ES2234044T3 - Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio. - Google Patents
Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION HACE REFERENCIA A COMPUESTOS CON LA FORMULA I, EN LA QUE X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, R(3), R(4) Y R(5) TIENEN LOS SIGNIFICADOS CITADOS EN LOS ANEXOS, A SU OBTENCION Y A SU APLICACION , ESPECIALMENTE COMO MEDICAMENTOS. ESTOS COMPUESTOS ACTUAN SOBRE EL CANAL DE POTASIO ABIERTO MEDIANTE ADENOSINMONOFOSFATO CICLICO (CAMP), O BIEN SOBRE EL CANAL I KS , Y SON IDONEOS COMO MEDICAMENTOS ACTIVOS, POR EJEMPLO, EN LA PROFILAXIS Y TERAPIA DE ENFERMEDADES CORONARIAS, ESPECIALMENTE ARRITMIAS, EN EL TRATAMIENTO DE ULCERA DE ESTOMAGO E INTESTINO O EN EL TRATAMIENTO DE DIARREAS.
Description
Compuestos anulares de siete miembros,
condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del
canal de potasio.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I
en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2,
Y3, Y4, R(3), R(4) y R(5) tienen los
significados indicados en lo que sigue, a su preparación y a su
empleo, en particular en medicamentos. Los compuestos influyen sobre
el canal de potasio o el canal de I_{Ks} abierto por adenosina
monofosfato cíclico (AMPc) y se adecuan de manera extraordinaria
como principios activos medicamentosos, por ejemplo para la
profilaxis y terapia de enfermedades circulatorias del corazón, en
particular de arritmias, para el tratamiento de úlceras del tramo
gastrointestinal o para el tratamiento de enfermedades
diarreicas.
En la química de medicamentos se elaboró
intensamente en los últimos años la clase de los derivados de
4-acilaminocromano o sus homólogos y análogos. El
representante más destacado de esta clase es la cromacalima de la
fórmula A, un ejemplo de un homólogo es el compuesto de la fórmula B
(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763).
En el caso de la cromacalima y otros derivados de
4-acilaminocromano relacionados se trata de
compuestos con un efecto relajante sobre los órganos musculares
lisos, de modo que se utilizan para reducir la presión sanguínea
incrementada como consecuencia de una relajación del músculo de los
vasos y en el tratamiento del asma como consecuencia de la
relajación de la musculatura lisa de las vías respiratorias. Todos
estos preparados tienen en común el que actúan sobre el plano
celular, por ejemplo de células de músculos lisos y allí conducen a
una apertura de determinados canales de K^{+} sensibles a ATP. El
aumento de la carga negativa en la célula (hiperpolarización)
inducida por la salida de iones K^{+} se opone, a través de
mecanismos secundarios, al aumento de la concentración de Ca^{2+}
intracelular y, con ello, a una activación de la célula que, por
ejemplo, conduce a una contracción del músculo.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención se diferencian estructuralmente de estos derivados de
acilamino en particular por el reemplazo del grupo acilamino por una
función sulfonilamino. Mientras que la cromacalima (fórmula A) así
como el homólogo de la fórmula B y compuestos de acilamino análogos
actúan como abridores de canales de K^{+} sensibles a ATP, los
compuestos de la fórmula I con la estructura sulfonilamino de
acuerdo con la invención no muestran, sin embargo, ningún efecto
abridor sobre este canal de K^{+}(ATP), sino
sorprendentemente un fuerte y específico efecto bloqueante (de
cierre) sobre un canal de K^{+} que es abierto por adenosina
monofosfato cíclico (AMPc) y que se diferencia básicamente del canal
de K^{+} (ATP) mencionado. Investigaciones recientes demuestran
que este canal de K^{+} (AMPc) identificado en el tejido del
intestino grueso es muy similar, posiblemente incluso idéntico al
canal de I_{Ks} identificado en el músculo del corazón. De hecho,
para los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se
pudo demostrar un fuerte efecto bloqueante sobre el canal de
I_{Ks} en cardiomiocitos de cobayas, al igual que también sobre el
canal de I_{sK} expresado en oocitos de Xenopus. Como consecuencia
de este bloqueo del canal de K^{+} (AMPc) o del canal de I_{Ks},
los compuestos de acuerdo con la invención se desarrollan en el
organismo vivo efectos farmacológicos de una elevada utilidad
terapéutica.
Junto a los derivados de cromacalima o
acilaminocromano antes mencionados, se describen en la bibliografía
también compuestos con una estructura de
4-sulfonilaminocromano, pero que se diferencian en
la estructura o en el efecto biológico claramente de los compuestos
de la fórmula I de acuerdo con la invención. Así, en el documento
EP-A-
315 009 se describen derivados de cromano con una estructura de 4-fenilsulfonilamino que se distinguen por propiedades antitrombóticas y antialérgicas. En el documento EP-A-389861 y el documento EP-A-370 901 se describen derivados de 3-hidroxicromano con un grupo 4-sulfonilamino que son descritos como activadores de canales de K^{+} (ATP) o que disponen de efectos sobre el sistema nervioso central. Otros derivados de 4-sulfonilaminocromano se describen en Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769-773: "N-sulfonamines of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors".
315 009 se describen derivados de cromano con una estructura de 4-fenilsulfonilamino que se distinguen por propiedades antitrombóticas y antialérgicas. En el documento EP-A-389861 y el documento EP-A-370 901 se describen derivados de 3-hidroxicromano con un grupo 4-sulfonilamino que son descritos como activadores de canales de K^{+} (ATP) o que disponen de efectos sobre el sistema nervioso central. Otros derivados de 4-sulfonilaminocromano se describen en Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769-773: "N-sulfonamines of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors".
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I,
en
donde:
- X1
- significa -O- o -CR(1)R(2)-;
- \quad
- R(1) y R(2) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno CF_{3}, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
- X2
- significa -CR(1)R(2)-,
- \quad
- estando definidos los radicales R(1) y R(2) como se indica en X1, pero siendo independientes de los significados de los radicales en X1;
- X3
- significa -CR(1)R(2)-,
- \quad
- estando definidos los radicales R(1) y R(2) como se indica en X1, pero siendo independientes de los significados de los radicales en X1;
- X4
- significa -CR(1)R(2)- o -CR(OR(30))-;
- \quad
- estando definidos los radicales R(1) y R(2) como se indica en X1, pero siendo independiente de los significados de los radicales en X1;
- \quad
- R(30) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o acilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
Y1, Y2, Y3 e Y4
significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, -CR(12)-;
- \quad
- los radicales R(12) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, -Z-C_{m}H_{2m}-R(13) o fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- Z significa -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR(14)-, -NR(14)- o -CONR(14)-;
- R(14)
- significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- m significa cero, 1, 2 ó 3;
- R(13)
- significa hidrógeno, CF_{3}, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(30a), fenilo, tienilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
- \quad
- estando fenilo, tienilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) y R(16) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(15) y R(16) significan
- \quad
- juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(bencilo)-;
- \quad
- R(30a) significa
- \quad
- hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o acilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
- R(3)
- significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,
- \quad
- R(17) significa metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o CF_{3};
- \quad
- x significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
- R(4)
- significa -C_{r}H_{2r}-R(20),
- \quad
- pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} por -O-, -NR(21)- o -CONR(21)-;
- \quad
- R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
- \quad
- R(20) metilo, CF_{3} o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de ;C
- R(5)
- significa hidrógeno;
en todas sus formas estereoisómeras
y mezclas de las mismas en relaciones arbitrarias, así como sus
sales fisiológicamente
compatibles.
Son en particular especialmente preferidos
compuestos de la fórmula I, en donde:
- X1
- significa -O- o -CH_{2}-;
- X2
- significa -CR(1)R(2)-,
- \quad
- R(1) y R(2) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- X3
- significa -CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-;
- X4
- significa -CH_{2}- o -CHOH-;
Y1, Y2, Y3 e Y4
significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, -CR(12)-;
- \quad
- los radicales R(12) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, -Z-C_{m}H_{2m}-R(13);
- \quad
- Z significa -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR(14)-, -NR(14)- o -CONR(14)-;
- \quad
- R(14) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- m significa cero, 1, 2 ó 3;
- R(13)
- significa hidrógeno, CF_{3}, -NR(15)R(16), fenilo, piperidilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, piridilo, tienilo o imidazolilo;
- \quad
- R(15) y R(16) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- R(3)
- significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,
- \quad
- R(17) significa metilo;
- \quad
- x significa cero, 1, 2 ó 3;
- R(4)
- significa -C_{r}H_{2r}-R(20),
- \quad
- pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} por -O-, -CO-O-, -O-CO-, -NR(21)- o -CONR(21)-;
- \quad
- R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C:
- \quad
- r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(20) significa metilo, CF_{3} o piridilo;
- R(5)
- significa hidrógeno;
en todas sus formas estereoisómeras
y mezclas de las mismas en relaciones arbitrarias, así como sus
sales fisiológicamente
compatibles.
