TW565559B

TW565559B - Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them

Info

Publication number: TW565559B
Application number: TW087115865A
Authority: TW
Inventors: Joachim Brendel; Uwe Gerlach; Hans Jochen Lang; Klaus Weidmann
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1998-10-22
Publication date: 2003-12-11
Also published as: TR199801903A3; KR19990030120A; ID20967A; CA2248300A1; JPH11158171A; RU2220965C2; HUP9802155A2; AU755735B2; US6177449B1; BR9803367A; TR199801903A2; AU8708298A; EP0906911A1; SK131898A3; CA2248300C; DE59811267D1; NZ332030A; HUP9802155A3; NO984476D0; CN1216763A

Description

565559 A7 B7 五、發明説明（說明本發明係關於式I化合物〇

_裝-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本S 其中以(1)，11(2)，化(3)，11(4)，11(5)，11(6)，11(7)，11(8)，11(9)及6，具有下文所指出之意義，其製法及其用途，特別是在醫藥上。此等化合物會影嚮藉由環腺苷單磷酸（cAMP)所開啟之鉀通道，或IKs通道，且顯著地適合作為醫藥活性化合物，例如預防與治療心與血管病症，特別是節律不齊，用於治療胃腸區域之潰瘍，或治療腹瀉病症。在藥物化學上，於近年來已對4-醯基胺基苯并二氫哌喃衍生物種類進行密集研究工作。此種類之最突出代表物，為式人之可洛馬卡林(〇*〇1!^1^1^11)(1.]^6(1.(1；116111.1986,29，2194)。 Φ 經濟部中央標準局員工消费合作社印狀

、、'ΛΟΗ J 、、，η3 0 、ch3 A 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML梏（210X297々^ ) 565559 A7 五、發明説明（3 ) 衍生物之外，具有4-磺醯基胺基苯并二氩哌喃結構之化合物亦被描述於文獻中，但是，其與根據本發明之式1化合物，在結構上以及在生物學作用上係顯著地不同。因此， EP-A-3 15009係描述具有4-笨橫醯胺基結構之苯并二氫哌喃衍生物，其特徵是抗血栓與抗過敏性質。Ep-A-389861與 JP01294677係描述具有環狀4-磺醯胺基之3-羥基苯并二氫哌喃或笨并σ辰喃衍生物（例如化合物B) ’其將會經由K+(ATP) 通道之活化作用充作抗高血壓藥。EP-A-370901係描述具有 4-磺醯胺基之3_羥基苯并二氩哌喃或笨并哌喃衍生物，N原子之其餘價鍵帶有氫原子，其具有CNS作用。其他4_磺醯胺基苯并二氫哌喃衍生物，係描述於Bioorg.Med.Chem· Lett.4(1994),769-773 : ”苯并哌喃之N-磺醯胺類相關之鉀通道開啟劑：葛來布利得(glybuiyde)不敏感性平滑肌弛緩劑之轉化成有效平滑肌收縮劑"，及FEBSLetters396(1996)，271-275 : ” 藉由笨并二氫哌喃醇慢慢活化IsK通道之專一阻斷劑.·”，以及PflugersArch.-Eur.J.Physiol.429(1995)，517-530 ·· M在兔子結腸中 cAMP所媒介之Cl_分泌之新種類抑制劑，藉由降低eAMp—活化之K+電導發揮作用”。 f裝-- (請先閱讀背面之注意事項孙填寫本Tic )

、1T •φ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

_____ -5- 本紙張尺度適财關家料（CNS ) AA)m ( 210X 297^r~ 565559 A7 Β7 五、發明説明（4 本發明係關於式I化合物 /知、'‘'、:::么〆>、〇

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製其中： R(l)與 R(2) 互相獨立為氫、CF3、C2F5、C3F7，具有1，2,3,4,5或6個碳原子之烧基，或苯基，其係未經取代或被1或2個取代基取代，取代基選自包括 F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、NH2、〇H、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基；或 R(l)與 R(2) 一起為具有2,3,4,5,6,7,8,9或10個碳原子之次烷基鏈； R(3)為 R(l〇)-CnH2irNR(ll)-或 R(10)-CnH2n-，其中在基團CnH2n中之一個CH2基團，可被_〇_、-CO-、-s-、-SO-、-SOr或-NR(12a)-取代； R(l2a)為氫、曱基或乙基， R(l〇)為氫、曱基，具有3,4,5,6,7或8個碳原子之環烷 -6-

本紙張尺度適财酬家制L ( CNS ) AATm ( 210X 297^T f裝| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

'II Φ 565559 A7 B7 五、發明説明（5 ) 基，CF3、C2F5 或 C3F7 ; η 為零，1，2,3,4,5,6,7,8,9或10; R(ll)為氫或具有1，2,3,4,5或6個碳原子之烷基；或 R(10)與 R(ll) 一起為一個鍵結，其條件是η不小於3 ; 或 R(3)與 R(4)—起為具有3,4,5,6,7或8個碳原子之次烷基鏈，其中一個CH2基團，可被-0-、-C0-、-S-、-SO-、 -S02-或-NR(12a)-取代； R(12a)為氫、甲基或乙基； R(4)為 R(13)-CrH2r，其中基團CrH2l•之一個012基團可被-0·、-CH=CH-、-C eC-、-C0-、-C0-0-、-0-C0-、-S-、-SO-、-S02-、-NR(14)，或-C0NR(14)-取代； R(14)為氫，具有1、2或3個碳原子之烷基， -CyH2y-OR(12b)、-CyH2y-NR(12b)2 ; 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R(12b) 為氫、甲基或乙基； y 為2或3 ; R(13)為 Η，CF3，C2F5，C3F7，具有 3,4,5,6,7或8個碳原子之環烷基，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)， 0R(17)，-C00R(17)，苯基或具有 1，2,3,4,5,6,7,8或 9個碳原子之含N雜環，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X 297公铃） 565559 經滴部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 137 五、發明説明（6 ) 其中苯基與含N雜環為未經取代或被1或2個取代基取代，取代基選自包括？、<：1、61*、 I、CF3、N02、CN、NH2、0H、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(15)與 R(16) 互相獨立為氫或具有1,2,3或4個碳原子之烷基；或 R〇5)與 R(16) 一起為4或5個亞甲基之鏈，其中一個ch2基團可被-0-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-取代； R〇7)為氫，具有1、2或3個碳原子之烷基，_ CxH2xOR(12c)； ' R(12c)為氫、甲基或乙基； X 為2或3 ; r 為零，^3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19 或 20 ; R(5)，R(6)，R(7)及R(8)中至少一個取代基為-Y-CsH2s-R(18)，噻吩基，呋喃基，或具有 1,2,3,4,5,6，7,8或9個碳^原子之含N雜環^ 其中噻吩基、呋喃基、含N雜環為未經取代或被 1或2個取代基取代，取代基選自包括f、α、 _______ - 8 - 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) AAm^ ( -—------ I裝— (ts先閱讀背面之注意事項再填筠本页)

、1T Φ 565559 Μ B7 五、發明説明（7 )

Br、I、CF3、N02、CN、NH2、0H、甲基、乙基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； Y ^-0- > -C0- > -0-C0- ' -S- ' -S0- ' -S〇2- ' -S〇2-Ο-、-S02NR(12d)-、-NR(12d)-或-C0NR(12d)-，其中對苯核之鍵結，於各情況中係經由左邊原子發生； R(12d)為氫、曱基或乙基； s 為 1，2,3,4,5 或 6 ; R(18)為經取代之苯基，其帶有一或兩個取代基，選自包括 N02、CN、NH2、N(甲基）2、0H、乙基、-C00H、-C00 甲基、-C00 乙基、-C0NH2、 CON(甲基)2 ; 或經漪部中央標準局負工消费合作社印1^ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本TJC ) R(18)為經取代之含N雜環，具有1，2,3,4,5,6,7,8或9個碳原子，其帶有1或2個取代基，選自包括F、C1、 Br、I、CF3、N02、CN、NH2、0H、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲績酿基胺基；或 R(18)為-0R(19) 、-S02R(19) 、-NR(19)R(20)、- CONR(19)R(20)； R(19)與 R(20) 互相獨立為CtH2t-R(21); -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X29WMi ) 565559 A7 B7 五、發明説明（ 8 經漪部中央標準局負工消费合作社印製 t 為零，1，2,3,4,5或6; R(21)為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有 3,4,5,6,7或8個碳原子之環烷基， NR(22)R(23)，-OR(24)，苯基，噻吩基或具有1，2,3,4,5,6,7,8或9個碳原子之含N 雜環，其中笨基、噻吩基、含N雜環為未經取代或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I、 CF3、NO〗、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(22)與 R(23) 互相獨立為氫，具有1、2或3個碳原子之烷基；或 R(22)與 R(23) 一起為4或5個亞甲基之鏈，其中一個CH2基團可被-〇-、-s-、-NH-、_N(CH3)·或-N(竿基）_取代； R(24)為氫，具有1、2或3個碳原子之烷基；及在各情況中仍未被上文所予之定義所指定之其他取代基 _ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AAmtf ( 210X 297^^一~'~-------- k衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本TJC ) 、11 ♦ 565559 Α7 Β7 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製五、發明説明（9 ) R(5)、R(6)、R(7)及R(8)，係互相獨立為氫、F、C卜Br、I，具有1，2,3,4或5個碳原子之烷基，具有3,4,5,6,7或8個碳原子之環烷基， CN、CF3、N02、0R(12e)或NR(12e)R(12f); R(12e)與 R(12f) 互相獨立為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R(9)為氫、0R(12g)或 0C0R(12g); R(12g) 為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； B 為氫；或 R(9)與 B 一起為一個鍵結；及其生理學上容許之鹽。較佳式I化合物為其中： R(l)與 R(2) 互相獨立為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有1，2,3,4,5或6個碳原子之烷基，或苯基其係未經取代或被1或2個取代基取代’取代基選自包括 F、Cl、Br、I、CF3、N〇2、CN、NH2、 OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基；或 R(l)與 R(2) -11- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 枋（210X2W公龄）

