CN1110490C - 磺酰胺取代的稠合七元环化合物,它们作为药物的用途以及含有它们的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、R(3)、R(4)和R(5)如权利要求书中所定义，其制备及用途，特别是在药物中的用途。该化合物影响由环腺苷酸(cAMP)打开的钾通道或IKs通道且尤其适于作为药物活性化合物，例如用于预防和治疗心血管疾病，特别是心率失常，用于治疗胃肠区的溃疡或用于治疗腹泻。

Description

磺酰胺取代的稠合七元环化合物， 它们作为药物的用途以及含有它们的药物制剂
本发明涉及式I化合物、它们的制备及用途，特别是在药物中的用途，其中X1，X2，X3，X4，Y1，Y2，Y3，Y4，R(3)，R(4)和R(5)的含义如下文中所述。这些化合物作用于由环腺苷酸(cAMP)打开的钾通道或IKs通道，是非常合适的药物活性化合物，例如用于预防和治疗心血管疾病，特别是心率失常，用于治疗胃肠区溃疡或用于治疗腹泻。
在药物化学领域，近年来已对4-酰氨基苯并二氢吡喃衍生物种类以及它们的同系物和类似物进行了深入的研究。这类化合物中最突出的代表是式A的cromakalim，同系物的例子是式B化合物(英国化学会志，柏尔金汇刊(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.)1，1991，2763)。
Cromakalim和其他相关的4-酰氨基苯并二氢吡喃衍生物是对平滑肌器官具有松弛作用的化合物，因此利用它们使血管肌肉松弛从而降低升高的血压，使气道的平滑肌系统松弛从而治疗哮喘。所有这些制剂一般以细胞水平起作用，例如平滑肌细胞，并导致特异性ATP-敏感的K+通道开放。因K+离子流出而导致的细胞内阴电荷增加(超极化)经二次历程来抵消细胞内Ca2+浓度的升高以及引起例如肌肉收缩的细胞激活。
按照本发明的式I化合物结构不同于这些酰氨基衍生物，特别是通过酰氨基被磺酰氨基官能取代。Cromakalim(式A)及式B的同系物和类似的酰氨基化合物用作ATP-敏感的K+通道的开启剂，按照本发明的式I化合物具有磺酰氨基结构，但并没有显示出任何对该K+(ATP)通道的开放作用，而是令人惊奇地显示出对由环腺苷酸(cAMP)打开的K+通道的强烈而特异的阻断(关闭)作用，且根本不同于所提到的K+(ATP)通道。更新的研究显示：在结肠组织中确定的这种K+(cAMP)通道与在心肌中确定的IKs通道非常相似，甚至可能是相同的。事实上，按照本发明的式I化合物可能显示出对豚鼠心肌细胞中的IKs通道和非洲蟾蜍卵母细胞中表达的IKs通道的强阻断作用。这种对K+(cAMP)通道或IKs通道的阻断的结果是，按照本发明的这些化合物显示出在活体中的高疗效的药理学作用。
除了上面提到的cromakalim或酰氨基苯并二氢吡喃衍生物以外，文献中还描述了具有4-磺酰氨基苯并二氢吡喃结构的化合物，但是，它们在结构或生物学作用上显著不同于按照本发明的式I化合物。EP-A-315 009描述了具有4-苯磺酰氨基结构的苯并二氢吡喃衍生物，它们显示出抗血栓形成和抗过敏性能。EP-A-389 861和EP-A-370 901描述了具有4-磺酰氨基的3-羟基苯并二氢吡喃衍生物，它们是K+(ATP)通道激活剂或具有CNS作用。其他4-磺酰氨基苯并二氢吡喃衍生物描述于：Bioorg.Med.Chem.Lett.4(1994)，769-773：“与苯并吡喃的N-磺酰胺相关的钾通道开启剂：降血糖药(glyburyde)不敏感的平滑肌松弛剂向强平滑肌收缩剂的转化”。
本发明涉及式I化合物，其中：
X1为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-CO-或-CR(1)R(7)-；
R(1)和R(2)相互独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，或苯基，它是未取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，OCF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；或者
R(1)和R(2)一起为具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；
R(6)为氢或-CnH2n-R(8)，其中基团CnH2n的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(9)-或-CONR(9)-代替；R(9)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；R(8)为氢，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，二甲氨基，二乙氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未被取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；
X2为-CR(1)R(2)-或-CR(2)R(10)-；或者
如果X3和X1为-CR(1)R(2)-，则X2也为-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR(6)-，其中基团R(1)、R(2)和R(6)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；R(10)与R(7)合起来为一根键；
X3为-CR(1)R(2)-；或者
如果X2和X4为-CR(1)R(2)-，则X3也为-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR(6)-，其中基团R(1)、R(2)和R(6)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；
X4为-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-NR(11)-，-CH(OR(30))-或-CR(2)R(11)-，其中基团R(1)、R(2)和R(6)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；R(30)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基；R(11)与R(5)合起来为一根键；
Y1、Y2、Y3和Y4相互独立地为-CR(12)-或N，其中基团Y1、Y2、Y3和Y4中最多有2个可同时为N；
基团R(12)相互独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；Z为-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；m为0、1、2、3、4、5或6；R(13)为氢，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂环，其中苯基、噻吩基和含N杂环是未被取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R(15)和R(16)相互独立地为氢或者具有1、2或3个碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起为4或5个亚甲基的链，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
R(30a)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基；或者Y1和Y2一起为硫原子，且在每种情况下Y3和Y4为-CR(12)-；基团R(12)相互独立地如Y1、Y2、Y3、Y4所定义；
R(3)为R(17)-CxH2x-NR(18)-或R(17)-CxH2x-，其中基团CxH2x中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(19)-代替；R(19)为氢，甲基或乙基；R(17)为氢，甲基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；x为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(18)为氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；或者如果x不小于3，则R(18)和R(17)一起为一根键；或者
R(3)为苯基，其未被取代或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；或者
R(3)与R(4)一起为具有3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，该亚烷基链中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-或SO2-代替；
R(4)为-CrH2r-R(20)，其中基团CrH2r中的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
R(20)为氢，甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-NR(22)R(23)-，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂环，其中苯基、噻吩基和含N杂环是未被取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；R(22)和R(23)相互独立地为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)一起为4或5个亚甲基的链，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