Son muy particularmente especialmente preferidos
compuestos de la fórmula I, en la que:
- X1
- significa -O-;
- X2
- significa -CR(1)R(2)-,
- \quad
- R(1) y R(2) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- X3
- significa -CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-;
- X4
- significa -CH_{2}-;
- Y1
- significa CH;
- Y2
- significa CH;
- Y4
- significa CH;
- Y3
- significa -CR(12)-;
- \quad
- R(12) significa
- \quad
- F, Cl, Br, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, -Z-C_{m}H_{2m}-R(13);
- \quad
- Z significa -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR(14)- o -CONR(14)-;
- \quad
- R(14) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- m significa 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(13) significa hidrógeno, CF_{3}, piridilo o fenilo;
- R(3)
- significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,
- \quad
- R(17) significa metilo;
- \quad
- x significa cero, 1 ó 2;
- R(4)
- significa -C_{r}H_{2r}-R(20),
- \quad
- pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2}r por -O-, -CO-O-, -O-CO- o -CONR(21)-;
- \quad
- R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(20) significa metilo ó CF_{3};
- R(5)
- significa hidrógeno;
en todas sus formas estereoisómeras
y mezclas de las mismas en relaciones arbitrarias, así como sus
sales fisiológicamente
compatibles.
Los radicales alquilo y los radicales alquileno
pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto es también válido
para los radicales alquileno de las fórmulas C_{n}H_{2n},
C_{m}H_{2m}, C_{x}H_{2x} y C_{r}H_{2r}. Los radicales
alquilo y los radicales alquileno pueden ser también de cadena
lineal o ramificados cuando están sustituidos o están contenidos en
otros radicales, por ejemplo en un radical alcoxi o en un radical
alquilmercapto o en un radical alquilo fluorado. Ejemplos de
radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo,
heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo,
tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo,
nonadecilo, eicosilo. Los radicales divalentes derivados de estos
radicales, por ejemplo metileno, 1,1-etileno,
1,2-etileno, 1,1-propileno,
1,2-propileno, 2,2-propileno,
1,3-propileno, 1,4-butileno,
1,5-pentileno,
2,2-dimetil-1,3-propileno,
1,6-hexileno, etc. son ejemplos de radicales
alquileno. Ejemplos de radicales acilo son formilo, acetilo,
propionilo, n-butirilo o isobutirilo.
Como heterociclos con contenido en N con 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C son válidos, en particular, los
sistemas aromáticos 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4-
ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó
5-pirazolilo,
1,2,3-triazol-1-, -4- ó
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- ó
-5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 2-, 4- ó
5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- ó
5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- ó
-5-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo
ó -5-ilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo. 3-,
4- ó 5-isotiazolilo,
1,3,4-tiadiazol-2- ó
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- ó
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- ó
-5-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-,
5- ó 6-pirimidinilo, 3- ó
4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó
7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó
7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-cinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u
8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-ftalazinilo.
Particularmente preferidos son los heterociclos
con contenido de N pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.
Tienilo representa tanto 2- como también
3-tienilo.
Radicales fenilo monosustituidos pueden estar
sustituidos en la posición 2, la 3 o en la 4, y disustituidos en la
posición 2,3, 2,4, 2,5, 3,4 ó 3,5. Lo correspondiente es válido
respectivamente de forma análoga también para los heterociclos con
contenido en N o el radical tiofeno.
En el caso de la disustitución de un radical, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Si los compuestos I contienen uno o varios grupos
de carácter ácido o básico o bien uno o varios heterociclos de
carácter básico, entonces son también objeto de la invención las
correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente compatibles,
en particular las sales farmacéuticamente utilizables. Así, se
pueden utilizar los compuestos de la fórmula I que portan grupos
ácido, por ejemplo uno o varios grupos de COOH, por ejemplo, en
forma de sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio
o potasio, o en forma de sales de metales alcalinotérreos, por
ejemplo sales de calcio o magnesio, o en forma de sales de amonio,
por ejemplo en forma de sales con amoníaco o aminas orgánicas o
aminoácidos. Compuestos de la fórmula I que portan uno o varios
grupos de carácter básico, es decir protonizables, o contienen uno o
varios anillos heterocíclicos de carácter básico, también se pueden
utilizar en forma de sus sales por adición de ácidos
fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, por
ejemplo en forma de hidrocloruros, fosfatos, sulfatos,
metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleinatos, fumaratos,
malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos de la fórmula I
contienen al mismo tiempo grupos de carácter ácido y básico en la
molécula, entonces pertenecen a la invención, junto a las formas de
sales mencionadas, también sales internas, las denominadas betaínas.
Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula
I según procedimientos usuales, por ejemplo por reunión con un ácido
o una base en un disolvente o agente dispersante o también mediante
intercambio de aniones a partir de otras sales.
Los compuestos de la fórmula I pueden
presentarse, en el caso de una correspondiente sustitución, en
formas estereoisómeras. Si los compuestos de la fórmula I contienen
uno o varios centros de asimetría, entonces éstos pueden presentar,
independientemente uno de otro, la configuración S o la
configuración R. A la invención pertenecen todos los posibles
estereoisómeros, por ejemplo enantiómeros o diastereoisómeros, y
mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo
enantiómeros y/o diastereoisómeros, en relaciones arbitrarias. Los
enantiómeros, por ejemplo, pertenecen por lo tanto a la invención en
forma pura en cuanto a los enantiómeros, tanto como antípodas
levógiros como también como dextrógiros, y también en forma de
mezclas de los dos enantiómeros en diferentes relaciones o en forma
de racematos. En el caso de estar presente una isomería cis/trans,
tanto la forma cis como también la forma trans y mezclas de estas
formas están abarcadas por la invención. La preparación de
estereoisómeros individuales puede efectuarse, en caso deseado, por
separación de una mezcla según métodos usuales o, por ejemplo, por
síntesis estereoselectiva. En el caso de presentarse átomos de
hidrógeno móviles, la presente invención abarca también todas las
formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar
por diferentes procedimientos químicos. Así, por ejemplo, se obtiene
un compuesto de la fórmula I
a) haciendo reaccionar un compuesto
de la fórmula IIa o de la fórmula
IIb,
en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2,
Y3, Y4 y R(5) poseen los significados antes indicados y L
significa un grupo lábil nucleófugo, en particular un grupo lábil
nucleófugo usual tal como, por ejemplo, F, Cl, Br, I,
metanosulfoniloxi, o p-toluenosulfoniloxi, de manera
en sí conocida, con una sulfonamida o su sal de la fórmula
III,
en donde R(3) y R(4)
poseen los significados antes indicados y M representa hidrógeno o,
preferiblemente, representa un átomo de un metal, de manera
particularmente preferida representa litio, sodio o potasio o, en el
caso de una reacción con un compuesto de la fórmula IIb, representa
también un radical trialquilsililo, por ejemplo un radical
trimetilsililo;
o
porque
b) se hace reaccionar un compuesto
de la fórmula
IV,
en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2,
Y3, Y4, R(4) y R(5) poseen los significados antes
indicados, con un derivado de ácido sulfónico de la fórmula
V
en donde R(3) posee los
significados antes indicados y W representa un grupo lábil
nucleófugo, tal como por ejemplo flúor, bromo,
1-imidazolilo, pero en particular significa
cloro;
o
porque
c) se hace reaccionar un compuesto
de la fórmula
VI,
en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2,
Y3, Y4, R(3), R(5) y M poseen los significados antes
indicados, de manera en sí conocida, en el sentido de una reacción
de alquilación con un agente alquilante de la fórmula
VII
VIIR(4)-L
en donde R(4) posee los
significados antes indicados, con excepción de hidrógeno, y L posee
los significados antes
indicados;
o
porque
d) en un compuesto de la fórmula
I
en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2,
Y3, Y4, R(4) y R(5) poseen los significados antes
indicados, se lleva a cabo una reacción de sustitución electrófila
en al menos una de las posiciones Y1 a Y4, si en esta posición está
presente un grupo CH, o en al menos una de las posiciones X1 a X4 se
lleva a cabo una transformación química, por ejemplo una alquilación
o
acilación.
El modo a) de proceder corresponde a la
sustitución nucleófila de un grupo de partida en un biciclo reactivo
de la fórmula IIa o IIb por una sulfonamida o una de sus sales de la
fórmula III. Debido a la mayor nucleofilia y mayor reactividad de
una sulfonamida presente en la forma alcalina, se prefiere, en el
caso de utilizar una sulfonamida libre (fórmula III, M = H) crear a
partir de ésta, primeramente mediante la acción de una base, una sal
de sulfonamida (fórmula III, M = catión metálico). Si se emplea una
sulfonamida libre (fórmula III, M = H), entonces la desprotonización
de la sulfonamida en la sal puede efectuarse in situ.