(請先閲讀背而之注意事項再填寫本TJC •裝· 、ya 參 565559 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 一起為具有2,3,4,5,6,7,8,9或1〇個碳原子之次烷基鏈； R(3)為 R(l〇)_CnH2n_NR(ll)-或R(i〇)_cnH2n-，其中在基團CnH2n中之一個ch2基團，可被-〇_、-C0-、-S-、-SO-、-S02-或-NR(12a)-取代； R(12a)為氫、甲基或乙基； R(l〇)為氫，甲基，具有3,4,5,6,7或8個碳原子之環烷基，cf3，c2f5 或 c3f7 ; η 為零，1，2,3,4,5,6,7,8,9或1〇; R(ll)為氫或具有1，2,3,4,5或6個碳原子之烷基；或 R(10)與 R(ll) •裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 或一起為一個鍵結，其條件是η不低於3 ; 、1Τ R(3)與 R(4)—起為具有3,4,5,6,7或8個碳原子之次烷基鏈，其中次烷基鏈之一個CH2基團，可被-0-、-CO-、 -S-、-SO-、-S〇2-或-NR(12a)·取代； R(l2a)為氫、甲基或乙基； R(4)為 R(13)-CrH2r，其中基團CrH2r之一個CH2基團，可被-〇-、_ CH=CH- ^ -C= C- - -CO- ^ -C0-0- " -0-C0- ' -S_、-SO-、-SOr、_NR(14)·或-C0NR(14)-取代； R(l4)為氫，具有丨、2或3個碳原子之烷基， -CyH2y-〇R(i2b)，-CyH2y-NR(12b)2 ; 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇χ 297,ϋ Φ. 經濟部中央標準局負工消費合作、社印¾ 565559 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（u ) R(12b)為氫、甲基或乙基； y 為2或3 ; R(13)為 Η、CF3、C2F5、C3F7，具有 3,4,5,6,7 或 8 個碳原子之環烷基，-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、-〇R(17)、-C00R(17)，笨基或具有 1，2,3,4,5,6,7,8或 9個碳原子之含N雜環，其中苯基與含N雜環為未經取代或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、 I、CF3、N02、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、曱磺酿基及甲㉖酿基胺基； R(15)與 R(16) 互相獨立為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；或 R(15)與 R(16) 一起為4或5個亞甲基之鏈，其中一個ch2基團可被-0-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-取代； R(17)為氫，具有1、2或3個碳原子之烷基， -CxH2xOR(12c); R(l2c) 為氫、甲基或乙基； X 為2或3 ; r 為零，Ι2，）/，5,6,7,8,9，10，11，12，13,14，15，16，17，18,19 ___ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枋（210Χ 297^Μί_] ' .....Γ·— I— I-1 —i - -i 1--- - I - —‘I ·· -- I . --- «1: -- - ......1 -- - I i- -- -i - - —II 卜 (請先間讀背而之注意事項孙填寫本頁) 經漪部中央標準局员工消費合作社印餐 565559 A7 ---—____ _H7 五、發明説明（12 ) ' ^-- 或20 ; R⑹為以而部8)，嗔吩基，钱基或具有13,4,5,6,7 8 或9個碳原子之含Ν雜環，其中噻吩基、呋喃基、含Ν雜環為未經取代或被 1或2個取代基取代，取代基選自包括f、〇、 Br、I、CF3、N02、CN、NH2、〇H、甲基、乙基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； Y 為-〇-、-CO-、-o-co-、各、4〇一 -S〇2_、·δ(ν 〇-、_S02NR(12d)-、-NR(12d)-或 _C0NR(12d)-，其中對笨核之鍵結’於各情況中係經由左邊原子發生； R(l2d)為氫、甲基或乙基； s 為 1，2,3,4,5或6 ; R( 18)為經取代之笨基，其帶有一或兩個取代基，選自包括 N02、CN、NH2、N(甲基）2、OH、乙基、-COOH、-C00 甲基、-COO 乙基、_(^〇Νίί2、_ CON(甲基)2 ; 或 R(18)為經取代之含N雜環，具有12,3,4,5,6,7,8或9個碳原子，其帶有1或2個取代基，選自包括F、C1、 Br、I、CF3、N02、CN、NH2、0H、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、曱磺醯基及甲磺醯基胺基； _ -14- 本紙張尺度適用巾關家辦·（ CNS ) Λ4規格（210X297^1 ' --^--^---7---裝------訂------—— (請先閱讀背而之注意事項再填寫本S ) 565559 A7 B7 五、發明説明（13 ) 或 R(18)為 _0R(19)、-S02R(19)、-NR(19)R(20)、-CONR(19)R(20)； R(19)與 R(20) 互相獨立為CtH2t-R(21); t 為零，1，2,3,4,5或6; R(21)為氫、CF3、C2F5、C3F7，具有 3,4,5,6, 7或8個碳原子之環烷基， NR(22)R(23)、-OR(24)、苯基、噻吩基，或具有1，2,3,4,5,6,7,8或9個碳原子之含N雜環，其中笨基、噻吩基、含N雜環為未經取代或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I、 CF3、N〇2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基；經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 (許先閲讀背面之注意事項再填朽本哀) R(22)與 R(23) 互相獨立為氫，具有1、2或3個碳原子之烧基；或 R(22)與 R(23) 一起為4或5個亞甲基之鏈，其中 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规梠（210X297公釔） 565559 經濟部中央標準局貝工消f合作社印褽 A7 B7 五、發明説明（14 ) 一個CH2基團可被-〇-、-S-、-NH-、-N(CH3)_ 或-N(苄基)-取代； R(24) 為氫，具有1、2或3個碳原子之烷基； R(5)、R(7)及R(8) 互相獨立為氫、F、Cl、Br、I，具有1，2,3,4或5個碳原子之烧基’具有3,4,5,6,7或8個碳原子之環烷基，CN、 CF3、N02、〇R(i2e)或NR(12e)R(12f); R(12e)與 R(12f) 互相獨立為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R(9)為氳、0R(12g)或〇C〇R(12g); R(12§) 為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； B 為氫；或

R(9)與 B 一起為一個鍵結；及其生理學上容許之鹽。特佳式I化合物為其中： R(l)與 R(2) 互相獨立為氫，CF3或具有1，2,3,4,5或6個碳原子之烷基；或 R(l)與 R(2) -:----- - 16- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本T3C ) ί裝· 、1Τ 本紙张K度通州〒囤國家標準（ (210X297公趑） 565559 A7 B7 五、發明説明（15 ) 一起為具有2,3,4,5或6個碳原子之次烷基鏈； R(3)為 R(10)_CnH2n-; R(10)為甲基、CF3 或 C2F5 ; η 為零、1或2 ; R(4)為 R(13)_CrH2r，其中基團CrH2r之一個CH2基團，可被0-、-CH=CH-、-C 三 C-、-CO-、-C0-0-、-0-C0-、-S-、-S0-、-S〇2*·、 NR(14)-或-CONR(14)_ 取代； R(14)為氫，具有1、2或3個碳原子之烷基， -CyH2y-OR(12b)，-CyH2y-NR(12b)2 ; R(12b)為氫、甲基或乙基； y 為2或3 ; R(13)為Η、CF3、C2F5，具有3,4,5,6或7個碳原子之環烷基，-NR(15)R(16) 、-CONR(15)R(16)、- 0R(17)、-C00R(17)、笨基，或具有 1，2,3,4,5,6,7, 8或9個碳原子之含N雜環，經滴部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本S ) 其中苯基、含N雜環為未經取代或被1或2個取代基取代，取代基選自包括？、（：1、61*、 CF3、N02、CN、NH2、0H、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(15)與 R(16) 互相獨立為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基； -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规彳Μ 210X 297公疗） 565559 A7 B7 五、發明説明（16 ) 或 R(15)與 R(16) 一起為4或5個亞甲基之鏈，其中一個ch2基團可被-0-、_s-、_NH-、-N(CH3)-或-N(午基> 取代； R(l7)為氳，具有1、2或3個碳原子之烷基，_CxH2xOR(12c); R(!2c)為氫、甲基或乙基； X 為2或3 ; r 為 12,3,4,5,6,7,8,9,10,11 或 12 ; R(6)為-Y-CsH2s-R(18)、π塞吩基、吱喃基，或具有 1，2,3,4,5,6，7,8或9個碳原子之含n雜環，其中噻吩基、呋喃基、含N雜環為未經取代或被 1或2個取代基取代，取代基選自包括ρ、α、 Br、CF3、N02、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、甲胺基、一甲胺基、乙胺基、二乙胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基；

Y 為-0-、-CO-、-0-C0- so· _S〇2·、-S〇2- {請先閱讀背面之注意事JI再填寫本πο ί 1 - · ▼裝- -訂 Φ 經滴部中央標準局員工消費合作社印^ ο-、-S02NR(12d)·、-NR(12d)-或-C0NR(12d)- 其中對笨核之鍵結，於各情況_係經由左邊原子發生； R(l2d)為氳、甲基或乙基； s 為 1，2,3,4,5 或 6 ; R(1S)為經取代之苯基，其帶有一或兩個取代基，選自 •18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梠（210Χ297^4Γ 565559 A7 B7 經滴部中央標準局貝工消費合作社印五、發明説明（17 ) 包括NH2、N(甲基）2、0H、乙基、-C00曱基、-C00 乙基、-CONH2、-CON(甲基）2 ; 或 R(18)為經取代之含N雜環，具有1，2,3,4,5,6,7,8或9個碳原子，其帶有1或2個取代基，選自包括F、C1、 Br、CF3、N02、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基；或 R(18)為-OR(19)、.NR(19)R(20)、-CONR(19)R(20); R(19)與 R(20) 互相獨立為CtH2t-R(21); t 為零，1,2,3,4,5或 6 ; R(21)為氫、CF3、NR(22)R(23)、-OR(24)、苯基、噻吩基，或具有1，2,3,4,5,6,7,8或 9個碳原子之含N雜環，其中笨基、噻吩基、含N雜環為未經取代或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、Br、 CF3、N02、CN、NH2、OH、甲基、乙基、曱氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(22)與 R(23)-19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规枱（210X 297公勢—)— •m 41 . 一裝-- (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁)

'1T 4 565559 A7 B7 五、發明説明（18 ) 互相獨立為氫，具有1、2或3個碳原子之烷基；或 R(22)與 R(23) 一起為4或5個亞甲基之鏈，其中一個 CH2 基團可被-0_、-S-、-NH_ 或-N(CH3)-取代； R(24)為氫，具有1、2或3個碳原子之烧基； R(5)、R(7)及R(8) 互相獨立為氫、F、Cl、Br，具有1，2,3,4或5個碳原子之烷基，CN、CF3、N02、0R(12e); R(12e) 為具有l，2,3或4個碳原子之烷基； R(9)為氫或0H ; B 為氫；或

