BR112014019402B1 - Composto 2-aril-benzofuran-7-carboxamida, ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo e método para a preparação do composto - Google Patents

Abstract

composto 2-aril-benzofuran-7-carboxamida, ou sal farmacologicamente ou fisiologicamente aceitável do mesmo e método para a preparação do composto. na presente invenção provêm-se: um composto 2-arilbenzofuran-7-formamida mostrado na fórmula i ou um sal farmacologicamente ou fisiologicamente aceitável do mesmo; um método de preparação dos mesmos, e uso do mesmo na preparação de fármacos antitumoral, sendo que cada um de r1 e r2 é independentemente h, alquila de c1-c4 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquila de c3-c4 ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo o ou n; ou r1 e r2 juntamente com n formam um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado não substituído ou substituído contendo pelo menos um heteroátomo, sendo que o heteroátomo é o, n e s, o substituinte é um grupo metila no n; r3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; r4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; x é ch, cf ou n; e y é ch, cf ou n.

Description

Campo técnico

[0001] A invenção pertence ao campo de química farmacêutica e farmacoterapia, especialmente a compostos de 2-aril- benzofuran-7-carboxamida ou sais farmacologicamente ou fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, métodos de preparação e uso dos mesmos na preparação de um medicamento para tratar doenças relacionadas a poli(adenosina difosfato[ADP]- ribose)polimerase tais como tumores malignos.

Histórico da técnica

[0002] Poli(adenosina difosfato[ADP]-ribose)polimerase (PARP) é uma enzima nuclear em grande parte eucarióticos e a função principal da mesma é sintetizar poli(ADP-ribose) (PAR) usando dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+) como seu substrato e transferir a poli(ADP-ribose) sintetizada para proteína receptora, regulando assim a função de proteína (vide: Schreiber, V.; Dantzer, F.; Ame, J. C.; de Murcia, G. “Poly(ADP-ribose): novel functions for an old molecule”, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006, 7, 517-528). Foram encontrados pelo menos 16 homólogos na família de PARP e somente seis membros (PARP1, PARP2, PARP3, PARP4 (VPARP), tanquirase1 e tanquirase2, respectivamente) têm função de poli(ADP- ribose)polimerase de acordo com rígidos critérios estruturais e funcionais, enquanto que outros membros na família podem funcionar como mono-ADP-ribosil-transferases (vide: Rouleau, M.; Patel, A.; Hendzel, M. J.; Kaufmann, S. H.; Poirier, G. G. “PARP inhibition: PARP1 and beyond”. Nat. Rev. Cancer 2010, 10, 293-301). Somente PARP1 e PARP2 na família PARP podem ser ativadas pelas quebras de filamentos de DNA, mediam poliADP-ribosilação, e participam no reparo de quebras de filamentos únicos de DNA através da via de reparação por excisão de base (BER). A poliADP-ribosilação causa despolimerização de cromatina no sítio lesionado, inicia mecanismo de reparação e acelera a reparação de dano de DNA. A esse respeito, PARP1 e PARP2 desempenham duplas funções incluindo detecção de dano de DNA e transdução de sinalização durante o processo de reparação. PARP1 humano é um polipeptídeo com peso molecular de 113 kDa e contém três domínios funcionais. O domínio de ligação de DNA (DBD) localizado na extremidade terminal N contém dois dedos de zinco reconhecendo quebras de filamento único de DNA e quebras de filamento duplo. O domínio de automodificação localiza-se na região intermediária, pela qual PARP1 se liga a ADP ribosila e dessa forma poliADP-ribosilando o próprio PARP. E o domínio catalítico localizado na extremidade terminal C age como a base para transferir NAD+ para ADP ribose e é a estrutura ativa para a função de PARP1. Por outro lado, PARP2 humano é um polipeptídeo com peso molecular de 62 kDa. Seu domínio de ligação de DNA é diferente daquele de PARP1, e consequentemente a função principal do mesmo é reconhecer hiato devido à deleção de nucleotídeo no filamento de DNA danificado. O domínio catalítico localizado na extremidade terminal C de PARP2 é semelhante àquela de PARP1, entretanto, a fina diferença em suas estruturas reflete ainda a diferença em suas proteínas alvos a serem catalisadas. PARP1 e PARP2 desempenham um importante papel na reparação de dano de DNA, estabilidade de genoma e regulação de apoptose celular através de uma reparação por excisão de base. Portanto, nos últimos anos eles se tornaram um dos alvos de maior interesse na pesquisa de fármacos antitumorais (vide: Yelamos, J.; Farres, Jordi.; Llacuna, L.; Ampurdanes, C.; targeCaballero, J. M. “PARP-1 and PARP-2: New players in tumour development”, Am. J. Cancer Res. 2011, 1(3), 328-346). Além disso, o importante papel de PARP no processo tal como inflamação, reperfusão isquêmica, etc., indica que PARP tem também valor de aplicação potencial nas doenças (tais como diabetes, doença cardiovascular, etc.) exceto em tumores malignos (vide: Peralta-Leal, A.; Rodriguez-Vargas, J. M.; Aguilar-Quesada, R.; Rodriguez, M. I.; Linares, J. L.; de Almodovar, M. R.; Oliver, F. J., “PARP inhibitors: new partners in the therapy of cancer and inflammatory diseases”. Free Radical Biol. Med. 2009, 47, 13-26).

[0003] Em 2005, publicou-se em Nature que inibidores de PARP1/2 usados sozinhos têm um efeito inibidor significativo sobre células de câncer de mama com BRCA1/2 defeituoso (vide: Bryant, H. E.; Schultz, N.; Thomas,H. D.; Parker, K. M.; Flower, D.; Lopez, E.; Kyle, S.; Meuth, M.; Curtin, N. J.; Helleday, T., “Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase”, Nature 2005, 434, 913-917, e Farmer, H.; McCabe, N.; Lord, C. J.; Tutt, A. N.; Johnson, D. A.; Richardson, T. B.; Santarosa, M.; Dillon, K. J.; Hickson, I.; Knights, C.; Martin, N. M.; Jackson, S. P.; Smith, G. C.; Ashworth, A., “Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy”, Nature 2005, 434, 917-921), que representou um avanço na pesquisa de uso de inibidores de PARP1/2 sozinhos para tratamento antitumoral. O DNA é instável e pode ser danificado devido à exposição a meio ambiente adverso (tal como radiação ultravioleta, radiação ionizante, etc.), subprodutos de metabolismo de células normais, e quebras em algumas ligações químicas de DNA. Para manter o genoma intacto e estável, células humanas normais necessitam reparar danos ao DNA causados por vários fatores em dezenas de milhares de vezes todos os dias. As vias majoritárias de reparação de DNA incluem reparação por excisão de base (BER), reparação por excisão de nucleotídeo (NER), recombinação de homólogo (HR) e união de extremidades não homólogas (NHEJ); sendo que, BER em que PARP1/2 participa é a via de reparação mais importante para quebras de filamento único de DNA enquanto que HR é a via de reparo mais importante para quebras de filamento duplo de DNA (vide: Hoeijmakers, J. H., “Genome maintenance mechanisms for preventing cancer”, Nature 2001, 411, 366-74). BRCA1/2 são genes supressores tumorais famosos e fatores-chaves de reparação em HR. Defeitos em BRCA1/2 aumentarão a instabilidade de genoma e causarão a ocorrência de tumor maligno. Para tais células, quebras de filamentos duplos de DNA não podem ser reparadas por HR e as quebras levarão finalmente as células à morte. Inibir PARP1/2 em células de tumor deficiente de BRCA1/2 leva ao aumento na acumulação de quebras de monofilamento de DNA; quando colidem com genes de replicação em progressão, as quebras de monofilamentos de DNA são convertidas em quebras de filamentos duplos de DNA letais que em última análise resulta em morte das células. O fenômeno de inibição de PARP1/2 juntamente com defeitos de células mortas de BRCA1/2 é chamado de letalidade sintética. O uso do fenômeno da letalidade sintética provê uma nova estratégia para tratar tumores malignos, abrindo dessa forma uma nova era de inibidores de PARP1/2 para pesquisa e desenvolvimento de fármacos antitumorais de alta seletividade (vide: Kaelin, W. G., Jr. “The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy”, Nat. Rev. Cancer 2005, 5, 689-698; He JX, Yang CH, Miao ZH. “PARP inhibitors as promising cancer therapeutics”, Acta Pharmacol.Sin. 2010, 31, 1172-1180).

[0004] A primeira geração de inibidores de PARP1/2 surgiu há trinta anos atrás, e a maioria deles são análogos de nicotinamida, mas tais inibidores carecem de seletividade de eficácia. A segunda geração de inibidores de PARP1/2 foi desenvolvida nos anos 90 e foram estabelecidas relações claras de estrutura-atividade; portanto, inibidores de PARP1/2 têm características estruturais mais claras. As características estruturais incluem um anel aromático rico em elétrons, um grupo carboxamida contendo no mínimo um hidrogênio livre para formar ligação de hidrogênio, e uma ligação química não quebrável na posição correspondente ao farmacóforo na posição 3 da carboxamida, etc. (vide: Zaremba, T.; Curtin, N. J. “PARP inhibitor development for systemic cancer targeting” Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2007, 7, 515-523). Atualmente pelo menos sete inibidores de PARP1/2 entraram experimentos médicos como novos fármacos antitumorais (vide: C. Toulmonde1, U. M.; Bonnefoi, H. “A review of PARP inhibitors: from bench to bedside” Annals of Oncology 2011, 22(2), 268-79; Ferraris, D. V. “Evolution of Poly(ADP-ribose) Polymerase-1(PARP-1) Inhibitors. From Concept to Clinic” J. Med. Chem. 2010, 53, 4561-4584; He JX, Yang CH, Miao ZH.“PARP inhibitors as promising cancer therapeutics”, Acta Pharmacol.Sin. 2010, 31, 1172-1180). Entretanto, estes inibidores possuem ainda muitasdesvantagens, tais como biodisponibilidade relativamente baixa, falta de seletividade para subtipos de PARP exceto PARP1/2 e assim por diante.

