HU224029B1 - Szulfonamiddal szubsztituált krománok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerként, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Szulfonamiddal szubsztituált krománok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerként, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU224029B1 HU224029B1 HU9802156A HUP9802156A HU224029B1 HU 224029 B1 HU224029 B1 HU 224029B1 HU 9802156 A HU9802156 A HU 9802156A HU P9802156 A HUP9802156 A HU P9802156A HU 224029 B1 HU224029 B1 HU 224029B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- mmol
- amino
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 15
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 141
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 98
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 97
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 40
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- -1 CF 3 Inorganic materials 0.000 claims description 171
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 20
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 14
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- UPDBNZDYJQWILB-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(2-pyridin-2-ylethyl)acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NCCC1=CC=CC=N1 UPDBNZDYJQWILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 23
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- KYGSIUINOBKLMA-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(2-morpholin-4-ylethyl)acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NCCN1CCOCC1 KYGSIUINOBKLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 17
- KBYNVRQDBSJLFV-UHFFFAOYSA-N 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]pentanoic acid Chemical compound O1C(C)(C)CC(N(CCCCC(O)=O)S(C)(=O)=O)C2=CC(C)=CC=C21 KBYNVRQDBSJLFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LZZKHFZZQSLELN-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]acetyl chloride Chemical compound C1=C(F)C=C2C(N(CC(Cl)=O)S(=O)(=O)CC)CC(C)(C)OC2=C1 LZZKHFZZQSLELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UAXWPLCLDSMHRF-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound OC1=CC=C2OC(C)(C)CC(=O)C2=C1 UAXWPLCLDSMHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZLBOCPFJUSXNCR-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]acetic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)CC)CC(C)(C)OC2=C1 ZLBOCPFJUSXNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- MNJSYFPCVBZDGI-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanesulfonamide Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)CC(NS(C)(=O)=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 MNJSYFPCVBZDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- NTYZJCSTLRDQMW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2-diethyl-6-methyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)ethylsulfonylamino]acetic acid Chemical compound CC1=CC=C2OC(CC)(CC)CC(CCS(=O)(=O)NCC(O)=O)C2=C1 NTYZJCSTLRDQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHKJRJJKOHIHDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(1,2-thiazol-5-yl)acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NC1=CC=NS1 GHKJRJJKOHIHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNPDFBFVMJNGKZ-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxy-5'-methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC=C1O YNPDFBFVMJNGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXZVRFYHBJOICQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-amine Chemical compound O1C(C)(C)CC(N)C2=CC(C)=CC=C21 DXZVRFYHBJOICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKSKRYXLKWPCEF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-yl)methylsulfonylamino]butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)CC(CS(=O)(=O)NCCCC(O)=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LKSKRYXLKWPCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKFJGMBEWVJFAD-UHFFFAOYSA-N 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]pentanoic acid Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(CCCCC(O)=O)S(=O)(=O)CC)CC(C)(C)OC2=C1 CKFJGMBEWVJFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBKKQIPASWYIGM-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-amine Chemical compound O1C(C)(C)CC(N)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 GBKKQIPASWYIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEIJOFFCTBAQGZ-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound O1C(C)(C)CC(=O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 UEIJOFFCTBAQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- RHFDCXFUSGKVNJ-UHFFFAOYSA-N CCS(N(CCCC(C)C(O)=O)C1C2=CC(C)=CC=C2OC(C)(C)C1)(=O)=O Chemical compound CCS(N(CCCC(C)C(O)=O)C1C2=CC(C)=CC=C2OC(C)(C)C1)(=O)=O RHFDCXFUSGKVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- AJNCNWVNDWDIFM-UHFFFAOYSA-N n-(6-butoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanesulfonamide Chemical compound O1C(C)(C)CC(NS(C)(=O)=O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 AJNCNWVNDWDIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCGHCNZIASFQAF-UHFFFAOYSA-N n-(6-butoxy-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound O1C(C)(C)CC(=NO)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 UCGHCNZIASFQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWCLIHHFUUYVDF-UHFFFAOYSA-N 2,2,6-trimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound O1C(C)(C)CC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 MWCLIHHFUUYVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIDJEZKJMHVLML-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyl-6-methyl-3,4-dihydrochromen-4-amine Chemical compound CC1=CC=C2OC(CC)(CC)CC(N)C2=C1 VIDJEZKJMHVLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKVCHUUABJATKE-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyl-6-methyl-3h-chromen-4-one Chemical compound CC1=CC=C2OC(CC)(CC)CC(=O)C2=C1 XKVCHUUABJATKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWROIWDXQLSBBR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3h-chromen-4-one Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)CC(=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XWROIWDXQLSBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGUJNBVNVZQPQI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-yl)-methylsulfonylamino]-n-(2-pyridin-2-ylethyl)acetamide Chemical compound C12=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2OC(C)(C)CC1N(S(C)(=O)=O)CC(=O)NCCC1=CC=CC=N1 AGUJNBVNVZQPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDJWLPPMVWSBDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-butoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methylsulfonylamino]acetic acid Chemical compound O1C(C)(C)CC(CS(=O)(=O)NCC(O)=O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 ZDJWLPPMVWSBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBWPSEZPXBTYTC-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methylsulfonylamino]-n-(2-phenylethyl)acetamide Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(Cl)C=C2C1CS(=O)(=O)NCC(=O)NCCC1=CC=CC=C1 KBWPSEZPXBTYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPUPNKKOTLQLQG-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methylsulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CS(=O)(=O)NCC(O)=O)C(O)C(C)(C)OC2=C1 IPUPNKKOTLQLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVILXSMRQDORHA-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(3-imidazol-1-ylpropyl)acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NCCCN1C=CN=C1 TVILXSMRQDORHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNCPMIGQCAMXNH-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NC1=CC=NC=C1 NNCPMIGQCAMXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUHSSRLOJPMLNG-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]acetamide Chemical compound C1=C(F)C=C2C(N(CC(N)=O)S(=O)(=O)CC)CC(C)(C)OC2=C1 DUHSSRLOJPMLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)COC2=C1 HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDIWTVFNNJGQAD-UHFFFAOYSA-N 3-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]propanamide Chemical compound C1=C(F)C=C2C(N(CCC(N)=O)S(=O)(=O)CC)CC(C)(C)OC2=C1 SDIWTVFNNJGQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMLHQRQZCMCQNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCCC(O)=O JMLHQRQZCMCQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXZTUJZGKRJGL-UHFFFAOYSA-N 4-(sulfonylamino)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical class C1=CC=C2C(N=S(=O)=O)CCOC2=C1 JOXZTUJZGKRJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMCADRSPGUIMHL-UHFFFAOYSA-N 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]pentanamide Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(CCCCC(N)=O)S(=O)(=O)CC)CC(C)(C)OC2=C1 IMCADRSPGUIMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRNOBSUOPGEEAT-UHFFFAOYSA-N 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(2-pyridin-2-ylethyl)pentanamide Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(C)(C)CC1N(S(C)(=O)=O)CCCCC(=O)NCCC1=CC=CC=N1 ZRNOBSUOPGEEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHHSZJVGPWLHSN-UHFFFAOYSA-N 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(pyridin-2-ylmethyl)pentanamide Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(C)(C)CC1N(S(C)(=O)=O)CCCCC(=O)NCC1=CC=CC=N1 UHHSZJVGPWLHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPJMDEXLUJRBBJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=C2OC(C)(C)CC(=O)C2=C1 MPJMDEXLUJRBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBCQIGDLDJXPRT-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(COCCN(S(=O)(=O)C)C1CC(OC2=CC=C(C=C12)OCCCC)(C)C)=O Chemical compound C(C)OC(COCCN(S(=O)(=O)C)C1CC(OC2=CC=C(C=C12)OCCCC)(C)C)=O RBCQIGDLDJXPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVBMFSQZMUPBEX-UHFFFAOYSA-N CC(CCCN(C1C2=CC(C)=CC=C2OC(C)(C)C1)S(C)(=O)=O)C(O)=O Chemical compound CC(CCCN(C1C2=CC(C)=CC=C2OC(C)(C)C1)S(C)(=O)=O)C(O)=O WVBMFSQZMUPBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940082627 class iii antiarrhythmics Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDKHDACSBYUBRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-yl)-methylsulfonylamino]butoxy]acetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C2C(CC(OC2=CC1)(C)C)N(CCCCOCC(=O)OCC)S(=O)(=O)C XDKHDACSBYUBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- NOHLXXSBHARBLK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-yl)-methylsulfonylamino]acetate Chemical compound C1=C2C(N(CC(=O)OC)S(C)(=O)=O)CC(C)(C)OC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NOHLXXSBHARBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOMDVZNBIAHGSG-UHFFFAOYSA-N n-(2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanesulfonamide Chemical compound O1C(C)(C)CC(NS(C)(=O)=O)C2=CC(C)=CC=C21 FOMDVZNBIAHGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACDCRJGJMQYKHT-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-yl)-n-(4-hydroxybutyl)methanesulfonamide Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)CC(N(CCCCO)S(C)(=O)=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ACDCRJGJMQYKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDFHUZCLMDACOW-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(NS(C)(=O)=O)C(O)C(C)(C)OC2=C1 WDFHUZCLMDACOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZBXTOXIAXZPQZ-UHFFFAOYSA-N n-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound FC1=CC=C2OC(C)(C)CC(=NO)C2=C1 BZBXTOXIAXZPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAADPEJYEZPFOT-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=NC=CN1 IAADPEJYEZPFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFFXZYMDLWRHX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O KOFFXZYMDLWRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 1-[(e)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCO)CCN1CCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 1-[(z)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C/C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUYVURWAOKGNB-UHFFFAOYSA-N 1-[benzyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound CC(O)N(C)CC1=CC=CC=C1 SKUYVURWAOKGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UCOSRTUSVXHIMK-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CN)=NC2=C1 UCOSRTUSVXHIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 2',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPZTNAPKBNODA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-amine Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)CC(N)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 APPZTNAPKBNODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHYOCPXWLQEAT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethylamino)ethyl 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]pentanoate Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(C)(C)CC1N(S(C)(=O)=O)CCCCC(=O)OCCNCCC1=CC=CC=C1 BQHYOCPXWLQEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVAGUOKHYEQHL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-yl)methylsulfonylamino]-n-methyl-n-(2-phenylethyl)acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C1CS(=O)(=O)NCC(=O)N(C)CCC1=CC=CC=C1 CUVAGUOKHYEQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUISUBHEENBZFL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-yl)methylsulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)CC(CS(=O)(=O)NCC(O)=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 TUISUBHEENBZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNYPOWWCAMEOM-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methylsulfonylamino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CS(=O)(=O)NCC(=O)N(C)C)C(O)C(C)(C)OC2=C1 ZXNYPOWWCAMEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWGPMCODIYWQC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(6-butoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-methylsulfonylamino]ethoxy]acetic acid Chemical compound O1C(C)(C)CC(N(CCOCC(O)=O)S(C)(=O)=O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 JHWGPMCODIYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKWWTBEWMYTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(6-butoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-methylsulfonylamino]propoxy]acetic acid Chemical compound O1C(C)(C)CC(N(CCCOCC(O)=O)S(C)(=O)=O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 VXKWWTBEWMYTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- WOUANPHGFPAJCA-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=C1 WOUANPHGFPAJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLJCLSCFAEILK-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(2-phenylethyl)acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NCCC1=CC=CC=C1 GVLJCLSCFAEILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GICRZCYTHZUFPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(2-piperazin-1-ylethyl)acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NCCN1CCNCC1 GICRZCYTHZUFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIICJEJJCHADAV-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(2-piperidin-1-ylethyl)acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NCCN1CCCCC1 FIICJEJJCHADAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIPNWVSNJHADIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 PIPNWVSNJHADIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IACCFKWSNQVEHN-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NCCC1=CC=C(F)C=C1 IACCFKWSNQVEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIGULKUSXSLBG-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-[2-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NCCC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 CCIGULKUSXSLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPHEVZWDOXYFR-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-pyrazin-2-ylacetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NC1=CN=CC=N1 UEPHEVZWDOXYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLHWYJULMPRCDH-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NC1=CC=CN=C1 LLHWYJULMPRCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEWRMUVBXUSGJK-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-pyrimidin-2-ylacetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NC1=NC=CC=N1 AEWRMUVBXUSGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHYZQCEIVEMFH-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanamide Chemical compound CC(Br)C(N)=O AUHYZQCEIVEMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KVZQPAQBIFDZPX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2,3-diol Chemical compound C1=CC=C2OC(O)C(O)CC2=C1 KVZQPAQBIFDZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNOODJDSFSURF-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=NC=CN1 HQNOODJDSFSURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COTOABXFPYPARJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-yl)-methylsulfonylamino]butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)CC(N(CCCC(O)=O)S(C)(=O)=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 COTOABXFPYPARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRORZOLGRVJMR-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-yl)-methylsulfonylamino]acetyl]-methylamino]butanoic acid Chemical compound C1=C2C(N(CC(=O)N(CCCC(O)=O)C)S(C)(=O)=O)CC(C)(C)OC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LIRORZOLGRVJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWDVEEQUFXAYOT-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-4-yl)methylsulfonylamino]-2-oxopentyl]amino]butanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)CC(CS(=O)(=O)NCCCC(=O)CNCCCC(O)=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 PWDVEEQUFXAYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PERVVIMQBUWNNE-UHFFFAOYSA-N 4-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(2-pyridin-2-ylethyl)butanamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CCCC(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PERVVIMQBUWNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNUGSTYRJFTKIA-UHFFFAOYSA-N 4-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]butanoic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(N(CCCC(O)=O)S(=O)(=O)CC)CC(C)(C)OC2=C1 MNUGSTYRJFTKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKCCUBLOODVPBX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CCBr GKCCUBLOODVPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKCIZOOMWMXYIF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CCN)C=C1S(N)(=O)=O GKCIZOOMWMXYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQBBBHQHLVRCT-UHFFFAOYSA-N 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]-n-(3-imidazol-1-ylpropyl)pentanamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(C)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CCCCC(=O)NCCCN1C=CN=C1 MDQBBBHQHLVRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- GDYGMDZCBUYAIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCBr GDYGMDZCBUYAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMWXOMRFTJGKTK-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-2,2-dimethyl-4-methylsulfonyl-3,4-dihydrochromen-3-amine Chemical compound C(CCC)OC=1C=C2C(C(C(OC2=CC=1)(C)C)N)S(=O)(=O)C LMWXOMRFTJGKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDIVLDNITQYABM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound CC1(C)OC2=CC=C(Cl)C=C2C2C1O2 NDIVLDNITQYABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADBYGUUCCSJBO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2CC(O)C(C)(C)OC2=C1 AADBYGUUCCSJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ANJSLQULSLYOPG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C2C(CC(OC2=CC1)(C)C)=NO.NC1CC(OC2=CC=C(C=C12)OCC1=CC=CC=C1)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C2C(CC(OC2=CC1)(C)C)=NO.NC1CC(OC2=CC=C(C=C12)OCC1=CC=CC=C1)(C)C ANJSLQULSLYOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNOQEQQNQFPOJT-UHFFFAOYSA-N C12=CC(OCCCC)=CC=C2OC(C)(C)CC1N(S(C)(=O)=O)CCCOC(=O)NCCN1CCOCC1 Chemical compound C12=CC(OCCCC)=CC=C2OC(C)(C)CC1N(S(C)(=O)=O)CCCOC(=O)NCCN1CCOCC1 FNOQEQQNQFPOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GDZACCFEKAEXFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[(6-butoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-methylsulfonylamino]propoxy]acetate Chemical compound C(C)OC(COCCCN(S(=O)(=O)C)C1CC(OC2=CC=C(C=C12)OCCCC)(C)C)=O GDZACCFEKAEXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011989 jacobsen's catalyst Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJPQEFXHWUQFF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(6-chloro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)methylsulfonylamino]acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CS(=O)(=O)NCC(=O)OC)C(O)C(C)(C)OC2=C1 UMJPQEFXHWUQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBZVIVWOHOJGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2,2-diethyl-6-methyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)ethylsulfonylamino]acetate Chemical compound CC1=CC=C2OC(CC)(CC)CC(CCS(=O)(=O)NCC(=O)OC)C2=C1 XMBZVIVWOHOJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVMFFAHYKFXABT-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NC1=NC2=CC=CC=C2S1 KVMFFAHYKFXABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPMIULHKEQKENE-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-yl)-2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]acetamide Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC=C(F)C=C2C1N(S(=O)(=O)CC)CC(=O)NC1=NC2=CC=CC=C2N1 IPMIULHKEQKENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDKURCWIRRHJS-UHFFFAOYSA-N n-(2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)ethanesulfonamide Chemical compound C1=C(C)C=C2C(NS(=O)(=O)CC)CC(C)(C)OC2=C1 QXDKURCWIRRHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFHBWWQQLKDHSF-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethyl-6-methyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)ethanesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C2OC(CC)(CC)CC(NS(=O)(=O)CC)C2=C1 WFHBWWQQLKDHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXSFLKUIWWZBLR-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3h-chromen-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)CC(=NO)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 GXSFLKUIWWZBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEUAKIYTZWKOS-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethylpyrazol-3-yl)-2-[ethylsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]acetamide Chemical compound CCN1N=CC=C1NC(=O)CN(S(=O)(=O)CC)C1C2=CC(F)=CC=C2OC(C)(C)C1 IVEUAKIYTZWKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZNAJWDUHZTFG-UHFFFAOYSA-N n-(3-imidazol-1-ylpropyl)pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NCCCN1C=CN=C1 APZNAJWDUHZTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQTPJOSKKYKYBN-UHFFFAOYSA-N n-(6-butoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-n-[3-(2-hydroxyethoxy)propyl]methanesulfonamide Chemical compound O1C(C)(C)CC(N(CCCOCCO)S(C)(=O)=O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 QQTPJOSKKYKYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQQUZWJGWCOSHL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)amino]pentanamide Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(CCCCC(=O)NCCN(CC)CC)S(=O)(=O)CC)CC(C)(C)OC2=C1 OQQUZWJGWCOSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KKHJTSPUUIRIOP-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;hydrate Chemical compound O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl KKHJTSPUUIRIOP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre – a képletben aszubsztituensek fontosabb jelentései a következők: R(1) és R(2)jelentése hidrogénatom, CF3, C2F5, C3F7, 1–6 szénatomos alkilcsoportvagy fenilcsoport, R(3) jelentése R(10)–CnH2n–NR(11)– vagyR(10)–CnH2n– csoport, ahol R(10) jelentése hidrogénatom vagymetilcsoport; R(4) jelentése R(13)–CrH2r–Z–CqH2q– csoport, ahol q és rjelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; Z jelentése –O–CxH2x– O–,–O–CxH2x–CO–O– vagy –CO–O–CxH2x–O– csoport, ahol x jelentése 2, 3 vagy4; R(5), R(6), R(7) és R(8) jelentése hidrogénatom, F, Cl, Br, I, 1–5szénatomos alkilcsoport, 3–8 szénatomos cikloalkilcsoport, –CN, –CF3,–C2F5, –C3F7, –N3, –NO2 vagy fenilcsoport, R(9) jelentésehidrogénatom, OR(10d) vagy OCOR(10d) csoport, ahol R(10d) jelentésehidrogénatom vagy 1– 3 szénatomos alkilcsoport; B jelentésehidrogénatom, vagy R(9) és B jelentése együtt egy kötés –, és evegyületek fiziológiailag elviselhető sóira vonatkozik. A találmányszerinti vegyületek a gyomor vagy a bélrendszer fekélyeinek,hasmenéses megbetegedések és az aritmiák összes típusának agyógyítására vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Description
(54) Szulfonamiddal szubsztituált krománok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerként, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU 224 029 Β1 (57) Kivonat
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre - a képletben a szubsztituensek fontosabb jelentései a következők:
R(1) és R(2) jelentése hidrogénatom, CF3, C2F5, C3F7, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R(3) jelentése R(10)-CnH2n-NR(11)- vagy R(10)-CnH2n- csoport, ahol R(10) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R(4) jelentése R(13)-CrH2r-Z-CqH2q- csoport, ahol q és r jelentése 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; Z jelentése -O-CxH2x-O-, -O-CxH2x-CO-O- vagy - CO-O-CxH2x- O- csoport, ahol x jelentése 2, 3 vagy 4;
R(5), R(6), R(7) és R(8) jelentése hidrogénatom, F, Cl, Br, 1,1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2 vagy fenilcsoport,
R(9) jelentése hidrogénatom, OR(10d) vagy OCOR(10d) csoport, ahol R(10d) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
B jelentése hidrogénatom, vagy R(9) és B jelentése együtt egy kötés -, és e vegyületek fiziológiailag elviselhető sóira vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek a gyomor vagy a bélrendszer fekélyeinek, hasmenéses megbetegedések és az aritmiák összes típusának a gyógyítására vagy megelőzésére alkalmazhatók.
