JPH11158171A - スルホンアミド置換クロマン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

スルホンアミド置換クロマン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤

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JPH11158171A
JPH11158171A JP10272168A JP27216898A JPH11158171A JP H11158171 A JPH11158171 A JP H11158171A JP 10272168 A JP10272168 A JP 10272168A JP 27216898 A JP27216898 A JP 27216898A JP H11158171 A JPH11158171 A JP H11158171A
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ウーヴエ・ゲルラハ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、次の一般式（Ｉ） 【化１】 で示される新規なアルホンアミド置換クロマン、その製
造方法、医薬としての用途、およびそれらを含有する医
薬製剤を提供するものである。 【解決手段】 この化合物は例えば対応する４位置が逃
核脱離基例えばハロゲンなどで置換されたクロマン化合
物とスルホンアミドとを反応させるなどの種々の方法で
製造することができる。この化合物は、心臓血管疾患、
特に不整脈の予防および治療、胃腸領域の潰瘍の治療、
または下痢性疾患の治療用医薬の製造のための非常に有
効な物質である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は下記式Ｉ：
【化２】 〔式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＢは後に記載する
意味を有する〕の化合物、その製造、および、特に医薬
におけるその使用に関する。化合物は環状アデノシンモ
ノホスフェート（ｃＡＭＰ）により開放されるカリウム
チャンネルまたはＩKsチャンネルに関与し、例えば心臓
血管疾患、特に不整脈の予防および治療のため、胃腸領
域の潰瘍の治療のため、または、下痢性疾患の治療のた
めの医薬活性化合物として特に適している。
【０００２】薬化学においては、近年４−アシルアミノ
クロマン誘導体類がよく研究されている。このクラスで
最も注目されている物質は式Ａのクロマカリムである
（J. Med. Chem., 1986, 29, 2194）。
【化３】
【０００３】クロマカリムおよび他の類縁４−アシルア
ミノクロマン誘導体は平滑筋臓器に対して弛緩作用を有
するため、血管筋弛緩の結果として上昇した血圧を低下
させるため、そして、気道の平滑筋の弛緩の結果として
喘息を治療する際に使用される。これらの製剤に共通な
点は、これらが例えば平滑筋細胞の細胞レベルで作用
し、そこで特定のＡＴＰ感受性Ｋ+チャンネルを開放さ
せる。Ｋ+イオンの流出により誘発される細胞の負電荷
の増大（過分極）は、例えば筋肉の収縮をもたらすよう
な、二次的機序を介した細胞内Ｃａ2+濃度の増大、即
ち、細胞の活性化と対抗して作用する。
【０００４】本発明の式Ｉの化合物は、特にスルホニル
アミノ官能基でアシルアミノ基が置き換えられている点
において上記アシルアミノ誘導体とは構造的に異なる。
クロマカリム（式Ａ）および類縁アシルアミノ化合物は
ＡＴＰ−感受性Ｋ+チャンネルの開放物質として作用す
るが、スルホニルアミノ構造を有する本発明の式Ｉの化
合物は、このＫ+（ＡＴＰ）チャンネルに対する開放作
用は示さず、意外にも環状アデノシンモノホスフェート
（ｃＡＭＰ）によりオープンされ上記Ｋ+（ＡＴＰ）チ
ャンネルとは基本的に異なるＫ+チャンネルに対する強
力で特異的なブロッキング（閉鎖）作用を示す。より最
近の研究によれば、結腸組織中に認められるこのＫ
+（ｃＡＭＰ）チャンネルは、心筋中に認められるＩKs
チャンネルと極めて似ているか、恐らくは同一とも言え
るものである。実際、本発明の式Ｉの化合物はモルモッ
ト心筋細胞におけるＩKsチャンネルに対し、そして更
に、ツメガエル（Xenopus）卵母細胞に発現するＩsKチ
ャンネルに対しても強力なブロッキング作用を示す。Ｋ
+（ｃＡＭＰ）チャンネルまたはＩKsチャンネルをこの
ようにブロッキングする結果、本発明の化合物は生体に
おいて治療上の有用性の高い薬理作用を示す。
【０００５】上記クロマカリムまたはアシルアミノクロ
マン誘導体とは別に、構造的にも生物活性的にも本発明
の式Ｉの化合物とは明らかに異なる４−スルホニルアミ
ノクロマン構造を有する化合物がやはり文献に記載され
ている。即ちＥＰ−Ａ−３１５００９号は、抗血栓作用
および抗アレルギー作用という特徴を有する４−フェニ
ルスルホニルアミノ構造を有するクロマン誘導体を記載
している。ＥＰ−Ａ−３８９８６１号およびＪＰ ０１
２９４６７７号はＫ+（ＡＴＰ）チャンネルの活性化を
介して抗高血圧剤として作用する環状４−スルホニルア
ミノ基を有する３−ヒドロキシクロマンまたはクロメン
の誘導体（例えば化合物Ｂ）を記載している。ＥＰ−Ａ
−３７０９０１号は４−スルホニルアミノ基を有し、Ｎ
原子の残りの原子価は水素原子と結合しているＣＮＳ作
用を有する３−ヒドロキシクロマンまたはクロメン誘導
体を記載している。その他の４−スルホニルアミノクロ
マン誘導体はBioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769
-773；「ベンゾピラン関連カリウムチャンネル開放物質
のＮ−スルホンアミド：グリブリド非感受性平滑筋弛緩
剤から強力な平滑筋収縮剤への変換」およびFEBS Lette
rs 396 (1996), 271-275：「クロマノールによる緩やか
に活性化するＩsKチャンネルの特異的封鎖・・・・」およびP
flueger Arch. -Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-53
0：「ｃＡＭＰ−活性化Ｋ+伝導性の低減により作用する
ウサギ結腸におけるｃＡＭＰ媒介Ｃｌ-分泌の抑制剤の
新しいクラス」に記載されている。
【化４】
【０００６】本発明は下記式Ｉ：
【化５】 〔式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｃ
Ｆ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子１、２、３、４、５ま
たは６個を有するアルキル、またはフェニルであり、こ
れは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ
3、 ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メト
キシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホ
ニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択
される置換基１または２個で置換されているか；あるい
は、Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、
４、５、６、７、８、９または１０個を有するアルキレ
ン鎖であり；Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)
−またはＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、ここで基ＣnＨ2n
中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−Ｓ０2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられ
ることができ；Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチル
であり；Ｒ(１０)は水素、メチル、炭素原子３、４、
５、６、７または８個を有するシクロアルキル、Ｃ
Ｆ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；ｎは０、１、２、
３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(１
１)は水素または炭素原子１、２、３、４、５または６
個を有するアルキルであるか；あるいは、Ｒ(１０)とＲ
(１１)は一緒になって結合となるが、このときｎは３以
上であり；あるいは、Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって炭
素原子３、４、５、６、７または８個を有するアルキレ
ン鎖であり、ここでアルキレン鎖のＣＨ2基１つは−Ｏ
−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−
ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；Ｒ(１２
ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(４)はＲ(１
３)−ＣrＨ2rであり；ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つ
は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−
ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
2−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１４)−で置き
換えられることができ；Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、
２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２
ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；Ｒ(１２ｂ)は
水素、メチルまたはエチルであり；ｙは２または３であ
り；Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子
３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキ
ル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１
６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまた
は炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個
を有する含窒複素環であり、ここでフェニルおよび含窒
複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ 3、
ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキ
シ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニ
ルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択さ
れる置換基１または２個で置換されており；
【０００７】Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して
水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル
であるか；あるいは、Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になっ
て、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2
基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−ま
たは−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることがで
き；Ｒ(１７)は水素または炭素原子１、２または３個を
有するアルキル、−ＣxＨ2 xＯＲ(１２ｃ)であり；Ｒ(１
２ｃ)は水素、メチルまたはエチルであり；ｘは２また
は３であり；ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、
１７、１８、１９または２０であり；置換基Ｒ(５)、Ｒ
(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)の少なくとも１つは−Ｙ−Ｃ
sＨ2 s−Ｒ(１８)、チエニル、フリルまたは炭素原子
１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含
窒複素環であり、ここでチエニル、フリルおよび含窒複
素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、
ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキ
シ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジ
エチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよ
びメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置
換基１または２個で置換されており；Ｙは−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２)
ｄ−または−ＣＯＮＲ(１２ｄ)−であり；ここで各場合
のベンゼン核への結合は左側の原子を介して行われ；Ｒ
(１２ｄ)は水素、メチルまたはエチルであり；ｓは１、
２、３、４、５または６であり；Ｒ(１８)はＮＯ2、Ｃ
Ｎ、ＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、エチル、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ
ＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１つま
たは２つを有する置換フェニルであるか；あるいは、Ｒ
(１８)は炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８また
は９個を有する置換含窒複素環であり、これは、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メ
チル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
よりなる群から選択される置換基１または２個を有する
か；あるいは、Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＳＯ2Ｒ(１
９)、−ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２
０)であり；Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立して
ＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；ｔは０、１、２、３、４、
５または６であり；Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、
Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有す
るシクロアルキル、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２
４)、フェニル、チエニルまたは炭素原子１、２、３、
４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であ
り、ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置
換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、
ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルア
ミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチル
スルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１ま
たは２個で置換されており；Ｒ(２２)およびＲ(２３)は
相互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有す
るアルキルであるか；あるいは、Ｒ(２２)とＲ(２３)は
一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、
うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ
Ｈ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられているこ
とができ；Ｒ(２４)は水素、炭素原子１、２または３個
を有するアルキルであり；そして他の置換基Ｒ(５)、Ｒ
(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)がなお上記定義に該当しない
場合は各々相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、
炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロ
アルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＲ(１２ｅ)またはＮ
Ｒ(１２ｅ)Ｒ(１２ｆ)であり；Ｒ(１２ｅ)およびＲ(１
２ｆ)は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３
または４個を有するアルキルであり；Ｒ(９)は水素、Ｏ
Ｒ(１２ｇ)またはＯＣＯＲ(１２ｇ)であり；Ｒ(１２ｇ)
は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキ
ルであり;Ｂは水素であるか；あるいは、Ｒ(９)とＢは
一緒になって結合を形成する〕の化合物またはその生理
学的に許容し得る塩に関する。
【０００８】式Ｉの好ましい化合物はＲ(１)およびＲ
(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、
炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキ
ル、またはフェニルであり、これは未置換であるか、ま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ
Ｈ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１また
は２個で置換されているか；あるいは、Ｒ(１)とＲ(２)
は一緒になって炭素原子２、３、４、５、６、７、８、
９または１０個を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(３)は
Ｒ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−またはＲ(１０)−Ｃn
Ｈ2n−であり、ここで基ＣnＨ2n中のＣＨ2基１つは−Ｏ
−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ０2−または−
ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；Ｒ(１２
ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(１０)は水
素、メチル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を
有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7で
あり；ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９ま
たは１０であり；Ｒ(１１)は水素または炭素原子１、
２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか；
あるいは、Ｒ(１０)とＲ(１１)は一緒になって結合とな
るが、このときｎは３以上であり；あるいは、Ｒ(３)と
Ｒ(４)は一緒になって炭素原子３、４、５、６、７また
は８個を有するアルキレン鎖であり、ここでアルキレン
鎖のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられ
ることができ；Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチル
であり；Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；ここで基
ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(１４)−または−
ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えられることができ；Ｒ(１
４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキ
ル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２
ｂ)2であり；Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルで
あり；ｙは２または３であり；Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、
Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８
個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−
ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ
(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、
６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、ここ
でフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ 3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メ
チル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
よりなる群から選択される置換基１または２個で置換さ
