ES2221107T3 - Cromanos sustituidos con sulfonamindas (bloqueadores del canal de k+), procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento, asi como preparados farmaceuticos que los contienen. - Google Patents
Cromanos sustituidos con sulfonamindas (bloqueadores del canal de k+), procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento, asi como preparados farmaceuticos que los contienen.Info
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Abstract
COMPUESTOS DE FORMULA I CON LOS SIGNIFICADOS DE LOS SUSTITUYENTES INDICADOS EN LAS REIVINDICACIONES SON SUSTANCIAS ALTAMENTE EFECTIVAS PARA LA PREPARACION DE MEDICAMENTOS PARA LA PREVENCION Y PARA LA TERAPIA DE ENFERMEDADES CIRCULATORIAS DEL CORAZON POR SER BLOQUEANTES DEL CANAL K+, EN PARTICULAR ARRITMIAS, PARA EL TRATAMIENTO DE ULCERA DE LA ZONA DEL ESTOMAGO E INTESTINO O PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CON COLITIS.
Description
Cromanos sustituidos con sulfonamidas
(bloqueadores del canal de K^{+}), procedimiento para su
preparación, su utilización como medicamento, así como preparados
farmacéuticos que los contienen.
El invento concierne a compuestos de la Fórmula
I,
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en la que R(1), R(2),
R(3), R(4), R(5), R(6), R(7),
R(8), R(9) y B tienen los significados indicados a
continuación, a su preparación y a su utilización, especialmente en
medicamentos. Los compuestos influyen sobre el canal de potasio
abierto por adenosina-monofosfato cíclico (cAMP) o
sobre el canal de I_{Ks} y se adecuan de manera sobresaliente como
sustancias activas medicamentosas, por ejemplo para la profilaxia y
terapia de enfermedades cardio-circulatorias,
especialmente arritmias, para el tratamiento de úlceras de la región
gastro-intestinal o para el tratamiento de
enfermedades del tipo de
diarreas.
En la química de los medicamentos se estudió
intensamente en los últimos años la clase de los derivados de
4-acilamino-cromanos. El
representante más prominente de esta clase es el cromakalim de la
Fórmula A (J. Med. Chem. 1986, 29, 2.194).
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En los casos del cromakalim y de otros derivados
de 4-acilamino-cromano, se trata de
compuestos con efecto relajante sobre órganos musculares lisos, por
lo que éstos son utilizados para disminuir la presión sanguínea
elevada como consecuencia de la relajación de los músculos
vasculares y en el tratamiento del asma como consecuencia de la
relajación de la musculatura lisa de las vías respiratorias. Es
común a todos estos preparados el hecho de que actúan en el plano
celular, por ejemplo, de células de músculos lisos y allí conducen a
una apertura de determinados canales de K^{+} sensibles al ATP. El
aumento de la carga negativa, inducido por la salida de iones de
K^{+} en la célula (hiperpolarización), contrarresta a través de
mecanismos secundarios del aumento de la concentración intracelular
de Ca^{2+} y por consiguiente una activación celular, que conduce
p. ej. a una contracción de los músculos.
De estos derivados de acilamino se diferencian
estructuralmente los compuestos conformes al invento de la Fórmula
I, entre otras cosas, por el reemplazo del grupo acilamino por una
función de sulfonilamino. Mientras que el cromakalim (Fórmula A) y
los compuestos análogos con acilamino actúan como abridores de
canales de K^{+} sensibles al ATP, los compuestos de la Fórmula I
conformes al invento, con la estructura de sulfonilamino, no
presentan sin embargo ningún efecto abridor sobre este canal de
K^{+}(ATP), sino que manifiestan sorprendentemente un
intenso y específico efecto bloqueador (cerrador) sobre un canal de
K^{+}, que es abierto por adenosina-monofosfato
cíclico (cAMP) y se diferencia fundamentalmente del mencionado canal
de K^{+}(ATP). Investigaciones más recientes demuestran que
este canal de K^{+}(cAMP) identificado en el tejido de
intestino grueso es muy similar, incluso posiblemente idéntico, al
canal de I_{Ks} identificado en el músculo cardíaco (miocardio).
En la realidad se pudo demostrar para los compuestos de la Fórmula I
conformes al invento un intenso efecto bloqueador sobre el canal de
I_{Ks} en cardiomiocitos de cobayas, así como también sobre el
canal de I_{sK} expresado en oocitos de Xenopus. Como
consecuencia de este bloqueo del canal de K^{+}(cAMP) o del
canal de I_{Ks}, los compuestos conformes al invento desarrollan
en un organismo vivo efectos farmacológicos de elevada utilidad
terapéutica.
Junto con los derivados de cromakalim o
acilamino-cromano antes mencionados, se describen en
la bibliografía también compuestos con la estructura de
4-sulfonilamino-cromano, los cuales
sin embargo se diferencian claramente de los compuestos de la
Fórmula I conformes al invento tanto en cuanto a la estructura como
también en cuanto al efecto biológico. Así, se describen en el
documento de patente europea
EP-A-315.009 derivados de cromano
con la estructura de 4-fenilsulfonilamino, que se
distinguen por propiedades antitrombóticas y antialérgicas. En los
documentos EP-A-389.861 y de patente
japonesa JP 01294677 se describen derivados de
3-hidroxi-cromano o de cromeno con
un grupo 4-sulfonilamino cíclico (p. ej. el
Compuesto B), que deben de actuar como agentes antihipertensivos a
través de una activación del canal de K^{+}(ATP). En el
documento EP-A-370.901 se describen
derivados de 3-hidroxi-cromano o de
cromeno con un grupo 4-sulfonilamino, llevando la
valencia restante del átomo de N un átomo de hidrógeno, los cuales
disponen de efectos sobre el sistema nervioso central (SNC). Otros
derivados de 4-sulfonilamino-cromano
se describen en Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994),
769-773: "N-sulfonamides of
benzopyran-related potassium channel openers:
conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to
potent smooth muscle contractors" así como en Trends in
Pharm. Sci. 18 (1997), 26: "Role of the I_{sK} protein in the
IminK channel complex", en FEBS Letters 396 (1996),
271-275: "Specific blockade of slowly activating
I_{sK} channels by chromanols..." y Pflügers Arch. -
Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530: "A new class
of inhibitors of cAMP-mediated
Cl-secretion in rabbit colon, acting by the
reduction of cAMP-activated K^{+}
conductance".
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Otros bloqueadores del canal de K^{+} se
describen en Biochem. Biophys. Res. 33 (1994), 235: "The novel
class III antiarrhythmics NE-10064 and
NE-10133 inhibit I_{sK} channels expressed in
xenopus oocytes and I_{sK} in guinea pig cardiac myocytes",
así como en Drug Development Research, 33, nº 3 (1994), 235
"Potassium Channel Blockers as Antiarrhythmic Drugs". En
las dos solicitudes EP0807629 y EP0860440 se describen determinados
cromanos sustituidos con sulfonamida con un efecto bloqueante del
canal de K^{+}.
El presente invento concierne a compuestos de la
Fórmula I,
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en la que
significan:
R(1) y
R(2)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo,
- \quad
- que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
o
R(1) y
R(2)
- \quad
- en común, una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C;
R(3)
R(10)-C_{n}H_{2n}-NR(11)-
ó
R(10)-C_{n}H_{2n}-,
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} en los grupos C_{n}H_{2n} estar reemplazado por -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}- ó -NR(12a)-;
- \quad
- R(12a) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- R(10) hidrógeno, metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF_{3}, C_{2}F_{5} ó C_{3}F_{7};
- \quad
- n \hskip0,6cm cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
- \quad
- R(11) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(10) y R(11)
- \quad
- en común un enlace, siempre y cuando n no sea menor que 3;
o
R(3) en común con
R(4)
- \quad
- una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} de la cadena de alquileno estar reemplazado por -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}- ó -NR(12a)-;
- \quad
- R(12a) hidrógeno, metilo o etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(14)- ó -CONR(14)-;
- \quad
- R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C,
- \quad
- -C_{y}H_{2y}-OR(12b), -C_{y}H_{2y}-NR(12b)_{2};
- \quad
- R(12b) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- y \hskip0,6cm 2 ó 3;
- \quad
- R(13) H, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), {}\hskip1cm -OR(17), -COOR(17), fenilo o pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidi- {}\hskip1cm nilo o piridazinilo,
- \quad
- estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo, aminosulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- en común una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- ó -N-(bencilo)-;
R(17) hidrógeno,
alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de
C,
- \quad
- -C_{x}H_{2x}OR(12c);
- \quad
- R(12c) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- x \hskip0,6cm 2 ó 3;
- \quad
- r \hskip0,6cm cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20;
R(6)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18),
tienilo, furilo o pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o {}\hskip0,7cm
piridazinilo,
- \quad
- estando el heterociclo sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- Y \hskip0,6cm -O-, -CO-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}-O-, -SO_{2}NR(12d)-, -NR(12d)- ó -CONR(12d)-;
- \quad
- efectuándose el enlace al núcleo de benceno en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
- \quad
- R(12d) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- s \hskip0,6cm 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(18) fenilo sustituido, que lleva uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de NO_{2}, CN, {}\hskip0,8cm NH_{2}, N(metilo)_{2}, OH, etilo, -COOH, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH_{2}, -CON(metilo)_{2};
- \quad
- o
- \quad
- R(18) pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, que lleva uno ó {}\hskip0,8cm 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, {}\hskip0,8cm etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- o
- \quad
- R(18) -OR(19), -SO_{2}R(19), -NR(19)R(20),
- \quad
- -CONR(19)R(20);
- \quad
- R(19) y R(20)
- \quad
- independientemente uno de otro, C_{t}H_{2t}-R(21);
- \quad
- t \hskip0,6cm cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- R(21)
- hidrógeno, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -NR(22)R(23), -OR(24), fenilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, estando fenilo, tienilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- ó -N(bencilo)-;
- \quad
- R(24) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(5), R(7) y
R(8),
- \quad
- independientemente unos de otros, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(12e) o NR(12e)R(12f);
- \quad
- R(12e) y R(12f)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno,
OR(12g) ó
OCOR(12g);
- \quad
- R(12g) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
B \hskip0,5cm
hidrógeno;
o
R(9) y
B
- \quad
- en común, un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Son preferidos los compuestos de la Fórmula I en
la que significan:
R(1) y
R(2)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, CF_{3} o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
o
R(3)
R(10)-C_{n}H_{2n}-;
- \quad
- R(10) metilo, CF_{3} ó C_{2}F_{5};
- \quad
- n \hskip0,6cm cero, 1 ó 2;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(14)- ó -CONR(14)-;
- \quad
- R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -C_{y}H_{y}-OR(12b), -C_{y}H_{y}-NR(12b)_{2};
- \quad
- R(12b) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- y \hskip0,6cm 2 ó 3;
- \quad
- R(13) H, CF_{3}, C_{2}F_{5}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), {}\hskip0,8cm -COOR(17), fenilo o pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o pirida- {}\hskip0,8cm zinilo,
- \quad
- estando el fenilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonil-amino;
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- ó -N-(bencilo)-;
- \quad
- R(17) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -C_{x}H_{2x}OR(12c);
- \quad
- R(12c) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- x \hskip0,6cm 2 ó 3;
- \quad
- r \hskip1,6cm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12;
R(6)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18),
tienilo, furilo o pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o {}\hskip0,7cm
piridazinilo,
- \quad
- estando el tienilo, el furilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, sulfamoílo, metilsul-fonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- Y \hskip0,6cm -O-, -CO-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}-O-, -SO_{2}NR(12d)-, -NR(12d)- ó -CONR(12d)-;
- \quad
- efectuándose el enlace al núcleo de benceno en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
- \quad
- R(12d) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- s \hskip0,6cm 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(18) fenilo sustituido, que lleva uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de NH_{2}, {}\hskip0,9cm N(metilo)_{2}, OH, etilo, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH_{2}, -CON(metilo)_{2};
- \quad
- o
R(18) pirrolilo,
imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo o piridazinilo, que lleva uno ó 2 {}\hskip0,8cm
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo,
{}\hskip0,8cm metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
{}\hskip0,8cm metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
o
R(18) -OR(19),
-NR(19)R(20),
-CONR(19)R(20);
- \quad
- R(19) y R(20)
- \quad
- independientemente uno de otro, C_{t}H_{2t}-R(21);
- \quad
- t \hskip0,6cm cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(21) hidrógeno, CF_{3}, -NR(22)R(23), -OR(24), fenilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo,
- \quad
- estando el fenilo, el tienilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH- ó -N(CH_{3})-;
- \quad
- R(24) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(5), R(7) y
R(8)
- \quad
- independientemente unos de otros, hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(12e);
- \quad
- R(12e) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno u
OH;
B \hskip0,5cm
hidrógeno;
o
R(9) y
B
en común, un
enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Son preferidos los compuestos de la Fórmula I en
la que significan:
R(1) y
R(2)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, CF_{3} o alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
o
R(1) y
R(2)
- \quad
- en común, una cadena de alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C;
R(3) metilo o
etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r}-,
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CO-O-, -O-CO-, -NR(14)- ó -CONR(14)-;
- \quad
- R(14) hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
- \quad
- R(13) hidrógeno, CF_{3}, -NR(15)R(16), -CONR(15)- R(16), -OR(17), -COOR(17), fenilo, pirrolilo, imida- {}\hskip0,9cm zolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo,
- \quad
- estando el fenilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por O-, -NH- ó -N(CH_{3});
- \quad
- R(17) hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
- \quad
- r \hskip0,7cm 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7;
R(6)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18),
tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o
{}\hskip0,7cm piridazinilo,
{}\hskip0,7cm piridazinilo,
- \quad
- estando el tienilo, el furilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, metilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- Y \hskip0,6cm -O- ó -CONR(12d)-;
- \quad
- efectuándose el enlace al núcleo de benceno en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
- \quad
- R(12d) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- s \hskip0,6cm 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(18) fenilo sustituido, que lleva uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de NH_{2}, {}\hskip0,9cm N(metilo)_{2}, OH, -COOmetilo, -COOetilo, -CON(metilo)_{2};
- \quad
- o
\newpage
R(18) pirrolilo,
imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo o piridazinilo que lleva 1 ó 2 susti-
{}\hskip0,9cm tuyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
{}\hskip0,9cm dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
{}\hskip0,9cm tuyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
{}\hskip0,9cm dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
o
R(18)
-OR(19) o
-CONR(19)R(20);
- \quad
- R(19) y R(20)
- \quad
- independientemente uno de otro, C_{t}H_{2t}-R(21);
- \quad
- t \hskip0,6cm cero, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(21) hidrógeno, CF_{3}, -NR(22)R(23), -OR(24),
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH- ó -N(CH_{3})-;
- \quad
- R(24) hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
R(5), R(7) y
R(8)
- \quad
- hidrógeno,
R(9) hidrógeno u
OH;
B \hskip0,5cm
hidrógeno;
o
R(9) y
B
- \quad
- en común, un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Son muy especialmente preferidos los compuestos
de la Fórmula I, en la que significan:
R(1) y
R(2)
- \quad
- Metilo;
R(3) metilo o
etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r}-,
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-;
- \quad
- R(13) hidrógeno, CF_{3};
- \quad
- r \hskip0,6cm 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7;
R(6)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18),
tienilo, pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo o
{}\hskip0,8cm piridazinilo,
{}\hskip0,8cm piridazinilo,
- \quad
- estando el tienilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- Y \hskip0,6cm -O-;
- \quad
- s \hskip0,6cm 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(18) pirrolilo,
imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo o piridazinilo, que lleva uno ó 2
{}\hskip0,9cm sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, metoxi, dimetilami-
{}\hskip0,9cm no, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
{}\hskip0,9cm sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, metoxi, dimetilami-
{}\hskip0,9cm no, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- o
- \quad
- R(18) -OR(19) ó -CONR(19)R(20);
- \quad
- R(19) y R(20)
- \quad
- independientemente uno de otro, C_{t}H_{2t}-R(21);
- \quad
- t \hskip0,6cm cero, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(21) hidrógeno, CF_{3}, -NR(22)R(23), -OR(24);
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
- \quad
- R(24) hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
R(5), R(7) y
R(8)
- \quad
- hidrógeno;
R(9)
hidrógeno;
B \hskip0,5cm
hidrógeno.