R(5)为氢或者与R(11)合起来为一根键；所有它们的立体异构形式及其以任何预期比例混合的混合物，它们的生理上可容许的盐。
优选的式I化合物是X1，X2，X3，X4，Y1，Y2，Y3，Y4，R(3)，R(4)和R(5)的含义如上所述，但其中基团R(3)和R(4)之一，特别是基团R(3)不为氢的那些，以及基团R(3)和R(4)均不为氢的式I化合物，所有它们的立体异构形式及其以任何预期比例混合的混合物，它们的生理上可容许的盐。
尤为优选的式I化合物是这样一些化合物，其中：
X1为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CR(1)R(2)-或-NR(6)-；
R(1)和R(2)相互独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，或苯基，它是未取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；或者
R(1)和R(2)一起为具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；
R(6)为氢或-CnH2n-R(8)，其中基团CnH2n的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(9)-或-CONR(9)-代替；R(9)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；R(8)为氢，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，二甲氨基，二乙氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未被取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；
X2为-CR(1)R(2)-，其中基团R(1)和R(2)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；
X3为-CR(1)R(2)-，其中基团R(1)和R(2)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；
X4为-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-NR(11)-或-CH(OR(30))-；其中基团R(1)、R(2)和R(6)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；R(30)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基；R(11)与R(5)合起来为一根键；
Y1、Y2、Y3和Y4相互独立地为-CR(12)-或N，其中基团Y1、Y2、Y3和Y4中最多有2个可同时为N；
基团R(12)相互独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；Z为-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；m为0、1、2、3、4、5或6；R(13)为氢，CF3，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂环，其中苯基、噻吩基和含N杂环是未被取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R(15)和R(16)相互独立地为氢或者具有1、2或3个碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起为4或5个亚甲基的链，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
R(30a)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基；或者Y1和Y2一起为硫原子，且在每种情况下Y3和Y4为-CR(12)-；基团R(12)相互独立地如Y1、Y2、Y3、Y4所定义；
R(3)为R(17)-CxH2x-NR(18)-或R(17)-CxH2x-，其中基团CxH2x中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(19)-代替；R(19)为氢，甲基或乙基；R(17)为氢，甲基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；x为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(18)为氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；或者如果x不小于3，则R(18)和R(17)一起为一根键；或者
R(3)为苯基，其未被取代或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；或者
R(3)与R(4)一起为具有3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，该亚烷基链中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替；
R(4)为-CrH2r-R(20)，其中基团CrH2r中的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
R(20)为氢，甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，-NR(22)R(23)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂环，其中苯基、噻吩基和含N杂环是未被取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；R(22)和R(23)相互独立地为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)一起为4或5个亚甲基的链，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
R(5)为氢或者与R(11)合起来为一根键；所有它们的立体异构形式及其以任何预期比例混合的混合物，它们的生理上可容许的盐。
极为优选的式I化合物是这样一些化合物，其中：
X1为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CR(1)R(2)-或-NR(6)-；
R(1)和R(2)相互独立地为氢，CF3，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；或者
R(1)和R(2)一起为具有2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基链；
R(6)为氢或一CnH2n-R(8)，其中基团CnH2n的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(9)-或-CONR(9)-代替；R(9)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；R(8)为氢，CF3，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，二甲氨基，二乙氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未被取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；
X2为-CR(1)R(2)-，其中基团R(1)和R(2)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；
X3为-CR(1)R(2)-，其中基团R(1)和R(2)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；
X4为-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-NR(11)-或-CH(OR(30))-；其中基团R(1)、R(2)和R(6)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；R(30)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基；R(11)与R(5)合起来为一根键；
Y1、Y2、Y3和Y4相互独立地为-CR(12)-；基团R(12)相互独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；Z为-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；m为0、1、2、3、4、5或6；R(13)为氢，CF3，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂环，其中苯基、噻吩基和含N杂环是未被取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R(15)和R(16)相互独立地为氢或者具有1、2或3个碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起为4或5个亚甲基的链，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