R(9)與 B 一起為一個鍵結；經漪部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本R ) 及其生理學上容許之鹽。極特佳之式I化合物為其中： R(l)與 R(2) 互相獨立為氫、CF3或具有1或2個碳原子之烷基；或 R(l)與 R(2) -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規枱（210/297公筇） 565559 A7 137 經淤部中央標準局負工消费合作社印裝五、發明説明（19 ) 一起為具有2,3,4或5個碳原子之次烷基鏈； R(3)為甲基或乙基； R(4)為 R(13)-CrH2r，其中基團CrH2r之一個(：112基團可被-0、-C0-0-、 -0-C0-、-NR(14)-或-C0NR(14)_取代； R(l4)為氫或具有1或2個碳原子之烷基； R(13)為氫、CF3、NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、-CO(17)、-C00R(17)、笨基，或具有 1，2,3,4,5,6,7, 8或9個碳原子之含N雜環，其中苯基、含N雜環為未經取代或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、h、 CF3、甲基、甲氧基、胺績醯基、甲續酿基及甲磺醯基胺基； R(15)與 R(16) 互相獨立為氫或具有1或2個碳原子之貌& · 或一 R(15)與 R(16) 一起為4或5個亞甲基之鏈，其中— 團可被-〇_、-NH·或·Ν((：Η3)-取代； R( 17)為氫或具有1或2個碳原子之、燒g r 為 1，2,3,4,5,6或7; R(6)為-Y_CsH2s-R(18)、噻吩基、呋喃基， 1，2,3,4,5,6,7,8或9個碳原子之含N雜環，其中噻吩基、呋喃基、含N雜環為未緩個（^2基或具有取代或被 (¾先閲讀背而之注意事項再填$本頁 Φ -21 - 本紙张尺度適用中國國家標孳（CNS ) Λ4規彳Μ 210Χ29ϋΤ 565559 A7 Η 7 五、發明説明（20 ) 1或2個取代基取代，取代基選自包括F、C1、 Br、CF3、甲基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲石黃醯基胺基； Y 為-0-或-CONR(12d)-，其中對苯核之鍵結，係經由左邊原子發生； R(12d)為氫、甲基或乙基； s 為 1，2,3,4,5 或 6 ; R(18)為經取代之笨基，其帶有一或兩個取代基，選自包括NH2、N(甲基）2、OH、-COO甲基、-COO乙基、-CON(甲基)2 ; 或 R(18)為經取代之含N雜環，具有1，2,3,4,5,6,7,8或9個碳原子，其帶有1或2個取代基，選自包括F、C1、 Br、CF3、N02、CN、NH2、0H、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲確醯基胺基；或經漓部中央標準局貝工消費合作社印製 (Τί先閱讀背而之注意事項再填寫本TJ() R(18)為-0R(19)或-CONR(19)R(20); R(19)與 R(20) 互相獨立為CtH2t-R(21); t 為零，1，2或3 ; R(21)為氫、CF3、NR(22)R(23)、-OR(24); R(22)與 R(23) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公兑） 565559 kl Η 7 五、發明説明（21 ) 互相獨立為氫，具有1、2或3個碳原子之烷基；或 R(22)與 R(23) 一起為4或5個亞甲基之鏈，其中一個 CH2 基團可被-0_、-S-、-NH-或-N(CH3)-取代； R(24) 為氫，具有1或2個碳原子之烷基； R(5)、R(7)及R(8) 為氮； R(9)為氫或OH ; B 為氫；或

R(9)與 B 一起為一個鍵結；及其生理學上容許之鹽。尤其特佳之式I化合物係進一步為其中：經滴部中央標準局員工消費合作社印¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本S ) R(l)與 R(2) 為甲基； R(3)為甲基或乙基； R(4)為 R(13)-CrH2r，其中基團CrH2r之一個CH2基團，可被·0-取代； R(13)為氫、CF3 ; -23- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规枱（210X2W公疗） 565559 A7 B7 五、發明説明（22 ) r 為 1，2,3,4,5 或 6 ; R(6)為-Y-CsH2s-R(18)、噻吩基，或具有 1，2,3,4,5,6,7,8或9個碳原子之含N雜環，其中噻吩基、含N雜環為未經取代或被1或2個取代基取代，取代基選自包括F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； Y 為; s 為 1，2,3,4,5 或 6 ; R(18)為經取代之含N雜環，具有1，2,3,4,5,6,7,8或9個碳原子，其帶有1或2個取代基，選自包括F、C1、 CF3、N02、CN、OH、甲基、甲氧基、二甲胺基、胺確S盘基、甲績S盘基及甲績酿基胺基，或 R(18)為-0R(19)或-CONR(19)R(20); R(19)與 R(20) 互相獨立為CtH2t_R(21); t 為零，1，2或3 ; R(21)為氫、CF3、NR(22)R(23)、-OR(24); R(22)與 R(；23) 互相獨立為氫或具有1或2個碳原子之烷基； R(24) 為氫或具有1或2個碳原子之烧基； -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公龄)

-裝丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本TTC

、1T Φ 經濟部中央標準局員工消f合作社印製經漪部中央標準局貝工消费合作社印製 565559 Α7 Β7 五、發明説明（23) R(5)、R(7)及R(8) 為氫； R(9)為氫； B 為氮；及其生理學上容許之鹽。烷基與次烷基可為直鏈或分枝狀。這亦適用於式匚#。、 CtH：2t、CnH2n& CSH2S之次烧基。烧基與次烧基若被取代或被包含在其他基團中，例如在烷氧基中，或在烷基巯基中，或在氟化烷基中，則其亦可為直鏈或分枝狀。烷基之實例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三·丁基、正-戊基、異戍基、新戊基、正-己基、3,3_二甲基丁基、庚基、辛基、壬基 '癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、二十基。衍生自此等基團二二價臭團，例如亞甲基、u_次乙基、仏次乙基、U-次丙基：次丙基、2,2-次丙基、丨，3-次丙基、Μ次丁基戊基、2,2-二曱基_1，3·次丙基、^次 ’ 一人之實例。人己基等，均為次烷基具有1，2,3,4,5,6,7,8或9個碳原子之含芳族系統，U或3-吼咯基，U 4 —雜衣’係為特別是或 5-吡唑基，I，2,3-三唑·1-，·4-或 d·美、土，I-，3-，4- 5-基，丨-或5-四唑基，2-，4_或 = 基，1，2,3·号二唑_4_或5_基，124 土 ’ 3、4·或5·異吟唾口夸二唑_2_基或-5-基，2-，4_或5·噻一-基，I，3,4- 暴坐基，3、4-或5-異噻唑 25- 本紙張尺度適用中國國象榡率（CNS ) Α4规核（21 Οχ 297公粘 (請先閱讀背而之注意事項再填涔本TJC ) 、1Τ 565559 A7 Η 7 五、發明説明（ 24 經滴部中央標準局貝工消资合作社印製基，U，4-噻二唑_2·或基，H4-噻二唑_3_或-5·基， 1’2,3塞一唑_4_或-：5_基，2_，3_或4_吡咬基，或嘧咬基’ 3-或心―井基’吼畊基，卜^:心^或^弓卜朵基， 1-，2_，心或5_苯并咪嗤基，^^或：吲唑基，^‘ ，5-，6-，7-或8-4咐基，1、3_，4、5_，6_，7_或8_異喳啉基，2_，4_，5_ ，6^或 8_喧嗤咐基，3_，4_，5_，6_，7_或8_寺咁基，2-，3_，5_，6_，7-或8_喳喏咁基，卜+^义或^呔啡基。特佳含N雜環為吡咯基、咪唑基、喳咁基、吡唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基及嗒畊基。 j吩基表示2_與3-噻吩基。呋喃基表示2-與3_呋喃基。單取代之笨基可在2-、3-或4_位置上經取代，或在2 3·、 2,‘、2,5-、2,6·、3,4-或3,5-位置上經雙取代。其亦相應地適用於含N雜環或噻吩基。在基團雙取代之情況中，取代基可為相同或不同。若R(l)與R(2)基團一起成為次烷基鏈，則此等基團與帶有，等之碳原子，係形成一個環，此環具有一個與式〖中之… .貝環共用之碳原子，因此，於是存在一種螺化合物。若r(9) 與B—起為一個鍵結，則存在2札苯并哌喃|結構。若r(i〇) 與R(u)—起為一個鍵結，則R(1〇H：nH2irNR(11)_基團，較佳為經由氮原子結合之氮雜環。若11〇〇)與11(11)一起為一個鍵結，且R(10)-CnH2n-NR(ll)•基團為經由氮原子結合之氮雜環，則此氮雜環較佳為4-員環，或一種大於仁員^之環，例如5-員環、6-員環或7-員環。若式I化合物含有一或多個酸性或鹼性基團，或一或多個 -26- k紙張尺度適用巾國國家標準（CNS) Λ4規将（210χ29ϋ (請先閱讀背面之注意事項4填涔本頁) 、1Τ

.n I - I ---I i .. 565559 Α7 五、發明説明（25 ) 性雜環，則本發明亦包括其相應之生理學上或毒物學上容許之鹽，特別是藥學上可利用之鹽。因此，帶有酸ς基團，例如一或多個C00H基團之式！化合物，可作為例如^ 金屬鹽，較佳為鈉或鉀鹽，或作為鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，或作為銨鹽，例如作為與氨或有機胺或胺基酸之鹽使用。帶有一或多個鹼性基團，意即可質子化基團，或; 有一或多個鹼性雜環族環之式〖化合物，亦可以其與無機戋 $機酸之生理學上容許之酸加成鹽形式使用，例二^成; 酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽等。若式I化合物在分子中同時含有酸性與鹼性基團，則除了已描述之鹽形式以外，本發明亦包括内鹽，意即所謂甜菜鹼。鹽類可根據習用方法得自式！化合物，例如經由與酸或鹼在溶劑或分散劑中結合，或者，藉由陰離子交換得自其他鹽。 ' 在適當取代之情況中，式〖化合物可以立體異構物形式存在。若式I化合物含有一或多個不對稱中心，則其可互相獨立地具有S組態_ R組態。本發明包括所有可能之立體異構物’例如對掌異構物或非對映異構物，及兩種或多種立體異構物形式之混合物，例如對掌異構物及/或非對映異構物’呈任何所要之比例。本發明因此係關於對掌異構物，例如呈對掌異構物上之純式，成為右旋_與成為左旋對映體，以及呈不同比例之兩種對掌異構物之混合物形式，或呈消旋物形式。若有順/反異構現象存在，則本發明係關 ____-27- 本紙張尺度適用中國國象標準（CNS ) /\4規格（210Χ 297公对） '一~—〜 ^ 1----X---·--衣__ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經漪部中央標準局員工消費合作社印^ 565559 kl B7 五、發明説明（ 26 於順式與反式兩者，及此等形式之混合物。若需要可製備個別立體異構物，其方式是根據習用方法解析混合物，或例如藉立體選擇性合成。若有可移動之氫原子存在，則本發明亦包括式I化合物之所有互變異構形式。式I化合物可藉不同化學方法製備，其同樣包含在本發明中。因此，式I化合物係藉由例如以下方法獲得 a)使式II化合物