れており；
【０００９】Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して
水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル
であるか；あるいは、Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になっ
て、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2
基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−ま
たは−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることがで
き；Ｒ(１７)は水素または炭素原子１、２または３個を
有するアルキル、−ＣxＨ2 xＯＲ(１２ｃ)であり；Ｒ(１
２ｃ)は水素、メチルまたはエチルであり；ｘは２また
は３であり；ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、
１７、１８、１９または２０であり；Ｒ(６)は−Ｙ−Ｃ
sＨ2s−Ｒ(１８)、チエニル、フリルまたは炭素原子
１、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複
素環であり、ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環
は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、
メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメ
チルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基
１または２個で置換されており；Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ
−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２)ｄ
−または−ＣＯＮＲ(１２ｄ)−であり；ここで各場合の
ベンゼン核への結合は左側の原子を介して行われ；Ｒ
(１２ｄ)は水素、メチルまたはエチルであり；ｓは１、
２、３、４、５または６であり；Ｒ(１８)はＮＯ2、Ｃ
Ｎ、ＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、エチル、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ
ＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１つま
たは２つを有する置換フェニルであるか；あるいは、Ｒ
(１８)は炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８また
は９個を有する置換含窒複素環であり、これは、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メ
チル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
よりなる群から選択される置換基１または２個を有する
か；あるいは、Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＳＯ2Ｒ(１
９)、−ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２
０)であり；Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立して
ＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；ｔは０、１、２、３、４、
５または６であり；Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、
Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有す
るシクロアルキル、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２
４)、フェニル、チエニルまたは炭素原子１、２、３、
４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であ
り、ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置
換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、
ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルア
ミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチル
スルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１ま
たは２個で置換されており；Ｒ(２２)およびＲ(２３)は
相互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有す
るアルキルであるか；あるいは、Ｒ(２２)とＲ(２３)は
一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、
うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ
Ｈ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられているこ
とができ；Ｒ(２４)は水素、炭素原子１、２または３個
を有するアルキルであり；Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)
は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子
１、２、３、４または５個を有するアルキル、炭素原子
３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキ
ル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＲ(１２ｅ)またはＮＲ(１
２ｅ)Ｒ(１２ｆ)であり；Ｒ(１２ｅ)およびＲ(１２ｆ)
は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または
４個を有するアルキルであり；Ｒ(９)は水素、ＯＲ(１
２ｇ)またはＯＣＯＲ(１２ｇ)であり；Ｒ(１２ｇ)は水
素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルで
あり;Ｂは水素であるか；あるいは、Ｒ(９)とＢは一緒
になって結合を形成する化合物およびその生理学的に許
容し得る塩である。
【００１０】式Ｉの特に好ましい化合物はＲ(１)および
Ｒ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ 3または炭素原子
１、２、３、４、５または６個を有するアルキルである
か；あるいは、Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子
２、３、４、５または６個を有するアルキレン鎖であ
り；Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり；Ｒ(１０)は
メチル、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；ｎは０、１または
２であり；Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；ここで
基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(１４)−または
−ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えられることができ；Ｒ
(１４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアル
キル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１
２ｂ)2であり；Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチル
であり；ｙは２または３であり；Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、
Ｃ2Ｆ5、炭素原子３、４、５、６または７個を有する
シクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ
(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フ
ェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８
または９個を有する含窒複素環であり、ここでフェニル
および含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メ
トキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
ホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選
択される置換基１または２個で置換されており；Ｒ(１
５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素または炭素原
子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；あ
るいは、Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン
基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベン
ジル)−で置き換えられていることができ；Ｒ(１７)は
水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−
ＣxＨ2xＯＲ(１２ｃ)であり;(１２ｃ)は水素、メチルま
たはエチルであり；ｘは２または３であり；ｒは１、
２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１
２であり；Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニ
ル、フリルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、
７、８または９個を有する含窒複素環であり、ここでチ
エニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であるか、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、
メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スルファモイ
ル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよ
りなる群から選択される置換基１または２個で置換され
ており；Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2Ｎ
Ｒ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２ｄ)−または−ＣＯＮＲ(１
２ｄ)−であり；ここで各場合のベンゼン核への結合は
左側の原子を介して行われ；Ｒ(１２ｄ)は水素、メチル
またはエチルであり；ｓは１、２、３、４、５または６
であり；Ｒ(１８)はＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、エチ
ル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１
つまたは２つを有する置換フェニルであるか；あるい
は、Ｒ(１８)はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、
ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルア
ミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチル
スルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１ま
たは２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、６、
７、８または９個を有する置換含窒複素環であるか；あ
るいは、Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＮＲ(１９)Ｒ(２
０)、−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；Ｒ(１９)およ
びＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であ
り；ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ
(２１)は水素、ＣＦ3、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２
４)、 フェニル、チエニルまたは炭素原子１、２、３、
４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であ
り、ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置
換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ
2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１また
は２個で置換されており；Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相
互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有する
アルキルであるか；あるいは、Ｒ(２２)とＲ(２３)は一
緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、う
ちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ
(ＣＨ3)−で置き換えられていることができ；Ｒ(２４)
は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルで
あり；Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して水
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子１、２、３、４または５
個を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＲ(１２
ｅ)であり；Ｒ(１２ｅ)は炭素原子１、２、３または４
個を有するアルキルであり；Ｒ(９)は水素またはＯＨで
あり；Ｂは水素であるか；あるいは、Ｒ(９)とＢは一緒
になって結合を形成する化合物およびその生理学的に許
容し得る塩である。
【００１１】非常に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)お
よびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3または炭素原
子１または２個を有するアルキルであるか；あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４また
は５個を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(３)はメチルま
たはエチルであり；Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであ
り；ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ
−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮ
Ｒ(１４)−で置き換えられることができ；Ｒ(１４)は水
素または炭素原子１または２個を有するアルキルであ
り；Ｒ(１３)は水素、ＣＦ3、 −ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、
−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ
(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、
６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、ここ
でフェニルおよび含窒複素環は未置換であるか、また
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スル
ファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニル
アミノよりなる群から選択される置換基１または２個で
置換されており；Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立
して水素または炭素原子１または２個を有するアルキル
であるか；あるいは、Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になっ
て、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2
基一つは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−で置き
換えられていることができ；Ｒ(１７)は水素または炭素
原子１または２個を有するアルキルであり;ｒは１、
２、３、４、５、６または７であり；Ｒ(６)は−Ｙ−Ｃ
sＨ2s−Ｒ(１８)、チエニル、フリルまたは炭素原子
１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含
窒複素環であり、ここでチエニル、フリルおよび含窒複
素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル
アミノ、ジエチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
ホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選
択される置換基１または２個で置換されており；Ｙは−
Ｏ−または−ＣＯＮＲ(１２ｄ)−であり、ここでベンゼ
ン核への結合は左側の原子を介して行われ；Ｒ(１２ｄ)
は水素、メチルまたはエチルであり；ｓは１、２、３、
４、５または６であり；Ｒ(１８)はＮＨ2、Ｎ(メチ
ル)2、ＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯ
Ｎ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１つまた
は２つを有する置換フェニルであるか；あるいは、Ｒ
(１８)はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ
Ｈ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１また
は２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、６、７、
８または９個を有する置換含窒複素環であるか；あるい
は、Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)または−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ
(２０)であり；Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立し
てＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；ｔは０、１、２または３
であり；Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、ＮＲ(２２)Ｒ(２
３)、−ＯＲ(２４)であり；Ｒ(２２)およびＲ(２３)は
相互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有す
るアルキルであるか；あるいは、Ｒ(２２)とＲ(２３)は
一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、
うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−
Ｎ(ＮＨ3)−で置き換えられていることができ；Ｒ(２
４)は水素、炭素原子１または２個を有するアルキルで
あり；Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；Ｒ
(９)は水素またはＯＨであり；Ｂは水素であるか；ある
いは、Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する化合物
およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００１２】更に好ましい式Ｉの化合物はＲ(１)および
Ｒ(２)はメチルであり；Ｒ(３)はメチルまたはエチルで
あり；Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；ここで基Ｃr
Ｈ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−で置き換えられることが
でき；Ｒ(１３)は水素、ＣＦ3であり；ｒは１、２、
３、４、５または６であり；Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−
Ｒ(１８)、チエニルまたは炭素原子１、２、３、４、
５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでチエニルおよび含窒複素環は未置換であるか、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ジメチルアミ
ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１また
は２個で置換されており；Ｙは−Ｏ−であり；ｓは１、
２、３、４、５または６であり；Ｒ(１８)はＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、メチル、メトキシ、ジメチ
ルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメ
チルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基
１または２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、
６、７、８または９個を有する置換含窒複素環である
か；あるいは、Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)または−ＣＯＮ
Ｒ(１９)Ｒ(２０)であり；Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相
互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；ｔは０、１、
２または３であり；Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、ＮＲ(２
２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)であり；Ｒ(２２)およびＲ
(２３)は相互に独立して水素または炭素原子１または２
個を有するアルキルであり；Ｒ(２４)は水素または炭素
原子１または２個を有するアルキルであり；Ｒ(５)、Ｒ
(７)およびＲ(８)は水素であり；Ｒ(９)は水素であり；
Ｂは水素である化合物およびその生理学的に許容し得る
塩である。
【００１３】アルキル基およびアルキレン基は、直鎖ま
たは分枝鎖であることができる。このことは式Ｃ
rＨ2r′、ＣtＨ2t′、ＣnＨ2nおよびＣsＨ2sのアルキレ
ン基にも適用する。アルキル基およびアルキレン基はま
た、それらが置換されているか、または他の基内に、例
えば、アルコキシ基内に、またはアルキルメルカプト基
内に、またはフッ化アルキル基内に含まれている場合に
は、直鎖または分枝鎖であることができる。アルキル基
の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルであ
る。これらの基から誘導した二価の基、例えば、メチレ
ン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロ
ピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,
３−プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレ
ン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘ
キシレン等がアルキレン基の例である。
【００１４】炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８
または９個を有する含窒複素環は、特に、芳香族系１
−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または
５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾ
リル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−
５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−また
は−５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４
−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソ
オキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−また
は−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−また
は−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル
または−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、
３−、４−または５−イソチアゾリル、１,３,４−チア
ジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジ
アゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジア
ゾール−４−または−５−イル、２−、３−または４−
ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、
３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２
−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１
−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、
３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２
−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリ
ル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イ
ソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−
キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８
−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または
８−キシキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−ま
たは８−フタラジニルである。
【００１５】特に好ましい含窒複素環はピルリル、イミ
ダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。チエニル
は２−および３−チエニルの双方を指す。フリルは２−
および３−フリルである。モノ置換フェニル基は２−、
３−または４−位で置換されることができ、あるいは、
２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または
３,５−位でジ置換されることができる。同様のことを
含窒複素環またはチオフェン基にも相応に適用するもの
とする。１つの基がジ置換される場合は、置換基は同じ
かまたは異なっていることができる。
【００１６】基Ｒ(１)およびＲ(２)が一緒になってアル
キレン鎖を形成する場合は、これらの基はそれらを担持
する炭素原子と一緒になって、式Ｉ内の６員環と炭素原
子１個を共有する環を形成し、即ち、スピロ化合物が存
在することになる。Ｒ(９)とＢが一緒になって結合を形
成する場合は、２Ｈ−クロメン親構造が存在する。Ｒ
(１０)とＲ(１１)が一緒になって結合を形成する場合
は、基Ｒ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−は好ましくは
窒素原子を介して結合した窒素複素環である。Ｒ(１０)
とＲ(１１)が一緒になって結合を形成し、基Ｒ(１０)−
ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−が窒素原子を介して結合した窒
素複素環である場合は、この窒素複素環は好ましくは４
員環または４員環より大きい環、例えば、５員環、６員
環または７員環である。
【００１７】式Ｉの化合物が酸性または塩基性の基１つ
以上、または塩基性の複素環１つ以上を含む場合は、本
発明はまた相当する生理学的または毒性学的に許容し得
る塩、特に製薬上利用可能な塩を包含する。即ち、酸性
の基、例えばＣＯＯＨ基１つ以上を担持する式Ｉの化合
物は、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムま
たはカリウムの塩として、またはアルカリ土類金属の
塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウムの塩とし
て、またはアンモニウム塩、例えばアンモニアまたは有
機性のアミンまたはアミノ酸との塩として使用できる。
塩基性、即ちプロトン化可能な基１つ以上を担持する
か、または塩基性の複素環１つ以上を含む式Ｉの化合物
はまた、無機または有機の酸とのその生理学的に許容し
得る酸付加塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩等の形態で使用でき
る。式Ｉの化合物が１分子中同時に酸性および塩基性の
基を含む場合は、本発明はまた上記した塩形態の他に内
部塩、いわゆるベタインも包含するものとする。塩は、
式Ｉの化合物から慣用的な方法に従って、例えば、溶媒
または分散媒体中酸または塩基を混合するか、または、
陰イオン交換により他の塩から得ることができる。
【００１８】適切な置換が行われる場合、式Ｉの化合物
は立体異性体の形態で存在できる。式Ｉの化合物が不斉
中心１つ以上を有する場合は、これらは相互に独立して
Ｓ型またはＲ型を有することができる。本発明は全ての
可能な立体異性体、例えば、エナンチオマーまたはジア
ステレオマー、および二種以上の立体異性体の形態、例
えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの
所望の比率の混合物も包含する。即ち、本発明は例えば
右旋性および左旋性の両方の対掌体としてエナンチオマ
ー的に純粋な形態の、そして更に、種々の比率の２種の
エナンチオマーの混合物の形態の、または、ラセミ体の
形態のエナンチオマーに関する。シス／トランス異性が
ある場合は、本発明はシス型およびトランス型の両方、
およびこれらの形態の混合物に関する。個々の立体異性
体は、所望により慣用的な方法に従って混合物の分割に
より、あるいは、例えば立体選択的合成により製造でき
る。移動性の水素原子が存在する場合は、本発明はまた
式Ｉの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００１９】式Ｉの化合物はやはり本発明に包含される
種々の化学的工程により製造できる。即ち、式Ｉの化合
物は、例えば、 ａ） 下記式II：
【化６】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ
(８)およびＲ(９)は上記した意味を有し、Ｌは逃核脱離
基、特に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキシ、
トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシである〕の化合物をそれ自体知られ
た方法で、下記式III：
【化７】 〔式中Ｒ(３)およびＲ(４)は上記した意味を有し、Ｍは
水素または好ましくは金属等価物、特に好ましくはリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムである〕のスルホンア
ミドまたはその塩と反応させると；によるか、または、
【００２０】ｂ） 下記式IV：
【化８】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ
(７)、Ｒ(８)およびＲ(９)は上記した意味を有する〕の
化合物を、下記式Ｖ：
【化９】 〔式中Ｒ(３)は上記した意味を有し、Ｗは逃核脱離基、
例えば、フッ素、臭素、１−イミダゾリル、特に塩素で
ある〕のスルホン酸誘導体と反応させること；による
か、または、
【００２１】ｃ） 下記式VI：
【化１０】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ
(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＭは上記した意味を有す
る〕の化合物をアルキル化反応としてそれ自体知られた
方法で、下記式VII： Ｒ(４)−Ｌ VII 〔式中Ｒ(４)およびＬは上記した意味を有する〕のアル
キル化剤と反応させること；によるか、または、
【００２２】ｄ） 式Ｉの化合物：
【化１１】 〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(９)およびＢは上記した意味を有す
る〕において、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)の
位置の少なくとも１ヵ所で、この位置が水素である場合
に、親電子置換反応を行うこと；によるか、または、
【００２３】ｅ） 下記式VIII：
【化１２】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ
(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＢは上記した意味を有し、
ｒ′は１〜９である〕の化合物を、下記式IX、または
Ｘ： Ｒ(１３)−Ｃr″Ｈ2r″−ＮＨＲ(１４) IX Ｒ(１３)−Ｃr″Ｈ2r″−ＯＨ Ｘ 〔式中Ｒ(１３)およびＲ(１４)は上記した意味を有し、
r″は１〜９である〕の化合物とエステル化またはアミ
ド化反応として反応させること；によるか、または、
【００２４】ｆ） 下記式XII：
【化１３】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ
(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)、ｒ′およびＢは上記した意味を
有する〕の化合物を、下記式XIII： Ｒ(１３)−Ｃr″Ｈ2r″−Ｌ XIII 〔式中Ｒ(１３)、ｒ″およびＬは上記した意味を有す
る〕の化合物とアルキル化反応として反応させること；
によるか、または、
【００２５】ｇ） 下記式XIV：
【化１４】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)、Ｙ、ｓおよびＢは上記した意味
を有する〕の化合物をアミド化反応としてＲ(１９)とＲ
(２０)が上記した意味を有する式ＨＮＲ(１９)Ｒ(２０)
の化合物と反応させること；によるか、または、
【００２６】ｈ） 下記式XV：
【化１５】 〔式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＢは上記した意味を有す
る〕の化合物を、アルキル化反応として、Ｒ(１８)、ｓ
およびＬが上記した意味を有する式Ｒ(１８)−ＣsＨ2s
−Ｌの化合物と反応させること；によるか、または、
【００２７】ｉ） 下記式XVI：
【化１６】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)、ＬおよびＢは上記した意味を有
する〕の化合物を、カップリング反応として、Ｈｅｔが
炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を
有する含窒複素環およびチエニルまたはフリルであり、
ＭｅｔはＢ(ＯＨ)2、トリアルキルシリル、アルカリ金
属カチオンまたは容易に置換される有機金属ラジカルで
あるＨｅｔ−Ｍｅｔの化合物と反応させること；による
か、または、
【００２８】ｊ） 下記式XVII：
【化１７】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)および
Ｒ(８)は上記した意味を有する〕の化合物を、式III
〔式中Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＭは上記した意味を有する
か、または、Ｍは好都合にはトリアルキルシリル基、例
えばトリメチルシリル基である〕のスルホンアミドと反
応させて、式Ｉａのクロマノールを得ること；による
か、または、
【００２９】ｋ） 下記式Ｉａ：
【化１８】 〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(８)は上記した意味を有する〕の化合
物を脱離反応において変換し、Ｒ(１)〜Ｒ(８)が上記し
た意味を有する式Ｉｂの化合物を得ること；により得ら
れる。
【００３０】操作法ａ）は式IIIのスルホンアミドまた
はその塩の一つによる式IIの反応性二環系中の脱離基の
親核置換に相当する。塩形態で存在するスルホンアミド
は高い親核性と高い反応性を有するため、遊離のスルホ
ンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合、まずこれ
から塩基の作用によりスルホンアミド塩（式III、Ｍ＝
金属カチオン）を形成することが好ましい。遊離のスル
ホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合は、スル
ホンアミドから塩への脱プロトン化は容器内で行うこと
ができる。好ましくは、アルキル化されないか、または
僅かにのみアルキル化される塩基、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、立体的強ヒンダードアミン、例えば
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエ
チルアミン、または低い親核性を有する他の強窒素塩
基、例えばＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ,
Ｎ′,Ｎ′′′−トリイソプロピルグアニジンなどを用
いる。しかしながら、他の慣用的に使用されている塩
基、他のカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、
例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、またはアルカ
リ土類金属水酸化物、例えばＣａ(ＯＨ)2もまた、反応
に用いることができる。
【００３１】反応は好ましくは溶媒中、特に好ましくは
極性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）、
ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）また
は他のエーテル類、または、例えば、トルエンのような
炭化水素中、またはクロロホルムまたは塩化メチレン等
のようなハロゲン化炭化水素中で行う。ただし、反応は
また極性プロトン性溶媒中、例えば、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、
またはそのオリゴマーおよびその相当するヘミエーテル
またはそのエーテル中で行うこともできる。反応はまた
これらの溶媒の混合物中で行うこともできる。更にまた
溶媒を用いることなく反応を行うこともできる。反応は
好ましくは、−１０〜＋１４０℃の温度範囲で、特に好
ましくは２０〜１００℃の範囲で行う。好都合には、操
作法ａ）は相変換触媒反応条件下で行うこともできる。
【００３２】式IIの化合物は、文献既知の方法に従っ
て、例えば、相当するアルコール（式II、 Ｌ＝−ＯＨ）
から、ハロゲン化水素ＨＬ（Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の作
用により、または、無機酸ハロゲン化物（ＰＯＣｌ3、
ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢr2）の作用によ
り、または、塩素または臭素の単体を用いた、またはＮ
−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＳＯ2Ｃｌ
2（スルフリルクロリド）のようなフリーラジカル活性
化可能なハロゲン化剤を用いた、可視または紫外線波長
領域の高エネルギー光のようなラジカル連鎖開始剤の存
在下、または、アゾジイソブチロニトリルのような化学
的フリーラジカル開始剤の使用による、相当するクロマ
ン誘導体（式II、Ｌ＝Ｈ）のフリーラジカルハロゲン化
により得られる。
【００３３】操作法ｂ）はそれ自体知られ、頻繁に使用
されている、式Ｖの反応性スルホニル化合物、特に、ク
ロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）を式IVのアミノ誘導
体と反応させて式Ｉの相当するスルホンアミド誘導体を
得る工程を記載している。原則として反応は溶媒を用い
ることなく行うことができるが、この種の反応は多くの
場合、溶媒を用いて行う。
【００３４】反応は好ましくは極性溶媒を用いて、好ま
しくは、例えばトリエチルアミン、特にピリジンおよび
その同族体を使用する場合のように、それ自体溶媒とし
て好都合に使用できる塩基の存在下で行う。同様に使用
される溶媒は、例えば、水、脂肪族アルコール、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｓ−
ブタノール、エチレングリコールおよびそのモノマーお
よびオリゴマーのモノアルキルおよびジアルキルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジアルキル化ア
ミド、例えばＤＭＦ、ＤＭＡおよびＴＭＵおよびＨＭＰ
Ａである。反応はこの場合、０〜１６０℃の温度で、好
ましくは２０〜１００℃の温度で行う。
【００３５】式IVのアミンは文献既知の方法により、好
ましくは下記式XX：
【化１９】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ
(８)およびＲ(９)は上記した意味を有し、Ａは酸素であ
る〕の相当するカルボニル化合物から、アンモニアまた
は下記式XXI： Ｒ(４)−ＮＨ2 XXI 〔式中Ｒ(４)は上記した意味を有する〕のアミンの何れ
かを用いて、還元的条件下または接触還元条件下、好ま
しくは、相対的に高い温度で、そしてオートクレーブ中
で得られる。この反応においては、主に式XX（Ａ＝酸
素）のケトンと式XXIのアミンとの容器内の縮合反応に
より、ＡがＲ(４)−Ｎ＝である式XXのシッフ塩基が形成
され、これは即座に、即ち予め単離することなく、還元
反応により式IVのアミンに変換できる。しかしながら、
文献既知の方法に従って、式XXとXXIの化合物から縮合
反応において中間的に形成されたシッフ塩基（式XX、 Ａ
はＲ(４)−Ｎ＝）を製造し、まずこれを単離し、次に適
当な還元剤、例えばＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ
3ＣＮを用いて、または例えばラネーニッケルまたは貴
金属、例えばパラジウムの存在下の接触水素添加によ
り、別工程でこれらを式IVの化合物に変換することも可
能である。
【００３６】Ｒ(４)が水素である式IVの化合物は、例え
ば金属水素化物複合体を用いて、または接触水素添加に
より、オキシムまたはオキシムエーテル（式XX、Ａは＝
Ｎ−ＯＲ、Ｒ＝Ｈまたはアルキル）またはヒドラゾン
（式XX、 Ａは＝Ｎ−ＮＲ2、Ｒは例えばＨまたはアルキ
ル）の還元により、文献既知の方法により好都合に得る
こともできる。これに必要なオキシムおよびヒドラゾン
は好ましくは、それ自体知られた方法で式XX（Ａ＝酸
素）のケトンから、ヒドラジンまたはその誘導体を用い
て、あるいは、例えば塩酸ヒドロキシルアミンを用いて
脱水条件下製造される。特に好都合には、Ｒ(４)が水素
である式IVの化合物は、例えばＮａＣＮＢＨ 3のような
適当な還元剤の存在下、適当なアンモニウム化合物、例