(I)
A leírás terjedelme 40 oldal (ezen belül 11 lap ábra)
HU 224 029 Β1
A találmány (I) általános képletű vegyületekre - a képletben R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) és B jelentése az alábbiakban megadott továbbá e vegyületek előállítására és alkalmazására vonatkozik, különösen gyógyszerkészítményekben. A vegyületek befolyásolják a ciklusos adenozin-monofoszfát (cAMP) által nyitott káliumcsatornát, illetőleg az lKs-csatornát, és kitűnően felhasználhatók gyógyszerhatóanyagokként, például szív keringési betegségek, különösen aritmiák megelőzésére és gyógyítására, a gyomor-bél rendszer kezelésére vagy hasmenéses betegségek kezelésére.
A gyógyszerkémiában az utóbbi években behatóan foglalkoztak a 4-acil-amino-kromán-származékok osztályával. Ennek az osztálynak egy kiváló képviselője az A képletű kromakalim [J. Med. Chem. 29, 2194 (1986)]. A kromakalim és egyéb, rokon szerkezetű 4-acil-amino-kromán-származékok esetében olyan vegyületekről van szó, amelyek a simaizomzatú szervekre elernyesztő hatást gyakorolnak, úgyhogy az érizomzat lazítása következtében a magas vérnyomás csökkentésére és a légzőutak simaizomzatának ernyesztése folytán az asztma kezelésére használhatók. Mindezek a készítmények azt a közös tulajdonságot mutatják, hogy például a simaizomsejtekre hatnak, és ezen a szinten bizonyos ATP-érzékeny K+-csatornák megnyitását eredményezik. A K+-ionok kilépése által a sejtben előidézett negatív töltésnövekedés (hiperpolarizáció) másodlagos mechanizmusokon keresztül az intracelluláris Ca2+-koncentráció növekedése, és ezzel a sejtaktiválódás ellenében hat, ami például izom-összehúzódáshoz vezet.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek ezektől az acil-amino-származékoktól többek között abban különböznek, hogy bennük az acil-amino-csoport helyett egy szulfonil-amino-csoport található. Míg az A képletű kromakalim és az ezzel rokon acil-amino-vegyületek az ATP-szenzitív K+-csatornák megnyitóiként hatnak, az (I) általános képletű, szulfonil-amino-csoportot tartalmazó, találmány szerinti vegyületek nem gyakorolnak erre a K+(ATP)-csatornára nyitó hatást, hanem meglepő módon erős és specifikus blokkoló (záró) hatást gyakorolnak egy K+-csatornára, amelyet egy ciklusos adenozin-monofoszfát (cAMP) nyit, és amely csatorna alapvetően különbözik az említett K+(ATP)-csatornától. Újabb vizsgálatok azt mutatják, hogy ez a vastagbélszöveten azonosított K+(cAMP)-csatorna nagyon hasonlít a szívizmon azonosított lKs-csatornához, sőt talán azzal azonos is. A gyakorlatban az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatban a tengerimalac-kardiomiocitákban levő lKs-csatornákra, valamint a xenopusz (egy afrikai békafajta) petesejtjeiben kifejezett lKs-csatornára gyakorolt erős blokkoló hatást lehetett kimutatni. A K+(cAMP)-csatornának, illetve az lKs-csatornának ilyen blokkolása következtében a találmány szerinti vegyületek az élő szervezetekben nagy terápiás értékű gyógyászati hatékonyságot fejtenek ki.
Az említett kromakalim-, illetve acil-amino-kromán-származékok mellett az irodalomban leírnak 4-szulfonil-amino-kromán-szerkezetű vegyületeket is, amelyek azonban az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületektől mind szerkezetükben, mind biológiai hatásukban világosan különböznek. így az EP-A-315 009 számú európai közrebocsátási iratban 4-fenil-szulfonil-amino-szerkezetű krománszármazékokat írnak le, amelyek alvadásgátló és allergiaellenes tulajdonságokkal tűnnek ki. Az EP-A-389 861 számú európai és a 01294677 számú japán közrebocsátási iratokban gyűrűs 4-szulfonil-amino-csoportot tartalmazó 3-hidroxi-kromán-, illetve krománszármazékokat írnak le (például a B vegyületet), amelyek a K+(ATP)-csatorna aktiválása révén vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki. Az EP-A-370 901 számú európai közrebocsátási iratban 4-szulfonil-amino-csoporttal rendelkező 3-hidroxi-kromán-, illetve krománszármazékokat írnak le, amelyekben a nitrogénatom maradék vegyértékét egy hidrogénatom köti le; ezek a vegyületek központi idegrendszeri hatással bírnak. További 4-szulfonil-amino-kromán-származékokat írnak le a Bioorg. Med. Chem. Lett.-ben [4, 769-773 (1994); „N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers; conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors („Benzopiránnal rokon szerkezetű káliumcsatorna-nyitók N-szulfonamidjai: gliburiddal szemben érzéketlen simaizom-relaxánsok átalakítása hatékony simaízom-összehúzókká”)], valamint a FEBS Lettersben [396, 271-275 (1996): „Specific blockade of slowly activating lsK channels by chromanols... („Lassan aktiválódó lsK-csatornák specifikus blokkolása kromanolokkal...”)] és Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol.-bán [429, 517-530 (1995): „A new eláss of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K+ conductance” (Patkányvastagbélben cAMP által kiváltott klórkiválasztás inhibitorainak új osztálya, amely a cAMP által aktivált K+-konduktancia csökkentése útján hat)].
A találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik - ahol a képletben R(1) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, CF3, C2F5,
C3F7, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely csoportok szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva vannak az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxiesoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
vagy
R(1)és R(2) együtt egy 1-10 szénatomos alkilénláncot alkotnak; R(3) jelentése R(10)-CnH2n-NR(11)- vagy
R(10)-CnH2n- általános képletű csoport, ahol a CnH2n csoportban egy CH2-csoport helyettesítve lehet -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2vagy NR(12a)-csoporttal;
R(12a) jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;
HU 224 029 Β1
R(10) jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, CF3, C2F5 vagy C3F7 csoport;
n jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10; R(11) jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R(10) és R(11) együtt egy kötést jelentenek, ha n jelentése nem kisebb 3-nál;
R(4) jelentése R(13)-CrH2r-Z-CqH2q- általános képletű csoport;
q jelentése 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; r jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8;
Z jelentése
-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-, —O—CxH2x-O-O-CxH2x-NR(14)~,
-o-cxh2x-co-o-CO-O-CxH2x-O- vagy -CO-O-CxH2x-NR(14)- általános képletű csoport, ahol mindegyik esetben mindkét kapcsolódási irány lehetséges; x jelentése 2, 3 vagy 4;
R(14) jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, -CyH2y-OR(12b) vagy -CyH2y-NR(12b)2 általános képletű csoport;
R( 12b) jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; y jelentése 2 vagy 3;
R(13) jelentése hidrogénatom, CF3, C2F5, C3F7, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17) vagy-COOR(17) általános képletű csoport, fenilcsoport vagy egy nitrogéntartalmú,
1-9 szénatomos heterociklusos csoport, ahol a fenilcsoport és a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport, amino-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
R(15) és R(16) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CzH2zfenil általános képletű csoport, ahol z jelentése 0, 1 vagy 2 és a fenilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport, amino-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
vagy
R(15) és R( 16) jelentése együtt egy 4 vagy 5 metiléncsoportot tartalmazó lánc, amelynek egyik CH2-csoportját -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- vagy -N(benzil)-csoport helyettesítheti,
R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R(5), R(6), R(7) és R(8) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2 vagy -Y-CsH2s-R(18) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
Y jelentése —O—, — CO—, —CO—0—, —O—CO—, —S—, -SO-, -SO2~, -SO2-O-, -SO2NR(10c), -NR(10c)- vagy -CONR(10c)- általános képletű csoport;
R(10c) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
s jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R(18) jelentése hidrogénatom, CF3, C2F5, C3F7,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, -COOR(21) általános képletű csoport, 1-piperidilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 4-morfolinilcsoport, 4-metil-piperazin-1-il-csoport, piridilcsoport, tienilcsoport, imidazolilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport vagy fenilcsoport;
R(21) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R(9) jelentése hidrogénatom, OR(10d) vagy OCOR(10d) általános képletű csoport;
R(10d) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
B jelentése hidrogénatom;
vagy
R(9) és B jelentése együtt egy kötés -, és e vegyületek fiziológiailag elviselhető sóira vonatkozik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R(1) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, CF3 vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R(1) és (R(2) jelentése együtt egy 2-6 szénatomos alkilénlánc;
R(3) jelentése R(10)-CnH2n- általános képletű csoport;
R(10) jelentése metilcsoport, CF3 vagy C2F5; n jelentése 0, 1 vagy 2;
R(4) jelentése R(13)-CrH2r-Z-CqH2q- általános képletű csoport;
HU 224 029 Β1 q jelentése 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; r jelentése 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8;
Z jelentése
-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-, —O—CXH2X—O—,
-O-CxH2x-NR(14)-,
-0-CxH2x-C0-0-, —CO—O—CxH2x-0— vagy -CO-O-CxH2x-NR(14)- általános képletű csoport, ahol mindegyik esetben mindkét kapcsolódási irány lehetséges;
x jelentése 2, 3 vagy 4;
R(14) jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, -CyH2y-OR(12b) vagy -CyH2y—NR(12b)2 általános képletű csoport;
R( 12b) jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; y jelentése 2 vagy 3;
R(13) jelentése hidrogénatom, CF3, C2F5, C3F7, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, —NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17) vagy -COOR(17) általános képletű csoport, fenilcsoport vagy egy nitrogéntartalmú, 1-9 szénatomos heterociklusos csoport, ahol a fenilcsoport és a N-tartalmú heterociklusos csoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport, amino-szutfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
R(15) és R(16) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -C2H2zfenil-csoport, ahol z jelentése 0,1 vagy 2; a fenilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport, amino-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
vagy
R( 15) és R( 16) jelentése együtt egy 4 vagy 5 metiléncsoportot tartalmazó lánc, amelyben az egyik CH2-csoportot -0-, -S-, -NH-,
-N(CH3)- vagy -N(benzil)-csoport helyettesítheti,
R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R(5), R(6), R(7) és R(8) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, —NO2 vagy -Y-CsH2s-R(18) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
Y jelentése —O—, —CO—, —CO—O—, —O—CO—, —S—, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c), -NR(10c)~ vagy -CONR(10c)- általános képletű csoport;
R(10c) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
s jelentése 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;
R(18) jelentése hidrogénatom, CF3, C2F5, C3F7, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, -C00R(21) általános képletű csoport, 1 -piperidilcsoport, 1 -pirrolidinilcsoport, 4-morfolinilcsoport, 4-metil-piperazin-1-il-csoport, piridilcsoport, imidazolilcsoport vagy fenilcsoport;
R(21) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R(9) jelentése hidrogénatom vagy OR(10d) általános képletű csoport;
R(10d) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
B jelentése hidrogénatom; vagy
R(9) és B jelentése együtt egy kötés -, és e vegyületek fiziológiailag elviselhető sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R( 1) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, CF3 vagy
1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy
R(1) és (R(2) jelentése együtt egy 2-5 szénatomos alkilénlánc;
R(3) jelentése
R(10)-CnH2n- általános képletű csoport;
R(10) jelentése metilcsoport, CF3 vagy C2F5 csoport; n jelentése 0, 1 vagy 2;
R(4) jelentése R(13)-CrH2r-Z-CqH2q- általános képletű csoport;
q jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4; r jelentése 0, 1,2 vagy 3;
Z jelentése
-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-, —O—CxH2x—O—,
-O-CxH2x-NR(14)-,
-o-cxh2x-co-o-,
-CO-O-CxH2x-O- vagy -CO-O-CxH2x-NR(14)- általános képletű csoport, ahol mindegyik esetben mindkét kapcsolódási irány lehetséges;
HU 224 029 Β1 x jelentése 2 vagy 3;
R(14) jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy szénatomos alkilcsoport;
R(13) jelentése CH3, CF3, C2F5, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, -NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17) általános képletű csoport, fenilcsoport vagy egy nitrogéntartalmú, 1-9 szénatomos heterociklusos csoport, ahol a fenilcsoport és a N-tartalmú heterociklusos csoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport, amino-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
R(15) és R(16) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - CzH2zfenil-csoport, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport, amino-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
vagy
R(15) és R(16) jelentése együtt egy 4 vagy 5 metiléncsoportot tartalmazó lánc, amelynek az egyik CH2-csoportját -0-, —S—, -NH-, -N(CH3)- vagy -N(benzil)-csoport helyettesítheti,
R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
R(5) és R(6) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, -CN, -CF3, -C2F5, -N02 vagy -Y-CsH2s-R(18) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
Y jelentése -0-, -C0-, -S02- vagy
-CONR(10c)- általános képletű csoport;
R(10c) jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy szénatomos alkilcsoport; s jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R(18)jelentése hidrogénatom, CF3, C2F5,
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-piperidilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 4-morfolinilcsoport, 4-metil-piperazin-1-il-csoport, piridilcsoport, imidazolilcsoport vagy fenilcsoport;
R(7) és R(8) jelentése hidrogénatom,
R(9) jelentése hidrogénatom vagy OR(10d) általános képletű csoport;
R(10d) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
B jelentése hidrogénatom; vagy
R(9) és B jelentése együtt egy kötés -, valamint e vegyületek fiziológiailag elviselhető sói.
Egészen különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R(1) és R(2) jelentése metilcsoport;
R(3) jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;
R(4) jelentése
R(13)-CrH2r-Z-CqH2q- általános képletű csoport; q jelentése 1,2,3 vagy 4; r jelentése 0,1,2 vagy 3;
Z jelentése
-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-,
-O-CxH2x-NR(14)- vagy -CO-O-CxH2x-NR(14)- általános képletű csoport, x jelentése 2 vagy 3;
R(14) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R(13) jelentése CH3, CF3, -OR(17) vagy -COOR(17) általános képletű csoport, fenilcsoport vagy egy nitrogéntartalmú, 1-9 szénatomos heterociklusos csoport, ahol a fenilcsoport és a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport, amino-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
R(5) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, F, Cl, metoxicsoport vagy etoxicsoport;
R(6) jelentése
F, Cl, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -Y-CsH2s-R(18) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
Y jelentése -0-, -CO- vagy -CONR(10c)- általános képletű csoport;
R(10c) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
HU 224 029 Β1 s jelentése 1,2,3,4 vagy 5;
R(18) jelentése hidrogénatom, CF3 vagy fenilcsoport;
R(7) és R(8) jelentése hidrogénatom,
R(9) jelentése hidrogénatom;
B jelentése hidrogénatom -, valamint a vegyületek fiziológiailag elviselhető sói.
Egészen különlegesen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R(1) és R(2) jelentése metilcsoport;
R(3) jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;
R(4) jelentése R(13)-CrH2r-Z-CqH2q- általános képletű csoport;
q jelentése 1, 2, 3 vagy 4; r jelentése 0, 1, 2 vagy 3;
Z jelentése
-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-,
-O-CxH2x-NR(14)- vagy -CO-O-CxH2x-NR(14)- általános képletű csoport, x jelentése 2 vagy 3;
R(14) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R(13) jelentése CH3, CF3, -OR(17) vagy -COOR(17) általános képletű csoport, fenilcsoport vagy egy nitrogéntartalmú, 1-9 szénatomos heterociklusos csoport, ahol a fenilcsoport és a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxiesoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport, amino-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
R(5) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, F, Cl, metoxiesoport vagy etoxiesoport;
R(6) jelentése
F, Cl, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -Y-CsH2s-R(18) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxiesoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
Y jelentése -0-, -CO- vagy -CONR(1 Oc)- általános képletű csoport;
R(10c) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
s jelentése 1, 2, 3, 4 vagy 5;
R(18) jelentése hidrogénatom, CF3 vagy fenilcsoport;
R(7) és R(8) jelentése hidrogénatom,
R(9) jelentése OH;
B jelentése hidrogénatom -, valamint e vegyületek fiziológiailag elviselhető sói.
