで基の左側がＧに結合しており、 Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルを示し、それは場合によりフッ素又はトリフルオ
ロメチルで置換されていることができる 式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が特別に好ましい。

【００６６】

【化４４】

【００６７】 より成る群から選ばれる化合物が特別に好ましい。

【００６８】 さらに、我々は本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造法を見いだし、それ
は ［Ａ］一般式（ＩＩ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−Ｈ （ＩＩ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧは上記で示した意味を有し、 Ｍは酸素又は−Ｎ（Ｒ⁴²）−を示し、 ここで Ｒ⁴²は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルを示す］ の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ） Ｒ⁴³−Ｕ−Ｒ² （ＩＩＩ） ［式中、 Ｒ²は請求項１で示した意味を有し、 Ｒ⁴³はハロゲン、好ましくは塩素又はヨウ素を示し、 Ｕは式−ＳＯ₂−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ³⁷)−の基又は単結合を
示し、 ここで Ｒ³⁷は上記で示した意味を有する］ の化合物と反応させて一般式（Ｉａ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−Ｕ−Ｒ² （Ｉａ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ及びＲ²は上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｂ］一般式（ＩＩ）の化合物を、最初に、酸と混合されたクロロスルホン酸ト
リアルキルシリル、好ましくはクロロスルホン酸トリメチルシリルと反応させ、
次いで塩素化剤、好ましくは五塩化リンと反応させて一般式（ＩＶ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−ＳＯ₂−Ｃｌ （ＩＶ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＭは上記で示した意味を有する］ の化合物を得、 続いて不活性溶媒中で、Ｂｚｌ−ＮＥｔ₃ ⁺Ｃｌ^-及び塩基の存在下において一般 式（Ｖ） Ｈ−Ｖ−Ｒ² （Ｖ） ［式中、 Ｒ²は請求項１で示した意味を有し、 Ｖは酸素又は窒素を示す］ の化合物と反応させて一般式（Ｉｂ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−ＳＯ₂−Ｖ−Ｒ² （Ｉｂ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｖ及びＲ²は上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｃ］一般式（ＶＩ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ’−Ｈ （ＶＩ） ［式中、 Ｒ¹及びＡは上記で示した意味を有し、 Ｄ’は酸素、硫黄又は−Ｎ（Ｒ¹⁹）−を示し、 Ｒ¹⁹は上記で示した意味を有する］ の化合物を一般式（ＶＩＩ） Ｒ⁴⁴−Ｅ−Ｇ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ² （ＶＩＩ） ［式中、 Ｅ、Ｇ及びＲ²は上記で示した意味を有し、 Ｒ⁴⁴は離脱基、好ましくはハロゲン、特に好ましくはフッ素、塩素又は臭素を示
す］ の化合物と反応させて一般式（Ｉｃ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ’−Ｅ−Ｇ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ² （Ｉｃ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ’、Ｅ、Ｇ及びＲ²は上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｄ］一般式（Ｉｄ） Ｒ⁴⁵−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉｄ） ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記の意味を有し、 Ｒ⁴⁵は式

【００６９】

【化４５】

【００７０】 の基を示し、 ここで Ｒ⁴⁶は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］ の化合物をクロロギ酸エステル、好ましくはクロロギ酸１−（１−クロロ）エチ
ル又はクロロギ酸メチルと反応させ、次いで適宜塩基の存在下においてアルコー
ル、好ましくはメタノールと反応させて一般式（Ｉｅ） Ｒ⁴⁷−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉｅ） ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記で示した意味を有し、 Ｒ⁴⁷は式

【００７１】

【化４６】

【００７２】 の基を示す］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｅ］一般式（Ｉｅ）の化合物を還元剤、好ましくは水素化シアノホウ素ナトリ
ウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）の存在下に、適宜酸
の存在下で（Ｃ₁−Ｃ₆）−ケトン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルデヒドと反応させて一
般式（Ｉｆ） Ｒ⁴⁸−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉｆ） ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記で示した意味を有し、 Ｒ⁴⁸は（Ｃ₃−Ｃ₆）−アルケニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｆ］一般式（Ｉｅ）の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において一
般式（ＶＩＩＩ） Ｒ⁴⁹−Ｑ （ＶＩＩＩ） ［式中、 Ｑは上記で示した意味を有し、 Ｒ⁴⁹は離脱基、好ましくはハロゲンを示す］ の化合物と反応させ、一般式（Ｉｇ） Ｒ⁵⁰−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉｇ） ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記で示した意味を有し、 Ｒ⁵⁰は式

【００７３】

【化４７】

【００７４】 の基を示し、 ここで Ｑは上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｇ］一般式（Ｉｈ）

【００７５】

【化４８】

【００７６】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記で示した意味を有する］ の化合物を不活性溶媒中で、例えばＮ−ブロモスクシンイミドを用いて、フリー
ラジカル臭素化により一般式（Ｉｉ）

【００７７】

【化４９】

【００７８】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記で示した意味を有し、 置換基Ｗ又はＸの１つは臭素を示し、他は水素を示す］ の化合物に変換し、 続いて不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において一般式（ＩＸ） ＣＨ₂（ＣＯ₂Ｒ⁵¹）₂ （ＩＸ） ［式中、 Ｒ⁵¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］ の化合物と反応させて一般式（Ｉｊ） Ｒ⁵²−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉｊ） ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記の意味を有し、 Ｒ⁵²は式

【００７９】

【化５０】

【００８０】 の基を示し、 ここで Ｒ⁵¹、Ｗ及びＸは上記で示した意味を有する］ の化合物を得、 一般式（Ｘ）

【００８１】

【化５１】

【００８２】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｒ²、Ｗ及びＲ⁵¹は上記の意味を有する］ の化合物を得、 最後にメチルヒドロキシ官能基に還元するか、 あるいは ［Ｈ］Ｒ¹が上記の環を示し、それが式

【００８３】

【化５２】

【００８４】 の基により置換されており、 ここで ｃ、Ｔ、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は上記で示した意味を有する 場合、 一般式（ＸＩ） Ｒ¹−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_c−ＯＨ （ＸＩ） の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基及び助剤の存在下に、一般式（ＸＩＩ）

【００８５】

【化５３】

【００８６】 ［式中、 Ｔは上記で示した意味を有し、 Ｒ¹¹’は水素を示し、 Ｒ¹²’は上記のアミノ保護基の１つ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルを示す］ の化合物と反応させ、 通常の方法によりアミノ保護基を開裂させ、 次いで適宜アミノ基をアルデヒド又はケトンを用いて還元的にジアルキル化もし
くはアルキル化するか、 あるいはハライドを用いてアルキル化もしくはジアルキル化し、 続いて適宜、且つ上記の置換基に依存して、例えばアルキル化又はエステル化の
ような通常の方法により誘導体化し、 最後の段階にテトラヒドロフラン中においてＢＨ₃ｘＳ（ＣＨ₃）₂を用いる還元
を行い、 純粋なエナンチオマーの場合には、通常の方法によりＨＰＬＣ分離を行い、 適宜、通常の方法により上記の置換基を導入し、誘導化し、 Ｄ＝−ＳＯ−又は−ＳＯ₂−の場合には、対応するチオエーテル（Ｄ＝Ｓ）につ
き、通常の方法により酸化を行い、 アンモニウム化合物の場合には、対応するアミンにつきアルキル化を行う ことを特徴とする。

【００８７】 本発明に従う方法を例えば下記の式スキームにより表すことができる：

【００８８】

【化５４】

【００８９】

【化５５】

【００９０】

【化５６】

【００９１】 適した溶媒はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテル又は炭化水素、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分又はハロゲン化炭化
水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン又は酢酸エチル又はトリエチル
アミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンである。上記
の溶媒の混合物を用いることもできる。ジクロロメタンが好ましい。

【００９２】 一般に適した塩基はアルカリ金属水素化物もしくはアルコキシド、例えば水素
化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドあるいは環状アミン類、例えば
ピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンあるいはＣ₁−Ｃ₄−アルキルア
ミン類、例えばトリエチルアミンである。トリエチルアミン、水素化ナトリウム
、ピリジン及び／又はジメチルアミノピリジンが好ましい。

【００９３】 適した塩基はさらに通常の無機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金
属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムもしくは水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウムもしくは炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムあるいはアルカリ金属ア
ルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメ
トキシド、カリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれ
る。炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムが特に好ましい。