えば酢酸アンモニウムを用いてアミノ化することにより
得ることもできる（J. Am. Chem. Soc. 93, 1971, 289
7）。あるいは、式IVのアミノ誘導体はまた、それ自体
文献既知の方法で、Ｒ(１）、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ
(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＬが上記した意味
を有する式IIの反応性化合物とアンモニアまたはＲ(４)
が上記した意味を有する式XXのアミンのいずれかとの反
応により得ることもできる。
【００３７】操作法ｃ）はスルホンアミドまたはその塩
の１種であるVIの、式VIIのアルキル化剤を用いた、そ
れ自体知られたアルキル化反応を示すものである。操作
法ａ）の反応との類似性に応じて、操作法ａ）で既に詳
述した反応条件を操作法ｃ）にも適用する。そこで既に
記載した塩基の他に、水素化ナトリウムまたはホスファ
ゼン塩基がスルホンアミドの脱プロトン化反応のために
好ましく使用される。スルホンアミド誘導体VI（Ｍ＝
Ｈ）およびその前駆体の製造は、操作法ｂ）で既に記載
した通りであるが、その際、Ｒ(４)は各々の場合水素と
する。アルキル化剤VIIの製造は、類似の文献記載の操
作法により、または操作法ａ）に記載した通り、好まし
くは相当するヒドロキシ化合物（Ｌが−ＯＨである式VI
I）を原料として行う。
【００３８】操作法ｄ）は、各々が水素であるＲ(５)〜
Ｒ(８)で示される位置の１つ以上における親電子置換反
応により、本発明の式Ｉの化合物から他の式Ｉの化合物
へ更に化学変換する工程を説明したものである。好まし
い置換反応を以下に記載する。 １．芳香族ニトロ化を行い１つ以上のニトロ基を導入
し、そのうちの一部または全部を次反応において還元し
てアミノ基とすることができる。アミノ基は更に、後続
反応において、例えば、Sandmeyer反応において、他の
基に変換し、例えばシアノ基を導入することができる。 ２．芳香族ハロゲン化を行い、特に、塩素、臭素または
ヨウ素を導入する。 ３．例えばクロロスルホン酸の作用によりクロロスルホ
ン化を行い、クロロスルホニル基を導入し、これを後の
反応で他の基に、例えばスルホンアミド基に変換するこ
とができる。 ４．フリーデル−クラフツのアシル化を行うことによ
り、フリーデル−クラフツ触媒としてのルイス酸の存在
下、好ましくは無水塩化アルミニウムの存在下、相当す
る酸クロリドの作用によりアシル基またはスルホニル基
を導入する。
【００３９】操作法ｅ）は式Ｘのアルコールを用いた式
VIIIのカルボン酸のエステル化または式IXのアミンを用
いたアミド化を記載したものである。これらの反応に関
する文献に多くの方法が記載されている。これらの反応
は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
を用いて、適切な場合にはヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）を添加しながら、または、Ｏ−〔（シアノ（エトキ
シカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴ
Ｕ）を用いて、カルボン酸を活性化することにより、特
に好都合に行うことができる。しかしながら、反応性の
酸誘導体を知られた方法に従ってまず合成することもで
き、例えば式VIIIのカルボン酸と無機の酸ハロゲンン化
物、例えば、ＳＯＣｌ2との反応により酸クロリドを合
成するか、またはカルボニルジイミダゾールとの反応に
より酸イミダゾリドを合成し、これらはその後、適切な
場合には補助塩基を添加しながら、式ＸまたはIXのアル
コールまたはアミンとの反応に付す。式VIIIのカルボン
酸はａ）〜ｄ）で記載した方法に従って得られるが、た
だし、その際、Ｒ(４)は各々の場合−Ｃr′Ｈ2r′ＣＯ
ＯＨまたは−Ｃr′Ｈ2r′ＣＯＯアルキルであり、そし
て後者の場合、エステルの加水分解をその後更に行う。
【００４０】操作法ｆ）は式XIIIのアルキル化剤を用い
た式XIIのアルコールのアルキル化を記載したものであ
る。この目的のためには、アルコールをまず適当な塩
基、例えば水素化ナトリウムまたはホスファゼン塩基の
作用によりアルコレート塩に変換し、これを次に、適切
な極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、２０〜
１５０℃の温度で、アルキル化剤と反応させる。アルコ
ールから塩への脱プロトン化はまた、容器内で行うこと
もでき、その場合、塩基は好ましくはそれ自体アルキル
化されないもの、例えば、炭酸カリウムを用いる。式XI
Iのアルコールはａ）〜ｄ）に記載した方法に従って得
られるが、ただしその際、Ｒ(４)は各々の場合、−
Ｃr′Ｈ2r′ＯＨまたは−Ｃr′Ｈ2r′ＯＲ（Ｒは適切な
保護基、例えばアセトキシである）である、後者の場
合、保護基の除去をその後更に行う。しかしながら、式
XIIのアルコールはまたＲ(４)が−Ｃr′−Ｈ2r′ＣＯＯ
アルキルである操作法ｅ）で記載した式Ｉのエステルを
例えばリチウムアルミニウムハイドライドで還元するこ
とにより得ることもできる。
【００４１】操作法ｇ）は操作法ｅ）に記載した反応条
件下に行うことができる式ＨＮＲ(１９)Ｒ(２０)のアミ
ンを用いた式XIVのカルボン酸のアミド化を記載したも
のである。式XIVのカルボン酸は例えば操作法ｈ）で記
載した方法と同様にして得るが、この場合、Ｒ(１８)は
ＣＯＯＨまたはＣＯＯアルキルとし、後者の場合はエス
テルの加水分解をその後更に行う。
【００４２】操作法ｈ）は操作法ｆ）で記載した反応条
件下に行うことができる式Ｒ(１８)−ＣsＨ2s−Ｌのア
ルキル化剤を用いた式XVのフェノールのアルキル化に相
当する。式XVのフェノールはａ）〜ｆ）に記載した操作
法により得ることができるが、この場合、各Ｒ(６)はＯ
Ｈ基または適切に保護された誘導体、例えば、ベンジル
エーテルとし、そして保護基の除去をその後更に行う。
【００４３】操作法ｉ）は適当な遷移金属触媒の存在
下、式Ｈｅｔ−Ｍｅｔの複素環との、式XVIのアリール
ハライド、例えばヨウ化物、またはアリールアルキルス
ルホネート、例えばトリフレートのカップリングを記載
したものである。複素環は好ましくは基Ｍｅｔがボロン
酸基、例えばＢ(ＯＨ)2であるものを用い、これをパラ
ジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）および塩
基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下、
式XVIのアリールハライドと、いわゆるSuzukiカップリ
ングにおいて反応させる。ただし、複素環はまた基Ｍｅ
ｔが例えばトリアルキルスズ基（Stilleカップリング）
またはトリアルキルシリル基であるもの、あるいはグリ
ニャール化合物または有機亜鉛化合物のものを使用する
こともできる。この種のカップリングのための適切な反
応条件は文献に記載されている。
【００４４】操作法ｊ）は式IIIのスルホンアミドまた
はその塩の１種による式XVIIのエポキシドの親核開環に
相当する。反応は操作法ａ）で記載した条件と類似の条
件下に行うことができる。化学量論的量より少量の、例
えば２０〜８０％の相当する塩基、例えば水素化ナトリ
ウムの存在下遊離のスルホンアミドを使用することが特
に好都合であることが解っている。同様に、Ｍがトリア
ルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基であるスル
ホンアミド誘導体の使用も好都合であり、その場合、フ
ッ化物、例えばテトラブチルアンモニウムフロリドの存
在下で反応を行うのが好都合である。
【００４５】式XVIIのエポキシドは、文献既知の方法に
従って、下記式XXII：
【化２０】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)および
Ｒ(８)は上記した意味を有する〕の相当するオレフィン
から、適当な無機または有機の過酸化物、例えばＨ2Ｏ2
またはｍ−クロロ過安息香酸の作用により、あるいは、
例えばＮ−ブロモスクシンイミドおよび水との反応によ
りXXIIから得ることのできる相当するブロモヒドリンの
塩基触媒環化により得られる。式XVIIのエポキシドはま
た、例えばTetrahedron Lett. 32, 1991, 5055に記載の
キラルヤコブセン触媒の存在下の酸化により光学的に純
粋な形態の式XXIIのオレフィンから得ることもできる。
式XXIIのオレフィンは、式XX（Ａ＝酸素）のケトンか
ら、カルボニルからＯＨ官能基への還元およびその後の
酸触媒脱離によるか、または、例えばJ. Org. Chem. 38
(1973) 3832に記載のような適当に置換されたアリール
プロパルギルエーテルの熱環化により得ることができ
る。
【００４６】操作法ｋ）は脱離による式Ｉａのクロマノ
ールから式Ｉｂのクロメンへの変換を記載したものであ
る。この目的のためには、クロマノールを酸または塩基
の存在下直接脱水することができ、あるいは、無水酢酸
を用いたアセチル化またはメタンスルホニルクロリドを
用いたメシル化により水酸基の活性化をまず行い、その
後、例えばＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）ととも
に加熱することにより塩基触媒脱離を行うことができ
る。
【００４７】上記した方法とは別に、本発明の式Ｉの化
合物を得る多くの方法が考えられる。即ち、個々の事例
において操作法ａ）〜ｋ）で記載した反応を別の順序で
相互に組み合わせたり、あるいは上記した方法と同様
に、まず基Ｒ(１)〜Ｒ(８)が記載したもの以外の意味を
有する本発明とは異なる化合物を製造し、これをその
後、例えばアルキル化、アミド化等のような置換基の１
つの単純な変換により最終段階で本発明の化合物に変換
することが有用である。
【００４８】全ての操作法の場合において、特定の反応
段階で分子内の官能基を一時的に保護することが適切で
ある場合がある。このような保護基の使用方法は当業者
が良く知るとおりである。対象となる基に対する保護基
の選択およびその導入と除去のための方法は文献に記載
されており、困難なく適宜個々の事例に当てはめること
ができる。
【００４９】式Ｉの化合物は意外にも、環状アデノシン
モノホスフェート（ｃＡＭＰ）により開放され、良く知
られたＫ+（ＡＴＰ）チャンネルとは基本的に異なるＫ+
チャンネルに対して強力で特異的なブロッキング（閉鎖
作用）を有し、そして、結腸組織に認められるこのＫ+
（ｃＡＭＰ）チャンネルは心筋に認められるＩKsチャン
ネルと極めて似ているか、あるいは、恐らく同一であ
る。本発明の化合物に関しては、モルモット心筋細胞中
のＩKsチャンネルに対し、そして、ツメガエル（Xenopu
s）卵母細胞に発現するＩsKチャンネルに対しても強力
なブロッキング作用を示すことができた。Ｋ+（ｃＡＭ
Ｐ）チャンネルまたはＩksチャンネルをこのようにブロ
ッキングする結果、本発明の化合物は生体において治療
上の有用性の高い薬理作用を示し、種々の症候群の治療
および予防のための薬学的に活性な化合物として特に適
している。
【００５０】即ち、本発明の式Ｉの化合物は、促進され
た胃酸分泌の強力な抑制剤の新しい活性化合物クラスと
して卓越している。式Ｉの化合物は、即ち、胃腸領域例
えば十二指腸の潰瘍の治療および予防のための価値有る
薬学的活性化合物である。これらは同様に、その強力な
胃酸分泌抑制作用により、逆流性食道炎の治療および予
防のための優れた治療薬として適している。
【００５１】本発明の式Ｉの化合物は更に、抗下痢作用
を有するという特徴を有し、従って下痢性疾患の治療お
よび予防のための薬学的活性化合物として適している。
本発明の式Ｉの化合物は更に、心臓血管疾患の治療およ
び予防のための薬学的活性化合物として適している。特
に、これらは心房、心室および上室性の不整脈を含む全
ての種類の不整脈、特に活動電位延長により排除できる
心不整脈の治療または予防のために使用できる。これら
は特に、心房細動および心房粗動の治療または予防のた
め、そして、不整脈再発の治療または予防のため、そし
て、心室細動による突然心臓死の防止のために使用でき
る。
【００５２】抗不整脈活性を有する多くの物質が既に市
販されているが、活性、適用範囲および副作用の特徴に
関して本当に満足できる化合物はまだ無く、進歩した抗
不整脈の開発がなお望まれている。いわゆる第IIIクラ
スの多くの知られた抗不整脈剤の作用は活動電位持続時
間の延長による心筋不応時間の増加に基づいている。こ
れは本質的に、種々のＫ+チャンネルを通って細胞から
流出する再分極Ｋ+流の範囲により決定される。高度な
進歩はここではいわゆる「遅延整流」ＩKによるもので
あり、これには２種のサブタイプ、即ち急速活性化ＩKr
と遅延活性化ＩKsが存在する。最も知られた第III種の
抗不整脈剤は、ＩKrを主に、またはこれのみをブロック
する（例えばドフェチリド、ｄ−ソタロール）。しかし
ながら、これらの化合物は低心拍数または正常心拍数で
は前不整脈の危険性を高め、特に「torsades de pointe
s」と称される不整脈が観察されている（D.M. Roden;
“Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug
Therapy" ; Am. J. Cardiol.72 (1993), 44B-49B）。し
かしながら高心拍数またはβ受容体刺激の場合は、Ｉ Kr
ブロッカーの活動電位延長作用は顕著に低減され、これ
は、このような条件下ではＩKsは再分極に対しより強力
に寄与するという事実に起因する。このため、本発明の
物質はＩKsブロッカーとして作用するが、既知のＩKrブ
ロッカーと比較して明らかな利点を有している。一方、
ＩKsチャンネル抑制作用と致命的心不整脈、例えばβア
ドレナリン作用性刺激亢進により誘発されるものとの間
には相関があることが報告されている（例えば、B.T.J.
Colatsky, C.H. Follmer and C.F. Starmer；“Channe
l Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mecha
nism of potassium channel block and its role in su
ppressing and aggravating cardiac arrhythmias"；Ci
rculation 82 (1990), 2235-2242; A.E. Busch, K.Mall
oy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman and J. Ma
ylie, “The novelclass III antiarrhythmics NE-1006
4 and NE-10133 inhibit Ｉsk channelsin xenopus oo
cytes and Ｉks in guinea pig cardiac myocytes"；Bi
ochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265-270参
照）。
【００５３】更に、化合物は心不全、特に鬱血性心疾患
の顕著な改善に寄与し、これは、収縮促進（筋変力作用
腸性の）活性物質、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤
と組み合わせた場合に好都合に得られる。Ｉksのブロッ
キングにより達成できる治療上有用な利点にも関わら
ず、この「遅延整流」サブタイプを抑制するとされた化
合物はこれまでほとんどない。開発中のアジリミドとい
う物質はＩksに対してブロッキング作用を有するが、主
にＩ krをブロックする（選択性１：１０）。ＷＯ−Ａ−
９５／１４４７０はＩksの選択的ブロッカーとしてのベ
ンゾジアゼピンの使用を開示している。他のＩksブロッ
カーを記載した文献としては、FEBS Letters 396 (199
6), 271-275：“Specific blockade of slowly activat
ing Ｉsk channels by chromanols・・・" and Pfluegers
Arch. -Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530：“A n
ew class of inhibitors of cAMP-mediated Cl- secret
ion in rabbit colon, acting by the reduction of cA
MP-activated K+ conductance”がある。しかしながら
記載された３−ヒドロキシクロマノールの力価は本発明
の式Ｉの化合物より低値である。
【００５４】本発明の式Ｉの化合物およびその生理学的
に許容し得る塩は、動物において、好ましくは哺乳類に
おいて、そして特にヒトにおいて、それ自体、相互に混
合して、あるいは医薬製剤の形態で、医薬品として使用
できる。本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉ
の化合物およびその生理学的に許容し得る塩、上記した
症候群の治療および予防におけるその使用、およびその
ための医薬およびＫ+チャンネルブロッキング作用を有
する医薬の製造のためのその使用に関する。本発明は更
にまた、慣用的な製薬上無害な賦形剤および補助剤とと
もに式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し
得る塩の少なくとも１種の有効量を活性成分として含有
する医薬製剤に関する。医薬製剤は通常は、式Ｉの化合
物および／またはその生理学的に許容し得る塩を０.１
〜９０重量％含有する。医薬製剤の製造はそれ自体知ら
れた方法で行うことができる。この目的のためには、式
Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る
塩、および、１種以上の固体または液体の製薬用賦形剤
および／または補助剤を、所望により、他の医薬活性化
合物と組み合わせて、適当な投与形態または剤形とし、
次にこれをヒトの医療または獣医分野の医療において医
薬品として使用できる。
【００５５】本発明の式Ｉの化合物および／またはその
生理学的に許容し得る塩を含有する医薬は、経口、非経
腸、例えば静脈内、肛門、吸入または局所投与でき、好
ましい投与方法は個々の症例、例えば、治療対象となる
疾患の特定の臨床像に応じたものである。所望の医薬製
剤に適する補助剤については当業者が専門知識に基づい
て知るとおりである。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠
剤補助剤および他の活性化合物賦形剤の他に、例えば抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、
保存料、可溶化剤、デポ効果付与剤、緩衝物質または着
色料を使用できる。
【００５６】式Ｉの化合物はまた他の医薬活性化合物と
組み合わせることにより好都合な治療作用を達成するこ
とができる。即ち、心臓血管疾患の治療においては、心
臓血管活性を有する物質との好都合な組み合わせが可能
である。心臓血管疾患のために好都合なこの種の可能で
好都合な組み合わせの要素としては、例えば他の抗不整
脈剤、即ち、第Ｉ、IIまたはIIIクラスの抗不整脈剤、
例えば、ＩKrチャンネルブロッカー、例えばドフェチリ
ドまたは更に別の降圧物質、例えばＡＣＥ阻害剤（例え
ばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンジ
オテンシン拮抗剤、Ｋ+チャンネル活性化剤、更に、α
およびβ受容体ブロッカー、更に交感神経興奮性化合物
およびアドレナリン作用活性を有する化合物、並びに、
Ｎａ+／Ｈ+交換抑制剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、
ホスホジエステラーゼ阻害剤および筋変力作用腸性活性
を有する他の物質、例えばジギタリスグリコシドまたは
利尿剤である。抗生物質活性を有する物質との組み合わ
せ、および、抗潰瘍剤との組み合わせも好都合であり、
例えばＨ2拮抗剤（例えばラニチジン、シメチジン、フ
ァモチジン等）との組み合わせは、胃腸疾患治療のため
に投与する際に特に好都合である。
【００５７】経口投与のためには活性化合物をそれに適
する添加剤、例えば、賦形剤、安定化剤、または不活性
希釈剤と混合し、慣用的な方法で適当な投与形態、例え
ば錠剤、コーティングされた錠剤、ハードカプセル、水
性、アルコール性または油性の溶液とする。使用できる
不活性の賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、
炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ショ糖また
はデンプン、特にトウモロコシデンプンである。製造は
乾性顆粒および湿潤顆粒の双方として行ってよい。適す
る油性の賦形剤または溶媒は、例えば、植物油または動
物性油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。水性
またはアルコール性の溶液に適する溶媒は、例えば、
水、エタノールまたは糖溶液またはこれらの混合物であ
る。他の投与形態のためにも用いられる更に別の補助剤
は、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレ
ングリコールである。
【００５８】皮下または静脈内投与のためには、活性化
合物を所望により可溶化剤、乳化剤または他の補助剤の
ようなこの目的のために慣用的な物質とともに、溶液、
懸濁液または乳液とする。式Ｉの化合物およびその生理
学的に許容し得る塩はまた凍結乾燥でき、得られた凍結
乾燥物は、例えば、注射用または注入用製剤の製造のた
めに使用できる。適する溶媒は、例えば、水、生理食塩
水またはアルコール、例えば、エタノール、プロパノー
ル、グリセロールおよび更には、糖溶液、例えばグルコ
ースまたはマンニトールの溶液、あるいは、上記種々の
溶媒の混合物である。
【００５９】エアゾルまたはスプレーの形態で投与する
ための適当な製剤は、例えば、特にエタノールまたは水
またはこのような溶媒の混合物のような製薬上許容し得
る溶媒中の、式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許
容し得る塩の溶液、懸濁液または乳液である。必要な場
合は、製剤は界面活性剤、乳化剤および安定化剤および
噴射剤のような他の製薬用補助剤も含有できる。このよ
うな製剤は慣用的には、約０.１〜１０重量％、特に約
０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００６０】式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許
容し得る塩の用量は、個々の症例に応じたものであり、
最適な作用を得るための個々の症例の症状に慣用的に適
合させる。ただし当然ながらこれは、治療または予防の
ために用いられる個々の症例における化合物の、投与頻
度、および、力価と作用持続時間により異なり、また、
治療対象となる疾患の性質と重症度、そして、治療対象
となるヒトまたは動物の性別、齢、体重および固体の応
答性により、そして治療が急性かまたは予防的であるか
によっても異なる。慣用的には、体重約７５kgの患者に
投与する場合は、式Ｉの化合物の一日当たり用量は０.