[0005] Como é bem conhecido, compostos de 2-aril- benzofurano existem amplamente em produtos naturais.Devido às suas boas bioatividades valores farmacêuticos potenciais, os pesquisadores sempre prestam muita atenção neles. Por um lado, os cientistas que estudam continuamente produtos naturais extraem e isolam novos compostos de 2-aril- benzofurano de produtos naturais, e investigam e desenvolvem atividades biológicas dos mesmos (vide: Halabalaki, M.; Aligiannis, N.; Papoutsi, Z.; Mitakou, S.; Moutsatsou, P.; Sekeris, C.; Skaltsounis, A.-L. “Three New Arylobenzofurans from Onobrychis ebenoides and Evaluation of Their Binding Affinity for the Estrogen Receptor”, J. Nat. Prod. 2000, 63, 1672-1674; e Tsai, I. L.; Hsieh, C.-F.; Duh, C.-Y. “Additional Cytotoxic Neoligants From Perseaobovatifolia”, Phytochemistry 1998, 48,1371-1375); por outro lado, os químicos têm se esforçado bastante para desenvolver e otimizar uma série de métodos para sintetizar compostos de 2- aril-benzofurano (vide: Ziegert, R. E.; Torang, J. Knepper, K.; Brase, S., “The Recent Impact of Solid-Phase Synthesis on Medicinally Relevant Benzoannelated Oxygen Heterocycles”, J. Comb. Chem. 2005, 7, 147-169. Chen, C. Y.; Dormer, P. G., “Synthesis of Benzo[B]furans via CuI-Catalyzed Ring Closure”, J. Org. Chem. 2005, 70, 6964-6967. E Liang, Z. D.; Hou, W. Z.; Du, Y. F.; Zhang, Y. L.; Pan, Y.; Mao, D.; Zhao, K., “Oxidative Aromatic C-O Bond Formation: Synthesis of 3- Functionalized Benzo[B]furans by FeCl3-Mediated Ring Closure of α-Aryl Ketones”, Org. Lett. 2009, 21, 4978-4981, etc.). Várias atividades têm sido exibidas por compostos de 2-aril- benzofurano relatados, tais como agonistas de receptor de ácido retinóico (RAP) (vide: Santín, E.P.; Khanwalkar H.; Voegel, J.; Collette, P.; Mauvais, P.; Gronemeyer, H.; A. R. de Lera., “Highly Potent Naphthofuran-Based Retinoic Acid Receptor Agonists”, ChemMedChem. 2009, 4, 780-791), inibidores de polimerização de tubulina (vide: Flynn, B. L.; Hamel E.; Jung, M. K., “One-Pot Synthesis of Benzo[B]furan and Indole Inhibitors of Tubulin Polymerization”, J. Med. Chem. 2002, 45, 2670-2673), inibidores de metaloproteinase (vide: Nakatani, S.; Ikura, M.; Yamamoto, S.; Nishita, Y.; Itadani, S.; Habashita, H.; Sugiura, T.; Ogawa, K.; Ohno, H.; Takahashi, K.; Nakai, H.; Toda, M., “Design and synthesis of novel metalloproteinase inhibitors”, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5402-5422), e agentes antimicrobianos (vide: Emirdag- Oztürk, S.; Karayildirim, T.; Anil, H., “Synthesis of egonol derivatives and their antimicrobial activities”, Bioorg. Med. Chem. 2011, 18, 1179-1188). Devido às boas atividades biológicas e aos seus potencialmente enormes valores médicos, alguns compostos foram patenteados, por exemplo, um uso para tratar doenças relacionadas a receptor E2 de prostaglandina (WO 2008/098978), um uso para tratar doenças relacionadas a receptor de canabinóide (WO 2011/022679), um uso para tratar doenças relacionadas a receptor de estrogênio (WO 2009/124968), um uso para impedir infecção por bactérias e fungos (WO 2005/047275), e um uso para tratar doença de contração por reflexo de músculo da bexiga (EP 0306226A2). Os compostos de 2-aril-benzofurano acima relatados não abrangeram o seu uso como inibidores de PARP1/2 de acordo com a presente invenção.

[0006] Baseados nas razões acima, os inventores projetaram e sintetizaram novos compostos de 2-aril-benzofuran-7- carboxamida como inibidores de PARP1/2 com alta seletividade. Os compostos de acordo com a presente invenção possuem claras relações de estrutura-atividade e alguns compostos, tal como o composto 5b, têm alta seletividade para PARP1/2 e excelente biodisponibilidade. (Após administrar 10 mg/kg de 5b em ratos por gavagem, a biodisponibilidade absoluta foi de 58,9%, enquanto que a biodisponibilidade oral de ratos para o composto AZD2281 durante experimentos clínicos de fase II foi de apenas 11,1%). Esse novo inibidor de PARP1/2 promete tornar-se um novo medicamento antitumoral.

Sumário da invenção

[0007] O objetivo da presente invenção é prover compostos de 2-aril-benzofuran-7-carboxamida mostrado na fórmula geral I ou sais farmacologicamente e fisiologicamente aceitáveis dos mesmos,

na qual, cada um de R1 e R2 é independentemente H, alquila de C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquila de C3-C4 ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo O ou N; ou R1 e R2 juntamente com N formam um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado não substituído ou substituído contendo pelo menos um heteroátomo, sendo que o heteroátomo é O, N e S, o substituinte é um grupo metila no N; R3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; R4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; X é CH, CF ou N; e Y é CH, CF ou N.

[0008] Preferivelmente, R1 é H, metila, etila, isopropila, ciclopropila, piperidina-4-ila ou (R)tetraidrofurano-3-ila; R2 é H, metila, etila, isopropila, ciclopropila, piperidina- 4-ila ou (R)tetraidrofurano-3-ila; ou R1 e R2 juntamente com N formam morfolinila, piperazinila, homopiperazinila, tiomorfolinila, piperidinila ou pirrolidinila não substituído ou substituído, sendo que o substituinte é metila no N; R3 é um átomo de hidrogênio; R4 é um átomo de flúor; X é CH, CF ou N; e Y é CH, CF ou N.

[0009] Mais preferivelmente, R1 é H ou metila; R2 é metila, isopropila, ciclopropila, piperidina-4-ila ou (R)tetraidrofurano-3-ila; ou R1 e R2 juntamente com N formam morfolinila, piperazinila, homopiperazinila, tiomorfolinila, piperidinila ou pirrolidinila não substituído ou substituído, sendo que o substituinte é metila no N; R3 é um átomo de hidrogênio; R4 é um átomo de flúor; X é CH, CF ou N; e Y é CH, CF ou N.

[0010] A invenção provê o composto mais preferível mostrado na Tabela 1:

[0011] Preferivelmente, o sal farmacologicamente ou fisiologicamente aceitável é um cloreto.

[0012] Outro objetivo da presente invenção é prover um método para a preparação dos compostos de fórmula geral I, a síntese dos quais é mostrada como esquema 1:

(a) submeter um ácido salicílico substituído na posição 5 a uma reação de esterificação para formar o composto 2; (b)submeter o composto 2 a uma reação de iodação para formar o composto 3; (c) submeter o composto 3 e um alcino aromático substituído 8 a uma reação de Sonogashira e depois ciclização para formar o composto 4; (d) submeter o composto 4 a uma reação de halogenação para formar o composto 6; (e) submeter o composto 4 ou 6 a uma reação de amonólise para formar, respectivamente, o composto 5 ou I (ou 7); a condição para a etapa (a) é que se execute refluxo com metanol como solvente na presença de uma quantidade catalítica de ácido tal como ácido sulfúrico; a condição para a etapa (b) é que se use N,N-dimetil-formamida como solvente, e o composto 2 e N-iodo- succinimida seja, agitados em temperatura ambiente sob nitrogênio até se determinar o término da reação por cromatografia de camada fina; a condição para a etapa (c) é que se use N,N-dimetil-formamida como solvente e que sejam usados dicloreto de bis(trifenil fosfina)paládio (II) e iodeto cuproso como catalisadores, que se use diisopropil-etilamina como base, e que a reação prossiga por 2-3 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio, e depois se execute a reação a 50-90°C até se determinar o término da reação por cromatografia de camada fina; a condição para a etapa (d) é que se use tetraidrofurano como solvente, e que o composto 4 e N-cloro-succinimida sejam agitados em temperatura ambiente sob nitrogênio até se determinar o término da reação por cromatografia de camada fina; a condição para a etapa (e) é que se use a 70-120°C solução saturada de amônia em metanol como solvente e que se execute a reação de um dia para outro num tubo vedado, ou que o composto 4 ou 6 reaja diretamente com solução aquosa concentrada de amônia agitando de um dia para outro num tubo vedado a 70-120°C; sendo que a fórmula estrutural do alcino aromático substituído 8 é como se segue:

na qual R1, R2, R3, R4, X e Y estão definidos acima.

[0013] A invenção provê diferentes métodos para apreparação do alcino aromático substituído 8 e a viasintética é a seguinte mostrada em via 1 ou via 2:

(f) submeter o composto 9 a uma reação de substituição por amina para formar o composto 10; (g) submeter o composto 10 ou 12 a uma reação de Sonogashira para formar, respectivamente o composto 11 ou 13; (h) submeter o composto 11 ou 13 à desproteção para formar, respectivamente o composto 8 ou 14; (i) submeter o composto 14 a uma aminação redutora para formar o composto 8; a condição da etapa (f) é que se use a solução saturada de (alquila de C1-C4)amina ou amina secundária de cinco/seis membros contendo pelo menos um heteroátomo (O/N/S) em álcool como solvente e que se agite a mistura reagente em temperatura ambiente; a condição da etapa (g) é que se use tetraidrofurano como solvente, que sejam usados dicloreto de bis(trifenil fosfina)paládio (II) e iodeto cuproso como catalisadores, que se use diisopropil- etilamina como base, e que o composto 10 ou 12 reaja com etinil-trimetil-silano em refluxo sob nitrogênio; a condição para a etapa (h) é que se use metanol como solvente, que se use carbonato de potássio como base e que se agite a mistura reagente em temperatura ambiente; a condição da etapa (i) é que se use metanol como solvente, que se use ciano-boro- hidreto de sódio como agente redutor, e que o composto 14 reaja com várias aminas com agitação em temperatura ambiente;sendo que R1, R2, X e I estão definidos acima.