【００９４】 １つの変法においては、触媒量のＤＭＡＰが加えられたピリジン中で反応が行
われる。適宜、トルエンを加えることもできる。

【００９５】 該方法は一般に大気圧において行われる。しかしながら加圧もしくは減圧下（
例えば０．５〜５バールの範囲内）で該方法を行うこともできる。

【００９６】 一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば、 ［Ａ’］一般式（ＸＩＩＩ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ’−Ｈ （ＸＩＩＩ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ及びＤ’は上記で示した意味を有する］ の化合物を一般式（ＸＩＶ） Ｒ⁵³−Ｅ−Ｇ−ＮＯ₂ （ＸＩＶ） ［式中、 Ｅ及びＧは上記で示した意味を有し、 Ｒ⁵³は離脱基、好ましくはハロゲンを示す］ の化合物と、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において反応させ、次いで通常
の還元剤、好ましくは不活性溶媒中においてＨ₂／Ｐｄ／Ｃと、あるいはヒドラ
ジン一水和物、Ｐｄ／Ｃと反応させ、適宜（Ｃ−Ｃ）多重結合を同時に水素化し
、一般式（ＩＩａ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ’−Ｅ−Ｇ−ＮＨ₂ （ＩＩａ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ’、Ｅ及びＧは上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｂ’］一般式（ＩＩｂ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＮＨ₂ （ＩＩｂ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧは請求項１で示した意味を有する］ の化合物をニトロソ化剤、好ましくは硫酸及び亜硝酸の水溶液と反応させ、続い
て好ましくは６０〜１００℃に加熱し、一般式（ＩＩｃ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＯＨ （ＩＩｃ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧは上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｃ’］一般式（ＸＶ） Ｒ¹−Ｒ⁵⁴ （ＸＶ） ［式中、 Ｒ¹は上記で示した意味を有し、 Ｒ⁵⁴は離脱基、好ましくはハロゲン、特に好ましくは臭素を示す］ の化合物を一般式（ＸＶＩ） ＨＯ−Ｇ−Ｏ−Ｒ⁵⁵ （ＸＶＩ） ［式中、 Ｇは上記で示した意味を有し、 Ｒ⁵⁵は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、好ましくはメチルを示す］ の化合物と、不活性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドもしくはピリジン中
で、適宜塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下に、且つ適宜銅（Ｉ／ＩＩ）塩
、好ましくは酸化銅（ＩＩ）もしくはヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、０℃〜２００
℃、好ましくは８０〜１５０℃の温度範囲内で、且つ大気圧において反応させ、
一般式（Ｉｋ） Ｒ¹−Ｏ−Ｇ−Ｏ−Ｒ⁵⁵ （Ｉｋ） ［式中、 Ｒ¹、Ｇ及びＲ⁵⁵は上記の意味を有する］ の化合物を得、次いで酸、好ましくは臭化水素酸の存在下で一般式（ＩＩｄ） Ｒ¹−Ｏ−Ｇ−ＯＨ （ＩＩｄ） の化合物を得るか、 あるいは ［Ｄ’］一般式（ＸＶＩＩ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ’−Ｈ （ＸＶＩＩ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ及びＤ’は上記で示した意味を有する］ の化合物を一般式（ＸＶＩＩＩ） Ｒ⁵⁶−Ｅ−Ｇ’−Ｒ⁵⁷ （ＸＶＩＩＩ） ［式中、 Ｒ⁵⁶はＲ⁵⁵に関して示した意味を有し、この意味と同一もしくは異なり、 Ｅは上記で挙げた意味を有し、 Ｇ’は硫黄、窒素及び酸素より成る群からの最高で３個の複素原子を有する二重
に結合している５−〜７−員の芳香族複素環を示し、それは場合によりＧに関し
て上記で記載した１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で置換さ
れていることができ、 Ｒ⁵⁷はハロゲン、このましくは塩素又は臭素を示す］ の化合物と、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において反応させ、一般式（Ｘ
ＩＸ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ’−Ｅ−Ｇ’−Ｒ⁵⁷ （ＸＩＸ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ’、Ｅ、Ｇ’及びＲ⁵⁷は上記で挙げた意味を有する］ の化合物を得、次いで液体アンモニア中でカリウムアミドを用い、一般式（ＩＩ
ｅ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ’−Ｅ−Ｇ’−ＮＨ₂ （ＩＩｅ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ’、Ｅ及びＧ’は上記で挙げた意味を有する］ の対応する遊離のアミンに変換する ことにより製造され得る。

【００９７】 ＤＯＳ（ドイツ公開明細書）１ ９４２ ２６４はフッ素化アルカンスルホニ
ルクロリドの製造を記載しており、ＵＳ ５ １４９ ３５７は中でも４，４，
４−トリフルオロブタンスルホンアミドの製造を記載しているが、対応するスル
ホニルクロリドの製造の開示はない。

【００９８】 フッ素化スルホニルクロリドはＤＯＳ（ドイツ公開明細書）１ ９４２ ２６
４に類似して製造された。

【００９９】 一般式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）
、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物はそれ自体既知であるか、又は通常
の方法により製造され得る。

【０１００】 一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉ
ｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）
、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｌ）、（ＩＶ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、
（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物は新規であり、上記の通りに製造され
得る。

【０１０１】 アンモニウム化合物の製造のためのアルキル化は、一般に、例えばハロゲン化
アルキル、スルホン酸エステル又は置換もしくは非置換ジアルキルもしくはジア
リールスルホネートのようなアルキル化剤を用いて、このましくはヨウ化メチル
又は硫酸ジメチルを用いて行われる。

【０１０２】 アルキル化は一般に上記の溶媒の１つ、好ましくはジメチルホルムアミド中で
、０℃〜＋７０℃、好ましくは０℃〜＋３０℃の温度範囲内且つ大気圧において
行われる。

【０１０３】 一般式（ＩＩｈ）の化合物のいくつかは既知であるか、又はそれらは新規であ
り、一般式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）

【０１０４】

【化５７】

【０１０５】 の化合物をＣｕＯ（触媒）、炭酸カリウム及びピリジンの存在下で反応させて一
般式（ＸＸＩＩ）

【０１０６】

【化５８】

【０１０７】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記で示した意味を有する］ の化合物を得、 次いで臭化水素酸及び氷酢酸を用いてヒドロキシル官能基を遊離させる ことにより製造され得る。

【０１０８】 一般式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の化合物はそれ自体既知であるか、又は通常の
方法により製造され得る。

【０１０９】 一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は上記の通りに製造され得る。

【０１１０】 ２５℃における０．９％濃度の塩化ナトリウム水溶液中におけるその溶解度が
１０ｍｇ／ｌより高い、特に好ましくは１００ｍｇ／ｌより高い一般式（Ｉ）の
化合物が好ましい。

【０１１１】 驚くべきことに、新規なアリールスルホンアミド及びそれらの類似体は予期さ
れ得ぬ有用な範囲の薬理学的作用を示す。

【０１１２】 それらはＣＢ１レセプターの、そしていくつかの場合にはＣＢ２レセプターの
高度に有効なアゴニストとして傑出している。それらを単独で、又は他の薬剤と
組み合わせて種々の原因の、例えば虚血性、血栓性及び／又は血栓塞栓性及び出
血性卒中ならびに脳及び頭蓋の領域における直接的及び間接的損傷の後の状態の
故の神経損傷の処置及び／又は予防のため；さらに脳もしくは末梢器官もしくは
体部におけるすべての外科手術的介入の後の脳虚血、ならびにそれに伴うか、又
はそれに先行し、一次的及び／又は二次的に神経損傷に導き得る病原的もしくは
アレルギー的性質の状態の処置及び／又は予防のために用いることができる。同
様に、本発明に従う化合物は、例えば脳血管痙攣、片頭痛、前に挙げなかった起
源の痙縮低酸素症及び／又は無酸素症、周産期仮死、自己免疫障害、脳への障害
を伴い得る代謝及び器官障害、ならびに又、一次的脳障害、例えば痙攣状態及び
アテローム性−及び／又は動脈硬化的変化の結果としての脳への損傷の間もしく
はその後の脳の一次的及び／又は二次的病原的状態の治療に；慢性もしくは精神
医学的状態、例えばうつ病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキン
ソン病もしくはハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性及び
／又は慢性ウィルスもしくはバクテリア感染の故の神経変性及び多発脳梗塞性痴
呆の処置にも適している。

【０１１３】 さらに痛みの状態、嘔吐、悪心、緑内障、ゼンソク、食欲不振、痙攣、リウマ
チ、鎮静及び運動障害の処置のための薬剤においてそれらを用いることができる
。

【０１１４】 本発明に従う物質はバクテリア性及び／又はウィルス性感染を原因とし、免疫
系の直接的及び／又は間接的変化に、あるいは免疫系が関与する調節不全（ｄｙ
ｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）に基づく障害の処置に、例えば局部的もしくは全身
的自己免疫疾患（例えばそのすべての変形におけるエリテマトーデス）、関節の
炎症性及び／又は自己免疫学的疾患（例えば一次性慢性多発性関節炎、外傷−関
連炎症）、骨及び筋肉装置の炎症性及び／又は自己免疫学的に関連する疾患、内
部器官の（例えばクローン病、糸球体腎炎）、及び外部器官の（例えば抗原のガ
ス産生摂取（ａｅｒｏｇｅｎｉｃ ｉｎｔａｋｅ）によるアレルギー反応）、及
び中枢神経系の（例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、精神医学的障害）、
及び感覚器官の炎症性及び／又は自己免疫学的に関連する病原的プロセス、造血
系及び免疫系（例えば拒絶反応、ＡＩＤＳ）自身の一次的及び／又は二次的及び
／又は自己免疫学的障害において、ならびに又、人間及び動物における炎症性及
び／又は自己免疫学的起源の皮膚障害においても適している。これらの物質はさ
らにこれらの障害の間接的症状、例えば痛みにも作用する。