R(9) R(2) R(1) 其中 11(1)，11(2)，尺(5)，11(6)，11(7)，11(8)及11(9)具有上文所示之意義，且L為親核性脫離基，特別是Cl、Br、I、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基或對·甲苯磺醯氧基，以本質上已知之方式，與式III磺醯胺或其鹽反應 (請先閱讀背而之注意事項再硝寫本頁) 經濟部中央標牟局貝工消費合作社印製〇〇： \\ // R' 乂 HI N R(3) Μ 其中R(3)與R(4)具有上文所示之意義，且Μ為氫或較佳為金屬相當物，特佳為鋰、鈉或鉀；或藉由 -28 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) 格（210Χ 297公筇 565559 A7 Η 7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（27 ) b)使式IV化合物 R(4)

R(9)R(2)R(1) 其中尺(1)，11(2)，11(4)，11(5)，11(6)，11(7)，11(8)及尺(9)具有上文所示之意義，與式V磺酸衍生物反應〇\〇 \\〆/ w \叩)

V 其中R(3)具有上文所示之意義，且W為親核性脫離基如氟、溴、1-咪唑基，但特別是氣；或藉由 c)使式VI化合物 >、

R(3) R⑼ R(2) Vl R(1) -29- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210Χ297公绎）例

565559 A7 B7 五、發明説明（28 其中 11(1)，化(2)，化(3)，11(5)，11(6)，11(7)，11(8)，11(9)及]^具有上文所示之意義，以本質上已知之方式，其意思是烧基化反應，與式VII烷基化劑反應，

R(4)-L VII 其中R(4)與L具有上文所示之意義；或藉由 d)在式I化合物中進行親電子性取代反應 R(4) 〇\\ //〇

R(9) R(2) R(1) (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本哀) R(3) 其中R(l)至R(9)及B具有上文所示之意義，在R(5)、R(6) R(7)及R(8)中之至少一個位置進行，若此位置為氫時；或藉由 e)使式VIII化合物：v V」經漪部中央標率局貝工消費合作社印製 HOOC-C^H2r, °χ\

R(3) R(9) R(2) R(1) -30-

VIII 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枋（2!0X297公鈴） 565559 A7 B7 五、發明説明（29 ) 其中 11(1)，11(2)，11(3)，11(5)，化(6)，11(7)，]^(8)，化(9)及8具有上文所示之意義，且r’為1至9，與式IX或X化合物反應，

R(13)-CrH2r”-NHR(14) R(13)-Cr，，H2r，，-OH IX x Z : 其中R(13)與R(14)具有上文所示之意義，且r”為1至9，其意思是酯化或醯胺化反應；或藉由 f)使式XII化合物 HO-Cr.H2, °χ\ / 0 Γ/ 2χ XS^R(3) ，> R(5) N /

-...... (誚先閲讀背而之注意事項再填寫本石(

XII R(1) R(8) 其中尺(1)，11(2)，反(3)，11(5)，11(6)，11(7)，11(8)，11(9)，1*’及8具有上文所示之意義，與式XIII化合物反應經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

R(13)-Cr"H2r”-L χιιι 齋靜其中R(13)、r”及L具有上文所示之意義，其意思是烷基化反應；或藉由 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4ML枱（210X2W公穿） 565559 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印¾

A7 五、發明説明（3〇 g)使式XIV化合物

XIV 其中反(1)，尺(2)，11(3)，尺(4)，11(5)，化(7)，化(8)，反(9)，丫，5及8具有上文所示之意義，與式HNR(19)R(20)化合物反應，其中R(19)與 R(20)具有上文所示之意義，其意思是醯胺化反應；或藉由 h)使式XV化合物

XV -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公筇）

(讀先間讀背而之注意事項再填寫本T3C

565559 A7 B7 五、發明説明（31 ) 其中 11(1)，化(2)，11(3)，11(4)，11(5)，11(7)，1^(8)，11(9)及8具有上文所示之意義，與式R(18)-CsH2s-L化合物反應，其中R(18)、s及 L具有上文所示之意義，其意思是烧基化反應；或藉由 i)使式XVI化合物 R⑷〇\\ //〇

R⑼ R(2) R(1) R(3)

XVI (讀先閲讀背而之注意事項再填寫本S ) .裝·

、1T 其中11(1),11(2),11(3)，11(4)，11(5)，11(7)，11(8)，11(9)，1^及6具有上文所示之意義，與式Het-Met化合物反應’其中Het為具有 1，2,3,4,5,6,7,8或9個碳原子之含>^雜環，以及噻吩基或呋喃基與Met為B(OH)2、三烷基矽烷基、鹼金屬陽離子或易於取代之有機金屬基團，其意思是偶合反應；或藉由 j)使式XVII化合物 _ V、>.、、

III 33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规梠（210X 297公筇） t 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製〇〇 \\ // S\ N ^R(3)

la

XVII 565559 A7 Η 7 五、發明説明（32 ) 其中化(1)，11(2)，11(5)，11(6)，11(7)及11(8)具有上文所示之意義，與式III磺醯胺反應，其中R(3)、R(4)及Μ具有上文所示之意義，或Μ亦可有利地為三烷基矽烷基，例如三甲基矽烷基，而得式la二氫苯并哌喃醇；或藉由 k)轉化式la化合物 ,? \

(謂先閱讀背面之注意事項再填寫本S) •裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 la lb 其中R(l)至R(8)具有上文所示之意義，其意思是脫除反應，而得式lb化合物，其中R(l)至R(8)具有上文所示之意義。程序a)相當於脫離基在式II反應性雙環狀系統中，藉由式 III磺醯胺或其鹽之一之親核取代。由於較高親核性與較高反應性之磺醯胺存在於此鹽形式中，故當使用自由態磺醯胺（式III，M=H)時，較佳係首先自其藉由鹼之作用產生磺醯胺鹽（式III，M=金屬陽離子）。若採用自由態磺醯胺（式 III，M=H)，貝ij績醯胺之去質子化成為此鹽，可在原位進行。較佳係使用本身不會被烷基化或僅稍微被烷基化之鹼，例如碳酸鈉、碳酸鉀，立體上強烈受阻之胺類，例如 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4蚬梠（)

、1T - 經濟部中央標率局員工消f合作社印^ 565559 Α7 _ Β7 五、發明説明（33 ) 二環己基胺、Ν，Ν·二環己基乙胺，或其他具有低親核性之強氮鹼，例如DBU(二氮雙環十一烯）、Ν，Ν，，Ν”，-三異丙基胍等。但是，其他習用鹼類亦可採用於此反應，譬如第三-丁醇鉀、甲醇鈉、鹼金屬氳碳酸鹽，鹼金屬氫氧化物，例如 LiOH、NaOH或ΚΟΗ，或鹼土金屬氫氧化物，例如 Ca(OH)2 〇此反應較佳係在溶劑中進行，特佳係在極性有機溶劑令’例如二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基乙醯胺（DMA)、二甲亞石風（DMSO)、四甲基脲（TMU)、六甲基磷醯胺（HMpA)、四氫呋喃（THF)、二甲氧基乙烷（DME)或其他醚類，或例如亦在烴中’譬如甲苯，或在齒化烴中，譬如氣仿或二氣甲烷等。但是，亦可在極性質子性溶劑中進行此反應，例如在水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或其寡聚物，及其相應半鱗或者其醚類中。此反應亦可在此等溶劑之混合物中進行。但是’同樣地其亦可未使用溶劑進行此反應。此反應車乂佳係在-10至+ 140°C之溫度範圍内，特佳係在2〇至i〇〇°c 之溫度範圍内進行。程序幼亦可合宜地在相轉移催化作用之條件下進行。式II化合物係根據文獻上已知之方法獲得，例如得自其相應醇類（式II，L=_〇H)，其係經由鹵化氫HL(L=Cl，Br，I)之作用’或經由無機酸齒化物（p0cl3，PCl3，pcl5，s〇cl2，s〇Br2)2 作用’或經由其相應笨并二氫哌喃衍生物（式n，L=H)與元素氣或漠’或與自由基-可活化鹵化劑，譬如N_溴基琥珀醯亞胺(NBS)或SOfl2(二氣化硫醯），於基鏈引發劑存在下之自 _____ -35- 本紙張尺度適财關家料（CNS ) χ •裝-- (請先間讀背面之注意事項再填寫本5 ) -Φ 565559 Α7 ____ _ Η 7 五、發明説明（34 ) ' '~' 由基鹵化作用，譬如可見或紫外光波長範圍之富含能量光 (^先閱讀背而之注意事項再填衿本N ) 線’或使用化學自由基引發劑，譬如偶氮雙異丁赌。程序b) 係描述式V反應性磺醯基化合物，特別是氣磺醯基化合物（w=ci)，與式IV胺基衍生物之本質上已知且經常使用之反應’而彳于其相應之式I橫醯胺衍生物。原則上，此反應可未使用溶劑進行，但此類型之反應在大部份情況中係使用溶劑進行。此反應較佳係使用極性溶劑進行，較佳是在驗存在下，該驗本身可有利地作為溶劑使用，例如當使用三乙胺時，特別是吡啶及其同系物。被使用之溶劑同樣為例如水，脂族醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、第二-丁醇，乙二醇及其單體性與寡聚合體性之單烷基與二烷基醚，四氫呋喃、二氧陸圜，二烷基化醯胺類，譬如DMF、DMA，以及TMU與 HMPA。此反應在此情況中，係於溫度0至l6〇°C，較佳為20 至l〇〇°C下進行。式IV胺類係以文獻上已知之方式獲得，較佳係得自其相應之式XX幾基化合物

___ -36- 本紙張尺度適财iiii^TcNS} Λ4· (21()χ29ϋ1 565559 A7 B7 五、發明説明（35 ) 其中 11(1)，11(2)，11(5)，尺(6)，11(7)，11(8)及11(9)具有上文所示之意義，及A為氧，與氨或式XXI胺