[0014] Outro objetivo da invenção é prover um uso do composto de fórmula I ou sal farmacologicamente ou fisiologicamente do mesmo na preparação de medicamentos para doenças relacionadas com PARP, tal como medicamento antitumoral, anti-inflamatório.

Descrição detalhada

[0015] Na presente invenção ilustrar-se-á adicionalmente a estrutura e método de preparação dos compostos e a atividade inibidora de PARP1/2 in vitro e in vivo dos mesmos combinando com os exemplos seguintes. Entretanto, estes exemplos têm a intenção de ilustrar a invenção, mas não limita-la de maneira alguma.

[0016] Em todos os exemplos, o ácido 5-flúor-salicílico é fornecido por Shanghai Bepharm, Ltd.; dicloreto de bis(trifenil fosfina) paládio (II) é fornecido por Shanghai Chiral Chemistry Co., Ltd.; trimetil-silil-acetileno é fornecido por Dalian Research & Design Institute of Chemical Industry; 4-bromo-benzaldeído é fornecido por Shanghai Bangcheng Chemical Co., Ltd.; e N-iodo-succinimida é fornecido por Shanghai Darui Chemical Co., Ltd. Salvo se indicado ao contrário, os reagentes iniciais, solventes e materiais são fornecidos por Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd. A reação de micro-ondas é executada num reator de microondas CEM NULL; grava-se NMR de 1H por espectrômetro de ressonância magnética nuclear GEMINI-300 ou AM-400 de Brucher, sendo que o desvio químico é representado como δ (ppm); grava-se espectroscopia de massa por espectrômetro de massa MAT-95 de Finigan ou LC/MC quadrupolo único de tipo 1200-6110 Agilent e se mede ponto de fusão por aparelho de ponto de fusão 510 de Buchi sendo que não se corrige a temperatura. A sílica gel de separação é de 200-300 mesh para cromatografia de coluna de Qingdao Marine Chemical Plant. No relatório, os reagentes químicos representados por abreviação em inglês são como se segue: NBS= N-bromo-succinimida; NIS= N-iodo-succinimida; NCS= N-cloro-succinimida; DMF= N,N- dimetil-formamida; DIPEA= diisopropil-etilamina; THF= tetraidrofurano.

Preparação e síntese dos compostos Exemplo 1

[0017] Preparação de 5-flúor-salicilato de metila (composto 2a).

[0018] Dissolveram-se 10 g (0,064 mol) de ácido 5-flúor- salicílico em 60 mL de metanol num balão de fundo redondo de 250 mL equipado com um agitador magnético. Adicionaram-se, gota a gota, 5 mL de ácido sulfúrico concentrado num banho de gelo. Após adição, a mistura foi aquecida em condensação por refluxo de um dia para outro num banho de óleo a 80°C. No dia seguinte a mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente e se removeu o metanol em pressão reduzida por evaporador rotatório. Adicionaram-se 60 mL de acetato de etila ao resíduo e a camada orgânica foi lavada com 50 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e, sucessivamente, com 50 mL de solução saturada de cloreto de sódio. Depois, secou-se a camada orgânica em sulfato de sódio anidro e se evaporou até secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etila= 150:1) para propiciar 10,0 g de produto como óleo de cor clara em rendimento de 92%. Depois o óleo para extrair cristais quando bombeado até secura por bomba de óleo. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,51 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 3,3, 8,7 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,94 (q, J = 4,5Hz, 1H), 3,96 (s, 3H); MS (EI) M+: m/z (%) 170 (50).Preparação de 5-flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a):

[0019] Dissolveram-se 7 g (0,041 mol) de 5-flúor-salicilato de metila (composto 2a) em 40 mL de DMF num balão de fundo redondo de 100 mL equipado com agitador magnético. Adicionam- se 11,1 g (0,049 mol, 1,2 eq.) de NiS e se agita a mistura reagente durante o fim de semana sob nitrogênio e em temperatura ambiente. Após o término da reação, adicionam-se 80 mL de acetato de etila na mistura e se lavou duas vezes a camada orgânica com 50 mL de solução saturada de cloreto de sódio. Depois a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada até secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etila= 150:1) para propiciar 10,8 g de produto como um sólido branco flocoso em rendimento de 89%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,37 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 3,3, 7,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 3,3, 8,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H); MS (ESi) (M+H)+: m/z (%) 297,0 (55). Exemplo 2 Preparação de N,N-dimetil-1-(4-iodo-fenil)metilamina (composto 10a):

[0020] Adicionaram-se 100 mL de solução aquosa de dimetilamina num balão de fundo redondo de 250 mL.Em três bateladas, adicionaram-se 12 g (40 mmol) de brometo de p- iodo-benzila (composto 9) e se agitou de um dia para outro em temperatura ambiente. No dia seguinte extraiu-se a mistura reagente por três vezes usando acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada até secura por evaporador rotatório. Obtiveram-se 8,4 g de líquido amarelo por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etila= 150:1) em rendimento de 80%. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,22 (s, 6H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 262,0 (100).Preparação de N,N-dimetil-1-{4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}metanamina (composto 11a)

[0021] Adicionaram-se 9,03 g (34,5 mmol) de N,N-dimetil-1- (4-iodo-fenil)metilamina (composto 10a), 6,86 g (70 mmol) de trimetil-silil-acetileno, 300 mg (0,035 mmol) de dicloreto de bis(trifenil fosfina)paládio (II), 133 mg (0,7 mmol) de iodeto de cobre (I), 10 ml de trietilamina e 100 mL de THF num balão de fundo redondo de 250 mL. O balão foi evacuado e cheio com nitrogênio por três vezes, e depois a reação foi executada de um dia para outro em refluxo e em banho de óleo a 80°C. No dia seguinte, a mistura foi resfriada até temperatura ambiente e se removeu a maior parte de solvente em pressão reduzida por evaporador rotatório. Adicionou-se sílica gel diretamente na mistura e depois ela foi purificada por cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 5:1) para prover 6,8 g de produto como um óleo marrom em rendimento de 85%. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 0,24 (s, 9H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 232,0 (100).

[0022] Preparação de N,N-dimetil-1-(4-acetilenil fenil)-metilamina (composto 8a):

[0023] Dissolveram-se 8 g (34,6 mmol) de N,N-dimetil-1-{4- [(trimetil silil)acetilenil]fenil}-metilamina (composto 11a) em 80 mL de metanol num balão de fundo redondo de 250 mL, e se adicionaram 2,46 g (17,3 mmol) de carbonato de potássio. O balão foi evacuado e cheio com nitrogênio por três vezes, e depois se executou a reação por duas horas em temperatura ambiente. Após o término da reação, removeu-se a maior parte de solvente em pressão reduzida por evaporados rotatório.Adicionaram-se 80 mL de acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com 50 mL de solução saturada de cloreto de sódio. Depois, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada até secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etila= 150:1) para propiciar 4,8 g de produto como líquido amarelo em rendimento de 87%. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,05 (s, 1H), 2,21 (s, 6H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 160,2 (100). Preparação de 5-flúor-2-{4- [dimetilamino)metil]fenil}benzofuran-7-carboxilato de metila(composto 4a):

[0024] Adicionaram-se 3,4 g (21,4 mmol) de N,N-dimetil-1- (4-acetilenil fenil)-metilamina (composto 8a), 3,16 g (10,7 mmol) de 5-flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a), 750 mg (1,07 mmol) de dicloreto de bis(trifenil fosfina)paládio (II), 203 mg (1,07 mmol) de iodeto de cobre (I), 2,16 g (21,4 mmol) de trietilamina e 10 mL de DMF num balão de fundo redondo de 100 mL com dois gargalos. Após o balão ter sido evacuado e cheio com nitrogênio por três vezes, a reação foi executada por 2 horas em temperatura ambiente e depois de um dia para outro em banho de óleo a 70°C. No dia seguinte, adicionaram-se 60 mL de acetato de etila na mistura e a camada orgânica foi lavada com 50 mL de solução saturada de cloreto de sódio. Depois a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e secada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etila = 60:1) para propiciar 1,7 g de produto como um óleo marrom em rendimento de 48%. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 3,0, 9,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 3,0, 8,1 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,44 (s, 6H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 328,2 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil} benzofuran-7-carboxamida (composto 5a):

[0025] Adicionaram-se 1,65 g (5 mmol) de 5-flúor-2-{4- [dimetilamino)metil]fenil}benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4a) e 50 mL de solução saturada de amônia em metanol num tubo vedado de 100 mL e se permitiu reação de um dia para outro num banho de óleo a 80°C. No dia seguinte, a mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente e decantada para precipitar cristais em forma de agulhas. Obtiveram-se 1,18 g de cristais amarelo claro em forma de agulhas filtrando e lavando com metano, em rendimento de 75%. 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,98-7,60 (m, 3H), 7,89 (br s, 1H), 7,66 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,17 (s, 6H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 313,2 (100). Exemplo 3 Preparação de N-metil-1-(4-iodo-fenil)metilamina (composto 10b):

[0026] Obtiveram-se 13,8 g de líquido amarelo em rendimento de 83% de acordo com o processo de preparação do composto 10a, sendo que se usou como reagente 20 g (67 mmol) de brometo de p-iodo-benzila (composto 9). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,43 (s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 248 (61). Preparação de N-metil-1-{4-[(trimetilsilil)acetilenil]fenil}-metilamina (composto 11b):

[0027] Obtiveram-se 9,1 g de sólido marrom em rendimento de 80% de acordo com o processo de preparação do composto 11a, sendo que se usou como reagente 13 g (52,6 mmol) de N-metil-1-(4-iodo-fenil)metilamina. MS (ESI) (M+H)+: m/z(87).