【０１１５】 痛み、痙縮、脳虚血及び頭蓋脳損傷の処置のためのそれらの使用が好ましい。

【０１１６】 溶解度の決定のために沈殿法を用いた： １０ｍｇの試験物質を５０μｌのＤＭＳＯ（倍液）中に完全に溶解する。この
溶液から２０μｌを２０００μｌの生理食塩水に加える。今度はこの溶液を平衡
化のためにＴｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ Ｃｏｍｆｏｒｔ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆから
）中で２５℃において、１４００ｒｐｍで１時間震盪する。 試験物質の沈殿した画分をＨｅｒａｅｕｓからのＢｉｏｆｕｇｅを用い、１４，
０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。１３００μｌの上澄み液をＢｅｃｋｍａｎ
ｎからのＭｉｃｒｏｆｕｇｅを用い、４５，０００ｒｐｍ＝１２５，０００ｇに
おいて再び遠心する。 この遠心上澄み液の１０μｌを次いで１０００μｌのＤＭＳＯで希釈し、この溶
液をＨＰＬＣにより測定する。（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０９０，
方法：１５分かけて１００％ＰＢＳ緩衝液ｐＨ＝４から１０％緩衝液／９０％ア
セトニトリルへの勾配、カラム：ＲＰ１８） ＨＰＬＣ決定における測定されたピーク面積をキャリブレーション曲線を用いて
物質濃度に変換する。キャリブレーション曲線のためには、２０μｌの倍液を、
２．５ｍｇ／ｌから２０００ｍｇ／ｌの５種の濃度が得られるような方法でＤＭ
ＳＯを用いて連続的に希釈する。これらの溶液を同様にＨＰＬＣによって測定し
（方法は上記を参照されたい）、ピーク面積を濃度に対してプロットする。ＣＢ１−ルシフェラーゼリポーター遺伝子試験 １．ラットカンナビノイドレセプターＣＢ１のクローニング ラット脳からの全ＲＮＡ（新しく殺された動物から組織を採取し、液体窒素中
でショック−凍結した）を酸性チオシアン酸グアニジニウム／フェノール／クロ
ロホルム抽出により単離し（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９，１８，５２９
４）、逆転写酵素及びランダムプライマー（それぞれＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから
）を用いてｃＤＮＡに変換した。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ，条件：４分間
９４℃，１ｘ；１分間９４℃；２分間５３℃；１分間７２℃，５０サイクル；１
分間９４℃，２分間５３℃，４分間７２℃，１ｘ）をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ
ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒにおいて、酵素Ｔａｑポリメラーゼ（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ）を用いて行った；用いられたオルゴヌクレオシドプライマー（塩
基９９−１２２：５’６３’，「下流（ｄｏｗｎ）」；１５５６−１５７５：３
’７５’，「上流（ｕｐ）」）はラットカンナビノイドレセプターの公開されて
いる配列（Ｎａｔｕｒｅ １９９０，３４６，５６１）から誘導され、Ａｐｐｌ
ｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのＤＮＡ合成機、モデル１３８０上で合成さ
れた。ＰＣＲ反応の一部を１ｘ ＴＢＥ緩衝液中の１％濃度アガロースゲル中に
分離し、次いでエチジウムブロミドで染色し、予測される長さを有するバンドが
１つだけ見えた（約１．５ｋｂ）。このＰＣＲ産物をＴＡクローニングベクター
（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にサブクローニングし、挿入片のヌクレオチド配列
をＴ７ＤＮＡポリメラーゼ（Ｓｅｑｕｅｎａｓｅ，ＵＳＡ／Ａｍｅｒｓｈａｍ）
を用いるジデオキシヌクレオチド連鎖停止反応により決定した。挿入片は１４７
７塩基対の長さを有し、４７３アミノ酸のタンパク質に相当する１４１９塩基対
の読み取り枠を含有する。塩基対の数、読み取り枠の位置及びアミノ酸の数は公
開されている配列と一致する。ＧＣＧソフトウェアスーツ（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｃ
ｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ）を用いてコンピューター分析を行った。ｃＤＮＡ
挿入片をＨｉｎｄＩＩＩ及びＮｏｔＩ（Ｂｉｏｌａｂｓ）を用いる部分的消化の
後に発現ベクターｐＲｃ／ＣＭＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にサブクローニン
グした。この構築物（プラスミドＣＭＶ−ＲＨ）をトランスフェクション実験に
用いた。 ２．ＣＨＯｌｕｃ９リポーター細胞の安定なトランスフェクション ＣＨＯｌｕｃ９細胞を１０％の胎児牛血清（ＦＣＳ）を含有する５０％Ｄｕｌ
ｂｅｃｃｏの修正Ｅａｇｌｅ培地／５０％Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で培
養した。６−ウェルプレートにおいてトランスフェクションを準備した。ＤＯＴ
ＡＰトランスフェクションシステムを用い、製造者（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍ
ａｎｎｈｅｉｍ）の実験案に対応して１０５細胞当たりに７．５μｇのＱｉａｇ
ｅｎ−精製ＣＭＶ−ＲＨプラスミドＤＮＡを加えた。１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を
用いてトランスフェクションされた細胞を選択し、９６−ウェルプレートにおけ
る限界希釈により個々のクローンを得た。カンナビノイドレセプターを発現する
細胞系をホルスコリンの存在下でカンナビノイドレセプターアゴニスト、ＷＩＮ
−５５，２１２−２と一緒にインキュベーションした後、リポーター遺伝子発現
の阻害に関して同定した。いくつかの安定にトランスフェクションされ、且つサ
ブクローニングされた細胞系を１の下に記載したＲＴ−ＰＣＲを用いてさらに特
性化した。 ３．試験の最適化及びＣＨＯＣＢ１リポーター細胞系の薬理学的特性化 ロボットシステム上において実施するための高い感度及び再現性、低い変動及
び高い適切性の目的を以て、いくつかの試験パラメーター、例えば細胞密度、発
育相及び試験インキュベーションの持続時間、ホルスコリン濃度、培地組成を変
化させることによってルシフェラーゼ試験を最適化した。細胞の薬理学的特性化
及びロボット−補助による物質のスクリーニングのために以下の試験案を用いた
：保存培養を１０％ＦＣＳを含む５０％Ｄｕｌｂｅｃｃｏの修正Ｅａｇｌｅ培地
／５０％Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で、３７℃において１０％ＣＯ₂下で
、且つそれぞれ２〜３日後にスプリット（ｓｐｌｉｔ）１：１０において培養し
た。試験培養をウェル当たり５０００細胞において９６−ウェルプレート中に接
種し、３７℃で７０時間培養した。次いで培養をリン酸塩−緩衝食塩水を用いて
注意深く洗浄し、無−血清ウルトラ−ＣＨＯ培地（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ
）を用いて再構築した。ＤＭＳＯ中に溶解された物質を培地中で１Ｈ希釈し、試
験培養中にピペットで入れた（試験バッチにおけるＤＭＳＯの最大の最終的濃度
：０．５％）。２０分後にホルスコリンを加え、次いで培養をインキュベーター
中で３７℃において３時間インキュベーションした。次いで上澄み液を除去し、
２５μｌのライシス試薬（２ｍＭ ＤＴＴ、１０％ グリセロール、３％ Ｔｒ
ｉｔｏｎＸ１００を含む２５ｍＭトリホスフェート、ｐＨ７．８）を加えること
により細胞をライシスした。この直後にルシフェラーゼ基質溶液（２．５ｍＭ
ＡＴＰ、０．５ｍＭ ルシフェリン、０．１ｍＭ 補酵素Ａ、１０ｍＭ トリシ
ン、１．３５ｍＭ ＭｇＳＯ₄、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．８）を加え、混合
物を短時間震盪し、Ｈａｍａｍａｔｚｕカメラシステムを用いてルシフェラーゼ
活性を測定した。

【０１１７】 Ｇ_iタンパク質の不活化のために、試験前に試験培養を５ｎｇ／ｍｌ（最終的
濃度）の百日咳毒で１６時間処理した。

【０１１８】 ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍプログラム（Ｈｉｌｌ式、特異性：１−部位競合
）を用いてＩＣ₅₀値を算出した。 ラットＣＢ１レセプタールシフェラーゼレセプター遺伝子試験における活性

【０１１９】

【表１】

【０１２０】ｈＣＢ２−ルシフェラーゼリポーター遺伝子試験 ヒトＣＢ２レセプターを用いてＣＨＯｌｕｃ９細胞を安定にトランスフェクシ
ョンした。トランスフェクション、クローン選択及び試験展開（ｔｅｓｔ ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）はラットＣＢ１レセプターを用いる研究と類似して行われ
た。細胞の薬理学的特性化及び物質試験のために以下の試験案を用いた： 保存培養を１０％ＦＣＳを含む５０％Ｄｕｌｂｅｃｃｏの修正Ｅａｇｌｅ培地／
５０％Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で、３７℃において１０％ＣＯ₂下で、
且つそれぞれ２〜３日後にスプリット１：１０において培養した。試験培養をウ
ェル当たり５０００細胞において９６−ウェルプレート中に、５％ＦＣＳを含む
ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中に接種し、３７℃で７０時間培養した。次いで培養から
培地を除去し、無−血清ウルトラ−ＣＨＯ培地（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）
により置き換えた。ＤＭＳＯ中に溶解された物質（２００Ｈ 最終的濃度）を試
験培養中にピペットで入れ（試験混合物におけるＤＭＳＯの最大の最終的濃度：
０．５％）、２０分後にホルスコリンを加えた。次いで培養をインキュベーター
中で３７℃において３．５時間インキュベーションした。次いで上澄み液を除去
し、２５μｌのライシス試薬（２ｍＭ ＤＴＴ、１０％ グリセロール、３％
Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００を含む２５ｍＭトリホスフェート、ｐＨ７．８）を加え
ることにより細胞をライシスした。直後に５０μｌのルシフェラーゼ基質溶液、
２倍−濃度、（５ｍＭ ＡＴＰ、１ｍＭ ルシフェリン、０．２ｍＭ 補酵素Ａ
、１０ｍＭ トリシン、１．３５ｍＭ ＭｇＳＯ₄、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７
．８）を加え、混合物を短時間震盪し、光電子増倍管カメラ測定システム（Ｈａ
ｍａｍａｔｚｕ）を用いてルシフェラーゼ活性を決定した。