R(30a)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基；或者Y1和Y2一起为硫原子，且Y3和Y4各为-CR(12)-；基团R(12)相互独立地如Y1、Y2、Y3、Y4所定义；
R(3)为R(17)-CxH2x-NR(18)-或R(17)-CxH2x-，其中基团CxH2x中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(19)-代替；R(19)为氢，甲基或乙基；R(17)为甲基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；x为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(18)为氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；或者如果x不小于3，则R(18)和R(17)一起为一根键；或者
R(3)为苯基，其未被取代或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R(4)为-CrH2r-R(20)，其中基团CrH2r中的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R(20)为甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，-NR(22)R(23)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂环，其中苯基、噻吩基和含N杂环是未被取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；R(22)和R(23)相互独立地为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)一起为4或5个亚甲基的链，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
R(5)为氢或者与R(11)合起来为一根键；所有它们的立体异构形式及其以任何预期比例混合的混合物，它们的生理上可容许的盐。
特别优选的式I化合物是这样一些化合物，其中：
X1为-O-或-CR(1)R(2)-；R(1)和R(2)相互独立地为氢，CF3，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
X2为-CR(1)R(2)-，其中基团R(1)和R(2)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；
X3为-CR(1)R(2)-，其中基团R(1)和R(2)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；
X4为-CR(1)R(2)-或-CH(OR(30))-；其中基团R(1)和R(2)的定义如X1中所示，但与这些基团在X1中的含义无关；R(30)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基；
Y1、Y2、Y3和Y4相互独立地为-CR(12)-；基团R(12)相互独立地为氢，F，CI，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，CN，CF3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；Z为-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；m为0、1、2或3；R(13)为氢，CF3，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂环，其中苯基、噻吩基或含N杂环是未被取代的或者被1或2个选自下列取代基的取代基所取代：F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R(15)和R(16)相互独立地为氢或者具有1、2或3个碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起为4或5个亚甲基的链，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
R(30a)为氢，具有1、2或3个碳原子的烷基或者具有1、2、3或4个碳原子的酰基；
R(3)为R(17)-CxH2x-，R(17)为甲基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或CF3；x为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R(4)为-CrH2r-R(20)，其中基团CrH2r中的CH2基可被-O-、-CO-O-、-O-CO-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R(20)为甲基，CF3或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；
R(5)为氢；所有它们的立体异构形式及其以任何预期比例混合的混合物，它们的生理上可容许的盐。
特别优选的式I化合物是这样一些化合物，其中：
X1为-O-或-CH2；
X2为-CR(1)R(2)-，R(1)和R(2)相互独立地为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
X3为-CH2-或-C(CH3)2-；
X4为-CH2-或-CHOH-；
Y1、Y2、Y3和Y4相互独立地为-CR(12)-；基团R(12)相互独立地为氢，F，Cl，Br，具有1、2或3个碳原子的烷基，CN，CF3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)；Z为-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；m为0、1、2或3；R(13)为氢，CF3，-NR(15)R(16)，苯基，哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基或咪唑基；
R(15)和R(16)相互独立地为氢或者具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(3)为R(17)-CxH2x-，R(17)为甲基；x为0、1、2或3；
R(4)为-CrH2r-R(20)，其中基团CrH2r中的CH2基可被-O-、-CO-O-、-O-CO-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；r为0、1、2、3、4、5或6；
R(20)为甲基，CF3或吡啶基；
R(5)为氢；所有它们的立体异构形式及其以任何预期比例混合的混合物，它们的生理上可容许的盐。
极特别优选的式I化合物是这样一些化合物，其中：
X1为-O-；
X2为-CR(1)R(2)-，R(1)和R(2)相互独立地为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
X3为-CH2-或-C(CH3)2-；
X4为-CH2-；
Y1为CH；
Y2为CH；
Y4为CH；
Y3为-CR(12)-；R(12)为F，Cl，Br，具有1、2或3个碳原子的烷基，CN，CF3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)；Z为-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；m为1、2或3；R(13)为氢，CF3，吡啶基或苯基；
R(3)为R(17)-CxH2x-，R(17)为甲基；x为0、1或2；
R(4)为-CrH2r-R(20)，其中基团CrH2r中的CH2基可被-O-、-CO-O-、-O-CO-或-CONR(21)-代替；R(21)为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；r为0、1、2、3、4、5或6；
R(20)为甲基或CF3；
R(5)为氢；所有它们的立体异构形式及其以任何预期比例混合的混合物，它们的生理上可容许的盐。
烷基和亚烷基可以是直链或支链的。这也适用于式CnH2n、CmH2m、CxH2x和CrH2r的亚烷基。如果烷基和亚烷基是被取代的或者包含在其他基团如在烷氧基或在烷基巯基或在氟化烷基中，它们仍可以是直链或支链的。烷基的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3，3-二甲基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基。亚烷基的实例是从这些基团衍生出的二价基团，例如亚甲基，1，1-亚乙基，1，2-亚乙基，1，1-亚丙基，1，2-亚丙基，2，2-亚丙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，2，2-二甲基-1，3-亚丙基，1，6-亚己基等。酰基的实例是甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基或异丁酰基。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的合N杂环特别是芳香系统：1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，1，2，3-三唑-1-、-4-或5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，1，2，3-噁二唑-4-或5-基，1，2，4-噁二唑-3-或5-基，1，3，4-噁二唑-2-基或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-肉啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-2，3-二氮杂萘基。