[0028] Preparação de N-metil-1-(4-acetilenil fenil)-metilamina (composto 8b):

[0029] Obtiveram-se 4,6 g de líquido marrom em rendimentode 86% de acordo com o processo de preparação do composto 8a,sendo que se usou como reagente 8 g (36,8 mmol) de N-metil-1-{4-[(trimetil silil)acetilenil]fenil}-metilamina (composto11b). 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H),7,32 (d, J = 8,1Hz, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,64 (br s, 2H), 2,24(br s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 146,1 (10). Preparação de 5-flúor-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4b):

[0030] Obtiveram-se 3,2 g de óleo marrom em rendimento de 51% de acordo com o processo de preparação do composto 4a, sendo que foram usados como reagentes 3,19 g (22 mmol) of N- metil-1-(4-acetilenil fenil)-metilamina (composto 8b) e 5,92 g (20 mmol) of 5-flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto3a). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 2,7, 9,6 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,49 (s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 314,1 (30).

[0031] Preparação de5-flúor-2-{4-[(metilamino)metil]fenil} benzofuran-7-carboxamida (composto 5b):

[0032] Obtiveram-se 1,81 g de sólido bege granuloso emrendimento de 70% de acordo com o processo de preparação docomposto 5a, sendo que se usou como reagente 2,7 g (8,6 mmol)de 5-flúor-2-{4-[(metilamino)metil] composto 5a, sendo que se usou como reagente 2,7 g (8,6 mmol) de 5-flúor-2-{4-[(metilamino)metil] fenil} benzofuran-7- carboxilato de metila (composto 4b). 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,97-7,94 (m, 3H), 7,88 (br s, 1H), 7,64 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 4H), 3,70(s, 2H), 2,28 (s, 3H); MS (EI) (M): m/z (%) 298 (100). Exemplo 4 Preparação de N-metil-1-(4-acetilenil fenil)-metilamina (composto 8b):

[0033] Dissolveram-se 238 mg de 4-acetilenil-benzaldeído em 10 mL de metanol num balão de fundo redondo de 100 mL, depois adicionaram-se 101 mg (1,5 mmol) de cloreto de metilamina e 142 mg (2,25 mmol) de ciano-boro-hidreto de sódio. Executou- se a reação em temperatura ambiente por 3 horas.Após o término da reação, adicionou-se água e se ajustou o pH para 10 usando solução aquosa diluída de hidróxido de sódio.Extraiu-se a solução com 50 mL de acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com 30 mL de solução saturada de cloreto de sódio. Depois, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada até secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/acetato de etila = 1:1) para propiciar 133 mg de produto como líquido marrom em rendimento de 61%. 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1Hz, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,64 (br s, 2H), 2,24 (br s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 146,1 (10). Exemplo 5 Preparação de 3-cloro-5-flúor-2-{4-[(dimetilamino) metil]fenil}-benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 6a):

[0034] Dissolveram-se 500 mg (1,53 mmol) de 5-flúor-2-{4-[dimetilamino)metil]fenil}benzofuran-7-carboxilato de metila(composto 4a) em 20 mL de tetraidrofurano num balão de fundo redondo de 100 mL com dois gargalos. Adicionaram-se, gota a gota, 20 mL de solução de NCS (350 mg, 2,6 mmol) em tetraidrofurano no balão num banho de gelo por 15 minutos. O balão foi evacuado e cheio com nitrogênio por três vezes e se executou a reação em temperatura ambiente de um dia para outro. No dia seguinte, adicionaram-se 50 mL de acetato de etila na mistura, e a camada orgânica foi lavada, respectivamente, com 50 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e com 50 mL de solução saturada de tiossulfato de sódio. Depois, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada até secura. O resíduo foi por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol = 80:1) para propiciar 170 mg de produto como pó amarelo em rendimento de 31%. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 2,7, 9,3 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,27 (s, 6H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 362,1 (100), 364,1 (33).

[0035] Preparação de 3-cloro-5-flúor-2-{4- [(dimetilamino)metil]fenil}benzofuran-7-carboxamida (composto7a):

[0036] Obtiveram-se 38 mg de pó cor de marfim em rendimento de 79% de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo que se usou como reagente 50 mg (0,14 mmol) de 3-cloro-carboxilato de metila. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,84 (dd, J =2,7, 9,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 2,7, 7,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,28 (s, 6H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 347,1 (100), 349,1 (33). Exemplo 6 Preparação de 5-[(trimetil silil)acetilenil]piridila-2-aldeído (composto 13a):

[0037] Obtiveram-se 930 mg de pó marrom em rendimento de57% de acordo com o processo de preparação do composto 11a, sendo que foram usados 1,5 g (8 mmol) de 5-bromo-piridil-2- aldeído como reagente. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,05 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 0,28 (s, 9H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 204,1 (64).Preparação de 5-acetilenil-piridil-2-aldeído (composto 14a):

[0038] Obtiveram-se 377 mg de pó amarelo claro em rendimento de 72% de acordo com o processo de preparação do composto 8a, sendo que foram usados 812 mg (4 mmol) de 5- [(trimetil silil)acetilenil]piridil-2-aldeído (composto 13a) como reagente. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,07 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 3,42 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 132,1 (64).Preparação de N-metil-1-(5-acetilenil-2-piridil)metilamina (composto 8c):

[0039] Obtiveram-se 135 mg de líquido marrom em rendimento de 62% de acordo com o processo de preparação no exemplo 4, sendo que foram usados 196 mg (1,5 mmol) de 5-acetilenil- piridil-2-aldeído (composto 14a) como reagente. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,46 (s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 147,1 (100).Preparação de 5-flúor-2-{6-[(metilamino)metil]-3-piridil}benzofuran-7-carboxilato de metila(composto 4c):

[0040] Obtiveram-se 10 mg de pó amarelo claro em rendimentode 5,7% de acordo com o processo de preparação do composto 4a, sendo que foram usados 82 mg (0,56 mmol) de N-metil-1-(5- acetilenil-2-piridil)metilamina (composto 8c) e 166 mg (0,56 mmol) de 5-flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a) como reagentes. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 2,51 (s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 315,1 (100).Preparação de 5-flúor-2-{6-[(metilamino)metil]-3-piridil}benzofuran-7-carboxamida (composto 5c):

[0041] Obtiveram-se 5 mg de pó branco em 52,5% de rendimento de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo que foram usados 10 mg (0,032 mmol) de 5-flúor-2- {6-[(metilamino)metil]-3-piridil}benzofuran-7-carboxilato demetila (composto 4c) como reagente. HNMR (300 MHz, 9,09 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 300,1 (100). Exemplo 7 Preparação de 6-[(trimetil silil)acetilenil]piridila-3-aldeído (composto 13 b):

[0042] Obtiveram-se 222 mg de pó amarelo em 73% derendimento de acordo com o processo de preparação do11a, sendo que foram usados 279 piridil-3-aldeído como reagente.10,09 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,12 7,59(d, J = 1,2 Hz, 1H), 0,28 (s, 9H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 204,1 (22).Preparação de 6-acetilenil-piridil-3-aldeído (composto 14b):

[0043] Obtiveram-se 175 mg de sólido branco flocoso em rendimento de 89% de acordo com o processo de preparação do composto 8a, sendo que foram usados 304 mg (1,5 mmol) de 6- [(trimetil silil)acetilenil]piridila-3-aldeído (composto 13 b) como reagente. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,12 (s, 1H), 9,04 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,39 (s,1H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 132,1 (59).Preparação de N-metil-1-(6-acetilenil-3-piridil)metilamina (composto 8 d):

[0044] Obtiveram-se 76 mg de óleo marrom em rendimento de 35% de acordo com o processo de preparação no exemplo 4, sendo que foram usados 196 mg (1,5 mmol) de 6-acetilenil- piridil-3-aldeído (composto 14b) como reagente. 1HNMR (300MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,45 (s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 147,1 (100).Preparação de 5-flúor-2-{5-[(metilamino)metil]-2-piridil}benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4 d):

[0045] Obtiveram-se 71 mg de pó marrom em rendimento de 45%de acordo com o processo de preparação do composto 4a, sendoque foram usados 73 mg (0,50 mmol) de N-metil-1-(6-acetilenil-3-piridil)metilamina (composto 8 d) e 148 mg (0,50 mmol) de 5-flúor-3-iodo-slicilato de metila (composto 3a) como reagentes. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,8, 7,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,7, 9,6 Hz, 1H), 7,49(dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,05 (s,3H), 3,84 (s, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 315,1 (100).Preparação de 5-flúor-2-{5-(metilamino)metil]-2-piridil}benzofuran-7-carboxamida (composto 5d):

[0046] Obtiveram-se 37 mg de pó marrom claro em rendimento de 78% de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo que foram usados 50 mg (0,16 mmol) de 5-flúor-2-{5[(metilamino)metil]-2-piridil}benzofuran-7-carboxilato metila (composto 4 d) como reagente. 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 2,43 (s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 300,1 (100). Exemplo 8 Preparação de 2-flúor-4-[(trimetilsilil)acetilenil]benzaldeído (composto 13 c):

[0047] Obtiveram-se 495 mg de óleo marrom em rendimento de 56% de acordo com o processo de preparação do composto 11a, sendo que se obteve 1 g (4 mmol) de 3-flúor-4-iodo- benzaldeído como reagente. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,32 (s, 1H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 0,26 (s, 9H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 221,0 (10).Preparação de 4-acetilenil-2-flúor-benzaldeído (composto 14c):