Preferiblemente, se utilizan bases que por sí mismas no son
alquiladas o sólo lo son un poco, tales como por ejemplo carbonato
de sodio, carbonato de potasio, aminas fuertemente impedidas
estéricamente, por ejemplo diciclohexilamina,
N,N-diciclohexil-etilamina, u otras
bases nitrogenadas fuertes con escasa nucleofilia, por ejemplo DBU
(diazabicicloundeceno),
N,N',N'''-triisopropilguanidina, etc. No obstante,
también se pueden emplear para la reacción otras bases habitualmente
utilizadas, tales como terc-butilato de potasio,
metilato de sodio, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos,
hidróxidos de metales alcalinos, tales como por ejemplo LiOH, NaOH o
KOH, o hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo
Ca(OH)_{2}. Para el caso de una reacción de un
epóxido de la fórmula IIb con una trialquilsililsulfonamida o
trimetilsililsulfonamida de la fórmula III es ventajoso llevar a
cabo la reacción en presencia de un fluoruro, por ejemplo fluoruro
de tetrabutilamonio.
Preferiblemente, se trabaja en un disolvente de
manera particularmente preferida en disolventes orgánicos polares,
tales como por ejemplo dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida
(DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), tetrametilurea (TMU), triamida de
ácido hexametilfosfórico (HMPT), tetrahidrofurano (THF),
dimetoxietano (DME) u otros éteres o, por ejemplo, también en un
hidrocarburo tal como tolueno o en un hidrocarburo halogenado, tal
como cloroformo o cloruro de metileno, etc. Sin embargo, en
principio también se puede trabajar en disolventes próticos polares,
tales como por ejemplo en agua, metanol, etanol, isopropanol,
etilenglicol o sus oligómeros y sus correspondientes hemiéteres o
también sus éteres. La reacción también se puede llevar a cabo en
mezclas de estos disolventes. Sin embargo, asimismo, la reacción se
puede llevar a cabo también en totalidad sin disolventes. La
reacción se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de
temperaturas de -10 hasta +140ºC, de manera particularmente
preferida en el intervalo de 20 a 100ºC. De forma favorable, el modo
a) de proceder también se puede llevar a cabo bajo las condiciones
de una catálisis con transferencia de fases.
Los compuestos de la fórmula II a se obtienen
según métodos conocidos por la bibliografía, por ejemplo a partir de
los correspondientes alcoholes (fórmula II a, L = OH, R(5) =
H) mediante la acción de un halogenuro de hidrógeno de la fórmula HL
(L = Cl, Br, I) o mediante la acción de un halogenuro de ácido
inorgánico (por ejemplo POCl_{3}, PCl_{3}, PCl_{5},
SOCl_{2}, SOBr_{2}) o, por ejemplo, por halogenación en los
radicales de los correspondientes compuestos de la fórmula II a con
L = H y R(5) = H con cloro o bromo elemental o con agentes
halogenantes activables en los radicales, tales como por ejemplo
N-bromosuccinimida (NBS) o cloruro de sulfurilo
(SO_{2}Cl_{2}). En el caso de la halogenación en los radicales
se trabaja en general en presencia de un iniciador de la cadena de
los radicales, tales como luz rica en energía del intervalo de onda
visible o ultravioleta o utilizando un iniciador de los radicales
químico, tal como por ejemplo azodiisobutironitrilo.
Los compuestos de la fórmula II a, en la que X4
representa -NR(11)- y R(5) significa, junto con
R(11), un enlace se obtienen, por ejemplo, a partir de las
correspondientes lactamas (fórmula II a, L y R(5) significan
juntos un átomo de oxígeno del carbonilo, X4 = NH) mediante la
acción de un halogenuro de ácido inorgánico (por ejemplo POCl_{3},
PCl_{3}, PCl_{5}, SOCl_{2}, SOBr_{2}).
Los compuestos de la fórmula II b se obtienen
según métodos conocidos en la bibliografía a partir de las
correspondientes olefinas de la fórmula II c,
en donde X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3 e
Y4 poseen los significados antes indicados, por ejemplo mediante la
acción de un peróxido inorgánico u orgánico adecuado, tal como por
ejemplo H_{2}O_{2} o ácido m-cloroperbenzoico, o
por ciclación catalizada por bases de la correspondiente
bromhidrina, que se puede obtener a partir de II c, por ejemplo
mediante reacción con N-bromosuccinimida y
agua.
Los epóxidos de la fórmula II b pueden obtenerse
a partir de las olefinas de la fórmula II c también en forma
óptimamente pura por oxidación en presencia del catalizador de
Jacobsen quiral, tal como se describe por ejemplo en Tetrahedron
Lett. 32, 1991, 5055.
El modo b) de proceder corresponde a la reacción,
en sí conocida y a menudo empleada, de un compuesto reactivo de
sulfonilo de la fórmula V, en particular de un compuesto de
clorosulfonilo (W = Cl) con un derivado amino de la fórmula general
IV para dar el correspondiente derivado de sulfonamida de la fórmula
general I. La reacción se puede llevar a cabo sin disolventes, pero
reacciones de este tipo se llevan a cabo en la mayoría de los casos
con utilización de un disolvente. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente con utilización de un disolvente polar, de manera
particularmente preferida en presencia de una base que por sí misma
puede ser utilizada ventajosamente como disolvente, por ejemplo con
utilización de trietilamina o, en particular, de piridina o sus
homólogos. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes
alifáticos, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol,
sec-butanol, etilenglicol, monoalquiléteres y
dialquiléteres de etilenglicol monómero y oligómero,
tetrahidrofurano, dioxano, amidas dialquiladas, tales como DMF, DMA,
así como TMU y HMPT. En este caso, se trabaja en general a una
temperatura de 0 a 160ºC, preferiblemente de 20 a 100ºC.
Las aminas de la fórmula IV se obtienen de manera
conocida por la bibliografía, preferiblemente a partir de los
correspondientes compuestos de carbonilo de la fórmula VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3
e Y4 poseen los significados antes indicados y A significa oxígeno,
con amoníaco o una amina de la fórmula
IX,
IXR(4)-NH_{2}
en la que R(4) tiene los
significados indicados, en condiciones reductoras o en condiciones
catalíticas reductoras, preferiblemente a temperatura elevada y en
el autoclave. En este caso se forman de modo primario, mediante
reacción de condensación de las cetonas de la fórmula VIII (A =
oxígeno) y de las aminas de la fórmula IX, in situ bases de
Schiff de la fórmula VIII, en la que A representa
R(4)-N= que se pueden transformar
directamente, es decir sin un aislamiento previo, de forma reductora
en las aminas de la fórmula IV. Sin embargo, también las bases de
Schiff que resultan en la reacción de condensación de forma
intermedia a partir de los compuestos de las fórmulas VIII y IX
(fórmula VIII, A representa R(4)-N=) se
pueden preparar según métodos conocidos por la bibliografía y aislar
primeramente con el fin de transformarlas luego en una etapa
separada con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo
NaBH_{4}, LiAl4, NaBH_{3}CN o por hidrogenación catalítica en
presencia de, por ejemplo, níquel Raney o un metal noble, tal como
por ejemplo paladio, en los compuestos de la fórmula
IV.
Los compuestos de la fórmula IV, en la que
R(4) representa hidrógeno, pueden obtenerse ventajosamente de
manera conocida por la bibliografía también por reducción de oximas
u oxima-éteres (fórmula VIII, A representa
=N-OR,
R = H o alquilo) o hidrazomas (fórmula VIII, A representa =N-NR_{2}, R por ejemplo significa H o alquilo), por ejemplo utilizando un hidruro de metal complejo o por hidrogenación catalítica. Las oximas e hidrazonas necesarias para ello se preparan preferiblemente, de manera en sí conocida, a partir de las cetonas de la fórmula VIII (A = oxígeno) con hidracina o uno de sus derivados o, por ejemplo, con hidrocloruro de hidroxilamina en condiciones separadoras de agua.
R = H o alquilo) o hidrazomas (fórmula VIII, A representa =N-NR_{2}, R por ejemplo significa H o alquilo), por ejemplo utilizando un hidruro de metal complejo o por hidrogenación catalítica. Las oximas e hidrazonas necesarias para ello se preparan preferiblemente, de manera en sí conocida, a partir de las cetonas de la fórmula VIII (A = oxígeno) con hidracina o uno de sus derivados o, por ejemplo, con hidrocloruro de hidroxilamina en condiciones separadoras de agua.