特别优选的含N杂环是吡咯基，咪唑基，喹啉基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基。
噻吩基是2-或3-噻吩基。
单取代苯基可以在2-、3-或4-位取代，二取代苯基在2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位。相应地，这也类似地适用于含N杂环或噻吩基。
当基团是二取代时，取代基可以是相同的或是不同的。
如果基团R(1)和R(2)-起为亚烷基链，则这些基团与带有它们的碳原子形成环，该环具有一个与式I中的七元环共有的碳原子；于是出现了螺环化合物。如果R(7)和R(10)一起为一根键，则在基团X1和X2之间出现双键。与此相应，如果R(5)和R(11)一起为一根键，则在基团X4和带有R(3)-SO2-NR(4)-基的碳原子之间出现双键。如果R(17)和R(18)一起为一根键，则R(17)-CxH2x-NR(18)-基优选为经氮原子键合的含氮杂环。如果R(17)和R(18)一起为一根键，且R(17)-CxH2x-NR(18)-基是经氮原子键合的含氮杂环，则该含氮杂环优选为4元环或大于4元环的环，例如5元环，6元环或7元环。如果Y1和Y2一起为硫原子，那么结构单元-Y2＝Y1-就是-S-，在这种情况下式I中的7元环稠合到噻吩环上。
如果式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团或一个或多个碱性杂环，则本发明还涉及相应的生理上或毒理上可容许的盐，特别是可用作药物的盐。因此带有酸性基团如一个或多个COOH基的式I化合物可用作例如碱金属盐，优选钠或钾盐；碱土金属盐如钙或镁盐；铵盐如与氨或有机胺或氨基酸形成的盐。含有一个或多个碱性基团即可质子化基团或含有一个或多个碱性杂环的式I化合物也可以它们与无机或有机酸形成的生理上可容许的酸加成盐的形式使用，例如盐酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，反丁烯二酸盐，苹果酸盐，葡糖酸盐等。如果式I化合物的分子中同时含有酸性和碱性基团，则除了上述盐形式外，本发明还包括内盐，即所谓的内铵盐。利用常规方法，如在溶剂或分散剂中与酸或碱结合可从式I化合物得到盐，也可通过阴离子交换而从其他盐得到。
当合适取代时，式I化合物可存在立体异构形式。如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，它们可相互独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构形式如对映体和/或非对映体以任何预期比例形成的混合物。因此本发明涉及对映体，例如纯对映体形式的，包括左旋和右旋对映体，也包括两种对映体以不同比例形成混合物形式的或外消旋物形式的。如果存在顺式/反式异构现象，则顺式形式和反式形式以及它们的混合物均包括在本发明内。如果需要，单独的立体异构体的制备可按照常规方法通过混合物的拆分或者例如通过立体有择合成来完成。如果存在可动氢原子，则本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
式I化合物可利用不同的化学方法制备。例如，式I化合物可通过下列方法得到：a)将式IIa或式IIb化合物以本质上已知的方法与由式III所示的磺酰胺或其盐反应：
Figure C9810532900201
其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4和R(5)的含义如上所示，L为离核的离去基团，特别是常用的离核离去基团诸如F、Cl、Br、I、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等，其中R(3)和R(4)的含义如上所示，M为氢或优选为金属原子，特别优选锂、钠或钾，或者在与式IIb化合物反应的情况下，也可以是三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；或者b)使式IV化合物与式V的磺酸衍生物反应，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、R(4)和R(5)的含义如上所示，其中R(3)的含义如上所示，W为离核的离去基团，诸如氟、溴、1-咪唑基，特别是氯；或者c)使式VI化合物与式VII的烷基化试剂通过本质上已知的方法进行烷基化反应，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、R(3)、R(5)和M的含义如上所述，
            R(4)-L      VII其中R(4)除了不为氢以外，其他含义如上所述，L的含义也同上所述；或者d)在式I化合物中的Y1-Y4位中至少一处进行亲电子取代反应，条件是在该位置中存在CH基团，或者在X1-X4位中的至少一处进行化学转变，例如烷基化或酰化作用，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、R(3)、R(4)和R(5)的含义如上所述。
方法a)相当于在式IIa或式IIb的活性双环体系中的离去基团与由式III所示的磺酰胺或其盐之一进行的亲核取代。由于以盐形式存在的磺酰胺的亲核性和反应性更高，所以当使用游离磺酰胺(式III，M＝H)时，优选首先通过碱的作用从其生成磺酰胺盐(式III，M＝金属阳离子)。如果使用游离磺酰胺(式III，M＝H)，则可就地进行磺酰胺的脱质子化使其成盐。优选的是，所用的那些碱本身没有烷基化或仅轻度烷基化，诸如碳酸钠，碳酸钾，强空间位阻胺如二环己胺、N，N-二环己基乙胺，或其他低亲核性的强氮碱，例如DBU(二氮杂双环十一碳烯)，N，N′，N-三异丙基胍等。不过，用其他常用的碱进行反应也是可能的，例如叔丁醇钾，甲醇钠，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢氧化物，诸如LiOH、NaOH或KOH，或者碱土金属氢氧化物，诸如Ca(OH)2。在式IIb的环氧化物与式III的三烷基-或三甲基甲硅烷基磺酰胺进行反应的情况下，优选该反应在氟化物如四丁基氟化铵存在下进行。
该反应优选在溶剂中进行，特别优选在极性有机溶剂，诸如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基亚砜(DMSO)，四甲基脲(TMU)，六甲基磷酰胺(HMPT)，四氢呋喃(THF)，二甲氧基乙烷(DME)或其他醚中进行，或者例如在烃如甲苯或在卤代烃如氯仿或二氯甲烷等中进行。不过，该反应也可在极性质子溶剂中进行，诸如水，甲醇，乙醇，异丙醇，乙二醇或其低聚物以及它们相应的半醚或它们的醚。该反应也可在这些溶剂的混合物中进行。该反应也可在完全没有溶剂的情况下进行。该反应优选在-10℃-+140℃的温度范围内进行，特别优选在20-100℃范围内。方法a)还可有利地在相转移催化的条件下进行。
式IIa化合物是利用文献中的已知方法得到的，例如通过式HL(L＝Cl，Br，I)的卤化氢的作用或通过无机酸卤化物(例如POCl3，PCl3，PCl5，SOCl2，SOBr2)的作用从相应的醇(式IIa，L＝OH，R(5)＝H)得到，或者，例如通过相应的L＝H和R(5)＝H的式IIa化合物与单质氯或溴、或与可被游离基活化的卤化试剂诸如N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或磺酰氯(SO2Cl2)的游离基卤化作用得到。在游离基卤化作用情况下，该反应一般在游离基链引发剂如高能可见光或紫外光的存在下进行，或者使用化学游离基引发剂诸如偶氮二异丁腈。
例如，通过无机酸卤化物(例如POCl3，PCl3，PCl5，SOCl2，SOBr2)的作用可从相应的内酰胺(式IIa，L和R(5)一起为羰基氧原子，X4＝NH)得到式IIa化合物，其中X4为-NR(11)-，R(5)和R(11)合起来为一根键。
式IIb化合物是利用文献中的已知方法，从相应的式IIc的烯烃得到的，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3和Y4的含义如上所示，例如通过合适的无机或有机过氧化物诸如H2O2或间氯过苯甲酸的作用，或者通过相应的溴代醇的碱催化环化作用，溴代醇可从IIc得到，例如通过与N-溴代丁二酰亚胺和水反应。
式IIb的环氧化物也可在手性雅可布逊催化剂存在下从式IIc的烯烃通过氧化以光学纯形式得到，如在 四面体快报(Tetrahedron Lett.)32，1991，5055中描述的那样。
方法b)相当于式V的活性磺酰化合物，特别是氯磺酰化合物(W＝Cl)与式IV的氨基衍生物反应得到相应的式I的磺酰胺衍生物，该反应是本质上已知的且常用的。该反应也可在没有溶剂的条件下进行，但这种类型的反应大多数情况下是利用溶剂进行的。该反应优选利用极性溶剂，特别优选在本身可有利地用作溶剂的碱的存在下进行，例如利用三乙胺或特别是吡啶或其同系物。合适的溶剂是，例如水，脂族醇如甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、乙二醇，乙二醇单体以及低聚体的一烷基-和二烷基醚，四氢呋喃，二噁烷，二烃基化酰胺如DMF、DMA，以及TMU和HMPT。在这种情况下，该反应一般在0-160℃，优选从20-100℃的温度下进行。
式IV的胺是用文献中的已知方法得到的，优选从相应的式VIII的羰基化合物与氨或者与式IX的胺在还原条件或还原催化条件下，优选在高温下、在高压釜中反应得到，