Los radicales alquilo y los radicales alquileno
pueden ser lineales o ramificados. esto resulta válido también para
los radicales alquileno de las fórmulas C_{r}H_{2r},
C_{t}H_{2t}, C_{n}H_{2n} y C_{s}H_{2s}. Los radicales
alquilo y los radicales alquileno pueden ser también lineales o
ramificados, cuando están sustituidos o están contenidos en otros
radicales, p. ej. en un radical alcoxi o en un radical
alquilmercapto o bien en un radical alquilo fluorado. Ejemplos de
radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo,
terc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo,
3,3-dimetil-butilo, heptilo, octilo,
nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo,
pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y
eicosilo. Los radicales bivalentes que se derivan de estos
radicales, p. ej. metileno, 1,1-etileno,
1,2-etileno, 1,1-propileno,
1,2-propileno, 2,2-propileno,
1,3-propileno, 1,4-butileno,
1,5-pentileno,
2,2-dimetil-1,3-propileno,
1,6-hexileno, etc., son ejemplos de radicales
alquileno.
Pirrolilo es, por ejemplo, 1-, 2- ó
3-pirrolilo. Imidazolilo es, por ejemplo, 1-, 2-, 4-
ó 5-imidazolilo. Pirazolilo es, por ejemplo, 1-, 3-,
4- ó 5-pirazolilo. Piridilo es, por ejemplo, 2-, 3-
ó 4-piridilo. Pirimidinilo es, por ejemplo, 2-, 4-,
5- ó 6-pirimidinilo. Piridazinilo es, por ejemplo,
3- ó 4-piridazinilo. Quinolilo es, por ejemplo, 2-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo.
Tienilo representa tanto a 2- como también a
3-tienilo. Furilo representa a 2- y
3-furilo.
Los radicales fenilo monosustituidos pueden estar
sustituidos en la posición 2, 3 ó 4, y los radicales fenilo
disustituidos pueden estarlo en las posiciones 2,3, 2,4, 2,5, 2,6,
3,4 ó 3,5. Lo correspondiente es válido oportunamente de manera
análoga también para los heterociclos que contienen N o el radical
de tiofeno.
En el caso de la disustitución de un radical, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Si los radicales R(1) y R(2)
significan en común una cadena de alquileno, estos radicales, junto
con el átomo de carbono que los lleva, forman un anillo, que tiene
en común con el anillo de 6 miembros en la Fórmula I un átomo de
carbono, entonces se presenta por lo tanto un compuesto espiro. Si
R(9) y B significan en común un enlace, entonces se presenta
un entramado fundamental de 2H-cromeno. Si
R(10) y R(11) significan en común un enlace, entonces
el grupo R(10)
-C_{n}H_{2n}-NR(11)- representa
preferiblemente un heterociclo nitrogenado unido a través de un
átomo de nitrógeno. Cuando R(10) y R(11) significan en
común un enlace así como el grupo R(10)
-C_{n}H_{2n}-NR(11)- representa un
heterociclo nitrogenado unido a través de un átomo de nitrógeno,
este heterociclo nitrogenado es preferiblemente un anillo de 4
miembros o un anillo de mayor tamaño que el de un anillo de 4
miembros, p. ej. un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros o
un anillo de 7 miembros.
Si los compuestos de la Fórmula I contienen uno o
varios grupos ácidos o básicos o bien uno o varios heterociclos
básicos, son objeto del invento también las correspondientes sales
fisiológica o toxicológicamente compatibles, especialmente las sales
utilizables farmacéuticamente. Así, los compuestos de la Fórmula I,
que llevan grupos ácidos, p. ej. uno o varios grupos COOH, se
utilizan por ejemplo como sales de metales alcalinos,
preferiblemente sales de sodio o potasio, o como sales de metales
alcalino-térreos, p. ej. sales de calcio o magnesio,
o como sales de amonio, p. ej. como sales con amoníaco o aminas
orgánicas o aminoácidos. Los compuestos de la Fórmula I, que llevan
uno o varios grupos básicos, es decir protonizables, o que contienen
uno o varios anillos heterocíclicos básicos, se pueden utilizar
también en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente
compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo en forma
de hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos,
lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los
compuestos de la Fórmula I contienen a la vez grupos ácidos y grupos
básicos en la molécula, junto con las formas de sales que se exponen
también pertenecen al invento sales internas, las denominadas
betaínas. Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de
la Fórmula I de acuerdo con procedimientos usuales, por ejemplo por
reunión con un ácido o una base en el seno de un agente disolvente o
dispersante, o también mediante intercambio de aniones a partir de
otras sales.
Los compuestos de la Fórmula I pueden
presentarse, en el caso de tener una sustitución correspondiente, en
formas estereoisómeras. Si los compuestos de la Fórmula I contienen
uno o varios centros de asimetría, éstos, independientemente unos de
otros, pueden tener la configuración S o la configuración R.
Pertenecen al invento todos los estereoisómeros posibles, p. ej.
enantiómeros o diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas
estereoisómeras, p. ej. enantiómeros y/o diastereoisómeros, en
cualesquiera relaciones. Son objeto del invento los enantiómeros p.
ej. por lo tanto en forma pura en cuanto a los enantiómeros, como
antípodas tanto dextrógiros como también levógiros, y también en
forma de mezclas de ambos enantiómeros en diferentes relaciones o en
forma de racematos. En el caso de la presencia de una isomería cis/
trans, son objeto del invento tanto la forma cis como también la
forma trans y mezclas de estas formas. La preparación de los
estereoisómeros individuales puede efectuarse en caso deseado por
separación de una mezcla de acuerdo con métodos usuales o p. ej.
mediante una síntesis estereoselectiva. En el caso de la presencia
de átomos de hidrógeno móviles, el presente invento abarca también
todas las formas tautómeras de los compuestos de la Fórmula I.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar
por diversos procedimientos químicos, que también son objeto del
presente invento. Así, por ejemplo, se obtiene un compuesto de la
Fórmula I,
a) haciendo reaccionar de manera en sí conocida
un compuesto de la Fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R(1), R(2),
R(5), R(6), R(7), R(8) y R(9)
poseen los significados antes indicados y L significa un grupo lábil
nucleófugo, especialmente Cl, Br, I, metanosulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi,
de manera en sí conocida, con una sulfonamida o una de sus sales de
la Fórmula
III,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R(3) y R(4)
poseen los significados antes indicados y M representa hidrógeno o
preferiblemente un equivalente de un metal, de modo especialmente
preferido litio, sodio o
potasio;
o
\newpage
b) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R(1), R(2),
R(4), R(5), R(6), R(7), R(8) y
R(9) poseen los significados antes indicados, con un derivado
de ácido sulfónico de la Fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R(3) posee los
significados antes indicados y W significa un grupo lábil
nucleófugo, tal como p. ej. fluoro, bromo,
1-imidazolilo, pero especialmente
cloro;
o
c) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula
VI
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R(1), R(2),
R(3), R(5), R(6), R(7), R(8),
R(9) y M poseen los significados antes indicados, de manera
en sí conocida, en el sentido de una reacción de alquilación con un
agente de alquilación de la Fórmula
VII,
VIIR(4)-L
en la que R(4) y L poseen
los significados antes
indicados,
o
\newpage
d) en un compuesto de la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R(1) hasta
R(9) y B poseen los significados antes indicados, llevando a
cabo una reacción de sustitución electrófila en por lo menos una de
las posiciones R(5), R(6), R(7) y R(8),
siempre y cuando que esta posición signifique
hidrógeno;
o
e) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula
VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R(1), R(2),
R(3), R(5), R(6), R(7), R(8),
R(9) y B poseen los significados antes indicados y r'
significa de 1 a 9, con un compuesto de las Fórmulas IX ó
X
IXR(13)-C_{c''}H_{2r''}-NHR(14)
XR(13)-C_{r''}H_{2r''}-OH
en las que R(13) y
R(14) poseen los significados antes indicados, en el sentido
de una reacción de esterificación o
amidificación;
o
\newpage
f) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula
XII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R(1), R(2),
R(3), R(5), R(6), R(7), R(8),
R(9), r' y B poseen los significados antes indicados, con un
compuesto de la Fórmula
XIII
R(13)-C_{r''}H_{2r''}-L
en la que R(13), r'' y L
poseen los significados antes indicados, en el sentido de una
reacción de
alquilación;
o
g) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula
XIV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R(1), R(2),
R(3), R(4), R(5), R(7), R(8),
R(9), Y, s y B poseen los significados antes indicados, con
un compuesto de la fórmula HNR(19)R(20), en la
que R(19) y R(20) poseen los significados antes
indicados, en el sentido de una reacción de
amidación;
o
\newpage
h) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula
XV
en la que R(1), R(2),
R(3), R(4), R(5), R(7), R(8),
R(9) y B poseen los significados antes indicados, con un
compuesto de la fórmula
R(18)-C_{s}H_{2s}-L, en
la que R(18), s y L poseen los significados antes indicados,
en el sentido de una reacción de
alquilación;
o
i) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula
XVI
en la que R(1), R(2),
R(3), R(4), R(5), R(7), R(8),
R(9), L y B poseen los significados antes indicados, con un
compuesto de la fórmula Het-Met, en la que Het
significa un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó
9 átomos de C así como tienilo o furilo y Met significa
B(OH)_{2}, trialquil-sililo, un
catión de metal alcalino o un radical organometálico fácilmente
sustituible, en el sentido de una reacción de
acoplamiento;
o
j) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula
XVII,
en la que R(1), R(2),
R(5), R(6), R(7) y R(8) poseen los
significados antes indicados, con una sulfonamida de la Fórmula III,
en la que R(3), R(4) y M tienen los significados antes
indicados o M representa ventajosamente también un radical
trialquil-sililo, p. ej. un radical
trimetil-sililo para dar un cromanol de la Fórmula
Ia;
o
k) transformando un compuesto de la Fórmula
Ia,
en la que R(1) hasta
R(8) tienen los significados antes indicados, en el sentido
de una reacción de eliminación, en un compuesto de la Fórmula Ib, en
la que R(1) hasta R(8) tienen los significados antes
indicados.