[0048] Obtiveram-se 208 mg de sólido amarelo em 70% de rendimento de acordo com o processo de preparação do composto 8a, sendo que foram usados 440 mg (2 mmol) de 2-flúor-4- [(trimetil silil)acetilenil]benzaldeído (composto 13 c) como reagente. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,34 (s, 1H), 7,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H).Preparação de N-metil-1-(4-acetilenil-2-flúor-fenil)metilamina (composto 8e):

[0049] Obtiveram-se 95 mg de óleo amarelo em rendimento de 45% de acordo com o processo de preparação no exemplo 4, sendo que foram obtidos 208 mg (1,4 mmol) de 4-acetilenil-2- flúor-benzaldeído (composto 14c) como reagente. MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 164,1 (38).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(metilamino)metil]-3-flúor- fenil}benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4e):

[0050] Obtiveram-se 58 mg de um líquido viscoso amarelo em 34% de rendimento de acordo com o processo de preparação do composto 4a, sendo que foram obtidos 95 mg (0,58 mmol) de N- metil-1-(4-acetilenil-2-flúor-fenil)metilamina (composto 8e) e 156 mg (0,52 mmol) de 5-flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a) como reagentes. MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 332,1 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-(metilamino)metil]-3-flúor- fenil}benzofuran-7-carboxamida (composto 5e):

[0051] Obtiveram-se 24 mg de pó amarelo claro em rendimento de 43% de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo foram usados 58 mg (0,17 mmol) de 5-flúor-2-{4- [(metilamino)metil]-3-flúor-fenil}benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4e) como reagente. 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,83-7,76 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,71 (s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 317,2 (100). Exemplo 9 Preparação de 1-(4-etil-benzil)pirrolidina (composto 8f):

[0052] Dissolveram-se 130 mg (1 mmol) de 4-etinil- benzaldeído em 10 mL de metanol num balão de fundo redondo de 50 mL. Depois, adicionaram-se 71 mg (1 mmol) de pirrolidina, 126 mg (2 mmol) de ciano-boro-hidreto de sódio e 120 mg (2 mmol) de ácido acético glacial, e se executou a reação por três horas em temperatura ambiente. Após a reação terminar, adicionou-se água e de ajustou o pH para 10 usando solução diluída de hidróxido de sódio. Adicionaram-se 50 mL de acetato de etila para extração e a camada orgânica foi lavada com 30 mL de solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio anidro e na sequência evaporada até secura por evaporador rotatório. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol = 30:1) para prover 130 mg produto como líquido incolor em rendimento de 70%. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,04 (s, 1H), 2,51 (m, 4H), 1,79(m, 4H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 186,2 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]fenil}benzofuran-7-carboxilato de metila(composto 4f):

[0053] Obtiveram-se 14 mg de óleo marrom em rendimento de 7% de acordo com o processo de preparação de composto 4a, sendo foram usados 105 mg (0,57 mmol) de 1-(4-etil- benzil)pirrolidina (composto 8f) e 168 mg (0,57 mmol) de 5- flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a) como reagentes. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J = 6,3 Hz, 2H),7,62 (dd, J = 2,1, 7,1Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,00 (s,1H), 4,05 (s,3H), 3,67 (s, 2H), 2,54 (m, 4H), 1,80 (m, 4H);MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 354,2 (100). Preparação de 5-flúor-2-{4-(pirrolidin-1-il)metil] fenil}benzofuran-7-carboxamida (composto 8f):

[0054] Obtiveram-se 6 mg de pó branco em rendimento de 52% de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo que foram usados 12 mg (0,03 mg) de 5-flúor-2-{4- [(pirrolidin-1-il)metil] fenil}benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4f) como reagente. Exemplo 10 Preparação de 1-(4-etinil-benzil)-4-metil-piperazina (composto 8g):

[0055] Obtiveram-se 175 mg de líquido amarelo em rendimento de 68% de acordo com o processo de preparação do composto 8 f, sendo que foram obtidos 156 mg (1,2 mmol) de 4-etinil- benzaldeído e 120 mg (1,2 mmol) de N-metil-piperazina como reagentes. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,05(s, 1H), 2,44(br s, 8H), 2,28(s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 215,2 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(4-metil-1-piperazino) metil] fenil} benzofuran-7-carboxilato de metila(composto 4g):

[0056]Obtiveram-se 14 mg de óleo marrom em rendimento de9,4% de acordo com o processo de preparação do composto 4a, benzil)-4-metil-piperazina (composto 8g) e 115 mg (0,39 mmol) de 5-flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a) como reagentes. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 2,4, 9,6 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 4,05(s, 3H), 3,56(s, 2H), 2,50(br s, 8H), 2,30(s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 383,2 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(4-metil-1-piperazino) metil] fenil} benzofuran-7-carboxamida (composto 5g):

[0057] Obtiveram-se 7 mg de pó branco em rendimento de 73% de acordo com o processo de preparação do composto 18, sendo que foram usados 10 mg (0,03 mmol) de 5-flúor-2-{4-[(4-metil- 1-piperazino) metil] fenil} benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4g) como reagente. 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,29 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,52 (br s, 8H), 2,28(s, 3H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 368,2 (100). Exemplo 11 Preparação de 1-(4-etinil-benzil)piperidina (composto 8h):

[0058] Obtiveram-se 138 mg de líquido amarelo em rendimento de 58% de acordo com o processo de preparação do composto 8f, sendo que foram usados 156 mg (1,2 mmol) de 4-etinil- benzaldeído e 102 mg (1,2 mmol) de piperidina como reagentes. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,04 (s, 1H), 2,36 (m, 4H), 1,60-1,53(m, 4H), 1,46-1,40(m, 2H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 200,2 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(piperidin-1-il) metil] fenil}de metila (composto 4h):

[0059] Obtiveram-se 14mg de óleo incolor em rendimento de6,7% de acordo com o processo de preparação do composto 4a, sendo que foram usados 113 mg (0,57 mmol) de 1-(4-etinil- benzil)piperidina (composto 8h) e 140 mg (0,47 mmol) de 5- flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a) como reagentes. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,62 (dd, J=2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 4,05 (s,3H), 3,53(s, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,47-1,43 (m, 2H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 368,2 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(piperidin-1-il) metil] fenil}benzofuran-7-carboxamida (composto 5h):

[0060] Obtiveram-se 6 mg de pó branco em rendimento de 52%de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo que foram usados 12 mg (0,03 mmol) de 5-flúor-2-{4- [(piperidin-1-il) metil] fenil} benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4h) como reagente. 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,75-7,66 (m, 3H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,47-1,43 (m, 2H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 353,2 (100). Exemplo 12 Preparação de 1-(4-etinil-benzil)-4-metil-homopiperazina(composto 8i):

[0061] Obtiveram-se 235 mg de líquido amarelo em rendimento de 86% de acordo com o processo de preparação do composto 8 f, sendo que foram usados 156 mg (1,2 mmol) de 4-etinil- benzaldeído e 137 mg (1,2 mmol) de N-metil-homopiperazina como reagentes. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,04 (s, 1H), 2,71-2,57 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 1,84-1,78 (m, 2H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 229,2 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(4-metil-1-homopiperazino) metil] fenil} benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4i):

[0062] Obtiveram-se 22 mg de óleo marrom em rendimento de 6,4% de acordo com o processo de preparação do composto 4a, sendo que foram usados 198 mg (0,87 mmol) de 1-(4-etinil- benzil)-4-metil-homopiperazina (composto 8i) e 257 mg (0,87 mg) de 5-flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a) como reagentes. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 2,4, 9,3 Hz, 1H), 7,54-7,40 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 4,04 (s,3H), 3,68(s, 2H), 2,71-2,57 (m, 8H), 2,41 (s, 3H), 1,84-1,78 (m, 2H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 397,2 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(4-metil-1-homopiperazino) metil] fenil} benzofuran-7-carboxamida (composto 5i):

[0063] Obtiveram-se 11 mg de pó branco em rendimento de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo que foram usados 15 mg (0,04 mmol) de 5-flúor-2-{4-[(4-metil- 1-homopiperazino) metil] fenil} benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4i) como reagente. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78-7,72 (m, 3H), 7,47-7,36 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 6,66 (br s, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,76-2,64 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 1,881,80 (m, 2H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 382,2 (100). Exemplo 13 Preparação de 4-(4-etinil-benzil)morfolina (composto 8j):

[0064] Obtiveram-se 138 mg de líquido amarelo em rendimento de 57% de acordo com o processo de preparação do composto 8f, sendo que foram usados 156 mg (1,2 mmol) de 4-etinil- benzaldeído e 104 mg (1,2 mmol) de morfolina como reagentes. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,05 (s, 1H), 2,43 (t, J= 4,8 Hz, 4H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 202,1 (100). Preparação de 5-flúor-2-{4-[(1-morfolinil) metil] fenil} benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4j):

[0065] Obtiveram-se 135 mg de óleo marrom com impurezas de acordo com o processo de preparação do composto 4a, sendo que foram usados 113 mg (0,56 mmol) de 4-(4-etinil- benzil)morfolina (composto 8j) e 166 mg (0,56 mmol) de 5- flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a) como reagentes. MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 370,2 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(1-morfolinil) metil] fenil} benzofuran-7-carboxamida (composto 5j):

[0066] Obtiveram-se 15 mg de pó branco (rendimento de 9m2% para duas etapas) de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo que foram usados 110 mg de 5-flúor-2-{4- [(1-morfolinil) metil] fenil} benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4j) com impurezas como reagente. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,80-7,68 (m, 3H), 7,47-7,33 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,73 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,47 (t, J = 4,8Hz, 4H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 355,2 (100). Exemplo 14 Preparação de 4-(4-etinil-benzil)tiomorfolina (composto 8k):