El modo c) de proceder representa la reacción de
alquilación, en sí conocida, de una sulfonamida o de una de sus
sales (fórmula VI) con un agente alquilante (fórmula VII). De manera
correspondiente a la analogía de la reacción con el modo a) de
proceder, para el modo c) de proceder son válidas las condiciones de
reacción ya descritas ampliamente en el modo a) de proceder.
La preparación de los derivados de sulfonamida de
la fórmula VI y sus productos previos se describieron ya en el modo
b) de proceder. La preparación de los agentes alquilantes de la
fórmula VII se efectúa análogamente a prescripciones en la
bibliografía o tal como se describe en el modo a) de proceder,
preferiblemente a partir de los correspondientes compuestos hidroxi
(fórmula VII, L = hidroxi).
El modo d) de proceder corresponde a la
transformación química ulterior de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la invención en otros compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la invención, por ejemplo por reacciones de sustitución
electrófilas en una o en varias de las posiciones designadas con Y1
a Y4, si éstas significan CH. Reacciones de sustitución preferidas
son
1. la nitración aromática para la introducción de
uno o varios grupos nitro, que en las subsiguientes reacciones
pueden reducirse, en parte o en su totalidad, en grupos amino. De
nuevo, los grupos amino pueden transformarse, en reacciones
posteriores, en otros grupos, por ejemplo en una reacción de
Sandmeyer, por ejemplo para la introducción de grupos ciano;
2. la halogenación aromática, en particular para
la introducción de cloro, bromo o yodo;
3. la clorosulfonación, por ejemplo mediante la
acción de ácido clorosulfónico, para la introducción de un grupo
clorosulfonilo que se puede transformar en reacciones posteriores en
otros grupos, por ejemplo en un grupo sulfonamida;
4. la reacción de acilación de
Friedel-Crafts para la introducción de un radical
acilo o de un radical sulfonilo mediante la acción de los
correspondientes cloruros de ácido en presencia de un ácido de Lewis
como catalizador de Friedel-Crafts, preferiblemente
en presencia de cloruro de aluminio anhidro.
Como otras transformaciones químicas de
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son posibles,
por ejemplo, reacciones en las posiciones X1 a X4. Así, por ejemplo,
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención (X4 = CHOH)
se pueden transformar, mediante alquilación o acilación con un
compuesto de la fórmula L-R(30), teniendo L
los significados antes indicados y R(30) los significados
antes indicados con excepción de hidrógeno, en los correspondientes
derivados de alquilo o acilo de la fórmula I (X4 = CHOR(30)).
Además, por ejemplo el grupo hidroxi se puede eliminar mediante
agentes separadores de agua, de modo que se obtiene un compuesto de
la fórmula I, en la que R(5) y R(11) forman juntos un
enlace.
En todos los modos de proceder puede ser adecuado
proteger temporalmente grupos funcionales en el caso de determinadas
etapas de la reacción. Técnicas de grupos protectores de este tipo
son habituales para el experto en la materia. La elección de un
grupo protector para grupos que entran en consideración y los
procedimientos para su introducción y separación se describen en la
bibliografía y pueden adaptarse, eventualmente sin dificultades, al
caso particular.
Los precursores bicíclicos necesarios para los
procedimientos anteriores son conocidos por la bibliografía o se
pueden preparar análogamente a procedimientos conocidos. Algunos
métodos para la preparación de estos precursores se describen, por
ejemplo, en las siguientes citas bibliográficas que, por lo tanto,
son componente en todo su contenido de la presente divulgación: J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763; Eur. J. Med. Chem. 30
(1995), 377; Ind. J. Chem. 9 (1971), 809; J. Heterocyclic Chem. 26
(1989), 1547.
Ya se ha dicho que los compuestos de la fórmula I
tienen, sorprendentemente, un fuerte y específico efecto bloqueante
(de cierre) sobre un canal de K^{+} que es abierto por adenosina
monofosfato cíclico (AMPc) y que se diferencia básicamente del canal
de K^{+}(ATP) bien conocido, y porque este canal de
K^{+}(AMPc) identificado en el tejido del intestino grueso
es muy similar, posiblemente incluso idéntico, con el canal de
I_{Ks} identificado en el músculo del corazón. Para los compuestos
de acuerdo con la invención pudo demostrarse un fuerte efecto
bloqueante sobre el canal de I_{Ks} en cardiomiocitos de cobayas,
al igual que también en el canal de I_{sK} expresado en oocitos de
Xenopus. Como consecuencia de este bloqueo del canal de
K^{+}(AMPc) (= canal de I_{Ks}), los compuestos de
acuerdo con la invención desarrollan en el organismo vivo efectos
farmacológicos de una elevada utilidad terapéutica y se adecuan de
manera extraordinaria como principios activos medicamentosos para la
terapia y profilaxis de diferentes cuadros clínicos.
Así, los compuestos de la fórmula I de acuerdo
con la invención se distinguen como una nueva clase de principios
activos de inhibidores potentes de la secreción estimulada de ácidos
gástricos. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son
valiosos principios activos medicamentosos para la terapia y
profilaxis de úlceras del estómago y del sector intestinal, por
ejemplo del duodeno. Asimismo, se adecuan, como consecuencia de su
fuerte efecto inhibidor de la secreción de jugos gástricos, como
extraordinarios agentes terapéuticos para la terapia y profilaxis de
la esofaguitis de reflujo.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención se distinguen, además, por un efecto antidiarroico y, por
consiguiente, son adecuados como principios activos medicamentosos
para la terapia y profilaxis de enfermedades diarreicas.
Además, los compuestos de la fórmula I de acuerdo
con la invención son adecuados como principios activos
medicamentosos para la terapia y profilaxis de enfermedades
circulatorias del corazón. En particular, se pueden utilizar para la
terapia y profilaxis de todos los tipos de arritmias, incluidas
arritmias atriales, ventriculares y supraventriculares, sobre todo
de trastornos del ritmo cardíaco que pueden ser eliminados por una
prolongación del potencial de acción. Especialmente, se pueden
aplicar para la terapia y profilaxis de la fibrilación atrial y la
vibración atrial, así como para la terapia y profilaxis de arritmias
de reentrada, y para evitar la muerte repentina por parálisis
cardiaca como consecuencia de la fibrilación ventricular.
A pesar de que ya existen en el mercado numerosas
sustancias de acción antiarrítmica, no existe sin embargo ningún
compuesto que sea realmente satisfactorio en relación con la
actividad, amplitud de empleo y perfil de efectos secundarios, de
modo que sigue existiendo una necesidad para el desarrollo de
agentes antiarrítmicos mejorados. El efecto de numerosos agentes
antiarrítmicos conocidos de la denominada clase III se basa en un
aumento del tiempo de refracción del miocardio por prolongación de
la duración del potencial de acción. Esta duración se determina
esencialmente mediante la magnitud de las corrientes de K^{+}
repolarizantes que fluyen de la célula a través de diferentes
canales de K^{+}. En este caso, se le otorga una importancia
particularmente grande al denominado I_{K} "rectificador
demorado", del que existen dos subtipos, un I_{Kr} rápidamente
activado y un I_{Ks} lentamente activado. La mayoría de los
agentes antiarrítmicos de la clase III conocidos bloquean
predominantemente o exclusivamente a I_{Kr} (por ejemplo
dofetilida, d-sotalol). Sin embargo, se ha
demostrado que estos compuestos presentan, en el caso de frecuencias
cardíacas escasas o normales, un riesgo proarrítmico incrementado,
observándose en particular arritmias que se designan como
"espirales de puntos" ("Torsades de pointes") (D.M. Roden;
"Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy"; Am.
J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B). Por el contrario,
en el caso de frecuencias cardíacas mayores o de una estimulación de
los receptores \beta, el efecto prolongador del potencial de
acción de los bloqueadores de I_{Kr} está claramente reducido, lo
que se atribuye a que en estas condiciones el I_{Ks} coopera más
intensamente a la repolarización. Por estos motivos, las sustancias
de acuerdo con la invención, que actúan como bloqueadores de
I_{Ks}, presentan ventajas esenciales con respecto a los
bloqueadores de I_{Kr} conocidos. Entretanto se describió también
que existe una correlación entre el efecto inhibidor del canal de
I_{sK} y la supresión de arritmias cardíacas que hacen peligrar la
vida, tal como se desencadenan por ejemplo por parte de una
hiperestimulación \beta-adrenérgica (por ejemplo
T.J. Colatsky, C.H. Follmer y C.F. Starmer: "Channel Specificity
in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block
and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias",
Circulation 82 (1990), 2235-2242; A.E. Busch, W.J.
Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman y J. Maylie; "The novel class III
antiarrhythmics NE-10064 and
NE-10133 inhibit I_{sK} channels in Xenopus
oocytes and I_{Ks} in guinea pig cardiac myocytes", Biochem.
Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265-270).