El modo a) de procedimiento corresponde a la
sustitución nucleófila de un grupo lábil en un anillo bicíclico
reactivo de la Fórmula II por una sulfonamida o una de sus sales de
la Fórmula III. A causa de la mayor nucleofilia y de la mayor
reactividad de una sulfonamida presente en la forma de una sal, en
el caso de utilizarse una sulfonamida libre (Fórmula III, M = H) se
prefiere generar a partir de ésta, primeramente por acción de una
base, una sal de sulfonamida (Fórmula III, M = catión de un metal).
Si se emplea una sulfonamida libre (Fórmula III, M = H), la
desprotonación de la sulfonamida para formar la sal puede efectuarse
in situ. Preferiblemente, se utilizan las bases que por sí
mismas no están alquiladas o sólo están poco alquiladas, tales como
p. ej. carbonato de sodio, carbonato de potasio, aminas fuertemente
impedidas estéricamente, p. ej. diciclohexilamina,
N,N-diciclohexil-etilamina, u otras
bases nitrogenadas fuertes con pequeña nucleofilia, por ejemplo DBU
(diaza-biciclo-undeceno),
N,N',N'''-triisopropil-guanidina.
Sin embargo, se pueden emplear para la reacción también otras bases
usualmente utilizadas, tales como terc.-butilato de potasio,
metilato de sodio, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos,
hidróxidos de metales alcalinos, tales como por ejemplo LiOH, NaOH ó
KOH, o hidróxidos de metales alcalino-térreos,
tales como por ejemplo Ca(OH)_{2}.
Preferiblemente, se trabaja en el seno de un
disolvente, de modo especialmente preferido en el seno de
disolventes orgánicos polares tales como p. ej. dimetilformamida
(DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO),
tetrametil-urea (TMU),
hexametil-triamida de ácido fosfórico (HMPT),
tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME) u otros éteres, o por
ejemplo también en el seno de un hidrocarburo tal como tolueno o en
el seno de un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro
de metileno, etc. Sin embargo, se puede trabajar también en el seno
de disolventes próticos polares, tal como p. ej. en agua, metanol,
etanol, isopropanol, etilenglicol o sus oligómeros, y de sus
correspondientes semiéteres o también de sus éteres. La reacción se
puede llevar a cabo también en el seno de mezclas de estos
disolventes. Asimismo la reacción se puede llevar a cabo, sin
embargo, también totalmente sin disolventes. La reacción se lleva a
cabo preferiblemente en un margen de temperaturas de -10 a +140ºC,
de modo especialmente preferido en el margen de 20 a 100ºC. De una
manera favorable, el modo a) de procedimiento se puede llevar a cabo
también en las condiciones de una catálisis con transferencia de
fases.
Los compuestos de la Fórmula II se obtienen de
acuerdo con métodos conocidos de la bibliografía, por ejemplo a
partir de los correspondientes alcoholes (Fórmula II, L = -OH) por
acción de un halogenuro de hidrógeno HL (L = Cl, Br, I) o por acción
de un halogenuro de ácido inorgánico (POCl_{3}, PCl_{3},
PCl_{5}, SOCl_{2}, SOBr_{2}) o mediante halogenación por
radicales de los correspondientes derivados de cromano (Fórmula II,
L = H) con cloro o bromo elemental, o con agentes de halogenación
activables por radicales, tales como
N-bromo-succinimida (NBS) o
SO_{2}Cl_{2} (cloruro de sulfurilo) en presencia de un agente
iniciador de cadenas por radicales, tal como luz rica en energía de
la región de ondas visibles o ultravioletas o por utilización de un
iniciador por radicales de acción química tal como
azo-diisobutironitrilo.
El modo b) de procedimiento
describe la reacción en sí conocida
y frecuentemente utilizada de un compuesto sulfonílico reactivo de
la Fórmula V, especialmente de un compuesto de clorosulfonilo (W =
Cl), con un derivado de amino de la Fórmula IV, para dar el
correspondiente derivado de sulfonamido de la Fórmula I. La reacción
se puede llevar a cabo en principio sin ningún disolvente, pero
tales reacciones se llevan a cabo en la mayor parte de los casos
mediando utilización de un
disolvente.
La realización de la reacción se efectúa
ventajosamente mediando utilización de un disolvente polar,
preferiblemente en presencia de una base, que por sí misma se puede
utilizar ventajosamente como disolvente, p. ej. en el caso de
utilizarse trietilamina, especialmente de piridina y sus homólogos.
Disolventes asimismo utilizables son por ejemplo agua, alcoholes
alifáticos, p. ej. metanol, etanol, isopropanol, sec.-butanol,
etilenglicol y sus monoalquil- y dialquil-éteres monómeros y
oligómeros, tetrahidrofurano, dioxano, amidas dialquiladas tales
como DMF, DMA, así como TMU y HMPT. En tales casos se trabaja a una
temperatura de 0 a 160ºC, preferiblemente de 20 a 100ºC.
Las aminas de la Fórmula IV se obtienen de un
modo conocido en la bibliografía, preferiblemente a partir de los
correspondientes compuestos carbonílicos de la Fórmula XX,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R(1), R(2),
R(5), R(6), R(7), R(8) y R(9)
poseen los significados antes indicados y A significa oxígeno, o
bien con amoníaco o con una amina de la Fórmula
XXI,
XVIIR(4)-NH_{2}
en la que R(4) tiene los
significados indicados, en condiciones reductoras o en condiciones
catalíticas reductoras, preferiblemente a temperatura elevada y en
un autoclave. En tal caso, por reacción de condensación de las
cetonas de la Fórmula XX (A = oxígeno) y de las aminas de la Fórmula
XXI se forman primariamente in situ bases de Schiff de la
Fórmula XX, en la que A representa R(4)-N=,
las cuales pueden ser transformadas inmediatamente, es decir sin
previo aislamiento, por reducción en las aminas de la Fórmula IV. Si
embargo, también las bases de Schiff (Fórmula XX, A representa
R(4)-N=) resultantes en la reacción de
condensación de modo intermedio a partir de los compuestos de las
Fórmulas XX y XXI, se pueden preparar de acuerdo con métodos
conocidos de la bibliografía y se pueden aislar primeramente, para
transformarlos luego en una etapa realizada por separado con un
apropiado agente de reducción, tal como p. ej. NaBH_{4},
LiAlH_{4}, NaBH_{3}CN o por hidrogenación catalítica en
presencia de p. ej. níquel Raney o un metal noble tal como p. ej.
paladio, en los compuestos de la Fórmula
IV.
Los compuestos de la Fórmula IV, en la que
R(4) representa hidrógeno, se pueden obtener ventajosamente
de un modo conocido en la bibliografía también por reducción de
oximas o éteres de oximas (Fórmula XX, A representa
=N-OR, R = H o alquilo) o hidrazonas (Fórmula XX, A
representa =N-NR_{2}, y R p. ej. = H o alquilo),
p. ej. mediando utilización de un hidruro metálico complejo o por
hidrogenación catalítica. Las oximas e hidrazonas necesarias para
ello se preparan preferiblemente de manera en sí conocida a partir
de las cetonas de la Fórmula XX (A = oxígeno) con hidrazina o con
uno de sus derivados o por ejemplo con hidrocloruro de hidroxilamina
en condiciones de separación de agua. De modo especialmente
ventajoso, los compuestos de la Fórmula IV, en la que R(4)
representa hidrógeno, se pueden obtener también por aminación con un
compuesto de amonio apropiado, p. ej. acetato de amonio en presencia
de un apropiado agente de reducción, tal como p. ej. NaCNBH_{3}
(J. Am. Chem. Soc. 93, 1971, 2.897).
Alternativamente, los derivados de amino de la
Fórmula IV se pueden obtener también de un modo en sí conocido en la
bibliografía por reacción de los compuestos reactivos de la Fórmula
II, en que R(1), R(2), R(5), R(6),
R(7), R(8), R(9) y L tienen los significados
indicados, o bien con amoníaco o con una amina de la Fórmula XXI, en
que R(4) tiene el significado indicado.
El modo c) de procedimiento
representa la reacción de
alquilación en sí conocida de una sulfonamida o de una de sus sales
VI con un agente de alquilación de la Fórmula VII.
Correspondientemente a la analogía de reacción con el modo a) de
procedimiento, son válidas para el modo c) de procedimiento las
condiciones de reacción ya descritas detalladamente en el modo a) de
procedimiento. Junto con las bases ya citadas en ese caso, se
emplean preferiblemente hidruro de sodio o una base de fosfazeno
para la desprotonación de la
sulfonamida.
La preparación de los derivados de sulfonamida VI
(con M = H), y sus productos precursores, se describieron ya en el
caso del modo b) de procedimiento, significando R(4) entonces
en cada caso hidrógeno. La preparación de los agentes alquilantes
VII se efectúa de acuerdo con prescripciones análogas de la
bibliografía o tal como se describe en el caso del modo a) de
procedimiento, preferiblemente a partir de los correspondientes
compuestos de hidroxi (Fórmula VII, con L igual a -OH).
El modo d) de procedimiento
describe la transformación química
adicional de compuestos de la Fórmula I conformes al invento en
otros compuestos de la Fórmula I por reacciones de sustitución
electrófila en una o varias de las posiciones designadas por
R(5) hasta R(8), que en cada caso significan
hidrógeno.
Reacciones preferidas de sustitución son:
1. la nitración aromática para la introducción de
uno o varios grupos nitro, que en subsiguientes reacciones pueden
ser reducidos en parte o en su totalidad para formar grupos amino.
Los grupos amino pueden ser transformados a su vez, en reacciones
subsiguientes, en otros grupos, por ejemplo según una reacción de
Sandmeyer, p. ej. para la introducción de grupos ciano;
2. la halogenación aromática, especialmente para
la introducción de cloro, bromo o yodo;
3. la clorosulfonación, p. ej. por acción de
ácido cloro-sulfónico, para la introducción de un
grupo clorosulfonilo, que en subsiguientes reacciones puede ser
transformado en otros grupos, p. ej. en un grupo sulfonamido;
4. la reacción de acilación de
Friedel-Crafts para la introducción de un radical
acilo o de un radical sulfonilo por acción de los correspondientes
cloruros de ácidos en presencia de un ácido de Lewis como
catalizador de Friedel-Crafts, preferiblemente en
presencia de cloruro de aluminio anhidro.
El modo e) de procedimiento
describe la esterificación de
ácidos carboxílicos de la Fórmula VIII con alcoholes de la Fórmula X
o la amidación con aminas de la Fórmula IX. Para estas reacciones se
han descrito numerosos métodos en la bibliografía. De un modo
especialmente ventajoso, estas reacciones se pueden llevar a cabo
por activación del ácido carboxílico, p. ej. con
diciclohexil-carbodiimida (DCC), eventualmente con
adición de hidroxibenzotriazol (HOBT) o
dimetilamino-piridina (DMAP), o con
tetrafluoroborato de
O-[(ciano(etoxicarbonil)metilen)-amino]-1,1,3,3-tetrametil-uronio
(TOTU). Sin embargo, se pueden sintetizar primeramente derivados de
ácidos reactivos también según métodos conocidos, p. ej. los
cloruros de ácidos por reacción de los ácidos carboxílicos de la
Fórmula VIII con halogenuros de ácidos inorgánicos, tales como p.
ej. SOCl_{2}, o imidazolidas de ácidos por reacción con
carbonil-diimidazol, que luego a continuación,
eventualmente mediando adición de una base auxiliar, se hacen
reaccionar con los alcoholes o las aminas de las Fórmulas X ó
IX.
Los ácidos carboxílicos de la Fórmula VIII se
obtienen de acuerdo con los métodos descritos en los apartados a)
hasta d), significando entonces sin embargo R(4) en cada caso
-C_{r'}H_{2r'}COOH o -C_{r'}H_{2r'}COOalquilo y efectuándose
en el último caso además una subsiguiente saponificación del
éster.
El modo f) de procedimiento
describe la alquilación de un
alcohol de la Fórmula XII con un agente de alquilación de la Fórmula
XIII. Para ello el alcohol es transformado primeramente por acción
de una base apropiada, tal como p. ej. hidruro de sodio o una base
de fosfazeno, en una sal alcoholato, que luego se hace reaccionar
con el agente de alquilación a temperaturas entre 20 y 150ºC en el
seno de un disolvente polar apropiado, tal como p. ej.
dimetilformamida. La desprotonación del alcohol para formar la sal
se puede efectuar también in situ, empleándose entonces
preferiblemente bases que por sí mismas no están alquiladas, tales
como p. ej. carbonato de
potasio.