[0067] Obtiveram-se 145 mg de líquido amarelo em rendimento de 56% de acordo com o processo de preparação do composto 8f, sendo que foram usados 156 mg (1,2 mmol) de 4-etenil- benzaldeído e 124 mg (1,2 mmol) de tiomorfolina como reagentes. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,05(s, 1H), 2,67(br s, 8H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 218,1 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(tiomorfolino) metil] fenil} benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4k):

[0068] Obtiveram-se 170 mg de óleo marrom com impurezas de acordo com o processo de separação do composto 4a, sendo foram usados 120 mg (0,55 mmol) de 4-(4-etinil- benzil)tiomorfolina (composto 8k) e 164 mg (0,55 mmol) de 5- flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a) como reagentes. MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 386,1 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(tiomorfolino) metil] fenil} benzofuran-7-carboxamida (composto 5k):

[0069] Obtiveram-se 16 mg de pó branco (9,2% de rendimento em duas etapas) de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo que foram usados 145 mg de 5-flúor-2-{4- [(tiomorfolino) metil] fenil} benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4k) com impurezas como reagente. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,81-7,68 (m, 3H), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 6,28 (br s, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,74-2,68 (m, 8H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 371,1 (100). Exemplo 15 Preparação de 4-[(4-acetilenil-benzil)amino]-1-piperidinil- carboxilato de terciobutila (composto 8l):

[0070] Obtiveram-se 330 mg de líquido amarelo em rendimento de 85% de acordo com o processo de preparação do composto 8f, sendo que foram usados 156 mg (1,2 mmol) de 4-etenil- benzaldeído e 240 mg (1,2 mmol) de 4-amino-1-piperidil- carboxilato de terciobutila como reagentes. 1HNMR (300 MHz,CDCl3) δ 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,05 (s, 1H), 2,79 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,28 (m, 2H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 315,2 (54).Preparação de 4-[4-(7-metoxi-carbonil-5-flúor-2-benzofuranil)benzilamino]-1-piperidil carboxilato de terciobutila(composto 4l):

[0071] Obtiveram-se 44 mg de óleo marrom com impurezas deacordo com o processo de preparação do composto 4a, sendo queforam usados 181 mg (0,58 mmol) de 4-[(4-acetilenilbenzil)amino]-1-piperidinil-carboxilato de terciobutila(composto 8l) e 170 mg (0,58 mmol) de 5-flúor-3-iodosalicilatode metila (composto 3a) como reagentes. MS (ESI)(M+H)+: m/z (%) 483,3 (95).Preparação de 4-[4-(7-carbamoil-5-flúor-2-benzofuranil) benzilamino]-1-piperidil carboxilato de terciobutila (composto 5la):

[0072] Obtiveram-se 15 mg de pó branco (rendimento de 8m1% para duas etapas) de acordo com o processo de preparação o composto 5a, sendo que foram usados 30 mg de 4-[4-(7-metoxi- carbonil-5-flúor-2-benzofuranil) benzilamino]-1-piperidil carboxilato de terciobutila (composto 4l) com impurezas como reagente. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,79-7,74 (m, 3H), 7,467,38 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,31 (br s, 1H), 4,04 (br s, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,81 (t, J = 8,7Hz, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (m, 2H); MS (ESI) (M-99)+: m/z (%) 368,2 (100).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(4-piperidil) aminometil] fenil}benzofuran-7-carboxamida (composto 5l):

[0073] Carregaram-se 15 mg (0,03 mmol) de 4-[4-(7-carbamoil-5-flúor-2-benzofuranil) benzilamino]-1-piperidil carboxilato de terciobutila (composto 5la) numa garrafa de reação de 10 mL, e foram adicionados 2 mL de diclorometano e 0,5 mL de ácido triflúor-acético. Agitou-se a mistura reagente por 2 horas em temperatura ambiente e se removeu o solvente por evaporador rotatório.Adicionou-se água e se ajustou o pH para 10 usando solução diluída de hidróxido de sódio. Adicionaram-se 50 mL de acetato de etila para extração e a camada orgânica foi lavada com 30 mL de solução saturada de cloreto de sódio, depois secada em sulfato de sódio anidro e evaporada até secura usando um evaporador rotatório.Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano/metanol = 10:1) para propiciar 6 mg de produto em rendimento de 51% como pó branco. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,79-7,68 (m, 3H), 7,46-7,37 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,52 (br s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,61 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,32 (br s, 2H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 368,2 (100). Exemplo 16 Preparação de (R)-N-(4-etinil-benzil)tetrahidrofuran-3-amina (composto 8m):

[0074] Obtiveram-se 108 mg de óleo amarelo em rendimento de 54% de acordo com o processo de preparação no exemplo 4, sendo que foram usados como reagentes 130 mg (1 mmol) de 4- etinil-benzaldeído e 124 mg (1 mmol) de (R)-3-amino- tetraidrofurano. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H)+, 7,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,81-3,74 (s, 4H), 3,61 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,74 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 202,1 (95). Preparação de (R)-5-flúor-2-{4-[(3-tetraidrofurilamino) metil]fenil}-benzofuran-7-carboxilato de metila (composto4m):

[0075] Obtiveram-se 100 mg de óleo marrom com impurezas de acordo com o processo de preparação do composto 4a, sendo que foram usados como reagentes 98 mg (0,49 mmol) de (R)-N-(4- etinil-benzil)tetrahidrofuran-3-amina (composto 8m) e 144 mg (0,49 mmol) de 5-flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 370,2 (95).Preparação de (R)-5-flúor-2-{4-[(3-tetraidrofurilamino)metil] fenil}-benzofuran-7-carboxamida (composto 5m):

[0076] Obtiveram-se 7 mg de pó branco (4,5% de rendimento para duas etapas) de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo que se usou como reagente 90 mg de (R)-5- flúor-2-{4-[(3-tetraidrofurilamino)metil]fenil}-benzofuran-7- carboxilato de metila (composto 4m). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,80-7,74 (m, 3H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 4H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,85-1,78 (m,1H); MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 355,2 (100). Exemplo 17 Preparação de N-(4-etinil-benzil)ciclopropilamina (composto8n):

[0077] Obtiveram-se 272 mg de líquido incolor em rendimento de 79% de acordo com o processo de preparação do composto 8f, sendo que foram usados como reagentes 253 mg (1,95 mmol) de 4-etinil-benzaldeído e 111 mg (1,95 mmol) de ciclopropilamina. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,05 (s, 1H), 2,16-2,09 (m, 1H), 0,46-0,33 (m, 4H). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 172,2 (30).Preparação de (R)-5-flúor-2-{4-(ciclopropilamino metil]fenil]-benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4n):

[0078] Obtiveram-se 95 mg de óleo marrom de acordo com o processo de preparação do composto 4a, sendo que foram usados como reagentes 83 mg (0,49 mmol) de N-(4-etinil- benzil)ciclopropilamina (composto 8n) e 144 mg (0,49 mmol) de 5-flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 340,2 (60).Preparação de 5-flúor-2-{4-(ciclopropilamino metil]fenil]- benzofuran-7-carboxamida (composto 5n):

[0079] Obtiveram-se 12 mg de pó branco (7,6% de rendimento por duas etapas) de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo que se usou como reagente 95 mg de 5- flúor-2-{4-(ciclopropilamino metil]fenil]-benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4n) com impurezas. 1HNMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7,75-7,68 (m, 3H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,16-2,09 (m, 1H), 0,48-0,35 (m,4H). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 325,2 (52). Exemplo 18 Preparação de N-(4-etinil-benzil)isopropilamina (composto8o):

[0080] Obtiveram-se 272 mg de líquido incolor em rendimentode 79% de acordo com o processo de preparação do composto 8f, sendo que foram usados como reagentes 260 mg (2 mmol) de 4- etinil-benzaldeído e 120 mg (2 mmol) de isopropilamina. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,04 (s, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 174,2(73).Preparação de 5-flúor-2- [4-(isopropilamino metil)fenil]-benzofuran-7-carboxilato deH metila (composto 4o):

[0081] Obtiveram-se com impurezas 165 mg de óleo marrom de acordo com o processo de preparação do composto 4a, sendo que se usaram como reagentes 110 mg (0,63 mmol) de N-(4-etinil- benzil)isopropilamina (composto 8o) e 188 mg (0,63 mmol) de 5-flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 342,2 (100).Preparação de 5-flúor-2-[4-(isopropilamino metil]fenil]- benzofuran-7-carboxamida (composto 5o):

[0082] Obtiveram-se 13 mg de sólido branco (6% de rendimento para duas etapas) de acordo com o processo de preparação do composto 5a, sendo que se usou como reagente 160 mg de 5-flúor-2-[4-(isopropilamino metil)fenil]-benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4o). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,74-7,72 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 1,09(d,J=6,3Hz, 6H). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 327 (100). Exemplo 19 Preparação de 4-[(trimetil silil)acetilenil]-3-flúor-benzaldeído (composto 13d):

[0083] Obtiveram-se 102 mg de sólido amarelo em rendimento de 92% de acordo com o processo de preparação do composto 11a, sendo que se usou como reagente 101 mg (0,5 mmol) de 3- flúor-4-bromo-benzaldeído. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,96 (d,J = 1,2, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 0,28 (s, 9H). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 221,1 (100).Preparação de 4-acetilenil-3-flúor-benzaldeído (composto14d):

[0084] Obtiveram-se 260 mg de sólido branco flocoso em rendimento de 88% de acordo com o processo de preparação do composto 8a, sendo que se usou como reagente 440 mg (2 mmol) de 4-[(trimetil silil)acetilenil]-3-flúor-benzaldeído (composto 13d). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,97 (s, 1H), 7,68-7,57 (m, 3H), 3,57 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 149,1 (10).Preparação de N-metil-1-(4-etinil-3-flúor-fenil)metilamina(composto 8p):

[0085] Obtiveram-se 182 mg de óleo amarelo em rendimento de 74% de acordo com o processo de preparação no exemplo 4, sendo que se usou como reagente 222 mg (1,5 mmol) de 4- acetilenil-3-flúor-benzaldeído (composto 14d). 1HNMR (300MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09-7,04(m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,27 (s,1H), 2,43 (s,3H). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 164,1 (26).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(metilamino) metil]-2-flúor- fenil}-benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4p):