００１mg／kg体重〜１００mg／kg体重、好ましくは、
０.０１mg／kg体重〜２０mg／kg体重である。用量は単
回投与物の形態で投与でき、または、ある回数、例えば
２、３、または４回の個別用量に分割できる。例えば集
中治療室において心不整脈の急性症例を治療する際には
特に、注射または注入、例えば連続静脈注入による非経
腸投与が好都合である。
【００６１】実験の部 略記 ＤＭＡ Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥＡ 酢酸エチル m.p. 融点 in vac. 真空下 solvt 溶媒 ＲＴ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００６２】実施例１ Ｎ−〔６−（３−エトキシプロポキシ）−２,２−ジメ
チルクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホン
アミド
【化２１】 ａ） ２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−オン アセトニトリル１Ｌ中の２,５−ジヒドロキシアセトフ
ェノン１００ｇ（０.６５モル）、ピロリジン１３０ml
（１.５５モル）およびアセトン２９０ml（３.９５モ
ル）の反応混合物を８時間４５℃に加熱した。次に溶媒
を真空下に除去し、残存物をＥＡ １Ｌに溶解した。有
機相を２回希塩酸で洗浄し、活性炭とともに撹拌し、硫
酸マグネシウム上に乾燥し、大部分を濃縮した。石油エ
ーテルと共に残存物を撹拌し、沈殿を吸引濾過した後、
２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン
１０２ｇを得た。融点１５８℃ ｂ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン
−４−オン ６−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン
２５.２ｇ（１３１.２ミリモル）を室温で撹拌しながら
ジエチルケトン３５０ml中に導入し、粉末炭酸カリウム
１８.０ｇ（１３１ミリモル）を添加した後、３０分間
７５℃で撹拌した。６０℃に冷却した後、ベンジルブロ
ミド１５.７ml（１３１ミリモル）を滴加し、２時間後
混合物を真空下に濃縮し、残存物を水で処理し、固体を
吸引濾過した。３７ｇ、融点１０５〜１０７℃
【００６３】ｃ） ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメ
チルクロマン−４−オンオキシム エタノール２７mlおよびピリジン27ml中６−ベンジルオ
キシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン１１.３ｇ
（４０ミリモル）を塩酸ヒドロキシルアミン３.１ｇ
（４４ミリモル）とともに３時間７０℃に加熱し、溶媒
を真空下に留去し、水で析出させることにより生成物１
２.５ｇを得た（融点１０５〜１０８℃）。この生成物
をＥＡに溶解し、乾燥し、濃縮し、石油エーテルを用い
て結晶化させた。融点１１８〜１２０℃ ｄ） ４−アミノ−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメ
チルクロマン ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−
オンオキシム３０ｇをTHF／メタノール（１：１）９０
０mlに溶解し、アンモニア水２５mlで処理し、ラネーニ
ッケルと共に振盪ダック中水素添加した。次に溶媒を吸
引濾過して除き、濾液を真空下に濃縮し、残存物をＥＡ
に溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物を石油エーテ
ルを用いて結晶化させた。２２.９ｇ、融点８６〜８８
℃
【００６４】ｅ） ６−ベンジルオキシ−（４−メチル
スルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン THF８０ml中室温でトリエチルアミン４.２ml（３０ミリ
モル）で４−アミノ−６−ベンジルオキシ−２,２−ジ
メチルクロマン４.０ｇ（１４ミリモル）を処理し、混
合物を３０分間撹拌し、次に、メタンスルホニルクロリ
ド１.９５ｇ（１.３ml、１７ミリモル）で処理し、その
間温度が４０℃に上昇した。次に混合物を２時間還流下
に加熱し、室温で一夜放置し、真空下に濃縮し、残存物
を水で処理し、生成物４.９ｇを得た。融点１６２〜１
６５℃ ｆ） Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルク
ロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド ６−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ
−２,２−ジメチルクロマン７.２ｇ（２０ミリモル）を
ＤＭＡ６０ml中の水素化ナトリウム（８０％分散液）
０.８２ｇ（２７ミリモル）の懸濁液に１０℃で少しず
つ導入した。２時間室温で撹拌した後、ヨウ化エチル
２.２ml（２６.５ミリモル）を滴加し、その間温度は３
２℃に上昇した。次に混合物を２時間３５〜４０℃に加
熱し、真空下に濃縮し、水で処理し、樹脂状の生成物を
ＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をシリカ
ゲル上ｎ−ヘプタン／ＥＡ（２：１）を用いたクロマト
グラフィーに付した。石油エーテル／ジイソプロピルエ
ーテル（１：１）を用いて適切な画分から生成物６ｇを
得た。融点１０４〜１０６℃
【００６５】ｇ） Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒド
ロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホ
ンアミド Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン
−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド１２ｇ
をTHF／メタノール（１：１）２５０mlに溶解し、Ｐｄ
／Ｃを用いて振盪ダック中水素添加した。水素の吸収が
終了した後、触媒を吸引濾過して除き、濾液を濃縮し、
残存物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させ
た。７.７ｇ、融点１６９〜１７０℃ ｈ） Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマ
ン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド１.
５ｇ（５ミリモル）をＤＭＡ６０ml中粉末炭酸カリウム
１.３８ｇ（１０ミリモル）と共に３０分間８０℃に加
熱した。次に３−エトキシ−１−ブロモプロパン４mlを
５０〜６０℃で滴加し、混合物を２時間１１０℃に加熱
し、真空下に濃縮し、冷却後、残存物を水および塩酸水
溶液で処理し、混合物をＥＡで抽出し、有機相を乾燥
し、濃縮し、油性の残存物をｎ−ヘプタン／ＥＡ（２：
１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
た。Ｎ−〔６−（３−エトキシプロポキシ）−２,２−
ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスル
ホンアミド０.９ｇを石油エーテルを用いて適切な画分
から結晶化させた。融点７２〜７４℃
【００６６】実施例２ Ｎ−エチル−Ｎ−〔６−（５−ヒドロキシペンチルオキ
シ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕メタンス
ルホンアミド
【化２２】 ａ） エチル４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミ
ノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕バ
レレート Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド（実施例１
ｇ）１.５ｇ（５ミリモル）をＤＭＡ７５ml中粉末炭酸
カリウム０.７ｇと共に３０分間８０℃で撹拌した。次
にエチル５−ブロモバレレート０.８ml（５ミリモル）
を添加し、混合物を１２０分間１２０℃で撹拌した。反
応が終了（TLC）した後、混合物を真空下に濃縮し、氷
水および塩酸水溶液で処理し、得られた結晶性の粗生成
物をｎ−ヘプタン／ＥＡ（２：１）を用いたシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付した。石油エーテルを用い
て適切な画分を結晶化させた。１.５ｇ、融点６５〜６
７℃ ｂ） 上記化合物０.３５ｇ（０.８ミリモル）を無水TH
F３５ml中０℃でTHF中１Ｍのリチウムアルミニウムハイ
ドライド１.６mlと反応させた（実施例８参照）。ＥＡ
で後処理し、真空下に濃縮した後、石油エーテルを用い
て標題化合物０.２８ｇを結晶化させた。融点７８〜８
０℃
【００６７】実施例３ ５−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２
−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕ペンタン酸（２
−メトキシエチル）アミド
【化２３】 エチル４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−
２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕バレレー
ト（実施例２ａ）０.６ｇをメトキシエチルアミン１０m
l中３日間還流下に加熱した。次に混合物を真空下に濃
縮し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
した。石油エーテルを用いて標題化合物０.２８ｇを結
晶化させた。融点５３〜５５℃
【００６８】実施例４ ５−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２
−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕ペンタン酸（２
−ヒドロキシエチル）アミド
【化２４】 エチル４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−
２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕バレレー
ト（実施例２ａ）０.２ｇを２−ヒドロキシエチルアミ
ン４ml中１時間９０℃のバス温度で加熱した。次に混合
物を塩酸水溶液で処理し、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮
し、残存物を石油エーテルを用いて結晶化させた。標題
化合物０.１６ｇを得た。融点８８〜９０℃
【００６９】実施例５ ４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２
−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）ブチルアミド
【化２５】 ａ） エチル４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミ
ノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕ブ
チレート Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド（実施例１
ｇ）１.０ｇ（３.３ミリモル）をＤＭＡ５０ml中粉末炭
酸カリウム０.４５５ｇと共に３０分間８０〜９０℃で
撹拌した。次にエチル４−ブロモブチレート０.７１ｇ
（０.５５ml，３.６ミリモル）を６０℃で添加し、混合
物を９０分間１１５℃で撹拌した。次にこれを真空下に
濃縮し、残存物を水および塩酸水溶液で処理し、混合物
をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をｎ−
ヘプタン／ＥＡ（３：１）を用いたシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付した。石油エーテルを用いて適切な
画分を結晶化させた。０.７４ｇ、融点４０〜４２℃ ｂ） 上記酪酸エステル０.２ｇを２−アミノエタノー
ル４ml中９５℃のバス温度で撹拌した。次に水冷しなが
ら半濃塩酸でpH１とし、乾燥し、濃縮し、残存物をオイ
ルポンプ上に乾燥し、油性の標題化合物０.２６ｇを得
た。
【００７０】実施例６ ２−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２
−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕−Ｎ−（２−メ
トキシエチル）アセトアミド
【化２６】 ａ） エチル４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミ
ノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕ア
セテート Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド（実施例１
ｇ）１.８ｇ（６ミリモル）をＤＭＡ８０ml中粉末炭酸
カリウム０.８３ｇと共に３０分間８０〜９０℃で撹拌
した。次にエチルブロモアセテート０.７５ml（６.６ミ
リモル）を６０℃で添加し、混合物を９０分間１１０℃
で撹拌した。水および塩酸を添加し、ＥＡに溶解し、乾
燥し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
し、油性の生成物２.４ｇを得た。ｂ） 油性の標題化
合物０.２１ｇを上記エステル０.２４ｇおよび２−メト
キシエチルアミン３mlから実施例５ｂと同様にして得
た。。
【００７１】実施例７ ２−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２
−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）アセトアミド
【化２７】 ２−アミノエタノール３ml中１時間実施例６ａの化合物
０.２３ｇを加熱することにより標題化合物を油性の生
成物０.２３ｇとして得た。
【００７２】実施例８ Ｎ−エチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−
２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕メタンスルホン
アミド
【化２８】 実施例５ａの化合物０.７７ｇ（２ミリモル）を０℃で
無水THF８０ml中THF中１Ｍのリチウムアルミニウムハイ
ドライド４mlで滴下処理した。次に混合物を更に１時間
室温で撹拌し、水および希塩酸で処理し、真空下に濃縮
し、残存物をＥＡで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮し、
残存物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させ、
０.３５ｇを得た。融点７６〜７８℃。母液より更に油
状物０.３ｇを得た。
【００７３】実施例９ Ｎ−〔６−（２−エトキシエトキシ）−２,２−ジメチ
ルクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンア
ミド
【化２９】 Ｎ−エチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−
２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕メタンスルホン
アミド（実施例８）２.３ｇ（６.７ミリモル）を窒素下
ＤＭＡ５０ml中ＮａＨ（８０％懸濁液）０.４８ｇ（約
１０ミリモル）および沃化エチル１.６ml（約２０ミリ