【０１２１】 ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ^TMプログラム（Ｈｉｌｌ式；特異性：１−部位
競合）を用いてＩＣ₅₀値を算出した。ラット皮質膜への結合研究 標準的方法により種々の組織から、又は細胞から膜タンパク質を準備する。緩
衝液、標識されたリガンド、ＤＭＳＯ又は試験物質を一緒にピペットで入れ、次
いで１００μｇのタンパク質を加え、混合物を十分に混合し、水浴中で３０℃に
おいて６０分間インキュベーションする。インキュベーション時間の終了の後、
氷−冷されたインンキュベーション緩衝液を各管に加えることにより反応を停止
させる。濾過の後、３／４ｍｌのインキュベーション緩衝液を用いて洗浄を行う
。フィルターをミニバイアルに移し、シンチレーションカウンターにおいて放射
能を決定する。グルタメート放出の阻害 ラットの断頭の後、頭蓋を開き、脳を持ち上げて出し、正中裂に沿って切断す
る。海馬を露出し、残りの組織から分離し、３５０μｍの厚さの切片に切断し、
３７℃において濾過容器中で６０分間インキュベーションする。基底的評価（ｂ
ａｓａｌ ｖａｌｕｅ）及び７５ｍＭ ＫＣｌを用いる刺激１（Ｓ１）が続き、
切片を試験物質と一緒にインキュベーションし、次いでＫＣｌ及び試験物質を用
いて刺激を繰り返す（Ｓ２）。次いで調べられるべき試料のグルタメート濃度を
酵素反応（ＧＬＤＨ）及びＮＡＤＨの蛍光測定を用いて測定する。キャリブレー
ション曲線を用いて試料のグルタメート含有量を決定し、タンパク質含有量の認
識を用いてタンパク質のｍｇ当たりのグルタメート含有量を算出することができ
る。比率Ｓ２／Ｓ１を比較する；グルタメート放出阻害剤は濃度−依存的にこの
比率を低下させる。

【０１２２】 下記の試験法を用い、本発明に従うアミノ酸エステルの対応するアルコールへ
の試験管内変換を決定することができる。種々の種（ラット、イヌ、ヒト）の血液中における物質の安定性の決定 方法の原理 試験物質をそれぞれの試験種のヘパリン添加血（ｈｅｐａｒｉｎｉｚｅｄ ｂ
ｌｏｏｄ）中でインキュベーションする。適した間隔で混合物のアリコートをと
り、アセトニトリルの初期装填物（ｉｎｉｔｉａｌ ｃｈａｒｇｅ）中にピペッ
トで入れる。遠心の後、上澄み液を蒸発させ、残留物を分析に適した溶媒中に取
り上げる。 材料 実験室用遠心分離機： Ｓｉｇｍａ ４Ｋ１０ （Ｓｉｇｍａ Ｌａｂｏｒｚｅｎｔｒｉｆｕｇｅ
ｎ，Ｏｓｔｅｒｏｄｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ） 震盪機： ＫＳ５００ （Ｊａｎｋｅ ｕｎｄ Ｋｕｎｋｅｌ，ＩＫＡ
Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ，Ｓｔａｕｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ） 水浴、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘ^R １４４２Ｄ（Ｂｒａｕｎ−Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，
Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ） 蒸発装置 ＢＡＹＥＲ ＡＧ 手順 試験管内における試験物質の安定性を決定するために、小体積の適した溶媒中
に溶解された物質を、５ｍｌの血液中で例えば２μｇ／ｍｌの濃度において３７
℃で５時間インキュベーションする。適した間隔で１００μｌの混合物を５００
μｌのアセトニトリルの初期装填物中にピペットで入れ、混合する。３０００ｒ
ｐｍにおける遠心の後、上澄み液を取り出し、４０℃における水浴中で蒸発乾固
させる。残留物を分析に適した溶媒中に取り上げる。 溶媒： ５ｍｌの血液当たりに１０μｌのＥｔＯＨ 震盪機速度： ２５０ｒｐｍ 遠心 ３０００ｒｐｍ 遠心時間： １０分 血液体積： ５ｍｌ 血液アリコート： １００μｌ インキュベーション時間：０、２、５、１０、１５、３０、４５分、１、２、３
、５時間ラットにおける物質の薬物動態学 １．静脈内輸液 外側尾静脈を介し、物質を静脈カテーテル（Ｉｎｔｒｏｃａｎ^R，２２Ｇ１，
Ｂｒａｕｎ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を介して直接血流中に輸液
する。選ばれた用量及び体積の正確な投与のためにキャリブレーションされた１
０ｍｌのシリンジを用いる。輸液のために、ＴＳＥ，Ｂａｄ Ｈｏｍｂｅｒｇ，
ＦＲＧからのポンプＮｏ．５４０２１０を用いる。 ２．試料の採取及び仕上げ 血液及び血漿 カテーテル（頸静脈）が付けられた動物の血液試料をヘパリン添加管中に集め
る。血液を遠心し、血漿を分析に適した方法で調製する。分析まで、血漿を＜−
１５℃において保存する。イヌにおける物質の薬物動態学 １．静脈内輸液 前肢もしくは後肢の表面静脈のカニューレ挿入の後、物質を直接血流中に輸液
する。静脈カテーテル（例えばＩｎｔｒｏｃａｎ^R ２０Ｇ／１1/4，Ｂ．Ｂｒａ
ｕｎ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）をキャリブレーションされたシリ
ンジと連結し、それを輸液ポンプに取り付ける。 ２．試料の採取及び仕上げ 血液及び血漿 前肢もしくは後肢の表面静脈又は頸静脈の穿刺により血液試料を採取する。輸
液に用いられる四肢は血液試料の採取に用いられない。血液を遠心し、血漿を分
析まで＜−１５℃において保存する。低体温症 １．アゴニズム試験： 食道温度プローブを介する基礎体温の決定から５分後に試験物質を投与する（
静脈内）。標準群は試験物質の溶媒のみを、同様に静脈内に与える。静脈内投与
から７．５、１５、３０及び６０分後に体温を測定する。投薬当たりの群のサイ
ズは５〜７個の動物（ラット）である。 ２．アンタゴニズム試験： 特異的ＣＢ１アンタゴニストＳＲ １４１７１６Ａ、あるいは標準群には溶媒
のみ（Ｓｏｌｕｔｏｌ／０．９％ ＮａＣｌ）を、試験物質の投与の６０分前に
腹腔内投与する。食道温度プローブを介してＳＲ １４１７１６Ａの投与の５分
前に基礎体温を測定する。それより先の手順は「アゴニズム試験」法に該当する
。投薬当たりの群のサイズは５〜７個の動物（ラット）である。ラットにおける永続的焦点性大脳虚血（ＭＣＡ−Ｏ） イソフルラン麻酔下で正中大脳動脈を片側において露出し、後者及びその側枝
を電気凝固を用いて不可逆的に封鎖する。介入の結果として大脳梗塞が形成され
る。手術の間、動物の体温は３７℃に保たれる。傷を閉じ、麻酔が覚めた後、動
物を再びそれらのケージ内に放す。閉塞後、種々の時間スキームに従って、且つ
種々の投与経路（静脈内、腹腔内）を介して物質の投与を行う。７日後に梗塞の
寸法を決定する。これを行うために、脳を取り出し、組織学的に仕上げ、コンピ
ューター−補助分析システムを用いて梗塞の体積を決定する。ラットにおける硬膜下血腫（ＳＤＨ） 麻酔下で動物に彼ら自身の血液を、片側において硬膜下に注入する。血腫下に
梗塞が形成される。種々の時間スキームに従って、且つ種々の投与経路（静脈内
、腹腔内）を介して物質の投与を行う。梗塞の寸法の決定をラットにおける永続
的焦点性虚血（ＭＣＡ−Ｏ）のモデルにおいて記載した通りに行う。

【０１２３】 新規な活性化合物を既知の方法で、不活性無毒性の製薬学的に適した賦形剤も
しくは溶媒を用い、通常の調剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸薬、顆粒剤、
エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に変換することができる。この場
合、治療的に活性な化合物はそれぞれの場合に混合物全体の約０．５〜９０重量
％の濃度で、すなわち指示される投薬量範囲を達成するのに十分な量で存在しな
ければならない。

【０１２４】 調剤は、例えば溶媒及び／又は賦形剤を用い、適宜乳化剤及び／又は分散剤を
用いて活性化合物を伸展することにより調製され、希釈剤として水が用いられる
場合には、場合によって例えば有機溶媒を補助溶媒として用いることができる。

