KR19990030120A

KR19990030120A - 설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 이의 약제로서의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제

Info

Publication number: KR19990030120A
Application number: KR1019980039836A
Authority: KR
Inventors: 요아힘 브렌델; 우베 게를라흐; 한스 요헨 랑; 클라우스 바이트만
Original assignee: 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트; 훽스트 마리온 뤼쎌 도이치란드 게엠베하
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1998-09-25
Publication date: 1999-04-26
Also published as: TR199801903A3; ID20967A; CA2248300A1; JPH11158171A; RU2220965C2; HUP9802155A2; AU755735B2; US6177449B1; BR9803367A; TR199801903A2; TW565559B; AU8708298A; EP0906911A1; SK131898A3; CA2248300C; DE59811267D1; NZ332030A; HUP9802155A3; NO984476D0; CN1216763A

Abstract

화학식 1의 화합물은 심장 질환, 특히 부정맥 예방 및 치료용, 위궤양 치료 또는 설사 질환 치료용 약제를 제조하기에 매우 유용한 물질이다.

화학식 1

상기 화학식 1에서,

R(1) 내지 R(9) 및 B는 특허청구의 범위에서 정의한 바와 같다.

Description

설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 이의 약제로서의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제

본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 제조방법 및 특히 약제에서의 용도에 관한 것이다.

위의 화학식 1에서,

R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) 및 B는 아래에서 정의하는 바와 같다.

당해 화합물은 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 개방되는 칼륨 채널 또는 I_Ks에 영향을 미치며, 예를 들면, 심장 질환, 특히 부정맥의 예방과 치료, 위궤양의 치료 또는 설사 질환의 치료를 위한 약제학적 활성 화합물로서 현저하게 적합하다.

최근 몇 년 동안, 약화학 분야에서는 4-아실아미노크로만 유도체 종류가 집중적으로 연구되어 왔다. 이 부류 중 가장 우수한 대표 물질은 화학식 2의 크로마칼림(chromakalim)이다[참고: J. Med. Chem. 1986, 29, 2194].

크로마칼림과 기타 관련된 4-아실아미노크로만 유도체는 평활근 기관에 이완 작용을 하는 화합물이므로, 이들은 혈관 근육을 이완시켜 상승된 혈압을 저하시키고, 기도의 평활근을 이완시켜 천식을 치료하는 데 사용된다. 이들 모든 제제는 세포(예: 평활근 세포) 수준에서 작용하여 세포에서 특정 ATP-감지 K⁺채널을 개방시키는 것이 통상적이다. K⁺이온의 유출에 의해 유도된 세포 내의 음전하의 증가(과극성화)는 또 다른 메카니즘을 통해 세포 내 Ca²⁺농도의 증가를 방해하고, 이로써 예를 들면 근육 수축을 유도하는 세포 활성화를 방해한다.

본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은, 구조적으로 특히 아실아미노 그룹이 설포닐아미노 작용성 그룹으로 치환되어 이들 아실아미노 유도체와는 상이하다. 크로마칼림(화학식 2)과 아실아미노 화합물 동족체가 ATP-감지 K⁺채널의 개방제로서 작용하는 반면, 설포닐아미노 구조를 갖는 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 K⁺(ATP)채널을 개방시키는 작용을 하지 않지만, 놀랍게도 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 개방되는 K⁺채널에 대하여 강하고 특이적인 차단(패쇄) 작용을 하며, 언급한 K⁺(ATP)채널과 기본적으로 상이하다. 보다 최근의 연구에 의하면, 결장 조직에서 동정한 K⁺(cAMP)채널은 심장 근육에서 동정한 I_Ks채널과 매우 유사하며, 동일할 수도 있다. 사실, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 기니 피그(guinea-pig)의 심근세포 내의 I_Ks채널 및 또한 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 발현되는 I_sk채널에 대해 강한 차단 작용을 나타낼 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 이와 같이 K⁺(cAMP)채널 또는 I_Ks채널을 차단함으로써, 생체 내에서 높은 치료학적 유용성을 갖는 약리학적 작용을 나타낸다.

또한, 위에서 언급한 크로마칼림 또는 아실아미노크로만 유도체와는 별도로, 구조와 생물학적 작용 둘다에 있어서 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물과 현저하게 상이한, 4-설포닐아미노크로만 구조를 갖는 화합물이 문헌에 기재되어 있다. 따라서, EP-A-315 009에는 항혈전성과 항알레르기성이 뛰어난, 4-페닐설포닐아미노 구조를 갖는 크로만 유도체가 기재되어 있다. EP-A-389 861과 JP 01294677에는 3-하이드록시크로만 또는 사이클릭 4-설포닐아미노 그룹을 갖는 크로멘 유도체(예: 화학식 3)가 기재되어 있으며, 이들은 K⁺(ATP)채널의 활성화를 통해 혈압강하제로서 작용한다. EP-A-370 901에는 3-하이드록시크로만 또는 N원자의 나머지 결합이 수소 원자와 공유결합되어 있는 4-설포닐아미노 그룹을 갖는 크로멘 유도체가 기재되어 있으며, 이것은 CNS 작용을 한다. 추가의 4-설포닐아미노크로만 유도체가 문헌에 기재되어 있다[참고: Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(1994), 769-773, N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors; FEBS Letters 396(1996), 271-275, Specific blockade of slowly activating I_skchannels by chromanols....; Pflugers Arch. -Eur. J. Physiol. 429(1995), 517-530, A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl^-secretion in rabbit colon, acting by the reducton of cAMP-activated K⁺conductance].

본 발명의 목적은 K⁺(cAMP) 또는 I_ks채널을 차단함으로써, 심장 질환, 특히 부정맥 예방 및 치료, 위궤양 치료 또는 설사 질환 치료용 약제학적 활성 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.

화학식 1

위의 화학식 1에서,

R(1)과 R(2)는 서로 독립적으로 수소, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나,

R(1)과 R(2)는 함께 탄소수 2 내지 10의 알킬렌 쇄를 형성하고,

R(3)은 R(10)-C_nH_2n-NR(11)- 또는 R(10)-C_nH_2n-{여기서, C_nH_2n그룹 내의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NR(12a)-[여기서, R(12a)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]로 치환될 수 있고; R(10)은 수소, 메틸, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CF₃, C₂F₅또는 C₃F₇이고; n은 0 내지 10의 정수이고; R(11)은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나; n이 3보다 작은 경우, R(10)과 R(11)은 함께 결합을 형성한다}이거나,

R(3)은 R(4)와 함께 탄소수 3 내지 8의 알킬렌 쇄{여기서, 알킬렌 쇄의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NR(12a)-[여기서, R(12a)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]로 치환될 수 있다}를 형성하고,

R(4)는 R(13)-C_rH_2r{여기서, C_rH_2r그룹의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(14)- 또는 -CONR(14)-[여기서, R(14)는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, -C_yH_2y-OR(12b) 또는 -C_yH_2y-NR(12b)₂(여기서, R(12b)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, y는 2 또는 3이다)이다]이고; R(13)은 H, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐과 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(15)와 R(16)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나; R(15)와 R(16)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -N(벤질)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(17)은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 -C_xH_2xOR(12c)(여기서, R(12c)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, x는 2 또는 3이다)이다]이고; r은 0 내지 20의 정수이다}이고,

R(5), R(6), R(7) 및 R(8) 중 하나 이상의 치환체는 -Y-C_SH_2S-R(18), 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; Y는 -O-, -CO-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(12d)-, -NR(12d)- 또는 -CONR(12d)-[여기서, 벤젠 핵에 대한 결합은, 각각의 경우, 왼쪽 원자를 통해 이루어지고, R(12d)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]이고; s는 1 내지 6의 정수이고; R(18)은 NO₂, CN, NH₂, N(메틸)₂, OH, 에틸, -COOH, -COO메틸, -COO에틸, -CONH₂및 -CON(메틸)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나; R(18)은 F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된, 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클이거나; R(18)은 -OR(19), -SO₂R(19), -NR(19)R(20), -CONR(19)R(20)[여기서, R(19)와 R(20)은 서로 독립적으로 C_tH_2t-R(21)(여기서, t는 0 내지 6의 정수이고; R(21)은 수소, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, NR(22)R(23), -OR(24), 페닐, 티에닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클여기서, 페닐, 티에닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(22)와 R(23)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나; R(22)와 R(23)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -N(벤질)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다이다)이다]이다}이고,

위에서 정의되지 않은 나머지 치환체 R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF₃, NO₂, OR(12e) 또는 NR(12e)R(12f){여기서, R(12e)와 R(12f)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다}이고; R(9)는 수소, OR(12g) 또는 OCOR(12g){여기서, R(12g)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다}이고,

B는 수소이거나,

R(9)와 B는 함께 결합을 형성한다.

바람직한 화학식 1의 화합물은,

R(1)과 R(2)가 서로 독립적으로 수소, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나,

R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2 내지 10의 알킬렌 쇄를 형성하고,

R(3)이 R(10)-C_nH_2n-NR(11)- 또는 R(10)-C_nH_2n-{여기서, C_nH_2n그룹 내의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NR(12a)-[여기서, R(12a)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]로 치환될 수 있고; R(10)은 수소, 메틸, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CF₃, C₂F₅또는 C₃F₇이고; n은 0 내지 10의 정수이고; R(11)은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나; n이 3 이상인 경우, R(10)과 R(11)은 함께 결합을 형성한다}이거나,

R(3)이 R(4)와 함께 탄소수 3 내지 8의 알킬렌 쇄{여기서, 알킬렌 쇄의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NR(12a)-[여기서, R(12a)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]로 치환될 수 있다}를 형성하고,

R(4)가 R(13)-C_rH_2r{여기서, C_rH_2r그룹 내의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(14)- 또는 -CONR(14)-[여기서, R(14)는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, -C_yH_2y-OR(12b), -C_yH_2y-NR(12b)₂(여기서, R(12b)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, y는 2 또는 3이다)이다]이고; R(13)은 H, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐과 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(15)와 R(16)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나; R(15)와 R(16)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -N(벤질)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(17)은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 -C_xH_2xOR(12c)(여기서, R(12c)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, x는 2 또는 3이다)이다]이고; r은 0 내지 20의 정수이다}이고,

R(6)이 -Y-C_SH_2S-R(18), 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; Y는 -O-, -CO-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(12d)-, -NR(12d)- 또는 -CONR(12d)-[여기서, 벤젠 핵에 대한 결합은, 각각의 경우, 왼쪽 원자를 통해 이루어지고; R(12d)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]이고; s는 1 내지 6의 정수이고; R(18)은 NO₂, CN, NH₂, N(메틸)₂, OH, 에틸, -COOH, -COO메틸, -COO에틸, -CONH₂및 -CON(메틸)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나; R(18)은 F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된, 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클이거나; R(18)은 -OR(19), -SO₂R(19), -NR(19)R(20), -CONR(19)R(20)[여기서, R(19)와 R(20)은 서로 독립적으로 C_tH_2t-R(21)(여기서, t는 0 내지 6의 정수이고; R(21)은 수소, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, NR(22)R(23), -OR(24), 페닐, 티에닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클여기서, 페닐, 티에닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(22)와 R(23)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나; R(22)와 R(23)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -N(벤질)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다이다)이다]이다}이고,

R(5), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF₃, NO₂, OR(12e) 또는 NR(12e)R(12f){여기서, R(12e)와 R(12f)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다}이고,

R(9)가 수소, OR(12g) 또는 OCOR(12g){여기서, R(12g)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다}이고,

B가 수소이거나,

R(9)와 B가 함께 결합을 형성하는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.