モル）を用いてアルキル化した。後処理し、シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより精製した後、石油
エーテルを用いて適切な画分から標題化合物１.０ｇを
結晶化させた。融点７３〜７５℃
【００７４】実施例１０ Ｎ−エチル−Ｎ−〔６−（（（４−メトキシピリジン−
２−イル）メチル）オキシ）−２,２−ジメチルクロマ
ン−４−イル〕メタンスルホンアミド
【化３０】 Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド（実施例１
ｇ）０.５８ｇ（１.９ミリモル）をＤＭＡ４０ml中Ｎａ
Ｈ（８０％）０.１５ｇ（５ミリモル）と共に３０分間
５０℃で撹拌した。次にＤＭＡ５ml中の４−メトキシ−
２−クロロメチルピリジン塩酸塩０.４ｇ（２ミリモ
ル）の溶液を滴加し、混合物を２時間７５℃に加熱し
た。反応終了後、真空下に濃縮し、残存物を氷水で処理
し、混合物をＥＡで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮し、
残存物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させ
た。０.５ｇを得た。融点８７〜８９℃
【００７５】実施例１１ エタンスルホン酸〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−
２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕メチルアミド
【化３１】 ａ） ６−ベンジルオキシ−４−（エチルスルホニル）
アミノ−２,２−ジメチルクロマン ４−アミノ−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルク
ロマン（実施例１ｄ）８.５ｇ（３０ミリモル）をＴＨ
Ｆ１５０ml中撹拌しながら室温でトリエチルアミン９ml
（６５ミリモル）で処理し、混合物を３０分間撹拌し、
次に、エタンスルホニルクロリド３.５ml（３７.５ミリ
モル）で処理し、その間温度が４０℃に上昇した。次に
混合物を２時間４５℃で撹拌し、実施例１ｅと同様に後
処理シた。生成物８.８ｇを得た。融点１４５〜１４９
℃（水から）。 ｂ） Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルク
ロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド 実施例１ｆと同様にして、６−ベンジルオキシ−４−
（エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマ
ン８.６ｇ（２３ミリモル）を１０℃でＤＭＡ７５ml中
水素化ナトリウム（６０％懸濁液）１ｇ（２５ミリモ
ル）の懸濁液中に少しずつ導入した。２時間室温で撹拌
した後、ヨウ化メチル１.６ml（２５ミリモル）を滴加
し、その間温度は４０℃に上昇した。次に混合物を２時
間３５〜４０℃に加熱し、真空下に濃縮し、残存物を水
で処理し、樹脂状の生成物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥
し、濃縮し、残存物をシリカゲル上ｎ−ヘプタン／ＥＡ
（１：１）を用いたクロマトグラフィーに付した。生成
物７.４ｇを石油エーテル／ジイソプロピルエーテルを
用いて適切な画分から結晶化させた。融点９１〜９３℃
【００７６】ｃ） Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒド
ロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホ
ンアミド Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン
−４−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド７.２
ｇ（１８.５ミリモル）をＴＨＦ／メタノール（１：
１）に溶解し、Ｐｄ／Ｃを用いて振盪ダック中水素添加
した。水素の吸収が終了した後、触媒を吸引濾過して除
き、濾液を濃縮し、残存物をジイソプロピルエーテルを
用いて結晶化させた。５.０ｇ、融点１６０〜１６２℃ ｄ） エチル４−〔４−（メチルエタンスルホニルアミ
ノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕ア
セテート Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド２.１ｇ
（７ミリモル）を実施例６ａと同様にしてＤＭＡ中炭酸
カリウムおよびエチルブロモアセテート０.９ml（８ミ
リモル）と反応させた。ジイソプロピルエーテル／石油
エーテルで処理した後、結晶性の生成物２.５ｇを得
た。融点９２〜９４℃ ｅ） 実施例８と同様にして、リチウムアルミニウムハ
イドライドを用いて上記エステル１.８ｇから標題化合
物を得た。生成物１.３ｇを少量のジイソプロピルエー
テルから結晶化させた。融点８９〜９２℃
【００７７】実施例１２ エタンスルホン酸〔６−（２−エトキシエトキシ）−
２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕メチルアミド
【化３２】 実施例１１の化合物０.５ｇを実施例９と同様にしてＤ
ＭＡ中ＮａＨおよびヨウ化エチルと反応させた。シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーで撹拌した後、石油
エーテルを用いて標題化合物０.４ｇを結晶化させた。
融点７０〜７２℃
【００７８】実施例１３ メチル４−〔４−（エタンスルホニルメチルアミノ）−
２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシメチル〕ベ
ンゾエート
【化３３】 Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（実施例１
１ｃ）０.６ｇ（２ミリモル）ＤＭＡ中、粉末カリ、次
いで４−（メトキシカルボニル）ベンジルブロミド０.
５０５ｇ（２.２ミリモル）と反応させた。生成物をジ
イソプロピルエーテルを用いて結晶化させた。０.７２
ｇ、融点８６〜８８℃
【００７９】実施例１４ ４−〔４−（エタンスルホニルメチルアミノ）−２,２
−ジメチルクロマン−６−イルオキシメチル〕安息香酸
【化３４】 実施例１３のエステル０.６ｇをNaOHの１.５Ｍメタノー
ル溶液５０ml中１時間５０℃で加水分解した。次に混合
物を真空下に濃縮し、残存物を水で処理し、混合物を酸
性化し、溶液が透明になるまでＴＨＦを添加し、沈殿を
吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。標題化合物０.５６
ｇを得た。融点１６８〜１７０℃
【００８０】実施例１５ Ｎ−〔６−（３−エトキシプロポキシ）−２,２−ジメ
チルクロマン−６−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホン
アミド
【化３５】 ａ） Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルク
ロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ６−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ
−２,２−ジメチルクロマン（実施例１ｅ）８.９ｇ（２
５ミリモル）をＤＭＡ７５ml中水素化ナトリウム（６０
％分散液）１.２ｇ（３０ミリモル）の懸濁液に１０℃
で少しずつ導入した。２時間室温で撹拌した後、ヨウ化
メチル１.９ml（３０ミリモル）を滴加し、その間温度
が５０℃に上昇した。次に混合物を２時間５０℃に加熱
し、真空下に濃縮し、残存物を水で処理し、樹脂状の生
成物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物を
ｎ−ヘプタン／ＥＡ（２：１）を用いたシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付した。石油エーテル／ジイソプ
ロピルエーテル（１：１）を用いて適切な画分から生成
物７.４ｇを結晶化させた。融点１１４〜１１６℃
【００８１】ｂ） Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒド
ロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホ
ンアミド Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン
−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド７.３
ｇをＴＨＦ／メタノール（１：１）１００mlに溶解し、
Pd／Cを用いて振盪ダック中水素添加した。水素の吸収
が終了した後、触媒を吸引濾過して除き、濾液を濃縮
し、残存物をジイソプロピルエーテル／石油エーテルを
用いて結晶化させた。５.２ｇ、融点１５９〜１６１℃ ｃ） Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマ
ン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド０.
８２ｇ（２.５ミリモル）をＤＭＡ６０ml中、粉末炭酸
カリウム０.８３ｇ（６ミリモル）と共に３０分間８０
℃に加熱した。次に３−エトキシ−１−ブロモプロパン
２mlを５０〜６０℃で滴加し、混合物を３時間１１０℃
に加熱し、真空下に濃縮し、冷却後、残存物を水および
塩酸水溶液で処理し、ＥＡで抽出し、抽出液を乾燥し、
濃縮し、油性の残存物をｎ−ヘプタン／ＥＡ（３：１）
を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
石油エーテルを用いて適切な画分から標題化合物０.７
４ｇを結晶化させた。融点６１〜６３℃
【００８２】実施例１６ Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２,２−ジメ
チルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）メタンスルホンアミド
【化３６】 ａ） Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルク
ロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタ
ンスルホンアミド ６−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ
−２,２−ジメチルクロマン（実施例１ｅ）８.９ｇ（２
５ミリモル）をＤＭＡ８０ml中水素化ナトリウム（６０
％分散液）０.５４ｇ（３０ミリモル）の懸濁液に１０
℃で少しずつ導入した。３０分間５０℃で撹拌した後、
２−メトキシエチルブロミド２.２ml（２２ミリモル）
を室温で滴加した。次に混合物を１時間１１０℃に加熱
し、真空下に濃縮し、残存物を水および塩酸水溶液で処
理し、樹脂状の生成物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、
濃縮し、残存物をトルエン／ＥＡ（３：１）を用いたシ
リカゲル上のクロマトグラフィーに付した。石油エーテ
ルで適切な画分から生成物２.２ｇを結晶化させた。融
点６６〜６８℃ ｂ） Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマ
ン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンス
ルホンアミド Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン
−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスル
ホンアミド６ｇをＴＨＦ／メタノール（１：１）１００
mlに溶解し、Ｐｄ／Ｃを用いて振盪ダック中水素添加し
た。粗生成物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化
させた。４.６ｇ、融点１１５〜１１７℃
【００８３】ｃ） エチル４−〔４−（（２−メトキシ
エチル）メタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチル
クロマン−６−イルオキシ〕アセテート Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホン
アミド２.６５ｇ（８.０ミリモル）をＤＭＡ１００ml中
ＮａＨ（８０％）０.４８ｇ（１０ミリモル）と共に３
０分間５０℃に加熱した。次にエチルブロモアセテート
１.１ml（１０ミリモル）を実施例６ａと同様に滴加
し、混合物を１時間１００℃に加熱し、真空下に濃縮
し、冷却後、残存物を水および塩酸水溶液で処理し、混
合物をＥＡで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮し、油性の
残存物をｎ−ヘプタン／ＥＡ（１：１）を用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付した。油性の生成物
３.２ｇを得た。 ｄ） 上記エステル２.１ｇ（５ミリモル）をＴＨＦ中
１Ｍのリチウムアルミニウムハイドライド１０mlを用い
てＴＨＦ６０ml中で還元した。シリカゲル上のｎ−ヘプ
タン／ＥＡ（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィ
ーの後、ジイソプロピルエーテルを用いて標題化合物
１.４ｇを結晶化させた。融点６１〜６３℃
【００８４】実施例１７ Ｎ−〔６−（２−エトキシエトキシ）−２,２−ジメチ
ルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）
メタンスルホンアミド
【化３７】 Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２,２−ジメ
チルクロマン４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）
メタンスルホンアミド（実施例１６）０.５６ｇ（１.５
ミリモル）を実施例９と同様にしてＤＭＡ中ＮａＨおよ
びヨウ化エチルと反応させた。ｎ−ヘプタン／ＥＡ
（１：１）用いたカラムクロマトグラフィーの後、油性
の生成物０.３２ｇを得た。
【００８５】実施例１８ ２−｛４−〔メタンスルホニル−（２−メトキシエチ
ル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオ
キシ｝−Ｎ−(２−メトキシエチル)アセトアミド
【化３８】 ４−〔４−（（２−メトキシエチル）メタンスルホニル
アミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキ
シ〕アセテート（実施例１６ｃ）０.４３ｇを２−メト
キシエチルアミン６ml中１時間９０℃に加熱した。油性
の生成物０.４２ｇを実施例５ｂおよび６ｂと同様にし
て得た。
【００８６】実施例１９ Ｎ−〔６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２,２−ジメ
チルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）メタンスルホンアミド
【化３９】 ａ） エチル４−〔４−（（２−メトキシエチル）メタ
ンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６
−イルオキシ〕ブチレート Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホン
アミド（実施例１６ｂ）２.０ｇ（６ミリモル）を実施
例５ａと同様にして炭酸カリウムおよびエチル４−ブロ
モブチレートと反応させた。油性の生成物２.８５ｇを
得た。 ｂ） ＴＨＦ中リチウムアルミニウムハイドライドの１
Ｍ溶液２mlを用いてＴＨＦ中上記エステル０.６ｇ（１.