Los alcoholes de la Fórmula XII se obtienen de
acuerdo con los métodos descritos en los apartados a) hasta d),
significando entonces sin embargo R(4) en cada caso
-C_{r'}H_{2r'}OH o -C_{r'}H_{2r'}OR (R = grupo protector
apropiado, p. ej. acetoxi) y efectuándose en el último caso además
una subsiguiente separación del grupo protector. Los alcoholes de la
Fórmula XII se pueden obtener sin embargo también por reducción de
los ésteres de la Fórmula I descritos en el modo e) de
procedimiento, en los cuales R(4) significa
-C_{r'}H_{2r'}COOalquilo, p. ej. con hidruro de litio y
alu-
minio.
minio.
El modo g) de procedimiento
describe la amidación de ácidos
carboxílicos de la Fórmula XIV con aminas de la fórmula
HNR(19)R(20), que se puede llevar a cabo en las
condiciones de reacción que se indican en el caso del modo e) de
procedimiento. Los ácidos carboxílicos de la Fórmula XIV se obtienen
p. ej. análogamente al método descrito en el modo h) de
procedimiento, pero representando entonces R(18) COOH ó
COOalquilo y efectuándose en este último caso además una
subsiguiente saponificación del
éster.
El modo h) de procedimiento
corresponde a la alquilación de un
fenol de la Fórmula XV con un agente de alquilación de la fórmula
R(18)-C_{s}H_{2s}-L, que
se puede llevar a cabo en las condiciones de reacción ya descritas
en el caso del modo f) de procedimiento. Los fenoles de la Fórmula
XV se pueden obtener de acuerdo con los modos de procedimiento
descritos en los apartados a) hasta f), representando entonces sin
embargo R(6) en cada caso un grupo OH o un derivado
correspondientemente protegido, p. ej. un bencil-éter, y
efectuándose a continuación todavía una separación del grupo
protector.
El modo i) de procedimiento
describe el acoplamiento de un
halogenuro, p. ej. un yoduro, de arilo, o de un
alquil-sulfonato, p. ej. un triflato de arilo de la
Fórmula XVI con un heterociclo de la Fórmula Het-Met
en presencia de un apropiado catalizador de metal de transición.
Preferiblemente se emplean heterociclos, en los cuales el grupo Met
representa un radical de ácido borónico, p. ej.
B(OH)_{2}, que se puede hacer reaccionar en el
sentido de un acoplamiento de Suzuki con halogenuros de arilo de la
Fórmula XVI, p. ej. en presencia de
paladio-tetrakis-(trifenil-fosfina)
y de una base tal como p. ej. carbonato de potasio o carbonato de
cesio. Sin embargo, se pueden emplear también heterociclos en los
cuales el grupo Met representa p. ej. un radical de
trialquil-estaño (acoplamiento de Stille) o un
radical trialquil-sililo o también compuestos de
Grignard o compuestos orgánicos de zinc. Las correspondientes
condiciones de reacción para tales acoplamientos se han descrito en
la
bibliografía.
El modo j) de procedimiento
corresponde a la apertura
nucleófila de un epóxido de la Fórmula XVII mediante una sulfonamida
o una de sus sales de la Fórmula III. La reacción se puede llevar a
cabo en condiciones análogas a como se describen para el modo a) de
procedimiento. Se ha manifestado como especialmente ventajosa la
utilización de la sulfonamida libre en presencia de un defecto, p.
ej. 20 - 80% de la correspondiente base, p. ej. hidruro de sodio. Es
asimismo ventajosa la utilización de derivados de sulfonamida, en
los cuales M representa un radical trialquil-sililo,
p. ej. un radical trimetil-sililo, siendo entonces
conveniente llevar a cabo la reacción en presencia de un fluoruro,
p. ej. fluoruro de
tetrabutil-amonio.
Los epóxidos de la Fórmula XVII se obtienen de
acuerdo con métodos conocidos de la bibliografía a partir de las
correspondientes olefinas de la Fórmula XXII,
en la que R(1), R(2),
R(5), R(6), R(7) y R(8) poseen los
significados antes indicados, p. ej. por acción de un apropiado
peróxido inorgánico u orgánico, tal como por ejemplo H_{2}O_{2}
o ácido m-cloroperbenzoico o mediante ciclización
catalizada por bases de la correspondiente bromhidrina, que se puede
obtener a partir del compuesto XXII p. ej. por reacción con
N-bromo-succinimida y agua. Los
epóxidos de la Fórmula XVII se pueden obtener a partir de las
olefinas de la Fórmula XXII también en forma ópticamente pura por
oxidación en presencia del catalizador quiral de Jacobsen, tal como
p. ej. se ha descrito en Tetrahedron Lett. 32, 1991, 5.055.
Las olefinas de la Fórmula XXII se pueden obtener o bien a partir de
las cetonas de la Fórmula XX (A = oxígeno) por reducción del grupo
carbonilo para dar una función OH y subsiguiente eliminación
catalizada por ácidos o por ciclización térmica de
aril-propargil-éteres apropiadamente sustituidos,
tal como se describe p. ej. en J. Org. Chem. 38 (1973)
3.832.
El modo k) de procedimiento
describe la transformación de un
cromanol de la Fórmula Ia en un cromeno de la Fórmula Ib por
eliminación. Para ello, o bien se puede someter el cromanol
directamente a una separación de agua en presencia de un ácido o de
una base, o bien se puede efectuar primeramente una activación del
grupo hidroxi, p. ej. por acetilación con anhídrido de ácido acético
o mesilación con cloruro de ácido metanosulfónico, después de lo
cual se puede efectuar a continuación una eliminación catalizada por
bases.
Junto con los modos de procedimiento que se han
descrito, se pueden concebir toda una serie de otros modos de
acceder a los compuestos de la Fórmula I conformes al invento. Así,
p. ej., en casos individuales puede ser oportuno combinar entre sí
las reacciones descritas en los modos a) hasta k) de procedimiento
en otro orden de sucesión, o preparar, análogamente a los métodos
descritos, en primer lugar compuestos que no son conformes al
invento, en los cuales los radicales R(1) hasta R(8)
tienen unos significados distintos a los indicados, y que luego, en
la última etapa, se convierten por una sencilla transformación
realizada en uno de los sustituyentes, tal como p. ej. alquilación,
amidación, etc., en un compuesto conforme al invento.
En todos los modos de procedimiento puede ser
oportuno proteger provisionalmente grupos funcionales existentes en
la molécula en el caso de determinadas etapas de reacción. Tales
técnicas de grupos protectores resultan habituales para un experto
en la materia. La elección de un grupo protector para los grupos que
entran en consideración, y los procedimientos para su introducción y
separación, se describen en la bibliografía y se pueden adaptar
eventualmente sin dificultades a cada caso individual.
Los compuestos de la Fórmula I tienen
sorprendentemente un fuerte y específico efecto bloqueador
(cerrador) sobre un canal de K^{+}, que es abierto mediante
adenosina-monofosfato cíclico (cAMP) y que se
diferencia fundamentalmente del bien conocido canal de
K^{+}(ATP), y que este canal de K^{+}(cAMP)
identificado en un tejido de intestino grueso es muy similar,
posiblemente incluso idéntico, al canal de I_{Ks} identificado en
el músculo cardíaco. Para los compuestos de acuerdo con el invento
se pudo demostrar un fuerte efecto bloqueador sobre el canal de
I_{Ks} en cardiomiocitos de cobaya así como también en el canal de
I_{sK} expresado en oocitos de Xenopus. Como consecuencia
de este bloqueo del canal de K^{+}(cAMP) o del canal de
I_{Ks}, los compuestos conformes al invento desarrollan en un
organismo vivo efectos farmacológicos de elevada utilidad
terapéutica, y se adecuan de modo sobresaliente como sustancias
activas medicamentosas para la terapia y profilaxia de diferentes
cuadros clínicos.
Así, los compuestos de la Fórmula I conformes al
invento se distinguen como una nueva clase de sustancias activas
como potentes inhibidores de la secreción estimulada de ácidos
gástricos. Los compuestos de la Fórmula I son por consiguiente
valiosas sustancias activas medicamentosas para la terapia y
profilaxia de úlceras del estómago y de la región intestinal, por
ejemplo del duodeno. Son apropiados asimismo, como consecuencia de
su intenso efecto inhibidor de la secreción de jugos gástricos, como
excelentes agentes terapéuticos para la terapia y profilaxia de la
esofagitis de reflujo.
Los compuestos conformes al invento de la Fórmula
I se distinguen además por un efecto antidiarreico y por lo tanto
son apropiados como sustancias activas medicamentosas para la
terapia y profilaxia de enfermedades del tipo de diarreas.
Además, los compuestos de la Fórmula I conformes
al invento se adecuan como sustancias activas medicamentosas para la
terapia y profilaxia de enfermedades
cardio-circulatorias. Especialmente, éstos se pueden
utilizar para la terapia y profilaxia de todos los tipos de
arritmias, inclusive arritmias atriales, ventriculares y
supraventriculares, sobre todo de trastornos del ritmo cardíaco, que
se pueden solventar mediante prolongación del potencial de acción.
Estos compuestos se pueden aplicar especialmente para la terapia y
profilaxia de la fibrilación atrial (fibrilación auricular) y del
aleteo atrial (aleteo auricular) así como para la terapia y
profilaxia de arritmias de reentrada (Reentry) y para la
evitación de la muerte cardíaca repentina como consecuencia de la
fibrilación ventricular.
Aún cuando ya están en el mercado numerosas
sustancias activas antiarrítmicamente, no existe sin embargo ningún
compuesto que en realidad sea satisfactorio en lo referente a la
actividad, a la amplitud de aplicación y al perfil de efectos
colaterales, por lo que sigue existiendo todavía una necesidad de
desarrollar agentes antiarrítmicos mejorados. El efecto de numerosos
agentes antiarrítmicos conocidos de la denominada clase III se basa
en un aumento del tiempo refractario miocárdico por prolongación de
la duración del potencial de acción. Ésta es determinada en lo
esencial por la magnitud de las corrientes de K^{+} repolarizantes
que fluyen fuera de la célula a través de diferentes canales de
K^{+}. Se atribuye una importancia especialmente grande en este
caso al denominado "rectificador retardado = delayed
rectifier" I_{K}, del que existen dos subtipos, un I_{Kr}
rápidamente activado y un I_{Ks} lentamente activado. La mayor
parte de los agentes antiarrítmicos de la clase III que se conocen,
bloquean predominante o exclusivamente al I_{Kr} (p. ej.
dofetilida, d-sotalol). Se ha demostrado sin embargo
que estos compuestos, en el caso de frecuencias cardíacas pequeñas o
normales, presentan un acrecentado riesgo proarrítmico, observándose
especialmente arritmias que son designadas como "Torsades de
pointes" (D.M. Roden; "Current Status of Class III
Antiarrhythmic Drug Therapy"; Am. J. Cardiol. 72 (1993),
44B-49B). Con mayores frecuencias cardíacas o
con estimulación de los \beta-receptores, por el
contrario se reduce manifiestamente el efecto prolongador del
potencial de acción que presentan los bloqueadores de I_{Kr}, lo
cual es atribuido a que en estas condiciones el I_{Ks} contribuye
más intensamente a la repolarización. Por estas razones, las
sustancias conformes al invento que actúan como bloqueadores de
I_{Ks} presentan ventajas esenciales frente a los conocidos
bloqueadores de I_{Kr}. Entretanto se describió también que existe
una correlación entre el efecto inhibidor de I_{Ks} y la represión
de arritmias cardíacas amenazadoras de la vida, tal como se provocan
por ejemplo por hiperestimulación
\beta-adrenérgica (p. ej. T.J. Colatsky, C.H.
Follmer y C.F. Starmer; "Channel Specificity in Antiarrhythmic
Drug Action; Mechanism of potasium channel block and its role in
suppressing and aggravating cardiac arrhythmias"; Circulation 82
(1990), 2.235 – 2.242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D.
Varnum, J.P. Adelman y J. Maylie; "The novel class III
antiarrhythmics NE-10064 and
NE-10133 inhibit I_{sK} channels in xenopus
oocytes and I_{Ks} in guinea pig cardiac myocytes"; Biochem.
Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265-270).
Además de ello, los compuestos contribuyen a una
manifiesta mejoría de la insuficiencia cardíaca, especialmente de la
insuficiencia cardíaca por congestión (fallo cardíaco congestivo =
Congestive Heart Failure), ventajosamente en la combinación
con sustancias activas fomentadoras de la contracción (inótropas
positivas), p. ej. agentes inhibidores de fosfodiesterasa.