[0086] Obtiveram-se 15 mg de pó marrom em rendimento de 9% de acordo com o processo de preparação do composto 4a, sendo que foram usados como reagentes 82 mg (0,50 mmol) de N-metil- 1-(4-etinil-3-flúor-fenil)metilamina (composto 8p) e 148 mg (0,50 mmol) de 5-flúor-3-iodo-salicilato de metila (composto 3a). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,7, 9,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,7, 8,1 Hz, 1H), 7,24-7,12 (m, 3H), 4,04 (s,3H), 3,80 (s, 2H), 2,47 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 332,1 (10).Preparação de 5-flúor-2-{4-[(metilamino) metil]-2-flúor- fenil}-benzofuran-7-carboxamida (composto 5p):

[0087] Obtiveram-se 6 mg de pó marrom em rendimento de 63% de acordo com o processo de separação do composto 5a, sendo que se usou como reagente 10 mg (0,03 mmol) de 5-flúor-2-{4- [(metilamino) metil]-2-flúor-fenil}-benzofuran-7-carboxilato de metila (composto 4p). 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34-7,24 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)+: m/z (%) 317,2 (50). Exemplo 20 Preparação de cloreto de 5-flúor-2-{4-[(dimetilamino) metil]fenil}-benzofuran-7-carboxamida:

[0088] Adicionaram-se 937 mg (3 mmol) de 5-flúor-2-{4-[(dimetilamino) metil] fenil}-benzofuran-7-carboxamida(composto 5a) num balão de 250 mL, depois adicionou-semetanol como solvente e se agitou a mistura em temperatura ambiente para dissolver o composto. Adicionaram-se, gota a gota, 235,5 mg (3 mmol) de cloreto de acetila e se agitou durante meia hora. Obteve-se 1,02 g de pó branco após remoção do solvente por evaporação rotatória em rendimento de 98%. Ponto de fusão: 232-234°C. 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,96 (br s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76-7,68 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 4,8 Hz, 6H). Exemplo 21 Preparação de cloreto de 5-flúor-2-{4-[(metilamino) metil] fenil}-benzofuran-7-carboxamida:

[0089] Adicionou-se metanol em 298 mg (1 mmol) de 5-flúor- 2-{4-[(metilamino) metil] fenil}-benzofuran-7-carboxamida (composto 5b) e se agitou a mistura em temperatura ambiente para dissolver o composto. Adicionou-se, gota a gota, 78,5 mg (1 mmol) de cloreto de acetila e se agitou por meia hora. Obtiveram-se 330 mg de pó bege após remoção do solvente por evaporação em rendimento de 98%. Ponto de fusão: 286-288°C. 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,42 (br s, 2H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (dd, J =2,7, 9,9 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 5,1 Hz, 3H).

Exemplo Experimental 1 Experimento de inibição enzimática de PARP1 em níveis moleculares:

[0090] Método experimental: Ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA) (vide ensaio imunossorvente ligado a enzima relatado por Decker P.; referência: Decker P, Miranda EA, de Murcia G, Muller S., “An improved nonisotopic test to screen a large series of new inhibitor molecules of Poly(ADP-ribose) Polymerase activity for therapeutic applications”. Clinical Cancer Research, 5: 1169-1172, 1999), o princípio do qual é que a histona substrato é revestida sobre placas absortivas de 96 cavidades, e a enzima de recombinação PARP1, o substrato NAD+ e o DNA ativado são adicionados para fazer com que ocorra a reação de enzima PARP1 gerando assim o produto PAR (poli(ADP-ribose)) na histona; e depois se adiciona o anticorpo anti-PAR, e se mede a intensidade do PAR produto na histona revestida nas placas de 96 cavidades para refletir a atividade enzimática de PARP. O método específico foi como se segue: (1) Histona é um substrato importante bem conhecido de PARP1. Histona foi revestida em placa de ELISA de 96 cavidades usando PBS livre de íons potássio (tampão de fosfato de sódio 10 mM, NaCl 150 mM, pH de 7,2-7,4). Colocou-se a placa numa incubadora vibratória a 37°C de um dia para outro e depois, removeu-se o líquido das cavidades. A placa foi lavada com T- PBS (PBS contendo 0,1% de TWEEN-20, 120 μ L/cavidade) por cinco vezes e secada numa estufa a 37°C. (2) Adicionou-se NAD+ (concentração final: 8 μ M/cavidade), DNA (100 ng/cavidade), e PARP1 (10 ng/cavidade) (diluído com o tampão de reação de PARP1 contendo 50 mM de tris(trimetilol aminometano), 2 mM de MgCl2, pH 8,0). Dez μ L dos compostos testados (o composto de controle positivo AZD2281 com a denominação comercial de OLAPARIB, adquirido de LC Laboratories) com determinadas concentrações diluídas (menor ou igual a 10 μ M, diluição de 10 vezes, e 6 gradientes) foram adicionados em cada cavidade em duplicata. O sistema reagente foi ajustado para 100 μ L/cavidade (suplementado pelo tampão de reação de PARP1 anterior) e colocado num agitador a 37°C de um dia para outro. Foram fixados, o branco, controle positivo e controle negativo, sendo que as cavidades sem a enzima foram fixadas como controles brancos, as cavidades sem os compostos testados foram fixadas como controles negativos e as cavidades com o inibidor de controle positivo foram fixadas como controles positivos. A reação foi iniciada e executada por 1 hora a 37°C numa incubadora vibratória. (3) A placa foi lavada três vezes com PBS-T. O primeiro anticorpo, anti-PAR MAb10H (1:4000, diluído com PBS-T contendo 5 μ g/mL de BSA) foi adicionado (100 μ L/cavidade) e incubado numa incubadora vibratória a 37°C por 1 hora. (4) A placa foi lavada três vezes com PBS-T. O segundo anticorpo marcado com peroxidase (anticorpo de anti-rato) (1:2000, diluído com PBS-T contendo 5 μ g/mL de BSA) foi adicionado (100 μ L/cavidade) e reagiu por 30 minutos numa incubadora vibratória a 37°C. (5) Adicionou-se 2 mg/mL do líquido de desenvolvimento de cor de dicloreto de o-fenileno-diamina (OPD) (100 μ L/cavidade) [diluído com tampão de ácido cítrico/citrato de sódio 0,1 M (pH= 5,4) contendo 0,03% de H2O2] e reagiu no escuro por 15 minutos. (O tratamento ultrassônico é necessário para dissolver OPD e o líquido de desenvolvimento de cor deve ser preparado no momento antes do uso). (6) Usou-se H2SO4 2 M (50 μ L/cavidade) para extinguir a reação. Uma leitora de microplaca de Molecular Devices [adquirida de Molecular Devices (MDC), leitora de microplaca SpectraMax 190 (90 V a 240 V)] foi usada para registrar valores de OD em comprimento de onda de 490 nm.

[0091] Calculou-se a inibição do medicamento sobre a atividade enzimática de PARP de acordo com a seguinte equação: Razão de inibição (%)= (OD de cavidades de controle - OD de cavidades de tratamento)/OD de cavidades de controle x 100%.

[0092] A concentração dos medicamentos correspondendo à razão de inibição de 50%, isto é, IC50, foi calculada com o método de Logit baseado nos resultados de cálculo acima.Os experimentos foram repetidos três vezes, a partir dos quais calculou-se a média e o desvio-padrão.

Exemplo Experimental 2 Experimentos de inibição de proliferação celular in vitro:

[0093] Linhagens celulares: linhagem celular de fibroblastos de pulmão de hamster chinês VC8 (BRCA2-/-) e linhagem celular tipo selvagem V79 (dada como um presente pelo Professor Malgorzata Z. Zdzienicka, Leiden University, Holanda).

[0094] Método experimental: ensaios MTT (vide ensaio MTT relatado by Mosman T., referência: Mosmann T. “Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival application to proliferation and cytotoxicity assays”. Journal of Immunological Methods 65(1-2): 55-63, 1983.). O nome completo de MTT é brometo de 3-(4,5-dimetil-tiazol-2- il)-2,5-difenil-tetrazólio. O princípio de ensaios MTT é que succinodesidrogenase em mitocrôndias em células vivas pode reduzir MTT exógeno para cristal violeta formazan e é insolúvel em água e precipita na célula, enquanto que a célula morta não tem tal função. Dentro de um determinado número de células, a quantidade de cristal formazan formado será proporcional ao número de células. Formazan pode ser dissolvido numa solução mista de SDS, isobutanol e HCl, e o valor OD em comprimento de onda de 570 nm pode ser detectado como medidos imunométrico ligado a enzima para refletir indiretamente a quantidade de células vivas, calculando assim a razão de inibição celular.

[0095] O método específico foi como se segue. As células em fase de crescimento logarítmico foram inoculadas em placa de 96 cavidades, com 2000 células V79/cavidade e 4000 células VC8/cavidade, 100 μ L/cavidade, e submetidas a cultura de um dia para outro. Diferentes concentrações (menor ou igual a 10 μ M, diluição de 5 vezes e 6 gradientes) de medicamentos foram adicionadas em triplicata e incubadas por 72 horas, e a concentração correspondente de cavidades de controle salino normal e cavidades ajustadas em zero sem células também foram fixadas. Após o término da incubação, adicionaram-se 20 μ L de MTT (5 mg/mL) e submetidos a cultura por 4 horas a 37°C. Adicionaram-se 100 μ L de solução mista (10% de SDS, 5% de isobutanol, e HCl 0,01 M) e a placa foi colocada a 37°C de um dia para outro. Mediram-se os valores de OD em comprimento de onda de 570 nm. Calculou-se o grau de inibição do medicamento em proliferação celular de acordo com a seguinte equação: Razão de inibição (%)= (OD de cavidades de controle - OD de cavidades de tratamento)/OD de cavidades de controle x 100%.