Egészen különlegesen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R( 1) és R(2) jelentése metilcsoport;
R(3) jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;
R(4) jelentése R(13)-CrH2r-Z-CqH2q- általános képletű csoport;
q jelentése 1,2,3 vagy 4; r jelentése 0,1,2 vagy 3;
Z jelentése
-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-,
-O-CxH2x-NR(14)- vagy -CO-O-CxH2x-NR(14)- általános képletű csoport, χ jelentése 2 vagy 3;
R(14) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R(13) jelentése CH3, CF3, -OR(17) vagy -COOR(17) általános képletű csoport, fenilcsoport vagy egy nitrogéntartalmú, 1-9 szénatomos heterociklusos csoport, ahol a fenilcsoport és a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel; F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxiesoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport, amino-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
R(5) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, F, Cl, metoxiesoport vagy etoxiesoport;
R(6) jelentése
F, Cl, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -Y-CsH2s-R(18) általános képletű csoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxiesoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
Y jelentése -0-, -CO- vagy -CONR(1 Oc)- általános képletű csoport;
R(10c) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; s jelentése 1,2, 3, 4 vagy 5;
HU 224 029 Β1
R( 18) jelentése hidrogénatom, CF3 vagy fenilcsoport;
R(7) és R(8) jelentése hidrogénatom,
R(9) és B jelentése együtt egy kötés -, valamint e vegyűletek fiziológiailag elviselhető sói.
Az alkilcsoportok és az alkiléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Ez a CrH2r, C,H2t, CnH2n és CsH2s általános képletű alkiléncsoportokra is vonatkozik. Az alkilcsoportok és az alkiléncsoportok abban az esetben is egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, amikor szubsztituáltak vagy egyéb csoportok részét képezik, például egy alkoxicsoportban vagy egy alkil-merkapto-csoportban vagy egy fluorozott alkilcsoportban vannak. Az alkilcsoportok példáiként az alábbiakat említjük meg: metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, n-pentil-csoport, izopentilcsoport, neopentilcsoport, n-hexil-csoport, 3,3-dimetil-butil-csoport, heptilcsoport, oktilcsoport, nonilcsoport, decilcsoport, undecilcsoport, dodecilcsoport, tridecilcsoport, tetradecilcsoport, pentadecilcsoport, hexadecilcsoport, heptadecilcsoport, oktadecilcsoport, nonadecilcsoport és eikozilcsoport. Az ezekből a csoportokból levezethető kétértékű csoportok, például a metiléncsoport, az 1,1-etiléncsoport, az 1,2-etiléncsoport, az 1,1-propiléncsoport, az 1,2-propiléncsoport, a 2,2-propiléncsoport, az 1,3-propiléncsoport, az 1,4-butiléncsoport, az 1,5-pentiléncsoport, a 2,2-dimetil-1,3-propilén-csoport, az 1,6-hexiléncsoport stb. példái az alkiléncsoportoknak.
A N-tartalmú, 1-9 szénatomos heterociklusos csoportok elsősorban aromás rendszerek, így 1-, 2- vagy 3-pirrolilcsoport, 1-, 2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport, 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport-, 1,2,3-triazol-1-, -4- vagy -5-il-csoport, 1,2,4-triazol-1-, -3- vagy -5-il-csoport, 1vagy 5-tetrazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport, 1,2,3-oxadiazol-4- vagy -5-il-csoport, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-csoport,
1.3.4- oxadiazol-2-il, vagy -5-il-csoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-izotiazolilcsoport,
1.3.4- tiadiazol-2- vagy -5-il-csoport, 1,2,4-tiadiazol-3vagy -5-il-csoport, 1,2,3-tiadiazol-4- vagy -5-il-csoport,
2- , 3- vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4-, 5 vagy 6-pirimidinilcsoport, 3- vagy 4-piridazimlcsoport, pirazinilcsoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indolilcsoport, 1-, 2-, 4- vagy 5-benzimidazolilcsoport, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-vagy 7-indazolilcsoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolilcsoport, 1-,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolilcsoport, 2-, 4-, 5-, 6-, 7vagy 8-kinazolinilcsoport, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolinilcsoport, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinoxalinilcsoport, 1-,
4- , 5-, 6-, 7- vagy 8-ftalazinilcsoport.
Különösen előnyös a N-tartalmú heterociklusos csoportok közül a pirrolil-, imidazolil-, kinolil-, pirazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil- és pirídazinilcsoport.
A tienilcsoport egyaránt jelenthet 2- és 3-tienilcsoportot. A furilcsoport 2- vagy 3-furilcsoport lehet.
A monoszubsztituált fenilcsoportok a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben lehetnek szubsztituálva, míg a diszubsztituált fenilcsoportok szubsztituensei a 2,3-, a
2,4-, a 2,5-, a 2,6-, a 3,4- vagy a 3,5-helyzetben lehetnek. Ugyanez vonatkozik értelemszerűen a N-tartalmú heterociklusos csoportokra vagy a tioféncsoportra is.
Egy csoport diszubsztitúciója esetén a szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek.
Amikor az R(1) és az R(2) csoportok együtt egy alkilénláncot jelentenek, ezek a csoportok az őket hordozó szénatommal együtt gyűrűt képeznek, amely az (I) általános képlet 6-os gyűrűjében egy közös szénatommal rendelkezik, és így egy spirovegyülettel van dolgunk. Amikor az R(9) és a B szubsztituensek együtt egy kötést képeznek, egy 2H-kromén-alapváz van jelen. Amikor az R(10) és az R(11) szubsztituensek együtt egy kötést képeznek, az R(10)-CnH2n-NR(11}csoport előnyösen egy nitrogénatomon keresztül kötött nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot jelent. Amikor az R(10) és az R(11) szubsztituensek együtt egy kötést jelentenek, és az R(10)-CnH2n-NR(11)- csoport egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot jelent, ez az utóbbi heterociklusos csoport előnyösen egy 4 tagú gyűrűt vagy egy ennél több tagú gyűrűt, például egy 5 tagú, 6 tagú vagy 7 tagú gyűrűt jelent.
Amikor az (I) általános képletű vegyűletek egy vagy több savas vagy bázikus csoportot, illetve egy vagy több bázikus heterociklusos csoportot tartalmaznak, a megfelelő, fiziológiailag vagy toxikológiailag elviselhető sók is a találmány tárgyához tartoznak, különösen a gyógyászatilag felhasználható sók. így azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek savas csoportokat, például egy vagy több COOH-csoportot hordoznak, például alkálifémsókként, előnyösen nátrium- vagy káliumsókként, vagy földalkálifémsókként, például kalcium- vagy magnéziumsókként, vagy ammóniumsókként, például ammóniával vagy szerves aminokkal vagy aminosavakkal képzett sókként használhatók fel. Azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek egy vagy több bázisos, vagyis protonálható csoportot hordoznak, vagy egy vagy több bázikus heterociklusos gyűrűt tartalmaznak, szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik alakjában, például hidrokloridokként, foszfátokként, szulfátokként, metánszulfonátokként, acetátokként, láttátokként, maleinátokként, fumarátokként, malátokként, glukonátokként stb. használhatók fel. Ha az (I) általános képletű vegyűletek molekulájukban egyidejűleg savas és bázikus csoportokat is tartalmaznak, úgy az említett sóformákon kívül belső sók, úgynevezett betainok is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az (I) általános képletű vegyületekből a szokásos eljárásokkal kaphatunk sókat, például olyan módon, hogy a vegyületeket egy oldószerben vagy egy diszpergálószerben egy savval vagy egy bázissal reagáltatjuk, vagy akár úgy is, hogy más sókkal anioncserét végzünk.
Az (I) általános képletű vegyűletek megfelelő szubsztitúció esetén sztereoizomer alakokban is jelen lehetnek. Ha az (I) általános képletű vegyűletek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, egymástól függetlenül S-konfigurációjúak vagy R-konfigu7
HU 224 029 Β1 rációjúak lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartoznak az összes lehetséges sztereoizomerek, például az enantiomerek vagy diasztereomerek és egy vagy több sztereoizomer alak elegyei, például az enantiomerek és/vagy a diasztereomerek tetszőleges arányban. A találmány tárgyát képezhetik az enantiomerek például tiszta alakban, balra és jobbra forgató antipódok alakjában, valamint a két enantiomer különböző arányokban képződött elegyei vagy racemátok alakjában is. Cisz/transz izoméria fennforgása esetén mind a cisz-alak, mind a transz-alak, valamint ezeknek az alakoknak az elegyei is a találmány tárgyát képezik. Az egyes sztereoizomerek előállítása kívánt esetben egy elegynek a szokásos módszerekkel való szétválasztása vagy például sztereoszelektív szintézis útján is történhet. Mozgékony hidrogénatomok esetén a találmány oltalmi köre az (I) általános képletű vegyületek tautomer alakjaira is kiterjed.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző kémiai eljárásokkal állíthatók elő, amelyek szintén a találmány tárgyát képezik. így például az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket:
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) és R(9) a fenti jelentésű és R egy nukleofug kilépőcsoportot, különösen klóratomot, brómatomot, jódatomot, metánszulfonil-oxi-csoportot vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoportot jelent - önmagában, ismert módon egy (III) általános képletű szulfonamiddal vagy annak sójával reagáltatunk - ahol R(3) és R(4) jelentése a fenti, és M hidrogénatomot vagy előnyösen egy ekvivalens fémet, különösen előnyösen lítiumot, nátriumot vagy káliumot jelent vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8) és R(9) jelentése a fenti - egy (V) általános képletű szulfonsavszármazékkal reagáltatunk - ahol R(3) jelentése a fenti, és W egy nukleofug kilépőcsoportot, így például fluoratomot, brómatomot, 1-imidazolilcsoportot, különösen azonban klóratomot jelent vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol R( 1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) és M jelentése a fenti - önmagában ismert módon alkilezőreakcióban egy (VII) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk
- ahol R(4) és L jelentése a fenti vagy
d) egy (I) általános képletű vegyülettel - ahol R(1)—R(9) és B jelentése a fenti - az R(5), R(6), R(7) és R(8) helyzetek közül legalább egyben egy elektrofil szubsztitúciós reakciót hajtunk végre, amennyiben ezekben a helyzetekben hidrogénatom van jelen; vagy
e) egy (Vili) általános képletű vegyületet - ahol R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), q és B jelentése a fenti - egy (IX), (X) vagy (XI) általános képletű - ahol R(13), R(14), r és x jelentése a fenti - vegyülettel észterezési, illetve amidálási reakciónak vetünk alá; vagy
f) egy (XII) általános képletű vegyületet - ahol R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), q és B jelentése a fenti - egy (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyülettel - ahol R(13), R(14), r, x és L jelentése a fenti
- reagáltatunk alkilezési reakcióban; vagy
g) egy (XV) általános képletű vegyületet az 1. reakcióvázlatnak megfelelően - ahol R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) és R(8) jelentése a fenti - egy (III) általános képletű szulfonamiddal - ahol R(3), R(4) és M jelentése a fenti, vagy M előnyösen trialkil-szilil-csoportot, például egy trimetil-szilil-csoportot jelenthet - reagáltatunk egy (la) általános képletű kromanollá; vagy
h) egy (la) általános képletű vegyületet - ahol R(1)-R(8) jelentése a fenti - a 2. reakcióvázlatnak megfelelően lehasítási reakcióban egy (Ib) általános képletű vegyületté - ahol R(1 )-R(8) jelentése a fenti alakítunk át.
Az a) eljárásváltozat szerint egy (II) általános képletű kétgyűrűs, reakcióképes vegyületben egy kilépőcsoportot nukleofil szubsztitúcióban egy (III) általános képletű szulfonamiddal vagy annak egy sójával cserélünk ki. Annak következtében, hogy egy só alakban levő szulfonamid nagyobb mértékű nukleofilitást és reakcióképességet mutat, szabad szulfonamid (III képlet, M=H) alkalmazása esetén célszerű először egy bázissal egy szulfonamidsót (III képlet, M=fémkation) előállítani. Ha egy szabad szulfonamidot (III képlet, M=H) alkalmazunk, a szulfonamidnak sóvá való deprotonálódása in situ bekövetkezhet. Előnyösen olyan bázisokat alkalmazunk, amelyek önmagukban nem vagy csak kevéssé alkileződnek, így például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, szférikusán erősen gátolt aminokat, például diciklohexil-amint, Ν,Ν-diciklohexil-etil-amint vagy egyéb, csekély mértékben nukleofil, erős nitrogénbázisokat, például diaza-bicikloundecént (DBU), Ν,Ν’,Ν’’-triizopropil-guanidint stb. Természetesen egyéb, általánosan használt bázisok is felhasználhatók a reakcióban, így például kálium-terc-butilát, nátrium-metilát, alkáli-hidrogén-karbonátok, alkáli-hidroxidok, így például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy földalkálifém-hidroxidok, így például kalcium-hidroxid.
Előnyösen oldószerben dolgozunk, különösen előnyösen poláris szerves oldószerben, mint például dimetil-formamidban (DMF), dimetil-acetamidban (DMA), dimetil-szulfoxidban (DMSO), tetrametil-karbamidban (TMU), hexametil-foszforsav-triamidban (HMPT), tetrahidrofuránban (THF), dimetoxi-etánban (DME) vagy egyéb éterekben, vagy például egy szénhidrogénben, így toluolban, vagy egy halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban vagy metilén-kloridban stb. Poláris protikus oldószerben is lehet azonban dolgozni, így például vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, etilénglikolban vagy annak oligomerjeiben és azok megfelelő félétereiben vagy étereiben. A reakciót ezeknek az oldószereknek az elegyeiben is le lehet folytatni. A reakciót azonban oldószer nélkül is lejátszathatjuk. Előnyösen -10 °C és 140 °C közötti hőmérséklet-tartományban, különösen előnyösen 20 °C és 100 °C között célszerű a reakciót lefolytatni. Az a) eljárásváltozatot előnyösen fázistranszfer-katalízátor alkalmazásával is le lehet folytatni.
A (II) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módszerekkel lehet előállítani, például a megfelelő alkoholokból (II képlet, L=-OH) HL képletű halo8
HU 224 029 Β1 gén-hidrogén (L=CI, Br, I) felhasználásával, vagy egy szervetlen savhalogenid (POCI3, PCI3, PCI5, SOCI2, SOBr2) behatásával, vagy a megfelelő krománszármazékok (II képlet, L=H) elemi klórral vagy brómmal végzett radikális halogénezésével, vagy gyökösen aktiválható halogénezőszerekkel, így N-bróm-szukcinimiddel (NBS) vagy szulfuril-kloriddal (SO2CI2) egy gyökös láncképző jelenlétében, így a látható vagy az ultraibolya hullámtartományba eső energiadús fény jelenlétében, vagy egy kémiai gyökképző, így azo-diizobutironitril alkalmazásával.
A b) eljárásváltozat szerinti ismert és gyakran alkalmazott reakcióban egy reakcióképes, (V) általános képletű szulfonilvegyületet, különösen egy klór-szulfonil-vegyületet (W=CI) egy (IV) általános képletű aminoszármazékkal reagáltatunk az (I) általános képletű megfelelő szulfonamidszármazékká. A reakciót elvileg oldószer nélkül is lefolytathatjuk, azonban az ilyen reakciókat a legtöbb esetben oldószer alkalmazásával hajtjuk végre.
A reakciót előnyösen egy poláris oldószer alkalmazásával, előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, amely önmaga előnyösen oldószerként is alkalmazható, például trietil-amin, különösen piridinin és annak homológjai jelenlétében. Felhasználhatunk egyéb oldószereket is, például vizet, alifás alkoholokat, például metanolt, etanolt, izopropanolt, szek-butanolt, etilénglikolt és annak monomer és oligomer monoalkil- és dialkil-étereit, tetrahidrofuránt, dioxánt, dialkilezett amidokat, így dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, valamint tetrametil-karbamidot és hexametil-foszforsav-triamidot. Ezeket a reakciókat 0 °C és 160 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A (IV) általános képletű aminokat az irodalomból ismert módon előnyösen a (XVI) általános képletű megfelelő karbonilvegyületekből állítjuk elő - a (XVI) képletben R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) és R(9) jelentése a fenti, és A jelentése oxigénatom - vagy ammónium-hidroxiddal, vagy pedig egy (XVII) általános képletű aminnal - ahol a képletben R(4) jelentése a fenti reduktív feltételek vagy reduktív katalitikus feltételek mellett, előnyösen magasabb hőmérsékleten és egy autoklávban. Ekkor először a (XVI) általános képletű ketonok (A=oxigén) és a (XVII) általános képletű aminok kondenzációs reakciója folytán in situ közbenső vegyületként képződő Schiff-bázisok [(XVI) képlet, A=R(4)N=] képződnek, amelyek közvetlenül, vagyis előzetes elkülönítés nélkül redukció útján átalakíthatok a (IV) általános képletű aminokká. A kondenzációs reakcióval a (XVI) és a (XVII) általános képletű vegyületekből közbenső vegyületként képződő Schiff-bázisok [(XVI) képlet, A=R(4)N=] azonban az irodalomból ismert módszerekkel is előállíthatok és elkülöníthetők, hogy azután egy külön lépésben megfelelő redukálószerrel, így például NaBH4-gyel, LiAIH4-gyel, NaBH3CN-nel vagy katalitikus hidrogénezéssel, például Raney-nikkel vagy egy nemesfém, például palládium jelenlétében a (IV) általános képletű vegyületekké alakítsuk át őket.
Az olyan, (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R(4) jelentése hidrogénatom, előnyösen az irodalomból ismert módon oximok vagy oxim-éterek [(XVI képlet, A=RO-N=, R=H vagy alkilcsoport] vagy hidrazonok [(XVI képlet, A=R2N-N=, R=például H vagy alkilcsoport] redukciójával is előállíthatok, például egy komplex fém-hidrid vagy katalitikus hidrálás alkalmazásával. Az ehhez szükséges oximokat és hidrazonokat előnyösen önmagában ismert módon a (XVI) általános képletű ketonokból (A=oxigén) hidrazinnal vagy egy hidrazinszármazékkal, vagy pedig például hidroxil-amin-hidrokloriddal vízlehasító körülmények között állíthatjuk előnyösen elő. Különösen előnyösen állíthatók elő az olyan, (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R(4) jelentése hidrogénatom, egy megfelelő ammóniumvegyület, például ammónium-acetát aminálásával, megfelelő redukálószer, így például NaCNBH3 jelenlétében [J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971)].
Egy másik módszer szerint a (IV) általános képletű aminoszármazékok a szakirodalomból ismert módon (II) általános képletű reakcióképes vegyületeknek ahol R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) és L jelentése a fenti - vagy ammónium-hidroxiddal, vagy pedig egy (XVII) általános képletű aminnal - ahol R(4) jelentése a fenti - való reagáltatása útján állíthatók elő.