A pesar de las ventajas terapéuticamente útiles,
que se pueden conseguir mediante un bloqueo del I_{Ks}, hasta
ahora se han descrito muy pocos compuestos que inhiban a este
subtipo del "rectificador retardado". La sustancia azimilida,
que se encuentra en desarrollo, presenta ciertamente también un
efecto bloqueador sobre el I_{Ks}, pero bloquea predominantemente
al I_{Kr} (selectividad 1:10). En el documento
WO-A-95/14470 se reivindica la
utilización de benzodiazepinas como bloqueadores selectivos del
I_{Ks}. Otros bloqueadores del I_{Ks} se describen en FEBS
Letters 396 (1996), 271-275; "Specific blockade of
slowly activating I_{sK} channels by chromanols..." y Pflügers
Arch.- Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530; "A
new class of inhibitors of cAMP-mediated
Cl-secretion in rabbit colon, acting by the
reduction of cAMP-activated K^{+}
conductance". La potencia de los
3-hidroxi-cromanoles allí
mencionados es sin embargo menor que la de los compuestos de la
Fórmula I conformes al invento.
Los compuestos de la Fórmula I conformes al
invento y sus sales fisiológicamente compatibles se pueden utilizar
por consiguiente en animales, preferiblemente en animales mamíferos,
y especialmente en seres humanos, como medicamentos por sí solos, en
mezclas entre ellos o en forma de preparados farmacéuticos. Son
objeto del presente invento también los compuestos de la Fórmula I y
sus sales fisiológicamente compatibles para su aplicación como
medicamentos, su utilización en la terapia y profilaxia de los
mencionados cuadros clínicos y su utilización para la preparación de
medicamentos para ello y de medicamentos con efecto bloqueador de
los canales de K^{+}. Además son objeto del presente invento
preparados farmacéuticos, que como constituyente activo contienen
una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I y/o de
una sal fisiológicamente compatible del mismo junto con usuales
sustancias de vehículo y coadyuvantes farmacéuticamente correctas.
Los preparados farmacéuticos contienen normalmente de 0,1 a 90 por
ciento en peso de los compuestos de la Fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente compatibles. La producción de los preparados
farmacéuticos puede efectuarse de manera en sí conocida. Para ello,
los compuestos de la Fórmula I y/o sus sales fisiológicamente
compatibles se llevan, en común con una o varias sustancias de
vehículo y/o sustancias coadyuvantes galénicas sólidas o líquidas y,
cuando se desea, en combinación con otras sustancias activas
medicamentosas, a una apropiada forma de presentación o forma de
dosificación, que luego se puede utilizar como medicamento en la
medicina humana o en la medicina veterinaria.
Los medicamentos, que contienen compuestos de la
Fórmula I conformes al invento y/o sus sales fisiológicamente
compatibles, se pueden aplicar por vía oral, parenteral, p. ej.
intravenosa, rectal, por inhalación o por vía tópica, siendo la
aplicación preferida dependiente de cada caso individual, p. ej. del
respectivo cuadro de presentación de la enfermedad que se ha de
tratar.
Decidir cuáles sustancias coadyuvantes son
apropiadas para una deseada formulación de medicamento, resulta
habitual para un experto en la materia por causa de sus
conocimientos de esta materia. Junto con los disolventes, agentes
gelificantes, bases para supositorios, sustancias coadyuvantes para
compresión de tabletas y otros vehículos de sustancias activas se
pueden utilizar por ejemplo antioxidantes, agentes dispersantes,
emulsionantes, desespumantes, correctores del sabor, agentes
conservantes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de
liberación retardada, sustancias tamponadoras o colorantes.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden combinar
también con otras sustancias activas medicamentosas para conseguir
un ventajoso efecto terapéutico. Así, son posibles combinaciones con
sustancias activas sobre el corazón y la circulación, que son
ventajosas en el tratamiento de enfermedades
cardio-circulatorias. Como tales partícipes en
combinaciones, que son ventajosas para enfermedades
cardio-circulatorias, entran en consideración por
ejemplo otros agentes antiarrítmicos, así agentes antiarrítmicos de
la clase I, de la clase II o de la clase III, tales como por ejemplo
bloqueadores del canal de I_{Ks}, p. ej. dofetilida, o además
sustancias hipotensoras tales como inhibidores de la ACE (enzima
convertidora de angiotensina = Angiotensin Converting Enzyme)
(por ejemplo enalapril, captopril, ramipril), antagonistas de
angiotensina, activadores de los canales de K^{+}, así como
bloqueadores de alfa- y beta-receptores, pero
también compuestos simpatomiméticos y con efecto adrenérgico, así
como inhibidores del intercambio entre Na^{+}/H^{+},
antagonistas de los canales de calcio, inhibidores de
fosfodiesterasa y otras sustancias que actúan de modo inótropo
positivo, tales como p. ej. glicósidos de Digitalis, o
diuréticos. Además, son ventajosas las combinaciones con sustancias
activas como antibióticos y con agentes antiulcerosos, por ejemplo
con antagonistas H_{2} (p. ej. ranitidina, cimetidina, famotidina,
etc.), especialmente en el caso de la aplicación al tratamiento de
enfermedades gastro-intestinales.
Para una forma de aplicación por vía oral, los
compuestos activos se mezclan con las sustancias aditivas apropiadas
para ello, tales como materiales de vehículo, estabilizadores o
agentes diluyentes inertes, y se llevan mediante los métodos usuales
a las formas de presentación apropiadas, tales como tabletas,
grageas, cápsulas encajables, soluciones acuosas, alcohólicas u
oleosas. Como vehículos inertes se pueden utilizar p. ej. goma
arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio,
lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. En tal
caso, la preparación puede efectuarse a la forma tanto de un
granulado seco como también de un granulado húmedo. Como materiales
de vehículo oleosos o como disolventes entran en consideración por
ejemplo aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o
aceite de hígado de bacalao. Como disolventes para soluciones
acuosas o alcohólicas entran en consideración p. ej. agua, etanol o
soluciones de azúcares o mezclas de los mismos. Otras sustancias
coadyuvantes, también para otras formas de aplicación, son p. ej.
polietilen-glicoles y
polipropilen-glicoles.
Para la aplicación por vía subcutánea o
intravenosa, los compuestos activos, en caso deseado junto con las
sustancias usuales para ello, tales como solubilizantes,
emulsionantes u otras sustancias coadyuvantes, se llevan a la forma
de una solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la Fórmula
I y sus sales fisiológicamente compatibles se pueden también
liofilizar y los materiales liofilizados obtenidos se pueden
utilizar p. ej. para la producción de preparados para inyección o
infusión. Como disolventes entran en consideración p. ej. agua, una
solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, p. ej. etanol,
propanol, glicerol, y junto a ello también soluciones de azúcares
tales como soluciones de glucosa o de manita, o también mezclas de
los diferentes disolventes mencionados.
Como formulación farmacéutica para la
administración en forma de aerosoles o nebulizaciones se adecuan p.
ej. soluciones, suspensiones o emulsiones de las sustancias activas
de la Fórmula I o sus sales fisiológicamente compatibles en un
disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como especialmente etanol o
agua, o una mezcla de tales disolventes. La formulación puede
contener en caso necesario también además otras sustancias
coadyuvantes farmacéuticas, tales como agentes tensioactivos,
emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Tal
preparado contiene la sustancia activa usualmente en una
concentración de aproximadamente 0,1 hasta 10, especialmente de
alrededor de 0,3 hasta 3 por ciento en peso.
La dosificación de la sustancia activa de la
Fórmula I que se ha de administrar o de las sales fisiológicamente
compatibles de la misma, depende de cada caso individual y ha de ser
adaptada tal como es usual para un efecto óptimo a las
circunstancias de cada caso individual. Así, ésta depende
naturalmente de la frecuencia de la administración y de la
intensidad del efecto así como de la duración de este efecto de los
compuestos empleados en cada caso para la terapia o profilaxia, pero
también del tipo y la gravedad de la enfermedad que ha de ser
tratada así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad de
respuesta individual del ser humano o animal que ha de ser tratado y
de si la terapia se ha de realizar de modo agudo o profiláctico.
Usualmente la dosis diaria de un compuesto de la Fórmula I en el
caso de administración a un paciente con un peso de aproximadamente
75 kg es de 0,001 mg/kg de peso corporal hasta 100 mg/kg de peso
corporal, preferiblemente de 0,01 mg/kg de peso corporal hasta 20
mg/kg de peso corporal. La dosis se puede administrar en forma de
una dosis individual o se puede subdividir en varias, p. ej. dos,
tres o cuatro dosis individuales. Especialmente en el caso del
tratamiento de casos agudos de trastornos del ritmo cardíaco, por
ejemplo en un centro de tratamientos intensivos, puede ser ventajoso
también una administración parenteral por inyección o infusión, p.
ej. mediante una infusión permanente por vía intravenosa.
| DMA | N,N-dimetil-acetamida |
| DMSO | Dimetil-sulfóxido |
| AE | Éster etílico de ácido acético |
| P. f. | Punto de fusión |
| en vac. | en vacío |
| disol. | disolvente |
| TA | Temperatura ambiente |
| THF | Tetrahidrofurano |
Una mezcla de reacción a base de 100 g (0,65 mol)
de 2,5-dihidroxi-acetofenona en 1 l
de acetonitrilo, 130 ml (1,55 mol) de pirrolidina y 290 ml (3,95
mol) de acetona se calentó a 45ºC durante 8 h. Luego se eliminaron
los disolventes en vacío y el residuo se disolvió en 1 l de AE. La
fase orgánica se lavó 2 veces con ácido clorhídrico diluido, se
mezcló agitando con carbón activo, se secó sobre sulfato de magnesio
y se concentró ampliamente. Después de haber mezclado agitando el
residuo con éter de petróleo y de haber filtrado con succión el
precipitado, se obtuvieron 102 g de
2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-ona,
p. f. 158ºC.
Se incorporaron 25,2 g (131,2 mmol) de
6-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-ona
a TA con agitación en 350 ml de dietil-cetona y
después de haber añadido 18,0 g (131 mmol) de carbonato de potasio
pulverizado se agitó durante 30 min a 75ºC. Después de haber
enfriado a 60ºC se añadieron gota a gota 15,7 ml (131 mmol) de
bromuro de bencilo, se concentró en vacío después de 2 h, el residuo
se trató con agua y el material sólido se filtró con succión, 37 g,
p. f. 105-107ºC.
Por calentamiento de 11,3 g (40 mmol) de
6-benciloxi-2,2-dimetil-croman-4-ona
con 3,1 g (44 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina en 27 ml de
etanol y 27 ml de piridina durante 3 h a 70ºC, se obtuvieron,
después de haber destilado el disolvente en vacío y de haber
precipitado con agua, 12,5 g del producto, p. f.
105-108ºC. El producto se disolvió en AE, se secó,
se concentró y se cristalizó con éter de petróleo; p. f.
118-120ºC.
Se disolvieron 30 g de
6-benciloxi-2,2-dimetil-croman-4-ona-oxima
en 900 ml de una mezcla de THF y metanol (1:1), se mezclaron con 25
ml de amoníaco acuoso y se hidrogenaron en un aparato sacudidor con
Ni Raney. Luego se separó del catalizador mediante filtración con
succión, el material filtrado se concentró en vacío, el residuo se
disolvió en AE, se secó, se concentró y el residuo se llevó a
cristalización con éter de petróleo, 22,9 g, p. f.
86-88ºC.
Se mezclaron 4,0 g (14 mmol) de
4-amino-6-benciloxi-2,2-dimetil-cromano
en 80 ml de THF a TA con 4,2 ml (30 mmol) de trietilamina y se agitó
durante 30 min, a continuación se mezcló con 1,95 g (1,3 ml, 17
mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico, subiendo la temperatura a
40ºC. Luego se calentó a reflujo durante 2 h, se dejó reposar a TA
durante una noche, se concentró en vacío y el residuo se trató con
agua; 4,9 g de un producto, p. f. 162-165ºC.
En una suspensión de 0,82 g (27 mmol) de hidruro
de sodio (dispersión al 80 por ciento) en 60 ml de DMA se
incorporaron a 10ºC en porciones 7,2 g (20 mmol) de
6-benciloxi-4-(metilsulfonil)amino-2,2-dimetil-cromano.
Después de haber agitado durante 2 h a TA se añadieron gota a gota
2,2 ml (26,5 mmol) de yoduro de etilo, subiendo la temperatura a
32ºC. Luego se calentó durante 2 h a 35-40ºC, se
concentró en vacío, se trató con agua, se recogió el producto
resinoso con AE, se secó, se concentró y el residuo se cromatografió
en gel de sílice con una mezcla de n-heptano y AE
(2:1). A partir de correspondientes fracciones se llevaron 6 g de
producto a cristalización con una mezcla de éter de petróleo y
diisopropil-éter (1:1), p. f. 104-106ºC.