Figure C9810532900232
其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3和Y4的含义如上所示，A为氧，
              R(4)-NH2       IX其中R(4)含义如上。在这种情况下，通过式VIII的酮(A＝氧)和式IX的胺就地缩合反应，主要形成的是式VIII的席夫碱类，其中A为R(4)-N＝，其在还原条件下可直接转化(即不必先进行分离)成式IV的胺。不过，在缩合反应中从式VIII和式IX化合物立即形成的席夫碱类(式VIII，A为R(4)-N＝)可利用文献中已知的方法制备，并首先进行分离以便在单独的步骤中用合适的还原剂诸如NaBH4、LiAlH4、NaBH3CN将它们转化成式IV化合物，或者利用在例如阮内镍或贵金属诸如钯存在的条件下的催化氢化作用来转化它们。
其中R(4)为氢的式IV化合物也可有利地用文献中已知的方法，通过肟或肟醚(式VIII，A为＝N-OR，R＝H或烷基)或腙(式VIII，A为＝N-NR2，例如R＝H或烷基)的还原得到，例如利用配位金属氢化物，或通过催化氢化作用。为达到该目的所需的肟和腙优选用本质上已知的方法从式VIII的酮(A＝氧)与肼或其衍生物之一来制备，或者例如在脱水条件下与盐酸羟胺来制备。
方法c)代表磺酰胺或其盐(式VI)之一与烷基化试剂(式VII)的本质上已知的烷基化反应。与方法a)的类似反应相对应，在方法a)中已详细描述的反应条件适用于方法c)。
在方法b)中已描述了式VI的磺酰胺衍生物及其前体的制备。式VII的烷基化试剂的制备方法与文献中的类似或按照方法a)中描述的方法进行，优选从相应的羟基化合物(式VII，L＝羟基)开始。
方法d)相当于按照本发明的式I化合物向按照本发明的其他化合物的进一步化学转化，例如通过在标号为Y1-Y4(如果它们是CH的话)中的一个或多个位置上的亲电子取代反应。优选的取代反应是：1.引入一个或多个硝基的芳香硝化作用，该硝基在随后的反应中可在某些情况或所有情况下还原为氨基。该氨基在随后的反应中可依次转化为其他基团，例如在Sandmeyer反应中，如为了引入氰基；2.芳香卤化作用，特别是为了引入氯、溴或碘；3.氯磺化作用，例如通过氯磺酸的作用，为的是引入可在随后的反应中转化成其他基团如转化成亚磺酰氨基的氯磺酰基；4.为了引入酰基或磺酰基的弗瑞德-克来福特酰化反应，该反应在用路易斯酸作为弗瑞德-克来福特催化剂的条件下通过相应的酰基氯的作用进行，优选在无水氯化铝的存在下进行。
可能的按照本发明的式I化合物的其他化学转化是，例如在X1-X4位上的反应。于是，例如，按照本发明的式I化合物(X4＝CHOH)可通过与式L-R(30)化合物，其中L的含义如上所示，R(30)除了不是氢以外含义也如上所示，烷基化或酰化反应而转化成相应的式I的烷基或酰基衍生物(X4＝CHOR(30))。另外，羟基可通过脱水剂消去，以得到R(5)和R(11)一起形成一根键的式I化合物。
在所有的方法中，在某些反应步骤中暂时保护分子中的官能团是适宜的。对于本领域技术人员来说这样的保护基技术是很熟悉的。文献中描述了将要研究的基团的保护基的选择以及它们的引入和去除方法，如果合适可毫无困难地适应于各个情形。
上述方法所需要的双环前体既可从文献中获知，也可用与已知方法类似的方法制备。例如，在下述参考文献中描述了这些前体的某些制备方法，关于这方面的内容都包括在本发明公开的范围内：英国化学会志，柏尔金汇刊1，1991，2763；欧洲药物化学杂志30(1995)，377；印度化学杂志9(1971)，809；杂环化学杂志26(1989)，1547。
上文中已说过，式I化合物令人惊奇地具有对用环腺苷酸(cAMP)打开的K+通道的强烈而特异的阻断(关闭)作用，根本不同于已知的K+(ATP)通道，并且在结肠组织中确定的这种K+(cAMP)通道与在心肌中确定的IKs通道非常相似，甚至可能是相同的。对于按照本发明的化合物来说，它可能显示出对豚鼠心肌细胞中的IKs通道和非洲蟾蜍卵母细胞中表达的IKs通道的强阻断作用。这种对K+(cAMP)通道或IKs通道的阻断的结果是，按照本发明的这些化合物显示出在活体中的高疗效的药理学作用并非常适合用作治疗和预防各种综合症的药物活性化合物。
因此将按照本发明的式I化合物称之为受激胃酸分泌的强抑制剂的新的活性化合物。该式I化合物是治疗和预防胃和肠区溃疡如十二指肠溃疡的有价值的药物活性化合物。由于它们的强胃酸分泌抑制作用，它们还适合用作治疗和预防消化性食管炎的优良治疗剂。
另外，按照本发明的式I化合物还具有止泻作用，因此适合作为治疗和预防腹泻的药物活性化合物。
此外，按照本发明的式I化合物还适合作为治疗和预防心血管疾病的药物活性化合物。特别是，它们可用于治疗和预防所有类型的心率失常，包括房、室及室上性心率失常，尤其是可通过延长动作电位来消除的心率失常。它们可专门用于治疗和预防心房纤颤和心房扑动，治疗和预防折返心率失常，以及用于预防心室纤颤导致的突然心脏死亡。
尽管市场上已有多种具有抗心率失常活性的物质，然而没有一种化合物的活性、应用范围和副作用情况是真正令人满意的，因此仍然需要开发改进的抗心率失常药。大量已知的所谓III类抗心率失常药的作用是基于通过延长动作电位时程来延长心肌的不应期。这实质上是由经各种K+通道从细胞中流出的K+流的再极化程度来测定的。特别重要的是所谓的“延长矫正器”IK，其存在两种亚型，迅速活化的IKr和缓慢活化的IKs。大多数已知的III类抗心率失常药主要或仅仅阻断IKr(例如dofetilide，d-索他洛尔)。然而已有显示表明：这些化合物在低或正常心率时有增加前心率失常的危险，特别是观察到了叫做“torsades de pointes”的心率失常(D.M.Roden，“当前III类抗心率失常药治疗的情况”，美国心脏学杂志72(1993)，44B-49B)。不过，在高心率或刺激β-受体的情况下，IKr阻断剂的延长动作电位作用显著降低，这是因为在这种条件下IKs使再极化更强烈。由于这些原因，作为IKs阻断剂的按照本发明的物质与已知的IKr阻断剂相比明显好得多。现在我们已描述了IKs通道抑制作用与排除威胁生命的心率失常如由β-肾上腺素能过度兴奋作用引起的心率失常之间存在的相关性(例如：T.J.Colatsky，C.H.Follmer和C.F.Starmer；“抗心率失常药物作用中的通道特异性；钾通道阻断的机制及其在抑制和加重心率失常中的作用”；循环82(1990)，2235-2242；A.E.Busch，K.Malloy，W.J.Gron，M.D.Varnum，J.P.Adelman和J.Maylie；“抑制非洲蟾蜍卵母细胞中的IsK通道和豚鼠心肌细胞中的IKs通道的新的III类抗心率失常药NE-10064和NE-10133”；生物化学与生物物理学研究通讯202(1994)，265-270)。
另外，化合物I可显著改善心机能不全，特别是充血性心力衰竭，有利的是与促进收缩(增强收缩力的)活性化合物如磷酸二酯酶抑制剂结合。
尽管可通过阻断IKs来达到有用的治疗作用，但迄今已描述的抑制这种“延迟矫正器”亚型的化合物仅有少数几个。正在研制中的物质azimilide也公认具有阻断IKs作用，但主要是阻断IKr(选择性1∶10)。WO-A-95/14470公开了苯并二氮杂类作为IKs的选择性阻断剂的用途。
欧洲生化学会联合会(FEBS)通讯396(1996)，271-275：“利用色原烷醇……对慢活化IsK通道的特异性阻断”，和Pflügers Arch.-欧洲生理学杂志429(1995)，517-530：“一类新的在兔结肠中cAMP介导的Cl-分泌的抑制剂，通过降低cAMP活化的K+传导而起作用”中描述了其他IKs阻断剂。不过，此处所提到的化合物的效力显著低于按照本发明的式I化合物。
因此，按照本发明的式I化合物及其生理上可容许的盐本身可作为药物，彼此混合或以药物制剂的形式用于动物，优选哺乳动物，特别是人。本发明也涉及用作药物的式I化合物及其生理上可容许的盐，它们在治疗和预防所提到的综合症中的用途和它们在生产与此有关的药剂和有K+通道阻断作用的药剂中的用途。另外，本发明涉及除了含有常用的药学上安全的赋形剂和辅助配合剂以外，还含有有效量的至少一种式I化合物和/或其生理上可容许的盐作为活性成分的药物制剂。该药物制剂一般含有0.1-90％(重量)的式I化合物和/或其生理上可容许的盐。该药物制剂可用本质上已知的方法进行制备。为了这个目的，式I化合物和/或其生理上可容许的盐可与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅助配合剂一起，如果需要还可与其他药物活性化合物结合来产生合适的、可在人用药品或兽用药品中用作药物的给药形式或剂型。
含有按照本发明的式I化合物和/或其生理上可容许的盐的药物可通过口服，胃肠外如静脉内，直肠，通过吸入法或局部方式给药，优选的给药方式根据个体情况如所治疗疾病的特定过程来定。
本领域技术人员根据自己的专业知识应通晓适合预期药物制剂的辅助配合剂。除了溶剂，胶凝剂，栓剂基质，片剂辅助配合剂和其他活性化合物载体外，还可能使用例如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，防沫剂，调味剂，防腐剂，加溶剂，达到储存效果的试剂，缓冲物质或着色剂。
式I化合物也可与其他药物活性化合物结合来达到有益的治疗效果，因此在心血管疾病的治疗中，可与具有心血管活性的物质有益地结合。这种类型的有助于心血管疾病的可能的结合组分是，例如其他抗心率失常药即I类、II类或III类抗心率失常药，诸如IKr通道阻断剂如dofetilide，或低血压物质如ACE抑制剂(例如依那普利，卡托普利，雷米普利)，血管紧张素拮抗剂，K+通道激活剂，以及α和β受体阻断剂，还有拟交感神经化合物和具有肾上腺素能活性的化合物，Na+/H+交换抑制剂，钙通道拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂和其他具有增强收缩力活性的物质，诸如洋地黄糖甙，或利尿剂。与具有抗菌活性的物质和与抗溃疡剂结合也是有益的，例如与H2拮抗剂(例如雷尼替丁，西咪替丁，法莫替丁等)结合，特别是当用于治疗胃肠疾病时。