【０１２５】 投与は通常の方法で、好ましくは経口的、経皮的又は非経口的に、特に経舌的
もしくは静脈内に行われる。

【０１２６】 有効な結果を達成するために、一般に静脈内投与の場合には体重のｋｇ当たり
約０．０１〜１０ｍｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇの量を投与するのが有利
であることがわかった。

【０１２７】 これにもかかわらず、適宜、すなわち体重もしくは投与経路の型、薬剤に対す
る患者の挙動、その調製の方法ならびに投与が行われる時間もしくは間隔に依存
して、上記の量から逸脱することが必要であり得る。かくしていくつかの場合に
は上記の最少量未満で処置するのが適切であり得、他の場合には上記の上限を越
えなければならない。比較的大量の投与の場合、これらを１日の経過に及ぶ数回
の個別の投薬量に分けるのが良い。

【０１２８】

【実施例】出発材料 実施例１Ａ チオシアン酸４，４，４−トリフルオロブチル

【０１２９】

【化５９】

【０１３０】 ０℃において、２００ｍｌのジクロロメタン中の４，４，４−トリフルオロブ
タノール（３５ｇ；０．０２７モル）及びトリエチルアミン（２８．３ｇ；０．
２８０モル）の撹拌溶液を１００ｍｌのジクロロメタン中のメタンスルホニルク
ロリド（３２．１ｇ；０．２８０モル）の溶液と、滴下することによって混合し
た。滴下が終了した後、混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで氷上に注ぎ、次
いで相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。
これは５５ｇの粗メタンスルホン酸４，４，４−トリフルオロブチルをオレンジ
色の油として与えた。

【０１３１】 メシラート（５５ｇ）及びチオシアン酸ナトリウム（３０．６ｇ；０．３０モ
ル）をアセトン（３００ｍｌ）中で６時間、還流下で煮沸した。室温に冷却した
後、混合物を氷上に注ぎ、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した
。濾過及び減圧下における濃縮は４１ｇ（理論値の８９％）のチオシアン酸４，
４，４−トリフルオロブチルを油として与えた。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃；ＣＦＣｌ₃）ｄ［ｐｐｍ］：−６６．
３¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）ｄ［ｐｐｍ］：２．１５（ｍ
，２Ｈ）；２．３（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）実施例２Ａ ４，４，４−トリフルオロブタンスルホニルクロリド Ｆ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＳＯ₂Ｃｌ ２０℃〜４０℃において、酢酸水溶液（１５０ｍｌの酢酸及び７０ｍｌの水）
中の実施例１Ａ（４０ｇ；０．２３６モル）の溶液中に塩素を導入し、ガスクロ
マトグラフィーにより反応の進行を監視した。塩素化の完了後、窒素流を通過さ
せることにより過剰の塩素を洗い出し（ｆｌｕｓｈｅｄ ｏｕｔ）、２００ｍｌ
の水を加え、反応混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、硫酸マグネシウムを濾別し、濾液を減圧下で濃
縮した。これは４４ｇ（理論値の８９％）の４，４，４−トリフルオロブタンス
ルホニルクロリドを黄色の油として与えた。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃；ＣＦＣｌ₃）ｄ［ｐｐｍ］：−６６．
６５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）ｄ［ｐｐｍ］：３．８（ｍ，
２Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ）実施例３Ａ ７−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン

【０１３２】

【化６０】

【０１３３】 Ｎ−メチルピロリドン（４５ｍｌ）中の２−ヒドロキシメチル−７−メトキシ
−ベンゾフラン（２．９４ｇ；１６．５ミリモル；製造 ＷＯ ９６ ２０９２
５）の溶液を無水硫化ナトリウム（６．８９ｇ；８８．３ミリモル）と混合し、
アルゴン下で１６０℃において４８時間撹拌する。冷却後、反応混合物を３００
ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（３ｘ１５０ｍｌ）。合わ
せた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上
でトルエン／酢酸エチル（１：１）用いてクロマトグラフィーにかける。 収量：１．８３ｇ（理論値の６８％） 融点：１３６〜１３８℃ Ｒ_f＝０．３６（トルエン／酢酸エチル＝１：１） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋ＮＨ₄）実施例４Ａ ２−ヒドロキシメチル−７−（３−メトキシフェニルオキシ）−ベンゾフラン

【０１３４】

【化６１】

【０１３５】 実施例３Ａ（１．８５ｇ；１１．３ミリモル）、３−ブロモアニソール（１２
．６５ｇ；６７．６ミリモル）及び炭酸カリウム（３．１２ｇ；２２．５ミリモ
ル）を最初にアルゴン下でピリジン（６０ｍｌ）中に入れ、撹拌しながら１４０
℃に加熱する。ヨウ化銅−（Ｉ）（２．１５ｇ；１１．３ミリモル）を加えた後
、混合物を１４０℃で２７時間撹拌する。冷却後、混合物をキーゼルグールを介
して濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮する。残留
物を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）中に取り上げ、得られる沈
殿を吸引濾過し、捨てる。相分離の後、有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２００ｍｌ
）及び水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮する。
残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（５：１）を用いてクロマトグラ
フィーにかける。 収量：２．０５ｇ（理論値の６７％） Ｒ_f＝０．３０（トルエン／酢酸エチル＝５：１） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋ＮＨ₄）実施例５Ａ ２−ヒドロキシメチル−７−（３−ヒドロキシフェニルオキシ）−ベンゾフラン

【０１３６】

【化６２】

【０１３７】 実施例４Ａ（１．９５ｇ；７．２１ミリモル）から出発し、実施例３Ａの製造
に類似して製造を行った。 収量：０．４６５ｇ（理論値の２５％） Ｒ_f＝０．４７（トルエン／酢酸エチル＝１：１） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｎａ）実施例６Ａ ３−（２，３−ジメチルフェニルオキシ）−アニソール

【０１３８】

【化６３】

【０１３９】 アルゴン下に、２，３−ジメチル−１−ブロモベンゼン（８０．０ｇ；０．４
３２モル）、３−メトキシフェノール（１０７．３ｇ；０．８６５モル）及び炭
酸カリウム（１１９．５ｇ；０．８６５モル）を最初にピリジン（３５０ｍｌ）
中に入れ、１００℃に加熱する。酸化銅−（ＩＩ）（５１．６ｇ；０．６４８モ
ル）を加え、次いで混合物を１４０℃で撹拌する。１５時間後、及び４０時間後
にさらに２，３−ジメチル−１−ブロモベンゼンを加える（１５時間後に８０．
０ｇ；０．４３２モル及び４０時間後に６６．０ｇ；０．３５７モル）。６４時
間後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、半−濃度の
塩酸を用いてｐＨ２〜３に調節する。相分離の後、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、回転蒸発器を用いて減圧下で濃縮する。残留物
をシリカゲル上でトルエン：ＥＡ＝５：１を用いてクロマトグラフィーにかける
。 収量：９４．９ｇ（理論値の３６％） Ｒ_f＝０．７６（トルエン） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋ＮＨ₄）実施例７Ａ ３−（２，３−ジメチルフェニルオキシ）−フェノール

【０１４０】

【化６４】

【０１４１】 実施例６Ａ（１０９．６ｇ；４８０ミリモル）を最初に４８％臭化水素水溶液
（９００ｍｌ）及び酢酸（１５００ｍｌ）中に入れ、還流下で終夜撹拌する。次
いで混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水中に取り上げ、酢酸エチルで３回抽出
する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮
する。残留物をシリカゲル上でトルエン：ＥＡ（１０：１）を用いてクロマトグ
ラフィーにかける。 収量：８６．５ｇ（理論値の８３％） Ｒ_f＝０．１５（トルエン） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）実施例８Ａ ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホン酸３−（２，３−ジメチルフェ
ニルオキシ）−フェニル

【０１４２】

【化６５】

【０１４３】 実施例７Ａ（４．５４ｇ；２１．２ミリモル）から出発し、実施例１の製造に
類似して製造を行った。 収量：７．８０ｇ（理論値の９５％） Ｒ_f＝０．５１（トルエン） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋ＮＨ₄）実施例９Ａ ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホン酸３−（２−ブロモメチル−３
−ジブロモメチルフェニルオキシ）−フェニル

【０１４４】

【化６６】

【０１４５】 四塩化炭素（１５０ｍｌ）中の実施例８Ａ（６．７６ｇ；１７．４ミリモル）
の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（６．５０ｇ；３６．５ミリモル）と混合し
、加熱還流し、撹拌しながら３００Ｗのランプで５時間照射する。冷却後、沈殿
するスクシンイミドを吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲ
ル上でトルエンを用いてクロマトグラフィーにかける。これは４，４，４−トリ
フルオロ−１−ブタンスルホン酸３−（２，３−ビス−ブロモメチルフェニルオ
キシ）−フェニルと所望の生成物の混合物（約５：１）を与える（ＨＰＬＣ，Ｎ
ｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８，アセトニトリル，０．０１Ｍ Ｈ₃ＰＯ₄）。得られ
る混合物をそれ以上精製せずにさらに用いた。実施例１０Ａ ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホン酸（Ｒ，Ｓ）−３−（１−ブロ
モ−２，２−ビス−メトキシカルボニル−インダニル−４−オキシ）−フェニル