Se disolvieron 12 g de
N-[6-benciloxi-2,2-dimetil-croman-4-il]-N-etil-metanosulfonamida
en 250 ml de una mezcla de THF y metanol (1:1) y se hidrogenaron en
un aparato sacudidor con una mezcla de Pd y carbón. Después de
haberse terminado la absorción de hidrógeno, se separó del
catalizador por filtración con succión, se concentró y el residuo se
llevó a cristalización con diisopropil-éter, 7,7 g, p. f.
169-170ºC.
h) Se calentaron a 80ºC durante 30 min 1,5 g (5
mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-etil-metanosulfonamida
en 60 ml de DMA junto con 1,38 g (10 mmol) de carbonato de potasio
pulverizado. Luego se añadieron a ello gota a gota a
50-60ºC 4 ml de
3-etoxi-1-bromo-propano,
se calentó a 110ºC durante 2 h, se concentró en vacío después del
enfriamiento, el residuo se trató con agua y con ácido clorhídrico
acuoso, se extrajo con AE, la fase orgánica se secó, se concentró y
el residuo oleoso se cromatografió en gel de sílice con una mezcla
de n-heptano y AE (2:1). A partir de
correspondientes fracciones se llevaron 0,9 g de
N-[6-(3-etoxi-propoxi)-2,2-dimetil-croman-4-il]-N-etil-metanosulfonamida
a cristalización con éter de petróleo, p. f.
72-74ºC.
Se agitaron a 80ºC durante 30 min 1,5 g (5 mmol)
de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-etil-metanosulfonamida
(Ejemplo 1 g) en 75 ml de DMA con 0,7 g de carbonato de postasio
pulverizado. Luego se añadieron a ello 0,8 ml (5 mmol) de éster
etílico de ácido 5-bromo-valeriánico
y se agitaron a 120ºC durante 120 min. Después de reacción total por
cromatografía de capa fina (= DC) se concentró en vacío, se mezcló
con hielo-agua y con ácido clorhídrico acuoso, y se
obtuvo un producto bruto cristalino, que se cromatografió en gel de
sílice con una mezcla de n-heptano y AE (2:1). Las
fracciones correspondientes se llevaron a cristalización con éter de
petróleo, 1,5 g, p. f. 65-67ºC.
b) Se hicieron reaccionar 0,35 g (0,8 mmol) del
compuesto precedente en 35 ml de THF anhidro a 0ºC con 1,6 ml de una
solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (compárese el
Ejemplo 8).
Después de tratamiento con AE y de haber
concentrado en vacío se llevaron 0,28 g del compuesto del título a
cristalización con éter de petróleo, p. f.
78-80ºC.
Se calentaron a reflujo durante 3 días 0,6 g de
éster etílico de ácido
4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-2,2-dimetil-croman-6-iloxi]-valeriánico
(Ejemplo 2 a) en 10 ml de
2-metoxi-etilamina. Luego se
concentró en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice.
Con éter de petróleo se llevaron 0,28 g del compuesto del título a
cristalización, p. f. 53-55ºC.
Se calentaron a una temperatura del baño de 90ºC
durante 1 h 0,2 g de éster etílico de ácido
4-[4-(etil-metano-sulfonil-amino)-2,2-dimetil-croman-6-iloxi]-valeriánico
(Ejemplo 2 a) en 4 ml de
2-hidroxi-etilamina. Luego se mezcló
con ácido clorhídrico acuoso, se extrajo con AE, se secó, se
concentró y el residuo se llevó a cristalización con éter de
petróleo. Se obtuvieron 0,16 g del compuesto del título, p. f.
88-90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron a 80-90ºC durante 30
min 1,0 g (3,3 mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-etil-metanosulfonamida
(Ejemplo 1 g) en 50 ml de DMA junto con 0,455 g de carbonato de
potasio pulverizado. Luego se añadieron a ello a 60ºC 0,71 g (0,55
ml, 3,6 mmol) de éster etílico de ácido
4-bromo-butírico y se agitó a 115ºC
durante 90 min. Luego se concentró en vacío, se trató con agua y con
ácido clorhídrico acuoso, se recogió en AE, se secó, se concentró y
el residuo se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de
n-heptano y AE (3:1). Las correspondientes
fracciones se llevaron a cristalización con éter de petróleo, 0,74
g, p. f. 40-42ºC.
b) Se agitaron 0,2 g del precedente éster de
ácido butírico en 4 ml de
2-amino-etanol durante 2 h a una
temperatura del baño de 95ºC. Luego, mediando enfriamiento con agua
y con ácido clorhídrico semiconcentrado se llevó a pH 1, se extrajo
con AE, se secó, se concentró y se secó en una bomba de aceite, y se
obtuvieron 0,26 g del compuesto oleoso del título.
Se agitaron a 80-90ºC durante 30
min 1,8 g (6 mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-etil-metanosulfonamida
(Ejemplo 1 g) en 80 ml de DMA junto con 0,83 g (6 mmol) de carbonato
de potasio pulverizado. Luego se añadieron a ello a 60ºC 0,75 ml
(6,6 mmol) de éster etílico de ácido bromoacético y se agitó a 110ºC
durante 90 min. Después de haber añadido agua y ácido clorhídrico,
de haber recogido en AE, y de haber secado y cromatografiado en
columna en gel de sílice, se obtuvieron 2,4 g de un producto
oleoso.
b) A partir de 0,24 g del éster precedente y de 3
ml de 2-metoxi-etilamina se obtuvo,
análogamente al Ejemplo 5 b, el compuesto oleoso del título, 0,21
g.
Se obtuvo el compuesto del título, calentando
0,23 g del compuesto del Ejemplo 6 a durante 1 h en 3 ml de
2-amino-etanol; 0,23 g de un
producto oleoso.
Se mezclaron gota a gota 0,77 g (2 mmol) del
compuesto del Ejemplo 5a en 80 ml de THF anhidro a 0ºC mediando
agitación, con 4 ml de una solución 1 M de hidruro de litio y
aluminio en THF. Luego se agitó a TA todavía durante 1 h, se mezcló
con agua y con ácido clorhídrico diluido, se concentró en vacío, se
extrajo con AE, se secó, se concentró y el residuo se llevó a
cristalización con diisopropil-éter; 0,35 g, p. f.
76-78ºC; a partir de las aguas madres se obtuvieron
otros 0,3 g de un aceite.
Se sometieron a alquilación 2,3 g (6,7 mmol) de
N-etil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2,2-dimetil-croman-4-il]-metanosulfonamida
(Ejemplo 8) en 50 ml de DMA bajo nitrógeno con 0,48 g
(aproximadamente 10 mmol) de NaH (dispersión al 80 por ciento) y 1,6
ml (aproximadamente 20 mmol) de yoduro de etilo. Después de
tratamiento y de haber purificado por cromatografía en columna en
gel de sílice, se llevó, a partir de fracciones correspondientes,
1,0 g del compuesto del título a cristalización con éter de
petróleo, p. f. 73-75ºC.
Se agitaron a 50ºC durante 30 min 0,58 g (1,9
mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-etil-metanosulfonamida
(Ejemplo 1 g) en 40 ml de DMA junto con 0,15 g (5 mmol) de NaH (al
80%). Luego se añadió gota a gota una solución de 0,4 g (2 mmol) de
hidrocloruro de
4-metoxi-2-cloro-metil-piridina
en 5 ml de DMA y se calentó a 75ºC durante 2 h. Después de reacción
completa, se concentró en vacío, se mezcló con
hielo-agua, se extrajo con AE, se secó, se concentró
y se llevó a cristalización con diisopropil-éter. Se obtuvieron 0,5
g, p. f. 87-89ºC.
Se mezclaron 8,5 g (30 mmol) de
4-amino-6-benciloxi-2,2-dimetil-cromano
(Ejemplo 1 d) en 150 ml de THF, mediando agitación a TA, con 9 ml
(65 mmol) de trietilamina, y se agitaron durante 30 min, a
continuación se mezclaron con 3,5 ml (37,5 mmol) de cloruro de ácido
etanosulfónico, subiendo la temperatura a 40ºC. Luego se agitó a
45ºC durante 2 h y se trató análogamente al Ejemplo 1 e. Se
obtuvieron 8,8 g de un producto, p. f. 145-149ºC (en
agua).
Análogamente al Ejemplo 1 f, en una suspensión de
1 g (25 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento) en
75 ml de DMA a 10ºC, se icorporaron en porciones, 8,6 g (23 mmol) de
6-benciloxi-4-(etilsulfonil)amino-2,2-dimetil-cromano.
Después de haber agitado durante 2 h a TA, se añadieron gota a gota
1,6 ml (25 mmol) de yoduro de metilo, subiendo la temperatura a
40ºC. Luego se calentó durante 2 h a 35-40ºC, se
concentró en vacío, se trató con agua, el producto resinoso se
recogió con AE, se secó, se concentró y el residuo se cromatografió
en gel de sílice con una mezcla de n-heptano y AE
(1:1). A partir de correspondientes fracciones se llevaron 7,4 g del
producto a cristalización con una mezcla de éter de petróleo y
diisopropil-éter, p. f. 91-93ºC.
Se disolvieron 7,2 g (18,5 mmol) de
N-[6-benciloxi-2,2-dimetil-croman-4-il]-N-metil-etanosulfonamida
en 150 ml de una mezcla de THF y metanol (1:1) y se hidrogenaron en
un aparato sacudidor con Pd sobre carbón. Después de haberse
terminado la absorción de hidrógeno, se separó del catalizador por
filtración con succión, se concentró y el residuo se llevó a
cristalización con diisopropil-éter, 5,0 g, p. f.
160-162ºC.
Se hicieron reaccionar 2,1 g (7 mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-metil-etanosulfonamida
en DMA con carbonato de potasio y 0,9 ml (8 mmol) de éster etílico
de ácido bromoacético, análogamente al Ejemplo 6 a. Después del
tratamiento con una mezcla de diisopropil-éter y éter de petróleo se
obtuvieron 2,5 g de un producto cristalino, p. f.
92-94ºC.
e) El compuesto del título se obtuvo análogamente
al Ejemplo 8 a partir de 1,8 g del éster precedente, con hidruro de
litio y aluminio. A partir de un poco de diisopropil-éter
cristalizaron 1,3 g del producto. P. f. 89-92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 0,5 g del compuesto del
Ejemplo 11, análogamente al Ejemplo 9, en DMA con NaH y yoduro de
etilo. Después de haber purificado por cromatografía en columna en
gel de sílice, se llevaron 0,4 g del compuesto del título a
cristalización con éter de petróleo, p. f.
70-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 0,6 g (2 mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-metil-etanosulfonamida
(Ejemplo 11 c) en DMA con carbonato de potasio pulverizado y luego
con 0,505 g (2,2 mmol) de bromuro de 4-(metoxi-
carbonil)-bencilo. El producto se llevó a cristalización con diisopropil-éter, 0,72 g, p. f. 86-88ºC.
carbonil)-bencilo. El producto se llevó a cristalización con diisopropil-éter, 0,72 g, p. f. 86-88ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se saponificaron 0,6 g del éster del Ejemplo 13
en 50 ml de NaOH metanólico 1,5 M durante 1 h a 50ºC. Luego se
concentró en vacío, el residuo se mezcló con agua, se acidificó, se
añadió a ello THF hasta obtener una solución transparente, el
precipitado se filtró con succión, se lavó y se secó. Se obtuvieron
0,56 g del compuesto del título, p. f.
168-170ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En una suspensión de 1,2 g (30 mmol) de hidruro
de sodio (dispersión al 60 por ciento) en 75 ml de DMA se
incorporaron a 10ºC en porciones 8,9 g (25 mmol) de
6-benciloxi-4-(metilsulfonil)amino-2,2-dimetil-cromano
(Ejemplo 1 e). Después de haber agitado durante 2 h a TA, se
añadieron gota a gota 1,9 ml (30 mmol) de yoduro de metilo, subiendo
la temperatura a 50ºC. Luego se calentó a 50ºC durante 2 h, se
concentró en vacío, se trató con agua, el producto resinoso se
recogió con AE, se secó, se concentró y el residuo se cromatografió
en gel de sílice con una mezcla de n-heptano y AE
(2:1). A partir de las correspondientes fracciones se llevaron a
cristalización 7,4 g del producto con una mezcla de éter de petróleo
y diisopropil-éter (1:1), p. f. 114-116ºC.
Se disolvieron 7,3 g de
N-[6-benciloxi-2,2-dimetil-croman-4-il]-N-metil-metanosulfonamida
en 100 ml de una mezcla de THF y metanol (1:1) y se hidrogenaron en
un aparato sacudidor con Pd sobre carbón. Después de haberse
terminado la absorción de hidrógeno, se separó del catalizador por
filtración con succión, se concentró y el residuo se llevó a
cristalización con una mezcla de diisopropil-éter y éter de
petróleo, 5,2 g, p. f. 159-161ºC.
c) Se calentaron a 80ºC durante 30 min 0,82 g
(2,5 mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-metil-metanosulfonamida
en 60 ml de DMA con 0,83 g (6 mmol) de carbonato de potasio
pulverizado. Luego se añadieron a ello gota a gota a
50-60ºC 2 ml de
3-etoxi-1-bromo-propano,
se calentó a 110ºC durante 3 h, se concentró en vacío después del
enfriamiento, el residuo se trató con agua y con ácido clorhídrico
acuoso, se extrajo con AE, se secó, se concentró y el residuo oleoso
se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de
n-heptano y AE (3:1). A partir de correspondientes
fracciones se llevaron 0,74 g del compuesto del título a
cristalización con éter de petróleo, p. f.