对于经口给药来说，活性化合物与合适的添加剂混合，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并用常规方法制成合适的给药型式，如片剂，包衣片剂，硬胶囊，含水、含醇或油性溶液。可使用的惰性载体是，例如阿拉伯树胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，该制剂可制成干的或湿的颗粒。合适的油性赋形剂或溶剂是，例如植物或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。适于含水或醇溶液的溶剂是，例如水，乙醇或糖溶液或其混合物。也适合其他给药型式的其他辅助配合剂是，例如聚乙二醇和聚丙二醇。
对于皮下或静脉内给药来说，如果需要，活性化合物与常用物质如加溶剂、乳化剂或其他辅助配合剂一起形成溶液、悬液或乳液。也可将式I化合物及其生理上可容许的盐冷冻干燥，将得到的冻干物用于，例如生产注射或输注制剂。合适的溶剂是，例如水，生理盐水溶液或醇如乙醇，丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或所提到的各种溶剂的混合物。
以气雾剂或喷雾剂形式给药的合适的药物制剂是，例如式I的活性化合物或其生理上可容许的盐在药学上可接受的溶剂如特别是乙醇或水或这样的溶剂的混合物中形成的溶液、悬液或乳液。如果需要，该制剂还可含有其他药物辅助配合剂如表面活性剂，乳化剂和稳定剂，以及挥发剂，这样的制剂一般含有浓度约0.1-10，特别是约0.3-3％(重量)的活性化合物。
式I的活性化合物或其生理上可容许的盐的给药剂量根据个体情况而定，通常是使其适应于个体情况的条件而达到最佳效果。因此，这将依据给药频率和在每种治疗和预防情况下所用的化合物的作用效力和持续时间，还依据所治疗疾病的性质和严重程度以及要治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体应答性和治疗是急性的还是预防性的。通常，在对约重75kg的患者给药情况下式I化合物的日剂量为0.001mg/kg体重-100mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重-20mg/kg体重。该剂量可以一次给予或分成数次如两次、三次或四次给予。特别是在急性心率失常的治疗情况下，例如在加强护理单位中，通过注射或输注如静脉连续输注进行胃肠外给药也是有益的。
式I化合物及其生理上可容许的盐选择性地抑制K+(cAMP)通道和IKs通道。由于这一性能，它们除了可在人用药品和兽用药品中用作药物活性化合物外，还可用作科研工具或生化研究中的辅助工具来得到对钾通道的作用，还可用于诊断目的如在细胞或组织样品的体外诊断中。如上面已经提到的，它们还可进一步用作制备其他药物活性化合物的中间体。
实验部分简写说明：DMA    N，N-二甲基乙酰胺DMSO   二甲基亚砜EA     乙酸乙酯m.p.   熔点〔如果没有特别说明，指示的是不纯粗产物的熔点；相应纯物质的熔点会显著高得多〕NBS    N-溴代丁二酰亚胺RT     室温THF    四氢呋喃实施例1：3-氟-5-(N-乙磺酰氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯
Figure C9810532900301
a)将5g(28mmol)8-氟-1-苯并环庚酮和2.1g(31mmol)盐酸羟胺在20ml乙醇和20ml吡啶中回流加热5小时。在旋转蒸发器上馏出溶剂后，残余物用水处理并用稀盐酸将其调整到pH2，搅拌直到最初的油性产物形成结晶。得到5.1g 8-氟-1-苯并环庚酮肟(m.p.97-103℃)，在常压和室温下，利用阮内镍作催化剂，通过在甲醇中的氢化作用将其还原为3-氟-5-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯。产量：4.3g；盐酸盐的熔点为212-216℃。b)边用冰冷却边将2.3g(18mmol)乙磺酰氯逐滴加入2.68g(15mmol)3-氟-5-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯和1.5g(60mmol)三乙胺的40mITHF溶液中。让该混合物达到室温并搅拌过夜，真空馏出溶剂。残余物用水搅拌后，沉淀产物进行抽吸过滤。得到2.9g 3-氟-5-(N-乙磺酰氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯；M.p.118-121℃。实施例2：3-氟-5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯
Figure C9810532900302
在氩气氛下，将0.81g(3mmol)3-氟-5-(N-乙磺酰氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯(实施例1)的10mlDMA溶液滴加到0.12g(4.1mmol)80％氢化钠的5ml DMA悬浮液中。在室温下搅拌3小时后，逐滴加入0.63g(4.5mmol)甲基碘，该混合物在室温下搅拌过夜。馏出溶剂后，残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后真空浓缩有机相。得到0.64g 3-氟-5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯。实施例3：3-氟-5-(N-乙磺酰基-N-丁氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯
与实施例2类似，从0.12g(4.1mmol)80％氢化钠，0.81g(3mmol)3-氟-5-(N-乙磺酰氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯和0.82g(4.5mmol)丁基碘出发，制得0.88g 3-氟-5-(N-乙磺酰基-N-丁氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯。实施例4：反式7-硝基-5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-4-醇a)2，3-二氢-7-硝基-1-苯并氧杂环庚三烯
在0℃下，边用力搅拌边将10.2g硼氢化钠分成几份加入50g 3，4-二氢-7-硝基-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮(英国化学会志，柏尔金汇刊1，1991，2763)的345ml甲醇悬浮液中。30分钟后，将该反应混合物加入冰水中，抽滤出固体，得到43g 7-硝基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5-醇。将其与1g对甲苯磺酸的520ml甲苯溶液一起在水分离器上加热2小时。冷却后，有机相用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩后，得到38.8g 2，3-二氢-7-硝基-1-苯并氧杂环庚三烯；M.p.98-100℃。b)4，5-环氧-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯
边用冰冷却边将72.3g NBS一次加入到38.8g 2，3-二氢-7-硝基-1-苯并氧杂环庚三烯的780ml DMSO溶液和78ml水中，温度升高到30℃。在室温下搅拌90分钟后，将该反应混合物倒入5l冰水中并搅拌1小时，抽滤出结晶沉淀，得到60g溴代醇。将该溴代醇的465ml甲醇溶液在室温下滴加到5.1g钠的400ml甲醇溶液中。搅拌1小时后，沉积的沉淀进行抽滤并用水洗涤。干燥后得到37g 4，5-环氧-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯；M.p.123-125℃。c)N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺
在氩气氛下，将33g N-甲基乙磺酰胺、101g六甲基二硅氮烷和一铲勺尖量的氯化铵的混合物首先在100℃下加热2小时，然后在130℃进一步加热1小时。真空蒸馏该反应混合物，得到42g N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺，其沸点为118-121℃/10mmHg。d)反式7-硝基-5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-4-醇
边搅拌边将2g四丁基氟化铵加入6g 4，5-环氧-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯和9.5g N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺的混合物中。然后将该反应混合物在65℃加热3小时，在室温下搅拌过夜并倒在氯化铵溶液上。用乙酸乙酯萃取其几次，有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩后固体残余物从异丙醇中重结晶，得到7.1g反式7-硝基-5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-4-醇：M.p.133-135℃。实施例5：反式7-氰基-5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-4-醇
Figure C9810532900321