R(4)-NH2 XXI 其中R(4)具有所指示之意義，其係在還原條件或還原催化條件下，較佳係在相對較高溫下及在熱壓鍋中進行。在此反應中，主要是經由式XX酮類（A=氧）與式XXI胺類，在原位之縮合反應，而形成式XX之Schiff鹼，其中A為R(4)-N=，其可藉由還原被立即轉化，意即無需預先單離，成為式IV胺類。但是，亦可製備此Schiff鹼（式XX，A為R(4)-N=)，自式XX與XXI化合物，根據文獻上已知之方法，在縮合反應中間形成，及首先單離之，以接著在個別步驟中，使用適當還原劑，例如NaBH4、LiAlH4、NaBH3CN，或藉由催化氫化作用，於例如阮尼鎳或貴金屬譬如鈀存在下，將其轉化成式IV化合物。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (部先間讀背而之/X意事項再填寫本I ) 式IV化合物，其中R(4)為氫，亦可有利地以文獻上已知之方式，經由肟類或肟醚類（式XX，A為=N-OR，R=H或烷基）或腙類（式XX，A為=N-NR2，R為例如=H或烷基）之還原，例如使用錯合金屬氫化物，或藉由催化氫化作用而獲得。其所必須之肟類與腙類，較佳係以本質上已知之方式，製自式XX酮類（A=氧），使用肼或其衍生物之一，或例如使用羥胺鹽酸鹽，在脫水條件下進行。特別有利之情況是，式IV 化合物，其中R(4)為氫，亦可藉由胺化獲得，使用適當銨化合物，例如醋酸銨，於適當還原劑存在下，例如 NaCNBH3(J.Am.Chem.Soc.93，1971，2897)。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梠（210x29?,:Mi' ) 565559 A7 _- _____B7 五、發明説明（36) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或者，式IV胺基衍生物亦可以本質上得知自文獻之方式，經由式II反應性化合物，其中r⑴，r(2)，r(5)，r(6)，r(7)， R(8)，R(9)及L具有所示之意義，與氨或式XX胺，其中R(4)具有所示之意義，進行反應而獲得。程序c) 表示式VI磺醯胺或其鹽之一，與式VII烷基化劑，本質上已知之烷基化反應。相當於程序a)之類似反應，已在程序a) 中詳述之反應條件，係適用於程序c)。除了已在其中述及之驗以外，氫化鈉或磷氮化合物鹼，較佳係使用於磺醯胺之去質子化作用。績醯胺衍生物VI(其中M=H)及其先質之製備，已描述於程序b)中’其中R(4)於是在各情況中為氫。烷基化劑νΠ之製備，係藉由類似文獻程序或按程序a)中所述進行，較佳係得自其相應之羥基化合物（式VII，其中L為-0H)。程序d) 係描述根據本發明式I化合物之進一步化學轉化成其他式 I化合物’其方式是在一或多個被稱為R(5)至R(8)位置上之親電子性取代反應，該位置於各情況中係為氫。較佳取代反應為 1·芳族之硝化作用，以引進一或多個硝基，其一部份或全部可在後續反應中被還原成胺基。此胺基可依次在後續反應中轉化成其他基團’例如在Sandmeyer反應中，例如引進氰基； 2·芳族之鹵化作用，特別是引進氣、溴或碘； _________________ - 38 - 本紙张尺度適用屮固Η家標彳（) ^STlT〇X 297公f ) --- 565559 A7 B7 五發明説明（ 37 -3& 3·氯磺醯化作用，例如藉由氯基磺酸之作用以引進氣基磺醯基，1其可在後續反應中被轉化成其他基團，例如成醯胺； ~ 4.Friedel-CmftS醯化反應，以引進醯基或磺醯基，其係藉由相應氯化酿之作用，於路易士酸存在下，作為媒，較佳為於無水氯化鋁存在下進行。程序e) 係描述式VIII羧酸與式X醇之酯化作用，或與式^胺之醯胺化作用。關於此等反應，已有許多方法被描述於文獻中此專反應可特別有利地藉由叛酸之活化作用進行，例如使用二環己基碳化二亞胺（DCC)，若適當則添加羥基苯并二唑(HOBT)或二甲胺基吡，或使用〇七氰基（乙氧Ik基）-亞甲基）胺基]-ΐ，ι，3,3-四甲基腺四氟獨酸鹽（τ〇τυ)。但是，亦可根據已知方法，首先合成反應性酸衍生物，例如氯化酿，係經由式VIII羧酸與無機酸齒化物例如8〇〇：12之反應，或酸咪唑化物係經由與羰基二咪唑之反應，然後接著與式X或IX醇或胺反應，若適當則添加輔助鹼。式VIII羧酸係根據幼至句中所述方法獲得，但是其中民^) 於是在各情況中為-Cr,H2r,C00H或_Cr,H2r,c〇〇烷基，且在後述情況中，係另外進行該酯之後續水解。程序f) 係描述式XII醇使用式XIII烷基化劑之烷基化作用。對此項目的而g ’係首先使醇藉由適當鹼例如氫化鈉或填氮化合物驗之作用，轉化成醇化物鹽，然後與烷基化劑反應， * ——— _ — 〇 \j — 本縣尺度剌巾_家簡了(2丨Gx 297公们請先閱讀背面之注項再填寫本頁訂 565559 A7 38 五、發明説明（田極|±冷劑中，例如二甲基甲酿胺，於2峨間之 :-度下，行。此醇之去質子化成為其鹽，亦可在原位進 =。’於疋k佳係採用本身不會独基化之驗，例如碳酸 =醇=根據a)至d)中所述方法獲得，但是其中於是⑽) 在各If况中#Kr，H2r〇H或·响㈣⑧喝#保護基，例如乙醯氧基），及在後述情況t，另外進行保護基之後續移 Ϊ而，ίΧΠ醇類亦可藉由程序e)中所述式I醋類之還原而獲付，其中R⑷為_Cr._H2r.c〇〇烧基，例如使鐘鋁。程序g) 係描述式X職酸與式醜(19)11(2〇)胺之酿胺化作用，其可在程序e)中所&不之反應條件下進行。式χι續酸係以例如類似程序h)令所述之方法獲得，但是，其中於是r⑽為 C〇〇H或C0⑽基，及在後述情況中另外進行㈣之後續水解作用。' 程序h) 係相當於式XV齡與式R叫CsiWL院基化劑之烧基化作用’其可在已描述於程序f)中之反應條件τ進行。式乂讀可藉由a)至f)中所述之程序獲得，但是，其中於是R⑹於各情況中係為0H基團，或經適當保護之衍生物，例如苄基醚’及接著另外進行保護基之移除。程序i) 係描述式XVI之芳基鹵化物，例如碘化物，或芳烷基磺 L_________—________ -40- 本紙張尺度i“210X297公漦) 565559 Α7 Β7 五、發明説明（39) 酸鹽，例如三氟甲烷磺酸鹽，與式Het-Met雜環，於適當過渡金屬觸媒存在下之偶合。較佳係採用其中Met為二羥基硼烷基團例如B(0H)2之雜環，其可在其意義為Suzuki偶合作用時，與式XVI芳基鹵化物反應，例如於肆（三苯膦）鈀及鹼例如碳酸鉀或碳酸鉋存在下進行。但是，亦可採用其中 Met為例如三烷基錫基團（Stille偶合）或三烷基矽烷基或者 Grignard或有機鋅化合物之雜環。關於此類型偶合之適當反應條件，係描述於文獻中。程序j) 係相當於式XVII環氧化物藉由式III磺醯胺或其鹽之一之親核性開環作用。此反應可在類似程序a)所述之條件下進行。使用自由態磺醯胺，在低於化學計量例如20-80%之相應驗存在下，例如氫化納，已註實是特別有利的。同樣有利的是，使用磺醯胺衍生物，其中Μ為三烷基矽烷基，例如三甲基矽烷基，然後權宜地在氟化物例如氟化四丁基銨存在下，進行此反應。式XVII環氧化物係根據文獻上已知之方法，自其相應之式XXII烯烴獲得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ▼裝. 、11

_________-41 - 本紙張尺度诚州中阈^家標_((、奶）/\4规梠（21〇'乂297公漦） 565559

▼裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在所有程序之情況中，可在某些反應步驟中適當地暫時保護分'，子中之官能基。此種保護基技術係為熟諳此藝者所熟悉。對於所考慮基團之保護基之選擇，及其引進與移除之方法，係描述於文獻中，且若適當可對個別情況修改，而毫無困難。式I化合物令人驚訝地對於κ+通道具有強且專一之阻斷 (封閉）作用’該通道係藉由環腺苷單碟酸（camp)開啟且基本上與習知K+(ATP)通道不同，以及此種在結腸組織中確涊之K+(cAMP)通道，係極類似在心肌中球認之一^通道，甚至可此相同。對於根據本發明之化合物而言，其可對於天竺鼠心肌細胞中之IKs通道，及對於在爪蟾屬卵細胞中表現之ISK通道，顯示強阻斷作用。由於K+(CAMP)通道或Iks通這之此種阻斷作用，故根據本發明之化合物在生命體中，顯示高治療利用性之藥理學作用，且顯著地適合作為醫藥活性化合物，用於治療與預防各種徵候簇。因此’根據本發明之式I化合物，其特徵是作為受刺激胃酸分泌之有效抑制劑之新穎活性化合物種類。式H匕合物因此為有價值之醫藥活性化合物，用於治療與預防胃與腸區域之潰瘍，例如十二指腸之潰瘍。由於其強的抑制胃分泌作用，故其同樣適合作為治療與預防回流食管炎用之優越治療劑。根據本發明之式1化合物，其進一步特徵是止瀉作用，且因此適合作為治療與預防腹瀉病症之醫藥活性化合物。根據本發明之化合物，進一步適合作為治療與預防心 —------- _ 43 - 本紙張尺度適川中國~ - 565559 A7 五、發明説明（42) 與血官病症之醫藥活性化合物。特定言之，其可用於治療 f預防丨所有類型之節律不齊，包括前心房、心室及上心室 1律不^尤其疋可藉由動作電位延長而被排除之心節律不背。其尤其可用於治療與預防前心房纖維顫動與前心房才動以及/σ療與預防折返卽律不齊，及防止由於心室纖維顫動所造成之突發心臟病死亡。雖然許多具有抗節律不齊活性之物質已上市，但關於活性、應用範圍及副作用形態，仍然沒有真正令人滿意之化合物，因此有進一步需要發展經改良之抗節律不齊藥。許多所謂種類III之已知抗節律不齊藥，其作用係以增加心肌衰弱反拗時間為基礎，此係由於動作電位延續時間之延長所致這基本上係決疋於使經由不同Κ+通道流出細胞之电々丨L再極化之程度。特別大之重要性於此處係歸因於所謂” 延遲整流體"Ικ，其中有兩種亞型存在，一種迅速活化之hr 及一種慢慢活化之IKs。大部份已知之種類ΙΠ抗節律不齊藥’係主要或專用於阻斷IKr(例如多菲提得““以⑴和），d_ 梭達羅（sotalol))。但是，已註實此等化合物在低或正常心跳速率下，具有增加之前節律不齊危險，特別是被稱為 "torsadesdepointes”之節律不齊已被發現（D M R〇deil ; ”種類 III抗節律不齊藥療法之目前狀態"；Am.j.Cardiol 72〇993)， 44B_49B)。但是，在較高心跳速率或点受體刺激之情況中，IKr阻斷劑之動作電位延長作用係顯著地降低，其係歸因於在此等條件下，IKs更強烈地助長再極化作用之事實。因此，根據本發明充作iKs阻斷劑之物質，與已知lKr阻斷劑 _________________-44-_ 木紙張尺度適州中囤[巧家桴蜱（rNS ) AAim ( 210X 297^# ) " '~一 ▼裝II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -Φ 565559 A7 B7 五、發明説明（43) 比較，具有顯著優點。同時，亦已描述一種相互關係存在於IKs遽道-抑制作用與威脅生命之心節律不齊抑制作用之間，譬如由於石-腎上腺素能之高刺激作用所引致者（例如，6.丁丄(：0^51^，(：.11.?〇1111^及（：下义汪11111161*;"在抗節律不齊藥物作用上之通道專一性；鉀通道阻斷之機制，及其在抑制與惡化心節律不齊上之角色”；循環期刊 (Circulation)82(1990)9 2235-2242 ； A.E.Busch, K.Malloy, W.J.Groh, M.D.Vamum，J.P.Adelman 及 J.Maylie ; 新種類 III抗節律不齊藥NE-10064與NE-10133抑制爪蟾屬卵細胞中之1化通道及天竺鼠心肌細胞中之 IKs" ; Biochem.Biophys.Res.Comrmm· 202(1994)，265-270) 〇再者，此等化合物有助於心臟機能不全之顯著改良，特別是鬱血性心衰竭，其可有利地併用促進收縮作用（正性影響收縮力）之活性物質，例如磷酸二酯酶抑制劑。儘管可藉由IKs2阻斷達成治療上有用之利益，但迄今只有極少化合物已被描述會抑制此種”延遲整流體”亞型。在發展中之阿及里麥得（azilimide)物質，一般公認對於Ικ§具有阻斷作用，但主要是阻斷IKr(選擇性U 。w〇_A_ 95/14470凊求苯弁二氮七圜類作為選擇性阻斷劑之用途。其他11^阻斷劑係描述於？£881^«65396(1996)，271_275:" 藉由苯并二氫哌喃醇慢慢活化IsK通道之專一阻斷”，及 Ρί1ι^6ΒΑιχ1ι··ΕιΐΓ·】·Ρ1ιγ8ίο1·429(1995)，517-530 : ·，在兔子結腸中cAMP所媒介cr分泌之新種類抑制劑，藉由降低cAmp-活化之K+電導發生作用”。但是，其中所指出之％羥基二氫苯 _________________-45- 本纸張尺度询川中國1¾家標碑（) /\4规枱（210X 297公釐)" (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