３５ミリモル）を還元することにより油性の生成物とし
て標題化合物０.４６ｇを得た。
【００８７】実施例２０ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛４−〔メタンス
ルホニル−（２−メトキシエチル）アミノ〕−２,２−
ジメチルクロマン−６−イルオキシ｝ブチルアミド
【化４０】 エチル４−〔４−（（２−メトキシエチル）メタンスル
ホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イル
オキシ〕ブチレート（実施例１９ａ）０.５５ｇを２−
アミノエタノール４ml中２時間９０℃で反応させ、油性
の生成物０.６ｇを得た。
【００８８】実施例２１ Ｎ−〔６−（３−エトキシプロポキシ）−２,２−ジメ
チルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）メタンスルホンアミド
【化４１】 Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホン
アミド（実施例１６ｂ）０.５ｇ（１.５ミリモル）を実
施例１ｇと同様にして炭酸カリウムおよび３−エトキシ
−１−ブロモプロパンと反応させた。ｎ−ヘプタン／Ｅ
Ａ（５：１）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーの後、油性の生成物０.３５ｇを得た。
【００８９】実施例２２ ２−〔４−（エタンスルホニル−（１−プロピル）アミ
ノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕−
Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
【化４２】 ａ） Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルク
ロマン−４−イル〕−Ｎ−（１−プロピル）エタンスル
ホンアミド 実施例１１ｂと同様にして、６−ベンジルオキシ−４−
（エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマ
ン（実施例１１ａ）７.５ｇ（２０ミリモル）をＤＭＡ
１００ml中の水素化ナトリウム（８０％分散液）０.８
２ｇ（２７ミリモル）の懸濁液に１０℃で少しずつ導入
した。２時間室温で撹拌した後、１−プロピルブロミド
２.４ml（２６.２ミリモル）を滴加した。後処理後、残
存物をシリカゲル上ｎ−ヘプタン／ＥＡ（１：１）を用
いたクロマトグラフィーに付し、石油エーテルを用いて
適切な画分から生成物６.０ｇを結晶化させた。融点１
０２〜１０３℃ ｂ） Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマ
ン−４−イル〕−Ｎ−（１−プロピル）エタンスルホン
アミド Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン
−４−イル〕−Ｎ−（１−プロピル）エタンスルホンア
ミド６.０ｇをＴＨＦ／メタノール（１：１）１５０ml
に溶解し、Pd／Cを用いて振盪ダック中水素添加し、生
成物４.４ｇを得た。融点１７３〜１７５℃（石油エー
テルから）。
【００９０】ｃ） エチル４−〔４−（（１−プロピ
ル）エタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロ
マン−６−イルオキシ〕アセテート Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド０.７２ｇ
（２.２ミリモル）を実施例６ａと同様にして炭酸カリ
ウムおよびエチルブロモアセテートと反応させ、生成物
０.４７ｇを得た。融点６２〜６４℃（石油エーテル／
ジイソプロピルエーテルから）。 ｄ） ２−メトキシエチルアミン４mlを用いて上記エス
テル０.１５ｇから標題化合物を得た（実施例６ｂと同
様）（９０℃１時間）。０.１３ｇ、融点９４〜９５℃
（塩酸水溶液）。
【００９１】実施例２３ ２−〔４−（エタンスルホニル−（１−プロピル）アミ
ノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕−
Ｎ−（３−エトキシプロピル）アセトアミド
【化４３】 エチル４−〔４−（（１−プロピル）エチルスルホニル
アミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキ
シ〕アセテート０.１５ｇを実施例５ｂ）および６ｂ）
と同様にして３−エトキシ−１−プロピルアミン４mlと
反応（１時間９５℃）させ、油性の生成物０.１６ｇを
得た。
【００９２】実施例２４ エチル２−〔４−（エタンスルホニル−（１−プロピ
ル）アミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオ
キシ〕−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル）アセトアミ
ド
【化４４】 エチル４−〔４−（（１−プロピル）エタンスルホニル
アミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキ
シ〕アセテート（実施例２２ｃ）０.１９ｇ（０.４５ミ
リモル）をＮ−（２−エチルアミノ）ピペリジン３mlと
反応させた（２時間、１００℃）。樹脂状の生成物とし
て標題化合物０.２２ｇを得た。
【００９３】実施例２５ エタンスルホン酸〔６−（２−メトキシエトキシ）−
２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕（１−プロピ
ル）アミド
【化４５】 Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−（１−プロピル）エタンスルホンアミド
（実施例２２ｂ）０.４９１ｇ（１.５ミリモル）をＤＭ
Ａ中ＮａＨおよび２−メトキシエチルブロミドと反応さ
せた。石油エーテルから標題化合物０.２７ｇを得た。
融点７８〜８０℃
【００９４】実施例２６ エタンスルホン酸（２,２−ジメチル−６−チオフェン
−２−イルクロマン−４−イル）メチルアミド
【化４６】 ａ） エタンスルホン酸（２,２−ジメチルクロマン−
４−イル）メチルアミド２.８３ｇ（１０ミリモル）
（実施例１ａ、ｃ、ｄと同様にして２−ヒドロキシアセ
トフェノンを原料として４−アミノ−２,２−ジメチル
クロマンを得た後、これを実施例１１ａ、ｂと同様に操
作して製造した）を酢酸１６mlに溶解し、酢酸１６ml中
の塩化ヨウ素１.６２ｇ（１０ミリモル）の溶液で滴下
処理した。室温で４時間の後、混合物を濃縮し、残存物
を塩化メチレンで処理した。混合物を炭酸水素ナトリウ
ム溶液で中性となるまで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下
に除去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤ヘプタン／ＥＡ １：１）により精製し、固
体としてエタンスルホン酸（６−ヨード−２,２−ジメ
チルクロマン−４−イル）メチルアミド１.４ｇ（３４
％）を得た。（融点８７〜９２℃） ｂ） エタンスルホン酸（６−ヨード−２,２−ジメチ
ルクロマン−４−イル）メチルアミド４１０mg（１ミリ
モル）をトルエン５mlに溶解し、チオフェンボロン酸１
３０mg（１ミリモル）、エタノール５ml中のパラジウム
テトラキス（トリフェニルホスフィン）４０mgおよび炭
酸セシウムの２モル溶液１.１mlを添加した。混合物を
８０℃で一夜撹拌した。溶媒を除去した後、残存物を塩
化メチレンに溶解し、水で洗浄した。乾燥し、溶媒を除
去した後、得られた残存物をカラムクロマトグラフィー
（溶離剤ヘプタン／酢酸エチル １：１）で精製し、油
状物としてエタンスルホン酸（２,２−ジメチル−６−
チオフェン−２−イルクロマン−４−イル）メチルアミ
ド２６０mg（７１％）を得た。
【００９５】実施例２７ Ｎ−〔６−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−２,２
−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンス
ルホンアミド
【化４７】 Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４
−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（実施例１
５ｂ）０.７ｇ（２.５ミリモル）をＤＭＡ２.５ml中ホ
スファゼン塩基〔ｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジ
ノ）ホスホラン〕１.６ｇ（５.２ミリモル）と共に１時
間室温で撹拌した。次に塩酸ジエチルアミノプロピルク
ロリド０.４８ｇ（２.６ミリモル）を添加し、混合物を
８時間１００℃に加熱した。溶媒を真空下に除去した
後、残存物をＥＡに溶解し、混合物を水で洗浄した。硫
酸マグネシウム上に乾燥し、短シリカゲルカラムを用い
てクロマトグラフィーを行った後、ガラス状の固体とし
てＮ−〔６−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−２,
２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタン
スルホンアミド０.４８ｇを得た。
【００９６】薬理学的検討 ヒト、ラットまたはモルモット由来のＩsKチャンネルを
Xenopus卵母細胞に発現させた。その際、まず卵母細胞
をツメガエルから単離し、濾胞除去した。次にin vitro
合成されたＩsKコードRNAを上記卵母細胞に注入した。
ＩsK蛋白発現２〜８日後、ＩsK流を２微小電極電圧クラ
ンプを用いて卵母細胞中測定した。原則として、ＩsKチ
ャンネルはこの場合、１５秒間持続する電圧上昇を用い
て−１０mVまで賦活化した。バスにはＮａＣｌ ９６m
M、ＫＣｌ ２mM、ＣａＣｌ2 １.８mM、ＭｇＣｌ2 １m
M、ＨＥＰＥＳ ５mM（ＮａＯＨでpH７.５まで滴定）を
含有する溶液を灌流した。これらの実験は室温で実施し
た。データの取得と分析には、Geneclamp増幅器（Axon
Ｉnstruments, Foster City, USA）およびMacLab D/Aコ
ンバーターとソフトウエア（ADInstruments, Castle Hi
ll, Australia）を用いた。本発明の物質を種々の濃度
でバス溶液に添加することにより試験を行った。これら
の物質の作用は、溶液に物質を添加しない場合に得られ
るＩsK 対照流の％抑制として計算した。次にデータをH
illの式を用いて外挿し、各物質の抑制濃度ＩＣ50を求
めた。
【００９７】参考文献 A. E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzij
a, H. Sueβbrich, G.Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ru
ppersberg and F. Lang; “Inhibition of both exogen
ously expressed IsK and endorenous K+ channels in
Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate"; J. Physi
ol. 491(1995), 735-741; T. Takumi,H. Ohkubo and S.
Nakanishi; “Cloning of membrane protein that indu
ces aslow voltage-gated potassium current"; Scienc
e 242(1989), 1042-1045;M. D. Varnum, A. E. Busch,
C. T. Bond, J. Maylie and J. P. Adelman; “The min
k channel underlies the cardiac potassium current
and mediates species-spｅcific responses to protei
n kinase"; C. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 90(1993),
11528-11532.
【００９８】本発明の化合物については、ヒトIsK蛋白
を用いて前述の方法で以下のとおりIC 50値を測定した。化合物 IC50〔μＭ〕 実施例１ ０.４３ 実施例２ １.７１ 実施例３ ６.３６ 実施例８ ７.４３ 実施例９ ０.６９ 実施例１０ 〜８ 実施例１５ ０.３２ 実施例１７ 〜１ 実施例２１ １.７４ 実施例２２ 〜３ 実施例２３ ２.４９ 実施例２６ ０.３８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/04 ３１１ Ｃ０７Ｄ 409/04 ３１１ (72)発明者 ウーヴエ・ゲルラハ ドイツ連邦共和国65795ハツテルスハイム. イム・ハイデツク30 (72)発明者 ハンス・ヨツヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 クラウス・ヴアイトマン ドイツ連邦共和国61476クロンベルク．シ ヤイベンブシユヴエーク２

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｃ
    Ｆ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子１、２、３、４、５ま
    たは６個を有するアルキル、またはフェニルであり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、 ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メ
    トキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
    ホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選
    択される置換基１または２個で置換されているか；ある
    いは、 Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、
    ５、６、７、８、９または１０個を有するアルキレン鎖
    であり；Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−ま
    たはＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、 ここで基ＣnＨ2n中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、
    −Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ０2−または−ＮＲ(１２ａ)−
    で置き換えられることができ；Ｒ(１２ａ)は水素、メチ
    ルまたはエチルであり；Ｒ(１０)は水素、メチル、炭素
    原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアル
    キル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；ｎは０、
    １、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であ
    り；Ｒ(１１)は水素または炭素原子１、２、３、４、５
    または６個を有するアルキルであるか；あるいは、 Ｒ(１０)とＲ(１１)は一緒になって結合となるが、この
    ときｎは３以上であり；あるいは、 Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって炭素原子３、４、５、
    ６、７または８個を有するアルキレン鎖であり、 ここでアルキレン鎖のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ
    −、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(１２
    ａ)−で置き換えられることができ；Ｒ(１２ａ)は水
    素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(４)はＲ(１３)−Ｃ
    rＨ2rであり；ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ
    −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−
    Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
    −ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えら
    れることができ；Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２また
    は３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、
    −ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；Ｒ(１２ｂ)は水素、
    メチルまたはエチルであり；ｙは２または３であり；Ｒ
    (１３)はＨ、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、
    ４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−
    ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−Ｏ
    Ｒ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子
    １、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含
    窒複素環であり、 ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ 3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、
    メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファ
    モイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミ
    ノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換
    されており；Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して
    水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル
    であるか；あるいは、 Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４また
    は５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ
    −、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−
    で置き換えられていることができ；Ｒ(１７)は水素また
    は炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−Ｃx
    Ｈ2 xＯＲ(１２ｃ)であり；Ｒ(１２ｃ)は水素、メチルま
    たはエチルであり；ｘは２または３であり；ｒは０、
    １、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１
    ２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または
    ２０であり；置換基Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ
    (８)の少なくとも１つは−Ｙ−ＣsＨ2 s−Ｒ(１８)、チ
    エニル、フリルまたは炭素原子１、２、３、４、５、
    ６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、 ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であ
    るか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ
    2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、
    ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スル
    ファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニル
    アミノよりなる群から選択される置換基１または２個で
    置換されており；Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ
    −、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−
    ＳＯ2ＮＲ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２)ｄ−または−ＣＯ
    ＮＲ(１２ｄ)−であり；ここで各場合のベンゼン核への
    結合は左側の原子を介して行われ；Ｒ(１２ｄ)は水素、
    メチルまたはエチルであり；ｓは１、２、３、４、５ま
    たは６であり；Ｒ(１８)はＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、Ｎ(メ
    チル)2、ＯＨ、エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、
    −ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ(メチル)2より
    なる群から選択される置換基１つまたは２つを有する置
    換フェニルであるか；あるいは、 Ｒ(１８)は炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８ま
    たは９個を有する置換含窒複素環であり、これは、Ｆ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、
    メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファ
    モイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミ
    ノよりなる群から選択される置換基１または２個を有す
    るか；あるいは、 Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＳＯ2Ｒ(１９)、−ＮＲ(１
    ９)Ｒ(２０)、−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；Ｒ(１
    ９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)
    であり；ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；
    Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、 Ｃ3Ｆ7、炭素原子
    ３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキ
    ル、 ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)、フェニル、チエニ
    ルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８また
    は９個を有する含窒複素環であり、 ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置換で
    あるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ
    2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
    ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
    ルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１また
    は２個で置換されており；Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相
    互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有する
    アルキルであるか；あるいは、 Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４また
    は５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ
    −、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−
    で置き換えられていることができ；Ｒ(２４)は水素、炭
    素原子１、２または３個を有するアルキルであり；そし
    て他の置換基Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)がな
    お上記定義に該当しない場合は各々相互に独立して水
    素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３、４また
    は５個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７
    または８個を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ
    Ｏ2、ＯＲ(１２ｅ)またはＮＲ(１２ｅ)Ｒ(１２ｆ)であ
    り；Ｒ(１２ｅ)およびＲ(１２ｆ)は相互に独立して水素
    または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル
    であり；Ｒ(９)は水素、ＯＲ(１２ｇ)またはＯＣＯＲ
    (１２ｇ)であり；Ｒ(１２ｇ)は水素または炭素原子１、
    ２または３個を有するアルキルであり;Ｂは水素である
    か；あるいは、 Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する〕の化合物ま
    たはその生理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水
    素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子１、２、３、
    ４、５または６個を有するアルキル、またはフェニルで
    あり、 これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メ
    トキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
    ホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選
    択される置換基１または２個で置換されているか；ある
    いは、 Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、
    ５、６、７、８、９または１０個を有するアルキレン鎖
    であり；Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−ま
    たはＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、 ここで基ＣnＨ2n中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、
    −Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ０2−または−ＮＲ(１２ａ)−
    で置き換えられることができ；Ｒ(１２ａ)は水素、メチ
    ルまたはエチルであり；Ｒ(１０)は水素、メチル、炭素
    原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアル
    キル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；ｎは０、
    １、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であ
    り；Ｒ(１１)は水素または炭素原子１、２、３、４、５
    または６個を有するアルキルであるか；あるいは、 Ｒ(１０)とＲ(１１)は一緒になって結合となるが、この
    ときｎは３以上であり；あるいは、 Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって炭素原子３、４、５、
    ６、７または８個を有するアルキレン鎖であり、 ここでアルキレン鎖のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ
    −、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(１２
    ａ)−で置き換えられることができ；Ｒ(１２ａ)は水
    素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(４)はＲ(１３)−Ｃ
    rＨ2rであり；ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ
    −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−
    Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
    −ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えら
    れることができ；Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２また
    は３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、
    −ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；Ｒ(１２ｂ)は水素、
    メチルまたはエチルであり；ｙは２または３であり；Ｒ
    (１３)はＨ、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、
    ４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−
    ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−Ｏ
    Ｒ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子
    １、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含
    窒複素環であり、 ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ 3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、
    メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファ
    モイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミ
    ノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換
    されており；Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して
    水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル
    であるか；あるいは、 Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４また
    は５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ
    −、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−
    で置き換えられていることができ；Ｒ(１７)は水素また
    は炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−Ｃx
    Ｈ2 xＯＲ(１２ｃ)であり；Ｒ(１２ｃ)は水素、メチルま
    たはエチルであり；ｘは２または３であり；ｒは０、
    １、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１
    ２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または
    ２０であり；Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエ
    ニル、フリルまたは炭素原子１、３、４、５、６、７、
    ８または９個を有する含窒複素環であり、 ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であ
    るか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ
    2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、
    ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スル
    ファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニル
    アミノよりなる群から選択される置換基１または２個で
    置換されており；Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ
    −、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−
    ＳＯ2ＮＲ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２)ｄ−または−ＣＯ
    ＮＲ(１２ｄ)−であり；ここで各場合のベンゼン核への
    結合は左側の原子を介して行われ；Ｒ(１２ｄ)は水素、
    メチルまたはエチルであり；ｓは１、２、３、４、５ま
    たは６であり；Ｒ(１８)はＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、Ｎ(メ
    チル)2、ＯＨ、エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、
    −ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ(メチル)2より
    なる群から選択される置換基１つまたは２つを有する置
    換フェニルであるか；あるいは、 Ｒ(１８)は炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８ま
    たは９個を有する置換含窒複素環であり、これは、Ｆ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、
    メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファ
    モイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミ
    ノよりなる群から選択される置換基１または２個を有す
    るか；あるいは、 Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＳＯ2Ｒ(１９)、−ＮＲ(１
    ９)Ｒ(２０)、−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；Ｒ(１
    ９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)
    であり；ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；
    Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、 Ｃ3Ｆ7、炭素原子
    ３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキ
    ル、 ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)、フェニル、チエニ
    ルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８また
    は９個を有する含窒複素環であり、 ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置換で
    あるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ
    2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
    ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
    ルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１また
    は２個で置換されており；Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相
    互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有する
    アルキルであるか；あるいは、 Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４また
    は５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ
    −、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−
    で置き換えられていることができ；Ｒ(２４)は水素、炭
    素原子１、２または３個を有するアルキルであり；Ｒ
    (５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して水素、Ｆ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３、４または５個を
    有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７または８
    個を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＲ
    (１２ｅ)またはＮＲ(１２ｅ)Ｒ(１２ｆ)であり；Ｒ(１
    ２ｅ)およびＲ(１２ｆ)は相互に独立して水素または炭
    素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
    Ｒ(９)は水素、ＯＲ(１２ｇ)またはＯＣＯＲ(１２ｇ)で
    あり；Ｒ(１２ｇ)は水素または炭素原子１、２または３
    個を有するアルキルであり;Ｂは水素であるか；あるい
    は、 Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する請求項１記載
    の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水
    素、ＣＦ3または炭素原子１、２、３、４、５または６
    個を有するアルキルであるか；あるいは、 Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５
    または６個を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(３)はＲ
    (１０)−ＣnＨ2n−であり；Ｒ(１０)はメチル、ＣＦ3ま
    たはＣ2Ｆ5であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ(４)
    はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ
    2基１つは−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ
    −、−ＳＯ2−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１
    ４)−で置き換えられることができ；Ｒ(１４)は水素、
    炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ
    2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；
    Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルであり；ｙは２
    または３であり；Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、炭素
    原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキ
    ル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１
    ６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまた
    は炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個
    を有する含窒複素環であり、 ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチ
    ル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイ
    ル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよ
    りなる群から選択される置換基１または２個で置換され
    ており；Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素
    または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル
    であるか；あるいは、 Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４また
    は５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ
    −、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−
    で置き換えられていることができ；Ｒ(１７)は水素、炭
    素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣxＨ2x
    ＯＲ(１２ｃ)であり;(１２ｃ)は水素、メチルまたはエ
    チルであり；ｘは２または３であり；ｒは１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であ
    り；Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニル、フ
    リルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８ま
    たは９個を有する含窒複素環であり、 ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であ
    るか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、
    ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメ
    チルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スルファ
    モイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミ
    ノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換
    されており；Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
    Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2
    ＮＲ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２ｄ)−または−ＣＯＮＲ
    (１２ｄ)−であり；ここで各場合のベンゼン核への結合
    は左側の原子を介して行われ；Ｒ(１２ｄ)は水素、メチ
    ルまたはエチルであり；ｓは１、２、３、４、５または
    ６であり；Ｒ(１８)はＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、エチ
    ル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、
    −ＣＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１
    つまたは２つを有する置換フェニルであるか；あるい
    は、 Ｒ(１８)はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ
    2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
    ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
    ルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１また
    は２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、６、７、
    ８または９個を有する置換含窒複素環であるか；あるい
    は、 Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−Ｃ
    ＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；Ｒ(１９)およびＲ(２０)
    は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；ｔは０、
    １、２、３、４、５または６であり；Ｒ(２１)は水素、
    ＣＦ3、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)、 フェニ
    ル、チエニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、
    ７、８または９個を有する含窒複素環であり、 ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置換で
    あるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、
    ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ス
    ルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニ
    ルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個
    で置換されており；Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に独
    立して水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキ
    ルであるか；あるいは、 Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４また
    は５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ
    −、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−で置き換えられてい
    ることができ；Ｒ(２４)は水素、炭素原子１、２または
    ３個を有するアルキルであり；Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ
    (８)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子
    １、２、３、４または５個を有するアルキル、ＣＮ、Ｃ
    Ｆ3、ＮＯ2、ＯＲ(１２ｅ)であり；Ｒ(１２ｅ)は炭素原
    子１、２、３または４個を有するアルキルであり；Ｒ
    (９)は水素またはＯＨであり；Ｂは水素であるか；ある
    いは、 Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する請求項１また
    は２記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水
    素、ＣＦ3または炭素原子１または２個を有するアルキ
    ルであるか；あるいは、 Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４また
    は５個を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(３)はメチルま
    たはエチルであり；Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであ
    り；ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ
    −Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮ
    Ｒ(１４)−で置き換えられることができ；Ｒ(１４)は水
    素または炭素原子１または２個を有するアルキルであ
    り；Ｒ(１３)は水素、ＣＦ3、 −ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、
    −ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ
    (１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、
    ６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、 ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるか、ま
    たは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ス
    ルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニ
    ルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個
    で置換されており；Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独
    立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキ
    ルであるか；あるいは、 Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４また
    は５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｎ
    Ｈ−または−Ｎ(ＣＨ3)−で置き換えられていることが
    でき；Ｒ(１７)は水素または炭素原子１または２個を有
    するアルキルであり;ｒは１、２、３、４、５、６また
    は７であり；Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエ
    ニル、フリルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、
    ７、８または９個を有する含窒複素環であり、 ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であ
    るか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、メ
    チルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチル
    アミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチ
    ルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１
    または２個で置換されており；Ｙは−Ｏ−または−ＣＯ
    ＮＲ(１２ｄ)−であり、 ここでベンゼン核への結合は左側の原子を介して行わ
    れ；Ｒ(１２ｄ)は水素、メチルまたはエチルであり；ｓ
    は１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(１８)はＮＨ
    2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチ
    ル、−ＣＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換
    基１つまたは２つを有する置換フェニルであるか；ある
    いは、 Ｒ(１８)はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ
    2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
    ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
    ルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１また
    は２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、６、７、
    ８または９個を有する置換含窒複素環であるか；あるい
    は、 Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)または−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２
    ０)であり；Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立して
    ＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；ｔは０、１、２または３で
    あり；Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、
    −ＯＲ(２４)であり；Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に
    独立して水素、炭素原子１、２または３個を有するアル
    キルであるか；あるいは、 Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４また
    は５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ
    −、−ＮＨ−または−Ｎ(ＮＨ3)−で置き換えられてい
    ることができ；Ｒ(２４)は水素、炭素原子１または２個
    を有するアルキルであり；Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)
    は水素であり；Ｒ(９)は水素またはＯＨであり；Ｂは水
    素であるか；あるいは、 Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する請求項１〜３
    記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ(１)およびＲ(２)はメチルであり；Ｒ
    (３)はメチルまたはエチルであり；Ｒ(４)はＲ(１３)−
    ＣrＨ2rであり；ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−
    Ｏ−で置き換えられることができ；Ｒ(１３)は水素、Ｃ
    Ｆ3であり；ｒは１、２、３、４、５または６であり；
    Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニルまたは炭
    素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有
    する含窒複素環であり、 ここでチエニルおよび含窒複素環は未置換であるか、
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ジメチルアミ
    ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
    ルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１また
    は２個で置換されており；Ｙは−Ｏ−であり；ｓは１、
    ２、３、４、５または６であり；Ｒ(１８)はＦ、Ｃｌ、
    ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、メチル、メトキシ、ジメチ
    ルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメ
    チルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基
    １または２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、
    ６、７、８または９個を有する置換含窒複素環である
    か；あるいは、 Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)または−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２
    ０)であり；Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立して
    ＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；ｔは０、１、２または３で
    あり；Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、
    −ＯＲ(２４)であり；Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に
    独立して水素または炭素原子１または２個を有するアル
    キルであり；Ｒ(２４)は水素または炭素原子１または２
    個を有するアルキルであり；Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ
    (８)は水素であり；Ｒ(９)は水素であり；Ｂは水素であ
    る請求項１〜４記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 医薬として使用するための請求項１〜５
    のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその生理学
    的に許容し得る塩。
  7. 【請求項７】 製薬上許容し得る賦形剤および添加剤、
    および、適切な場合には、更に別の薬理学的に活性のあ
    る化合物１種以上とともに、請求項１〜６の１つ以上に
    記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容
    し得る塩の少なくとも１種の有効量を含有する医薬製
    剤。
  8. 【請求項８】 Ｋ+チャンネル媒介疾患の治療および予
    防のためのＫ+チャンネルブロッキング作用を有する医
    薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉ
    の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の
    使用。
  9. 【請求項９】 胃酸分泌抑制のための医薬の製造のため
    の請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および
    ／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
  10. 【請求項１０】 胃または腸の領域の潰瘍の治療または
    予防用医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記
    載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し
    得る塩の使用。
  11. 【請求項１１】 逆流性食道炎の治療または予防用医薬
    の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの
    化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使
    用。
  12. 【請求項１２】 下痢性疾患の治療または予防用医薬の
    製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化
    合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使
    用。
  13. 【請求項１３】 心房、心室および上室性の不整脈を含
    む全ての種類の不整脈の治療または予防用医薬の製造の
    ための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物お
    よび／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
  14. 【請求項１４】 活動電位延長により排除できる心不整
    脈の治療または予防用医薬の製造のための請求項１〜５
    の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生
    理学的に許容し得る塩の使用。
  15. 【請求項１５】 心房細動または心房粗動の治療または
    予防用の医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に
    記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容
    し得る塩の使用。
  16. 【請求項１６】 不整脈再発の治療または予防、また
    は、心室細動による突然心臓死の防止用医薬の製造のた
    めの請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物およ
    び／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
  17. 【請求項１７】 心不全の治療用医薬の製造のための請
    求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／ま
    たはその生理学的に許容し得る塩の使用。
  18. 【請求項１８】 過剰胃酸分泌抑制、胃または腸領域の
    潰瘍、逆流性食道炎、下痢性疾患の治療または予防、心
    房、心室および上室性の不整脈を含む不整脈、心房細動
    または心房粗動および不整脈再発の治療または予防、ま
    たは、心室細動による突然心臓死の防止用医薬の製造の
    ための請求項１および２の１つ以上に記載の式Ｉの化合
    物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
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