A c) eljárásváltozat egy önmagában ismert alkilezési reakció, ahol egy (VI) általános képletű szulfonamidot, illetve annak egy sóját egy (VII) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk. Az a) eljárásmóddal fennálló analógiának megfelelően a c) eljárásmód esetén az a) eljárásmód kapcsán már részletesen leírt reakciófeltételek érvényesek. Az ott megnevezett bázisok mellett előnyösen nátrium-hidridet vagy egy foszfazénbázist alkalmazhatunk a szulfonamid deprotonálására.
A (VI) általános képletű (M=H) szulfonamidszármazékok és azok előtermékeinek az előállítását már leírtuk a b) eljárásváltozatnál, ahol R(4) hidrogénatomot jelent. A (VII) alkilezőszereket az irodalomból ismert módszerekkel, illetve az a) eljárásváltozatnál leírt módon, előnyösen a megfelelő hidroxivegyületekből (VII képlet, L=-OH) állíthatjuk elő.
A d) eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket további kémiai átalakítással más (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át elektrofil szubsztitúciós reakcióval az R(5}-R(8) helyzetek bármelyikében, amely helyzetekben mindig hidrogénatomok vannak.
Előnyös szubsztitúciós reakciók a következők:
1. Aromás nitrálás egy vagy több nitrocsoport bevitele céljából, amelyeket a további reakciókban részben vagy teljesen aminocsoportokká lehet redukálni. Az aminocsoportokat szintén további reakciókban egyéb csoportokká lehet átalakítani, például Sandmeyer-reakcióban például cianocsoportok bevitele céljából.
2. Aromás halogénezés, különösen klór, bróm vagy jód bevitele céljából.
3. Klórszulfonálás, például klórszulfonsavval végzett kezelés klór-szulfonil-csoport bevitele céljából,
HU 224 029 Β1 amelyet további reakciókban más csoportokká, például szulfonamidcsoporttá lehet alakítani.
4. Friedel-Crafts-féle acilezési reakció acilcsoport vagy szulfonilcsoport bevitele céljából a megfelelő savklorid segítségével, egy Lewis-savnak mint Friedel-Crafts-katalizátomak, előnyösen vízmentes alumínium-kloridnak a jelenlétében.
Az e) eljárásváltozat (Vili) általános képletű karbonsavak (X) vagy (XI) általános képletű alkoholokkal való észterezését, illetve (IX) általános képletű aminokkal való amidálását írja le. Ezekre a reakciókra az irodalomban számos módszert írtak le. Különösen előnyösen lehet ezeket a reakciókat a karbonsavnak például diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) végzett aktiválásával, adott esetben hidroxibenzotriazol (HOBT) vagy dimetil-amino-pirídin (DMAP) hozzáadása mellett, vagy O-[(ciano-etoxi-karbonil)-metilén)-amino]-1,1,3,3-tetrametil-uronium-tetrafluoro-boráttal (TOTU) lefolytatni. Először azonban ismert módszerekkel reakcióképes savszármazékokat is szintetizálhatunk, például savkloridokat a (Vili) általános képletű karbonsavaknak szervetlen savhalogenidekkel, például SOCI2-dal, vagy savimidazolidok karbonil-diimidazollal való reagáltatásával, amelyeket azután - adott esetben egy segédbázis hozzáadása mellett - a (X) vagy (IX) alkoholokkal, illetve aminokkal reagáltatunk.
A (Vili) általános képletű karbonsavakat az a)-d) módszerek szerint állítjuk elő, ahol azonban R(4) -CqH2qCOOH, illetve -CqH2qCOO-alkil általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi esetben még az észter elszappanosítását is el kell végezni.
Az f) eljárásváltozat szerint egy (XII) általános képletű alkoholt egy (XIII) vagy (XIV) általános képletű alkilezőszerrel alkilezünk. Itt először az alkoholt egy megfelelő bázissal, így például nátrium-hidriddel vagy egy foszfazénbázissal reagáltatva egy alkoholátsóvá alakítjuk, amelyet azután a megfelelő poláris oldószerben, így például dimetil-formamidban 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten az alkilezőszerrel reagáltatunk. Az alkoholnak a sóvá történő deprotonálását in situ is végezhetjük, amikor is előnyösen olyan bázisokat alkalmazunk, amelyek önmagukban nem alkileződnek; ilyen bázis például a kálium-karbonát.
A (XII) általános képletű alkoholokat az a)—d) eljárások kapcsán leírt módszerekkel állítjuk elő, amikor is azonban R(4) jelentése -CqH2pOH, illetve -Cq H2qOR általános képletű csoport (R=megfelelő védőcsoport, például acetoxicsoport), és az utóbbi esetben még a védőcsoport lehasítására is szükség van.
A g) eljárásváltozat szerint a (XV) általános képletű epoxidot egy (III) általános képletű szulfonamiddal, illetőleg annak a sójával nukleofil nyitásnak vetünk alá. Ezt a reakciót ugyanolyan feltételek mellett játszathatjuk le, mint amilyeneket az a) eljárásváltozat kapcsán írtunk le. Különösen előnyösnek bizonyult a szabad szulfonamid alkalmazása a megfelelő bázis, például nátrium-hidrid sztöchiometrikusnál kisebb mennyiségű, például 20-80% mennyiségének a jelenlétében. Szintén előnyös olyan szulfonamidszármazékok alkalmazása, amelyekben M trialkil-szilil-csoportot, például egy trimetil-szilil-csoportot jelent, ahol azután célszerű a reakciót egy fluorid, például tetrabutil-ammónium-fluorid jelenlétében lefolytatni.
A (XVII) általános képletű epoxidokat az irodalomból ismert módszerekkel a (XVIII) általános képletű olefinekből - ahol R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) és R(8) jelentése a fenti - lehet előállítani, például egy megfelelő szervetlen vagy szerves peroxid, így például H2O2 vagy m-klór-perbenzoesav felhasználásával, vagy a megfelelő brómhidrin bázissal katalizált ciklizálása útján, ahol a brómhidrint a (XVIII) általános képletű vegyületből N-bróm-szukcinimiddel és vízzel végzett reagáltatás útján lehet kapni. A (XV) általános képletű epoxidok a (XVIII) általános képletű olefinekből optikailag tiszta formában is előállíthatók a királis Jacobsen-katalizátor jelenlétében végzett oxidációval, amit például a Tetrahedron Lett.-ben írtak le [32, 5055 (1991)]. A (XVIII) általános képletű olefinek vagy a (XVI) általános képletű (A=O) ketonokból állíthatók elő a karbonilcsoportnak hidroxilcsoporttá való redukciója és ezt követő, sav által katalizált eltávolítása útján, vagy pedig megfelelően szubsztituált aril-propargil-éterek termikus ciklizálása útján, amit például a J. Org. Chem.-ben írtak le [38, 3832 (1973)].
A h) eljárásváltozat szerint egy (la) általános képletű kromanolt egy (lb) általános képletű kroménné alakítunk át a hidroxilcsoport eltávolítása útján. Ehhez a kromanolt közvetlenül vízlehasításnak vetjük alá egy sav vagy egy bázis jelenlétében, vagy pedig először a hidroxilcsoportját aktiváljuk, például ecetsavanhidriddel végzett acetilezés vagy metánszulfonsav-kloriddal végzett mezilezés útján, amit azután a hidroxilcsoport bázissal katalizált eltávolítása követ, például diaza-bicikloundecénnel (DBU-val) végzett hevítés útján.
A leírt eljárásmódok mellett számos további út is elképzelhető az (I) általános képletű vegyületek előállításához, így például egyes esetekben célszerű lehet az
a)-k) eljárásváltozatok kapcsán leírt reakciókat más sorrendben kombinálni egymással, vagy a leírt módszerekkel analóg módon először olyan, nem találmány szerinti vegyületeket előállítani, amelyekben R(1)-R(8) szubsztituensek jelentése a megadottól eltérő, és azután az utolsó lépésben egy egyszerű átalakítással valamelyik szubsztituenst például alkilezéssel, amidálással stb. a találmány szerinti vegyületnek megfelelő módon átalakítani.
Mindegyik eljárásváltozatnál előnyös lehet a molekula funkcionális csoportjait meghatározott reakciólépésekben időlegesen védeni. Az ilyen védőcsoportok alkalmazása a szakemberek számára ismert. A számításba jövő csoportoknak megfelelő védőcsoportok kiválasztása és azok bevitele, valamint lehasítása a szakirodalomban le van írva, és adott esetben minden nehézség nélkül alkalmazható a kívánt esetre.
Már említettük, hogy az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon erős és specifikus blokkoló (záró)
HU 224 029 Β1 hatást gyakorolnak egy olyan K+-csatomára, amelyet a ciklusos adenozin-monofoszfát (cAMP) nyit, és amely alapvetően különbözik a jól ismert K*(ATP)-csatomától; ez a vastagbélszöveten azonosított K+(cAMP)-csatoma nagyon hasonló a szívizmon azonosított lKs-csatomához, sőt azonos is lehet azzal. A találmány szerinti vegyületek erős blokkoló hatást fejtettek ki tengerimalac-szívmiociták lKs-csatornájára, valamint a xenopuszpetesejtekben kifejezett lsK-csatornára. A K+(cAMP)-csatomák, illetőleg az lKs-csatoma ilyen blokkolása következtében a találmány szerinti vegyületek az élő szervezetben nagy gyógyászati értékű farmakológiai hatásokat fejtenek ki, és kitűnően alkalmazhatók gyógyszerhatóanyagokként különböző kórképek gyógyászatában és megelőzésében.
[gy az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek a stimulált gyomorsav-elválasztás hatékony inhibitorainak új hatóanyagosztályaként tűnnek ki. Ezért az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyszerhatóanyagok a gyomor és bélrendszer, például a nyombélfekély gyógyításában és megelőzésében. Erős gyomorsav-kiválasztást gátló hatásuk következtében kitűnő gyógyszerként használhatók a visszaáramlásos nyelőcsőgyulladás gyógyításában és megelőzésében.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek hasmenésellenes hatásukkal is kitűnnek, és így hasmenéses megbetegedések gyógyítására és megelőzésére is felhasználhatók gyógyszerként.
Ezenkívül a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek szív keringési betegségek gyógyítására és megelőzésére is felhasználhatók gyógyszerként. Elsősorban az aritmiák valamennyi típusának gyógyítására és megelőzésére alkalmazhatók, ideértve a pitvari, a kamrai és a szupraventrikuláris aritmiákat, mindenekelőtt a szívritmuszavarokat, amelyek az akciós potenciál meghosszabbításával is megszüntethetek. Különösen felhasználhatók előkamra-fibrilláció és előkamra-remegés gyógyítására és megelőzésére, valamint visszatérő aritmiák gyógyítására és megelőzésére, továbbá kamrafibrilláció folytán fellépő hirtelen szívhalál megakadályozására.
Jóllehet már számos aritmiaellenes hatóanyag van forgalomban, egyetlen olyan vegyületet sem ismerünk, amely hatékonyság, alkalmazási tartomány és mellékhatások szempontjából valóban kielégítő lenne, úgyhogy továbbra is fennáll az igény megjavult aritmiaellenes szerek kifejlesztése iránt. Az úgynevezett III. osztályba tartozó számos ismert aritmiaellenes szer hatása azon alapszik, hogy az akciós potenciál időtartamának meghosszabbítása által növeli a miokardiális refrakció időtartamát. Ezt lényegileg azoknak a repolarizációs K+-áramoknak a mértékével mérik, amelyek különböző K+-csatornákon át kiáramlanak a sejtből. Itt különösen nagy jelentősége van az úgynevezett „késleltetett helyreállító” (delayed rectifier) lK-nak, amelynek két altípusa létezik: egy gyorsan aktiválódó lKr és egy lassan aktiválódó lKs. A III. osztályba tartozó legtöbb ismert aritmiaellenes szer többnyire vagy kizárólag az lKr-t blokkolja (például a Dofetilid és a d-Sotalol).
Megállapítottuk azonban, hogy ezek a vegyületek csekély vagy rendes szívfrekvencia esetén megnövekedett proaritmiás kockázattal járnak, ahol is különösen olyan aritmiákat figyeltek meg, amelyeket „torsades de pointes” aritmiákként jelölnek meg [D. M. Roden: „Current Status of Class II Antiarrhythmic Drug Therapy” (Alii. osztályba tartozó aritmiaellenes gyógyszerek terápiájának jelenlegi helyzete), Am. J. Cardiol. 72, 44B-49B (1993)]. Magasabb szívfrekvenciák, illetve a β-receptorok stimulálása esetén viszont az lKr-blokkolók akciós potenciált meghosszabbító hatása jelentősen csökken, ami arra vezethető vissza, hogy ilyen körülmények között az lKs nagyobb mértékben járul hozzá a repolarizációhoz. Ilyen okok miatt a találmány szerinti vegyületek, amelyek lKs-blokkolókként hatnak, jelentős előnyöket mutatnak az ismert lKr-blokkolókkal szemben. Időközben azt is leírták, hogy összefüggés van az lKs-csatorna-gátló hatás és az életveszélyes kardiális aritmiák megakadályozása között, amelyeket például β-adrenerg hiperstimuláció vált ki [pl. T. J. Colatsky, C. H. Follmer és C. F. Starmer: „Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias” (Csatornaspecificitás aritmiaellenes gyógyszerek hatásában; a káliumcsatorna blokkolási mechanizmusa és annak szerepe a szívaritmiák elfojtásában és súlyosbodásában), Circulation 82, 2235-2242 (1990); A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman és J. Maylie: „The növel class III antiarrhythmics NE-10 064 and NE-10 133 inhibit lsK channels in xenopus oocytes and lKs in guinea pig cardiac myocytes” (Az új III. osztályba tartozó NE-10 064 és NE-10 133 antiaritmikumok gátolják az lsK-csatornákat xenopuszpetesejtekben és tengerimalacok szívizom-lKs-csatornáit), Biochem. Biophys. Rés. Commun. 202, 265-270 (1994)].
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek a szívelégtelenség, különösen a pangásos szívelégtelenség (Congestive Heart Failure) jelentős javulását eredményezik, előnyösen kontrakciót előmozdító (pozitív inotrop) hatóanyagokkal, például foszfodiészterázgátlókkal kombinálva.
Az lKs-csatornák gátlása révén elérhető hasznos gyógyászati előnyök ellenére mostanáig csak nagyon kevés olyan vegyületet írtak le, amely gátolja a késleltetett helyreállítók („delayed rectifiers”) ezen típusát. Bár a kifejlesztés alatt álló, Azimilid elnevezésű vegyület blokkoló hatást is gyakorol az lKs-csatornára, főleg az lKr-csatomát blokkolja (szelektivitás 1:10). A WO-A-95/14470 számú nemzetközi közrebocsátási iratban benzodiazepinek szelektív lKs-blokkolóként való felhasználását igénylik. További lKs-blokkolókat írnak le a FEBS Letters-ben [396, 271-275 (1996)]: „Specific blockade of slowly activating lsK channels by chromanols...” (Lassan aktiválódó lsK-csatornák specifikus blokkolása kromanolokkal...), továbbá Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol. című folyóiratban [429, 517-530 (1995)]: „A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, actíng by the reduction of cAMP-activated K+ conductance”
HU 224 029 Β1 (cAMP által előidézett klórkiválasztás inhibitorainak egy új osztálya, amely a cAMP által aktivált ^-csatornák vezetőképességének csökkentése útján hat). Az itt megnevezett 3-hidroxi-kromanol hatékonysága azonban kisebb, mint a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeké.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket és azok fiziológiásán elviselhető sóit így gyógyszerként felhasználhatjuk állatokon, előnyösen emlősállatokon és különösen embereken önmagukban vagy több ilyen vegyület keverékeként gyógyászati készítmények alakjában. A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag elviselhető sói gyógyszerként való felhasználásra, alkalmazásuk az említett kórképek gyógyítására és megelőzésére, valamint alkalmazásuk ilyen célra szolgáló, valamint K+-csatornát blokkoló hatású gyógyszerek előállítására. A találmány oltalmi köre kiterjed azokra a gyógyászati készítményekre is, amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag elviselhető sóját a szokásos gyógyászatilag alkalmazható hordozó- és segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények rendes körülmények között 0,1-90 tömeg% mennyiségben tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag elviselhető sóit. A gyógyászati készítmények előállítása önmagában ismert módon történhet. Ehhez az (I) általános képletű vegyületeket és/vagy azok fiziológiailag elviselhető sóit egy vagy több szilárd vagy folyékony galenikus hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal, és kívánt esetben egyéb gyógyszerhatóanyagokkal kombinálva megfelelő adagolási formába visszük, amit azután gyógyszerként az embergyógyászatban vagy az állatgyógyászatban használunk fel.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket és/vagy azok fiziológiailag elviselhető sóit tartalmazó gyógyszereket orálisan, parenterálisan, például intravénásán, rektálisan, belégzéssel vagy helyileg lehet adagolni, mimellett az előnyös adagolási forma az adott esettől, például a kezelendő betegség mindenkori megjelenési képétől függ.
A szakember számára szakmai tudása alapján ismert, hogy a kívánt gyógyszerformához milyen segédanyagokat kell felhasználni. Oldószerek, gélképzők, végbélkúp-alapanyagok, tabletta-segédanyagok és egyéb hatóanyag-hordozók mellett például antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeálószereket, habképződésgátlókat, ízjavítókat, tartósítószereket, oldódásjavítókat, nyújtott hatást elősegítő anyagokat, pufferanyagokat vagy színezékeket is fel lehet használni.
Az (I) általános képletű vegyületeket kedvező gyógyászati hatás elérése céljából egyéb gyógyszerhatóanyagokkal is lehet kombinálni. így a szív keringési megbetegedéseinek kezelésére előnyösek a szívkeringést befolyásoló anyagokkal készített kombinációk. Ilyen, a szív keringési betegségek kezelésére szolgáló előnyös kombinációs partnerekként például egyéb antiaritmikumok, így az I. osztályba, a II. osztályba vagy a III. osztályba tartozó antiaritmikumok jöhetnek számításba, mint például lKr-csatorna-blokkolók, például a Dofetilid, vagy vérnyomáscsökkentő anyagok, így ACE-inhibitorok (például az Enalapril, a Captopril és a Ramipril), angiotenzinantagonisták, K+-csatorna-aktiválók, valamint a- és β-receptor-blokkolók, valamint szimpatomimetikus és adrenerg hatású vegyületek, valamint Na+/H+ kicserélődést gátló anyagok, kalciumcsatorna-antagonisták, foszfodiészterázgátlók és egyéb pozitív intotrop hatású anyagok, mint például digitális glikozidok, vagy diuretikumok. További előnyös kombinációk képezhetők antibiotikus hatású anyagokkal és fekélygátló anyagokkal, például H2-antagonistákkal (például raniditinnel, cimetidinnel, famotidinnel stb.), különösen gyomor-bél betegségek kezelésére való felhasználáskor.