Además de ello, los compuestos I cooperan en una
mejora clara de la insuficiencia cardiaca, en particular de la
insuficiencia por congestión (fallo cardíaco congestivo)
ventajosamente en la combinación con principios activos fomentadores
de la contracción (inótropos positivos), por ejemplo inhibidores de
fosforodiesterasa.
A pesar de las ventajas terapéuticamente
aprovechables que se pueden conseguir mediante el bloqueo del
I_{Ks}, hasta ahora sólo se han descrito muy pocos compuestos que
inhiban este subtipo del "rectificador demorado". La sustancia
azimilida que se encuentra en desarrollo presenta ciertamente
también un efecto bloqueante sobre el I_{Ks}, pero bloquea
predominantemente el I_{Kr} (selectividad 1:10). En el documento
WO-A-95/14470 se reivindica el
empleo de benzodiazepinas como bloqueadores selectivos del I_{Ks}.
Otros bloqueadores del I_{Ks} se describen en FEBS Letters 396
(1996), 271-275; "Specific blockade of slowly
activating I_{sK} channels by chromanols..." y Pflügers Arch. -
Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530: "A new class
of inhibitors of cAMP- mediated Cl^{-} secretion in rabbit colon,
acting by the reduction of cAMP- activated K^{+} conductance".
La potencia de los compuestos allí mencionados es sin embargo
claramente inferior a la de los compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la invención.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención y sus sales fisiológicamente compatibles pueden
utilizarse, por consiguiente, en animales, preferiblemente en
mamíferos y, en particular, en el ser humano como medicamentos por
sí solos, en mezclas entre sí o en forma de preparados
farmacéuticos. Son objeto de la presente invención también los
compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles
para empleo como medicamentos, su utilización en la terapia y
profilaxis de los citados cuadros clínicos y su empleo para la
preparación de medicamentos para ellos y de medicamentos con un
efecto bloqueante del canal de K^{+}. Además, son objeto de la
presente invención preparados farmacéuticos que, en calidad de
componente activo, contienen una dosis eficaz de al menos un
compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente compatible
del mismo junto a sustancias de soporte y coadyuvantes usuales y
farmacéuticamente irreprochables. Los preparados farmacéuticos
contienen normalmente 0,1 a 90 por ciento en peso de los compuestos
de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles. La
producción de los preparados farmacéuticos puede efectuarse de
manera en sí conocida. Para ello, los compuestos de la fórmula I y/o
sus sales fisiológicamente compatibles se llevan a una forma de
administración o forma de dosificación adecuada junto con una o
varias sustancias de soporte y/o coadyuvantes galénicos sólidos o
líquidos y, si se desea, en combinación con otros principios
activos medicamentosos, que se puede utilizar luego como medicamento
en la medicina humana o en la medicina veterinaria.
Los medicamentos que contienen los compuestos de
la fórmula I de acuerdo con la invención y/o sus sales
fisiológicamente compatibles pueden aplicarse por vía oral,
parenteral, por ejemplo intravenosa, rectal, por inhalación o
tópica, dependiendo la administración preferida del caso particular,
por ejemplo del respectivo fenotipo de la enfermedad a tratar.
Qué coadyuvantes son adecuados para la
formulación medicamentosa deseada es habitual para el experto en la
materia en virtud de su conocimiento científico. Junto a
disolventes, formadores de gel, bases para supositorios,
coadyuvantes para tabletas y otros soportes de principios activos
pueden utilizarse, por ejemplo, antioxidantes, agentes dispersantes,
emulsionantes, desespumantes, correctores del sabor, agentes
conservantes, inductores de disolución, agentes para conseguir un
efecto de depósito, sustancias tampón o colorantes.
Los compuestos de la fórmula I pueden combinarse
también con otros principios activos medicamentosos para conseguir
un efecto terapéutico ventajoso. Así, en el tratamiento de
enfermedades circulatorias del corazón son posibles combinaciones
ventajosas con sustancias activas sobre la circulación cardiaca.
Como participantes en la combinación de este tipo, ventajosos para
enfermedades circulatorias del corazón, entran por ejemplo en
consideración otros agentes antiarrítmicos, así los agentes
antiarrítmicos de la clase I, clase II o clase III, tales como por
ejemplo bloqueadores de canales de I_{Kr}, por ejemplo dofetilida
o, además, sustancias hipotensoras sanguíneas, tales como
inhibidores de ACE (por ejemplo enalapril, captopril, ramipril),
antagonistas de angiotensina, activadores del canal de K^{+}, así
como bloqueadores de receptores alfa y beta, pero también compuestos
de acción simpatomimética y adrenérgica, así como inhibidores del
intercambio de Na^{+}/H^{+}. Antagonistas del canal del calcio,
inhibidores de fosfodiesterasa y otras sustancias de acción inótropa
positiva, tales como por ejemplo digitalisglicósidos, o diuréticos.
Además, son ventajosas combinaciones con sustancias antibióticamente
activas y con agentes anti-úlcera, por ejemplo con antagonistas de
H_{2} (por ejemplo ranitidina, cimetidina, famotidina, etc.), en
particular en el empleo para el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales.
Para una forma de administración oral, los
compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello,
tales como sustancias de soporte, estabilizadores o diluyentes
inertes y se llevan, mediante los métodos usuales, a las formas de
administración adecuadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas
enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como
soportes inertes pueden utilizarse, por ejemplo, goma arábiga,
magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa,
glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la
preparación se puede efectuar tanto en forma de granulado seco como
también en forma de granulado húmedo. Como sustancias de soporte
oleosas o como disolventes entran por ejemplo en consideración
aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite
de hígado de bacalao. Como disolventes para soluciones acuosas o
alcohólicas entran por ejemplo en consideración agua, etanol o
soluciones de azúcares o mezclas de los mismos. Otros coadyuvantes,
también para otras formas de aplicación, son por ejemplo
polietilenglicoles y polipropilenglicoles.
Para la aplicación subcutánea o intravenosa, los
compuestos activos, en caso deseado con las sustancias usuales para
ello, tales como inductores de disolución, emulsionantes u otros
coadyuvantes, se llevan a solución, suspensión o emulsión. Los
compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles
también se pueden liofilizar, y los liofilizados obtenidos se pueden
utilizar, por ejemplo, para la producción de preparados para
inyección o infusión. Como disolventes entran por ejemplo en
consideración agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por
ejemplo etanol, propanol, glicerol y junto a ellos también
soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manita, o
también mezclas a base de los distintos disolventes mencionados.
Como formulación farmacéutica para la
administración en forma de aerosoles o espraís son adecuadas, por
ejemplo soluciones, suspensiones o emulsiones de los principios
activos de la fórmula I o de sus sales fisiológicamente compatibles
en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como en particular
etanol o agua, o en una mezcla de disolventes de este tipo. La
formulación puede contener también, según sea necesario, todavía
otros coadyuvantes farmacéuticos, tales como tensioactivos,
emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Un
preparado de este tipo contiene el principio activo habitualmente en
una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de
aproximadamente 0,3 a 3 por ciento en peso.
La dosificación del principio activo de la
fórmula I a administrar o de sus sales fisiológicamente compatibles
depende del caso particular y ha de adaptarse, como es habitual para
un efecto óptimo, a las particularidades del caso particular. Así,
depende naturalmente de la periodicidad de la administración y del
poder de acción y de la duración del efecto de los compuestos
empleados en cada caso para la terapia o profilaxis; pero también
del tipo e intensidad de la enfermedad a tratar, así como del sexo,
la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del ser
humano o animal a tratar y de si la terapia es aguda o profiláctica.
Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I se
encuentra, en una administración a un paciente de aproximadamente 75
kg de peso en 0,001 mg/kg de peso corporal hasta 100 mg/kg de peso
corporal, de preferencia 0,01 mg/kg de peso corporal hasta 20 mg/kg
de peso corporal. La dosis puede administrarse en forma de una dosis
individual o dividirse en varias, por ejemplo dos, tres o cuatro
dosis individuales. En particular, en el tratamiento de casos agudos
de trastornos del ritmo cardíaco, por ejemplo en una estación de
cuidados intensivos, también puede ser ventajosa una administración
parenteral por inyección o infusión, por ejemplo mediante una
infusión permanente intravenosa.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles inhiben de forma selectiva canales de
K^{+}(AMPc) o canales de I_{Ks}. En virtud de esta
propiedad, pueden emplearse, además de como principios activos
medicamentosos en la medicina y en la medicina veterinaria, también
como una herramienta científica o como coadyuvante para
investigaciones bioquímicas en las que se pretende una influencia de
los canales de potasio, así como para fines diagnósticos, por
ejemplo en el diagnóstico in vitro de muestras de células o
de tejidos. Además, se pueden emplear, como ya se ha mencionado
antes, como productos intermedios para la preparación de otros
principios activos medicamentosos.
| DMA | N,N-dimetilacetamida |
| DMSO | dimetilsulfóxido |
| EE | éster etílico de ácido acético |
| P.f. | \begin{minipage}[t]{143mm} punto de fusión [si no se indica otra cosa, se indican los puntos de fusión de los productos brutos no purificados; los puntos de fusión de las respectivas sustancias puras pueden ser claramente superiores] \end{minipage} |
| NBS | N-bromosuccinimida |
| TA | temperatura ambiente |
| THF | tetrahidrofurano |
a) 5 g (28 milimoles) de
8-fluoro-1-benzosuberona
y 2,1 g (31 milimoles) de hidrocloruro de hidroxilamina se
calentaron a reflujo durante 5 h en 20 ml de etanol y 20 ml de
piridina. Después de separar por destilación los disolventes en el
evaporador rotatorio, el residuo se mezcló con agua, se ajustó a pH
2 con ácido clorhídrico diluido y se agitó hasta la cristalización
del producto inicialmente oleoso. Se obtuvieron 5,1 g de
8-fluoro-1-benzosuberona-oxima
(p.f. 97-103ºC) que, mediante hidrogenación en
metanol a la presión normal y TA con níquel Raney como catalizador,
se redujo en
3-fluoro-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno.
Rendimiento: 4,3 g; p.f. del hidrocloruro
212-216ºC.
b) A una solución de 2,68 g (15
milimoles) de
3-fluoro-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno
y 1,5 g (60 milimoles) de trietilamina en 40 ml de THF se añadieron
gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 2,3 g (18 milimoles) de
cloruro de ácido etanosulfónico. Se dejó llegar hasta la temperatura
ambiente, se continuó agitando durante una noche y el disolvente se
separó por destilación en vacío. Después de mezclar agitando el
residuo con agua, el producto precipitado se filtró con succión. Se
obtuvieron 2,9 g de
3-fluoro-5-(N-etilsulfonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-ciclohepteno.
P.f.
118-121ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,12 g (4,1 milimoles) de
hidruro de sodio al 80 por ciento en 5 ml de DMA se añadió gota a
gota, bajo argón, una solución de 0,81 g (3 milimoles) de
3-fluoro-5-(N-etilsulfonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-ciclohepteno
(Ejemplo 1) en 10 ml de DMA. Después de agitar durante 3 h a TA, se
añadieron gota a gota 0,63 g (4,5 milimoles) de yoduro de metilo y
se dejó agitar ulteriormente durante una noche a TA. Después de
separar por destilación el disolvente, el residuo se mezcló con agua
y se extrajo con EE. La fase orgánica se concentró en vacío después
del secado sobre sulfato de sodio. Se obtuvieron 0,64 g de
3-fluoro-5-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,12 g (4,1 milimoles) de hidruro de
sodio al 80 por ciento, 0,81 g (3 milimoles) de
3-fluoro-5-(N-etilsulfonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno
y 0,82 g (4,5 milimoles) de yoduro de butilo se obtuvieron,
análogamente al Ejemplo 2, 0,88 g de
3-fluoro-5-(N-etilsulfonil-N-butilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclo-hepteno.
A una suspensión de 50 g de
3,4-dihidro-7-nitro-1-benzoxepin-5(2H)-ona
(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763) en 345 ml de metanol se
añadieron en porciones, a 0ºC y bajo intensa agitación, 10,2 g de
boranato de sodio. Después de 30 min, la mezcla de reacción se
añadió a hielo/agua, el material sólido se filtró con succión y se
obtuvieron 43 g de
7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol.
Este se calentó durante 2 h en el separador de agua con 1 g de ácido
p-toluenosulfónico en 520 ml de tolueno. Después del
enfriamiento, la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato
de sodio y solución salina. Después de secar sobre sulfato de sodio
y concentrar, se obtuvieron 38,8 g de
2,3-dihidro-7-nitro-1-benzoxepina.
P.f. 98-100ºC.
A una solución de 38,8 g de
2,3-dihidro-7-nitro-1-benzoxepina
en 780 ml de DMSO y 78 ml de agua se añadieron de una vez, bajo
enfriamiento con hielo, 72,3 g de NBS, ascendiendo la temperatura
hasta 30ºC. Después de continuar agitando durante 90 min a TA, la
mezcla de reacción se vertió en 5 l de hielo/agua, se continuó
agitando durante 1 h, el precipitado cristalino se filtró con
succión y obtuvieron 60 g de bromhidrina. Una solución de esta
bromhidrina en 465 ml de metanol se añadió gota a gota a TA a una
solución de 5,1 g de sodio en 400 ml de metanol. Después de agitar
durante 1 h, el precipitado resultante se filtró con succión y se
lavó con agua. Después del secado se obtuvieron 37 g de
4,5-epoxi-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.
P.f. 123-125ºC.
Una mezcla de 33 g de
N-metil-etanosulfonamida, 101 g de
hexametildisilazano y una punta de espátula de cloruro de amonio se
calentó bajo argón primeramente durante 2 h hasta 100ºC y luego se
calentó todavía durante 1 h hasta 130ºC. Por destilación de la
mezcla de reacción en vacío se obtuvieron, al punto de ebullición de
118-121ºC/10 torr, 42 g de
N-metil-N-trimetilsilil-etanosulfonamida.
A una mezcla de 6 g de
4,5-epoxi-7-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-1-benzoxepina
y 9,5 g de
N-metil-N-trimetilsilil-etanosulfonamida
se añadieron, con agitación, 2 g de fluoruro de tetrabutilamonio.
Después se calentó durante 3 h hasta 65ºC, se agitó durante una
noche a TA y la mezcla de reacción se vertió sobre solución de
cloruro de amonio. Se extrajo varias veces con EE, la fase orgánica
se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la
concentración y recristalización del residuo sólido en isopropanol
se obtuvieron 7,1 g de
trans-7-nitro-5-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-4-ol.
P.f. 133-135ºC.
A una mezcla de 4 g de
4,5-epoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-7-carbonitrilo
(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763) y 7,0 g de
N-metil-N-trimetilsilil-etanosulfonamida
se añadieron, con agitación, 5 g de fluoruro de tetrabutilamonio.
Luego se calentó durante 3 h hasta 60ºC, se agitó durante una noche
a TA y la mezcla de reacción se vertió sobre solución de cloruro de
amonio. Se extrajo varias veces con EE, la fase orgánica se lavó con
agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración y
recristalización del residuo sólido en ciclohexano/EE (1:5), se
obtuvieron 3,2 g de
trans-7-ciano-5-(N-etilsul-fonil-N-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-4-ol.
P.f. 142-144ºC.
a) Una solución de 10,0 g (62
milimoles) de
3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona
(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763) y 4,63 g (68 milimoles)
de hidrocloruro de hidroxilamina en 45 ml de etanol y 45 ml de
piridina se calentó a reflujo durante 5 h. Después de separar por
destilación los disolventes en el evaporador rotatorio, el residuo
se mezcló con agua, se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico diluido y
se continuó agitando durante 3 h. Después de filtrar con succión y
secar el producto precipitado, se obtuvieron 10,2 g de
3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona-oxima.
P.f.
96-98ºC.
b) Una solución de 2,0 g (11,3
milimoles) de
3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona-oxima
en 15 ml de 1,2-dimetoxietano (DME) se añadió gota a
gota durante 20 min, a 0ºC y bajo argón, a una mezcla a base de 4,5
g (23,7 milimoles) de tetracloruro de titanio y 1,79 g (47,4
milimoles) de boranato de sodio en 50 ml de DME. Después de agitar
durante 2 días a TA, se añadieron gota a gota 100 ml de agua y se
alcalinizó con solución de amoníaco concentrada. Después de filtrar
con succión el precipitado, el filtrado se extrajo tres veces con
EE. Después de lavar con solución salina, secar sobre sulfato de
magnesio y concentrar, se obtuvieron 2,1 g de
5-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.
c) A una solución de 1,0 g (6,1
milimoles) de
5-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
y 2,5 g (24 milimoles) de trietilamina en 20 ml de THF se añadieron
gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 0,86 g (6,7 milimoles) de
cloruro de ácido etanosulfónico. Se dejó llegar hasta la temperatura
ambiente, se continuó agitando durante una noche y el disolvente se
separó por destilación en vacío. Después de mezclar agitando el
residuo con agua, el producto precipitado se filtró con succión. Se
obtuvieron 1,1 g de
5-etilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.
P.f.