61-63ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En una suspensión de 0,54 g (30 mmol) de hidruro
de sodio (dispersión al 60 por ciento) en 80 ml de DMA se
incorporaron en porciones a 10ºC 8,9 g (25 mmol) de
6-benciloxi-4-(metilsulfonil)amino-2,2-dimetil-cromano
(Ejemplo 1 e). Después de haber agitado durante 30 min a 50ºC se
añadieron gota a gota a TA 2,2 ml (22 mmol) de bromuro de
2-metoxi-etilo. Luego se calentó a
110ºC durante 1 h, se concentró en vacío, se trató con agua y con
ácido clorhídrico acuoso, el producto resinoso se recogió con AE, se
secó, se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice
con una mezcla de tolueno y AE (3:1). A partir de las
correspondientes fracciones se llevaron 2,2 g del producto a
cristalización con éter de petróleo, p. f.
66-68ºC.
Se disolvieron 6 g de
N-[6-benciloxi-2,2-dimetil-croman-4-il]-N-(2-metoxi-etil)-metanosulfonamida
en 100 ml de una mezcla de THF y metanol (1:1) y se hidrogenaron en
un aparato sacudidor con Pd sobre carbón. El producto bruto se llevó
a cristalización con diisopropil-éter, 4,6 g, p. f.
115-117ºC.
Se calentaron a 50ºC durante 30 min 2,65 g (8,0
mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-(2-metoxi-etil)-metanosulfonamida
en 100 ml de DMA con 0,48 g (10 mmol) de NaH (al 80%). Luego se
añadieron a ello gota a gota, análogamente al Ejemplo 6 a, 1,1 ml
(10 mmol) de éster etílico de ácido bromoacético, se calentó a 100ºC
durante 1 h, después del enfriamiento se concentró en vacío, el
residuo se trató con agua y con ácido clorhídrico acuoso, se extrajo
con AE, se secó, se concentró y el residuo oleoso se cromatografió
en gel de sílice con una mezcla de n-heptano y AE
(1:1). Se obtuvieron 3,2 g de un producto oleoso.
d) Se redujeron 2,1 g (5 mmol) del éster
precedente en 60 ml de THF con 10 ml de una solución 1 M de hidruro
de litio y aluminio en THF. Después de cromatografía en columna en
gel de sílice con una mezcla de n-heptano y AE
(1:1), se llevaron 1,4 g del compuesto del título a cristalización
con diisopropil-éter, p. f. 61-63ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar, análogamente al Ejemplo
9, 0,56 g (1,5 mmol) de
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2,2-dimetil-croman-4-il]-N-(2-metoxi-etil)-metanosulfonamida
(Ejemplo 16) en DMA con NaH y yoduro de etilo. Después de
cromatografía en columna con una mezcla de n-heptano
y AE (1:1) se obtuvieron 0,32 g de un producto oleoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a 90ºC durante 1 h 0,43 g de éster
etílico de ácido
4-[4-((2-metoxi-etil)-metanosulfonil-amino)-2,2-dimetil-croman-6-iloxi]-acético
(Ejemplo 16 c) en 6 ml de
2-metoxi-etilamina. Análogamente a
los Ejemplos 5 b y 6 b, se obtuvieron 0,42 g de un producto
oleoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 2,0 g (6 mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-(2-metoxi-etil)-metanosulfonamida
(Ejemplo 16 b), análogamente al Ejemplo 5 a, con carbonato de
potasio y éster etílico de ácido
4-bromo-butírico. Se obtuvieron 2,85
g de un producto oleoso.
b) Se obtuvo el compuesto del título, reduciendo
0,6 g (1,35 mmol) del éster precedente en THF con 2 ml de una
solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF, 0,46 g de un
producto oleoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar durante 2 h a 90ºC 0,55 g
de éster etílico de ácido
4-[4-((2-metoxi-etil)-metanosulfonil-amino)-2,2-dimetil-croman-6-iloxi]-butírico
(Ejemplo 19 a) en 4 ml de
2-amino-etanol, 0,6 g de un producto
oleoso.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar, análogamente al Ejemplo 1
g, 0,5 g (1,5 mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-(2-metoxi-etil)-metanosulfonamida
(Ejemplo 16 b) con carbonato de potasio y
3-etoxi-1-bromo-propano.
Después de la cromatografía en columna en gel de sílice con una
mezcla de n-heptano y AE (5:1), se obtuvieron 0,35 g
de un producto oleoso.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 11 b, en una suspensión
de 0,82 g (27 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 80 por
ciento) en 100 ml de DMA se incorporaron a 10ºC, en porciones, 7,5 g
(20 mmol) de
6-benciloxi-4-(etilsulfonil)amino-2,2-dimetil-cromano
(Ejemplo 11 a). Después de haber agitado durante 2 h a TA se
añadieron gota a gota 2,4 ml (26,2 mmol) de bromuro de
1-propilo. Después del tratamiento se cromatografió
el residuo en gel de sílice con una mezcla de
n-heptano y AE (1:1) y a partir de las
correspondientes fracciones se llevaron 6,0 g del producto a
cristalización con éter de petróleo, p. f.
102-103ºC.
Se disolvieron 6,0 g de
N-[6-benciloxi-2,2-dimetil-croman-4-il]-N-(1-propil)-etanosulfonamida
en 150 ml de una mezcla de THF y metanol (1:1) y se hidrogenaron con
Pd sobre carbón en un aparato sacudidor, 4,4 g de un producto, p. f.
173-175ºC (en éter de petróleo).
Se hicieron reaccionar 0,72 g (2,2 mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-metil-etanosulfonamida,
análogamente al Ejemplo 6 a, con carbonato de potasio y éster
etílico de ácido bromoacético, 0,74 g del producto, p. f.
62-64ºC (en una mezcla de éter de petróleo y
diisopropil-éter).
d) El compuesto del título se obtuvo a partir de
0,15 g del éster precedente con 4 ml de
2-metoxi-etilamina (durante 1 h a
90ºC) (análogamente al Ejemplo 6 b), 0,13 g del producto, p. f.
94-95ºC (en ácido clorhídrico acuoso).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 0,15 g de éster etílico de
ácido
4-[4-((1-propil)-etanosulfonil-amino)-2,2-dimetil-croman-6-iloxi]-acético
en 4 ml de
3-etoxi-1-propilamina
(durante 1 h a 95ºC), análogamente a los Ejemplos 5b) y 6b), 0,16 g
de un producto oleoso.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 0,19 g (0,45 mmol) de
éster etílico de ácido
4-[4-((1-propil)-etanosulfonil-amino)-2,2-dimetil-croman-6-iloxi]-acético
(Ejemplo 22 c) en 3 ml de
N-(2-etilamino)piperidina (durante 2 h a
100ºC). Se obtuvieron 0,22 g del compuesto del título como un
producto resinoso.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 0,491 g (1,5 mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-(1-propil)-etanosulfonamida
(Ejemplo 22 b) en DMA con NaH y bromuro de
2-metoxi-etilo. Se obtuvieron 0,27 g
del compuesto del título a partir de éter de petróleo, p. f.
78-80ºC.
a) Se hicieron reaccionar 2,83 g
(10 mmol) de
(2,2-dimetil-croman-4-il)-metil-amida
de ácido etanosulfónico (preparada a partir de
2-hidroxi-acetofenona, análogamente
a los Ejemplos 1a, c, d, para formar
4-amino-2,2-dimetil-cromano
y luego, de manera análoga a los Ejemplos 11 a, b), se sdisolvieron
en 16 ml de ácido acético y se mezclaron gota a gota con una
solución de 1,62 g (10 mmol) de cloruro de yodo en 16 ml de ácido
acético. Después de 4 h a TA la mezcla se concentró y se mezcló con
cloruro de metileno. Se lavó a neutralidad con una solución de
hidrogenocarbonato de sodio, se secó y el disolvente se eliminó en
vacío. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna
(agente eluyente: mezcla de heptano y AE 1:1), y se obtuvieron 1,4 g
(34%) de
(6-yodo-2,2-dimetil-croman-4-il)-metil-amida
de ácido etanosulfónico como un material sólido (p. f.
87-92ºC).
b) Se disolvieron 410 mg (1 mmol) de
(6-yodo-2,2-dimetil-croman-4-il)-metil-amida
de ácido etanosulfónico en 5 ml de tolueno y se añadieron 130 mg (1
mmol) de ácido tiofeno-borónico, 40 mg de
paladio-tetrakis(trifenilfosfina) en 5 ml de
etanol y 1,1 ml de una solución 2 molar de carbonato de cesio. Se
agitó a 80ºC durante una noche. Después de haber eliminado el
disolvente, se recogió en cloruro de metileno y se lavó con agua.
Después de haber secado y eliminado el disolvente, el residuo
obtenido se purificó por cromatografía en columna (agente eluyente:
mezcla de heptano y acetato de etilo 1:1), y se obtuvieron 260 mg
(71%) de
(2,2-dimetil-6-tiofen-2-il-croman-4-il)-metil-amida
de ácido etanosulfónico como un aceite.
Se agitaron durante 1 h a TA 0,7 g (2,5 mmol) de
N-[2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-il]-N-metil-metanosulfonamida
(Ejemplo 15 b) en 2,5 ml de DMF junto con 11,6 g (5,2 mmol) de una
base de fosfazeno
[terc.-butilimino-tri(pirrolidino)-fosforano].
Luego se añadieron 0,48 g (2,6 mmol) de hidrocloruro de cloruro de
dietilamino-propilo y se calentó a 100ºC durante 8
h. Después de haberse eliminado el disolvente en vacío, el residuo
se recogió en AE y se lavó con agua. Después de haber secado sobre
sulfato de magnesio y cromatografiado sobre una corta columna de gel
de sílice,se obtuvieron 0,48 g de
N-[6-(3-dietilamino-propoxi)-2,2-dimetil-croman-4-il]-N-metil-metanosulfonamida
en forma de un material sólido vítreo.
Canales de I_{sK} de seres humanos, ratas o
cobayas se expresaron en oocitos de Xenopus. Para ello se
aislaron primeramente oocitos de Xenopus Laevis y se
desfolicularon. A continuación, se inyectó en estos oocitos un ARN
que codificaba I_{sK}, sintetizado in vitro. Después de la
expresión de la proteína de I_{sK} durante 2-8
días se midieron en los oocitos con la técnica de
Voltaje-Clamp de Dos Microelectrodos las
intensidades de corriente de I_{sK}. Los canales de I_{sK} se
activaron en este caso por regla general con unos saltos de tensión
eléctrica a -10 mV que duraban 15 s. El baño se enjuagó a su través
con una solución que tenía la siguiente composición: NaCl 96 mM, KCl
2 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgCl_{2} 1 mM, HEPES 5 mM (valorada con
NaOH a pH 7,5). Estos experimentos se llevaron a cabo a la
temperatura ambiente. Para la comprobación de los datos y el
análisis se emplearon: un amplificador Geneclamp (Axon Instruments,
Foster City, EE.UU.) y el convertidor de CC/CA y el programa lógico
(software) de MacLab (de ADInstruments Castle Hill, Australia). Las
sustancias conformes al invento se ensayaron, añadiéndolas a la
solución del baño en diferentes concentraciones. Los efectos de las
sustancias se calcularon como inhibición porcentual de la intensidad
de corriente de control del I_{sK}, que se obtuvo cuando a la
solución no se le había añadido ninguna sustancia. Los datos se
extrapolaron a continuación con la ecuación de Hill, a fin de
determinar las concentraciones inhibidoras de 50%, CI_{50}, para
las respectivas sustancias.
A.E. Busch, H.-G. Kopp, S.
Waldegger, I. Samarzija, H. SüBbrich, G.
Raber, K. Kunzelmann J.P. Ruppersberg y F.
Lang; "Inhibition of both exogenously expressed I_{sK}
and endogenous K^{+} channels in Xenopus oocytes by isosorbide
dinitrate"; J. Physiol. 491 (1995),
735-741;
T. Takumi, H. Ohkubo y S.
Nakanishi; "Cloning of a membrane protein that induces a
slow voltage-gated potassium current"; Science
242 (1989), 1.042-1.045;
M.D. Varnum, A.E. Busch, C.T.
Bond, J. Maylie y J.P. Adelman; "The minK
channel underlies the cardiac potassium current and mediates
species-specific responses to protein kinase";
C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993),
11.528-11.532.