【０１４６】

【化６７】

【０１４７】 実施例９Ａで得られる４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホン酸３−
（２，３−ビス−ブロモメチルフェニルオキシ）−フェニルと４，４，４−トリ
フルオロ−１−ブタンスルホン酸３−（２−ブロモメチル−３−ジブロモメチル
フェニルオキシ）−フェニルの約５：１の混合物（６．００ｇ）を２−ブタノン
（１５０ｍｌ）中に溶解する。マロン酸ジメチル（１．１３６ｇ；８．６ミリモ
ル）及び炭酸カリウム（５．３５ｇ；３８．７ミリモル）を加え、次いで反応混
合物を還流下で終夜撹拌する。冷却後、溶解しない塩を吸引濾過し、濾液を減圧
下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でトルエン：酢酸エチル（２０：１）を用
いてクロマトグラフィーにかける。主生成物は４，４，４−トリフルオロ−１−
ブタンスルホン酸３−（２，２−ビス−メトキシカルボニル−インダニル−４−
オキシ）−フェニルである（１．９５ｇ；理論値の３５％，ｅｒＲ_f＝０．４５
（トルエン／酢酸エチル＝２０：１）。 実施例１０Ａの収量：０．８２ｇ（理論値の１６％） Ｒ_f＝０．５２（トルエン／酢酸エチル＝２０：１） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝６１２，６１４（Ｍ＋ＮＨ₄）製造実施例 実施例１ ２−ヒドロキシメチル−７−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル−１−ス
ルホニルオキシ）フェニル−１−オキシ］−ベンゾフラン

【０１４８】

【化６８】

【０１４９】 室温において、且つアルゴン下に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例５
Ａ（０．３８２ｇ；１．４９ミリモル）の溶液を実施例２Ａ（０．３１４ｇ；１
．４９ミリモル）と混合し、室温で１時間撹拌する。トリエチルアミン（０．１
５１ｇ；１．４９ミリモル）を加え、次いで混合物を室温でさらに４８時間撹拌
する。次いで反応混合物を水で洗浄し（２ｘ５０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（１０：１
）を用いてクロマトグラフィーにかける。 収量：０．２９２ｇ（理論値の４５％） Ｒ_f＝０．６７（トルエン／酢酸エチル＝１：１） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋ＮＨ₄）実施例２及び３ ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホン酸３−（２−メトキシカルボニ
ル−インデニル−４−オキシ）−フェニル及び４，４，４−トリフルオロ−１−
ブタンスルホン酸３−（２−メトキシカルボニル−インデニル−７−オキシ）−
フェニル

【０１５０】

【化６９】

【０１５１】 酢酸（９ｍｌ）中の実施例１０Ａ（０．９０４ｇ；１．５２ミリモル）の溶液
及び水（３ｍｌ）中の４８％濃度臭化水素を還流下で２４時間撹拌する。次いで
混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に取り上げ、水で
洗浄する（３ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で
濃縮する。残留物をジクロロメタン（８ｍｌ）中に溶解し、−１０℃において、
且つアルゴン下で、メタノール（０．２４３ｇ、７．６０ミリモル）、Ｎ−エチ
ル−Ｎ’−３−（ジルメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．３
２１ｇ；１．６７ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１９ｇ；
０．１５ミリモル）と混合し、室温で終夜撹拌する。混合物を水で、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃水溶液で２回、及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮す
る。残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（１０：１）を用いてクロマ
トグラフィーにかける。 収量：０．３５７ｍｇ（実施例２及び３の約２：１の混合物の理論値の５１％）
Ｒ_f＝０．４０（トルエン／酢酸エチル＝１０：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．７２（ｔ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，実施例２のイ
ンデニル置換基の１−ＣＨ），７．６９（ｔ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，実施例３のイン
デニル置換基の１−ＣＨ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋ＮＨ₄）実施例４及び５ ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホン酸３−（２−ヒドロキシメチル
−インデニル−４−オキシ）−フェニル（実施例４）及び４，４，４−トリフル
オロ−１−ブタンスルホン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インデニル−７−オ
キシ）−フェニル（実施例５）

【０１５２】

【化７０】

【０１５３】 −７０℃において、且つアルゴン下で、ジクロロメタン中の１Ｍの水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（１．５５ｍｌ；１．５５ミリモル）をジクロロメタン（
１０ｍｌ）中の実施例２及び３の２：１の混合物（２８３ｍｇ、０．６２ミリモ
ル）の溶液に滴下し、混合物を−７０℃で４５分間撹拌する。次いで混合物を−
１０℃に温め、メタノール（１ｍｌ）及び飽和酒石酸カリウムナトリウム（ｓｏ
ｄｉｕｍ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔａｒｔｒａｔｅ）水溶液（２０ｍｌ）と混合
する。水相をジクロロメタンで抽出し（２ｘ５０ｍｌ）、合わせた有機相を乾燥
し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸
エチル＝２：１を用いてクロマトグラフィーにかける。これは実施例４及び５の
約２：１の混合物を与える（Ｒ_f＝０．５６、トルエン／酢酸エチル＝１：１、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋ＮＨ₄））。この混合物（１２０
ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，１０μｍ，
２５０ｘ２０ｍｍ，流量 ６ｍｌ／分，移動相 ３５％ｎ−ヘプタン及び６５％
エタノール，検出 ２６０ｎＭ，Ｔ＝４０℃）により、位置異性体実施例４及び
５に分離する。実施例４ ： 収量：５４ｍｇ 保持時間：４．０１分¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．２（２Ｈ：インダニル置換基の３−
ＣＨ₂），６．７１（１Ｈ；インダニルの１−ＣＨ）ｐｐｍ実施例５ ： 収量：３２ｍｇ 保持時間：４．５４分¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．４８（２Ｈ：インダニル置換基の３
−ＣＨ₂），６．５０（１Ｈ；インダニル置換基の１−ＣＨ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 7/06 7/06 9/10 9/10 11/06 11/06 19/02 19/02 21/00 21/00 25/04 25/04 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 29/00 31/04 31/04 31/12 31/12 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 307/86 Ｃ０７Ｄ 307/86 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅ ｎ，ＢＲＤ (72)発明者 ケルデニヒ，イエルク ドイツ・デー−42113ブツペルタール・ダ ムシユケベーク49 (72)発明者 マウラー，フランク ドイツ・デー−51491オフエラート・シユ タルガルダーシユトラーセ８ (72)発明者 ド・ブリ，ジヤン−マリー−ビクトル ドイツ・デー−51491レスラト・アデレン ホフ36 (72)発明者 フランツ，ユルゲン ドイツ・デー−58456ビツテン・メースマ ンシユトラーセ18 (72)発明者 シユプライアー，ペーター ドイツ・デー−40225デユツセルドルフ・ シユトフエラーブロイヒ５ (72)発明者 フエーリンガー，フエレナ ドイツ・デー−42113ブツペルタール・ア ムホーホジツツ17 (72)発明者 シユーマツハー，ヨアヒム ドイツ・デー−42113ブツペルタール・フ リーダーシユトラーセ５ (72)発明者 ロツク，マイケル−ハロルド デンマーク・デイケイ−2650フビドブレ・ リスプイエルクベイ28 (72)発明者 ホルフアト，エルフイン ドイツ・デー−51373レーフエルクーゼ ン・テオドア−シユトルム−シユトラーセ ４ (72)発明者 フリートル，アルノ ドイツ・デー−51427ベルギツシユグラー トバツハ・イムヒルゲルスフエルト53 (72)発明者 モールス，クラウス−ヘルムート ドイツ・デー−42113ブツペルタール・ビ ルトシユタイク24 (72)発明者 ラダツ，ジークフリート ドイツ・デー−51065ケルン・ヤコブ−ベ ーメ−シユトラーセ21 (72)発明者 ヨルク，ラインハルト ドイツ・デー−42781ハーン・シユプラー ベーク43 Ｆターム(参考） 4C037 QA04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA06 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA08 ZA36 ZA51 ZA59 ZA69 ZA96 ZB02 ZB11 ZB15 ZB31 ZB33 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA19 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA36 ZA51 ZA59 ZA69 ZA71 ZA96 ZB02 ZB11 ZB15 ZB31 ZB33 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB24 AB25 AC13 AC41 AC48