Orális alkalmazási formához a hatóanyagokat erre alkalmas adalék anyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítóanyagokkal elegyítjük, és a szokásos módszerekkel a megfelelő adagolási formává, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokká alakítjuk. Közömbös hordozóanyagként például gumiarábikum, magnézia, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, különösen kukoricakeményítő használható fel. A készítményt egyaránt előállíthatjuk száraz vagy nedves granulálással. Olajos hordozóanyagokként vagy oldószerekként például növényi és állati olajok jönnek számításba, így például napraforgóolaj vagy májolaj. Vizes vagy alkoholos oldatokhoz oldószerként például vizet, etanolt vagy cukoroldatokat vagy azok elegyeit használhatjuk. További alkalmazási formákhoz is megfelelő egyéb segédanyagok például a polietilénglikolok és a polipropilénglikolok.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára a hatóanyagokat - kívánt esetben az ilyen célra szokásos anyagokkal, így oldódást elősegítő anyagokkal, emulgeálószerekkel vagy további segédanyagokkal együtt oldatba, szuszpenzióba vagy emulzióba visszük. Az (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag elviselhető sói líofilizálhatók is, és a kapott liofilizátumot például injekciós vagy infúziós készítmények előállítására használhatjuk fel. Oldószerként például víz, fiziológiai konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propanol vagy glicerin jöhetnek számításba, de emellett cukoroldatokat, így glükóz- vagy mannitoldatokat, vagy a különböző felsorolt oldószerek elegyeit is felhasználhatjuk ilyen célra.
Aeroszolok vagy permetek alakjában való adagolás céljára szolgáló gyógyászati készítmények céljára az (I) általános képletű hatóanyagok vagy azok gyógyászatilag elviselhető sóinak oldatai, szuszpenziói vagy emulziói egy gyógyászatilag elfogadható oldószerben, különösen etanolban vagy vízben, vagy az ilyen oldószerek elegyében alkalmasak. A gyógyászati készítmény a kívánalmaknak megfelelően egyéb gyógyászati segédanyagokat, így tenzideket, emulgeálószereket és stabilizátorokat, valamint hajtógázt is tartalmazhat. Egy ilyen készítmény a hatóanyagot általában mintegy 0,1-10 g, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
HU 224 029 Β1
Az (I) általános képletű hatóanyag, illetőleg e hatóanyag fiziológiailag elviselhető sójának az adagja az egyedi esettől függ, és az adagot a szokásos módon az egyedi eset adottságainak megfelelően az optimális hatáshoz kell hozzáigazítani. így ez az adag természetesen függ az adagolás gyakoriságától és a gyógyítás vagy megelőzés céljára használt vegyület hatáserősségétől és hatástartamától, továbbá a kezelendő betegség fajtájától és erősségétől, a kezelendő ember vagy állat nemétől, korától, súlyától és egyéniségétől, valamint attól, hogy akut vagy megelőző gyógyítást alkalmazunk-e. Általában az (I) általános képletű vegyület napi dózisa egy 75 kg tömegű beteg esetén testsúlykilogrammonként 0,001-100 mg, előnyösen 0,01-20 mg lehet. A gyógyszert lehet egyetlen dózisként vagy pedig több, például 2, 3 vagy 4 különálló adagra felosztva adni. Különösen szívritmuszavarok akut eseteinek kezelésekor, például egy intenzív állomáson előnyös lehet az injekció vagy infúzió útján végzett parenterális adagolás, például intravénás tartós infúzió útján.
Kísérleti rész
A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
CDI | karbonil-diimidazol |
DCC | diciklohexil-karbodiimid |
DMA | N,N-dimetil-acetamid |
DMAP | 4-dimetil-amino-piridin |
DMSO | dimetil-szulfoxid |
EE | etil-acetát |
op. | olvadáspont |
HOBT | 1 -hidroxi-1 H-benzotriazol |
i.Vak. | vákuumban |
LM | oldószer |
NaH | nátrium-hidrid; 6 tömeg%-os diszperzió, ha mást nem említünk |
PE | petroléter |
RT | szobahőmérséklet |
THF | tetrahidrofurán |
Foszfazén- bázis-P1 | foszfazén-bázis-P1-t-butil- trisztetrametilén-(terc-butil-imino)- tripirrolidino-foszforán |
1. példa
5-[Etil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-amid [(1) képletű vegyület]
a) 50 g (0,33 mól) 2-hidroxi-5-metil-acetofenonból, 240 ml acetonitrilből, 56,6 g (0,79 mól) pirrolidinből és 115 g (1,97 mól) acetonból álló elegyet 6 napon át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet rotációs bepárlón betöményítjük, és a maradékot EE-vel és híg sósavval elkeverjük. A szerves fázist elkülönítjük, és még kétszer mossuk hígított sósavval. Az oldószer lepárlása után a maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és EE 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 45 g 2,2,6-trimetil-kromán-4-ont kapunk.
b) 28,5 g (0,15 mól) 2,2,6-trimetil-kromán-4-ont és 116 g (1,5 mól) ammónium-acetátot 550 ml metanolban 65,9 g (1,05 mól) nátrium-cián-bór-hidriddel reagáltatunk, és a reakcióelegyet 18 órán 60 °C-on melegítjük. Lehűlés után az elegyet tömény sósavval elővigyázatosan megsavanyítjuk, és egy éjjelen át állni hagyjuk, majd 500 ml vízre öntjük, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és 2^500 ml EE-vel extraháljuk. A szerves fázisok bepárlása után a maradék pH-ját 1,0-re állítjuk be sósavval, majd kétszer extraháljuk EE-vel. A vizes fázist kálium-karbonáttal telítjük, és EE-vel háromszor extraháljuk. Az extraktumok megszárítása és betöményítése után 19,4 g 4-amino-2,2,6-trimetil-krománt kapunk.
c) 8,7 g (0,045 mól) 4-amino-2,2,6-trimetil-kromán 130 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához jeges fürdőn végzett hűtés közben 18,3 g (0,18 mól) trietil-amint, majd 6,4 g (0,05 mól) etánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten végzett keverés után a csapadékot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A betöményített szűrletet EE-ben felvesszük, majd egymást követően híg sósavval és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és vákuumban végzett betöményítés után 8,8 g 4-etil-szulfonil-amino-2,2,6-trimetil-krománt kapunk.
d) 0,49 g (16,2 mmol) nátrium-hidrid (80 tömeg%-os diszperzió) 34 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 4,0 g (14,1 mmol) 4-etil-szulfonil-amino-2,2,6-trimetil-kromán 52 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Egy órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után 2,75 g (14,1 mmol) 5-bróm-valeriánsav-metil-észtert adunk hozzá, és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel és etil-acetáttal kirázzuk, majd a szerves fázist híg sósavoldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és vákuumban végzett betöményítés után 5,1 g 5-[etil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-metil-észtert kapunk.
e) 0,4 g (1 mmol) 5-[etil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-metil-észter és 1,5 ml ammónium-hidroxid 10 ml metanollal készített oldatát 9 napon át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot vízzel elegyítjük, és EE-vel extraháljuk. így 0,37 g 5-[etil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-amidot kapunk 127-129 °C olvadásponttal.
2. példa
5-[Etil-szulfonil-(2,2,6-tnmetil-kromán-4-il) -amino]-pentánsav-(2-dietil-amino-etil)-amid [(2) képletű vegyület]
a) 0,5 g (1,25 mmol) 5-[etil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-metil-észtert [1 d) példa] 20 ml metanolban egy éjjelen át keverünk szobahőmérsékleten 0,21 g (3,77 mmol) kálium-hidroxid13
HU 224 029 Β1 dal. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, majd a maradékot sósavval megsavanyltjuk, és EE-vel extraháljuk. így 0,4 g 5-[etil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsavat kapunk.
b) 0,3 g (0,78 mmol) 5-[etil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav, 0,11 g (0,78 mmol) HOBT és 0,18 g (0,86 mmol) DCC 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatát egy órán át keverjük 0 °C-on, majd 0,09 g (0,78 mmol) dietil-amino-etil-amint adunk hozzá, és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vízzel és 50 ml EE-vel elegyítjük. A szerves fázist kétszer 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és vákuumban végzett bepárlás után 0,3 g 5-[etil-szulfonil-(2,2,6-tri metil-kromán-4-il)-am ino]-pentánsav-(2-dietil-amino-etil)-amidot kapunk.
3. példa
5-[Etil-szulfonil-(2,2,6-trímetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-(3-imidazol-1-il-propil)-amid [(3) képletű vegyület]
0,28 g 5-[etil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4il)-amino]-pentánsavból [2a) példa], 0,01 g HOBT-ből, 0,17 g DCC-ből és 0,092 g 1-amino-propil-imidazolból 10 ml metilén-kloridban a 2b) példában leírthoz hasonló módon 0,32 g 5-[etil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-(3-imidazol-1-il-propil)-amidot kapunk.
4. példa [(2,2-Dietil-6-metil-kromán-4-il)-etil-szulfonil-amino]-ecetsav-2-(2-etoxi-etoxi)-etil-észter [(4) képletű vegyület]
a) 50 g (0,33 mól) 2-hidroxi-5-metil-acetofenon, 240 ml acetonitril, 56,6 g (0,79 mól) pirrolidin és 170 g (1,97 mól) 3-pentanon oldatát 5 napon át keverjük szobahőmérsékleten, majd 12 órán át 65 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet rotációs bepárlón betöményítjük, és a maradékot EE-vel és híg sósavval elkeverjük. A szerves fázist elkülönítjük, és még kétszer mossuk híg sósavoldattal. Az oldószer lepárlása után a maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és EE 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A még jelen levő
2-hidroxi-5-metil-acetofenon eltávolítása céljából a termékfrakciókat feloldjuk 800 ml terc-butil-metil-éterben, és négyszer extraháljuk 500-500 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal. A szerves fázis szárítása és betöményítése után 28 g 2,2-dietil-6-metil-kromán-4-ont kapunk.
b) 21,8 g 2,2-dietil-6-metil-kromán-4-ont ammónium-acetáttal és nátrium-cián-bór-hidriddel az 1b) példában leírt módon reduktív aminálásnak vetünk alá. így
21,5 g 4-amino-2,2-dietil-6-metil-krománt kapunk.
c) 11,0 g (0,05 mól) 4-amino-2,2-dietil-6-metil-krománból, 20,2 g (0,2 mól) trietil-aminból és 7,7 g (0,06 mól) etánszulfonil-kloridból 140 ml tetrahidrofuránban az 1c) példában leírthoz hasonló módon 11,7 g 2,2-dietil-4-etil-szulfonil-arnino-6-metil-krománt kapunk.
d) 0,22 g (7,4 mmol) nátrium-hidrid (80 tömeg%-os diszperzió) 16 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 2,0 g (6,4 mmol) 2,2-dietil-4-etil-szulfonil-amino-6-metil-kromán 23 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Egy órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után 1,0 g (6,6 mmol) bróm-ecetsav-metil-észtert adunk hozzá, és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal kirázzuk, majd a szerves fázist hígított sósavoldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és EE 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,35 g [(2,2-dietil-6-metil-kromán-4-il)-etil-szulfonil-amino]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
e) 1,0 g (2,6 mmol) [(2,2-dietil-6-metil-kromán-4-il)etil-szulfonil-amino]-ecetsav-metil-észtert 0,44 g (7,8 mmol) kálium-hidroxid-oldattal elszappanosítunk a 2a) példában leírthoz hasonló módon. így 0,89 g [(2,2-dietil-6-metil-kromán-4-il)-etil-szulfonil-amino]-ecetsavat kapunk.
f) 0,5 g (1,35 mmol) [(2,2-dietil-6-metil-kromán-4-il)etil-szulfonil-amino]-ecetsav, 0,2 g (1,5 mmol) dietilénglikol-monoetil-éter, 0,31 g (1,5 mmol) DCC és 2 mg (0,01 mmol) DMAP 7 ml metilén-kloriddal készített oldatát egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot egymást követően mossuk 5 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és EE 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,29 g [(2,2-dietil-6-metil-kromán-4-il)-etil-szulfonil-amino]-ecetsav-2-(2-etoxi-etoxi)-etil-észtert kapunk viszkózus olajként.
5. példa
2-[Etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-acetamid [(5) képletű vegyület]
a) Az 1a) példában leírt módon 5-fluor-2-hidroxi-acetofenonból és acetonból pirrolidin jelenlétében 6-fluor-2,2-dimetil-4-kromanont állítunk elő.
b) 10 mmol 6-fluor-2,2-dimetil-4-kromanont 5 ml metanolban és 5 ml piridinben 2 órán át melegítünk 12 mmol hidroxil-amin-hidrokloriddal. Az oldószer ledesztillálása és vízzel végzett kicsapás után 6-fluor2,2-dimetil-4-kromanon-oximot kapunk, 108-110 °C olvadásponttal.
c) 6-Fluor-2,2-dimetil-4-kromanon-oximot 9,8-10® Pa nyomáson autoklávban 60 °C-on katalitikusán hidrogénezünk Raney-nikkel jelenlétében metanolban. így 4-amino-6-fluor-2,2-dimetil-4-krománt kapunk (a hidroklorid olvadáspontja 226 °C).
d) 4-Amino-6-fluor-2,2-dimetil-4-krománból az 1c) példában leírt módon amorf termékként 4-N-etil-szulfonil-amino-6-fluor-2,2-dimetil-krománt kapunk.
e) 287 mg (1 mmol) 4-N-etil-szulfonil-amino-6-fluor-2,2-dimetil-krománt feloldunk 5 ml vízmentes DMA-ban, majd 45 mg (1,1 mmol) nátrium-hidridet (60 tömeg%-os diszperzió) adunk hozzá. 30 percen át szobahőmérsékleten végzett keverés után 137 mg
HU 224 029 Β1 (1 mmol) bróm-acetamidot adunk hozzá, és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A DMA-t vákuumban lehajtjuk, majd EE-t adunk az elegyhez, és az oldószert vákuumban még egyszer eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után 340 mg (99%) 2-[etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-acetamidot kapunk szilárd anyagként (olvadáspont: 100-102 °C).
6. példa
3-[Etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-propion-amid [(6) képletű vegyület]
Az 5. példában leírthoz hasonló módon 287 mg
4-N-etil-szulfonil-amino-6-fluor-2,2-dimetil-krománból és 151 mg bróm-propionsav-amidból 180 mg (50%)
3-[etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-propion-amidot kapunk szilárd anyaqként (olvadáspont: 134-136 °C).
7. példa
2-[Etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-(3-imidazol-1-il-propil)-acetamid [(7) képletű vegyület]
a) 5,74 g (20 mmol) 4-N-etil-szulfonil-amino-6fluor-2,2-dimetil-krománt [5d) példa] feloldunk 100 ml vízmentes DMA-ban, majd 1 g (25 mmol) nátrium-hidridet (60 tömeg%-os diszperzió) adunk hozzá. 40 percig szobahőmérsékleten végzett keverés után 3 ml (27 mmol) bróm-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá, és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A DMA vákuumban végzett eltávolítása után EE-t adunk hozzá, és az oldószert vákuumban ismét eltávolítjuk. Vízzel végzett elkeverés után a maradékot leszívatjuk. Etanol és víz elegyéből végzett kicsapás után 7,2 g (96%) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsav-etil-észtert kapunk (olvadáspont: 113-114 °C).
b) 5,6 g (15 mmol) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsav-etil-észtert egy éjjelen át keverünk 200 ml metanol és 75 ml 2 N nátrium-hidroxid elegyében. A metanol vákuumban végzett ledesztillálása után 100 ml metilén-kloriddal mossuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk az elegyet. Metilén-kloriddal végzett extrahálás és az oldószer vákuumban végzett lehajtása után 4,65 g (90%) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsavat kapunk hab alakjában (olvadáspont: 154-156 °C).
c) 210 mg (0,6 mmol) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsavat és 110 mg (0,68 mmol) karbonil-biszimidazolt két órán át szobahőmérsékleten keverünk 6 ml tetrahidrofúránban. Ezután 0,080 ml (0,67 mmol) 3-amino-propil-imidazolt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 60 ml vízzel elkeverjük, és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. Etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat 2 N nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. így 210 mg (77%) 2-[etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-N-(3-imidazol-1-il-propil)-acetamidot kapunk olaj alakjában (a hidroklorid olvadáspontja: 188-190 °C).
8. példa
2-[Etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamid [(8) képletű vegyület]
A 7. példában leírthoz hasonló módon 345 mg (1 mmol) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán4-il)-amino]-ecetsavból és N-amino-etil-morfolinból 325 mg (71%) 2-[etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetilkromán-4-il)-amino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamidot kapunk olaj alakjában.
9. példa
2-[Etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-(2-piridin-2-il-etil)-acetamid [(9) képletű vegyület]
A 7. példában leírthoz hasonló módon 210 mg (0,6 mmol) [etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán4- il)-amino]-ecetsavból és 80 μΙ 2-amino-etil-piridinből 250 mg (92%) 2-[etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetilkromán-4-il)-amino]-N-(2-piridin-2-il-etil)-acetamidot kapunk olaj alakjában.
10. példa
5-[Metánszulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-2-(benzil-metil-amino)-etil-észter [(10) képletű vegyület]
a) 19,0 g (0,099 mól) 4-amino-2,2,6-trimetil-kromán [1b) példa] 300 ml tetrahidrofúránnal készített oldatához jeges fürdőn végzett hűtés közben 40,2 g (0,40 mól) trietil-amint, majd 12,5 g (0,11 mól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten végzett keverés után 300 ml vizet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 200 ml térfogatra betöményítjük, és utána 300 ml vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, és vákuumban megszárítjuk, így 24,7 g 4-metil-szulfonil-amino-2,2,6-trimetil-krománt kapunk 109-111 °C olvadásponttal.
b) 19,5 g 4-metil-szulfonil-amino-2,2,6-trimetil-krománból az 1 d) példában leírthoz hasonló módon 26,6 g
5- [metil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-metil-észtert kapunk.
c) 20 g 5-[metil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4il)-amino]-pentánsav-metil-észtert kálium-hidroxiddal elszappanosítunk metanol és víz elegyében. így 13,8 g 5-[metil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsavat kapunk 105-107 °C olvadásponttal.
d) 0,5 g (1,35 mmol) 5-[metil-szulfonil-(2,2,6trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav, 0,25 g (1,5 mmol) 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etanol, 0,31 g (1,5 mmol) DCC és egy spatulahegynyi DMAP 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten. A csapadék leszűrése után az oldatot betöményítjük, és a nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,45 g 5-[metánszulfonil-(2,2,6-tri15
HU 224 029 Β1 metil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-2-(benzil-metil-amino)-etil-észtert kapunk.