특히 바람직한 화학식 1의 화합물은,

R(1)과 R(2)가 서로 독립적으로 수소, CF₃또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나,

R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 쇄를 형성하고,

R(3)이 R(10)-C_nH_2n-{여기서, R(10)은 메틸, CF₃또는 C₂F₅이고,

n은 0, 1 또는 2이다}이고,

R(4)가 R(13)-C_rH_2r{여기서, C_rH_2r그룹 내의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(14)- 또는 -CONR(14)-[여기서, R(14)는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, -C_yH_2y-OR(12b), -C_yH_2y-NR(12b)₂(여기서, R(12b)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, y는 2 또는 3이다)이다]이고; R(13)은 H, CF₃, C₂F₅, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐과 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(15)와 R(16)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나; R(15)와 R(16)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -N(벤질)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(17)은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 -C_xH_2xOR(12c)(여기서, R(12c)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, x는 2 또는 3이다)이다]이고; r은 1 내지 12의 정수이다}이고,

R(6)이 -Y-C_SH_2S-R(18), 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; Y는 -O-, -CO-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(12d)-, -NR(12d)- 또는 -CONR(12d)-[여기서, 벤젠 핵에 대한 결합은, 각각의 경우, 왼쪽 원자를 통해 이루어지고; R(12d)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]이고; s는 1 내지 6의 정수이고; R(18)은 NH₂, N(메틸)₂, OH, 에틸, -COO메틸, -COO에틸, -CONH₂및 -CON(메틸)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나; R(18)은 F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된, 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클이거나; R(18)은 -OR(19), -NR(19)R(20), -CONR(19)R(20)[여기서, R(19)와 R(20)은 서로 독립적으로 C_tH_2t-R(21)(여기서, t는 0 내지 6의 정수이고; R(21)은 수소, CF₃, NR(22)R(23), -OR(24), 페닐, 티에닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클여기서, 페닐, 티에닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(22)와 R(23)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나; R(22)와 R(23)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다이다)이다]이다}이고,

R(5), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, 탄소수 1 내지 5의 알킬, CN, CF₃, NO₂또는 OR(12e){여기서, R(12e)는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다}이고,

R(9)가 수소 또는 OH이고,

B가 수소이거나,

매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은,

R(1)과 R(2)가 서로 독립적으로 수소, CF₃또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이거나,

R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2 내지 5의 알킬렌 쇄를 형성하고,

R(3)이 메틸 또는 에틸이고,

R(4)가 R(13)-C_rH_2r{여기서, C_rH_2r그룹의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CO-O-, -O-CO-, -NR(14)- 또는 -CONR(14)-[여기서, R(14)는 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다]이고; R(13)은 수소, CF₃, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐과 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF₃, 메틸, 메톡시, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(15)와 R(16)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이거나; R(15)와 R(16)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(17)은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다]이고; r은 1 내지 7의 정수이다}이고,

R(6)이 -Y-C_SH_2S-R(18), 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF₃, 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; Y는 -O- 또는 -CONR(12d)-[여기서, 벤젠 핵에 대한 결합은 왼쪽 원자를 통해 이루어지고; R(12d)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]이고; s는 1 내지 6의 정수이고; R(18)은 NH₂, N(메틸)₂, OH, -COO메틸, -COO에틸 및 -CON(메틸)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나; R(18)은 F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된, 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클이거나; R(18)은 -OR(19) 또는 -CONR(19)R(20)[여기서, R(19)와 R(20)은 서로 독립적으로 C_tH_2t-R(21)(여기서, t는 0 내지 3의 정수이고; R(21)은 수소, CF₃, NR(22)R(23) 또는 -OR(24)여기서, R(22)와 R(23)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나; R(22)와 R(23)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(24)는 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬이다이다)이다]이다}이고,

R(5), R(7) 및 R(8)이 수소이고,

R(9)가 수소 또는 OH이고,

B가 수소이거나,

R(9)와 B가 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.

추가로, 더욱 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은,

R(1)과 R(2)가 메틸이고,

R(3)이 메틸 또는 에틸이고,

R(4)가 R(13)-C_rH_2r{여기서, C_rH_2r그룹의 하나의 CH₂그룹은 -O-로 치환될 수 있고; R(13)은 수소 또는 CF₃이고; r은 1 내지 6의 정수이다}이고,

R(6)이 -Y-C_SH_2S-R(18), 티에닐, 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 티에닐과 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, CF₃, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; Y는 -O-이고; s는 1 내지 6의 정수이고; R(18)은 F, Cl, CF₃, NO₂, CN, OH, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된, 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클이거나; R(18)은 -OR(19) 또는 -CONR(19)R(20)[여기서, R(19)와 R(20)은 서로 독립적으로 C_tH_2t-R(21)(여기서, t는 0 내지 3의 정수이고; R(21)은 수소, CF₃, NR(22)R(23) 또는 -OR(24)여기서, R(22)와 R(23)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이고; R(24)는 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬이다이다)이다]이다}이고,

R(5), R(7) 및 R(8)이 수소이고,

R(9)가 수소이고,

B가 수소인 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.

알킬 라디칼과 알킬렌 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이것은 화학식 C_rH_2r, C_tH_2t, C_nH_2n및 C_sH_2s의 알킬렌 라디칼에도 적용된다. 또한, 알킬 라디칼과 알킬렌 라디칼은 치환되거나 기타 라디칼(예: 알콕시 라디칼, 알킬머캅토 라디칼 또는 불화 알킬 라디칼) 내에 함유되는 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 에이코실이다. 알킬렌 라디칼의 예는 위의 알킬 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 2,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 2,2-디메틸-1,3-프로필렌, 1,6-헥실렌 등이다.

탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클은, 특히, 방향족 시스템인 1-, 2- 또는 3-피롤, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐 또는 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-프탈라지닐이다.

특히 바람직한 N-함유 헤테로사이클은 피롤릴, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐이다.

티에닐은 2-티에닐과 3-티에닐 둘 다를 나타낸다. 푸릴은 2-푸릴과 3-푸릴을 나타낸다.

일치환된 페닐 라디칼은 2-, 3- 또는 4-위치에서 치환되거나, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-위치에서 이치환될 수 있다. 또한, N-함유 헤테로사이클 또는 티에닐 라디칼의 경우에도, 이와 상응하게 동일한 위치에서 치환될 수 있다.

라디칼이 이치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.

라디칼 R(1)과 R(2)가 함께 알킬렌 쇄인 경우, 이들 라디칼과 이들과 결합된 탄소원자가 화학식 1의 6원 환과 하나의 탄소원자를 공유하는 환을 형성함으로써, 스피로 화합물이 존재한다. R(9)와 B가 함께 결합을 구성하는 경우, 2H-크로멘 모(parent) 구조가 존재한다. R(10)과 R(11)이 함께 결합을 구성하는 경우, 그룹 R(10)-C_nH_2n-NR(11)-은 바람직하게는 질소원자를 통해 결합된 질소 헤테로사이클이다. R(10)과 R(11)이 함께 결합을 구성하고 그룹 R(10)-C_nH_2n-NR(11)-이 질소원자를 통해 결합된 질소 헤테로사이클인 경우, 이 질소 헤테로사이클은 바람직하게는 4원 환 또는 4원 환보다 더 큰 환(예: 5원 환, 6원 환 또는 7원 환)이다.

화학식 1의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹, 또는 하나 이상의 염기성 헤테로사이클을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 상응하는, 생리학적 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 유용한 염을 포함한다. 따라서, 산성 그룹(예: 하나 이상의 COOH 그룹)을 포함하는 화학식 1의 화합물을 예를 들면, 알칼리 금속 염(바람직하게는, 나트륨 염 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 염 또는 마그네슘 염) 또는 암모늄 염(예: 암모니아, 유기 아민 또는 아미노산과의 염)으로서 사용할 수 있다. 또한, 하나 이상의 염기성 그룹, 즉 양성자성 그룹을 지탱하거나 하나 이상의 염기성 헤테로사이클릭 환을 함유하는 화학식 1의 화합물은, 무기산 또는 유기산을 사용하여, 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태(예: 염산염, 인산염, 황산염, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트 등)로 이용할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물이 분자 내에 산성 그룹과 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 위에서 기술한 염 형태 뿐만 아니라, 내부염, 이른바, 베타인을 함유한다. 염은 화학식 1의 화합물로부터 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, 용매 또는 분산제 속의 산 또는 염기와 배합하거나 또는 음이온 교환에 의해 기타 염으로부터 수득할 수 있다.

적합한 치환의 경우, 화학식 1의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 가능한 모든 입체이성체(예: 거울상 입체이성체 또는 부분 입체이성체)와 둘 이상의 입체이성체 형태(예: 거울상 입체이성체 및/또는 부분 입체이성체)의 혼합물을 임의의 목적하는 비율로 포함한다. 따라서, 본 발명은, 예를 들면, 우회전성 광학대칭체와 좌회전성 광학대칭체로서 두가지 경우 모두 거울상 입체적으로 순수한 형태, 다양한 비율의 두가지 거울상 입체이성체의 혼합물의 형태 또는 라세미체의 형태로 존재하는, 거울상 입체이성체에 관한 것이다. 시스/트랜스 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 시스형과 트랜스형 둘다 및 이들 형태의 혼합물에 관한 것이다. 각각의 입체이성체는, 필요한 경우, 통상적인 방법에 따라 혼합물을 용해시키거나, 또는 예를 들면, 입체선택적 합성(stereoselective synthesis)에 의해 제조할 수 있다. 또한 이동가능한 수소원자가 존재하는 경우, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다.

화학식 1의 화합물은 상이한 화학적 방법으로 제조할 수 있으며, 이들 방법 또한 본 발명에 포함된다. 따라서, 화학식 1의 화합물은, 예를 들면,

화학식 4의 화합물을 그 자체로 공지된 방법으로 화학식 5의 설폰아미드 또는 이의 염과 반응시키는 방법(a),

화학식 6의 화합물을 화학식 7의 설폰산 유도체와 반응시키는 방법(b),

화학식 8의 화합물을 화학식 9의 알킬화제를 사용하여 그 자체로 공지된 방법으로 알킬화 반응시키는 방법(c),

화학식 1의 화합물의 위치 R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 수소인 경우, 이들 위치 중의 하나 이상에서 친전자성 치환 반응을 수행하는 방법(d),

화학식 10의 화합물을 화학식 11 또는 12의 화합물을 사용하여 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응시키는 방법(e),

화학식 13의 화합물을 화학식 14의 화합물을 사용하여 알킬화 반응시키는 방법(f),

화학식 15의 화합물을 화학식 16의 화합물을 사용하여 아미드화 반응시키는 방법(g),

화학식 17의 화합물을 화학식 18의 화합물을 사용하여 알킬화 반응시키는 방법(h),

화학식 19의 화합물을 화학식 20의 화합물을 사용하여 커플링 반응(coupling reaction)시키는 방법(i),

화학식 21의 화합물을 화학식 5의 설폰아미드와 반응시켜 화학식 22의 크로마놀을 수득하는 방법(j) 또는

화학식 22의 화합물을 제거 반응에 의해 전환시켜 화학식 23의 화합물을 수득하는 방법(k)으로 수득한다.

위의 화학식 4에서,

R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) 및 R(9)는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고,

L은 이핵성 이탈 그룹, 특히, Cl, Br, I, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시이다.

위의 화학식 5에서,

R(3)과 R(4)는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고,

M은 수소, 바람직하게는 금속 당량, 특히 바람직하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.

위의 화학식 6에서,

R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8) 및 R(9)는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하다.

위의 화학식 7에서,

R(3)은 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고,

W는 이핵성 이탈 그룹, 예를 들면 불소, 브롬 및 1-이미다졸릴, 특히 염소이다.

위의 화학식 8에서,

R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8) 및 R(9)는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고,

M은 화학식 5에서 지정한 바와 동일하다.

R(4)-L

위의 화학식 9에서,

R(4)는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고,

L은 화학식 4에서 지정한 바와 동일하다.

위의 화학식 10에서,

R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) 및 B는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고,

r'은 1 내지 9이다.

R(13)-C_rH_2r-NHR(14)

R(13)-C_rH_2r-OH

위의 화학식 11과 12에서,

R(13)과 R(14)는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고,

r은 1 내지 9이다.

위의 화학식 13에서,

r'은 화학식 10에서 지정한 바와 동일하다.

R(13)-C_rH_2r-L

위의 화학식 14에서,

R(13)은 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고,

r은 화학식 11에서 지정한 바와 동일하고,

L은 화학식 4에서 지정한 바와 동일하다.

위의 화학식 15에서,

R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(7), R(8), R(9), Y, s 및 B는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하다.

HNR(19)R(20)

위의 화학식 16에서,

R(19)와 R(20)은 화학식 1에서 지정한 바와 동일하다.

위의 화학식 17에서,

R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(7), R(8), R(9) 및 B는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하다.

R(18)-C_sH_2s-L

위의 화학식 18에서,

R(18)과 s는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고,

L은 화학식 4에서 지정한 바와 동일하다.