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉ） ［式中、 Ｒ¹は式 【化１】 の基を示し、 ここで Ｒ³及びＲ³’はフェニル二重結合と一緒になって、Ｓ、Ｎ及びＯより成る群か
   らの１つもしくは２つの複素原子又は式−ＮＱの基を含有する５−員の飽和、部
   分的不飽和もしくは芳香族複素環を形成し、 ここで Ｑは水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、 且つここで上記の環系のすべては場合により： ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ
   、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、それはそれ
   自身ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルスルホニルオキシ、アジド、アミノ、モ
   ノ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノもしくはヒ
   ドロキシルにより置換されていることができる、 式−（ＣＯ）_b−ＮＲ⁴Ｒ⁵の基、 ［ここで ｂは０又は１の数を示し、 Ｒ⁴及びＲ⁵は同一もしくは異なり、互いに独立して水素、フェニル、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）−アシル、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₇）−アシル、ベンゾイル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−
   アルキルを示し、それは場合によりアミノ、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ
   、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノで置換されていることができ、 あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵は窒素原子と一緒になって、５−もしくは６−員の飽和複素環を形
   成し、それは場合によりＳ及びＯより成る群からの１つもしくはそれより多いさ
   らなる複素原子及び／又は１つもしくはそれより多い式−ＮＲ⁸の基を含有する
   ことができ、 ここで Ｒ⁸は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アシルを示す］ ならびに 式−ＮＲ⁶−ＳＯ₂−Ｒ⁷の基、 ［ここで Ｒ⁶は水素、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アシルを
   示し、 Ｒ⁷はフェニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］ ならびに式 【化２】 の基、 ［ここで ｃは１、２、３、４、５又は６の数を示し、 Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し
   、 Ｔは式−（ＣＨ₂）_d−の基を示し、 ここで ｄは１、２、３、４、５又は６の数を示すか、 あるいは Ｔは式 【化３】 のアミノ酸基の一部を示し、 ここで Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一もしくは異なり、水素又はメチルを示すか、 あるいは Ｒ¹³は水素又はメチルを示し、 Ｒ¹⁴は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は水
   素又は（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルを示し、 ここで（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルは場合によりメチルチオ、ヒドロキシル、メ
   ルカプト、グアニジルによって又は式−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶もしくは−ＮＲ¹⁷−ＯＣ−の
   基によって置換されていることができ、 ここで Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は互いに独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又はフェニ
   ルを示し、 Ｒ¹⁷はヒドロキシル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ又は上
   記の基−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶を示すか、 あるいは（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルは場合により（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキ
   ル又はフェニルによって置換されていることができ、それはそれ自身ヒドロキシ
   ル、ハロゲンもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシもしくはアミノにより置換され
   ているか、 あるいは（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルは場合によりイミダゾリル又はインドリル
   で置換されていることができ、ここで対応する−ＮＨ官能基は場合により（Ｃ₁
   −Ｃ₆）−アルキルによって又はアミノ保護基によって保護されていることがで
   き、 Ｒ¹¹及びＲ¹²は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は典型
   的アミノ保護基を示すか、 あるいは Ｒ¹¹及びＲ¹²は窒素原子と一緒になって、５−もしくは６−員の飽和複素環を
   形成し、それは場合によりＳ及びＯより成る群からのさらなる複素原子又は式−
   ＮＲ¹⁸の基を含有することができ、 ここで Ｒ¹⁸は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はフェニルを示す］ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基に
   よって、場合によりジェミナル的に、置換されていることができ、 Ａ及びＥは同一もしくは異なり、結合を示すか、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキレン
   を示し、 Ｄは酸素原子を示すか、あるいは式−Ｓ（Ｏ）_e−又は−Ｎ（Ｒ¹⁹）−の基を示
   し、 ここで ｅは０、１又は２の数を示し、 Ｒ⁹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アシルを示し、 Ｇは二重に結合している（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールを示すか、あるいはＳ、Ｎ及
   びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する二重に結合している５−〜
   ７−員の芳香族複素環を示し、それは場合により： ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−
   アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（
   Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシカルボニルならびに式−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂）_f−ＮＲ²⁰ Ｒ²¹、−ＮＲ²²−ＳＯ₂Ｒ²³、−（ＣＨ₂）_g−（ＣＯ）_h−ＮＲ²⁴Ｒ²⁵及び−ＯＲ ²⁶ の基 より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
   置換されていることができ、 ここで ｆは１、２、３又は４の数を示し、 ｇ及びｈは同一もしくは異なり、０又は１の数を示し、 Ｒ²⁰及びＲ²¹は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²²は上記のＲ⁶の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²³は上記のＲ⁷の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²⁴及びＲ²⁵は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一もしくは異な
   るか、 あるいは互いに独立して式 −（ＣＨ₂）_i−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸ の基を示し、 ここで ｉは１、２、３又は４の数を示し、 Ｒ²⁷及びＲ²⁸は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一又は異なり
   、 Ｒ²⁶は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールを示し、 Ｌは式−Ｏ−、−ＮＨ−、 【化４】 の基を示し、 ここで基の左側がＧに結合しており、 且つここでＲ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶及びＲ³⁷は同一
   もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルを示すか、 あるいは Ｒ²⁹は式−ＳＯ₂Ｒ²の基を示し、 Ｒ²は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールを示すか、又はＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最
   高で３個の複素原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは芳香族複素環を示し、
   それは場合により： ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル よる成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
   置換されていることができるか、 あるいは 式 【化５】 の基又はモルホリンを示すか、あるいは Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキルを示すか、あるいは （Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₂）−アルケニル又は（Ｃ₂−Ｃ₁₂）−ア
   ルキニルを示し、それは場合により： ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、アジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）
   −アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−ペルフルオロアルコキシ、部分的にフッ素化され
   た（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、式 【化６】 −ＮＲ³⁸Ｒ³⁹の基 ［ここで Ｒ³⁸及びＲ³⁹は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一もしくは異な
   る］ 場合により： ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア
   ルコキシ及び式−ＮＲ⁴⁰Ｒ⁴¹の基 ［ここで Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹は同一もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は（
   Ｃ₁−Ｃ₆）−アシルを示す］ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
   置換されていることができるフェニル、 ならびにＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有し、場合によ
   り： ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア
   ルコキシ及び式−ＮＲ⁴⁰Ｒ⁴¹の基 ［ここで Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹は上記で定義した通りである］ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
   置換されていることができる５−〜６−員の芳香族複素環 より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
   置換されていることができるか、 あるいは Ｌ及びＲ²は一緒になって式 【化７】 の基を示し、 但し、Ｒ¹はＱが上記で定義した通りである、上記の式 【化８】 の置換されていない基又は置換されている基を示さない］ の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が式 【化９】 の基を示し、 ここで Ｑは水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルを示し、 且つここで上記の環系は場合により： フッ素、塩素、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ ₁ −Ｃ₅）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、それはそれ自身
   フッ素、塩素もしくはヒドロキシルで置換されていることができる、 及び式 【化１０】 の基 より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
   、場合によりジェミナル的に、置換されていることができ、 ここで ｃは１、２、３、４、５又は６の数を示し、 Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し
   、 Ｔは式−（ＣＨ₂）_d−の基を示し、 ここで ｄは１、２、３、４、５又は６の数を示すか、 あるいは Ｔは式 【化１１】 のアミノ酸基の一部を示し、 ここで Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示
   すか、 あるいは Ｒ¹³は水素又はメチルを示し、 Ｒ¹⁴はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又は水
   素を示すか、あるいは （Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、 ここで（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルは場合によりメチルチオ、ヒドロキシル、メ
   ルカプト、グアニジルによって又は式−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶もしくは−ＮＲ¹⁷−ＯＣ−の
   基によって置換されていることができ、 ここで Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は互いに独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はフェニ
   ルを示し、 Ｒ¹⁷はヒドロキシル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ又は上
   記の−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を示すか、 あるいは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルは場合によりシクロプロピル、シクロペン
   チル、シクロヘキシル又はフェニルで置換されていることができ、それはそれ自
   身ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシもしくはア
   ミノで置換されているか、 あるいは Ｒ¹¹及びＲ¹²は同一もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルを示す
   か、 あるいは Ｒ¹¹及びＲ¹²は窒素原子と一緒になってモルホリニル、ピペリジニル又はピペ
   ラジニル環を形成し、 Ａ及びＥが同一もしくは異なり、結合を示すか、あるいは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキ
   レンを示し、 Ｄが酸素原子を示し、 Ｇが二重に結合しているフェニル又はピリジルを示し、それらは場合により： ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−
   アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ ₁ −Ｃ₄）−アルコキシカルボニルならびに式−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂）_f−ＮＲ²⁰Ｒ ²¹ 、−ＮＲ²²−ＳＯ₂Ｒ²³、−（ＣＨ₂）_g−（ＣＯ）_h−ＮＲ²⁴Ｒ²⁵及び−ＯＲ²⁶ の基 より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
   置換されていることができ、 ここで ｆは１、２、３又は４の数を示し、 ｇ及びｈは同一もしくは異なり、０又は１の数を示し、 Ｒ²⁰及びＲ²¹は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²²は上記のＲ⁶の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²³は上記のＲ⁷の意味を有し、この意味と同一又は異なり、 Ｒ²⁴及びＲ²⁵は上記のＲ⁴及びＲ⁵の意味を有し、この意味と同一もしくは異な
   るか、あるいは互いに独立して式−（ＣＨ₂）_i−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸の基を示し、 ここで ｉは１、２又は３の数を示し、 Ｒ²⁷及びＲ²⁸は上記のＲ²⁰及びＲ²¹の意味を有し、この意味と同一又は異な
   り、 Ｒ²⁶はフェニル又はナフチルを示し、 Ｌが式 【化１２】 の基を示し、 ここで基の左側がＧに結合しており、 Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルを示し、それは場合により： フッ素、塩素、臭素、フェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アジド、
   （Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）−ペルフルオロアルコキシ又は部分的
   にフッ素化された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
   置換されていることができる 請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が式 【化１３】 の基を示し、 且つここで上記の環系は場合により： 塩素、フッ素、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルコキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア
   ルキル、それはそれ自身ヒドロキシルで置換されていることができる、 より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
   置換されていることができ、 Ａ及びＥが同一もしくは異なり、結合を示し、 Ｄが酸素原子を示し、 Ｇが二重に結合しているフェニルを示し、それは場合により： ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ ₁ −Ｃ₃）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₃）−アル
   コキシ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
   置換されていることができ、 Ｌが式 【化１４】 の基を示し、 ここで基の左側がＧに結合しており、 Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルを示し、それは場合により： フッ素、塩素、臭素、フェニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチル−
   置換（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ より成る群から選ばれる１つもしくはそれより多い同一もしくは異なる置換基で
   置換されていることができる 請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が式 【化１５】 の基を示し、 Ａ及びＥが結合を示し、 Ｄが酸素原子を示し、 Ｇが二重に結合しているフェニルを示し、それは場合によりフッ素、塩素又は臭
   素で置換されていることができ、 Ｌが式 【化１６】 の基を示し、 ここで基の左側がＧに結合しており、 Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルを示し、それは場合によりフッ素又はトリフルオ
   ロメチルで置換されていることができる 請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩。
5. 【請求項５】 【化１７】 より成る群から選ばれる化合物。
6. 【請求項６】 ［Ａ］一般式（ＩＩ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−Ｈ （ＩＩ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧは上記で示した意味を有し、 Ｍは酸素又は−Ｎ（Ｒ⁴²）−を示し、 ここで Ｒ⁴²は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルを示す］ の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ） Ｒ⁴³−Ｕ−Ｒ² （ＩＩＩ） ［式中、 Ｒ²は請求項１で示した意味を有し、 Ｒ⁴³はハロゲン、好ましくは塩素又はヨウ素を示し、 Ｕは式−ＳＯ₂−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ³⁷)−の基又は単結合を
   示し、 ここで Ｒ³⁷は上記で示した意味を有する］ の化合物と反応させて一般式（Ｉａ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−Ｕ−Ｒ² （Ｉａ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ及びＲ²は上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｂ］一般式（ＩＩ）の化合物を、最初に、酸と混合されたクロロスルホン酸ト
   リアルキルシリル、好ましくはクロロスルホン酸トリメチルシリルと反応させ、
   次いで塩素化剤、好ましくは五塩化リンと反応させて一般式（ＩＶ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−ＳＯ₂−Ｃｌ （ＩＶ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＭは上記で示した意味を有する］ の化合物を得、 続いて不活性溶媒中で、Ｂｚｌ−ＮＥｔ₃ ⁺Ｃｌ^-及び塩基の存在下において一般
   式（Ｖ） Ｈ−Ｖ−Ｒ² （Ｖ） ［式中、 Ｒ²は請求項１で示した意味を有し、 Ｖは酸素又は窒素を示す］ の化合物と反応させて一般式（Ｉｂ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−ＳＯ₂−Ｖ−Ｒ² （Ｉｂ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｖ及びＲ²は上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｃ］一般式（ＶＩ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ’−Ｈ （ＶＩ） ［式中、 Ｒ¹及びＡは上記で示した意味を有し、 Ｄ’は酸素、硫黄又は−Ｎ（Ｒ¹⁹）−を示し、 Ｒ¹⁹は上記で示した意味を有する］ の化合物を一般式（ＶＩＩ） Ｒ⁴⁴−Ｅ−Ｇ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ² （ＶＩＩ） ［式中、 Ｅ、Ｇ及びＲ²は上記で示した意味を有し、 Ｒ⁴⁴は離脱基、好ましくはハロゲン、特に好ましくはフッ素、塩素又は臭素を示
   す］ の化合物と反応させて一般式（Ｉｃ） Ｒ¹−Ａ−Ｄ’−Ｅ−Ｇ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ² （Ｉｃ） ［式中、 Ｒ¹、Ａ、Ｄ’、Ｅ、Ｇ及びＲ²は上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｄ］一般式（Ｉｄ） Ｒ⁴⁵−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉｄ） ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記の意味を有し、 Ｒ⁴⁵は式 【化１８】 の基を示し、 ここで Ｒ⁴⁶は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］ の化合物をクロロギ酸エステル、好ましくはクロロギ酸１−（１−クロロ）エチ
   ル又はクロロギ酸メチルと反応させ、次いで適宜塩基の存在下においてアルコー
   ル、好ましくはメタノールと反応させて一般式（Ｉｅ） Ｒ⁴⁷−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉｅ） ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記で示した意味を有し、 Ｒ⁴⁷は式 【化１９】 の基を示す］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｅ］一般式（Ｉｅ）の化合物を還元剤、好ましくは水素化シアノホウ素ナトリ
   ウムの存在下に、適宜酸の存在下で（Ｃ₁−Ｃ₆）−ケトン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア
   ルデヒドと反応させて一般式（Ｉｆ） Ｒ⁴⁸−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉｆ） ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記で示した意味を有し、 Ｒ⁴⁸は（Ｃ₃−Ｃ₆）−アルケニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｆ］一般式（Ｉｅ）の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において一
   般式（ＶＩＩＩ） Ｒ⁴⁹−Ｑ （ＶＩＩＩ） ［式中、 Ｑは上記で示した意味を有し、 Ｒ⁴⁹は離脱基、好ましくはハロゲンを示す］ の化合物と反応させ、一般式（Ｉｇ） Ｒ⁵⁰−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉｇ） ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記で示した意味を有し、 Ｒ⁵⁰は式 【化２０】 の基を示し、 ここで Ｑは上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは ［Ｇ］一般式（Ｉｈ） 【化２１】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記で示した意味を有する］ の化合物を不活性溶媒中で、例えばＮ−ブロモスクシンイミドを用いて、フリー
   ラジカル臭素化により一般式（Ｉｉ） 【化２２】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記で示した意味を有し、 置換基Ｗ又はＸの１つは臭素を示し、他は水素を示す］ の化合物に変換し、 続いて不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において一般式（ＩＸ） ＣＨ₂（ＣＯ₂Ｒ⁵¹）₂ （ＩＸ） ［式中、 Ｒ⁵¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］ の化合物と反応させて一般式（Ｉｊ） Ｒ⁵²−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ² （Ｉｊ） ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ²は上記の意味を有し、 Ｒ⁵²は式 【化２３】 の基を示し、 ここで Ｒ⁵¹、Ｗ及びＸは上記で示した意味を有する］ の化合物を得、 一般式（Ｘ） 【化２４】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｒ²、Ｗ及びＲ⁵¹は上記の意味を有する］ の化合物を得、 最後にメチルヒドロキシ官能基に還元するか、 あるいは ［Ｈ］Ｒ¹が上記の環を示し、それが式 【化２５】 の基により置換されており、 ここで ｃ、Ｔ、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は上記で示した意味を有する 場合、 一般式（ＸＩ） Ｒ¹−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_c−ＯＨ （ＸＩ） の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基及び助剤の存在下に、一般式（ＸＩＩ） 【化２６】 ［式中、 Ｔは上記で示した意味を有し、 Ｒ¹¹’は水素を示し、 Ｒ¹²’は明細書に記載するアミノ保護基の１つ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオ
   キシカルボニルを示す］ の化合物と反応させ、 通常の方法によりアミノ保護基を開裂させ、 次いで適宜アミノ基をアルデヒド又はケトンを用いて還元的にジアルキル化もし
   くはアルキル化するか、 あるいはハライドを用いてアルキル化もしくはジアルキル化し、 続いて適宜、且つ上記の置換基に依存して、例えばアルキル化又はエステル化の
   ような通常の方法により誘導化し、 最後の段階にテトラヒドロフラン中においてＢＨ₃ｘＳ（ＣＨ₃）₂を用いる還元
   を行い、 純粋なエナンチオマーの場合には、通常の方法によりＨＰＬＣ分離を行い、 適宜、通常の方法により上記の置換基を導入し、誘導体化し、 Ｄ＝−ＳＯ−又は−ＳＯ₂−の場合には、対応するチオエーテル（Ｄ＝Ｓ）につ
   き、通常の方法により酸化を行い、 アンモニウム化合物の場合には、対応するアミンにつきアルキル化を行う ことを特徴とする請求項１〜５に従う新規なアリールスルホンアミド及び類似体
   の製造法。
7. 【請求項７】 少なくとも１種の製薬学的に許容され得る本質的に無毒性の
   ビヒクル又は賦形剤と組み合わせて請求項１〜５のいずれかに従う少なくとも１
   種の化合物を活性成分として含んでなる製薬学的調製物。
8. 【請求項８】 ヒト及び動物の処置における薬剤として用いるための請求項
   １〜５のいずれかに従う化合物。
9. 【請求項９】 神経変性障害の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための
   請求項１〜５のいずれかに従う化合物の使用。
10. 【請求項１０】 脳虚血及び頭部損傷の予防及び／又は処置用の薬剤の製造
    のための請求項１〜５のいずれかに従う化合物の使用。
11. 【請求項１１】 痛みの状態、嘔吐、悪心、緑内障、ゼンソク、食欲不振、
    痙攣、リウマチ、鎮静及び運動障害の処置のための請求項１〜５のいずれかに従
    う化合物の使用。
12. 【請求項１２】 ヒト及び動物におけるバクテリア性及びウィルス性感染、
    自己免疫疾患、骨の関節及び筋肉装置の、内部及び外部器官の、中枢神経系の、
    感覚器官の及び造血系の炎症性もしくは自己免疫学的に関連する疾患の処置のた
    めの請求項１〜５のいずれかに従う化合物の使用。
13. 【請求項１３】 片頭痛及び痙縮の処置のための請求項１〜５のいずれかに
    従う化合物の使用。