109-111ºC.
d) A una suspensión de 0,16 g (5,4
milimoles) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 10 ml de THF se
añadió gota a gota, bajo nitrógeno, una solución de 1,0 g (3,9
milimoles) de
5-etilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
en 15 ml de THF. Después de agitar durante 3 h a TA, se añadieron
gota a gota 1,6 g (11 milimoles) de yoduro de metilo y se continuó
agitando durante una noche a TA. Después de separar por destilación
el disolvente, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EE. La
fase orgánica se concentró en vacío después del secado sobre sulfato
de sodio. Se obtuvieron 1,0 g de
5-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.
P.f.
122-124ºC.
A partir de 7,1 g de
5-etilsulfonilamino-2,3,4,5-tetra-hidro-1-benzoxepina
(Ejemplo 6 c) se obtuvieron, mediante alquilación con yoduro de
butilo y análogamente al Ejemplo 11, 8,3 g de
5-(N-butil-N-etilsulfonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
en forma de un aceite viscoso que cristalizaba después de largo
tiempo. P.f. 62-65ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución de 2,0 g (12,2
milimoles) de
5-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
(Ejemplo 6 b) y 3,7 g (36,6 milimoles) de trietilamina en 40 ml de
THF se añadieron gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 1,54 g
(13,4 milimoles) de cloruro de ácido metanosulfónico. Se dejó llegar
hasta TA, se continuó agitando durante una noche, se mezcló con 50
ml de agua y el THF se destiló y se separó por destilación en vacío.
El residuo se diluyó con otros 50 ml de agua, se agitó durante 3 h y
el producto precipitado se filtró con succión. Después de secar en
vacío, se obtuvieron 2,2 g de
5-metilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.
P.f.
105-106ºC.
b) Una solución de 1,1 g (6,2
milimoles) de
5-metilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
en 15 ml de THF se añadió gota a gota a una suspensión de 0,23 g
(6,2 milimoles) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 10 ml de
THF. Después de 2 h a TA, se añadieron 0,94 g (6,7 milimoles) de
yodometano y se continuó agitando durante una noche a TA. Después de
separar por destilación el disolvente en vacío, el residuo se
recogió en EE, se lavó con ácido clorhídrico y agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró. La subsiguiente recristalización
del producto en isopropanol proporcionó 0,5 g de
5-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.
P.f.
143-145ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,0 g de
5-metilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
(Ejemplo 8 a) se hicieron reaccionar, análogamente al Ejemplo 11,
con hidruro de sodio y yodobutano en DMF. Después de la
recristalización del producto bruto (1,0 g) en isopropanol, se
obtuvieron 0,4 g de
5-(N-butil-N-metil-sulfonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
P.f. 78-79ºC.
a) Una mezcla a base de 90 g de
ácido
4-(4-cloro-2-metilfenoxi)-butírico
(Aldrich) y 1000 g de ácido polifosfórico se agitó durante 4,5 h a
85ºC. Después, la tanda se vertió sobre 5 l de hielo/agua, se
continuó agitando durante 1 h y se extrajo con éter. Las fases
orgánicas reunidas se lavaron varias veces con solución de carbonato
sódico y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron por evaporación rotatoria. El residuo oscuro se recogió
luego de nuevo en éter y se hervió varias veces con carbón activo y
gel de sílice, así como se separó por filtración hasta que la
solución ya sólo estaba débilmente coloreada. Después de la
concentración, se obtuvieron 48,4 g de
7-cloro-9-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-5-ona;
p.f.:
56-58ºC.
b) 3,0 g de
7-cloro-9-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-5-ona,
50 ml de metanol anhidro, 10,9 g de acetato de amonio y 0,63 g de
cianoborohidruro de sodio se agitaron durante 5 h a 60ºC y luego
durante 2 días a TA. Después, la mezcla de reacción se acidificó con
ácido clorhídrico y se concentró en el evaporador rotatorio. El
residuo se recogió en agua, se alcalinizó con solución de amoníaco y
se extrajo con acetato de etilo. Después del secado y la
concentración, el producto se purificó por cromatografía en gel de
sílice con acetato de etilo/metanol 9:1 y se obtuvieron 1,3 g de
5-amino-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.
c) A una solución de 1,3 g de
5-amino-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
y 2,4 g de trietilamina en 30 ml de THF se añadieron gota a gota,
bajo enfriamiento con hielo, 0,86 g de cloruro de ácido
etanosulfónico. Se dejó llegar hasta la temperatura ambiente, se
continuó agitando durante una noche y el disolvente se separó por
destilación en vacío. Después de mezclar agitando el residuo con
agua, el producto precipitado se filtró con succión y se secó en
vacío. Se obtuvieron 1,6 g de
7-cloro-9-metil-5-(N-etilsulfonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina;
p.f.
\hbox{144-145ºC.}
d) A una suspensión de 0,1 g (2,7
milimoles) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 5 ml de THF se
añadió gota a gota, bajo nitrógeno, una solución de 0,6 g (2,0
milimoles) de
7-cloro-9-metil-5-(N-etilsulfonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
en 8 ml de THF. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron
gota a gota 0,41 g (2,9 milimoles) de yoduro de metilo y se continuó
agitando durante una noche a TA. Después de separar por destilación
el disolvente, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EE.
Después de lavar la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido y
agua, así como de secar sobre sulfato de magnesio, se concentró en
vacío y el producto bruto se recristalizó en cloruro de metileno. Se
obtuvieron 0,4 g de
7-cloro-9-metil-5-(N-etilsulfonil-N-metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina;
p.f.:
141-143ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta [ppm] = 1,35 (3H), 1,9-2,2 (4H), 2,2 (3H),
2,9 (3H), 3,05 (2H), 3,7 (1H), 4,2 (1H), 5,15 (1H), 7,1 (2H).
A una suspensión de 0,1 g (2,7 milimoles) de
hidruro de sodio al 80 por ciento en 8 ml de DMF se añadió gota a
gota, bajo nitrógeno, una solución de 0,8 g (2,6 milimoles) de
7-cloro-9-metil-5-(N-etilsulfonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
(Ejemplo 10 c) en 10 ml de DMF. Después de agitar durante 30 min a
TA, se añadieron gota a gota 0,68 g (3,7 milimoles) de yoduro de
butilo y se continuó agitando durante una noche a TA. Después de
separar por destilación el disolvente, el residuo se mezcló con agua
y se extrajo con EE. Después de lavar la fase orgánica con ácido
clorhídrico diluido y agua, así como de secar sobre sulfato de
magnesio, se concentró en vacío. Se obtuvieron 0,9 g de
5-(N-butil-N-etilsulfonil-amino)-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina;
p.f.: 83-87ºC.
0,6 g de
5-amino-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
(Ejemplo 10 b) se hicieron reaccionar, análogamente al Ejemplo 10 c,
con cloruro de ácido metanosulfónico. Se obtuvieron 0,6 g de
7-cloro-9-metil-5-metilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina;
P.f. 154-156ºC. Mediante la subsiguiente alquilación
con yoduro de butilo análogamente al Ejemplo 11, se obtuvieron 0,6 g
de
5-(N-butil-N-metilsulfonil-amino)-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina;
p.f.: 106-110ºC.
a) 10,0 g (61,7 milimoles) de
3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona
(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763) se incorporaron, bajo
enfriamiento con hielo, en 80 ml de ácido sulfúrico concentrado.
Después se añadieron 5,77 g (67,9 milimoles) de nitrato de sodio y
se agitó durante 90 min a 0ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre
800 ml de hielo/agua, el producto precipitado se filtró con succión,
se lavó hasta neutralidad y se secó en vacío. Después de la
recristalización en isopropanol, se obtuvieron 7 g de
3,4-dihidro-7-nitro-1-benzoxepin-5(2H)-ona
que estaba impurificada con aproximadamente el 12% del
correspondiente compuesto 7,9-dinitro. P.f.:
112-116ºC.
b) 3,4 g (16,4 milimoles) de
3,4-dihidro-7-nitro-1-benzoxepin-5(2H)-ona
se agitaron durante 3 h a 60ºC con 12,7 g (164 milimoles) de acetato
de amonio y 7,2 g (115 milimoles) de cianoborohidruro de sodio en 55
ml de metanol. Después de la adición de 10 ml de agua, la tanda se
concentró en vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y se
lavó con lejía de sosa diluida. La fase en EE se extrajo con ácido
clorhídrico diluido y la fase en ácido clorhídrico obtenida se
alcalinizó con lejía de sosa y se extrajo con EE. Después de secar
el extracto de EE, se obtuvieron 1,7 g de
5-amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.
c) A partir de 1,6 g de
5-amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 8 a, 1,9 g de
5-metilsulfonilamino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.
P.f.:
150-151ºC.
d) A partir de 0,5 g de
5-metilsulfonilamino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina
se obtuvieron, por reacción con hidruro de sodio y yodobutano en DMF
análogamente al Ejemplo 11, 0,6 g de
5-(N-butil-N-metilsulfonil-amino)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.