565559 五、發明説明（ 44 并哌喃醇之藥效，係低於根據本發明之式Hb合物。根據本發明之式！化合物及其生理學上容許之鹽因此可 f用於動物中，㈣係在哺乳動物中，且特別是在人類 I ’以本身，以彼此之混合物作為醫藥，&呈醫藥製_ 式;;本發明亦關於式1化合物及其生理學上容許之鹽，作為醫藥使用，其在治療與預防所指出徵候簇上之用途，及其在製造供錢狀藥劑，以及具有K+it道輯仙之藥劑士之用途。本發明進一步關於醫藥製劑，其含有一有效二 ϊ之至少一種式Hb合物及/或其生理學上容許之鹽作為活性成份，另外是習用藥學上無毒之賦形劑與輔助^。此等醫藥製劑通常含有H9G重量化合物及/或1生理學上容許之鹽。此等醫藥製劑之製造，可以本質上/已知之，式進行。為達此目的，將式丨化合物及/或其生理學上容卉之鹽，與一或多種固體或液體醫藥賦形劑及/或輔助劑三及若需要則併用其他醫藥活性化合物，一起製成適當杈藥形式或劑量形式，然後可將其作為人類醫學上之醫藥使用。子 —含有根據本發明式Hb合物及/或其生理學上容許鹽之醫藥，可以口服、非經腸（例如靜脈内）、直腸、藉吸入或局部方式投藥，較佳投藥方式係依個別情況而定，牿二療病症之特定臨床狀況。 —熟諳此藝者係以其專業知識為基礎，熟悉適用於所要醫藥配方之輔助劑。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基料、片劑輔助劑及其他活性化合物賦形劑以外，可使用例如抗氧 -46 、奶〉/\4規秸（210'乂 297公费） • 1 I I- - —ϋ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^559 五、發明説明（链ιΙιΓ/由座賦形劑或溶劑，係為例如植物或動物油類，二4‘花油或魚肝油。供水性或醇性溶㈣之適當溶劑為 1水、乙醇或糖溶液，或其混合物。其他輔助劑，亦供其他投藥形式使用，係為例如聚乙二醇與聚丙二醇。對於士下或靜脈内投藥而言，係將活性化合物製成溶 =、懸洋液或乳化液，若需要則使用習㈣此項目的之物貝，譬如增溶劑、乳化劑或其他輔助劑。式I化合物及其生 i學上容許之鹽，亦可經綠，並將所獲得之床乾物使用 ;例如注射或灌注製劑之製備。適當溶劑為例如水、生理 t鹽水溶液或醇類，例如乙醇'丙醇、甘油，及另外為糖令液’譬如葡萄糖或甘露醇溶液，或者，所述各種溶劑之混合物。呈氣溶膠或喷霧劑形式供投藥之適當醫藥配方，係為例 t活性式丨化合物或其生理學上容許之鹽在藥學上可接受之 /合对I中之，合液、懸浮液或乳化液，該溶劑譬如特別是乙醇或水或此種溶劑之混合物。若需要則此配方亦可含有並他醫藥輔助劑，譬如界面活性劑、乳化劑及安定劑，以隸進齊卜此種製劑習用上含有活性化合物之濃度為大約。」至 10 ’特別是大約0.3至3重量％。欲被投藥之活性式!化合物或其生理學上容許鹽之劑量，係依個別情況而定，且按習用方式對個別情況之狀態配合調整，以提供最適宜作用。但其當然係依投藥頻率，及依各情況中用於治療或預防之化合物作用之藥效與延續時間，而且依待治療疾病之性質與嚴重性，及依待治療之人 48- {請先閱讀背面之注意事項再¾¾本頁j

、1T .—- I 1 Μ礼ί认度试则7固丨5!家標4 ( (、NS ) Λ视# ( 2WX291公錄)— 565559 Α7 Β7 五、發明説明（47) ，或動物之性別、年齡、體重及個別回應，以及依該治療，否為1急性或預防性而定。習用上，式Hb合物之日服劑 1，在對體重大約75公斤病人投藥之情況中，係為〇〇〇1毫克/公斤體重至100毫克/公斤體重，較佳為〇〇1毫克/公斤體重至2〇毫克/公斤體重。此劑量可以個別劑量形式，或被區刀成數個，例如兩個、三個或四個，各別劑量形式投藥。特別是當治療心節律不齊之急性情況時，例如在加護單位中，藉由注射或灌注之非經腸投藥，例如藉由靜脈内連續灌注，可能是有利的。胃 ' 實驗段 1 縮寫明細表 DMA N，N-二甲基乙醯胺 DMSO 二甲亞砜 EA 醋酸乙酯 m.p. 嫁點 invac. 在真空中 Solvt 溶劑 RT 室溫 THF 實例1 四氫呋喃 N-[6-(3-乙氧基丙氧基)-2,2·二甲基苯并二氫哌喃基]·N_乙基-曱烷磺醯胺 ________-49- 本紙張尺度適州( CNS ) I4規柏（2]0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565559 A7 --____B7 五、發明説明（43)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 2,2-二甲基-6-經基苯并二氫π底喃_4-iq 將100克（0·65莫耳）2,5-二羥基笨乙酮在丨升乙腈、⑽毫升 (I·55毫莫耳）四氫吡咯及290毫升（:?·％莫耳）丙酮中之反應混合物，加熱至45°C歷經8小時。然後在真空中汽提出溶劑，並將殘留物溶於1升EA中。將有機相以稀鹽酸洗滌兩次，與活性碳一起攪拌並以硫酸鎂乾燥及使大部份濃縮。在將殘留物與石油醚一起攪拌及以抽氣濾除沉澱物後，獲得ι〇2 克2,2_二甲基羥基笨并二氫哌喃_4_酮，熔點158艺。 b) 6-苄氧基_2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4_酮將25·2克（m·2毫莫耳羥基_2，l二甲基苯并二氫哌喃_4_ 酮引進35〇毫升二乙基酮中，並在RT下攪拌，及在添加18〇克（131亳莫耳）粉末狀碳酸鉀後，於75°c下攪拌30分鐘。於冷部至6〇C後，逐滴添加15.7毫升（131毫莫耳）溴化苄，在2 小時後，使混合物在真空中濃縮，殘留物以水處理並將固體以抽氣濾除’獲得37克，熔點1〇5_1〇7。〇。 c) 6-苄氧基·2,2_二甲基苯并二氫哌喃酮肟經由將11 ·3克（4〇毫莫耳）6_苄氧基久2-二甲基笨并二氫哌喃酮與3,1克（44毫莫耳）羥胺鹽酸鹽在27毫升乙醇與27毫升吡啶中加熱至70°C歷經3小時，在真空中餾出溶劑及以水