Del modo descrito, mediando utilización de la
proteína de I_{sK} humana se determinaron para los compuestos
conformes al invento los siguientes valores de CI_{50}:
| Compuesto | CI_{50} [\muM] |
| Ejemplo 1 | 0,43 |
| Ejemplo 2 | 1,71 |
| Ejemplo 3 | 6,36 |
| Ejemplo 8 | 7,43 |
| Ejemplo 9 | 0,69 |
| Ejemplo 10 | \sim 8 |
| Ejemplo 15 | 0,32 |
| Ejemplo 17 | \sim 1 |
| Ejemplo 21 | 1,74 |
| Ejemplo 22 | \sim 3 |
| Ejemplo 23 | 2,49 |
| Ejemplo 26 | 0,38 |
Claims (17)
1. Compuestos de la Fórmula I,
en la que
significan:
R(1) y
R(2)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo,
- \quad
- que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
o
R(1) y
R(2)
- \quad
- en común, una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C;
R(3)
R(10)-C_{n}H_{2n}-NR(11)-
ó
R(10)-C_{n}H_{2n}-,
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} en los grupos C_{n}H_{2n} estar reemplazado por -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}- ó -NR(12a)-;
- \quad
- R(12a) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- R(10) hidrógeno, metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF_{3}, C_{2}F_{5} ó C_{3}F_{7};
- \quad
- n \hskip0,6cm cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
- \quad
- R(11) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(10) y R(11)
- \quad
- en común un enlace, siempre y cuando n no sea menor que 3;
o
R(3) en común con
R(4)
- \quad
- una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} de la cadena de alquileno estar reemplazado por -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}- ó -NR(12a)-;
- \quad
- R(12a) hidrógeno, metilo o etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(14)- ó -CONR(14)-;
- \quad
- R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C,
- \quad
- -C_{y}H_{2y}-OR(12b), -C_{y}H_{2y}-NR(12b)_{2};
- \quad
- R(12b) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- y \hskip0,6cm 2 ó 3;
- \quad
- R(13) H, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), {}\hskip1cm -OR(17), -COOR(17), fenilo o pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidi- {}\hskip1cm nilo o piridazinilo,
- \quad
- estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo, aminosulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- en común una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- ó -N-(bencilo)-;
R(17) hidrógeno,
alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de
C,
- \quad
- -C_{x}H_{2x}OR(12c);
- \quad
- R(12c) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- x \hskip0,6cm 2 ó 3;
- \quad
- r \hskip0,6cm cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20;
R(6)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18),
tienilo, furilo o pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o
{}\hskip0,7cm piridazinilo,
{}\hskip0,7cm piridazinilo,
- \quad
- estando el heterociclo sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- Y \hskip0,6cm -O-, -CO-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}-O-, -SO_{2}NR(12d)-, -NR(12d)- ó -CONR(12d)-;
- \quad
- efectuándose el enlace al núcleo de benceno en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
- \quad
- R(12d) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- s \hskip0,6cm 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(18) fenilo sustituido, que lleva uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de NO_{2}, CN, {}\hskip0,8cm NH_{2}, N(metilo)_{2}, OH, etilo, -COOH, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH_{2}, -CON(metilo)_{2};
- \quad
- o
- \quad
- R(18) pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, que lleva uno ó {}\hskip0,8cm 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, {}\hskip0,8cm etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- o
- \quad
- R(18) -OR(19), -SO_{2}R(19), -NR(19)R(20),
- \quad
- -CONR(19)R(20);
- \quad
- R(19) y R(20)
- \quad
- independientemente uno de otro, C_{t}H_{2t}-R(21);
- \quad
- t \hskip0,6cm cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- R(21)
- hidrógeno, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -NR(22)R(23), -OR(24), fenilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, estando fenilo, tienilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- ó -N(bencilo)-;
- \quad
- R(24) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(5), R(7) y
R(8),
- \quad
- independientemente unos de otros, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(12e) o NR(12e)R(12f);
- \quad
- R(12e) y R(12f)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno,
OR(12g) ó
OCOR(12g);
- \quad
- R(12g) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
B \hskip0,5cm
hidrógeno;
o
R(9) y
B
- \quad
- en común, un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
2. Compuestos de la Fórmula I según la
reivindicación 1, en los que significan:
R(1) y
R(2)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, CF_{3} o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
o
R(3)
R(10)-C_{n}H_{2n}-;
- \quad
- R(10) metilo, CF_{3} ó C_{2}F_{5};
- \quad
- n \hskip0,6cm cero, 1 ó 2;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(14)- ó -CONR(14)-;
- \quad
- R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -C_{y}H_{y}-OR(12b), -C_{y}H_{y}-NR(12b)_{2};
- \quad
- R(12b) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- y \hskip0,6cm 2 ó 3;
- \quad
- R(13) H, CF_{3}, C_{2}F_{5}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), {}\hskip0,8cm -COOR(17), fenilo o pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o pirida- {}\hskip0,8cm zinilo,
- \quad
- estando el fenilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonil-amino;
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- ó -N-(bencilo)-;
- \quad
- R(17) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -C_{x}H_{2x}OR(12c);
- \quad
- R(12c) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- x \hskip0,6cm 2 ó 3;
- \quad
- r \hskip1,6cm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12;
R(6)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18),
tienilo, furilo o pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o {}\hskip0,7cm
piridazinilo,
- \quad
- estando el tienilo, el furilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, sulfamoílo, metilsul-fonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- Y \hskip0,6cm -O-, -CO-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}-O-, -SO_{2}NR(12d)-, -NR(12d)- ó -CONR(12d)-;
- \quad
- efectuándose el enlace al núcleo de benceno en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
- \quad
- R(12d) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- s \hskip0,6cm 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(18) fenilo sustituido, que lleva uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de NH_{2}, {}\hskip0,9cm N(metilo)_{2}, OH, etilo, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH_{2}, -CON(metilo)_{2};
- \quad
- o
R(18) pirrolilo,
imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo o piridazinilo, que lleva uno ó 2 {}\hskip0,8cm
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo,
{}\hskip0,8cm metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
{}\hskip0,8cm metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
o
R(18) -OR(19),
-NR(19)R(20),
-CONR(19)R(20);
- \quad
- R(19) y R(20)
- \quad
- independientemente uno de otro, C_{t}H_{2t}-R(21);
- \quad
- t \hskip0,6cm cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(21) hidrógeno, CF_{3}, -NR(22)R(23), -OR(24), fenilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo,
- \quad
- estando el fenilo, el tienilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\newpage
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH- ó -N(CH_{3})-;
- \quad
- R(24) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(5), R(7) y
R(8)
- \quad
- independientemente unos de otros, hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(12e);
- \quad
- R(12e) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno u
OH;
B \hskip0,5cm
hidrógeno;
o
R(9) y
B
en común, un
enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
3. Compuestos de la Fórmula I según las
reivindicaciones 1 a 2, en los que significan:
R(1) y
R(2)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, CF_{3} o alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
o
R(1) y
R(2)
- \quad
- en común, una cadena de alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C;
R(3) metilo o
etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r}-,
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CO-O-, -O-CO-, -NR(14)- ó -CONR(14)-;
- \quad
- R(14) hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
- \quad
- R(13) hidrógeno, CF_{3}, -NR(15)R(16), -CONR(15)- R(16), -OR(17), -COOR(17), fenilo, pirrolilo, imida- {}\hskip0,9cm zolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo,
- \quad
- estando el fenilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(15) y R(16)
- \quad
- en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -NH- ó -N(CH_{3});
- \quad
- R(17) hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
- \quad
- r \hskip0,7cm 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7;
R(6)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18),
tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o
{}\hskip0,7cm piridazinilo,
{}\hskip0,7cm piridazinilo,
- \quad
- estando el tienilo, el furilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, metilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- Y \hskip0,6cm -O- ó -CONR(12d)-;
- \quad
- efectuándose el enlace al núcleo de benceno en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
- \quad
- R(12d) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- s \hskip0,6cm 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(18) fenilo sustituido, que lleva uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de NH_{2}, {}\hskip0,9cm N(metilo)_{2}, OH, -COOmetilo, -COOetilo, -CON(metilo)_{2};
- \quad
- o
R(18) pirrolilo,
imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo o piridazinilo que lleva 1 ó 2 susti-
{}\hskip0,9cm tuyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
{}\hskip0,9cm dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
{}\hskip0,9cm tuyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
{}\hskip0,9cm dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
o
R(18)
-OR(19) o
-CONR(19)R(20);
- \quad
- R(19) y R(20)
- \quad
- independientemente uno de otro, C_{t}H_{2t}-R(21);
- \quad
- t \hskip0,6cm cero, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(21) hidrógeno, CF_{3}, -NR(22)R(23), -OR(24),
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH- ó -N(CH_{3})-;
- \quad
- R(24) hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
R(5), R(7) y
R(8)
- \quad
- hidrógeno,
R(9) hidrógeno u
OH;
B \hskip0,5cm
hidrógeno;
o
R(9) y
B
- \quad
- en común, un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
\newpage
4. Compuestos de la Fórmula I según las
reivindicaciones 1 a 3, en los que significan:
R(1) y
R(2)
- \quad
- Metilo;
R(3) metilo o
etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r}-,
- \quad
- pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-;
- \quad
- R(13) hidrógeno, CF_{3};
- \quad
- r \hskip0,6cm 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7;
R(6)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18),
tienilo, pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo o
{}\hskip0,8cm piridazinilo,
{}\hskip0,8cm piridazinilo,
- \quad
- estando el tienilo y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- Y \hskip0,6cm -O-;
- \quad
- s \hskip0,6cm 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(18) pirrolilo,
imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo o piridazinilo, que lleva uno ó 2
{}\hskip0,9cm sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, metoxi, dimetilami-
{}\hskip0,9cm no, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
{}\hskip0,9cm sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, metoxi, dimetilami-
{}\hskip0,9cm no, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- o
- \quad
- R(18) -OR(19) ó -CONR(19)R(20);
- \quad
- R(19) y R(20)
- \quad
- independientemente uno de otro, C_{t}H_{2t}-R(21);
- \quad
- t \hskip0,6cm cero, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(21) hidrógeno, CF_{3}, -NR(22)R(23), -OR(24);
- \quad
- R(22) y R(23)
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
- \quad
- R(24) hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C;
R(5), R(7) y
R(8)
- \quad
- hidrógeno;
R(9)
hidrógeno;
B \hskip0,5cm
hidrógeno.
5. Compuestos de la Fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 4 y sus sales fisiológicamente
compatibles, para su aplicación como medicamentos.
6. Preparado farmacéutico que contiene una
cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible de la misma como sustancia activa,
conjuntamente con materiales de vehículo y aditivos
farmacéuticamente aceptables y eventualmente además una o varias
otras sustancias activas farmacológicas.
7. Utilización de un compuesto de la Fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un
medicamento con efecto bloqueador de los canales de K^{+},
destinado a la terapia y profilaxia de enfermedades mediadas por
canales de K^{+}.
8. Utilización de un compuesto de la Fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un
medicamento destinado a la inhibición de la secreción de ácidos
gástricos.
9. Utilización de un compuesto de la Fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un
medicamento destinado a la terapia o profilaxia de úlceras del
estómago o de la región intestinal.
10. Utilización de un compuesto de la Fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un
medicamento destinado a la terapia o profilaxia de la esofagitis de
reflujo.
11. Utilización de un compuesto de la Fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un
medicamento destinado a la terapia o profilaxia de enfermedades del
tipo de diarreas.
12. Utilización de un compuesto de la Fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un
medicamento destinado a la terapia o profilaxia de todos los tipos
de arritmias, inclusive arritmias atriales, ventriculares y
supraventriculares.
13. Utilización de un compuesto de la Fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un
medicamento destinado a la terapia o profilaxia de trastornos del
ritmo cardíaco que pueden ser solventados por prolongación del
potencial de acción.
14. Utilización de un compuesto de la Fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un
medicamento destinado a la terapia o profilaxia de la fibrilación
atrial o del aleteo atrial.
15. Utilización de un compuesto de la Fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un
medicamento destinado a la terapia o profilaxia de arritmias de
reentrada o para la evitación de la muerte cardíaca repentina como
consecuencia de fibrilación ventricular.
16. Utilización de un compuesto de la Fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un
medicamento destinado a la terapia de la insuficiencia cardíaca.
17. Utilización de un compuesto de la Fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un
medicamento destinado a la inhibición de la secreción estimulada de
ácidos gástricos, a la terapia o profilaxia de úlceras del estómago
o de la región intestinal, de la esofagitis de reflujo, de
enfermedades del tipo de diarreas, para la terapia o profilaxia de
arritmias, inclusive arritmias atriales, ventriculares y
supraventriculares, de la fibrilación atrial y del aleteo atrial, y
de arritmias de reentrada, o para la evitación de la muerte cardíaca
repentina como consecuencia de la fibrilación ventricular.
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