11. példa
5-[Metil-szulfonÍI-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]pentánsav-(2-(2-piridil)-etil)-amid [(11) képletű vegyület]
0,5 g (1,4 mmol) 5-[metil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav [10c) példa] és 0,26 g (1,6 mmol) CDI 20 ml tetrahidrofúránnal készített elegyét 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 0,2 g (1,6 mmol) 2-(2-amino-etil)-piridint adunk hozzá, és egy éjjelen át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióelegy betöményítése után a maradékot EE-ben és vízben felvesszük. A szerves fázist háromszor mossuk 2 M nátrium-hidroxid-oldattal. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és betöményítés után a maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,33 g 5-[metil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-(2-(2-piridil)-etil)-amidot kapunk.
12. példa
5-[Metil-szulfonil-(2,2,6-trímetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-(2-piridil-metil)-amid [(12) képletű vegyület]
0,5 g (1,4 mmol) 5-[metil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsavból [10c) példa] és 0,18 g (1,6 mmol) 2-pikolil-aminból a 11. példában leírthoz hasonló módon 0,3 g 5-[metil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-(2-piridil-metil)-amidot kapunk.
13. példa
2-[(6-Fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-etánszulfonil-amino]-N-(1H-pirazol-3-il)-acetamid [(13) képletű vegyület]
A 7. példában leírthoz hasonló módon 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk 191 °C olvadásponttal.
14. példa
2-[(6-Fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-etánszulfonil-amino]-N-piridin-2-il-acetamid [(14) képletű vegyület]
A 7. példában leírthoz hasonló módon 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk 68 °C olvadásponttal.
15. példa
2-[(6-Fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-etánszulfonil-amino]-N-[2-(5-nitro-piridin-2-il)-etil]-acetamid [(15) képletű vegyület]
A 7. példában leírthoz hasonló módon 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk 155 °C olvadásponttal.
16. példa
N-[2-(5-Amino-pirídin-2-il)-etil]-2-[(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-ll)-etánszulfonil-amino]-acetamid [(16) képletű vegyület]
230 mg 2-[(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-etánszulfonil-amino]-N-[2-(5-nitro-piridin-2-il)-etil]-acetamidot (15. példa) 10 ml EE-ben feloldunk, majd 1,1 g ón-klorid-hidrátot adunk hozzá, és az elegyet két órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végzett lúgosítás után a szervetlen sókat leszívatjuk, és az EE-fázist megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket etanolos sósavoldattal elegyítjük és betöményítjük. Vízzel végzett elegyítés után etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 75 mg terméket kapunk olaj alakjában.
17. példa
2-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-íl)-metánszulfonil-amino]-N-(2-piridin-2-il-etil)-acetamid [(17) képletű vegyület]
a) [(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-aminoj-ecetsav-metil-észter
1,08 g 6-benzil-oxi-4-(metil-szulfonil)-amino-2,2-dimetil-krománt [28e) példa] feloldunk 15 ml vízmentes DMA-ban, és 160 mg nátrium-hidriddel (60 tömeg%-os diszperzió) 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd 0,5 ml bróm-ecetsav-metil-észtert adunk hozzá, és 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer vákuumban való lehajtása után a maradékot felvesszük etil-acetátban, és vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után 1,4 g [(6benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-ecetsav-metil-észtert kapunk olaj alakjában.
b) [(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-ecetsav
1,4 g [(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-ecetsav-metil-észtert 50 ml metanolban és 15 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldatban 4 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A metanol eltávolítása után az elegyet etil-acetáttal mossuk és sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, és szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 500 mg savat kapunk 167-169 °C olvadásponttal.
c) 2-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-(2-piridin-2-il-etil)-acetamid
A 7. példában ismertetett módon a cím szerinti terméket [(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-aminoj-ecetsavból és a megfelelő aminból karbonil-biszimidazollal kapjuk 131 °C olvadásponttal.
18. példa
4-[Etánszulfonil-(6-fíuor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-(2-piridin-2-il-etil)-butiramid [(18) képletű vegyület]
a) Etil-szulfonil-amino-6-fluor-2,2-dimetil-4-krománból [5d) példa] a 7a) példában leírt reakcióval, brómecetsav-etil-észter helyett 4-bróm-vajsav-etil-észtert használva 4-[etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán4-il)-amino]-butánsav-etil-észtert kapunk.
b) 4-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)aminoj-butánsavat a 7b) példában leírthoz hasonló módon kapunk.
c) 4-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-(2-piridin-2-il)-etil)-butiramidot a 7c) példában leírt reakcióval kapunk olaj alakjában.
HU 224 029 Β1
19. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-(2-piperidin-1-il-etil)-acetamid [(19) képletű vegyület]
A 7. példában leírthoz hasonló módon 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
20. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-(2-piperazin-1-il-etil)-acetamid-dihidroklorid [(20) képletű vegyület]
A 7. példában leírthoz hasonló módon 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
21. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-fenetil-acetamid [(21) képletű vegyület]
A 7. példában leírthoz hasonló módon 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk 130 °C olvadásponttal.
22. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-N-piridin-4-il-acetamid [(22) képletű vegyület]
a) [Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-acetil-klorid
3,45 g [etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il}amino]-ecetsavat [7b) példa] feloldunk 20 ml tionil-kloridban, majd az oldatot két órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-kloridot vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot toluollal és utána metilén-kloriddal hígítjuk, és ezeket az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. így 3,7 g savkloridot kapunk olaj alakjában.
b) 2-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-piridin-4-il-acetamid
141 mg p-amino-piridint és egy spatulahegynyi DMAP-t feloldunk 6 ml piridinben, majd hozzáadjuk 655 mg [etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4il)-amino]-acetil-klorid 6 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet 4 órán szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A terméket megosztjuk etil-acetát és víz között, és a szerves fázist vízzel mossuk. Az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után 600 mg terméket kapunk színtelen hab alakjában (olvadáspont: 195 °C).
23. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-N-piridin-3-il-acetamid [(23) képletű vegyület]
A 22. példában ismertetett módon 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
24. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-N-pirimidin-2-il-acetamid [(24) képletű vegyület]
A 22. példában leírthoz hasonló módon 370 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
25. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-N-pirazin-2-il-acetamid [(25) képletű vegyület]
A 22. példában leírthoz hasonló módon 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként (olvadáspont: 189 °C).
26. példa
N-Benzo-tiazol-2-il-2-[etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-acetamid [(26) képletű vegyület]
A 22. példában leírthoz hasonló módon 370 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként (olvadáspont: 114 °C).
27. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fíuor-2,2-dimetil-kromán-4-il)aminoJ-N-(1 -metil-1 H-benzo-imidazol-2-il)-acetamid [(27) képletű vegyület]
A 22. példában leírthoz hasonló módon 470 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
28. példa
4-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amin]-N-butil-butiramid [(28) képletű vegyület]
a) 2,2-Dimetil-6-hidroxi-kromán-4-on
100 g (0,65 mól) 2,5-dihidroxi-acetofenon 1 I acetonitrillel, 130 ml (1,55 mól) pirrolidinnel és 290 ml (3,95 mól) acetonnal készített elegyét 8 órán át melegítjük 45 °C-on, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a maradékot feloldjuk 1 I etil-acetátban. A szerves fázist kétszer mossuk hígított sósavoldattal, majd elkeverjük aktív szénnel, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd teljesen betöményítjük. A maradékot elkeverjük petroléterrel, és a csapadékot leszívatjuk. így 102 g 2,2-dimetil-6-hidroxi-kromán-4-ont kapunk 158 °C olvadásponttal.
b) 6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-on
25.2 g (131,2 mmol) 6-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-ont szobahőmérsékleten keverés közben 350 ml dietil-ketonnal elegyítünk, és 18,0 g (131 mmol) porított kálium-karbonát hozzáadása után 30 percen át 75 °C-on keverjük. 60 °C-ra való lehűtés után 15,7 ml (131 mmol) benzil-bromidot csepegtetünk hozzá, majd két óra eltelte után vákuumban betöményítjük, a maradékot vízzel kezeljük, és a szilárd anyagot leszívatjuk, így 37 g cím szerinti vegyületet kapunk 105-107 °C olvadásponttal.
c) 6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-on-oxim
11.3 g (40 mmol) 6-benzil-oxi-2,2-dimetilkromán-4-ont 3 órán át 70 °C-on melegítünk, 3,1 g (44 mmol) hidroxil-amin-hidrokloriddal 27 ml etanolban és 27 ml piridinben. Az oldószer vákuumban végzett ledesztillálása és vízzel végzett kicsapás után 12,5 g terméket kapunk 105-108 °C olvadásponttal. A terméket feloldjuk etil-acetátban, az oldatot megszárítjuk, betöményítjük, és petroléterrel kristályosítjuk. Az így kapott termék 118-120 °C-on olvad.
d) 4-Amino-6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán g 6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-on-oximot feloldunk 900 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol elegyben, majd 25 ml ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és Raney-nikkel jelenlétében
HU 224 029 Β1 rázókacsában hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszívatjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, megszárítjuk, betöményítjük, és a maradékot petroléterrel kristályosítjuk. így 22,9 g cím szerinti terméket kapunk 86-88 °C olvadásponttal.
e) 6-Benzil-oxi-4-(metil-szulfonil)-amino-2,2-dimetil-kromán
4,0 g (14 mmol) 4-amino-6-benzil-oxi-2,2-dimetil-krománt 80 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 4,2 ml (30 mmol) trietil-aminnal elegyítünk. 30 percen át végzett keverés után 1,95 g (1,3 ml, 17 mmol) metánszulfonsav-kloridot adunk hozzá, aminek hatására a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. Ezután az elegyet két órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vákuumban betöményítjük, és a maradékot vízzel kezeljük, (gy 4,9 g terméket kapunk 162-165 °C olvadásponttal.
f) 4-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-vajsav-etil-észter
1,8 g (45 mmol) nátrium-hidrid (mintegy 60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 100 ml DMA-val készített oldatához nitrogénatmoszférában, keverés közben részletekben 9,0 g (25 mmol) 6-benzil-oxi-4-(metil-szulfonil)-amino-2,2-dimetil-krománt adunk, és az elegyet 30 percen át 45 °C-on keverjük. Ezután 5,3 ml (30 mmol) 4-bróm-vajsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá, és 90 percig 110 °C-on hevítjük. Lehűlés után vákuumban betöményítjük, a maradékot 1 N vizes sósavoldattal kezeljük, etil-acetátban felvesszük, megszárítjuk és betöményítjük. A maradékot kovasavgélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként heptán és EE 2:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat PE/DiiE elegyével kristályosítjuk. így 10,1 g terméket kapunk 78-80 °C olvadásponttal.
g) 4-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-vajsav
Az előző lépésben kapott 7,0 g etil-észtert 200 ml
1,5 N metanolos nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, és egy órán át 45 °C-on keverjük. Ezután az elegyet betöményítjük, a maradékot 150 ml vízben feloldjuk, az oldat pH-ját hűtés közben tömény sósavval 1-re állítjuk be, a gyantaszerű maradékot etil-acetáttal felvesszük, megszárítjuk, betöményítjük, és a maradékot PE-vel kristályosltjuk. így 6,4 g terméket kapunk 138-140 °C olvadásponttal.
h) Az előző lépésben kapott 3,1 g karbonsavat 80 ml tetrahidrofuránban 3 csepp N,N-dimetil-acetamiddal és 1,2 ml (14 mmol) oxalil-kloriddal elegyítjük. Az így kapott oldathoz 5 °C-on kevés tetrahidrofuránban 1,4 ml (14 mmol) butil-amint csepegtetünk. 30 perc eltelte után az oldatot betöményítjük, és a maradékot 1 n vizes sósavoldattal kezeljük. A maradékot felvesszük etil-acetátban, megszárítjuk, betöményítjük, és a maradékot etil-acetáttal kovasavgélen kromatografáljuk. Ilyen módon 1,6 g 4-[(6-benzil-oxi-2,2-dimetíl-kromán-4-íl)-metánszulfonil-amino]-N-butil-butiramidot kapunk olajos termékként.
29. példa
N-(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-[4-(2-metoxi-etoxi)-butil]-metánszulfonamid) [(29) képletű vegyület]
a) N-(6-Benzii-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-[4-hidroxi-butilj-metánszulfonamid
5,7 g (12 mmol) 4-[(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-vajsav-etil-észtert [28f) példa] 100 ml tetrahidrofuránban 0 °C-on 10 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldattal elegyítünk. Szobahőmérsékleten kevés vizet, majd 1 n sósavoldatot adunk hozzá. Betöményítés után a maradékot háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Szárítás és betöményítés után a termék egy éjszaka alatt kikristályosodik. így 4,9 g terméket kapunk 113-115 °C olvadásponttal (PE/DME elegyéből).
b) Az előző lépésben kapott 0,52 g (1,2 mmol) vegyületet 20 ml DMA-ban 30 percen át keverjük 50 °C-on 0,12 g (3 mmol) nátrium-hidriddel. 0,5 ml (5 mmol) 2-metoxi-etil-bromid hozzáadása után az elegyet 90 percen át 120 °C-on hevítjük. További 0,36 g nátrium-hidrid és 0,5 ml bromid hozzáadása után további egy óra alatt 120 °C-on tartjuk, aminek eredményeként az átalakulás teljessé válik. Feldolgozás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként heptán és EE 1:1 térfogata rá nyú elegyét használva. így 0,26 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
30. példa {4-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-butoxi}-ecetsav-etil-észter [(30) képletű vegyület]
1,5 g (3,5 mmol) N-(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-(4-hidroxi-butil)-metánszulfonamidot [29a) példa] 50 ml DMA-ban szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 0,24 g (6 mmol) nátrium-hidriddel elegyítünk és 30 percen át 50 °C-on keverünk. Ezután 0,5 ml (4,5 mmol) bróm-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá, és egy órán át 80 °C-on melegítjük. Mindkét reagenst azonos mennyiségekben még kétszer adjuk hozzá a reakcióelegyhez, és mindegyik esetben ismét felmelegítjük 80 °C-ra. Feldolgozás után a reakcióelegyet kovasavgélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként heptán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így a megfelelő frakciókból 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
31. példa ({4-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-butiril}-metil-amino)-ecetsav-etil-észter [(31) képletű vegyület]
0,9 g (2 mmol) 4-[(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-vajsavat [28g) példa] 50 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, keverés közben 0,42 g (2,5 mmol) N,N-karbonil-diimidazollal elegyítünk és egy órán át 60 °C-on keverünk. Ezután szarkozin-etil-észter-hidroklorid és trietil-amin tetrahidrofurános szuszpenzióját adjuk hozzá, majd két
HU 224 029 Β1 órán át 60 °C-on melegítjük az elegyet. Feldolgozás után etil-acetátból 0,75 g gyantaszerű terméket kapunk.
32. példa ({2-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-acetil}-metil-amino)-ecetsav-etil-észter [(32) képletű vegyület]
a) 4-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-ecetsav-etil-észter
0,72 g (18 mmol) nátrium-hidrid 50 ml DMA-val készített oldatához nitrogénatmoszférában és keverés közben részletekben 3,6 g (10 mmol) 6-benzil-oxi-4(metil-szulfonil)-amino-2,2-dimetil-krománt adunk [28e) példa], majd 30 percen át 50 °C-on keverjük az elegyet. Ezután 1,5 ml (13,5 mmol) bróm-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá, és 120 percen át 110 °C-on hevítjük. Lehűtés után az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 1 n vizes sósavoldattal kezeljük, etil-acetátban felvesszük, megszárítjuk és betöményítjük. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként heptán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat PE-vel kristályosítjuk. Így 3,6 g cím szerinti terméket kapunk 119-121 °C olvadásponttal.
b) 4-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-ecetsav
Az előző lépésben kapott 7,0 g etil-észtert 250 ml
1,5 n metanolos nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, és egy órán át 50 °C-on keverjük. Ezután az oldatot betöményítjük, és a maradékot 150 ml vízben feloldjuk. Hűtés közben az oldat pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk be. A gyantaszerű maradékot felvesszük etil-acetátban, megszárítjuk és betöményítjük. A maradékot PE-vel kristályosítjuk. így 6,2 g terméket kapunk 177-179 °C olvadásponttal.
c) 0,525 g (1,25 mmol) 4-[(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-ecetsavat 50 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, keverés közben 0,248 g (1,5 mmol) Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal elegyítünk, és a reakcióelegyet egy órán át 60 °C-on keverjük. Ezután szobahőmérsékleten 0,184 g (1,2 mmol) szarkozin-etil-észter-hidroklorid és 0,18 ml (1,3 mmol) trietil-amin tetrahidrofurános szuszpenzióját adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet két órán át 60-70 °C-on melegítjük. Feldolgozás után etil-acetátból 0,55 g olajszerű terméket kapunk.
33. példa
4-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-(2-piperidin-1-il-etil)-butiramid-hidroklorid [(33) képletű vegyület]
0,7 g (1,5 mmol) 4-[(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-vajsavat [28g) példa] 40 ml tetrahidrofuránban egy órán át 60 °C-on keverünk 0,35 g (2 mmol) Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal. Ezután 1 ml (kb. 6 mmol) 2-amino-etil-piperidint adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át 60 °C-on keverjük, majd betöményítjük, vízzel kezeljük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és betöményítjük.
A maradékot etil-acetát és metanol 2:1 térfogatarányú elegyével kovasavgélen tisztítjuk. A kapott olaj 0,65 g-ját tetrahidrofuránban dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük, betöményítjük, és petroléterrel kikristályosítjuk. így 0,56 g terméket kapunk 178-180 °C olvadásponttal.
34. példa {4-[(6-Benzil-oxi-2.2-dimetil-kronián-4-il)-metánszulfonil-amino]-butoxi}-ecetsav [(34) képletű vegyület]
0,3 g {4-[(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-butoxi}-ecetsav-etil-észtert (30. példa) 40 °C-on 30 perc alatt elszappanosítunk 25 ml 1,5 n metanolos nátrium-hidroxid-oldattal. A reakcióelegyet betöményítjük; pH-ját sósavval 1-re állítjuk be. A kivált gyantát etil-acetáttal felvesszük, megszárítjuk és betöményítjük. A maradékot DiíE-vel kristályosítjuk. így 90 mg terméket kapunk 110-113 °C olvadásponttal.