위의 화학식 19에서,

R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(7), R(8), R(9) 및 B는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고,

L은 화학식 4에서 지정한 바와 동일하다.

Het-Met

위의 화학식 20에서,

Het는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클, 티에닐 또는 푸릴이고,

Met는 B(OH)₂, 트리알킬실릴, 알칼리 금속 양이온 또는 용이하게 치환될 수 있는 유기금속성 라디칼이다.

위의 화학식 21에서,

R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 화학식 1에서 지정한 바와 동일하다.

화학식 5

위의 화학식 5에서,

R(3)과 R(4)는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고,

M은 위에서 지정한 바와 동일하거나, 유리하게는 트리알킬실릴 라디칼(예: 트리메틸실실 라디칼)이다.

위의 화학식 22에서,

R(1) 내지 R(8)은 화학식 1에서 지정한 바와 동일하다.

위의 화학식 23에서,

R(1) 내지 R(8)은 화학식 1에서 지정한 바와 동일하다.

방법(a)는 화학식 4의 반응성 바이사이클릭 시스템 내의 이탈 그룹을 화학식 5의 설폰아미드 또는 이의 염으로 친핵성 치환 반응시키는 것에 상응한다. 염의 형태로 존재하는 설폰아미드의 친핵성과 반응성이 보다 높기 때문에, 유리 설폰아미드(화학식 5, M=H)를 사용하는 경우, 먼저 유리 설폰아미드에 염기를 작용시켜 설폰아미드 염(화학식 5, M=금속 이온)을 형성시키는 것이 바람직하다. 유리 설폰아미드(화학식 5, M=H)를 사용하는 경우, 그 자체 내에서 설폰아미드를 설폰아미드 염으로 탈양성자화시킬 수 있다. 바람직하게는, 그 자체가 알킬화되지 않거나 단지 약간 알킬화된 염기{예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 입체적으로 강하게 저해된 아민(예: 디사이클로헥실아민, N,N-디사이클로헥실에틸아민) 또는 친핵성이 낮은 기타 강한 질소 염기[예: DBU(디아자비사이클로운데켄), N,N',N-트리이소프로필구아니딘 등]}를 사용한다. 그러나, 이 반응을 위해 기타 통상적으로 사용하는 염기{예: 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트, 알칼리 금속 하이드록사이드(예: LiOH, NaOH 또는 KOH) 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드[예: Ca(OH)₂]}도 사용할 수 있다.

반응은 바람직하게는 용매, 특히 바람직하게는 극성 유기 용매[예: 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 테트라메틸우레아(TMU), 헥사메틸포스포라미드(HMPA), 테트라하이드로푸란(THF), 디메톡시에탄(DME) 또는 기타 에테르, 또는 탄화수소(예: 톨루엔), 할로겐화 탄화수소(예: 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드) 등 속에서 수행한다. 그러나, 또한, 극성 양용매(예: 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 또는 이의 올리고머, 및 이들의 상응하는 반에테르 또는 이들의 에테르) 속에서 수행할 수 있다. 또한, 반응을 이들 용매의 혼합물 속에서 수행할 수 있다. 그러나, 용매를 사용하지 않고도 마찬가지로 반응을 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 -10 내지 140℃, 특히 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도 범위에서 수행한다. 또한, 용이하게는, 방법 (a)를 상(phase) 전환 촉매반응의 조건하에 수행할 수 있다.

화학식 4의 화합물은 문헌으로부터 공지된 방법에 따라서, 예를 들면, 상응하는 알콜(화학식 4, L=-OH)에, 할로겐화수소(HL)(L=Cl, Br, I) 또는 무기 산 할라이드(예: POCl₃, PCl₃, PCl₅, SOCl₂또는 SOBr₂)를 작용시키거나, 상응하는 크로만 유도체(화학식 4, L=H)를, 라디칼 쇄 개시제(예: 가시광선 또는 자외선 파장 범위의 고에너지 광선)의 존재하에 또는 화학적 유리 라디칼 개시제(예: 아조디이소부틸로니트릴)의 존재하에, 염소 또는 브롬 원자를 사용하거나 유리 라디칼 활성화 할로겐화제[예: N-브로모석신이미드(NBS) 또는 SO₂Cl₂(염화황산)]를 사용하여 유리 라디칼 할로겐화시킴으로써 수득한다.

방법(b)는 화학식 7의 반응성 설포닐 화합물, 특히 클로로설포닐 화합물(W=Cl)을 화학식 6의 아미노 유도체와 반응시켜 상응하는 화학식 1의 설폰아미드 유도체를 수득하는, 그 자체로 공지되어 종종 사용되는 반응을 기술하고 있다. 원래, 이 반응은 용매를 사용하지 않고 수행할 수 있으나, 이러한 유형의 반응은 대부분의 경우 용매를 사용하여 수행한다.

반응은 바람직하게는 염기의 존재하에, 극성 용매를 사용하여 수행하며, 예를 들면, 트리에틸아민, 특히 피리딘과 이의 동족체를 사용하는 경우와 같이, 유리하게는 염기 자체를 용매로서 사용할 수 있다. 또한 사용하는 용매는, 예를 들면, 물, 지방족 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2급-부탄올), 에틸렌 글리콜과 이의 단량체성 및 올리고머성 모노알킬과 디알킬 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 디알킬화 아미드(예: DMF, DMA, TMU 및 HMPA)이다. 이 경우, 반응은 0 내지 160℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 수행한다.

화학식 6의 아민은 바람직하게는 비교적 상승된 온도 및 오토클레이브 내에서, 환원 반응 조건 또는 환원 촉매 반응 조건하에, 문헌으로부터 공지된 방법으로, 바람직하게는 상응하는 화학식 24의 카보닐 화합물로부터, 암모니아 또는 화학식 25의 아민을 사용하여 수득한다.

위의 화학식 24에서,

A는 산소이다.

R(4)-NH₂

위의 화학식 25에서,

R(4)는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하다.

이 반응에서, 주로, 화학식 24(A=산소)의 케톤과 화학식 25의 아민이 그 자체로 축합되어, 화학식 24[여기서, A는 R(4)-N=이다]의 쉬프 염기(Schiff base)가 형성되며, 이것은 환원 반응에 의해 즉시, 즉, 이전의 분리 단계를 거치지 않고 화학식 6의 아민으로 전환될 수 있다. 그러나, 또한, 문헌으로부터 공지된 방법에 따라서, 화학식 24의 화합물과 화학식 25의 화합물로부터 축합 반응에 의해 즉시 쉬프 염기(화학식 24; 여기서, A는 R(4)-N=이다)를 제조하고 먼저 이들을 분리한 후, 별도의 단계에서, 적합한 환원제(예: NaBH₄, LiAlH₄, NaBH₃CN)를 사용하거나 래니 니켈(Raney nickel) 또는 신규한 금속(예: 팔라듐)의 존재하에 촉매적 수소화 반응에 의해, 이들을 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다.

또한, 유리하게는 화학식 6의 화합물(여기서, R(4)는 수소이다)은 문헌으로부터 공지된 방법으로 옥심 또는 옥심 에테르(화학식 24; 여기서, A는 =N-OR이고, R은 H 또는 알킬이다), 또는 하이드라존(화학식 24; 여기서, A는 =N-NR₂이고, R은 예를 들면 H 또는 알킬이다)을, 예를 들면, 착물 금속 수소화물을 사용하거거나 촉매적 수소화 반응에 의해 환원시켜 수득할 수 있다. 이에 필요한 옥심과 하이드라존은 바람직하게는 화학식 24(여기서, A는 산소이다)의 케톤으로부터 그 자체로 공지된 방법으로 하이드라진 또는 이의 유도체를 사용(예: 탈수 반응 조건하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용)하여 제조할 수 있다. 특히 유리하게는, 적합한 환원제(예: NaCNBH₃)의 존재하에 적합한 암모늄 화합물(예: 암모늄 아세테이트)를 사용하여 아민화 반응시켜 화학식 6의 화합물(여기서, R(4)는 수소이다)을 수득할 수 있다[참고: J. Am. Chem. Soc. 93, 1971, 2897].

또는, 화학식 4의 반응성 화합물(여기서, R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) 및 R(9)는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하고, L은 화학식 4에서 지정한 바와 동일하다)을 암모늄 또는 화학식 24의 아민(여기서, R(4)는 화학식 1에서 지정한 바와 동일하다)와 반응시킴으로써, 문헌으로부터 그 자체로 공지된 방법으로 화학식 6의 아미노 유도체를 수득할 수 있다.

방법(c)는 화학식 8의 설폰아미드 또는 이의 염을 화학식 9의 알킬화제를 사용하여 알킬화 반응시키는, 그 자체로 공지된 반응을 나타낸다. 이 반응은 방법(a)와 유사하므로, 방법(a)에서 이미 상세히 기술한 반응 조건이 방법(c)에 적용된다. 설폰아미드의 탈양성자화 반응을 위해, 바람직하게는, 방법(a)에서 이미 언급한 염기 뿐만 아니라, 수소화나트륨 또는 포스파젠 염기를 사용한다.

화학식 8의 설폰아미드 유도체(여기서, M은 H이다)와 이들의 전구체의 제조방법은 방법(b)에서 이미 기술하였으며, 여기서, R(4)는 각각의 경우 수소이다. 화학식 9의 알킬화제는 동일한 문헌에 기재된 방법 또는 방법(a)에서 기술한 방법으로, 바람직하게는 상응하는 하이드록시 화합물(화학식 9; 여기서, L은 -OH이다)로부터 제조한다.

방법(d)는 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 R(5) 내지 R(8)[R(5) 내지 R(8)은 각각의 경우, 수소이다]로 지정된 하나 이상의 위치에서 친전자성 치환 반응에 의해 기타 화학식 1의 화합물로 추가로 화학적으로 전환시키는 것에 대해 기술하고 있다.

바람직한 치환 반응은

1. 하나 이상의 니트로 그룹을 도입하기 위한 방향족 니트로화 반응. 이들 니트로 그룹의 일부 또는 전체가 이후의 반응에서 아미노 그룹으로 환원될 수 있다. 또한, 아미노 그룹은 이후의 반응[예: 샌드마이어 반응(Sandmeyer reaction)]에서 기타 그룹으로 전환되어, 예를 들면 시아노 그룹을 도입할 수 있다.

2. 특히 염소, 브롬 또는 요오드를 도입하기 위한 방향성 할로겐화 반응.

3. 예를 들면, 클로로설폰산을 작용시켜 이후의 반응에서 기타 그룹(예: 설폰아미드 그룹)으로 전환될 수 있는 클로로설포닐 그룹을 도입하기 위한 클로로설폰화 반응.

4. 프리델-크래프츠 촉매(Friedel-Crafts catalyst)로서 루이스 산(Lewis acid), 특히 무수 염화암모늄의 존재하에, 아실 라디칼 또는 설포닐 라디칼을 상응하는 산 클로라이드의 작용에 의해 도입하기 위한 프리델-크래프츠 아실화 반응.

방법(e)는 화학식 10의 카복실산을 화학식 12의 알콜을 사용하여 에스테르화 반응시키거나, 화학식 11의 아민을 사용하여 아민화 반응시키는 것을 기술하고 있다. 이 반응에 대하여 다수의 방법이 문헌에 기재되어 있다. 이들 반응은, 특히 유리하게는, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 경우에 따라서, 하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 또는 디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가하면서 사용하거나, O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)를 사용하여 카복실산을 활성화시킴으로써 수행할 수 있다. 그러나, 먼저 반응성 산 유도체를 공지된 방법에 따라서 합성할 수도 있다. 예를 들면, 화학식 10의 카복실 산을 무기 산 할라이드(예: SOCl₂)와 반응시켜 산 클로라이드를 합성하거나, 카보닐디이미다졸과 반응시켜 산 이미다졸리드를 합성한 후, 이후에 이들을, 경우에 따라서 부가 염기를 첨가하면서, 화학식 12의 알콜 또는 화학식 11의 아민과 반응시킨다. 화학식 10의 카복실 산은 방법 (a) 내지 (d)에 기재된 방법에 따라서 수득하지만, 이 경우, 이후에 R(4)는 각각의 경우 -C_r'H_2r'COOH 또는 -C_r'H_2r'COO알킬이고, -C_r'H_2r'COOH알킬의 경우, 이후에 추가로 에스테르를 가수분해시킨다.