------------------ —— 隹 5Q 本紙张尺綱中__ 公f ) 565559 A7 B7 49 五、發明説明（沉澱之後，獲得12.5克產物，熔點10^108。(3。使產物溶解於EAt1，乾燥、濃縮及使用石油醚使其結晶；熔點118_12〇〇C。 d) 4-胺基苄氧基_2,2_二甲基苯并二氫哌喃使3〇克6·苄氧基_2,2-二甲基苯并二氫哌喃酮肟溶解於 900毫升THF/甲醇（1 : 1}中，以25毫升氨水處理及在振盪鴨狀容器中使用阮尼Ni進行氫化。然後將觸媒以抽氣過濾，使濾液在真空中濃縮，將殘留物溶於EA中，使溶液乾燥及濃縮，並使用石油醚使殘留物結晶，22 9克，熔點86_ 88°C。 e) 6-苄氧基_4_(甲績醯基）胺基-2,2-二甲基苯并二氫哌喃在RT下，在8〇毫升THF中，將（〇克（14毫莫耳）4_胺基·6-午氧基-2,2_—甲基苯并二氣喻喃，使用4·2毫升（3〇毫莫耳) 二乙胺處理，並將混合物攪拌3〇分鐘，然後使用丨95克〇 3 宅升’ I7宅莫耳）亂化甲烧績醯處理，溫度上升至。然後’將混合物加熱至回流2小時，使其在RT下靜置過夜，在真空中濃縮，且殘留物使用水處理；4·9克產物，熔點 162-165〇C。 f) N-[6_辛氧基_2,2_二甲基苯并二氫0辰喊基]·N_乙基甲烧磺醯胺將7·2克（2〇毫莫耳）6- +氧基心（甲續酿基）胺基_2,2_二甲基苯并二氫哌喃，在10°C下分次引進〇·82克（27毫莫耳）氫化納 (80百分比分散液）在60毫升DMA中之懸浮液内。在RT下攪拌2小時後，逐滴添加2.2毫升（26..5毫莫耳）碘化乙烷，溫度 -51 - 本紙張尺度璉州中國丨S家標磚（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -U 口 565559 A7 B7 五、發明説明（50) 上升至32°C。然後將混合物加熱至35-40°C，歷經2小時，在真空1中濃縮，使用水處理，將樹脂性產物溶於£人中，使溶液乾燥及濃縮，並將殘留物使用正·庚烷/ EA(2 : 1)於石夕膠上層析。使用石油趟/二異丙基謎（1 : 1)自適當溶離份，使6克產物結晶，熔點i〇4-i〇6°C。 g)N-[2,2·二甲基·6_羥基苯并二氫哌喃-4-基]_义乙基甲烧續醯胺使I2克Ν-[6·苄氧基_2,2-二甲基笨并二氫唆喃-4_基]_Ν-乙基甲烷磺醯胺溶解於250毫升THF/甲醇（1 : 1)中，並在振盪鴨狀容器中，使用Pd /碳進行氫化。在完成氫吸收後，以抽氣過渡觸媒’使漉液濃縮及使用二異丙基_使殘留物結晶，7.7克，熔點169-170°C。 h)將1.5克（5毫莫耳）N-[2,2-二甲基-6_羥基笨并二氫哌喃冬基]-N-乙基-甲烷磺醯胺，與〗％克（1〇毫莫耳）粉末狀碳酸鉀在60毫升DMA中一起加熱至8〇t歷經30分鐘。然後，在5〇-60°C下逐滴添加4毫升3-乙氧基-1-溴丙烷，將混合物加熱至 ll〇°C歷經2小時，並於冷卻後在真空中濃縮。殘留物以水及鹽酸水溶液處理，混合物以EA萃取，使有機相乾燥及濃縮’並將油狀殘留物於石夕膠上使用正-庚烧/ Ea(2 : 1)層析。使用石油謎，自適當溶離份，使〇 9克〜[6_(3_乙氧基丙氧基)-2,2-二甲基苯并二氫哌喃基μΝ_乙基-甲烷磺醯胺結晶，溶點72-74°(3。實例2 Ν-乙基-Ν_[6_(5-羥基戊氧基)_2,2_二甲基苯并二氫哌喃-4_基] _____________________- 52 - 本紙张人度蝻川中1¾ 1¾ ¥•、標峰（（、NS )八4規枱（2]0\ 297公漦）一 '

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

565559 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（58 ) c) N-[2,2-二甲基-6-羥基笨并二氫哌喃-心基]以·甲基乙烷磺醯胺使7.2克（18.5毫莫耳)n-[6_苄氧基-2,2-二甲基苯并二氫哌喃·4·基1_N-甲基··乙烷續醯胺溶解於⑼毫升THF/甲醇〇 : 1)中，並在振盪鴨狀容器中，使用pd/碳氫化。在氫吸收完成後，以抽氣過濾觸媒，使濾液濃縮，並使用二異丙基醚使殘留物結晶，5·0克，溶點16(M62°C。 d) 4-[4-(甲基乙烷磺醯基胺基）_2,2_二甲基苯并二氫哌喃基氧基]-醋酸乙酯類似實例6a，使2·1克（7毫莫耳)n_[2,2-二甲基各羥基笨并二氫哌喃-4-基]-N-甲基-乙烧績醯胺與碳酸鉀及〇 9毫升（8毫莫耳）溴醋酸乙酯，在DMA中反應。在以二異丙基醚/石油醚處理後，獲得2.5克結晶性產物，炼點92-94°C。 e)類似實例8，此標題化合物係自1 ·8克上述g旨，使用氫化經銘獲得。使1.3克產物自少量二異丙基醚結晶，熔點89_ 92〇C。實例12 乙烧確酸[6_(2_乙氧基乙氧基二甲基苯并二氫π底喃基]甲基醯胺 a ,

-60-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X2化MM ni-- (讀先間讀背而之注意事項再填寫本頁) ϋϋ ϋϋ Γ. 、 mu ·1111 «m_l 1.^^1 —nil -一口 • —ί— ·1— 0l· · 565559 A7 Η 7 五、發明説明.（60 ) 5〇。(：下水解i小時。然後使混合物在真空中濃縮，殘留物以水處理，使混合物酸化，添加THF直到溶液透明為止並以抽氣濾出沉澱物，洗滌及乾燥。獲得Ο%克標題化合物，熔點 168-170°C。丁口實例15 Ν-[6-(3-乙氧基丙氧基)_2,2_二甲基笨并二氫哌喃斗基]·Ν_甲基甲烷磺醯胺

a) N-[6-苄氧基_2,2_ 一甲基苯并二氫哌喃·‘基]甲基甲烷磺醯胺經濟部中决標率局貝工消费合作社印製 L--^---5---別衣-- (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將8·9克（25毫莫耳）6-苄氧基4_(甲磺醯基）胺基j，2_二甲基苯并一氫哌喃（實例le)，在i〇°C下分次引進丨2克（3〇毫莫耳）氫化鈉（60百分比分散液）在75毫升DMA中之懸浮液内。在 RT下擾拌2小時後，逐滴添加丨9毫升（3〇毫莫耳）蛾化甲烧，溫度上升至50°C。然後將混合物加熱至5〇r歷經2小時’在真空中濃縮’殘留物使用水處理，使樹脂性產物溶於E A中，使溶液乾燥及濃縮，並使殘留物於碎膠上使用正 -庚烷/ EA(2 : 1)層析。自適當溶離份，使用石油醚/二異丙基_(1 : 1)，使7.4克產物結晶，熔點U4_u6r。 b) N_[2,2·二甲基·6_羥基苯并二氫哌喃基]_N-甲基甲院績 -62- 本紙張尺度適用中國國家掠率（CNS ) Λ心兄梠 (210X297.公兌）經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 565559 Α7 ΙΠ 五、發明説明（62 ) 乙基）曱烷磺醯胺將8·9克（25毫莫耳）6-苄氧基4-(甲磺醯基）胺基_2,2-二甲基苯并二氫哌喃（實例le)，在10°C下分次引進〇·54克（3〇毫莫耳）氫化鈉（60%分散液）在80毫升DMA中之懸浮液内。在50 °C下攪拌30分鐘後，於RT下逐滴添加2.2毫升（22毫莫耳）2-甲氧基溴乙烷。然後將混合物加熱至1 l〇°C歷經1小時，在真空中濃縮，殘留物使用水及鹽酸水溶液處理，使樹脂性產物溶於EA中，使溶液乾燥及濃縮，並使殘留物於矽膠上使用甲苯/ EA(3 ·· 1)層析。自適當溶離份，使用石油醚，使2·2克產物結晶，熔點66-68°C。 b) N-[2,2·二甲基羥基苯并二氫哌喃_4·基3-N-(2·甲氧基乙基）甲烷磺醯胺使6克N-[6-苄氧基-2,2_二甲基苯并二氫哌喃基甲氧基乙基）甲烷磺醯胺，溶解於100毫升THF/甲醇（1 : 1) 中，並在振盪鴨狀容器中，使用Pd /碳進行氫化。使用二異丙基醚，使粗產物結晶，4.6克，熔點115-117°C。 c) 4-[4-((2_甲氧基乙基）甲烷磺醯基胺基）_2 2_二甲基苯并二氫哌喃-6-基氧基]醋酸乙酯將2·65克（8.0毫莫耳）N-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫哌喃_ 4·基]-N-(2_甲氧基乙基）甲烧續醯胺，與〇料克（1()毫莫耳）NaH(80%)在100毫升DMA中，於50°C下加熱30分鐘。然後類似實例6a，逐滴添加1.1毫升（10毫莫耳）溴醋酸乙酯，將混合物加熱至100 °C歷經1小時，並在真空中濃縮，於冷卻後，將殘留物使用水及鹽酸水溶液處理，混合物以EA萃 _ -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4( 210χ2^1Γ1 -- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

565559 經满部中央標準局員工消费合作社印說 A7 Η 7 五、發明説明（63 ) 取’使萃液乾燥及濃縮，並將油狀殘留物於矽膠上使用正· 庚烧/ EA(1 : 1)層析。獲得3 2克油狀產物。 d)使2.1克（5毫莫耳）上述酯，在6〇毫升thf中，使用10毫升1M氫化裡紹在THF中之溶液進行還原。在使用正·庚烷/ EA(1 : 1)於石夕膠上管柱層析後。使用二異丙基醚，使1 4克標題化合物結晶，溶點61-63°C。實例17 N-[6-〇乙氧基乙氧基）-2,2-二甲基苯并二氫哌喃|基卜N_ (2-曱氧基乙基）-甲燒績酿胺

類似實例9，使0·56克（1.5毫莫耳)N-[6-(2-羥乙氧基）-2,2-二甲基苯并二氫哌喃基]·Ν-(2_甲氧基乙基）甲烧績醯胺（實例16)，與NaH及碘化乙烷，在DMA中反應。在使用正·庚烧 / EA(1 : 1)管柱層析後，獲得0.32克油狀產物。實例18 2-{4_[甲烧續酿基-(2_甲氧基乙基）胺基]_2 2_二甲基笨并二氫唆喃_6-基氧基} -N-(2_甲氧基乙基）乙醢胺 -65- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4悅彳各（210x29h>i、, (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 565559 A7 --------- H7 —_______ ____ 五、發明説明（66 ) 〜實例22 2例乙烧績酿基_(1-丙基）胺基)_22_二甲基笨并二氫哌喃：基氧基]-N-(2-甲氧基乙基）乙醯胺

a) N_[6-苄氧基-2,2·二甲基笨并二氫哌喃_4•基]善（卜丙基）乙烷磺醯胺類似實例Ub，將7·5克（2〇毫莫耳）6_苄氧基‘（乙基磺醯基）胺基_2,2-二甲基苯并二氫哌喃（實例Ua)，在⑺它下分次引進0·82克（27毫莫耳）氫化鈉（8〇%分散液）在1〇〇毫升dmA中之懸浮液内。在RT下攪拌2小時後，逐滴添加2 4毫升（26二毫莫耳）1·溴丙烷。在處理後，使殘留物於矽膠上使用正_庚烷/ ΕΑ(1 · 1)層析’並自適當溶離份，使用石油醚使6 〇克產物結晶，熔點102-103。(：。 b) N-[2,2·—曱基經基笨并二氫唆喃-4-基]-N-(l-丙基）乙院磺醯胺使6·〇克N-[6-苄氧基·2,2_二甲基笨并二氫哌喃_4_基卜(卜丙基）乙烧績醢胺溶解於150毫升THF /甲醇（1:1)中，並在振盪鴨狀容器中，使用Pd /碳進行氫化，獲得4·4克產物，溶點173_175 C(石油驗）。 c) 4-[4-((l -丙基）乙烧績醯基胺基)_2,2_二甲基苯并二氫喻喃- -68- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭枱（210x2^r公鋒） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页)