35. példa ({4-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-butiril}-metil-amino)-ecetsav [(35) képletű vegyület]
0,4 g (0,75 mmol) ({4-[(6-benzii-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-butiril}-metil-amino)-ecetsav-etil-észtert (31. példa) 50 ml 1 n metanolos nátrium-hidroxid-oldattal két óra alatt elszappanosítunk szobahőmérsékleten. Feldolgozás (THF, vizes sósav, EE) után 0,34 g cím szerinti termék kristályosodik ki DiiE-vel; olvadáspont: 50 °C.
36. példa
4-({4-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-butiril}-metil-amino)-vajsav [(36) képletű vegyület]
0,7 g (1,5 mmol) 4-[(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-vajsavat [28g) példa] 40 ml tetrahidrofuránban egy órán át keverünk 60 “C-on 0,35 g (2 mmol) N,N'-karbonil-díimidazollal. Ezután 25 ml tetrahidrofuránban és 1,3 ml trietil-aminban 0,62 g (4 mmol) 4-metil-amino-vajsav-hidrokloridot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Feldolgozás után 0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk gyanta alakjában.
37. példa
4-({2-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-acetil}-metil-amino)-vajsav [(37) képletű vegyület]
0,525 g (1,25 mmol) 4-[(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-ecetsavat 50 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, keverés közben elegyítünk 0,248 g (1,5 mmol) N,N'-karbonil-diimidazollal, majd a reakcióelegyet egy órán át 60 °C-on keverjük. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,184 g (1,2 mmol) 4-(N-metil-amino)-vajsav-hidroklorid és 0,45 ml (3,25 mmol) trietil-amin tetrahidrofurános szuszpenzióját, és a reakcióelegyet két órán át 60-70 °C-on melegítjük. Feldolgozás után etil-acetátból 0,406 g amorf terméket kapunk.
HU 224 029 Β1
38. példa
N-(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-metánszulfonamid [(38) képletű vegyület]
a) N-(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamid
3,8 g (8,5 mmol) 4-[(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-ecetsavetil-észtert [32a) példa] 80 ml tetrahidrofuránban 0 °C-on 8 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldattal elegyítünk. Szobahőmérsékleten kevés vizet, majd 1 n sósavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Szárítás és betöményítés után a nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciókból DiiE-vel 3,0 g terméket kristályosítunk ki; olvadáspont: 78-80 °C.
b) Az előző példában kapott alkohol 0,49 g-ját (1,2 mmol) 20 ml DMA-ban 216 mg (5,4 mmol) nátrium-hidriddel elegyítjük, és az így kapott reakcióelegyet 30 percen át 80-90 °C-on tartjuk. Ezután 60 °C-on 0,4 ml (4 mmol) 2-metoxi-etil-bromidot adunk hozzá, és az elegyet két órán át 110 °C-on keverjük. Feldolgozás után a nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként heptán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 70 mg cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.
39. példa
2-[(6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-metil-N-fenetil-acetamid [(39) képletű vegyület]
1,58 g (3,25 mmol) 4-[(6-benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-ecetsavat [32b) példa] 100 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, keverés közben 0,975 g (6 mmol) N,N'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, és az elegyet egy órán át 60-70 °C-on keverjük. Az oldat feléhez azután szobahőmérsékleten 0,26 ml (1,8 mmol) N-metil-2-fenil-etil-amin és 0,25 ml (1,8 mmol) trietil-amin tetrahidrofurános oldatát adjuk, és az elegyet 60-70 °C-on két órán át melegítjük. Feldolgozás után a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként heptán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókból DiiE-vel kristályosítva 0,7 g cím szerinti vegyület kapunk 106-107 °C olvadásponttal.
40. példa
2-[( 6-Benzil-oxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-metil-N-(2-piridin-2-H-etil)-acetamid-hidroklorid [(40) képletű vegyület]
A 39. példa szerinti aktivált karbonsavoldat második feléhez 30 ml tetrahidrofuránban 0,25 ml (1,8 mmol) N-metil-2-(2-piridil)-etil-amint és 0,25 ml (1,8 mmol) trietil-amint adunk, majd az elegyet két órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Feldolgozás után vizes sósavoldatból lehűléskor 0,65 g termék kristályosodik ki; olvadáspont: 140-143 °C.
41. példa {2-[(6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-etoxi}-ecetsav-etil-észter[(41) képletű vegyület]
a) 6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-on
9,0 g (0,3 mól) 80 tömeg%-os nátrium-hidrid 500 ml dimetil-formamidos szuszpenziójához 50 g (0,26 mól) 2,2-dimetil-6-hidroxi-kromán-4-on [28a) példa] 500 ml dimetil-formamidos oldatát csepegtetjük. Szobahőmérsékleten 90 percen át végzett keverés után 49 g (0,265 mól) jód-butánt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 90 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázisokat 5 M nátronlúggal mossuk, aktív szénnel és magnézium-szulfáttal elkeverjük, leszűrjük és betöményítjük. így 57,6 g 6-butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-ont kapunk.
b) 6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-on-oxim
43,7 g (0,628 mól) hidroxil-ammónium-klorid és
51,5 g (0,628 mól) nátrium-acetát 420 ml vízzel készített oldatához 60 °C-on 52,0 g (0,21 mól) 6-butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-on 420 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük 30 perc alatt, majd a reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on tartjuk. Az olajos termékfázist elkülönítjük, és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így 55,5 g
6-butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-on-oximot kapunk, amelyet petroléterrel való elkeveréssel ki lehet kristályosítani.
c) 4-Amino-6-butoxi-2,2-dimetil-kromán g 6-butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-on-oxim 500 ml metanollal, 500 ml tetrahidrofuránnal és 30 ml ammónium-hidroxid-oldattal készített oldatát rázókacsában 8 órán át hidrogénezzük Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében. A katalizátor leszűrése és az oldatnak vákuumban végzett betöményítése után 20,5 g 4-amino-6-butoxi-2,2-dimetil-krománt kapunk.
d) 6-Butoxi-4-(metil-szulfonil)-amino-2,2-dimetil-kromán
3,0 g (12 mmol) 4-amino-6-butoxi-2,2-dimetil-kromán, 4,9 g (48 mmol) trietil-amin és 1,65 g (14,4 mmol) metánszulfonil-klorid 25 ml tetrahidrofuránnal készített reakcióelegyét 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Betöményítés után a maradékot vízzel felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás és betöményítés után a terméket petroléterrel kristályosítjuk. így 2,25 g 6-butoxi-4-(metil-szulfonil)-amino-2,2-dimetil-krománt kapunk 123-127 °C olvadásponttal.
e) 4-[(6-Butoxí-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-ecetsav-etil-észter
1,16 g (29 mmol) nátrium-hidrid 80 ml DMA-val készített oldatához nitrogénatmoszférában, keverés közben részletekben 5,9 g (18 mmol) 6-butoxi-4-(metil-szulfonil)-amino-2,2-dimetil-krománt adunk, és az elegyet 30 percen át keverjük 60-70 °C-on. Ezután 40 °C-on 2,53 ml (22 mmol) bróm-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá, és 120 percen át 110 °C-on hevítjük. Lehűlés után az elegyet vákuumban betöményít20
HU 224 029 Β1 jük. A maradékot 1 n vizes sósavoldattal kezeljük, etil-acetátban felvesszük, megszárítjuk és betöményítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként heptán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat diizopropil-éterrel kristályosítjuk. így 5,2 g terméket kapunk 124-126 °C olvadásponttal.
f) 5,2 g (12,5 mmol) 4-[(6-butoxi-2,2-dímetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-ecetsav-etil-észtert 100 ml tetrahidrofuránban 0 °C-on 10 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldattal elegyítünk. Szobahőmérsékleten kevés vizet adunk hozzá, majd 1 n sósavval elegyítjük, betöményítjük, és a maradékot etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Szárítás és betöményítés után diizopropil-éterrel 4,59 g megfelelő alkoholt kristályosítunk ki; olvadáspont: 106-108 °C.
g) Az előző lépésben kapott alkohol 1,5 g-ját (4 mmol) 60 ml vízmentes toluolban 1,9 g (6 mmol) foszfazén-bázis-P1-gyel elegyítjük, majd 30 percen át 80-90 °C-on melegítjük. Ezután 0,54 g (4,8 mmol) bróm-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá, és 90 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor DC-ellenőrzést végzünk, majd további 1,9 ml foszfazén-bázis-P1-et és 1 ml bróm-ecetsav-etil-észtert adunk az elegyhez, és két órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Feldolgozás (betöményítés, vizes sósav hozzáadása, etil-acetátos extrahálás és szárítás) után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 15:1 térfogatarányú elegyét használva. így 670 mg olajszerű terméket kapunk.
42. példa
N-(6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-[2-(2metoxi-etoxi)-etil]-metánszulfonamid [(42) képletű vegyület]
a) A 41. példában kapott 1,37 g (3 mmol) észtert 50 ml tetrahidrofuránban 0 °C-on 3 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldattal elegyítjük, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Kevés víz és ezt követően 1 n sósav hozzáadása után az oldatot betöményítjük, és a maradékot háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Szárítás és betöményítés után a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként heptán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,77 g olajszerű terméket kapunk, amely szobahőmérsékleten kétnapi állás után kristályosodik ki; olvadáspont: 70-72 °C.
b) A cím szerinti vegyületet olyan módon állítjuk elő, hogy az előző példában kapott 0,623 g (1,5 mmol) alkoholt 20 ml DMA-ban 80 mg (2 mmol) nátrium-hidriddel 20 percen át keverjük 80 °C-on, majd szobahőmérsékleten 0,6 ml (10,2 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, és egy órán át 95-100 °C-on melegítjük. DC-ellenőrzés után további 40 mg nátrium-hidridet és 1 ml metil-jodidot adunk hozzá, majd további 90 percen át 110-115 °C-on hevítjük. A kapott nyersterméket kovasavgélen heptán és etil-acetát elegyével végzett kromatografálással tisztítjuk. így 85 mg olajszerű terméket kapunk.
43. példa {2-[(6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-etoxi}-ecetsav [(43) képletű vegyület]
0,6 g {2-[(6-butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-etoxi}-ecetsav-etil-észtert [41 g) példa] feloldunk kevés metanolban, majd szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük 3,6 g lítium-hidroxid 100 ml 3:1 térfogatarányú metanol/víz eleggyel készített oldatával. Feldolgozás (vizes sósav hozzáadása és etilacetátos extrahálás) után 0,44 g cím szerinti gyantaszerű terméket kapunk, amely többnapi állás után kristályosodik ki; olvadáspont: 82-84 °C.
44. példa {3-[(6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-propoxi}-ecetsav-etil-észter [(44) képletű vegyület]
a) N-(6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-(3benzil-oxi-propil)-metánszulfonamid
1,96 g (6 mmol) 6-butoxi-4-(metil-szulfonil)-amino-2,2-dimetil-kromán [41 d) példa] 20 ml DMA-val készített oldatához 320 mg (kb. 8 mmol) nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük 70-80 °C-on. Ezután 50 °C-on 1,26 ml (kb. 7,5 mmol)
3-benzil-oxi-1-propil-bromídot adunk hozzá, és az elegyet három és fél órán át 110 °C-on keverjük. Feldolgozás (víz és sósav hozzáadása, majd etil-acetátos extrahálás) után kovasavgélen kromatografálást végzünk, eluálószerként toluol és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így a megfelelő frakciókból 2,7 g olajat kapunk.
b) N-(6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-(3-hidroxi-propil)-metánszulfonamid
Az előző lépésben kapott 2,5 g benzilvegyületet tetrahidrofurán és metanol 1:1 térfogatarányú elegyében hidráljuk rázókacsában 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében (hidrogénfelvétel kb. 170 ml). A katalizátort leszívatjuk, az oldatot betöményítjük, és a maradékot diizopropil-éter és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyével kristályosítjuk. így 1,9 g cím szerinti terméket kapunk 69-71 °C olvadásponttal.
c) Az előző példában kapott 1,6 g (4,15 mmol) alkoholt 50 ml toluolban 1,4 g (4,5 mmol) foszfazén-bázis-P1-gyel melegítjük, és 0,54 ml (4,8 mmol) bróm-ecetsav-etil-észter hozzáadása után 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Feldolgozás után az átalakulatlan vegyületet kovasavgélen toluol és etil-acetát 15:1 térfogatarányú elegyével végzett kromatografálással elkülönítjük. így 0,5 g cím szerinti olajos terméket kapunk, amely szobahőmérsékleten állás után megszilárdul; olvadáspont: 67-69 °C.
45. példa
N-(6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-[3-(2-hidroxi-etoxi)-propil]-metánszulfonamid [(45) képletű vegyület]
Az előző példában kapott 1,25 g (2,5 mmol) észtert 0 °C-on 40 ml tetrahidrofuránban 3,5 ml 1 M tetrahidro21
HU 224 029 Β1 furános lítium-alumínium-hidrid-oldattal elegyítjük, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kevés vizet, majd 1 n sósavat adunk hozzá, és betöményítés után a maradékot etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Szárítás és betöményítés után a nyersterméket kovasavgélen heptán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. így 0,6 g cím szerinti olajszerű vegyületet kapunk, amely szobahőmérsékleten való állás után viasszerűvé válik.
46. példa {3-[(6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-propoxi}-ecetsav [(46) képletű vegyület]
2,4 g lítium-hidroxid 100 ml 3:1 térfogatarányú metanol/víz eleggyel készített oldatához a 45. példa szerint előállított 0,48 g észtert adunk. Szobahőmérsékleten egy órán át tartó állás után az elegyet betöményítjük, a vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk, vizes sósavval megsavanyítjuk, és a kristályos csapadékot leszívatjuk, majd vízzel mossuk és megszárítjuk. így 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk, 79-81 °C olvadásponttal.
47. példa (2-Morfolin-4-il-etil)-karbaminsav-3-[(6-butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-propil-észter [(47) képletű vegyület]
0,77 g (2 mmol) N-(6-butoxi-2,2-dimetil-kromán-4il)-N-(3-hidroxi-propil)-metánszulfonamidot [44b) példa] 50 ml tetrahidrofúránban keverés közben 96 mg (2,4 mmol) nátrium-hidriddel elegyítünk, majd 5 percen át 50 °C-ra melegítjük. Az oldatot ezután lehűtjük, és 347 mg (2,1 mmol) N,N’-karbonil-diimidazol 40 ml tetrahidrofurános oldatához csepegtetjük, majd 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután 780 mg (6 mmol) 2-amino-etil-morfolin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és két órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Betöményítés után vízzel kezeljük, dietil-éterrel extraháljuk, a dietil-éteres fázist vizes sósavoldattal mossuk, a savas fázis pH-ját 8-ra állítjuk be, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. így 0,7 g gyantaszerű terméket kapunk.
48. példa
5-[Metánszulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-guanidid-hidroklorid [(48) képletű vegyület]
0,5 g (1,4 mmol) 5-[metil-szulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav [10c) példa] és 0,26 g (1,6 mmol) CDI 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 0,45 g (8 mmol) guanidint adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át tovább keverjük. A reakcióelegy betöményítése után a maradékot 50 ml vízzel elegyítjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, és hidrokloriddá alakítjuk. így 0,2 g 5-[metánszulfonil-(2,2,6-trimetil-kromán-4-il)-amino]-pentánsav-guanidid-hidrokloridot kapunk 190-195 °C olvadásponttal.
49. példa [Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsav-2-(benzH-metil-amino)-etil-észter [(49) képletű vegyület]
A 7. példában leírthoz hasonló módon 310 g (0,9 mmol) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán4- il)-amino]-ecetsavból és 165 mg (1,0 mmol) 2-(benzilmetil-amino)-etanolból szilárd anyagként 270 mg (67%) [etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsav-2-(benzil-metil-amino)-etil-észtert kapunk (olvadáspont: 130 °C).
50. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fíuor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-acetamid [(50) képletű vegyület]
A 22. példában leírthoz hasonló módon 380 mg (1,0 mmol) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsav-kloridból és 111 mg (1 mmol}
5- amino-1-etil-pirazolból szilárd anyagként 440 mg (96%) 2-[etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán4-il)-amino]-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-acetamidot kapunk (olvadáspont: 69 °C).
51. példa
N-( 1 H-Benzo-imidazol-2-il-metil)-2-[etánszulfonil(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-acetamid [(51) képletű vegyület]
A 22. példában leírthoz hasonló módon 420 mg (1,1 mmol) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsav-kloridból és 220 mg (1 mmol) 2-amino-metil-benzimidazolból 470 mg (90%) N-(1Hbenzo-imidazol-2-il-metil)-2-[etánszulfoníl-(6fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-acetamidot kapunk olaj alakjában.
52. példa
2-[Etánszulfonil-( 6-fluor-2,2-dimetil-kromán4-il)-amino]-N-izotiazol-5-il-acetamid [(52) képletű vegyület]
A 22. példában leírthoz hasonló módon 380 mg (1,0 mmol) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsav-kloridból és 100 mg (1 mmol)
2- amino-tiazolból 430 mg (96%) 2-[etánszulfonil-(6fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-N-izotiazol-5-il-acetamidot kapunk szilárd anyagként (olvadáspont: 167 °C).
53. példa
2-[Etánszulfonil-( 6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-(5-metil-izoxazol-3-il)-acetamid [(53) képletű vegyület]
A 22. példában leírthoz hasonló módon 380 mg (1,0 mmol) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsav-kloridból és 98 mg (1 mmol)
3- amino-5-metil-izoxazolból 425 mg (95%) 2-[etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-N-(5-me22
HU 224 029 Β1 til-izoxazol-3-il)-acetamidot kapunk szilárd anyagként (olvadáspont: 183 °C).
54. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)aminoJ-N-(1H-[1.2.4]-triazol-3-il)-acetamid [(54) képletű vegyűlet]
A 22. példában leírthoz hasonló módon 1,1 g (3,0 mmol) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsav-kloridból és 210 mg (2,5 mmol) 3-amino-triazolból 610 mg (60%) 2-[etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-N-(1H-[1.2.4]-triazol-3-il)-acetamidot kapunk olaj alakjában.
55. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-[2-(4-metoxi-3-szulfamoil-fenil)-etil]-acetamid [(55) képletű vegyűlet]
A 22. példában leírthoz hasonló módon 380 mg (1,00 mmol) [etil-szulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-ecetsav-kloridból és 270 mg (1,0 mmol) 5-(2-amino-etil)-2-metoxi-benzolszulfonamid-hidrokloridból 140 mg (25%) 2-[etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-N-[2-(4-metoxi-3-szulfamoil-fenil)-etil]-acetamidot kapunk olaj alakjában.