방법(f)는 화학식 14의 알킬화제를 사용하여 화학식 13의 알콜을 알킬화 반응시키는 것을 기술하고 있다. 이 목적을 위해, 우선 알콜에 적합한 염기(예: 수소화나트륨 또는 포스파젠 염기)를 작용시켜 알콜레이트 염으로 전환시키고, 이어서, 알콜레이트 염을 20 내지 150℃의 온도에서, 적합한 극성 용매(예: 디메틸포름아미드) 속에서 알킬화제와 반응시킨다. 또한, 알콜을 그 자체 내에서 염으로 탈양성자화시킨 후, 바람직하게는 그 자체가 알킬화되지 않은 염기(예: 탄산칼륨)를 사용할 수 있다. 화학식 13의 알콜을 방법(a) 내지 (d)에 기재된 방법에 따라서 수득하지만, 이 경우, 이후에 R(4)는 각각의 경우 -C_r'H_2r'OH 또는 -C_r'H_2r'OR[여기서, R은 적합한 보호 그룹(예: 아세톡시)이다]이고, -C_r'H_2r'OR의 경우, 이후에 추가로 보호 그룹을 제거한다. 그러나, 또한, 방법(e)에 기재된 화학식 1의 에스테르(여기서, R(4)는 -C_r'H_2r'COO알킬이다)를, 예를 들면, 수소화리튬알루미늄을 사용하여 환원시킴으로써 화학식 13의 알콜을 수득할 수 있다.

방법(g)는 화학식 15의 카복실산을 화학식 16의 아민을 사용하여 아민화 반응시키는 것을 기술하고 있으며, 이 반응은 방법(e)에 나타낸 반응 조건하에 수행할 수 있다. 화학식 15의 카복실산은, 예를 들면, 방법(h)에 기재된 방법과 동일하게 수행하지만, 이 경우, R(18)은 COOH 또는 COO알킬이고, COO알킬의 경우, 이어서 에스테르를 추가로 가수분해시킨다.

방법(h)는 화학식 17의 페놀을 화학식 18의 알킬화제를 사용하여 알킬화 반응시키는 것이며, 이 반응은 이미 방법(f)에서 기술한 반응 조건하에 수행할 수 있다. 화학식 17의 페놀은 방법(a) 내지 (f)에 기재된 방법에 의해 수행할 수 있지만, 이 경우, R(6)은 각각의 경우 OH 그룹 또는 적합하게 보호된 유도체(예: 벤질 에테르)이고, 이어서, 보호 그룹을 추가로 제거한다.

방법(i)는 아릴 할라이드(예: 요오디드) 또는 화학식 19의 아릴알킬 설포네이트(예: 트리플레이트)를 적합한 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 20의 헤테로사이클을 사용하여 커플링 반응시키는 것을 기술하고 있다. 바람직하게는, Met 그룹이 보론산 라디칼[예: B(OH)₂]인 헤테로사이클을 사용하며, 이것은 스즈키(Suzuki) 커플링 반응의 의미에서, 예를 들면, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)과 염기(예: 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에, 화학식 19의 아릴 할라이드와 반응시킬 수 있다. 그러나, Met 그룹이, 예를 들면, 트리알킬주석 라디칼[스틸(Stille) 커플링], 트리알킬실릴 라디칼, 그리냐르(Grignard) 화합물 또는 유기아연 화합물인 헤테로사이클도 사용할 수 있다. 이러한 유형의 커플링 반응의 적합한 반응 조건은 문헌에 기재되어 있다.

방법(j)는 화학식 21의 에폭사이드를 화학식 5의 설폰아미드 또는 이의 염을 사용하여 친핵성 개환 반응시키는 것이다. 이 반응은 방법(a)에 기재된 바와 동일한 조건하에 수행할 수 있다. 상응하는 염기(예: 수소화나트륨)의 하부 화학양론적(substoichiometric) 양(예: 20 내지 80%)의 존재하에 유리 설폰아미드를 사용하는 것이 특히 유리한 것으로 입증되었다. 또한, M이 트리알킬실릴 라디칼(예: 트리메틸실릴 라디칼)인 설폰아미드 유도체를 사용하는 것이 유리하고, 이어서 반응을 불소(예: 테트라부틸암모늄 플루오라이드)의 존재하에 수행하는 것이 용이하다.

화학식 21의 에폭사이드는 문헌으로부터 공지된 방법으로 상응하는 화학식 26의 올레핀으로부터, 예를 들면, 적합한 무기 또는 유기 과산화물(예: H₂O₂, m-클로로퍼벤조산)를 작용시키거나, 화학식 26의 화합물을, 예를 들면, N-브로모석신이미드 및 물과 반응시켜 수득할 수 있는 상응하는 브로모하이드린을 염기-촉매화 폐환 반응시킴으로써 수득한다.

위의 화학식 26에서,

또한, 화학식 21의 에폭사이드는 문헌에 기재되어 있는 키랄 야곱센(Jacobsen) 촉매의 존재하에 광학적으로 순수한 화학식 26의 올레핀을 산화 반응시켜 수득할 수 있다[참고: Tetrahedron Lett. 32, 1991, 5055]. 화학식 26의 올레핀은 화학식 24의 케톤(여기서, A는 산소이다)으로부터 카보닐 그룹을 OH 작용성 그룹으로 환원시킨 후 산-촉매화 제거 반응시키거나 문헌에 기재되어 있는 적합하게 치환된 아릴 프로파길 에테르를 열에 의해 폐환 반응시켜 수득할 수 있다[참고: J. Org. Chem. 38 (1973) 3832].

방법(k)는 화학식 22의 크로마놀을 제거 반응에 의해 화학식 23의 크로멘으로 전환시키는 것을 기술하고 있다. 이러한 목적을 위해, 크로마놀을 직접 산 또는 염기의 존재하에 탈수 반응시키거나, 먼저 하이드록실 그룹을 활성화[예: 아세트산 무수물을 사용하여 아세틸화 반응시키거나 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 메실화 반응시킨 후, 예를 들면, DBU(디아자비사이클로운데켄)와 함께 가열하여 염기-촉매화 제거 반응을 수행함]시킬 수 있다.

앞에 기재된 방법과 별도로, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물에 대한 기타 다수의 접근 방법을 고려할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 방법 (a) 내지 (k)에 기재된 반응을 다른 배열로 서로 결합시키거나, 이들 기재된 방법 동일하게, 먼저 본 발명에 따르지 않는 화합물(여기서, 라디칼 R(1) 내지 R(8)은 위에서 지정된 의미를 갖지 않는다)을 제조한 후, 이것을 최종 단계에서 예를 들면, 알킬화 반응, 아민화 반응 등과 같이 하나의 치환체를 단순히 전환시킴으로써 본 발명에 따르는 화합물로 전환시키는 것이, 분리시키는 경우 유용할 수 있다.

모든 방법의 경우, 특정 반응 단계에서, 분자 내의 작용성 그룹을 일시적으로 보호하는 것이 적합할 수 있다. 이러한 보호 그룹 기술은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 고려 중인 그룹을 위한 보호 그룹의 선택법과 이들의 도입 및 제거 방법은 문헌에 기재되어 있으며, 경우에 따라, 문제없이 각각의 경우에 적용할 수 있다.

놀랍게도, 화학식 1의 화합물은 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 개방되는 K⁺채널에 대하여 강하고 특이적인 차단 작용(패쇄 작용)을 하고, 익히 공지된 K⁺(ATP)채널과 기본적으로 상이하며, 게다가, 결장 조직에서 동정한 K⁺(cAMP)채널은 심장 근육에서 동정한 I_Ks채널과 매우 유사하며, 동일할 수도 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 경우, 기니 피그의 심근세포 내의 I_Ks채널 및 제노푸스 난모세포에서 발현되는 I_sk채널에 대해 강한 차단 작용을 나타낼 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 K⁺(cAMP)채널 또는 I_Ks채널을 이와 같이 차단함으로써, 생체 내에서 높은 치료학적 유용성을 갖는 약리학적 작용을 나타내며, 각종 증후군의 치료 및 예방용 약제학적 활성 화합물로써 현저하게 적합하다.

따라서, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 자극된 위산 분비를 강력히 억제하는 신규한 활성 화합물 종류로서 우수하다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 위궤양과 장궤양(예: 십이지장궤양)의 치료와 예방을 위한 중요한 약제학적 활성 물질이다. 또한, 이들은 위산 분비 억제 작용이 강하기 때문에, 역류성 식도염의 치료와 예방을 위한 우수한 치료제로서 적합하다.

추가로, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 설사 억제 작용이 우수하고, 따라서 설사 질환의 치료와 예방을 위한 약제학적 활성 물질로서 적합하다.

추가로, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 심장 질환의 치료와 예방을 위한 약제학적 활성 물질로서 적합하다. 당해 화합물은, 특히, 심방, 심실 및 심실상의 부정맥을 포함한 모든 유형의 부정맥, 특히, 전위 유지 작용에 의해 제거할 수 있는 심장 부정맥의 치료와 예방용으로 사용할 수 있다. 당해 화합물은, 특히, 심방세동(細動), 심방조동(組動) 및 재진입(reentry) 부정맥의 치료와 예방용 및 심실세동에 의한 심장마비 돌연사의 방지용으로 사용할 수 있다.

비록 항부정맥 활성을 갖는 다수의 물질이 이미 시판 중이지만, 여전히 활성, 사용 범위 및 부작용 상태와 관련하여 실제로 만족스러운 화합물은 존재하지 않고, 따라서, 개선된 항부정맥약의 개발이 추가로 요구되었다. 다수의 공지된, 이른바 부류 Ⅲ의 항부정맥약의 작용은 전위 유지 작용의 연장으로 인한 심근 무반응 시간의 증가를 기본으로 한다. 이것은 필수적으로 다수의 K⁺채널을 통해 세포로부터 유출되는 K⁺흐름을 재극성화시키는 정도로써 측정한다. 여기서, 이른바 지연된 정류기인 I_K가 특히 중요하며, I_K에는 급속히 활성화되는 I_Kr과 서서히 활성화되는 I_Ks에의 두 가지 하부 유형이 존재한다. 가장 많이 공지된, 부류 Ⅲ의 항부정맥약(예: 도페틸리드, d-솔탈롤)은 주로 또는 제한적으로 I_Kr을 차단한다. 그러나, 이들 화합물에 의해 낮은 심장 박동율 또는 정상 심장 박동율에서 전부동맥(proarrhythmic)의 위험성이 증가되며, 특히, 토르사드 데 포인트(torsades de pointes)로서 지칭되는 부정맥이 나타난다[참고: D.M. Roden, Current Status of Class Ⅲ Antiarrhythmic Drug Therapy; Am. J. Cardiol. 72(1993), 44B-49B]. 그러나, 심장 박동율이 더 높거나 β-수용체가 자극된 경우, I_Kr차단제의 전위 유지 작용은 현저하게 감소되며, 이것은 이러한 조건하에, I_Ks에 의해 보다 강력하게 재극성화되기 때문이다. 이러한 이유 때문에, I_Ks차단제로서 작용하는 본 발명에 따르는 물질은 공지된 I_Kr차단제에 비해 상당한 이점을 가지고 있다. 반면에, I_Ks채널 저해 작용과, 예를 들면, β-아드레날린성 과자극(hyperstimulation)에 의해 유도되는, 생명을 위협하는 심장 부정맥의 억제효과는 상호관련되어 있는 것으로 기재되어 있다[참고: B.T.J. Colatsky, C.H. Follmer and C.F. Starmer, Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias, Circulation 82(1990), 2235-2242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman and J. Maylie, The novel class Ⅲ antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit I_sKchannels in xenopus oocytes and I_Ksin guinea pig cardiac myocytes, Biochem. Biophys. Res. Commun. 202(1994), 265-270].

게다가, 당해 화합물은 유리하게는 수축 증진[양성변력성(陽性變力性)] 활성 물질(예: 포스포디에스테라제 억제제)과 배합되어 심장 기능 부전, 특히 충혈성 심장 마비에 현저한 치료효과를 나타낸다.