P.f.:
96-98ºC.
a) A partir de
4-butoxifenol se puede obtener, por alquilación con
éster etílico de ácido 4-bromobutírico, seguido de
saponificación y ciclación en presencia de ácido polifosfórico,
7-butoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-5-ona,
tal como se describe en J. Heterocyclic Chem. 26, 1989, 1547 para la
7-propoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-5-ona
análoga.
b) A partir de
7-butoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-1-5-ona
se puede obtener, por aminación reductora con acetato de amonio y
cianoborohidruro de sodio, seguido de la reacción con cloruro de
ácido metanosulfónico y subsiguiente alquilación con yoduro de
butilo, tal como se describe en el Ejemplo 13 b-d,
7-butoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-5-ona.
Canales de I_{sK} de ser humano, rata o cobaya
se expresaron en oocitos de Xenopus. Para ello se aislaron
primeramente oocitos de Xenopus laevis y se desfolicularon. A
continuación, se inyectó en estos oocitos ARN codificador de
I_{sK} sintetizado in vitro. Después de 2-8
días de la expresión de proteínas de I_{sK} se midieron corrientes
de I_{sK} con la técnica de voltaje-pinza de dos
electrodos en los oocitos. En este caso, por norma general, los
canales de I_{sK} fueron activados hasta -10 mV con saltos de
tensión de 15 s de duración. El baño se aclaró con una solución de
la siguiente composición: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl_{2} 1,8 mM,
MgCl_{2} 1 mM, HEPES 5 mM (titulado con NaOH hasta pH 7,5). Estos
experimentos se llevaron a cabo a la temperatura ambiente. Para la
comprobación de los datos y el análisis se emplearon: amplificador
Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, EE.UU.) y transformador
C/A MacLab y equipo logicial (ADInstruments, Castle Hill,
Australia). Las sustancias de acuerdo con la invención se ensayaron,
añadiéndolas a la solución del baño a distintas concentraciones. Los
efectos de las sustancias se calcularon como inhibición porcentual
de la corriente de control de I_{sK}, que se obtuvo cuando a la
solución no se añadía ninguna sustancia. A continuación, los datos
se extrapolaron con la ecuación de Hill con el fin de determinar las
concentraciones inhibitorias CI_{50} para las respectivas
sustancias.
A.E. Busch, H.-G. Kopp, S.
Waldegger, I. Samarzija, H. Sü\betabrich, G.
Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg y F.
Lang: "Inhibition of both exogenously expressed I_{sK}
and endogeneous K^{+} channels in Xenopus oocytes by isosorbide
dinitrate"; J. Physiol. 491 (1995),
735-741;
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potassium current and mediates species-specific
responses to protein kinase"; C. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 90 (1993), 11528-11532.
De la manera descrita se calculó para el
compuesto del Ejemplo 13 un valor CI_{50} de 3,3 \mumol/l.
Claims (15)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
que
- X1
- significa -O- o -CR(1)R(2)-;
- \quad
- R(1) y R(2) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, CF_{3}, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
- X2
- significa -CR(1)R(2)-,
- \quad
- estando definidos los radicales R(1) y R(2) como se indica en X1, pero siendo independientes de los significados de los radicales en X1;
- X3
- significa -CR(1)R(2)-,
- \quad
- estando definidos los radicales R(1) y R(2) como se indica en X1, pero siendo independientes de los significados de los radicales en X1;
- X4
- significa -CR(1)R(2)- o -CH(OR(30))-;
- \quad
- estando definidos los radicales R(1) y R(2) como se indica en X1, pero siendo independientes de los significados de los radicales en X1;
- \quad
- R(30) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o acilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
Y1, Y2, Y3 e Y4
significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, -CR(12)-;
- \quad
- los radicales R(12) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, -Z-C_{m}H_{2m}-R(13) o fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- Z significa -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR(14)-, -NR(14)- o -CONR(14)-;
- \quad
- R(14) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- m significa cero, 1, 2 ó 3;
- R(13)
- significa hidrógeno, CF_{3}, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(30a), fenilo, tienilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
- \quad
- estando fenilo, tienilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(15) y R(16) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- o
- \quad
- R(15) y R(16) significan
- \quad
- juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(bencilo)-;
- \quad
- R(30a) significa
- \quad
- hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o acilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
- R(3)
- significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,
- \quad
- R(17) significa metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o CF_{3};
- \quad
- x significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
- R(4)
- significa -C_{r}H_{2r}-R(20),
- \quad
- pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} por -O-, -CO-O-, -O-CO-, -NR(21)- o -CONR(21)-;
- \quad
- R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
- \quad
- R(20) significa metilo, CF_{3} o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
- R(5)
- significa hidrógeno;
en todas sus formas estereoisómeras
y mezclas de las mismas en relaciones arbitrarias, así como sus
sales fisiológicamente
compatibles.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que:
- X1
- significa -O- o -CH_{2};
- X2
- significa -CR(1)R(2)-,
- \quad
- R(1) y R(2) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- X3
- significa -CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-;
- X4
- significa -CH_{2}- o -CHOH-;
Y1, Y2, Y3 e Y4
significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, -CR(12)-;
- \quad
- los radicales R(12) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, -Z-C_{m}H_{2m}-R(13);
- \quad
- Z significa -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR(14)-, -NR(14)- o -CONR(14)-;
- \quad
- R(14) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- m significa cero, 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(13) significa hidrógeno, CF_{3}, -NR(15)R(16), fenilo, piperidilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-me-tilpiperazin-1-ilo, piridilo, tienilo o imidazolilo;
- \quad
- R(15) y R(16) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- R(3)
- significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,
- \quad
- R(17) significa metilo;
- \quad
- x significa cero, 1, 2 ó 3;
- R(4)
- significa -C_{r}H_{2r}-R(20),
- \quad
- pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} por -O-, -CO-O-, -O-CO-, -NR(21)- o -CONR(21)-;
- \quad
- R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(20) significa metilo, CF_{3} o piridilo;
- R(5)
- significa hidrógeno;
en todas sus formas estereoisómeras
y mezclas de las mismas en relaciones arbitrarias, así como sus
sales fisiológicamente
compatibles.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, en la que:
- X1
- significa -O-;
- X2
- significa -CR(1)R(2)-,
- \quad
- R(1) y R(2) significan,
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- X3
- significa -CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-;
- X4
- significa -CH_{2}-;
- Y1
- significa CH;
- Y2
- significa CH;
- Y4
- significa CH;
- Y3
- significa -CR(12)-;
- \quad
- R(12) significa
- \quad
- F, Cl, Br, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, -Z-C_{m}H_{2m}-R(13);
- \quad
- Z significa -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR(14)- o -CONR(14)-;
- \quad
- R(14) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- m significa 1, 2 ó 3;
- \quad
- R(13) significa hidrógeno, CF_{3}, piridilo o fenilo;
- R(3)
- significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,
- \quad
- R(17) significa metilo;
- \quad
- x significa cero, 1 ó 2;
- R(4)
- significa -C_{r}H_{2r}-R(20),
- \quad
- pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} por -O-, -CO-O-, -O-CO- o -CONR(21)-;
- \quad
- R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
- \quad
- r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R(20) significa metilo ó CF_{3};
- R(5)
- significa hidrógeno;
en todas sus formas estereoisómeras
y mezclas de las mismas en relaciones arbitrarias, así como sus
sales fisiológicamente
compatibles.
4. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 3 y sus sales fisiológicamente
compatibles para empleo como medicamentos.
5. Preparado farmacéutico que contiene una
cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles como principio activo, junto con
sustancias de soporte y aditivos farmacéuticamente aceptables y
eventualmente, aún, uno o varios otros principios activos
farmacéuticos.
6. Empleo de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
con efecto bloqueante del canal de K^{+} para el tratamiento y la
profilaxis de enfermedades mediadas por el canal de K^{+}.
7. Empleo de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para inhibir la secreción de ácidos gástricos.
8. Empleo de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia o profilaxis de úlceras del estómago o del tracto
intestinal.
9. Empleo de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia o la profilaxis de la esofaguitis de reflujo.
10. Empleo de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia o la profilaxis de enfermedades diarreicas.
11. Empleo de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia o la profilaxis de todos los tipos de arritmias,
incluidas arritmias atriales, ventriculares y
supraventriculares.
12. Empleo de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia o la profilaxis de trastornos del ritmo cardíaco,
que pueden evitarse mediante una prolongación del potencial de
acción.
13. Empleo de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia o la profilaxis de la fibrilación atrial o la
vibración atrial.
14. Empleo de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia o la profilaxis de arritmias de
re-entrada y para evitar la muerte repentina por
parálisis cardiaca como consecuencia de la fibrilación
ventricular.
15. Empleo de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia de la insuficiencia cardiaca.
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