565559 經漪部中央標準局貝工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（68

使0.19克（〇·45毫莫耳）乙基4-[4_((1-丙基）乙烷磺醯基胺基）_ 2,2-二甲基-笨并二氫哌喃_6·基氧基]醋酸乙酯（實例22c)，在3毫升N-(2-乙胺基）六氫吡啶中反應（2小時，100。〇。獲得0.22克標題化合物，為樹脂性產物。實例25 乙烷磺酸[6-(2-甲氧基乙氧基）-2,2·二甲基笨并二氫哌喃-4-基]-(1-丙基）S篮胺

使0.491克（L5毫莫耳)Ν-[2,2-二甲基-6-羥基苯并二氫哌喃-4_基]-N-(l-丙基）乙烷磺醯胺（實例22b)，與NaH及2_甲氧基溴乙烷在DMA中反應。自石油醚獲得〇·27克標題化合物，熔點 78-80°C。實例26 乙烷磺酸(2,2-二甲基-6-噻吩-2-基-苯并二氫哌喃基）甲基醯胺 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枋（210X291；^.· (計先間讀背而之注意事項再填寫本頁)

565559 經漪部中央標皐局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（69 )

a) 使2.83克（1〇毫莫耳）乙燒續酸(22_二甲基苯并二氣唆喃_ 心基)-甲基酿胺（類似實例u、c、d，製自2_經基苯乙綱，而得4-胺基_2,2·二甲基笨并二氫„底喃，職類似實例⑴、 bj溶解於16毫升㈣巾’並幻.62幼G毫莫耳）氣化埃在16 笔升醋酸中之溶液逐滴處理。於灯下4小時後使混合物濃縮，並將殘留物以m處理。將混合物以碳酸氫納溶液絲，直財性為止，乾燥並於真空巾移除溶劑。將所獲得之油藉管柱層析純化（溶離劑庚烷/eai : 〇，獲得 I·4克(34%)乙烷磺酸(6·峨基_2,2_二甲基笨并二氫唆喃_4·基）甲基酿胺’為固體（炼點87_92°c)。 b) 使410毫克（1毫莫耳）乙院續酸(6_蛾基_2 2二甲基笨并二氫㈣_4·基）甲基醯胺溶解於5毫升甲笨中，並添加削毫克 (1宅莫耳）嗔吩二經基職、4〇毫克纪肆（三笨麟）在$毫升乙酵與1」毫升2·莫耳碳㈣溶液。將混合物在贼下授摔過夜。移除溶劑後’使殘留物溶於二氯甲院中，並以水洗務。於乾燥及移除溶職，將所得之_物藉#層析純邮容離劑庚烧/醋酸乙醋1:1)，獲得26〇毫克（71%)乙烧石買酸（2,2-二甲基-6-嗔吩-2_基笨并二氫唆喃_4_基醯胺，為油狀物。 -71 - 本紙張尺度適用巾® ®纟:料（CNS ) Λ微[(210χϋί「· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本-FJc

565559 經滴部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 實例27 N-[6-(3_二乙胺基丙氧基)-2,2-二甲基笨并二氫哌喃_4•基卜N 甲基甲烷磺醯胺

將ο·7克（2·5毫莫耳)N-[2,2-二甲基·6·羥基笨并二氫哌喃基1-Ν-甲基甲烧績醯胺（實例i5b)與I·6克（5.2毫莫耳）構氮化合物鹼[第三-丁基亞胺基·三（四氫吡咯基）鱗院]，在25毫升 DMF中，於RT下搜拌1小時。然後，添加〇μ克Q 6毫莫耳）一乙胺基乳丙院鹽酸鹽，並將混合物加熱至1 〇〇 t歷經8小時。在真空中汽提溶劑後，使殘留物溶於Ea中，並將混合物以水洗滌。以硫酸鎂乾燥及經過短矽膠管柱層析後，獲得〇·48克N-l6-(3-二乙胺基丙氧基>2,2-二甲基苯并二氫哌喃 -4-基]-N-甲基甲烷磺醯胺，為玻璃態固體。 ------ 藥理學研贫將得自人類、老鼠或天竺鼠之IsK通道，在爪蟾屬卵細胞中表現。為如此進行，卵細胞首先單離自爪蟾並去卵泡。然後將活體外合成之使ISK編碼之RNA注入此等卵細胞中。在1SK蛋白質表現2-8天後，使用兩微電極電壓夾具技術，度ΐ在卵細胞中之IsK電流。通常，Isk通道係在此情況中使用電壓突躍持續15秒，被活化至-lGmV。將此浴以下列組 -72- ^纸張尺度適用中國國 )Λ4规枱（210X 297,公处） (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

565559 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ Β7 五、發明説明（71 ) 成之溶液注洗：NaC196mM、KC12mM、CaCl21.8mM、 MgCl2lmM、HEPES5mM(以 NaOH 滴定至 pH值 7.5)。此等實驗係在室溫下進行。採用下列裝置以獲得數據與分析：基因央具放大器（Axon儀器公司（FosterCity，USA))與MaeLabD/A 轉換器及軟體（AD儀器公司（CastleHill,澳洲）。根據本發明之物質，係經由將其以不同濃度添加至浴液中進行測試。此等物質之效果，係以1化對照電流之抑制作用百分比計算，該對照電流係在未添加物質至溶液中時獲得。然後使用Hill方程式外插此數據，以測定個別物質之抑制濃度 IC50 〇參考資斜： A.E.Bush,H.-G.Kopp,S.Waldegger,I.Samarzija,H.SuBbrich5G.Raber, K.Kunzelmann，J.P.Ruppersberg及F.Lang ; ·’以外源方式表現之 !sK與内源K+通道，兩者在爪蟾屬卵細胞中被二硝酸異花楸醇酯之抑制作用，，；J.Physiol.491(1995)，735-741 ; T.TakumiH.Ohkubo及S.Nakanishi ; ”引致緩慢電壓-選通鉀電流之薄膜蛋白質之無性繁殖”；Science，242(1989)，1042-1045 ; M.D.Vamum，A.E.Bush，C.T.Bond，J.Maylie及 J.P.Adelman ; nminK 通道位於心臟鉀電流之下，及媒介對蛋白質激酶之專一回應物種” ；C.Proc.Natl.Acad.Sci.USA90(1993)，11528-11532。對於根據本發明之化合物，以所述方式使用人類IsK蛋白質測出下列IC50值： _ -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭梠（210Χ2π.公疗） (請先閱讀背面之注意事項再填fc?本頁)

565559 A7 B7 五、發明説明（72 ) 化合物 IC5〇[^M] 實例1 0.43 實例2 1.71 實例3 6.36 實例8 7.43 實例9 0.69 實例10 〜8 實例15 0.32 實例17 〜1 實例21 1.74 實例22 〜3 實例23 2.49 實例26 0.38 經满部中央標準局貝工消f合作社印製 -74- 本纸張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Λ4规格（210X29?公烚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

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申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D 專利申請案第87115865號 ROC Patent Appln. No. 87115865 修正之申請專利獲圍中文本一附件（一) Amended Claims; iirCMiTese，EnH ⑴ (民國92年3月J2日?It呈)· (Submitted on March 12, 2003) 一種式I化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10152025 〇〇 _ \W/ RH、 \ s 一 R,(5) N / B

R(7) R(8) 其中：R⑴與R(2) 互相獨立為具有1，2,3,4,5或6個碳原子之烷基， R(3)為 CrC6 烷基； . R(4)為 CrC6烷基或 OR(17)-(CH2V ; R(17)為具有1、2或3個碳原子之烷基； r為2,3或4 ; R(6)為-Y-CSH2S-R(18)或噻吩基； Y 為-0-; s 為 1，2,3,4,5 或 6 ; R(18)為經取代之苯基，其帶有一或兩個取代基，選自包括-C00H、-C00 甲基、-C00 乙基、-C0NH2、 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 87247-CLAIM-接 2 565559 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -CON(甲基)2 ; 或 R(18)為含有1個N作為雜原子之6員芳香雜環，其帶有1個曱氧基； 5 或 R(18)為-〇R(19)、-NR(19)R(20)、-CONH(CH2)tR(21); R(19)與 R(20) 、互相獨立為crc6烷基； t 為2,3或4 ; 10 R(21)為CrC6烷氧基，羥基或含有1個N 作為雜原子之6員飽和雜環； R(5)、R(7)、R(8)及 R(9)為氫， B為氫；或其生理學上容許之鹽。 15 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R(3)為 C1-C3 烧基。 3·根據申請專利範圍第丨項之式I化合物，其中： R(l)與 R(2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製互相獨立為具有1或2個碳原子之烷基； 20 Rp)為曱基或乙基； R(4)為 CrC6 烷基或〇R(i7)-(CH2)r-; R(17)為具有1或2個碳原子之烷基； r為2,3或4 ; R(18)為經取代之笨基，其帶有一或兩個取代基，選 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 565559 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍自包括-COO甲基、-COO乙基、-CON (甲基)2 ; 或 R(18)為含有1個N作為雜原子之6員芳香雜環，其帶有1個甲氧基； 5 或 R(18)為-OR(19)或-CONH(CH2)tR(21); R(19)為 CrC6 烷基； · 、 t為2或3 ; 11(21)為CVC6烷氧基或羥基。 10 4.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R⑴與R(2) 為曱基； R(3)為曱基或乙基；尺(4)為CrC6烷基， 15 R(18)為含有1個N作為雜原子之6員芳香雜環，其帶有1個曱氧基；或 - R(18)為-OR(19)或-CONH(CH2)tR(21); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11(19)為 CrC6 烷基； 20 t為2或3 ; R(21)為CrC6烷氧基或羥基。 5. —種用於阻斷K+通道之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種根據申請專利範圍第1項之式I化合物及/或其生理學上容許之鹽作為活性化合物，以及藥學上可- -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565559 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍接受之賦形劑與添加劑。 6.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其用於製造治療與預防K+通道所媒介之疾病的具有K+通道阻斷作用之藥劑。 5 7.根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其用於製造抑制胃酸分泌之藥劑。 8. 根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其用於製造治療或預防胃或腸區域潰瘍之藥劑。 9. 根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其用於製造治 10 療或預防回流食管炎之藥劑。 10. 根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其用於製造治療或預防腹瀉病症之藥劑。 11. 根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其用於製造治療或預防所有類型之節律不齊，包括前心房、心室及 15 上心室節律不齊之藥劑。 12. 根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其用於製造治療或預防可藉由動作電位延長而被消除之心節律不齊之藥劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13. 根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其用於製造治 20 療或預防前心房纖維顫動或前心房拍動之藥劑。 14. 根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其用於製造治療或預防折返節律不齊，或防止由於心室纖維顫動所造成之突發心臟病死亡之藥劑。 15. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其用於製造治. 25 療心臟機能不全之藥劑。 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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