I_Ks를 차단함으로써 수득할 수 있는, 치료학적으로 유용한 이점에도 불구하고, 이러한 하부 유형의 지연된 정류기를 억제하는 화합물은 이제까지 매수 소수만이 기재되어 왔다. 일반적으로 인정되듯이, 개발 중인 아질이미드 물질은 I_Ks에 대해 차단 작용을 하지만, 주로 I_Kr에 대해 차단 작용(선택성 1:10)을 한다. WO-A-95/14470에는 I_Ks의 선택적 차단제로서의 벤조디아제핀의 용도가 청구되어 있다. 추가의 I_Ks차단제가 문헌에 기재되어 있다[참고: FEBS Letters 396(1996), 271-275, Specific blockade of slowly activating I_sKchannels by chromanols....; Pflugers Arch. -Eur. J. Physiol. 429(1995), 517-530, A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl^-secretion in rabbit colon, acting by the reducton of cAMP-activated K⁺conductance]. 그러나, 이 문헌에 기재되어 있는 3-하이드록시크로마놀의 효능은 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물보다 낮다.

따라서, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염은 약제 그 자체, 이들의 혼합물 또는 약제학적 제제의 형태로서 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람에게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염, 앞에서 언급한 증후군의 치료와 예방을 위한 이들의 용도 및 이들 증후군의 치료와 예방을 위한 약제와 K⁺채널 차단 작용을 하는 약제를 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은, 약제학적으로 무독성인 통상의 부형제와 보조제 뿐만 아니라, 활성 성분으로서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 유효량 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 일반적으로 약제학적 제제는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.1 내지 90중량% 함유한다. 약제학적 제제의 제조는 그 자체로 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 이를 위해, 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 부형제 및/또는 보조제와 함께 적합한 투여 형태 또는 복용 형태로 제조하며, 필요한 경우, 기타 약제학적 활성 화합물과 함께 배합하여, 이것을 사람 또는 동물용 약제로서 사용할 수 있다.

본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제는 경구 투여, 비경구 투여(예: 정맥내 투여, 직장, 흡입에 의한 투여) 또는 국소적 투여를 할 수 있으며, 바람직한 투여방법은 개인의 상태, 예를 들면, 치료해야 할 질병의 특별한 임상 상태에 따라 다르다.

당해 분야의 숙련가들은 목적하는 약제학제 제형에 적합한 보조제에 대한 기본 전문 지식을 잘 알고 있다. 용매, 겔 형성제, 좌제용 기재, 정제 보조제 및 기타 활성 화합물 부형제 뿐만 아니라, 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 방향 교정제(flavor corrigent), 보존제, 용해제, 저장 효과를 달성하기 위한 제제, 완충 물질 또는 착색제를 사용할 수 있다.

또한, 화학식 1의 화합물을 기타 약제학적 활성 화합물과 배합하여 유리한 치료 효과를 달성할 수 있다. 따라서, 심장 혈관 질환의 치료시, 유리하게 심장 혈관 활성을 갖는 물질과 배합할 수 있다. 심장 혈관 질환에 유리한 이러한 유형의 유리한 배합 성분은 예를 들면, 기타 항부정맥약, 즉, 부류 Ⅰ, 부류 Ⅱ 또는 부류 Ⅲ 항정맥약[예: I_Kr채널 차단제(예: 도페틸리드)], 추가로 저혈압 물질[예: ACE 억제제(예: 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴)], 안지오텐신 길항제, K⁺채널 활성제, α- 및 β-수용체 차단제, 교감신경흥분제, 아드레날린 활성을 갖는 화합물 뿐만 아니라, Na⁺/H⁺교환 억제제, 칼슘 채널 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 및 양성변력성 활성 물질(예: 디지탈리스 글리코사이드 또는 디우레틱스)일 수 있다. 항생제 활성을 갖는 물질과의 배합물 및 항궤양제[예: H₂항길항제(예: 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘 등)]와의 배합물은, 특히 위장 질환을 치료하기 위해 투여하는 경우, 더욱 유리하다.

경구 투여 형태로서, 활성 화합물을 이에 적합한 첨가제(예: 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제)와 혼합하고, 통상적인 방법으로 적합한 투여 형태(예: 정제, 당의정제, 경질 캡슐제 및 수성, 알콜성 또는 오일성 용액)로 제조한다. 사용할 수 있는 불활성 부형제는, 예를 들면, 아라비아검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 당 또는 전분, 특히, 옥수수 전분이다. 본원에서는 건조성 입자 및 습윤성 입자 둘다로서 제조할 수 있다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매는, 예를 들면, 식물성 오일 또는 동물성 오일(예: 해바라기 오일 또는 대구 간유)이다. 적합한 수성 또는 알콜성 용액용 용매는, 예를 들면, 물, 에탄올, 당액 또는 이들의 혼합물이다. 또한 기타 투여 형태를 위한, 추가의 부형제는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜이다.

피하 또는 정맥내 투여 형태로서, 활성 화합물을, 필요한 경우, 이 목적을 위해 통상적으로 사용하는 물질(예: 용해제, 유화제 또는 기타 보조제)과 함께, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제조한다. 또한, 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염을 동결건조시키고, 수득한 동결건조체를, 예를 들면, 주사 또는 주입 제제를 제조하기 위해 사용할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면, 물, 생리 식염수, 알콜(예: 에탄올, 프로판올 및 글리세롤), 당액(예: 포도당 용액 또는 만니톨 용액) 또는 이들의 혼합물이다.

에어로졸 또는 분무액의 형태로 투여하기 위한 적합한 약제학적 제형은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매(예: 특히 에탄올, 물 또는 이들 용매의 혼합물) 속의, 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 또한, 필요한 경우, 당해 제형은 기타 약제학적 보조제[예: 계면활성제, 유화제, 안정화제 및 프로펠런트(propellant)]를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 통상적으로 활성 화합물을 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 함유한다.

화학식 1의 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 투여량은 개인 상태에 따라 달라지고, 통상적으로 최적의 작용을 위해 개인 상태의 상황에 따라 적용된다. 그러나, 물론, 투여량은 투여 횟수와 각각 치료 또는 예방용으로 사용하는 화합물의 활성의 강도와 지속성 뿐만 아니라, 치료하고자 하는 질병의 특성과 질병의 정도, 치료받을 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개개의 반응성에 따라 다르다. 통상적으로, 체중이 약 75kg인 환자에게 투여하는 경우, 화학식 1의 화합물의 1일 복용량은 0.001 내지 100mg/체중kg, 바람직하게는 0.01 내지 20mg/체중kg이다. 복용량은 단일 복용 형태로 또는 수회, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회의 단일 복용 형태로 나누어 투여할 수 있다. 특히, 급성 심장 부정맥을, 예를 들면, 강력한 치료 단위로 치료하는 경우, 주사 또는 주입에 의한 비경구적 투여(예: 정맥내 연속 주입)가 유리할 수 있다.

실시예

약칭 목록
DMA	N,N-디메틸아세트아미드
DMSO	디메틸 설폭사이드
EA	에틸 아세테이트
THF	테트라하이드로푸란

실시예 1

N-[6-(3-에톡시프로폭시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-에틸-메탄설폰아미드

a) 2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-온

아세토니트릴 1ℓ 속의 2,5-디하이드록시아세토페논 100g(0.65mol), 피롤리돈 130㎖(1.55mol) 및 아세톤 290㎖(3.95mol)의 반응 혼합물을 45℃에서 8시간 동안 가열한다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 EA 1ℓ에 용해시킨다. 유기 상을 희석 염산으로 2회 세척하고, 활성탄과 함께 교반한 후 황산마그네슘 상에서 건조시켜 거의 농축시킨다. 잔류물을 석유 에테르와 함께 교반하고 침전물을 흡인 여과한 후, 융점이 158℃인 2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-온 102g을 수득한다.

b) 6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-온

6-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-온 25.2g(131.2mmol)을 실온에서 디에틸 케톤 350㎖에 혼입하면서 교반하고, 분말 탄산칼륨 18.0g(131mmol)을 첨가한 후, 75℃에서 30분 동안 교반한다. 60℃로 냉각시킨 후, 벤질 브로마이드 15.7㎖(131mmol)을 적가하고, 혼합물을 2시간 후에 진공 농축시킨 다음, 잔류물을 물로 처리하고 고체를 흡인 여과한다(37g, 융점 105 내지 107℃).

c) 6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-온 옥심

6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-온 11.3g(40mmol)을 에탄올 27㎖와 피리딘 27㎖ 속의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 3.1g(44mmol)과 함께 70℃에서 3시간 동안 가열하여, 용매를 진공 농축시키고 물을 사용하여 침전시킨 후, 융점이 105 내지 108℃인 생성물 12.5g을 수득한다. 생성물을 EA 속에 용해시키고, 건조, 농축시킨 후, 석유 에테르를 사용하여 결정화시킨다(융점 118 내지 120℃).

d) 4-아미노-6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만

6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-온 옥심 30g을 THF/메탄올(1:1) 900㎖에 용해시키고, 수성 암모니아 25㎖로 처리한 후, 진탕기(shaking duck) 내에서 래니 니켈을 사용하여 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 진공 농축시킨 후, 잔류물을 EA에 용해시키고, 용액을 건조, 농축시킨 다음, 석유에테르를 사용하여 잔류물을 결정화시킨다(22.9g, 융점 86 내지 88℃).

e) 6-벤질옥시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만

4-아미노-6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만 4.0g(14mmol)을 실온에서 THF 80㎖ 속의 트리에틸아민 4.2㎖(30mmol)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 온도를 40℃로 상승시키면서 메탄설포닐 클로라이드 1.95g(1.3㎖, 17mmol)로 처리한다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 환류 가열시키고, 실온에서 일야 방치한 후, 진공 농축시키고, 잔류물을 물로 처리한다(생성물 4.9g, 융점 162 내지 165℃).

f) N-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-에틸메탄설폰아미드

6-벤질옥시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만 7.2g(20mmol)을 10℃에서 DMA 60㎖ 속의 수소화나트륨 0.82g(27mmol) 현탁액(80% 분산액)에 단계적으로 혼입한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 온도를 32℃로 상승시키면서, 에틸 요오디드 2.2㎖(26.5mmol)을 적가한다. 이어서, 혼합물을 35 내지 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 진공 농축시킨 후, 물로 처리하고, 수지성 생성물을 EA에 용해시킨 후, 용액을 건조, 농축시키고, 잔류물을 n-헵탄/EA (2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석한다. 석유 에테르/디이소프로필 에테르(1:1)을 사용하여 적합한 분획으로부터 융점이 104 내지 106℃인 생성물 6g을 결정화시킨다.

g) N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-에틸메탄설폰아미드

N-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-에틸메탄설폰아미드 12g을 THF/메탄올(1:1) 250㎖에 용해시키고, 진탕기 내에서 Pd/탄소를 사용하여 수소화시킨다. 수소의 흡수를 종결시킨 후, 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 농축시킨 다음, 디이소프로필 에테르를 사용하여 잔류물을 결정화시킨다(7.7g, 융점 169 내지 170℃).

h) N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-에틸메탄설폰아미드 1.5g(5mmol)을 DMA 60㎖ 속의 분말 탄산칼륨 1.38g(10mmol)과 함께 80℃에서 30분 동안 가열한다. 이어서, 3-에톡시-1-브로모프로판 4㎖를 50 내지 60℃에서 적가한 후, 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열하고, 냉각 후 진공 농축시키고, 잔류물을 물과 수성 염산으로 처리하고, 혼합물을 EA를 사용하여 추출한 다음, 유기 상을 건조, 농축시키고, 오일성 잔류물을 n-헵탄/EA (2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석한다. 석유 에테르를 사용하여 적합한 분획으로부터 융점이 72 내지 74℃인 N-[6-(3-에톡시프로폭시-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-에틸-메탄설폰아미드 0.9g을 결정화시킨다.

실시예 2

N-에틸-N-[6-(5-하이드록시펜틸옥시)-2,2-디메틸크로만-4-일]메탄설폰아미드

a) 에틸-4-[4-(에틸메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]발레레이트

N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-에틸메탄설폰아미드(실시예 1g) 1.5g(5mmol)을 DMA 75㎖ 속의 분말 탄산칼륨 0.7g과 함께 80℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 에틸-5-브로모발레레이트 0.8㎖(5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 120분 동안 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC), 혼합물을 진공 농축시키고, 빙수와 수성 염산으로 처리하여 결정성 조 생성물을 수득한 후, 이것을 n-헵탄/EA (2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석한다. 석유 에테르를 사용하여 적합한 분획을 결정화시킨다(1.5g, 융점 65 내지 67℃).

b) 에틸-4-[4-(에틸메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]발레레이트 0.35g(0.8mmol)을 0℃에서 THF 속의 수소화리튬알루미늄 1M 용액 1.6㎖와 함께 무수 THF 35㎖ 속에서 반응시킨다(참고: 실시예 8).