[0096] Calculou-se a concentração dos medicamentos correspondendo à razão de inibição de 50%, isto é, IC50, com o método de Logit baseado nos resultados de cálculo acima. Repetiram-se os experimentos três vezes, a partir dos quais calcularam-se a média e desvio-padrão.

[0097] A Tabela 2 mostra os resultados da atividade biológica de compostos preferidos na presente invenção em níveis moleculares e níveis celulares.Tabela 2

[0098] Da Tabela 2 observa-se que os compostos na presente invenção têm excelentes atividades inibidoras sobre PARP1. A atividade inibidora em níveis moleculares é da mesma ordem de grandeza daquela do grupo de controle positivo. O experimento de inibição de proliferação celular in vitro mostra que os compostos na presente invenção têm excelentes atividades inibidoras sobre a linhagem celular de fibroblastos de pulmão de hamster chinês VC8 (BRCA2-/-), enquanto que concentrações inibidoras de 50% para a linhagem celular pulmão de hamster chinês tipo selvagem V79 são maiores que 10 μ M, sugerindo que compostos projetados têm elevada seletividade para células deficientes de BRCA e os resultados de teste confirmam o mecanismo de ação dos mesmos.

Exemplo Experimental 3 Experimentos de inibição enzimática sobre membros de família PARP em níveis moleculares.

[0099] Método experimental: Ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA), o princípio do qual é que a histona substrato é revestida sobre placas absortivas de 96 cavidades, e a enzima de recombinação PARP1, o substrato NAD+ e o DNA ativado são adicionados para fazer com que ocorra a reação de enzima PARP1 gerando assim o produto PAR (poli(ADP-ribose)) na histona; e depois, se adiciona o anticorpo anti-PAR, e se mede a intensidade do PAR produto na histona revestida nas placas de 96 cavidades para refletir a atividade enzimática de PARP.

[0100] O método específico foi como se segue: (1) Histona substrato foi revestida em placa de ELISA de 96 cavidades usando PBS livre de íons potássio (tampão de fosfato de sódio 10 mM, NaCl 150 mM, pH de 7,2-7,4). Colocouse a placa numa incubadora vibratória a 37°C de um dia para outro e depois, removeu-se o líquido das cavidades. A placa foi lavada com T-PBS (PBS contendo 0,1% de TWEEN-20, 120 μ L/cavidade) por cinco vezes e secada numa estufa a 37°C. (2) Adicionaram-se em duplicata 50 μ L de tampão de reação (tris*HCl, pH 8) contendo NAD+ (2,5 μM), NAD+ biodiminuída, DNA (100 ng/cavidade), uma enzima PARP (detalhes podem ser encontrados na Tabela 4) e os compostos de teste com determinadas concentrações diluídas (concentração final: 0,3 nM - 10 μiM). Executou-se a reação em temperatura ambiente por 1 hora (a temperatura de reação de TNKS foi de 30°C).Foram também fixados, o branco, controle positivo e controle negativo. (3) Após reações enzimáticas, a placa foi lavada três vezes com PBS. Adicionaram-se 50 μ L de estreptavidina-peroxidase de raiz forte (STREP-HRD) em cada cavidade e a placa foi incubada em temperatura ambiente por mais 30 minutos. (4) Adicionaram-se 100 μ L de líquido revelador e se mediu luminescência usando uma leitora de microplaca Synergy TM2 de BioTek. Calculou-se a inibição dos compostos testados sobre a atividade enzimática de PARP de acordo com a seguinte equação: Razão de inibição (%)= (OD de cavidades de controle - OD de cavidades de tratamento)/OD de cavidades de controle x 100%.

[0101] Calculou-se a concentração dos medicamentos testados correspondendo à razão de inibição de 50%, isto é, IC50, com o método de Logit baseado nos resultados de cálculo acima.Repetiram-se os experimentos três vezes, a partir dos quais calcularam-se a média e desvio-padrão.

[0102] A Tabela 3 mostra a inibição in vitro do composto 5b sobre seis maiores isoenzimas da família PARP em níveis moleculares.Tabela 3: Resultados de efeitos de inibição do composto 5b sobre membros da família PARP.

[0103] Da Tabela 3 pode-se observar que comparado com o controle positivo AZD2281, o composto 5b da presente invenção mostrou atividade inibidora relativamente fraca sobre enzimas de subtipos exceto PARP1/2.A atividade inibidora do composto 5b sobre PARP1/2 foi pelo menos 400 vezes aquela sobre as outras isoenzimas da família. Os resultados indicaram que o composto 5b tinha elevada seletividade para PARP1/2 e foi um inibidor de alta seletividade para PARP1/2. A seletividade do composto 5b para outros subtipos foi melhor que aquela do controle positivo AZD2281.Tabela 4. A concentração do substrato e enzima usados emELISA

[0104] Na presente invenção executou-se o experimento farmacocinético preliminar para o composto preferido 5b, e o métodos e resultados são como se segue.

1. Método de administração

[0105] Ratos SD saudáveis (fornecidos por Shanghai Sippr-BK Lab. Animal Co. Ltd, o número de licença de produção para os animais experimentais: SCXK (hu), peso de 200-220 g, machos) foram divididos aleatoriamente em grupos e administrados por gavagem, respectivamente. O composto foi dissolvido em solução salina normal.

[0106] Os ratos jejuaram por 12 horas e puderam beber água ad libitum antes do experimento. Após 2 horas de dosagem, todos os ratos foram alimentados juntos.

[0107] O instante para coletar amostras de sangue e o processamento de amostra estão listados como de segue.

[0108] Administração intragástrica: 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 5,0, 7,0, 9,0 e 24 h após administração: coletou-se 0,3 mL de sangue venoso de plexo venoso retrobulbar do rato e carregado nos tubos de heparinização. Após ser centrifugado em 11000 rom por 5 min, o plasma separou-se e congelado a - 20°C num refrigerador.

2. Resultados experimentais

[0109] Após administrar por gavagem 10 mg/kg de composto 5b, o tempo para o pico de concentração de plasma (Tmáx) foi 3,5 ± 2,4 h, a concentração máxima atingida (Cmáx) foi 92,5 ± 33,2 ng/mL, a área sob a curva de concentração de plasma/tempo (AUC0-t) foi 452 ± 103 ng^h/mL, a meia vida de eliminação (t1/2) foi 1,75 ± 0,94 h, e o tempo médio de resíduo (MRT) foi 3,94 ± 1,13 h. Após administrar por gavagem os ratos com 10 mg/kg de composto 5b, a biodisponibilidade absoluta foi de 58,9%. Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos após administrar por gavagem 10 mg/kg de composto 5b aos ratos.

3. Análise de resultados

[0110] Resultados de experimento farmacocinético preliminar mostraram uma taxa de eliminação moderada do composto 5b in vivo e alta biodisponibilidade. Após administrar aos ratos por gavagem 10 mg/kg de 5b, a biodisponibilidade absoluta foi de 58,9%, e o composto exibiu boa absorção, distribuição, e metabolismo in vivo, enquanto que a biodisponibilidade oral de ratos durantes experimentos clínicos de fase II para o composto AZD2281 foi de apenas 11,1%.

Claims (7)

1. Composto 2-aril-benzofuran-7-carboxamida, ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de ser tal como mostrado na fórmula geral I,

na qual, cada um de R1 e R2 é independentemente H, alquila de C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquila de C3-C4 ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo O ou N; ou R1 e R2 juntamente com N formam um grupo heterocíclico de 5- ou 6-membros saturado não substituído ou N-metil substituído contendo pelo menos um heteroátomo, sendo que o heteroátomo é O, N e S; R3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; R4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; X é CH, CF ou N; e Y é CH, CF ou N.

2. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser H, metila, etila, isopropila, ciclopropila, piperidina-4- ila ou (R)tetraidrofurano-3-ila; R2 ser H, metila, etila, isopropila, ciclopropila, piperidina-4-ila ou (R)tetraidrofurano-3-ila; ou R1 e R2 juntamente com N formarem morfolinila não substituída ou N-metil substituído, piperazinila, homopiperazinila, tiomorfolinila, piperidinila ou pirrolidinila; R3 ser um átomo de hidrogênio; R4 ser um átomo de flúor; X ser CH, CF ou N; e Y ser CH, CF ou N.

3. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R1 ser H ou metila; R2 ser metila, isopropila, ciclopropila, piperidina-4-ila ou (R)tetraidrofurano-3-ila; ou R1 e R2 juntamente com N formarem morfolinila não substituída ou N-metil substituído, piperazinila, homopiperazinila, tiomorfolinila, piperidinila ou pirrolidinila; R3 ser um átomo de hidrogênio; R4 ser um átomo de flúor; X ser CH, CF ou N; e Y ser CH, CF ou N.

4. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser mostrado como se segue:

5. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de o sal farmacologicamente aceitável do mesmo ser um cloreto.

6. Método para a preparação do composto, conforme definidopor qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,pelo fato de a via de síntese do método esquema 1:

(Esquema 1) (a) submeter um ácido salicílico substituído na posição 5 a uma reação de esterificação para formar o composto 2; (b) submeter o composto 2 a uma reação de iodação para formar o composto 3; (c) submeter o composto 3 e um alcino aromático substituído 8 a uma reação de Sonogashira e depois ciclização para formar o composto 4; (d) submeter o composto 4 a uma reação de halogenação para formar o composto 6; (e) submeter o composto 4 ou 6 a uma reação de amonólise para formar, respectivamente, o composto 5 ou I; sendo que a fórmula estrutural do alcino aromático substituído 8 é como se segue:

na qual, a definição de R1, R2, R3, R4, X ou Y está descrita, respectivamente, em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4.

7. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, conforme definido por qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser usado como medicamento para tratar doenças relacionadas à PARP selecionadas do grupo consistindo de tumores e doenças inflamatórias.