边搅拌边将1.5g四丁基氟化铵加入4g 4，5-环氧-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-7-腈(英国化学会志，柏尔金汇刊1，1991，2763)和7.0g N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺的混合物中。然后将该反应混合物在60℃加热3小时，在室温下搅拌过夜并倒在氯化铵溶液上。用乙酸乙酯萃取其几次，有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩后固体残余物从环己烷/乙酸乙酯(1：5)中重结晶，得到3.2g反式7-氰基-5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-4-醇：M.p.142-144℃。实施例6：5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯a)将10.0g(62mmol)3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮(英国化学会志，柏尔金汇刊1，1991，2763)和4.63g(68mmol)盐酸羟胺的45ml乙醇和45ml吡啶溶液回流加热5小时。在旋转蒸发器上馏出溶剂后，残余物用水处理并用稀盐酸将其调整到pH2，搅拌3小时。抽滤沉淀产物后将其干燥，得到10.2g 3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮肟。M.p.96-98℃。b)在0℃氩气氛下，在20分钟内将2.0g(11.3mmol)3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮肟的15ml 1，2-二甲氧基乙烷(DME)溶液滴加到4.5g(23.7mmol)四氯化钛和1.79g(47.4mmol)硼氢化钠的50ml DME混合物中。在室温下搅拌2天后，逐滴加入100ml水并用浓氨溶液将该混合物碱化。抽滤沉淀后，滤液用乙酸乙酯萃取3次。用氯化钠溶液洗涤后用硫酸镁干燥并浓缩，得到2.1g 5-氨基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯。c)边用冰冷却边将0.86g(6.7mmol)乙磺酰氯逐滴加入1.0g(6.1mmol)5-氨基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯和2.5g(24mmol)三乙胺的20mlTHF溶液中。让该混合物达到室温并搅拌过夜，真空馏出溶剂。残余物用水搅拌后，沉淀产物进行抽吸过滤。得到1.1g 5-乙磺酰氨基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯。M.p.109-111℃。d)在氩气氛下，将1.0g(3.9mmol)5-乙磺酰氨基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯的15ml THF溶液滴加到0.16g(5.4mmol)80％氢化钠的10ml THF悬浮液中。在室温下搅拌3小时后，逐滴加入1.6g(11mmol)甲基碘，该混合物再在室温下搅拌过夜。馏出溶剂后，残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥后真空浓缩。得到1.0g 5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯。M.p.122-124℃。实施例7：5-(N-丁基-N-乙磺酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯
与实施例11类似，从7.1g 5-乙磺酰氨基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚烯(实施例6c)出发，用丁基碘进行烷基化得到8.3g 5-(N-丁基-N-乙磺酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯，其为在相当长时间后结晶的粘性油，M.p.62-65℃。实施例8：5-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯
Figure C9810532900342
a)边用冰冷却边将1.54g(13.4mmol)甲磺酰氯逐滴加入2.0g(12.2mmol)5-氨基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯(实施例6b)和3.7g(36.6mmol)三乙胺的40mITHF溶液中。让该混合物达到室温并搅拌过夜，用50ml水处理，真空馏出THF。残余物用另50ml水稀释并搅拌3小时，沉淀产物进行抽吸过滤。真空干燥后得到2.2g 5-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯：M.p.105-106℃。b)将1.1g(6.2mmol)5-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯的15ml THF溶液滴加到0.23g(6.2mmol)80％氢化钠的10ml THF悬浮液中。在室温下2小时后，加入0.94g(6.7mmol)碘代甲烷，该混合物在室温下搅拌过夜。真空馏出溶剂后，残余物用乙酸乙酯溶解，该溶液用稀盐酸和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。随后该产物从异丙醇中重结晶，得到0.5g 5-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯。M.p.143-145℃。实施例9：5-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚二烯
与实施例11类似，1.0g 5-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯(实施例8a)与氢化钠和碘代丁烷在DMF中反应。粗产物(1.0g)从异丙醇中重结晶后，得到0.4g 5-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯，M.p.78-79℃。实施例10：7-氯-9-甲基-5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯a)将90g 4-(4-氯-2-甲基苯氧基)丁酸(Aldrich)和1000g多磷酸的混合物在85℃搅拌4.5小时。然后将它们倒在5l冰水上，搅拌1小时并用乙醚萃取。合并后的有机相用碳酸钠溶液和水洗涤数次，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中浓缩。深色残余物溶解于乙醚，并用活性炭和硅胶煮数次，过滤直到该溶液仅稍有颜色。浓缩后得到48.4g 7-氯-9-甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并氧杂环庚三烯-5-酮；M.p.56-58℃。b)将3.0g 7-氯-9-甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并氧杂环庚三烯-5-酮，50ml无水甲醇，10.9g乙酸铵和0.63g氰基硼氢化钠在60℃搅拌5小时，然后在室温下搅拌2天。然后用盐酸将该反应混合物酸化，在旋转蒸发器上浓缩。残余物溶于水，用氨溶液将其碱化并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩后，产物用硅胶色谱法进行纯化，用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脱，得到1.3g 5-氨基-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯。c)边用冰冷却边将0.86g乙磺酰氯逐滴加入1.3g 5-氨基-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯和2.4g三乙胺的30mlTHF溶液中。让该混合物达到室温并搅拌过夜，真空馏出溶剂。残余物用水搅拌后，沉淀产物进行抽吸过滤并真空干燥，得到1.6g 7-氯-9-甲基-5-(N-乙磺酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯；M.p.144-145℃。d)在氩气氛下，将0.6g(2.0mmol)7-氯-9-甲基-5-(N-乙磺酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯的8ml THF溶液滴加到0.1g(2.7mmol)80％氢化钠的5ml THF悬浮液中。在室温下搅拌1小时后，逐滴加入0.14g(2.9mmol)甲基碘，该混合物再在室温下搅拌过夜。馏出溶剂后，残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取。有机相用稀盐酸和水洗涤后，用硫酸镁干燥，将其真空浓缩，粗产物从二氯甲烷中重结晶。得到0.4g 7-氯-9-甲基-5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯；M.p.141-143℃。1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]＝1.35(3H)，1.9-2.2(4H)，2.2(3H)，2.9(3H)，3.05(2H)，3.7(1H)，4.2(1H)，5.15(1H)，7.1(2H)。实施例11：5-(N-丁基-N-乙磺酰氨基)-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯
在氩气氛下，将0.8g(2.6mmol)7-氯-9-甲基-5-(N-乙磺酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯(实施例10c)的10ml DMF溶液滴加到0.1g(2.7mmol)80％氢化钠的8ml DMF悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后，逐滴加入0.68g(3.7mmol)丁基碘，该混合物再在室温下搅拌过夜。馏出溶剂后，残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取。有机相用稀盐酸和水洗涤后，用硫酸镁干燥，将其真空浓缩，得到0.9g 5-(N-丁基-N-乙磺酰氨基)-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯；M.p.83-87℃。实施例12：5-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯
Figure C9810532900372
与实施例10c类似，0.6g 5-氨基-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯(实施例10b)与甲磺酰氨反应，得到0.6g 7-氯-9-甲基-5-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯；M.p.154-156℃。随后与实施例11类似，用丁基碘进行烷基化，得到0.6g 5-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯；m.p.106-110℃。实施例13：5-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯
Figure C9810532900381
a)将10.0g(61.7mmol)3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮(英国化学会志，柏尔金汇刊1，1991，2763)加入80ml冰冷却的浓硫酸中。然后加入5.77g(67.9mmol)硝酸钠，该混合物在0℃搅拌90分钟。将该反应混合物倒入800ml水中，抽滤沉淀产物，洗涤到中性并真空干燥。从异丙醇中重结晶后，得到7g 3，4-二氢-7-硝基-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮，其被约12％相应的7，9-二硝基化合物污染；M.p.112-116℃。b)将3.4g(16.4mmol)3，4-二氢-7-硝基-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮与12.7g(164mmol)乙酸铵和7.2g(115mmol)氰基硼氢化钠在55ml甲醇中在60℃搅拌3小时。加入10ml水后，将其真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯并用稀氢氧化钠溶液洗涤。乙酸乙酯相用稀盐酸萃取，所得到的盐酸相用氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取物干燥后，得到1.7g 5-氨基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯。c)与实施例8a类似，从1.6g 5-氨基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯出发，得到1.9g 5-甲磺酰氨基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯；M.p.150-151℃。d)与实施例11类似，从0.5g 5-甲磺酰氨基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯出发，通过与氢化钠和碘代丁烷在DMF中反应，得到0.6g 5-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯；M.p.96-98℃。实施例14：7-丁氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并氧杂环庚三烯-5-酮a)如 杂环化学杂志26，1989，1547中的描述，与7-丙氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并氧杂环庚三烯-5-酮类似，从4-丁氧基苯酚出发，通过用4-溴丁酸乙酯烷基化，然后在多磷酸存在下水解并环化得到7-丁氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并氧杂环庚三烯-5-酮。b)如实施例13b-d中所述，从7-丁氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并氧杂环庚三烯-5-酮出发，通过用乙酸铵和氰基硼氢化钠进行还原性胺化，然后与甲磺酰氯反应，最后用丁基碘烷基化而得到7-丁氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并氧杂环庚三烯-5-酮。药理研究
将人、大鼠或豚鼠的IsK通道表达于非洲蟾蜍卵母细胞中。为了做到这一点，首先分离出爪蟾的卵母细胞并去除卵泡。然后将在体外合成的IsK编码的RNA注射到这些卵母细胞中。IsK蛋白质表达2-8天后，利用两个微电极电压夹技术来测定卵母细胞中的IsK电流。在这种情况下，利用电压跃变到-10mV持续15秒来作为IsK通道活化的标准。用下述组成的溶液灌注该电解浴：NaCl 96mM，KCl 2mM，CaCl2 1.8mM，MgCl2 1mM，HEPES 5mM(用NaOH滴定到pH7.5)。这些试验是在室温下进行的。用下述设备来获得数据并进行分析：Geneclamp放大器(Axon Instruments，Foster City，USA)和MacLab D/A转化器及软件(ADInstruments，CastleHill，Australia)。以不同浓度将按照本发明的物质加入该电解溶液中进行测试。这些物质的效果以IsK对照电流的百分抑制率计算，IsK对照电流是在溶液中没有加入这些物质时得到的。然后利用Hill方程外推数据，为的是测定各物质的抑制浓度IC50。
参考文献：A.E.Busch，H.-G.Kopp.，S.Waldegger，I.Samarzij a，H.Süβbrich，G.Raber，K.Kunzelmann，J.P.Ruppersberg和F.Lang；“在非洲蟾蜍卵母细胞中二硝酸异山梨酯对外原表达的IsK和内源的K+通道的抑制”；生理学杂志491(1995)，735-741；T.Takumi，H.Ohkubo和S.Nakanishi；“引起慢电压门控钾电流的膜蛋白质的克隆”；科学242(1989)，1042-1045；M.D.Varnum，A.E.Busch，C.T.Bond，J.Maylie和J.P.Adelman；“构成心钾电流并介导对蛋白激酶的种特异性应答的mink通道”；C.Proc.Natl.Acad.Sci.USA90(1993)，11528-11532。
对于实施例13的化合物来说，用所描述的方法测得的IC50值为3.3μmol/l。

Claims (12)

1.式I化合物或其生理上可容许的盐，其中：
X1为0，(CH2)-；
X2为-CR(1)R(2)，R(1)和R(2)相互独立地为氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
X3为-CH2-或-C(CH3)2-；
X4为(CH2)-，CHOH；
Y1，Y2，Y4为CR12，其中R12为H或C1-C4烷基；
Y3为CR12，其中R12为H，F，Cl，Br，I，C1-C5烷基，
CN，NO2，Z-R13；
其中Z为O、CONR14；R14为H、C1-C4烷基；
R13为H、苯基，其中苯基是未被取代的或被C1-C4烷氧基取代；
R(3)为C1-C4烷基、苯基，其中苯基是未被取代的或被1-2个F、Cl、C1-C4烷基、甲氧基取代；
R(4)为H，C1-C6烷基；
R(5)为H；
所有它们的立体异构体形式及其以任何预期比例混合的混合物。
2.一种药物制剂，包含有效量的至少一种如权利要求1所述的式I化合物和/或其生理上可容许的盐作为活性化合物，和药学上可接受的赋形剂和添加剂，如果合适，还加有一种或多种其他药物活性化合物。
3.如权利要求1所述的式I化合物和/或其生理上可容许的盐在制造具有K+通道阻断作用、用于治疗和预防K+通道介导的疾病的药物中的用途。
4.如权利要求1所述的式I化合物和/或其生理上可容许的盐在制造用于抑制胃酸分泌的药物中的用途。
5.如权利要求1所述的式I化合物和/或其生理上可容许的盐在制造用于治疗或预防胃或肠区溃疡的药物中的用途。
6.如权利要求1所述的式I化合物和/或其生理上可容许的盐在制造用于治疗或预防消化性食管炎的药物中的用途。
7.如权利要求1所述的式I化合物和/或其生理上可容许的盐在制造用于治疗或预防腹泻的药物中的用途。
8.如权利要求1所述的式I化合物和/或其生理上可容许的盐在制造用于治疗或预防所有类型心率失常，包括房、室和室上性心率失常的药物中的用途。
9.如权利要求1所述的式I化合物和/或其生理上可容许的盐在制造用于治疗或预防可通过延长动作电位来消除的心率失常的药物中的用途。
10.如权利要求1所述的式I化合物和/或其生理上可容许的盐在制造用于治疗或预防心房纤颤或心房扑动的药物中的用途。
11.如权利要求1所述的式I化合物和/或其生理上可容许的盐在制造用于治疗或预防折返心率失常或用于防止心室纤颤导致的突然心脏死亡的药物中的用途。
12.如权利要求1所述的式I化合物和/或其生理上可容许的盐在制造用于治疗心机能不全的药物中的用途。
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