EA로 종결시키고 진공 농축시킨 후, 석유 에테르를 사용하여 표제 화합물 0.28g을 결정화시킨다(융점 78 내지 80℃).

실시예 3

5-[4-(에틸메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]펜타노산 (2-메톡시에틸)아미드

에틸-4-[4-(에틸메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]발레레이트 0.6g(실시예 2a)을 메톡시에틸아민 10㎖ 속에서 3일 동안 환류 가열시킨다. 이어서, 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석한다. 석유 에테르를 사용하여 표제 화합물 0.28g을 결정화시킨다(융점 53 내지 55℃).

실시예 4

5-[4-(에틸메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]펜타노산 (2-하이드록시에틸)아미드

에틸-4-[4-(에틸메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]발레레이트(실시예 2a) 0.2g을 90℃의 욕조 온도에서 1시간 동안 2-하이드록시메틸아민 4㎖ 속에서 가열한다. 이어서, 혼합물을 수성 염산으로 처리하고, EA를 사용하여 추출한 후, 건조, 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르를 사용하여 결정화시킨다. 표제 화합물 0.16g을 수득한다(융점 88 내지 90℃).

실시예 5

4-[4-(에틸메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]-N-(2-하이드록시에틸)부티르아미드

a) 에틸 4-[4-(에틸메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]부티레이트

N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-에틸메탄설폰아미드(실시예 1g) 1.0g(3.3mmol)을 DMA 50㎖ 속의 분말 탄산칼륨 0.455g과 함께 80 내지 90℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 에틸 4-브로모부티레이트 0.71g(0.55㎖, 3.6mmol)을 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 115℃에서 90분 동안 교반한다. 이어서, 이것을 진공 농축시키고, 물과 수성 염산으로 처리한 후, 혼합물을 EA 속에서 용해시키고, 용액을 건조, 농축시킨 다음, 잔류물을 n-헵탄/EA (3:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석한다(0.74g, 융점 40 내지 42℃).

b) 위의 부티르산 에스테르 0.2g을 욕조 온도 95℃의 2-아미노에탄올 4㎖ 속에서 교반한다. 이어서, 물로 냉각시키면서 50% 염산을 사용하여 pH를 1로 맞추고, 건조, 농축시킨 후, 잔류물을 오일 펌프 상에서 건조시켜 오일상의 표제 화합물 0.26g을 수득한다.

실시예 6

2-[4-(에틸메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드

a) 에틸 4-[4-(에틸메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]아세테이트

N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-에틸메탄설폰아미드(실시예 1g) 1.8g(6mmol)을 DMA 80㎖ 속의 분말 탄산칼륨 0.83g(6mmol)과 함께 80 내지 90℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 에틸 브로모아세테이트 0.75g(6.6mmol)을 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 90분 동안 교반한다. 물과 수성 염산을 첨가하고, EA에 용해시킨 후 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석한 다음, 오일성 생성물 2.4g을 수득한다.

b) 실시예 5b와 동일한 방법으로 위의 에스테르 0.24g과 2-메톡시에틸아민 3㎖로부터 오일성 표제 화합물 0.21g을 수득한다.

실시예 7

2-[4-(에틸메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드

실시예 6a의 화합물 0.23g을 2-아미노에탄올 3㎖ 속에서 1시간 동안 가열함으로써, 표제 화합물인 오일성 생성물 0.23g을 수득한다.

실시예 8

N-에틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸크로만-4-일]메탄설폰아미드

무수 THF 80㎖ 속의 실시예 5a의 화합물 0.77g(2mmol)에 0℃에서 THF 속의 수소화리튬알루미늄 1M 용액 4㎖를 적가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반한 후, 물과 희석 염산으로 처리하고, 진공 농축시킨 다음, 잔류물을 EA를 사용하여 추출하고 추출물을 건조, 농축시킨 후, 잔류물을 디이소프로필 에테르를 사용하여 결정화시키고(0.35g, 융점 76 내지 78℃), 여액으로부터 추가로 오일 0.3g을 수득한다.

실시예 9

N-[6-(2-에톡시에톡시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-에틸메탄설폰아미드

N-에틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸크로만-4-일]메탄설폰아미드 (실시예 8) 2.3g(6.7mol)을 질소하에 DMA 50㎖ 속의 NaH(80% 분산액) 0.48g(약 10mmol)과 에틸 요오디드 1.6㎖(약 20mmol)를 사용하여 알킬화시킨다. 반응을 종결시키고 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 융점이 73 내지 75℃인 표제 화합물 1.0g을 석유 에테르를 사용하여 상응하는 분획으로부터 결정화시킨다.

실시예 10

N-에틸-N-[6-(((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)옥시)-2,2-디메틸크로만-4-일]메탄설폰아미드

N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-에틸메탄설폰아미드(실시예 1g) 0.58g(1.9mmol)을 DMA 40㎖ 속의 NaH 0.15g(5mmol)(80%)과 함께 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, DMA 5㎖ 속의 4-메톡시-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 0.4g(2mmol) 용액을 적가하고 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응을 완료시킨 후, 진공 농축시키고, 잔류물을 빙수로 처리하고, 혼합물을 EA를 사용하여 추출한 다음, 추출물을 건조, 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르를 사용하여 결정화시킨다. 융점이 87 내지 89℃인 생성물 0.5g을 수득한다.

실시예 11

에탄설폰산 [6-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-메틸아미드

a) 6-벤질옥시-4-(에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만

4-아미노-6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만(실시예 1d) 8.5g(30mmol)을 실온에서 THF 150㎖ 속에서 교반하면서 트리에틸아민 9㎖(65mmol)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 온도를 40℃로 상승시키면서 에탄설포닐 클로라이드 3.5㎖(37.5mmol)로 처리한다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고 실시예 1e와 동일하게 종결시킨다. 융점이 145 내지 149℃인 생성물 8.8g을 (물로부터) 수득한다.

b) N-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-메틸에탄설폰아미드

실시예 1f와 동일하게, 6-벤질옥시-4-(에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만 8.6g(23mmol)을 10℃에서 DMA 75㎖ 속의 수소화나트륨 1g(25mmol) 현탁액(60% 분산액)에 단계적으로 혼입한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 온도를 40℃로 상승시키면서, 메틸 요오디드 1.6㎖(25mmol)을 적가한다. 이어서, 혼합물을 35 내지 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 진공 농축시킨 후, 잔류물을 물로 처리하고, 수지성 생성물을 EA에 용해시킨 다음, 용액을 건조, 농축시키고, 잔류물을 n-헵탄/EA (1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석한다. 석유 에테르/디이소프로필 에테르를 사용하여 적합한 분획으로부터 융점이 91 내지 93℃인 생성물 7.4g을 결정화시킨다.

c) N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-메틸에탄설폰아미드

N-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-메틸에탄설폰아미드 7.2g(18.5mmol)을 THF/메탄올(1:1) 150㎖에 용해시키고, 진탕기 내에서 Pd/탄소를 사용하여 수소화시킨다. 수소의 흡수를 종결시킨 후, 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 농축시킨 다음, 디이소프로필 에테르를 사용하여 잔류물을 결정화시킨다(5.0g, 융점 160 내지 162℃).

d) 에틸 4-[4-(메틸에탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]-아세테이트

실시예 6a와 동일하게, N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-메틸에탄설폰아미드 2.1g(7mmol)을 DMA 속의 분말 탄산칼륨과 에틸 브로모아세테이트 0.9 ㎖(8mmol)과 반응시킨다. 디이소프로필/석유 에테르로 처리한 후, 융점이 92 내지 94℃인 결정성 생성물 2.5g을 수득한다.

e) 실시예 8과 동일하게, 위의 에스테르 화합물 1.8g으로부터 수소화리튬알루미늄을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. 융점이 89 내지 92℃인 생성물 1.3g을 소량의 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨다.

실시예 12

에탄설폰산 [6-(2-에톡시에톡시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-메틸아미드

실시예 11의 화합물 0.5g을 실시예 9와 동일하게 DMA 속의 NaH와 에틸 요오디드와 반응시킨다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 융점 70 내지 72℃인 표제 화합물 0.4g을 석유 에테르를 사용하여 결정화시킨다.

실시예 13

메틸 4-[4-(에탄설포닐메틸아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시메틸]벤조에이트

N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-메틸에탄설폰아미드(실시예 11c) 0.6g(2mmol)을 분말 포타쉬와 반응시킨 후, DMA 속의 4-(메톡시카보닐)벤질 브로마이드 0.505g(2.2mmol)과 반응시킨다. 융점이 86 내지 88℃인 생성물 0.72g을 디이소프로필 에테르를 사용하여 결정화시킨다.

실시예 14

4-[4-(에탄설포닐메틸아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시메틸]벤조산

실시예 13의 에스테르 0.6g을 1.5M 메탄올성 NaOH 50㎖ 속에서 1시간 동안 50℃에서 가수분해한다. 이어서, 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 물로 처리한 후, 혼합물을 산성화시키고, 용액이 투명해질 때까지 THF를 첨가한 다음, 침전물을 흡인 여과하고, 세척, 건조시킨다. 융점이 168 내지 170℃인 표제 화합물 0.56g을 수득한다.

실시예 15

N-[6-(3-에톡시프로폭시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-메틸메탄설폰아미드

a) N-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-메틸메탄설폰아미드

6-벤질옥시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만(실시예 1e) 8.9g

(25mmol)을 10℃에서 DMA 75㎖ 속의 수소화나트륨 1.2g(30mmol) 현탁액(60% 분산액)에 단계적으로 혼입한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 온도를 50℃로 상승시키면서, 메틸 요오디드 1.9㎖(30mmol)을 적가한다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 진공 농축시킨 후, 잔류물을 물로 처리하고, 수지성 생성물을 EA에 용해시킨 다음, 용액을 건조, 농축시키고, 잔류물을 n-헵탄/EA (2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석한다. 석유 에테르/디이소프로필 에테르(1:1)를 사용하여 적합한 분획으로부터 융점이 114 내지 116℃인 생성물 7.4g을 결정화시킨다.

b) N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-메틸메탄설폰아미드

N-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-메틸메탄설폰아미드 7.3g을 THF/메탄올(1:1) 100㎖에 용해시키고, 진탕기 내에서 Pd/탄소를 사용하여 수소화시킨다. 수소의 흡수를 종결시킨 후, 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 농축시킨 후, 디이소프로필 에테르/석유 에테르를 사용하여 융점이 159 내지 161℃인 표제 화합물 5.2g을 결정화시킨다.

c) N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-메틸메탄설폰아미드 0.82g

(2.5mmol)을 DMA 60㎖ 속의 분말 탄산칼륨 0.83g(6mmol)과 함께 80℃에서 30분 동안 가열한다. 이어서, 3-에톡시-1-브로모프로판 2㎖를 50 내지 60℃에서 적가하여, 혼합물을 3시간 동안 110℃로 가열하고 진공 농축시킨 후, 냉각시키고, 잔류물을 물과 수성 염산으로 처리하고 EA를 사용하여 추출한 다음, 추출물을 건조 농축 시키고, 오일성 잔류물을 n-헵탄/EA (3:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석한다. 석유 에테르를 사용하여 적합한 분획으로부터 융점이 61 내지 63℃인 표제 화합물 0.74g을 결정화시킨다.

실시예 16

N-[6-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드

a) N-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드

6-벤질옥시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만(실시예 1e) 8.9g (25mmol)을 10℃에서 DMA 80㎖ 속의 수소화나트륨 0.54g(30mmol) 현탁액(60% 분산액)에 단계적으로 혼입한다. 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-메톡시에틸 브로마이드 2.2㎖(22mmol)을 실온에서 적가한다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하고, 진공 농축시킨 후, 잔류물을 물과 수성 염산으로 처리하고, 수지성 생성물을 EA에 용해시킨 다음, 용액을 건조, 농축시키고, 잔류물을 톨루엔/EA (3:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석한다. 석유 에테르를 사용하여 적합한 분획으로부터 융점이 66 내지 68℃인 생성물 2.2g을 결정화시킨다.

b) N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드

N-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드 6g을 THF/메탄올(1:1) 100㎖에 용해시키고, 진탕기 내에서 Pd/탄소를 사용하여 수소화시킨다. 디이소프로필 에테르를 사용하여 융점이 115 내지 117℃인 조 생성물 4.6g을 결정화시킨다.

c) 에틸 4-[4-((2-메톡시에틸)메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]아세테이트

N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드 2.65g(8.0mmol)을 DMA 100㎖ 속의 NaH 0.48g(10mmol)(80%)과 함께 50℃에서 30분 동안 가열한다. 이어서, 실시예 6a와 같이, 에틸 브로모아세테이트 1.1㎖(10mmol)를 적가한 다음, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 진공 농축시킨 후, 냉각시키고, 잔류물을 물과 수성 염산으로 처리하고, 혼합물을 EA를 사용하여 추출한 다음, 추출물을 건조, 농축 시키고, 오일성 잔류물을 n-헵탄/EA (1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석한다. 오일성 생성물 3.2g을 수득한다.

d) 위의 에스테르 2.1g(5mmol)을 THF 속의 수소화리튬알루미늄 1M 용액 10㎖를 사용하여 THF 60㎖ 속에서 환원시킨다. n-헵탄/EA (1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 분석을 수행한 후, 디이소프로필 에테르를 사용하여 융점이 61 내지 63℃인 표제 화합물 1.4g을 수득한다.

실시예 17

N-[6-(2-에톡시에톡시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드

N-[6-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드(실시예 16) 0.56g(1.5mmol)을 실시예 9와 동일하게 DMA 속의 NaH와 에틸 요오디드와 반응시킨다. n-헵탄/EA (1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 분석을 수행한 후, 오일성 생성물 0.32g을 수득한다.

실시예 18

2-{4-[메탄설포닐-(2-메톡시에틸)아미노]-2,2-디메틸크로만-6-일옥시}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드

에틸 4-[4-((2-메톡시에틸)메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]아세테이트(실시예 16c) 0.43g을 90℃에서 1시간 동안 2-메톡시에틸아민 6㎖ 속에서 가열한다. 오일성 생성물 0.42g을 실시예 5b 및 6b와 동일하게 수득한다.

실시예 19

N-[6-(4-하이드록시부톡시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드

a) 에틸 4-[4-((2-메톡시에틸)메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]부티레이트

N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드(실시예 16b) 2.0g(6mmol)을 실시예 5a와 동일하게 탄산칼륨과 에틸 4-브로모부티레이트와 반응시킨다. 오일성 생성물 2.85g을 수득한다.

b) 위의 에스테르 0.6g(1.35mmol)을 THF 속의 수소화리튬알루미늄 1M 용액 2㎖를 사용하여 THF 속에서 환원시켜 표제 화합물인 오일성 생성물 0.46g을 수득한다.

실시예 20

N-(2-하이드록시에틸)-4-{4-[메탄설포닐-(2-메톡시에틸)아미노]-2,2-디메틸크로만-6-일옥시}부티르아미드

에틸 4-[4-((2-메톡시에틸)메탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]부티레이트(실시예 19a) 0.55g을 90℃에서 2시간 동안 2-아미노에탄올 4㎖ 속에서 반응시켜 오일성 생성물 0.6g을 수득한다.

실시예 21

N-[6-(3-에톡시프로폭시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-(2-메톡시에틸)-메탄설폰아미드

실시예 1g와 동일하게, N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드(실시예 16b) 0.5g(1.5mmol)을 탄산칼륨과 3-에톡시-1-브로모프로판과 반응시킨다. n-헵탄/EA (5:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 분석을 수행한 후, 오일성 생성물 0.35g을 수득한다.

실시예 22

2-[4-(에탄설포닐-(1-프로필)아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드

a) N-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-(1-프로필)에탄설폰아미드

실시예 11b와 동일하게, 6-벤질옥시-4-(에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만(실시예 11a) 7.5g(20mmol)을 10℃에서 DMA 100㎖ 속의 수소화나트륨 0.82g(27mmol) 현탁액(80% 분산액)에 단계적으로 혼입한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1-프로필 브로마이드 2.4㎖(26.2mmol)을 적가한다. 종료 후, 잔류물을 n-헵탄/EA (1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석을 수행하고, 석유 에테르를 사용하여 적합한 분획으로부터 융점이 102 내지 103℃인 생성물 6.0g을 결정화시킨다.

b) N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-(1-프로필)에탄설폰아미드

N-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-(1-프로필)에탄설폰아미드 6.0g을 THF/메탄올(1:1) 150㎖에 용해시킨 후, 진탕기 내에서 Pd/탄소를 사용하여 수소화시키고, (석유 에테르로부터) 융점이 173 내지 175℃인 생성물 4.4g을 수득한다.

c) 에틸 4-[4-((1-프로필)에탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]아세테이트

실시예 6a와 동일하게, N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-메틸에탄설폰아미드 0.72g(2.2mmol)을 탄산칼륨 및 에틸 브로모아세테이트와 반응시키고, (석유 에테르/디이소프로필 에테르로부터) 융점이 62 내지 64℃인 생성물 0.47g을 수득한다.

d) 실시예 6b와 동일하게, 2-메톡시에틸아민 4㎖를 (90℃에서 1시간) 사용하여 위의 에스테르 0.15g으로부터 (수성 염산을 사용하여), 표제 화합물을 융점이 94 내지 95℃인 생성물 0.13g으로서 수득한다.

실시예 23

2-[4-(에탄설포닐-(1-프로필)아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]-N-(3-에톡시프로필)아세트아미드

실시예 5b 및 6b와 동일하게, 에틸 4-[4-((1-프로필)에탄설폰아미노)-2.2-디메틸크로만-6-일옥시]아세테이트 0.15g을 3-에톡시-1-프로필아민 4㎖ 속에서 반응(1시간, 95℃)시켜 오일성 생성물 0.16g을 수득한다.

실시예 24

에틸 2-[4-(에탄설포닐-(1-프로필)아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]-N-(2-피페리딘-1-일)아세트아미드

에틸 4-[4-((1-프로필)에탄설포닐아미노)-2,2-디메틸크로만-6-일옥시]아세테이트(실시예 22c) 0.19g(0.45mmol)을 N-(2-에틸아미노)피페리딘 3㎖ 속에서 반응시킨다(2시간, 100℃). 표제 화합물 0.22g을 수지성 생성물로서 수득한다.

실시예 25

에탄설폰산 [6-(2-메톡시에톡시-2,2-디메틸크로만-4-일]-(1-프로필)아미드

N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-(1-프로필)에탄설폰아미드(실시예 22b) 0.491g(1.5mmol)을 DMA 속의 NaH와 2-메톡시에틸 브로마이드와 반응시킨다. 융점이 78 내지 80℃인 표제 화합물 0.27g을 석유 에테르로부터 수득한다.

실시예 26

에탄설폰산 (2,2-디메틸-6-티오펜-2-일-크로만-4-일)메틸아미드

a) 에탄설폰산 (2,2-디메틸크로만-4-일)메틸아미드(실시예 1a, 1c 및 1d와 동일하게 2-하이드록시아세토페논으로부터 4-아미노-2,2-디메틸크로만을 수득한 후, 실시예 11a 및 11b와 동일하게 제조한다) 2.83g(10mmol)을 아세트산 16㎖에 용해시키고, 아세트산 16㎖ 속의 염화요오드 1.62g(10mmol) 용액을 적가한다. 실온에서 4시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 중성이 될 때까지 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후, 건조시키고 용매를 진공 제거한다. 수득한 오일을 칼럼 크로마토그래피(용출액 헵탄/EA 1:1)에 의해 정제하고, 에탄설폰산 (6-요오도-2,2-디메틸크로만-4-일)메틸아미드 1.4g(34%)을 고체(융점 87 내지 92℃)로서 수득한다.

b) 에탄설폰산 (6-요오도-2,2-디메틸크로만-4-일)메틸아미드 410mg(1mmol)을 톨루엔 5㎖와 티오펜보론산 130mg(1mmol)에 용해시키고, 에탄올 5㎖ 속의 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 40mg과 탄산세슘 2몰 용액 1.1㎖를 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 물로 세척한다. 건조시키고 용매를 제거한 후, 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액 헵탄/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하고, 에탄설폰산 (2,2-디메틸-6-티오펜-2-일-크로만-4-일)메틸아미드 260mg(71%)를 오일로서 수득한다.

실시예 27

N-[6-(3-디에틸아미노프로폭시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-메틸메탄설폰아미드

N-[2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-일]-N-메틸메탄설폰아미드(실시예 15b) 0.7g(2.5mmol)을 DMA 2㎖ 속의 포스파젠 염기 [3급-부틸이미노-트리(피롤리디노)포스파란] 1.6g(5.2mmol)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 디에틸아미노프로필클로라이드 하이드로클로라이드 0.48mg(2.6mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 가열한다. 용매를 진공 제거한 후, 잔류물을 EA 속에 용해시키고 혼합물을 물로 세척한다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 실리카겔 단칼럼을 통해 크로마토그래피 분석한 후, N-[6-(3-디에틸아미노프로폭시)-2,2-디메틸크로만-4-일]-N-메틸메탄설폰아미드 0.48g을 유리모양의 고체로서 수득한다.

약리학적 연구

사람, 래트 또는 기니 피그의 I_sK는 제노푸스 난모세포 내에서 발현된다. 이를 위해, 먼저 제노푸스 래비스(Xenopus laevis)로부터 난모세포를 분리하고 여포 세포를 제거한다. 이어서, 시험관내에서 합성한 I_sK-인코딩(encoding) RNA를 이 난모세포에 주입한다. I_sK단백질이 발현한 지 2 내지 8일 후, I_sK흐름을 이중 미세전극 전압-클램프 기술(two-microelectrode voltage-clamp technique)를 이용하여 난모세포 내에서 측정한다. 일반적으로, 이 경우 I_sK채널은 15초 동안 지속적으로 전압 점프를 사용하여 -10mV까지 활성화시킨다. 욕조를 다음 조성의 용액으로 채운다: NaCl 96mM, KCl 2mM, CaCl₂1.8mM, MgCl₂1mM, HEPES 5mM(NaOH를 사용하여 pH 7.5로 적정한다). 이들 시험은 실온에서 수행한다. 데이터 수득과 분석을 위해 다음을 이용한다: 진클램프(Geneclamp) 증폭기(Axon Instruments, Foster City, USA) 및 맥랩(MacLab) D/A 변환기와 소프트웨어(ADInstruments, Castle Hill, Australia). 본 발명에 따르는 물질을 상이한 농도의 욕조 용액에 첨가함으로써 시험한다. 당해 물질의 효과는 I_sK대조군 흐름의 억제율(백분율)로서 계산하며, 이것은 용액에 어떠한 물질도 첨가하지 않는 경우 수득된다. 이어서 데이터를 힐 식(Hill equation)을 사용하여 외삽함으로써 각각의 물질에 대한 억제 농도(IC₅₀)를 측정한다.

참고:

A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. Suβbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J.P. Ruppersberg and F. Lang; Inhibition of both exogenously expressed I_sKand endogenous K⁺channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate; J. Physiol. 491(1995), 735-741;

T.Takumi, H. Ohkubo and S. Nakanishi; Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current; Science 242(1989), 1042-1045;

M.D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie and J.P. Adelman; The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase; C. Proc, Natl. Acad. Sci. USA 90(1993), 11528-11532.

본 발명에 따르는 화합물의 경우, 아래의 IC₅₀값은 사람의 I_sK단백질을 사용하여 기재된 방법으로 측정한다.

화합물	IC₅₀[μM]
실시예 1	0.43
실시예 2	1.71
실시예 3	6.36
실시예 8	7.43
실시예 9	0.69
실시예 10	~8
실시예 15	0.32
실시예 17	~1
실시예 21	1.74
실시예 22	~3
실시예 23	2.49
실시예 26	0.38

본 발명에 의해, 심장 질환, 특히 부정맥 예방 및 치료, 위궤양 치료 또는 설사 질환의 치료용 약제학적 활성 화합물, 이의 제조방법, 이의 약제로서의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제가 제공된다.

Claims

화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 1

위의 화학식 1에서,

R(1)과 R(2)는 서로 독립적으로 수소, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나,

R(1)과 R(2)는 함께 탄소수 2 내지 10의 알킬렌 쇄를 형성하고,

R(3)은 R(10)-C_nH_2n-NR(11)- 또는 R(10)-C_nH_2n-{여기서, C_nH_2n그룹 내의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NR(12a)-[여기서, R(12a)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]로 치환될 수 있고; R(10)은 수소, 메틸, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CF₃, C₂F₅또는 C₃F₇이고; n은 0 내지 10의 정수이고; R(11)은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나; n이 3보다 작은 경우, R(10)과 R(11)은 함께 결합을 형성한다}이거나,

R(3)은 R(4)와 함께 탄소수 3 내지 8의 알킬렌 쇄{여기서, 알킬렌 쇄의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NR(12a)-[여기서, R(12a)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]로 치환될 수 있다}를 형성하고,

R(4)는 R(13)-C_rH_2r{여기서, C_rH_2r그룹의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(14)- 또는 -CONR(14)-[여기서, R(14)는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, -C_yH_2y-OR(12b) 또는 -C_yH_2y-NR(12b)₂(여기서, R(12b)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, y는 2 또는 3이다)이다]이고; R(13)은 H, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐과 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(15)와 R(16)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나; R(15)와 R(16)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -N(벤질)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(17)은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 -C_xH_2xOR(12c)(여기서, R(12c)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, x는 2 또는 3이다)이다]이고; r은 0 내지 20의 정수이다}이고,

R(5), R(6), R(7) 및 R(8) 중 하나 이상의 치환체는 -Y-C_SH_2S-R(18), 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; Y는 -O-, -CO-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(12d)-, -NR(12d)- 또는 -CONR(12d)-[여기서, 벤젠 핵에 대한 결합은, 각각의 경우, 왼쪽 원자를 통해 이루어지고, R(12d)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]이고; s는 1 내지 6의 정수이고; R(18)은 NO₂, CN, NH₂, N(메틸)₂, OH, 에틸, -COOH, -COO메틸, -COO에틸, -CONH₂및 -CON(메틸)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나; R(18)은 F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된, 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클이거나; R(18)은 -OR(19), -SO₂R(19), -NR(19)R(20), -CONR(19)R(20)[여기서, R(19)와 R(20)은 서로 독립적으로 C_tH_2t-R(21)(여기서, t는 0 내지 6의 정수이고; R(21)은 수소, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, NR(22)R(23), -OR(24), 페닐, 티에닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클여기서, 페닐, 티에닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(22)와 R(23)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나; R(22)와 R(23)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -N(벤질)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다이다)이다]이다}이고,

위에서 정의되지 않은 나머지 치환체 R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF₃, NO₂, OR(12e) 또는 NR(12e)R(12f){여기서, R(12e)와 R(12f)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다}이고; R(9)는 수소, OR(12g) 또는 OCOR(12g){여기서, R(12g)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다}이고,

B는 수소이거나,

R(9)와 B는 함께 결합을 형성한다.
제1항에 있어서,

R(1)과 R(2)가 서로 독립적으로 수소, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나,

R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2 내지 10의 알킬렌 쇄를 형성하고,

R(3)이 R(10)-C_nH_2n-NR(11)- 또는 R(10)-C_nH_2n-{여기서, C_nH_2n그룹 내의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NR(12a)-[여기서, R(12a)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]로 치환될 수 있고; R(10)은 수소, 메틸, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CF₃, C₂F₅또는 C₃F₇이고; n은 0 내지 10의 정수이고; R(11)은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나; n이 3 이상인 경우, R(10)과 R(11)은 함께 결합을 형성한다}이거나,

R(3)이 R(4)와 함께 탄소수 3 내지 8의 알킬렌 쇄{여기서, 알킬렌 쇄의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NR(12a)-[여기서, R(12a)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]로 치환될 수 있다}를 형성하고,

R(4)가 R(13)-C_rH_2r{여기서, C_rH_2r그룹 내의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(14)- 또는 -CONR(14)-[여기서, R(14)는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, -C_yH_2y-OR(12b), -C_yH_2y-NR(12b)₂(여기서, R(12b)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, y는 2 또는 3이다)이다]이고; R(13)은 H, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐과 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(15)와 R(16)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나; R(15)와 R(16)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -N(벤질)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(17)은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 -C_xH_2xOR(12c)(여기서, R(12c)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, x는 2 또는 3이다)이다]이고; r은 0 내지 20의 정수이다}이고,

R(6)이 -Y-C_SH_2S-R(18), 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; Y는 -O-, -CO-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(12d)-, -NR(12d)- 또는 -CONR(12d)-[여기서, 벤젠 핵에 대한 결합은, 각각의 경우, 왼쪽 원자를 통해 이루어지고; R(12d)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]이고; s는 1 내지 6의 정수이고; R(18)은 NO₂, CN, NH₂, N(메틸)₂, OH, 에틸, -COOH, -COO메틸, -COO에틸, -CONH₂및 -CON(메틸)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나; R(18)은 F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된, 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클이거나; R(18)은 -OR(19), -SO₂R(19), -NR(19)R(20), -CONR(19)R(20)[여기서, R(19)와 R(20)은 서로 독립적으로 C_tH_2t-R(21)(여기서, t는 0 내지 6의 정수이고; R(21)은 수소, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, NR(22)R(23), -OR(24), 페닐, 티에닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클여기서, 페닐, 티에닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(22)와 R(23)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나; R(22)와 R(23)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -N(벤질)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다이다)이다]이다}이고,

R(5), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF₃, NO₂, OR(12e) 또는 NR(12e)R(12f){여기서, R(12e)와 R(12f)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다}이고,

R(9)가 수소, OR(12g) 또는 OCOR(12g){여기서, R(12g)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다}이고,

B가 수소이거나,

R(9)와 B가 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R(1)과 R(2)가 서로 독립적으로 수소, CF₃또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나,

R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 쇄를 형성하고,

R(3)이 R(10)-C_nH_2n-{여기서, R(10)은 메틸, CF₃또는 C₂F₅이고,

n은 0, 1 또는 2이다}이고,

R(4)가 R(13)-C_rH_2r{여기서, C_rH_2r그룹 내의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(14)- 또는 -CONR(14)-[여기서, R(14)는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, -C_yH_2y-OR(12b), -C_yH_2y-NR(12b)₂(여기서, R(12b)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, y는 2 또는 3이다)이다]이고; R(13)은 H, CF₃, C₂F₅, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐과 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(15)와 R(16)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나; R(15)와 R(16)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -N(벤질)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(17)은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 -C_xH_2xOR(12c)(여기서, R(12c)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, x는 2 또는 3이다)이다]이고; r은 1 내지 12의 정수이다}이고,

R(6)이 -Y-C_SH_2S-R(18), 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; Y는 -O-, -CO-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(12d)-, -NR(12d)- 또는 -CONR(12d)-[여기서, 벤젠 핵에 대한 결합은, 각각의 경우, 왼쪽 원자를 통해 이루어지고; R(12d)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]이고; s는 1 내지 6의 정수이고; R(18)은 NH₂, N(메틸)₂, OH, 에틸, -COO메틸, -COO에틸, -CONH₂및 -CON(메틸)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나; R(18)은 F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된, 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클이거나; R(18)은 -OR(19), -NR(19)R(20), -CONR(19)R(20)[여기서, R(19)와 R(20)은 서로 독립적으로 C_tH_2t-R(21)(여기서, t는 0 내지 6의 정수이고; R(21)은 수소, CF₃, NR(22)R(23), -OR(24), 페닐, 티에닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클여기서, 페닐, 티에닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(22)와 R(23)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나; R(22)와 R(23)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다이다)이다]이다}이고,

R(5), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, 탄소수 1 내지 5의 알킬, CN, CF₃, NO₂또는 OR(12e){여기서, R(12e)는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다}이고,

R(9)가 수소 또는 OH이고,

B가 수소이거나,

R(9)와 B가 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 화합물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,

R(1)과 R(2)가 서로 독립적으로 수소, CF₃또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이거나,

R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2 내지 5의 알킬렌 쇄를 형성하고,

R(3)이 메틸 또는 에틸이고,

R(4)가 R(13)-C_rH_2r{여기서, C_rH_2r그룹의 하나의 CH₂그룹은 -O-, -CO-O-, -O-CO-, -NR(14)- 또는 -CONR(14)-[여기서, R(14)는 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다]이고; R(13)은 수소, CF₃, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐과 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF₃, 메틸, 메톡시, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; R(15)와 R(16)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이거나; R(15)와 R(16)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(17)은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다]이고; r은 1 내지 7의 정수이다}이고,

R(6)이 -Y-C_SH_2S-R(18), 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF₃, 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; Y는 -O- 또는 -CONR(12d)-[여기서, 벤젠 핵에 대한 결합은 왼쪽 원자를 통해 이루어지고; R(12d)는 수소, 메틸 또는 에틸이다]이고; s는 1 내지 6의 정수이고; R(18)은 NH₂, N(메틸)₂, OH, -COO메틸, -COO에틸 및 -CON(메틸)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된 페닐이거나; R(18)은 F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된, 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클이거나; R(18)은 -OR(19) 또는 -CONR(19)R(20)[여기서, R(19)와 R(20)은 서로 독립적으로 C_tH_2t-R(21)(여기서, t는 0 내지 3의 정수이고; R(21)은 수소, CF₃, NR(22)R(23) 또는 -OR(24)여기서, R(22)와 R(23)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나; R(22)와 R(23)은 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹쇄(여기서, 하나의 CH₂그룹은 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환될 수 있다)를 형성하고; R(24)는 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬이다이다)이다]이다}이고,

R(5), R(7) 및 R(8)이 수소이고,

R(9)가 수소 또는 OH이고,

B가 수소이거나,

R(9)와 B가 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,

R(1)과 R(2)가 메틸이고,

R(3)이 메틸 또는 에틸이고,

R(4)가 R(13)-C_rH_2r{여기서, C_rH_2r그룹의 하나의 CH₂그룹은 -O-로 치환될 수 있고; R(13)은 수소 또는 CF₃이고; r은 1 내지 6의 정수이다}이고,

R(6)이 -Y-C_SH_2S-R(18), 티에닐, 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 티에닐과 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나, F, Cl, CF₃, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환되고; Y는 -O-이고; s는 1 내지 6의 정수이고; R(18)은 F, Cl, CF₃, NO₂, CN, OH, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 또는 둘로 치환된, 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클이거나; R(18)은 -OR(19) 또는 -CONR(19)R(20)[여기서, R(19)와 R(20)은 서로 독립적으로 C_tH_2t-R(21)(여기서, t는 0 내지 3의 정수이고; R(21)은 수소, CF₃, NR(22)R(23) 또는 -OR(24)여기서, R(22)와 R(23)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이고; R(24)는 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬이다이다)이다]이다}이고,

R(5), R(7) 및 R(8)이 수소이고,

R(9)가 수소이고,

B가 수소인 화학식 1의 화합물.
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
활성 화합물로서, 유효량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는/및 생리학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 부형제와 첨가제 및, 경우에 따라, 추가로 하나 이상의 다른 약리학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
K⁺채널 개재된 질환 치료 및 예방용 K⁺채널 차단 작용성 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
위산 분비 억제용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
위궤양 또는 장궤양 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
역류성 식도염 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
설사 질환 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
심방, 심실 및 심실상의 부정맥을 포함하는 모든 유형의 부정맥 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
전위 유지 작용에 의해 제거될 수 있는 심장 부동맥 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
심방세동(細動) 또는 심방조동(組動) 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
재진입(reentry) 부정맥 치료 또는 예방용, 또는 심실세동에 의한 심장마비 돌연사 방지용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
심부전증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
자극된 위산 분비 억제용, 위궤양, 장궤양, 역류성 식도염, 설사 질환 치료 또는 예방용, 심방, 심실 및 심실상의 부정맥, 심방세동 및 심방조동을 포함하는 부정맥과 재진입 부정맥 치료 또는 예방용, 또는 심실세동에 의한 심장마비 돌연사의 방지용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.