56. példa
N-( 6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-(2-guanidino-2-oxo-etil)-metánszulfonamid [(56) képletű vegyüiet]
a) [(6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-ecetsav [(6-Butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-ecetsav-etil-észter [41 e) példa] elszappanosításával a megfelelő savat kapjuk; olvadáspont: 108-110 °C.
b) 0,77 g (2 mmol) [(6-butoxi-2,2-dimetil-kromán4-il)-metánszulfonil-amino]-ecetsav és 0,39 g (2,4 mmol) karbonil-diimidazol 10 ml tetrahidrofúránnal készített szuszpenzióját egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. 0,59 g (10 mmol) guanidin hozzáadása után a reakcióelegyet további 3 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml vízzel egy éjjelen át keverjük, aminek eredményeként kristályos terméket kapunk, amelyet leszívatunk és vákuumban megszárítunk. így 0,8 g N-(6-butoxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)N-(2-guanidino-2-oxo-etil)-metánszulfonamidot kapunk 112-114 °C olvadásponttal.
57. példa
N-(6-Fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-(2guanidino-2-oxo-etil)-etánszulfonamid [(57) képletű vegyűlet]
Az 56. példában leírthoz hasonló módon a megfelelő savból [7b) példa] 310 mg (91%) N-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-N-(2-guanidino-2-oxo-etil)-etánszulfonamidot kapunk szilárd anyagként (olvadáspont: 192 ’C).
58. példa
2-[(6-Klór-3-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N-fenetil-acetamid [(58) képletű vegyület]
a) N-(6-Klór-3-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonamid
2,94 g (31 mmol) metánszulfonsavamid 12 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 0,71 g (24 mmol) 80 tömeg%-os nátrium-hidriddel elegyítjük, és az így kapott elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5,0 g (24 mmol) 6-klór-2,2-dimetil-3,4-epoxi-krománt [J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)] adunk hozzá, és az elegyet 20 órán át 60 °C-on melegítjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, egy órán át keverjük, és a kivált terméket leszívatjuk. így 5,9 g N-(6-klór-3-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonamidot kapunk 198-202 °C olvadásponttal.
b) [(6-Klór-3-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-ecetsav-metil-észter
0,33 g (11,3 mmol) 80%-os nátrium-hidrid 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 3,0 g (10 mmol) N-(6-klór-3-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonamid 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, és egy órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezután 1,53 g (10 mmol) bróm-ecetsav-metil-észtert adunk hozzá, egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot etil-acetátban és vízben felvesszük, a szerves fázist betöményítjük, és a terméket kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,0 g [(6-klór-3-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-ecetsav-metil-észtert kapunk 148-150 °C olvadásponttal.
c) [(6-Klór-3-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-ecetsav
Az előző lépésben kapott metil-észtert kálium-hidroxiddal metanol és víz elegyében szobahőmérsékleten egy éjjelen át hidrolízisnek vetjük alá. így a megfelelő savat kapjuk 163-167 °C olvadásponttal.
d) 0,5 g (1,37 mmol) [(6-klór-3-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-ecetsav és 0,27 g (1,65 mmol) CDI 7 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 0,33 g (2,75 mmol) fenetil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. Az oldószer lehajtása után a maradékot etil-acetátban felvesszük, és hígított sósavval, majd vízzel mossuk. Rövid kromatografálóoszlopon végzett tisztítás után 0,56 g 2-[(6-klór-3-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-ii)-metánszulfonil-amino]-N-fenetil-acetamidot kapunk 168-170 °C olvadásponttal.
59. példa
2-[Etánszulfonil-(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)amino]-N-[2-(4-fíuor-fenil)-etil]-acetamid [(59) képletű vegyűlet]
A 7. példában leírthoz hasonló módon 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 224 029 Β1
60. példa
2-[(6-Klór-3-hidroxi-2,2-dimetil-kromán-4-il)-metánszulfonil-amino]-N,N-dimetil-acetamid [(60) képletű vegyület]
Az 58. példában leírthoz hasonló módon 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk 263 °C olvadásponttal.
61. példa
N-(1H-Benzimidazol-2-il)-2-[etánszulfonil-(6fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-acetamid [(61) képletű vegyület]
A 7. példában leírt módon 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk 127-133 °C olvadásponttal.
62. példa
N-[2-(Benzil-metil-amino)-etil]-2-[etánszulfonil(6-fluor-2,2-dimetil-kromán-4-il)-amino]-acetamid [(62) képletű vegyület]
A 7. példában leírthoz hasonló módon Nbenzil-N-metil-etán-1,2-diaminból [Arzneim. Forsch. 25, 1853 (1975)] és a megfelelő savból [7c) példa] kromatografálással végzett tisztítás után 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
Farmakológiai vizsgálatok
Emberből, patkányból vagy tengerimalacból származó lsK-csatornákat exprimáltunk xenopuszpetesejtekben. Ehhez először petesejteket izoláltunk xenopus laevisből, és az izolált petesejteket tüszőtlenítettük. Ezután ezekbe a petesejtekbe in vitro szintetizált lsK-kódoló RNS-t fecskendeztünk. 2-8 napon át végzett lsK-protein-expresszió után a petesejteken két mikroelektródás feszültségkapcsos technikával lsK-áramokat mértünk. Itt az lsK-csatornákat rendszerint 15 másodpercig tartó feszültségugrásokkal - 10 V-ra aktiváltuk. A fürdőt az alábbi összetételű oldattal öblítettük át: 96 mM NaCl, 2 mM KCI, 1,8 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 5 mM HEPES (NaOH-dal 7,5-es pH-ra titrálva). Ezeket a kísérleteket szobahőmérsékleten hajtottuk végre. Az adatok megszerzéséhez és elemzéséhez Geneclamp erősítőt (Axon Instruments, Foster City, USA) és MacLab áramátalakítót és szoftvert (ADInstruments, Castle Hill, Ausztrália) használtunk. A találmány szerinti vegyületeket a vizsgálat során eltérő koncentrációkban adtuk a fürdőoldathoz. A vegyületek hatásait az lsK-ellenőrző áram százalékos gátlásaként számoltuk ki; az lsK-ellenőrző áramot akkor mértük, amikor az oldathoz nem adtunk találmány szerinti vegyületet. Az adatokat ezután a Hill-egyenlettel extrapoláltuk, hogy meghatározhassuk az egyes vegyületek IC50-gátló koncentrációit.
Irodalom
A. E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija,
H. Süpbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg és F. Láng: „Inhibition of both exogenously expressed lsK and endogenous K+ channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate” (Exogénen kifejezett lsK-csatornák és endogén ^-csatornák gátlása xenopuszpetesejtekben izoszorbid-dinitráttal), J. Physiol. 491, 735-741 (1995).
T. Takumin, H. Ohkubo és S. Nakanishi: „Cloning of a membráné protein that induces a slow voltage-gated potassium current” (Lassú feszültségzárású káliumáramot indukáló membránprotein klónozása),
Science 242, 1042-1045 (1989).
M. D. Varnum, A. E. Busch, C. T. Bond, J. Maylie és J. P. Adelman: „The minK channel underlines the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase (A minK-csatorna megalapozza a szív káliumáramát, és a proteinkinázra fajspecifikus válaszokat közvetít), C. Proc. Natl. Acad. Sci, USA 90, 11 528-11 532 (1993).
A fent leírt módon, humán lsK-protein alkalmazása mellett a találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatban az alábbi IC50-értékeket határoztuk meg.
Vegyület | IC50 (μΜ) |
4. példa | 1,0 |
9. példa | 1,6 |
10. példa | 0,79 |
14. példa | 0,18 |
17. példa | <1 |
21. példa | 0,046 |
22. példa | 0,67 |
23. példa | 0,55 |
24. példa | 1,0 |
25. példa | 0,45 |
27. példa | 2,1 | |
28. példa | 0,47 I |
29. példa | <1 |
31. példa | 0,28 |
32. példa | 0,25 |
34. példa | ~0,7 |
38. példa | 1,42 |
39. példa | 0,31 |
40. példa | 0,35 |
42. példa | 0,34 |
43. példa | 7,8 | |
45. példa | 0,45 |
47. példa | 0,75 |
49. példa | 0,083 |
54. példa | 0,83 |
56. példa | 3,4 |
58. példa | 0,5 |
59. példa | <0,1 |
61. példa | <1 |
62. példa | <1 |
HU 224 029 Β1
Claims (2)
1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben R(1) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, CF3, C2F5, C3F7, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely csoportok szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva vannak az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
vagy
R(1) és R(2) együtt 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10 szénatomos alkilénláncot képeznek;
R(3) jelentése R(10)-CnH2n-NR(11)- vagy
R(10)-CnH2n- általános képletű csoport, ahol a CnH2n csoportban egy CH2-csoport helyettesítve lehet -0-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2vagy NR(12a)- csoporttal;
R(12a) jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;
R(10) jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 szénatomos cikloalkilcsoport, CF3, C2F5 vagy C3F7 csoport;
n jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10; R(11) jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3, 4,
5 vagy 6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R(10) és R(11) együtt egy kötést jelentenek, ha n jelentése nem kisebb 3-nál;
R(4) jelentése R(13j-CrH2r-Z-CqH2q- általános képletű csoport;
q jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; r jelentése 0,1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8;
Z jelentése
-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-, —O—Cx H 2x—O—,
-O-CxH2x-NR(14)-,
-O-CxH2x-CO-O-,
-CO-O-CxH2x-O- vagy -CO-O-CxH2x-NR(14)- általános képletű csoport, ahol mindegyik esetben mindkét kapcsolódási irány lehetséges;
x jelentése 2, 3 vagy 4;
R(14) jelentése hidrogénatom, 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, -CyH2y-OR(12b) vagy -CyH2y-NR(12b)2 általános képletű csoport; R(12b) jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; y jelentése 2 vagy 3;
R(13) jelentése hidrogénatom, CF3, C2F5, C3F7, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 szénatomos cikloalkilcsoport, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16),
-C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17) vagy -COOR(17) általános képletű csoport, fenilcsoport vagy egy nitrogéntartalmú, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 vagy 9 szénatomos heterociklusos csoport, ahol a fenilcsoport és a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport, amino-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
R(15) és R(16) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy -CzH2z-fenil általános képletű csoport, ahol z jelentése 0, 1 vagy 2, és a fenilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport, amino-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
vagy
R(15) és R(16) jelentése együtt egy 4 vagy 5 metiléncsoportot tartalmazó lánc, amelynek egyik CH2-csoportját -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- vagy -N(benzil)-csoport helyettesítheti,
R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport;
R(5), R(6), R(7) és R(8) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, 1, 2, 3, 4 vagy 5 szénatomos alkilcsoport, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 szénatomos cikloalkilcsoport, —CN, —CF3, —C2F3, —C3F7, —N3, —NO2 vagy -y-csh2s —R(18> általános képletű csoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, dimetil-amino-csoport, szulfamoilcsoport, metil-szulfonil-csoport és metil-szulfonil-amino-csoport;
Y jelentése -0-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c) ~NR(10c)~ vagy -CONR(10c)- általános képletű csoport;
R(10c) jelentése hidrogénatom vagy 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport;
s jelentése 0,1,2, 3,4, 5 vagy 6;
R(18) jelentése hidrogénatom, CF3, C2F5, C3F7, 3,
4, 5, 6, 7 vagy 8 szénatomos cikloalkilcsoport, -COOR(21) általános képletű csoport, 1-piperidilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 4-morfolinilcso25
HU 224 029 Β1 port, 4-metil-piperazin-1-il-csoport, piridilcsoport, tienilcsoport, imidazolilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport vagy fenilcsoport,
R(21) jelentése hidrogénatom vagy 1, 2 vagy
3 szénatomos alkilcsoport;
R(9) jelentése hidrogénatom, OR(10d) vagy OCOR(10d) általános képletű csoport;
R(10d) jelentése hidrogénatom vagy 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport;
B jelentése hidrogénatom;
vagy
R(9) és B jelentése együtt egy kötés és e vegyületek fiziológiailag elviselhető sói.
2. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek - a képletben R(1) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, CF3 vagy 1,
2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R(1) és (R(2) jelentése együtt egy 2,3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkilénlánc; R(3) jelentése R(10j-CnH2n- általános képletű csoport;
R( 10) jelentése metilcsoport, CF3 vagy C2F5; n jelentése 0, 1 vagy 2;
R(4) jelentése R(13)-CrH2r-Z-CqH2q- általános képletű csoport;
q jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; r jelentése 0,1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8;
Z jelentése
-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-, —O—CxH2x—Ο—,
-O-CxH2x-NR(14)~,
-o-cxh2x-co-o-,
-CO-O-CxH2x-O- vagy -CO-O-CxH2x-NR(14)- általános képletű csoport, ahol mindegyik esetben mindkét kapcsolódási irány lehetséges;
x jelentése 2, 3 vagy 4;
R(14) jelentése hidrogénatom, 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, -CyH2y-OR(12b) vagy -CyH2y-NR(12b)2 általános képletű csoport;
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742509A DE19742509A1 (de) | 1997-09-26 | 1997-09-26 | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9802156D0 HU9802156D0 (en) | 1998-11-30 |
HUP9802156A2 HUP9802156A2 (hu) | 2001-04-28 |
HUP9802156A3 HUP9802156A3 (en) | 2001-05-28 |
HU224029B1 true HU224029B1 (hu) | 2005-05-30 |
Family
ID=7843709
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9802156A HU224029B1 (hu) | 1997-09-26 | 1998-09-25 | Szulfonamiddal szubsztituált krománok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerként, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5955607A (hu) |
EP (1) | EP0905131B1 (hu) |
JP (1) | JP4279920B2 (hu) |
KR (1) | KR19990030119A (hu) |
CN (1) | CN1212964A (hu) |
AR (1) | AR013518A1 (hu) |
AT (1) | ATE215942T1 (hu) |
AU (1) | AU741810B2 (hu) |
BR (1) | BR9803974A (hu) |
CA (1) | CA2249074A1 (hu) |
CZ (1) | CZ293681B6 (hu) |
DE (2) | DE19742509A1 (hu) |
DK (1) | DK0905131T3 (hu) |
ES (1) | ES2175582T3 (hu) |
HR (1) | HRP980527B1 (hu) |
HU (1) | HU224029B1 (hu) |
ID (1) | ID20968A (hu) |
IL (1) | IL126279A (hu) |
MY (1) | MY119575A (hu) |
NO (1) | NO319563B1 (hu) |
NZ (1) | NZ332029A (hu) |
PL (1) | PL328855A1 (hu) |
PT (1) | PT905131E (hu) |
RU (1) | RU2208611C2 (hu) |
SI (1) | SI0905131T1 (hu) |
SK (1) | SK282955B6 (hu) |
TR (1) | TR199801902A2 (hu) |
TW (1) | TW517053B (hu) |
ZA (1) | ZA988790B (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19742508A1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-04-01 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
DE19748469A1 (de) * | 1997-11-03 | 1999-05-06 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
EP1109801A1 (en) * | 1998-09-04 | 2001-06-27 | The Procter & Gamble Company | Substituted dihydrobenzopyrans useful as antiarrhythmic agents |
DE19858253A1 (de) | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden |
US8225458B1 (en) | 2001-07-13 | 2012-07-24 | Hoffberg Steven M | Intelligent door restraint |
US7368582B2 (en) | 2003-10-17 | 2008-05-06 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3737195A1 (de) * | 1987-11-03 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
US5428031A (en) * | 1991-12-03 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating cardiac arrhythmia |
SK283837B6 (sk) * | 1996-05-15 | 2004-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Chrómany, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie |
DE19706675A1 (de) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1997
- 1997-09-26 DE DE19742509A patent/DE19742509A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-17 IL IL12627998A patent/IL126279A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-19 AT AT98117809T patent/ATE215942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-19 EP EP98117809A patent/EP0905131B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-19 ES ES98117809T patent/ES2175582T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-19 DK DK98117809T patent/DK0905131T3/da active
- 1998-09-19 PT PT98117809T patent/PT905131E/pt unknown
- 1998-09-19 SI SI9830203T patent/SI0905131T1/xx unknown
- 1998-09-19 DE DE59803704T patent/DE59803704D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-22 CN CN98119538A patent/CN1212964A/zh active Pending
- 1998-09-24 RU RU98117613/04A patent/RU2208611C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 MY MYPI98004390A patent/MY119575A/en unknown
- 1998-09-24 NZ NZ332029A patent/NZ332029A/xx unknown
- 1998-09-24 AR ARP980104776A patent/AR013518A1/es unknown
- 1998-09-24 TR TR1998/01902A patent/TR199801902A2/xx unknown
- 1998-09-24 ID IDP981280A patent/ID20968A/id unknown
- 1998-09-24 BR BR9803974-1A patent/BR9803974A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 SK SK1319-98A patent/SK282955B6/sk unknown
- 1998-09-24 CZ CZ19983069A patent/CZ293681B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-25 JP JP27216798A patent/JP4279920B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-25 HR HR980527A patent/HRP980527B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-25 AU AU87083/98A patent/AU741810B2/en not_active Ceased
- 1998-09-25 US US09/160,304 patent/US5955607A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-25 PL PL98328855A patent/PL328855A1/xx unknown
- 1998-09-25 CA CA002249074A patent/CA2249074A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-25 ZA ZA988790A patent/ZA988790B/xx unknown
- 1998-09-25 NO NO19984475A patent/NO319563B1/no unknown
- 1998-09-25 KR KR1019980039835A patent/KR19990030119A/ko active IP Right Grant
- 1998-09-25 HU HU9802156A patent/HU224029B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-22 TW TW087115866A patent/TW517053B/zh active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4422222B2 (ja) | スルホンアミド置換クロマン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 | |
HU224029B1 (hu) | Szulfonamiddal szubsztituált krománok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerként, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
JP4331809B2 (ja) | スルホンアミド置換−5員縮合環化合物、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 | |
JP4430749B2 (ja) | スルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 | |
ES2234044T3 (es) | Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio. | |
US6333349B1 (en) | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
KR19980064151A (ko) | 설폰아미드 치환된 화합물, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제 | |
MXPA98009370A (en) | Condensed compounds with 5 members ring, substituted with sulfonamide, its use comomedicamentos, as well as pharmaceutical preparations that contains them | |
MXPA98009046A (en) | Derivatives of benzopyrants substituted with sulfonamide, procedures for their preparation and their use in quality of drugs, as well as pharmaceutical preparations that contain them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050322 |
|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |