磺酰胺取代的苯并二氢吡喃, 其制备方法,其作为药物的用途以及含有它们的药物制剂
本发明涉及式Ⅰ化合物,该化合物的制备和用途、特别是其在药物中的用途,
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(9)和B的含义如下所定义。该化合物可影响由环腺苷一磷酸(cAMP)开放的钾通道或I
Ks通道,特别适于用作药物活性成分,例如,用于预防和治疗心血管疾病、特别是心律失常,用于治疗胃肠道溃疡或用于治疗腹泻。
在药物化学领域,最近几年对4-酰氨基苯并二氢吡喃衍生物进行了大量研究。其中最突出的代表性化合物是式A的色满卡林(药物化学杂志(J.Med.Chem),1986,29,2194)。
色满卡林和其它相关的4-酰氨基苯并二氢吡喃衍生物对平滑肌器官具有松弛作用,因此可将其用于降低升高的血压和治疗哮喘,这分别是由于其松弛血管肌肉和松弛呼吸道平滑肌系统的结果。所有这些制剂的共同点是,它们均在细胞水平如平滑肌细胞上产生作用,导致细胞上ATP-敏感型K+通道的开放。由于K+离子外流所引起的细胞内负电荷的增加(超极化)通过继发机制(secondary mechanisms)抵销了细胞内Ca2+浓度的增加,从而阻止了可引起例如肌肉收缩的细胞激活。
本发明的式Ⅰ化合物与这些酰氨基衍生物的结构不同之处在于用磺酰氨基功能基代替了酰氨基。色满卡林(式A)及类似的酰氨基化合物可作为ATP-敏感型K+通道的启开剂,而具有磺酰氨基结构的本发明式Ⅰ化合物对该K+(ATP)通道没有任何开放作用,而是出人意料地对由环腺苷一磷酸(cAMP)开放的K+通道表现出强而特异性的阻断(关闭)作用,这种由环腺苷一磷酸(cAMP)开放的K+通道与所提到的K+(ATP)通道完全不同。研究人员最近证实,这种在结肠组织中发现的K+(cAMP)通道与在心肌中发现的IKs通道非常相似,甚至可能完全相同。事实上,本发明的式Ⅰ化合物对豚鼠心肌细胞上的IKs通道以及在非洲蟾蜍卵母细胞中表达的IsK通道均有很强的阻断作用。由于对K+(cAMP)通道或IKs通道的阻断作用,本发明的化合物在生物体中表现出了具有很高治疗实用性的药理学作用。
除上述色满卡林或酰氨基苯并二氢吡喃衍生物外,文献中还记载了具有4-磺酰氨基苯并二氢吡喃结构但结构和生理学作用均与本发明的式Ⅰ化合物明显不同的化合物。EP-A-315009记载了具有4-苯磺酰氨基结构的苯并二氢吡喃衍生物,该化合物具有抗血栓和抗过敏活性。EP-A-389861和JP 01294677记载了带有环状4-磺酰氨基基团的3-羟基苯并二氢吡喃或色烯衍生物(例如化合物B),该化合物可通过激活K
+(ATP)通道而产生降压作用。EP-A-370901记载了带有4-磺酰氨基基团的3-羟基苯并二氢吡喃或色烯衍生物,氮原子上剩余的价键带有一个氢原子,该化合物具有CNS作用。其它4-磺酰氨基苯并二氢吡喃衍生物记载于生物有机医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)4(1994),769-773:“苯并吡喃相关的钾通道启开剂的N-磺酰胺类化合物:优降糖不敏感性平滑肌松弛剂向强效平滑肌收缩剂的转变”和FEBS通讯(FEBS Letters)396(1996),271-275:“苯并二氢吡喃醇对缓慢激活的I
sK通道的特异性阻断…”和普夫吕格氏档案-欧洲生理学杂志(Pflügers Arch.-Eur.J.Physiol.)429(1995),517-530:“一种新型的抑制兔结肠内cAMP介导的Cl-分泌的抑制剂,通过降低cAMP激活的K
+传导而起作用”。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其生理可耐受盐,
其中:R(1)和R(2)
彼此独立地是氢、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或
6个碳原子的烷基或苯基,
所述苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、Br、I、
CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲
氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代;或者R(1)和R(2)
合在一起是具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的
亚烷基链;R(3)是R(10)-CnH2n-NR(11)-或R(10)-CnH2n-;
其中,CnH2n基团中的一个CH2基团可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、
-SO2-或-NR(12a)-代替;
R(12a)是氢、甲基或乙基;
R(10)是氢、甲基、具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基、
CF3、C2F5或C3F7;
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;
R(11)是氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子烷基;
或者
R(10)和R(11)
合在一起是一个键,条件是n不小于3;R(4)是R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-;
q是0、1、2、3、4、5、6、7或8;
r是0、1、2、3、4、5、6、7或8;
Z是-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-,
-O-CxH2x-O-,
-O-CxH2x-NR(14)-,
-O-CxH2x-CO-O,
-CO-O-CxH2x-O-或
-CO-O-CxH2x-NR(14)-,
其中,在各种情况下两个方向均可以进行连接;
x是2、3或4;
R(14)是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、-CyH2y-OR(12b)、
-CyH2y-NR(12b)2;
R(12b)是氢、甲基或乙基;
y是2或3;R(13)是H、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6、7或8个
碳原子的环烷基、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、
-C(=NR(17))NR(15)R(16)、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有
1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环,
其中的苯基和含氮杂环是未取代的或被1或2个选自F、
Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、
乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、氨基磺酰
基和甲磺酰氨基的取代基所取代;
R(15)和R(16)
彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-
CzH2z-苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、
Br、CF3、NO2、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、
二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、氨基磺酰基和甲磺酰
氨基的取代基所取代;
或者
R(15)和R(16)
合在一起是具有4或5个亚甲基的链,其中的一个CH2基
团可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-代替;
R(17)是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基;R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4或5个
碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基、
-CN、-CF3、-C2F5、-C3F7、-N3、-NO2、-Y-CsH2s-R(18)或苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、Br、I、
CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲
氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代;
Y是-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、
-SO2-NR(10c)、-NR(10c)-或-CONR(10c)-,
R(10c)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基;
s是0、1、2、3、4、5或6;
R(18)是氢、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6、7或8个
碳原子的环烷基、-COOR(21)、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗
啉基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、
异喹啉基或苯基,
其中的吡啶基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基和苯基
是未取代的或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、
NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨
基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代;
R(21)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基;R(9)是氢、OR(10d)或OCOR(10d);
R(10d)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基;B是氢;或者R(9)和B合在一起是一个键。
优选的式Ⅰ化合物是如下化合物及其生理可耐受盐,其中:R(1)和R(2)
彼此独立地是氢、CF3或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷
基;或者R(1)和R(2)
合在一起是具有2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基链;R(3)是R(10)-CnH2n-;
R(10)是甲基、CF3或C2F5;
n是0、1或2;R(4)是R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-;
q是1、2、3、4、5、6、7或8;
r是0、1、2、3、4、5、6、7或8;
Z是-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-,
-O-CxH2x-O-,
-O-CxH2x-NR(14)-,
-O-CxH2x-CO-O,
-CO-O-CxH2x-O-或
-CO-O-CxH2x-NR(14)-,
其中,在各种情况下两个方向均可以进行连接;
x是2、3或4;
R(14)是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、-CyH2y-OR(12b)、
-CyH2y-NR(12b)2;
R(12b)是氢、甲基或乙基;
y是2或3;R(13)是H、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6、7或8个
碳原子的环烷基、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、
-C(=NR(17))NR(15)R(16)、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有
1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环,
其中的苯基和含氮杂环是未取代的或被1或2个选自F、
Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、
乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、氨基磺酰
基和甲磺酰氨基的取代基所取代;
R(15)和R(16)
彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-
CzH2z-苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、
Br、CF3、NO2、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、
二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、氨基磺酰基和甲磺酰
氨基的取代基所取代;
或者
R(15)和R(16)
合在一起是具有4或5个亚甲基的链,其中的一个CH2基
团可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-代替;
R(17)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基;R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4或5个
碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基、-CN、
-CF3、-C2F5、-C3F7、-NO2、-Y-CsH2s-R(18)或苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、Br、I、
CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲
氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代;
Y是-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、
-SO2-NR(10c)、-NR(10c)-或-CONR(10c)-;
R(10c)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基;
s是0、1、2、3、4、5或6;
R(18)是氢、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、6或7个碳原
子的环烷基、-COOR(21)、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、
4-甲基哌嗪-1-基、吡啶基、咪唑基或苯基,
其中的吡啶基、咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个选自
F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲
基、乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺
酰氨基的取代基所取代;
R(21)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基;R(9)是氢或OR(10d);
R(10d)是氢或甲基;B是氢;或者R(9)和B合在一起是一个键。
更优选的式Ⅰ化合物是如下化合物及其生理可耐受盐,其中:R(1)和R(2)
彼此独立地是氢、CF3或具有1、2或3个碳原子的烷基;或者R(1)和R(2)
合在一起是具有2、3、4或5个碳原子的亚烷基链;R(3)是R(10)-CnH2n-;
R(10)是甲基、CF3或C2F5;
n是0、1或2;R(4)是R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-;
q是1、2、3或4;
r是0、1、2或3;
Z是-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-,
-O-CxH2x-O-,
-O-CxH2x-NR(14)-,
-O-CxH2x-CO-O,
-CO-O-CxH2x-O-或
-CO-O-CxH2x-NR(14)-,
其中,在各种情况下两个方向均可以进行连接;
x是2或3;
R(14)是氢、具有1或2个碳原子的烷基;
R(13)是CH3、CF3、C2F5、具有3、4、5、6或7个碳原子的
环烷基、-NR(15)R(16)、-C(=NR(17))NR(15)R(16)、-OR(17)、
-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9
个碳原子的含氮杂环,
其中的苯基和含氮杂环是未取代的或被1或2个选自F、
Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、
甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、氨基磺酰基和甲
磺酰氨基的取代基所取代;
R(15)和R(16)
彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-
CzH2z-苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、
Br、CF3、NO2、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、
二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、氨基磺酰基和甲磺酰
氨基的取代基所取代;
或者
R(15)和R(16)
合在一起是具有4或5个亚甲基的链,其中的一个CH2基
团可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-代替;
R(17)是氢或具有1或2个碳原子的烷基;R(5)和R(6)
彼此独立地是氢、F、Cl、Br、具有1、2、3、4或5个碳原
子的烷基、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基、-CN、-CF3、
-C2F5、-NO2、-Y-CsH2s-R(18)或苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、Br、CF3、
NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、
氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代;
Y是-O-、-CO-、-SO2-或-CONR(10c)-,
R(10c)是氢或具有1或2个碳原子的烷基;
s是0、1、2、3、4、5或6;
R(18)是氢、CF3、C2F5、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷
基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、吡
啶基、咪唑基或苯基,
其中的吡啶基、咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个选自
F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、
乙基、甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨
基的取代基所取代;R(7)和R(8)是氢;R(9)是氢或OR(10d);
R(10d)是氢或甲基;B是氢;或者R(9)和B
合在一起是一个键。
更优选的式Ⅰ化合物是如下化合物及其生理可耐受盐,其中:R(1)和R(2)是甲基;R(3)是甲基或乙基;R(4)是R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-;
q是1、2、3或4;
r是0、1、2或3;
Z是-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-,
-O-CxH2x-NR(14)-或
-CO-O-CxH2x-NR(14)-,
x是2或3;
R(14)是氢或甲基;
R(13)是CH3、CF3、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、
4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环,
其中的苯基和含氮杂环是未取代的或被1或2个选自F、
Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、
甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、氨基磺酰基和甲
磺酰氨基的取代基所取代;
R(17)是氢或具有1或2个碳原子的烷基;R(5)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或F、Cl、甲氧基或乙氧基;R(6)是F、Cl、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、-CF3、-Y-
CsH2s-R(18)或苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、Br、CF3、
NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、
氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代;
Y是-O-、-CO-或-CONR(10c)-,
R(10c)是氢或甲基;
s是1、2、3、4或5;
R(18)是氢、CF3或苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、Br、CF3、
NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、
氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代;R(7)和R(8)是氢;R(9)是氢;B是氢。
仍更优选的式Ⅰ化合物是如下化合物及其生理可耐受盐,其中:R(1)和R(2)是甲基;R(3)是甲基或乙基;R(4)是R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-;
q是1、2、3或4;
r是0、1、2或3;
Z是-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-,
-O-CxH2x-NR(14)-或
-CO-O-CxH2x-NR(14)-,
x是2或3;
R(14)是氢或甲基;R(13)是CH3、CF3、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、
4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环,
其中的苯基和含氮杂环是未取代的或被1或2个选自F、
Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、
甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、氨基磺酰基和甲
磺酰氨基的取代基所取代;
R(17)是氢或具有1或2个碳原子的烷基;R(5)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、甲氧基或乙氧基;R(6)是F、Cl、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、-CF3、-Y-
CsH2s-R(18)或苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、Br、CF3、
NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、
氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代;
Y 是-O-、-CO-或-CONR(10c)-,
R(10c)是氢或甲基;
s 是1、2、3、4或5;
R(18)是氢、CF3或苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、Br、CF3、
NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、
氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代;R(7)和R(8)是氢;R(9)是OH;B是氢。
仍更优选的式Ⅰ化合物是如下化合物及其生理可耐受盐,其中:R(1)和R(2)是甲基;R(3)是甲基或乙基;R(4)是R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-;
q是1、2、3或4;
r是0、1、2或3;
Z是-CO-NR(14)-,
-OCO-NR(14)-,
-O-CxH2x-NR(14)-或
-CO-O-CxH2x-NR(14)-,
x是2或3;
R(14)是氢或甲基;
R(13)是CH3、CF3、-OR(17)、-COOR(17)、苯基或具有1、2、3、
4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环,
其中的苯基和含氮杂环是未取代的或被1或2个选自F、
Cl、Br、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、
甲氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、氨基磺酰基和甲
磺酰氨基的取代基所取代;
R(17)是氢或具有1或2个碳原子的烷基;R(5)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、甲氧基或乙氧基;R(6)是F、Cl、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、-CF3、-Y-
CsH2s-R(18)或苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、Br、CF3、
NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、
氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代;
Y是-O-、-CO-或-CONR(10c)-,
R(10c)是氢或甲基;
s是1、2、3、4或5;R(18)是氢、CF3或苯基,
其中的苯基是未取代的或被1或2个选自F、Cl、Br、CF3、
NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲氨基、
氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基所取代;R(7)和R(8)是氢;R(9)和B
合在一起是一个键。
烷基和亚烷基可以是直链或支链的。式CrH2r、CqH2q、CnH2n和CsH2s的亚烷基也是如此。如果烷基和亚烷基是取代的或包含在其它基团如烷氧基、烷基巯基或氟代烷基中时,所述烷基和亚烷基也可以是直链或支链的。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3,3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。从这些基团衍生出的二价基团如亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基、2,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、2,2-二甲基-1,3-亚丙基、1,6-亚己基等是亚烷基的例子。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环尤其是芳香系统1-、2-或3-吡咯基,1-、2、4-或5-咪唑基,1-、3-、4-或5-吡唑基,1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基,1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基,1-或5-四唑基,2-、4-或5-噁唑基,3-、4-或5-异噁唑基,1,2,3-噁二唑-4-或-5-基,1,2,4-噁二唑-3-或-5-基,1,3,4-噁二唑-2-或-5-基,2-、4-或5-噻唑基,3-、4-或5-异噻唑基,1,3,4-噻二唑-2-或-5-基,1,2,4-噻二唑-3-或-5-基,1,2,3-噻二唑-4-或-5-基,2-、3-或4-吡啶基,2-、4、5-或6-嘧啶基,3-或4-哒嗪基,吡嗪基,1-、2-、3-、4、5、6-或7-吲哚基,1-、2-、4-或5-苯并咪唑基,1-、3-、4、5-、6-或7-吲唑基,2-、3、4、5-、6-、7-或8-喹啉基,1-、3-、4、5-、6-、7-或8-异喹啉基,2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基,3-、4-、5-、6、7-或8-噌啉基,2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基,1-、4-、5、6-、7-或8-2,3-二氮杂萘基。
特别优选的含氮杂环是吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
噻吩基代表2-和3-噻吩基。
单取代的苯基可以在2-、3-或4-位被取代,在2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-位被二取代。对于相应的含氮杂环或噻吩基也是如此。
在基团是二取代的情况下,各取代基可以相同或不同。
如果基团R(1)和R(2)合在一起是亚烷基链,则这些基团与它们所连接的碳原子一起形成一个环,该环与式Ⅰ中的6元环有一个共同的碳原子,从而形成一个螺环化合物。如果R(9)和B合在一起是一个键,则形成2H-色烯的母体结构。如果R(10)和R(11)合在一起是一个键,则基团R(10)-CnH2n-NR(11)优选是一个通过氮原子连接的含氮杂环。如果R(10)和R(11)合在一起是一个键并且基团R(10)-CnH2n-NR(11)是一个通过氮原子连接的含氮杂环,该含氮杂环优选为4元环或大于4元环的环,例如5元环、6元环或7元环。
如果式Ⅰ化合物含有一个或多个酸性或碱性基团或一个或多个碱性杂环,则本发明还包括相应的生理或毒理可耐受盐,特别是可药用盐。因此,带有酸性基团如一个或多个COOH基团的式Ⅰ化合物可以例如以碱金属盐、优选钠盐或钾盐的形式使用,或以碱土金属盐如钙盐或镁盐的形式使用,或以铵盐如与氨或有机胺或氨基酸形成的盐的形式使用。带有一个或多个碱性基团、即可质子化的基团或含有一个或多个碱性杂环的式Ⅰ化合物还可以以其生理可耐受的酸加成盐的形式使用,所述酸加成盐是与无机酸或有机酸形成的,例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐等。如果式Ⅰ化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团,则除上述盐形式外,本发明还包括内盐,即所谓的内铵盐。盐可以根据常规方法从式Ⅰ化合物制得,例如,通过将化合物与酸或碱在溶剂或分散剂中混合或从其它的盐通过阴离子交换制得。
在适宜取代的情况下,式Ⅰ化合物还可以以立体异构体的形式存在。如果式Ⅰ化合物含有一个或多个不对称中心,这些不对称中心可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体,例如对映体或非对映体,以及两种或多种立体异构体形式例如对映体和/或非对映体的任何比例的混合物。因此,本发明涉及例如对映体纯形式、包括右旋和左旋对映体形式的对映体,以及两种对映体不同比例的混合物的形式或外消旋物的形式。如果存在顺/反异构,本发明涉及顺式和反式以及这两种形式的混合物。如需要,可通过常规方法拆分混合物,或通过例如立体选择性合成来制备单独的立体异构体。如果存在流动氢原子,本发明还包括式Ⅰ化合物的所有互变异构体形式。
式Ⅰ化合物可以通过不同的化学方法制备,这些方法也包括在本发明的范围内。例如,式Ⅰ化合物可以通过如下方法制得:a)将式Ⅱ化合物
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和R(9)具有上述的含义,L是去核离去基团,特别是Cl、Br、I、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基,通过已知方法与式Ⅲ的磺酰胺或其盐反应,
其中R(3)和R(4)具有上述的含义,M是氢或优选是金属等同物,特别优选锂、钠或钾;或者b)将式Ⅳ化合物
其中R(1)、R(2)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和R(9)具有上述的含义,与式Ⅴ的磺酸衍生物反应,
其中R(3)具有上述的含义,W是去核离去基团,例如氟、溴、1-咪唑基,特别是氯;或者c)将式Ⅵ化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和R(9)和M具有上述的含义,通过已知方法与式Ⅶ的烷基化试剂进行烷基化反应,
R(4)-L Ⅶ其中R(4)和L具有上述的含义;或者d)将式Ⅰ化合物在R(5)、R(6)、R(7)和R(8)位的至少一个位置上(如果该位置是氢的话)进行亲电取代反应,
其中R(1)至R(9)和B具有上述的含义;或者e)将式Ⅷ化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(9)、q和B具有上述含义,与式Ⅸ、Ⅹ或Ⅺ的化合物进行酯化反应或酰胺化反应,R(13)-C
rH
2r-NHR(14) R(13)-C
rH
2r-O-C
xH
2x-OH R(13)-C
rH
2r-N(R14)-C
xH
2x-OH
Ⅸ Ⅹ Ⅺ其中R(13)、R(14)、r和x具有上述的含义;或者f)将式Ⅻ化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(9)、q和B具有上述的含义,与式ⅩⅢ或ⅩⅣ的化合物进行烷基化反应,R(13)-C
rH
2r-O-C
xH
2x-L R(13)-C
rH
2r-N(R14)-C
xH
2x-L
ⅩⅢ ⅩⅣ其中R(13)、R(14)、r、x和L具有上述的含义;或者g)将式ⅩⅤ化合物
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)具有上述的含义,与式Ⅲ的磺酰胺反应生成式Ⅰa的苯并二氢吡喃醇,式Ⅲ中的R(3)、R(4)和M具有上述的含义或M也宜是三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基;或者h)将式Ⅰa化合物
其中R(1)至R(8)具有上述的含义,通过消去反应转变成式Ⅰb化合物,其中R(1)至R(8)具有上述的含义。
方法a)相当于式Ⅱ的活泼双环系统中的离去基被式Ⅲ的磺酰胺或其盐取代的亲核取代反应。由于盐形式的磺酰胺具有更高的亲核性并且更活泼,所以当使用游离磺酰胺(式Ⅲ,M=H)时,优选首先通过与碱反应生成磺酰胺的盐(式Ⅲ,M=金属阳离子)。如果使用游离磺酰胺(式Ⅲ,M=H),可就地将磺酰胺脱质子形成盐。优选使用本身不会被烷基化或很少被烷基化的碱,例如,碳酸钠,碳酸钾,空间位阻很大的胺如二环己基胺、N,N-二环己基乙胺,或其它低亲核性的含氮强碱,例如DBU(二氮杂二环十一碳烯)、N,N′,N_-三异丙基胍等。但是,其它常用的碱也可用于该反应,例如叔丁醇钾、甲醇钠、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物如LiOH、NaOH或KOH,或碱土金属氢氧化物如Ca(OH)2。
该反应优选在溶剂中进行,特别优选在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、四甲基脲(TMU)、六甲基磷酸三酰胺(HMPT)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)或其它醚中进行,也可以在例如烃如甲苯或卤代烃如氯仿或二氯甲烷等中进行。该反应还可以在极性质子溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇或其低聚物及其相应的半醚或醚中进行。反应还可以在这些溶剂的混合物中进行。但也可以不用溶剂进行反应。反应优选在-10℃至+140℃的温度范围内进行,特别优选20℃至100℃。方法a)还可以有利地在相转移催化条件下进行。
式Ⅱ化合物根据文献中已知的方法制得,例如通过与卤化氢HL(L=Cl、Br或I)反应或与无机酸卤化物(POCl3、PCl3、PCl5、SOCl2、SOBr2)反应从相应的醇(式Ⅱ,L=-OH)制得;或将相应的苯并二氢吡喃衍生物(式Ⅱ,L=H)与元素氯或溴或可被自由基激活的卤化剂如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或SO2Cl2(磺酰氯),在游离基链引发剂如可见或紫外波长范围的高能光或化学自由基引发剂如偶氮二异丁腈的存在下进行自由基卤化反应制得。方法b)
描述了式Ⅴ的活泼磺酰基化合物、特别是氯磺酰基化合物(W=Cl),与式Ⅳ的氨基衍生物反应生成相应式Ⅰ的磺酰胺衍生物的反应,该反应是已知并且常用的反应。理论上,该反应可以在不合溶剂的条件下进行,但该类型的反应大多数情况下均是在溶剂中进行的。
该反应优选在极性溶剂中进行,并优选在碱存在下进行,最好所述碱本身即可用作溶剂,例如在使用三乙胺、特别是吡啶及其类似物时。可以使用的溶剂是,例如水、脂族醇如甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、乙二醇及其单体和低聚体的单烷基和二烷基醚、四氢呋喃、二噁烷、二烷基化的酰胺如DMF、DMA、以及TMU和HMPT。该反应在0℃至160℃、优选20℃至100℃的温度下进行。
式Ⅳ的胺根据文献中已知的方法制得,优选从相应的式ⅩⅥ的羰基化合物,
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和R(9)具有上述含义并且A是氧,通过与氨或式ⅩⅦ的胺在还原条件或催化还原条件下反应制得,
R(4)-NH2 ⅩⅦ其中R(4)具有所述的含义,所述反应优选在相对高的温度下在高压釜中进行。在该反应中,首先是式ⅩⅥ(A=氧)的酮与式ⅩⅦ的胺进行缩合反应,就地形成式ⅩⅥ的Schiff碱,其中A是R(4)-N=,所得碱可通过还原反应立即、即不经分离,转变成式Ⅳ的胺。但也可以根据文献中已知的方法,通过式ⅩⅥ化合物和式ⅩⅦ化合物的缩合反应先制备Schiff碱(式ⅩⅥ,其中A是R(4)-N=)并将其分离出来,以便在另一步骤中用适宜的还原剂如NaBH4、LiAlH4、NaBH3CN或通过催化氢化反应在例如阮内镍或贵金属如钯的存在下将其转变成式Ⅳ的化合物。
其中R(4)是氢的式Ⅳ化合物还可以根据文献中已知的方法,例如用复合金属氢化物还原或通过催化氢化还原肟或肟醚(式ⅩⅥ,A是=N-OR,R=H或烷基)或腙(式ⅩⅥ,A是=N-NR2,R是,例如H或烷基)制得。该方法所需的肟或腙优选通过已知方法将式ⅩⅥ的酮(A=氧)与肼或其衍生物或例如盐酸羟胺在脱水条件下反应进行制备。特别优选的是,其中R(4)是氢的式Ⅳ化合物还可以通过用适宜的铵化合物如乙酸铵在适宜还原剂如NaCNBH3的存在下进行胺化反应制得(美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)93,1971,2897)。
或者,式Ⅳ的氨基衍生物还可以根据文献中已知的方法,通过将式Ⅱ的活泼化合物(其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(9)和L具有上述含义)与氨或式ⅩⅦ的胺(其中R(4)具有上述含义)反应制得。方法c)
表示式Ⅵ的磺酰胺或其盐与式Ⅶ的烷基化试剂之间的烷基化反应,该反应本身是已知的。由于该反应与方法a)的反应类似,因此可将方法a)中详细描述的反应条件用于方法c)。除方法a)中已经描述过的碱外,优选使用氢化钠或phosphazene碱对磺酰胺脱质子。
方法b)中已描述了磺酰胺衍生物Ⅵ(其中M=H)及其前体的制备,其中R(4)在各种情况下均是氢。烷基化试剂Ⅶ的制备按照与文献中类似的方法进行,或按照方法a)中描述的方法进行,优选从相应的羟基化合物(式Ⅶ,其中L是-OH)制备。方法d)
描述了将本发明的式Ⅰ化合物进一步通过化学方法转变成其它式Ⅰ化合物的过程,该转变是通过在一个或多个由(在各种情况下是氢的)R(5)至R(8)所指定的位置上进行亲电取代反应而完成的。
优选的取代反应是1.芳香硝化以引入一个或多个硝基,所述硝基中的部分或全部可在随后的反应中还原成氨基。然后又可以将氨基在随后的反应中转变成其它基团,例如,在Sandmeyer反应中引入例如氰基;2.芳香卤代反应,特别是引入氯、溴或碘;3.氯磺化反应,例如,在氯磺酸的作用下引入氯磺酰基,所述氯磺酰基可在随后的反应中转变成其它基团如磺酰氨基;4.Friedel-Crafts酰化反应,从而在相应酰氯的作用下引入酰基或磺酰基基团,该反应在Lewis酸作为Friedel-Crafts催化剂存在下、优选在无水氯化铝存在下进行。方法e)
描述了式Ⅷ的羧酸与式Ⅹ或Ⅺ的醇之间的酯化反应或与式Ⅸ的胺之间的酰胺化反应。文献中记载了大量进行这些反应的方法。优选通过将羧酸活化来进行这些反应,例如将羧酸用二环己基碳化二亚胺(DCC)活化,如需要,可加入羟基苯并三唑(HOBT)或二甲氨基吡啶(DMAP),或将羧酸用O-[(氰基(乙氧羰基)-亚甲基)氨基]-1,1,3,3,-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)活化。但也可以根据已知方法首先合成活泼的酸衍生物,例如通过将式Ⅷ的羧酸与无机酸卤化物如SOCl2反应制得酰氯,或与羰基二咪唑反应制得酸的咪唑酰胺(Saeureimidazolide),然后将其与式Ⅸ、Ⅹ或Ⅺ的醇或胺反应,如需要,可加入辅助的碱。
式Ⅷ的羧酸根据a)至d)中描述的方法制得,但其中的R(4)在每种情况下是-CqH2qCOOH或-CqH2qCOO烷基,对于后一种情况,还需随后进行酯的水解。方法f)
描述了将式Ⅻ的醇用式ⅩⅢ或ⅩⅣ的烷基化试剂进行烷基化的反应。为此,首先将醇在适宜碱如氢化钠或phosphazene碱的作用下转变成醇盐,然后将所述醇盐与烷基化试剂在适宜的极性溶剂如二甲基甲酰胺中于20℃至150℃的温度下反应。将醇脱质子成盐的反应可就地进行,此时所用的碱优选本身不会被烷基化的碱,例如碳酸钾。
式Ⅻ的醇根据a)至d)中描述的方法制得,但其中的R(4)在每种情况下是-CqH2qOH或-CqH2qOR(R=适宜的保护基,例如乙酰氧基),对于后一种情况,还需随后脱除保护基。方法g)
描述了式ⅩⅤ的环氧化物在式Ⅲ磺酰胺或其盐的作用下的亲核开环。该反应可在与方法a)中所述相似的条件下进行。已证实在存在亚化学计量如20-80%相应碱如氢化钠的条件下使用游离磺酰胺是非常有利的。同样优选使用其中M是三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基的磺酰胺衍生物,该反应优选在氟化物如四丁基氟化铵的存在下进行。
式ⅩⅤ的环氧化物通过文献中已知的方法从相应的式ⅩⅧ的烯烃制得,
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)具有上述含义,例如,通过将该烯烃与适宜的无机或有机过氧化物如H
2O
2或间氯过苯甲酸反应制得,或通过碱催化的环化反应从相应的溴代醇制得,所述溴代醇可以通过式ⅩⅧ化合物与N-溴代琥珀酰亚胺和水反应制得。通过在手性Jacobsen催化剂存在下进行氧化反应,可以从式ⅩⅧ的烯烃制得光学纯的式ⅩⅤ的环氧化物,所述催化剂记载于,例如四面体通讯(TetrahedronLett.)32,1991,5055。式ⅩⅧ的烯烃可以从式ⅩⅥ的酮(A=氧)通过将羰基还原成OH并随后进行酸催化消去反应而制得,或通过将适宜取代的芳基炔丙基醚进行热环化而制得,如例如有机化学杂志(J.Org.Chem.)38(1973)3832所述。方法h)
描述了通过消去反应将式Ⅰa的苯并二氢吡喃醇转变成式Ⅰb的色烯的反应。为此,可将苯并二氢吡喃醇进行脱水反应,可在酸或碱的存在下直接进行脱水,或通过例如用乙酸酐乙酰化或用甲磺酰氯甲磺酰化首先将羟基活化,然后通过例如与DBU(二氮杂二环十一碳烯)一起加热进行碱催化的消去反应。
除上述方法外,许多种其它合成本发明式Ⅰ化合物的方法也是可行的。因此,在某些情况下,可将方法a)至h)中所述的反应按照其它顺序组合,或者类似于所述方法,首先制备不同于本发明的化合物,其中基团R(1)至R(8)的含义与本发明所述含义不同,然后在最后的步骤中通过将取代基之一进行简单的转变,例如烷基化、酰胺化等,将其转变成本发明的化合物。
对于所有的方法,在某些反应步骤中可能需要对分子中的功能基进行暂时的保护。这些保护基技术是本领域技术人员熟知的。对于所要保护的基团,保护基的选择以及引入和脱除保护基的方法在文献中均有记载,如需要,很容易将其应用于具体情况。
式Ⅰ化合物出人意料地对由环腺苷一磷酸(cAMP)开放的K+通道表现出强而特异性的阻断(关闭)作用,这种由环腺苷一磷酸(cAMP)开放的K+通道与已知的K+(ATP)通道完全不同,这种在结肠组织中发现的K+(cAMP)通道与在心肌中发现的IKs通道非常相似,甚至可能完全相同。本发明的化合物对豚鼠心肌细胞上的IKs通道以及在非洲蟾蜍卵母细胞中表达的IsK通道均有很强的阻断作用。由于对K+(cAMP)通道或IKs通道的阻断作用,本发明的化合物在生物体中表现出了具有很高治疗实用性的药理学作用,特别适于作为治疗和预防各种综合征的药物活性化合物。
因此,本发明的式Ⅰ化合物是一类新型的活性化合物,该化合物是受刺激胃酸分泌的有效抑制剂。因此,式Ⅰ化合物是用于治疗和预防胃肠部位溃疡,如十二指肠溃疡的有价值的药物活性化合物。由于该化合物具有很强的胃液分泌抑制作用,因此还适于用作治疗和预防回流性食管炎的极佳治疗剂。
本发明的式Ⅰ化合物还具有止泻作用,因此适于用作治疗和预防腹泻的药物活性化合物。
本发明的式Ⅰ化合物还适于用作治疗和预防心血管疾病的药物活性化合物。尤其可将其用于预防和治疗各种类型的心律失常,包括房性、室性和室上性心律失常,特别是可通过延长动作电位而消除的心律失常。该化合物特别适用于治疗和预防心房纤颤和心房扑动,还可用于治疗和预防折返性心律失常和防止因心室纤颤所引起的心脏猝死。
尽管市场上已经有了多种具有抗心律失常活性的物质,但没有一种化合物能够在活性、应用范围和副作用方面真正令人满意,因此仍需要开发改进的抗心律失常药。多种已知的所谓Ⅲ型抗心律失常药的作用是基于通过延长动作电位时间而使心肌不应期增加。这基本是由通过各种K+通道流出细胞的再极化K+电流大小决定的。其中特别重要的是所谓的“延迟整流器”(“delayed rectifier”)IK,其存在两种亚型,迅速激活的IKr和缓慢激活的IKs。大部分Ⅲ型抗心律失常剂主要或仅仅阻断IKr(例如多非利特、d-索他洛尔)。但是,已证实在低或正常心率下这些化合物有增加致心律失常的危险性,特别是观察到了被称为“尖端扭转型室速(Torsadesde points)”的心律失常(D.M.Roden;“Ⅲ型抗心律失常药物治疗目前的状态”;美国心脏学杂志(Am.J.Cardiol.)72(1993),44B-49B)。然而,在高心率或β-受体受到刺激的情况下,IKr阻断剂延长动作电位的作用显著减弱,这是由于,在这些条件下IKs对再极化的贡献更强。因此,与已知的IKr阻断剂相比,作为IKs阻断剂的本发明的物质具有明显的优点。此外,已证实对IKs通道的抑制作用与抑制威胁生命的心律失常、例如由β-肾上腺素过度刺激所引起的心律失常有关(例如,T.J.Colatsky,C.H.Follmer和C.F.Starmer;“抗心律失常药物作用中的通道特异性;钾通道阻断的机制及其在抑制和加重心律失常中的作用”;循环(Circulation)82(1990),2235-2242;A.E.Busch,K.Malloy,W.J.Groh,M.D.Varnum,J.P.Adelman和J.Maylie;“新的Ⅲ性抗心律失常剂NE-10064和NE-10133抑制非洲蟾蜍卵母细胞中的IsK通道和豚鼠心肌细胞上的IKs通道”;生物化学和生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)202(1994),265-270)。
此外,该化合物可显著改善心机能不全、特别是郁血性心脏衰竭,优选与促进收缩的(正性变力性)活性物质如磷酸二酯酶抑制剂联合使用。
尽管阻断IKs具有治疗上优点,但直到现在仅报道了很少量可抑制该“延迟整流器”的亚型的化合物。虽然开发了对IKs有阻断作用的azimilide,但该物质主要阻断IKr(选择性1∶10)。WO-A-95/14470要求了苯并二氮杂_作为选择性IKs阻断剂的用途。其它IKs阻断剂记载于FEBS通讯(FEBS Letters)396(1996),271-275:“苯并二氢吡喃醇对缓慢激活的IsK通道的特异性阻断…”和普夫吕格氏档案-欧洲生理学杂志(PflügersArch.-Eur.J.Physiol.)429(1995),517-530:“一种新型的抑制兔结肠内cAMP介导的Cl-分泌的抑制剂,通过降低cAMP激活的K+传导而起作用”。但是,其中所述的3-羟基苯并二氢吡喃醇的效力低于本发明的式Ⅰ化合物。
因此,本发明的式Ⅰ化合物及其生理可耐受盐可作为药物本身、作为混合物或以药物制剂的形式用于动物,优选哺乳动物、特别是人。本发明还涉及用作药物的式Ⅰ化合物及其生理可耐受盐,其在治疗和预防上述疾病中的用途及其在生产用于治疗和预防上述疾病的药物以及具有K+通道阻断作用的药物中的用途。本发明还涉及药物制剂,该制剂含有有效剂量的至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐作为活性成分以及常用的制药学上无毒的赋形剂和辅剂。该药物制剂通常含有0.1-90%(重量)的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐。该药物制剂的生产可通过已知方法进行。为此,可将式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂一起制成适宜的给药形式或剂型以用作人用或兽用药,如需要,还可与其它药物活性化合物联用。
含有本发明式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐的药物可通过口服、胃肠外给药(例如静脉内、直肠给药)、或通过吸入或局部给药,优选的给药形式取决于个体情况,例如,待治疗疾病的具体临床特点。
本领域技术人员在其经验的基础上,对适于所需药物制剂的辅剂是很熟悉的。除溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅剂和其它活性化合物赋形剂外,还可使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、用于达到缓释效果的试剂、缓冲物质或着色剂。
还可将式Ⅰ化合物与其它药物活性化合物联用以达到更好的治疗作用。因此在治疗心血管疾病时,可与具有心血管活性的物质联合使用。这种有利于心血管疾病的、可能的有利组合成分是,例如其它抗心律失常剂,如Ⅰ型、Ⅱ型或Ⅲ型抗心律失常剂,例如IKr通道阻断剂如多非利特(Dofetilid),或降压物质如ACE抑制剂(例如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管紧张素拮抗剂、K+通道激活剂、以及α和β受体阻断剂,同时还有拟交感神经化合物和具有肾上腺素能活性的物质,以及Na+/H+交换抑制剂、钙通道拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和其它具有正性变力活性的物质如洋地黄苷,或利尿剂。还优选与具有抗生素活性的物质和抗溃疡剂联用,例如与H2拮抗剂(例如雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁等)联用,特别是当用于治疗胃肠道疾病时。
对于口服给药剂型,可将活性化合物与适宜的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合,并通过常规方法制成适宜的给药剂型,例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、水性、醇或油溶液。可使用的惰性赋形剂是,例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、蔗糖或淀粉,特别是玉米淀粉。该制剂可以是干颗粒也可以是湿颗粒。适宜的油性赋形剂或溶剂是,例如植物或动物油,例如葵花油或鱼肝油。用于水性或醇溶液的适宜溶剂是,例如水、乙醇或糖溶液或其混合物。其它辅剂是,例如聚乙二醇和聚丙二醇,这些辅剂也可用于其它给药形式。
对于皮下或静脉内给药,可将活性化合物制成溶液、混悬液或乳液,如需要,可加入制备该制剂时常用的物质如增溶剂、乳化剂或其它辅剂。还可将式Ⅰ化合物及其生理可耐受盐冷冻干燥,得到的冷冻干燥物可用于,例如制备注射制剂或输液制剂。适宜的溶剂是,例如水、生理盐水溶液或醇如乙醇、丙醇、甘油,以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液,或上述各种溶剂的混合物。
用于以气雾剂或喷雾形式给药的适宜药物制剂是,例如式Ⅰ活性化合物或其生理可耐受盐在可药用溶剂如乙醇或水或这些溶剂的混合物中形成的溶液剂、混悬液或乳液。如需要,所述制剂还可含有其它药物辅剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂,以及抛射气体。该制剂通常含有浓度为约0.1-10%、特别是0.3-3%(重量)的活性化合物。
通常,式Ⅰ活性化合物或其生理可耐受盐的给药剂量取决于个体情况并应与个体条件相适应,以达到最佳效果。当然,给药剂量还取决于给药频率以及治疗或预防所用化合物的效力和作用持续时间,待治疗疾病的性质和严重程度,待治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应性,以及该治疗是急性和还是预防性的。通常,在对体重为约75kg的患者给药时,式Ⅰ化合物的每日剂量为0.001mg/kg体重至100mg/kg体重,优选0.01mg/kg体重至20mg/kg体重。可将药物以一个单独剂量或分成数个、例如二、三或四个单独剂量进行给药。当治疗心律失常的急性情况时,例如在重症监护病房中,优选通过注射或输注例如静脉内连续输注进行胃肠外给药。实验部分缩写表CDI 羰基二咪唑DCC 二环己基碳化二亚胺DMA N,N-二甲基乙酰胺DMAP 4-二甲氨基吡啶DMSO 二甲亚砜EA 乙酸乙酯m.p. 熔点HOBT 1-羟基-1H-苯并三唑in vac. 真空solvt 溶剂NaH 氢化钠;如果没有另外说明,是指60%的分散体PE 石油醚RT 室温THF 四氢呋喃Phosphazene碱P1 Phosphazene碱P1-叔丁基-三-四亚甲基(叔丁基亚氨
基三吡咯烷基正膦实施例1:5-[乙磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-戊酰胺
a)将50g(0.33mol)2-羟基-5-甲基苯乙酮在240ml乙腈、56.6g(0.79mol)吡咯烷和115g(1.97mol)丙酮中的溶液于室温搅拌6天。将反应混合物用旋转蒸发仪浓缩并将残余物与乙酸乙酯和稀盐酸一起搅拌。分出有机相并再用稀盐酸洗涤2次。蒸除溶剂后,将残余物用环己烷/乙酸乙酯(95∶5)进行色谱纯化,得到45g 2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-酮。b)将28.5g(0.15mol)2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-酮和116g(1.5mol)乙酸铵的550ml甲醇溶液用65.9g(1.05mol)氰基硼氢化钠处理,并将该混合物加热至60℃18小时。冷却后,小心用浓盐酸酸化并放置过夜。然后将其倒入500ml水中,用碳酸钾调至碱性并用乙酸乙酯萃取2次,每次500ml。将有机相浓缩后,将残余物用盐酸调至pH 1.0并用乙酸乙酯萃取2次。将水相用碳酸钾饱和并用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液干燥并浓缩后,得到19.4g 4-氨基-2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃。c)冰浴冷却下,将18.3g(0.18mol)三乙胺和6.4g(0.05mol)乙磺酰氯依次滴加到8.7g(0.045mol)4-氨基-2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃的130ml THF溶液中。室温下搅拌过夜后,滤出沉淀并将滤液真空浓缩。将浓缩后的滤液加入乙酸乙酯中并依次用稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥并真空浓缩后得到8.8g 4-乙磺酰氨基-2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃。d)将4.0g(14.1mmol)4-乙磺酰氨基-2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃溶于52mlDMF,然后将其滴加到0.49g(16.2mmol)氢化钠(80%分散体)的34mlDMF悬浮液中。室温下搅拌1小时后,加入2.75g(14.1mmol)5-溴戊酸甲酯并将该混合物于室温下搅拌过夜。真空蒸除DMF,将残余物与水和乙酸乙酯一起振摇,将有机相用稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥并真空浓缩后得到5.1g 5-[乙磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸甲酯。e)将0.4g(1mmol)5-[乙磺酰-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸甲酯和1.5ml液氨的10ml甲醇溶液于室温下放置9天。真空浓缩后,将残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取。得到0.37g 5-[乙磺酰-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酰胺;m.p.127-129℃。实施例2:5-[乙磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-戊酸(2-二乙氨基乙基)酰胺
a)将0.5g(1.25mmol)5-[乙磺酰-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸甲酯(实施例1d)与0.21g(3.77mmol)KOH一起在20ml甲醇中于室温下搅拌过夜。真空蒸除溶剂后,将残余物用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。得到0.4g 5-[乙磺酰-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸。b)将0.3g(0.78mmol)5-[乙磺酰-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸、0.11g(0.78mmol)HOBT和0.18g(0.86mmol)DCC的4ml DMF溶液于0℃搅拌1小时。然后加入0.09g(0.78mmol)二乙氨基乙胺并将该混合物于室温下搅拌过夜。将其用50ml水和50ml乙酸乙酯处理,将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次,每次25ml,然后用水洗涤2次。用硫酸镁干燥并真空浓缩后得到0.3g 5-[乙磺酰-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸(2-二乙氨基乙基)酰胺。实施例3:5-[乙磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺
按照与实施例2b相似的方法,用0.28g 5-[乙磺酰-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸(实施例2a)、0.01g HOBT、0.17g DCC和0.092g 1-氨基丙基咪唑在10ml二氯甲烷中制得0.32g 5-[乙磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺。实施例4:[(2,2-二乙基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-乙磺酰氨基]乙酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
a)将50g(0.33mol)2-羟基-5-甲基苯乙酮在240ml乙腈、56.6g(0.79mol)吡咯烷和170g(1.97mol)3-戊酮中的溶液于室温搅拌5天,然后加热至65℃12小时。将反应混合物用旋转蒸发仪浓缩并将残余物与乙酸乙酯和稀盐酸一起搅拌。分出有机相并再用稀盐酸洗涤2次。蒸除溶剂后,将残余物用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)通过色谱纯化。为了除去仍存在的2-羟基-5-甲基苯乙酮,将产物溶于800ml叔丁基甲基醚中并用1M NaOH萃取4次,每次500ml。将有机相干燥并浓缩后得到28g 2,2-二乙基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮。b)按照与实施例1b所述相似的方法,将21.8g 2,2-乙基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮用乙酸铵和氰基硼氢化钠还原胺化,得到21.5g 4-氨基-2,2-二乙基-6-甲基苯并二氢吡喃。c)按照与实施例1c所述相似的方法,用11.0g(0.05mmol)4-氨基-2,2-二乙基-6-甲基苯并二氢吡喃、20.2g(0.2mol)三乙胺和7.7g(0.06mol)乙磺酰氯在140ml THF中制得11.7g 2,2-二乙基-4-乙磺酰氨基-6-甲基苯并二氢吡喃。d)将2.0g(6.4mmol)2,2-二乙基-4-乙磺酰氨基-6-甲基苯并二氢吡喃溶于23ml DMF,然后将其滴加到0.22g(7.4mmol)氢化钠(80%分散体)的16mlDMF悬浮液中。室温下搅拌1小时后,加入1.0g(6.6mmol)溴乙酸甲酯并将该混合物于室温下搅拌过夜。真空蒸除DMF,将残余物与水和乙酸乙酯一起振摇,将有机相用稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤。用环己烷/乙酸乙酯(98∶2)通过色谱纯化后得到1.35g[(2,2-二乙基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙磺酰氨基]乙酸甲酯。e)按照与实施例2a相似的方法,将1.0g(2.6mmol)[(2,2-二乙基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙磺酰氨基-乙酸甲酯用0.44g(7.8mmol)KOH水解得到0.89g[(2,2-二乙基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙磺酰氨基]乙酸。f)将0.5g(1.35mmol)[(2,2-二乙基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙磺酰氨基]乙酸、0.2g(1.5mmol)二甘醇单乙醚、0.31g(1.5mmol)DCC和2mg(0.01mmol)DMAP在7ml二氯甲烷中的溶液于室温下搅拌过夜。将其依次用5%的乙酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥并真空浓缩。用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)进行色谱纯化后得到0.29g粘稠油状[(2,2-二乙基-6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-乙磺酰氨基]乙酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯。实施例5:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰胺
a)按照与实施例1a相似的方法,用5-氟-2-羟基苯乙酮和丙酮在吡咯烷的存在下制得6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮。b)将10mmol 6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和12mmol盐酸羟胺一起在5ml甲醇和5ml吡啶中于80℃下加热2小时,蒸除溶剂并加水析出沉淀,得到6-氟-2,2-二甲基-4-苯并二氢吡喃酮肟;m.p.108-110℃。c)将6-氟-2,2-二甲基-4-苯并二氢吡喃酮肟的甲醇溶液在高压釜中于60℃、100大气压的氢气压力及存在阮内镍的条件下催化氢化,得到4-氨基-6-氟-2,2-二甲基-4-苯并二氢吡喃(盐酸盐的熔点为226℃)。d)按照与方法1c)相似的方法,从4-氨基-6-氟-2,2-二甲基-4-苯并二氢吡喃制得4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃。e)将287mg(1mmol)4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃溶于5ml无水DMA并用45mg(1.1mmol)NaH(60%浓度)处理。室温下搅拌30分钟后,加入137mg(1mmol)溴乙酰胺并将该混合物于室温下搅拌过夜。真空蒸除DMA,加入乙酸乙酯并再次真空蒸除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用碳酸氢钠溶液和水洗涤。干燥并真空蒸除溶剂后,得到340mg(99%)固体状2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰胺(m.p.100-102℃)。实施例6:3-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]丙酰胺
按照与实施例5相似的方法,从287mg 4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃和151mg溴代丙酰胺制得180mg(50%)固体状3-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]丙酰胺(m.p.134-136℃)。实施例7:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(3-咪唑-1-基丙基)乙酰胺
a)将5.74g(20mmol)4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃(实施例5d)溶于100ml无水DMA并用1g(25mmol)NaH(60%浓度)处理。室温下搅拌40分钟后,加入3ml(27mmol)溴乙酸乙酯并将该混合物于室温下搅拌过夜。真空蒸除DMA,加入乙酸乙酯并再次真空蒸除溶剂。将残余物和水一起搅拌后抽滤。再次用乙醇/水沉淀后得到7.2g(96%)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酸乙酯(m.p.113-114℃)。b)将5.6g(15mmol)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酸乙酯在200ml甲醇和75ml2N NaOH的混合物中搅拌过夜。真空蒸除甲醇后,将残余物用100ml二氯甲烷洗涤并用浓盐酸酸化。用二氯甲烷萃取后真空蒸除溶剂,得到4.65g(90%)泡沫状[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基)乙酸(m.p.154-156℃)。c)将210mg(0.6mmol)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酸和110mg(0.68mmol)羰基二咪唑一起在6ml THF中于室温下搅拌2小时。加入0.080ml(0.67mmol)3-氨基-丙基咪唑并将该混合物于室温下搅拌过夜。然后将其与60ml水一起搅拌并真空蒸除THF。将残余物用乙酸乙酯萃取2次,将有机相用2N NaOH和水洗涤,干燥并蒸除溶剂后得到210mg(77%)油状2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)乙酰胺(盐酸盐的熔点:188-190℃)。实施例8:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺
按照与实施例7相似的方法,从345mg(1mmol)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酸和N-氨基乙基吗啉制得325mg(71%)油状2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺。实施例9:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺
按照与实施例7相似的方法,从210mg(0.6mmol)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酸和80μl 2-氨基乙基吡啶制得250mg(92%)油状2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺。实施例10:5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸2-(苄基甲基氨基)乙酯
a)冰浴冷却下,将40.2g(0.40mol)三乙胺和12.5g(0.11mol)甲磺酰氯依次滴加到19.0g(0.099mol)4-氨基-2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃(实施例1b)的300ml THF溶液中。室温搅拌过夜后,加入300ml水,将反应混合物浓缩至200ml并再次用300ml水稀释。抽滤出析出的沉淀并真空干燥,得到24.7g 4-甲磺酰氨基-2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃,m.p.109-111℃。b)按照与实施例1d相似的方法,用19.5g 4-甲磺酰氨基-2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃制得26.6g 5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸甲酯。c)将20g 5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸甲酯用KOH在甲醇/水中水解,得到13.8g 5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸,m.p.105-107℃。d)将0.5g(1.35mmol)5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸、0.25g(1.5mmol)2-(N-苄基-N-甲基氨基)乙醇、0.31g(1.5mmol)DCC和一刮铲尖DMAP在10ml二氯甲烷中的溶液于室温下搅拌过夜。滤除沉淀后,将溶液浓缩并将粗产物通过硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱,得到0.45g 5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸2-(苄基甲基氨基)乙酯。实施例11:5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸(2-(2-吡啶基)乙基)酰胺
将0.5g(1.4mmol)5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸(实施例10c)和0.26g(1.6mmol)CDI的混合物在20ml THF中于室温下搅拌3小时。然后加入0.2g(1.6mmol)2-(2-氨基乙基)-吡啶并将该混合物继续在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩后,将残余物加入乙酸乙酯和水中,用2M氢氧化钠溶液洗涤有机相3次。用硫酸镁干燥后,浓缩并通过硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱,得到0.33g 5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸(2-(2-吡啶基)乙基)酰胺。实施例12:5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸(2-吡啶基甲基)酰胺
按照与实施例11相似的方法,从0-5g(1.4mmol)5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸(实施例10c)和0-18g(1.6mmol)2-吡啶基甲胺制得0.3g 5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸(2-吡啶基甲基)酰胺。实施例13:2-[(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙磺酰氨基]-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺
按照与实施例7相似的方法,制得260mg产物,熔点191℃。实施例14:2-[(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙磺酰氨基]-N-吡啶-2基乙酰胺
按照与实施例7相似的方法,制得280mg产物,熔点68℃。实施例15:2-[(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙磺酰氨基]-N-[2-(5-硝基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺
按照与实施例7相似的方法,制得180mg产物,熔点155℃。实施例16:N-[2-(5-氨基吡啶-2-基)乙基]-2-[(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙磺酰氨基]乙酰胺
将230mg 2-[(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙磺酰氨基]-N-[2-(5-硝基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(实施例15)溶于10ml乙酸乙酯,用1.1g氯化锡水合物处理并回流2小时。将混合物用碳酸氢钠溶液处理至碱性反应。抽滤除去无机盐,将乙酸乙酯相干燥并真空蒸除溶剂。将粗产物用HCl乙醇溶液处理并浓缩。与水混合并用乙酸乙酯萃取。用碳酸钠将水相调至碱性并用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后,得到75mg油状产物。实施例17:2-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N(2-吡啶-2-基-乙基)乙酰胺
a)[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸甲酯
将1.08g 6-苄氧基-4-(甲磺酰基)氨基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃(实施例28e)溶于15ml无水DMA并与160mg NaH(60%)一起于室温下搅拌45分钟。加入0.5ml溴乙酸甲酯并将该混合物于室温下搅拌14小时。真空蒸除溶剂后,将残余物加入乙酸乙酯中并用水洗涤。干燥并真空蒸除溶剂后,得到1.4g油状[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸甲酯。b)[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸
将1.4g[(6-苄氧基-2,2-甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸甲酯在50ml甲醇和15ml2NNaOH中室温搅拌4小时。蒸除甲醇后,将残余物用乙酸乙酯洗涤并用HCl酸化。用乙酸乙酯萃取,干燥后真空蒸除溶剂。得到500mg酸,熔点为167-169℃。c)2-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-(2-吡啶-2-基-乙基)乙酰胺
按照与实施例7相似的方法,用羰基二咪唑从[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸和相应的胺制得产物。m.p.131℃。实施例18:4-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(2-吡啶-2-基-乙基)丁酰胺
a)按照与实施例7a相似的方法并用4-溴代丁酸乙酯代替溴乙酸乙酯,从乙磺酰氨基-6-氟-2,2-二甲基-4-苯并二氢吡喃(实施例5d)制得4-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]丁酸乙酯。b)按照与实施例7b相似的方法制得4-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]丁酸。c)按照与实施例7c相似的方法制得油状4-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(2-吡啶-2-基-乙基)丁酰胺。实施例19:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(2-哌啶-1-基-乙基)乙酰胺
按照与实施例7相似的方法,制得180mg油状产物。实施例20:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)乙酰胺二盐酸盐
按照与实施例7相似的方法,制得260mg油状产物。实施例21:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-苯乙基乙酰胺
按照与实施例7相似的方法,制得270mg产物,熔点130℃。实施例22:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-吡啶-4-基乙酰胺
a)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰氯
将3.45g[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酸(实施例7b)溶于20ml亚硫酰氯并加热回流2小时。真空蒸除亚硫酰氯后,将残余物用甲苯和二氯甲烷各稀释1次并真空蒸除溶剂。得到3.7g油状的酰氯。b)2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-吡啶-4-基乙酰胺
将141mg对氨基吡啶和一刮铲尖DMAP溶于6ml吡啶并用655mg[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰氯的6ml二氯甲烷溶液处理。将该混合物于室温搅拌4小时后真空浓缩。将产物在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用水洗涤。真空蒸除溶剂后,得到600mg无色泡沫状产物(m.p.195℃)。实施例23:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-吡啶-3-基乙酰胺
按照与实施例22相似的方法,制得390mg油状产物。实施例24:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-嘧啶-2-基乙酰胺
按照与实施例22相似的方法,制得370mg油状产物。实施例25:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-吡嗪-2-基乙酰胺
按照与实施例22相似的方法,制得220mg固体状产物(m.p.189℃)。实施例26:N-苯并噻唑-2-基-2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰胺
按照与实施例22相似的方法,制得370mg固体状产物(m.p.114℃)。实施例27:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙酰胺
按照与实施例22相似的方法,制得470mg油状产物。实施例28:4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-丁基丁酰胺
a)2,2-二甲基-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮
将100g(0.65mol)2,5-二羟基苯乙酮在1L乙腈、130ml(1.55mol)吡咯烷和290ml(3.95mol)丙酮中的反应混合物加热至45℃8小时。真空蒸除溶剂并将残余物溶于1L乙酸乙酯。将有机相用稀盐酸洗涤2次,与活性炭一起搅拌,用硫酸镁干燥并浓缩除去大部分溶剂。将残余物与石油醚一起搅拌,抽滤出沉淀,得到102g 2,2-二甲基-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮,m.p.158℃。b)6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
将25.2g(131.2mmol)6-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮在室温及搅拌下加入350ml二乙基酮中,加入18.0g(131mmol)碳酸钾粉末后,将混合物于75℃搅拌30分钟。冷却至60℃后滴加15.7ml(131mmol)溴苄,2小时后将混合物真空浓缩,将残余物用水处理并抽滤出沉淀,37g,m.p.105-107℃。c)6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
将11.3g(40mmol)6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮与3.1g(44mmol)盐酸羟胺一起在27ml乙醇和27ml吡啶中于70℃加热3小时,真空蒸除溶剂并加水析出沉淀,由此得到12.5g产物,m.p.105-108℃。将该产物溶于乙酸乙酯,将溶液干燥并浓缩,残余物用石油醚结晶;m.p.118-120℃。d)4-氨基-6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃
将30g 6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟溶于900ml THF/甲醇(1∶1),用25ml氨水处理并用阮内镍在振动反应器(shaking duck)中氢化。抽滤除去催化剂,真空浓缩滤液,残余物溶于乙酸乙酯,将溶液干燥并浓缩,将残余物用石油醚结晶,22.9g,m.p.86-88℃。e)6-苄氧基-4-(甲磺酰基)氨基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃
室温下,将4.0g(14mmol)4-氨基-6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃用4.2ml(30mmol)三乙胺在80ml THF中处理并将该混合物搅拌30分钟,然后用1.95g(1.3ml,17mmol)甲磺酰氯处理,温度升至40℃。然后将混合物加热回流2小时,室温下放置过夜,真空浓缩,将残余物用水处理;4.9g产物,m.p.162-165℃。f)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-丁酸乙酯搅拌及氮气氛下,将9.0g(25mmol)6-苄氧基-4-(甲磺酰基)氨基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃分批加入到1.8g(45mmol)氢化钠(约60%在矿物油中的分散体)的100ml DMA溶液中并将该混合物于45℃搅拌30分钟。滴加5.3ml(30mmol)4-溴代丁酸乙酯并将混合物于110℃加热90分钟。冷却后,真空浓缩,将残余物用1N盐酸水溶液处理,加入乙酸乙酯中,干燥并浓缩,将残余物用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)进行硅胶色谱纯化。将适宜馏份用石油醚/二异丙基醚结晶;10.1g,m.p.78-80℃。g)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-丁酸
将7.0g上述乙酯加入200ml 1.5N氢氧化钠甲醇溶液中并将该混合物于45℃搅拌1小时。将反应液浓缩,残余物溶于150ml水,冷却下用浓盐酸将溶液调至pH 1,将树脂状残余物加入乙酸乙酯中,将溶液干燥并浓缩,残余物用石油醚结晶;6.4g产物,m.p.138-140℃。h)将3.1g上述羧酸与3滴N,N-二甲基乙酰胺和1.2ml(14mmol)草酰氯在80ml THF中反应,并于5℃下向该溶液中滴加1.4ml(14mmol)丁胺在少量THF中的溶液。30分钟后,将反应液浓缩,用1N盐酸水溶液处理,将残余物加入乙酸乙酯中并干燥,将溶液浓缩并将残余物用乙酸乙酯进行硅胶色谱分离。得到1.6g油状4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-丁基丁酰胺。实施例29:N-(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-[4-(2-甲氧基乙氧基)丁基]甲磺酰胺
a)N-(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-[4-羟基丁基]甲磺酰胺
0℃下,将5.7g(12mmol)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-丁酸乙酯(实施例28f)用10ml1M氢化锂铝的THF溶液在100ml THF中处理。将该混合物于室温下用少量水处理,然后用1N盐酸处理,浓缩,残余物用乙酸乙酯萃取3次。干燥并浓缩,产物放置过夜后结晶。得到4.9g产物,m.p.113-115℃(石油醚/二异丙基醚结晶)。b)将0.52g(1.2mmol)上述化合物和0.12g(3mmol)NaH一起在20ml DMA中于50℃搅拌30分钟。加入0.5ml(5mmol)2-甲氧基乙基溴后,将混合物加热至120℃90分钟。再次加入0.36g NaH和0.5ml溴化物,120℃1 小时后转化完全。处理后,将残余物用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)进行硅胶色谱纯化。得到0.26g油状标题化合物。实施例30:{4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]丁氧基}乙酸乙酯
室温及氢气氛下,将1.5g(3.5mmol)N-(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-[4-羟基丁基]甲磺酰胺(实施例29a)用0.24g(6mmol)NaH在50ml DMA中处理,并将该混合物于50℃搅拌30分钟。然后滴加0.5ml(4.5mmol)溴乙酸乙酯并将该混合物于80℃搅拌1小时。将两种反应剂以相同量再加入2次,每次均将混合物再次加热。处理并用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)进行硅胶柱色谱纯化,从适宜馏份得到0.7g油状标题化合物。实施例31:({4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]丁酰基}甲氨基)乙酸乙酯
室温及搅拌下,将0.9g(2mmol)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-丁酸(实施例28g)用0-42g(2.5mmol)N,N-羰基二咪唑在50ml THF中处理并将该混合物于60℃搅拌1小时。然后加入肌氨酸乙酯盐酸盐和三乙胺的THF悬浮液并将该混合物于60℃加热2小时。处理后,从乙酸乙酯中得到0.75g树脂状产物。实施例32:({2-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酰基}甲氨基)乙酸乙酯
a)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-乙酸乙酯
氮气氛下,将3.6g(10mmol)6-苄氧基-4-(甲磺酰基)氨基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃(实施例28e)于搅拌下分批加入到0.72g(18mmol)NaH的50ml DMA溶液中并将该混合物于50℃搅拌30分钟。然后滴加1.5ml(13.5mmol)溴乙酸乙酯并将该混合物于110℃加热120分钟。冷却后,真空浓缩,将残余物用1N盐酸水溶液处理,加入乙酸乙酯中,将溶液干燥并浓缩,残余物用庚烷/乙酸乙酯(3∶1)进行硅胶色谱纯化。将适宜馏份用石油醚结晶;3.6g,m.p.119-121℃。b)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-乙酸
将7.0g上述乙酯加入到250ml 1.5N氢氧化钠甲醇溶液中并将该混合物于50℃搅拌1小时。然后将反应液浓缩,残余物溶于150ml水中并在冷却下用浓盐酸调至pH 1,将树脂状残余物加入乙酸乙酯中,将溶液干燥并浓缩,残余物用石油醚结晶;6.2g产物,m.p.177-179℃。c)室温及搅拌下,将0.525g(1.25mmol)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-乙酸用0.248g(1.5mmol)N,N’-羰基二咪唑在50ml THF中处理并将该混合物于60℃搅拌1小时。然后加入0.184g(1.2mmol)肌氨酸乙酯盐酸盐和0.18ml(1.3mmol)三乙胺的THF悬浮液并将该混合物加热至60-70℃2小时。处理后,从乙酸乙酯中得到0.55g油状产物。实施例33:4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-(2-哌啶-1-基-乙基)丁酰胺盐酸盐
将0.7g(1.5mmol)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-丁酸(实施例28g)和0.35g(2mmol)N,N’-羰基二咪唑一起在40mlTHF中于60℃搅拌1小时。然后加入1ml(约6mmol)2-氨基乙基哌啶,将混合物于60℃搅拌3小时并浓缩,残余物用水处理,将该混合物用乙酸乙酯萃取,将有机相干燥并浓缩,残余物用乙酸乙酯/甲醇(2∶1)通过硅胶色谱纯化。得到0.65g油,将其用盐酸乙醚溶液在THF中处理,浓缩并用石油醚结晶;0.56g,m.p.178-180℃。实施例34:{4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]丁氧基}乙酸
将0.3g{4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]丁氧基}乙酸乙酯(实施例30)在25ml 1.5N氢氧化钠甲醇溶液中于40℃水解30分钟。将该混合物浓缩,用盐酸调至pH 1,将沉淀出的树脂加入乙酸乙酯中,将溶液干燥并浓缩,残余物用二异丙基醚结晶;90mg产物,m.p.110-113℃。实施例35:({4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]丁酰基}甲氨基)乙酸
将0.4g(0.75mmol)({4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]丁酰基}甲氨基)乙酸乙酯(实施例31)在50ml 1N氢氧化钠甲醇溶液中于室温下水解2小时。处理(THF,盐酸水溶液,乙酸乙酯)后,用二异丙基醚结晶得到0.34g标题化合物,m.p.约50℃。实施例36:4-({4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]丁酰基}甲氨基)丁酸
将0.7g(1.5mmol)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-丁酸(实施例28g)和0.35g(2mmol)N,N’-羰基二咪唑一起在40mlTHF中于60℃搅拌1小时。然后加入0.62g(4mmol)4-甲氨基丁酸盐酸盐的25ml THF溶液和1.3ml三乙胺,将混合物加热回流3小时。处理后得到0.11g树脂状标题化合物。实施例37:4-({2-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酰基}甲氨基)丁酸
室温及搅拌下,将0.525g(1.25mmol)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-乙酸用0.248g(1.5mmol)N,N’-羰基二咪唑在50ml THF中处理并将混合物于60℃搅拌1小时。然后在室温下加入0.184g(1.2mmol)4-(N-甲基氨基)丁酸盐酸盐和0.45ml(3.25mmol)三乙胺的THF悬浮液并将该混合物加热至60-70℃2小时。处理后,从乙酸乙酯中得到0.406g非晶型产物。实施例38:N-(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]甲磺酰胺
a)N-(6-苄氧基-2,2-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-[2-羟基乙基]甲磺酰胺
0℃下,将3.8g(8.5mmol)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-乙酸乙酯(实施例32a)用8ml 1M氢化锂铝的THF溶液在80ml THF中处理。将该混合物于室温下用少量水处理,然后用1N盐酸处理,浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取3次。干燥并浓缩后,将粗产物用乙酸乙酯进行硅胶色谱纯化。将适宜馏份用二异丙基醚结晶得到3.0g产物,m.p.78-80℃。b)将0.49g(1.2mmol)上述醇用216mg(5.4mmol)NaH在20ml DMA中处理并将该混合物保持在80-90℃30分钟。然后于60℃加入0.4ml(4mmol)2-甲氧基乙基溴并将该混合物于110℃搅拌2小时。处理后,将粗产物用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶色谱纯化,得到70mg油状标题化合物。实施例39:2-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-甲基-N-苯乙基乙酰胺
室温及搅拌下,将1.58g(3.25mmol)4-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-乙酸(实施例32b)用0.975g(6mmol)N,N’-羰基二咪唑在100ml THF中处理并将混合物于60-70℃搅拌1小时。然后将该溶液分出一半并于室温下向其中加入0.26ml(1.8mmol)N-甲基-2-苯基乙胺和0.25ml(1.8mmol)三乙胺的THF溶液,将其加热至60-70℃2小时。处理后,将粗产物用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)进行硅胶色谱纯化。将适宜馏份用二异丙基醚结晶得到0.7g标题化合物,m.p.106-107℃。实施例40:2-[(6-苄氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-甲基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)乙酰胺盐酸盐
将0.25ml(1.8mmol)N-甲基-2-(2-吡啶基)乙胺和0.25ml(1.8mmol)三乙胺的30ml THF溶液加入到实施例39中制得的活化的羧酸另一半溶液中并将其加热回流2小时。用盐酸水溶液处理,冷却后析出0.65g产物结晶,m.p.140-143℃。实施例41:{2-[(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙氧基}乙酸乙酯a)6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
将50g(0.26mol)2,2-甲基-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮(实施例28a)的500ml DMF溶液滴加到9.0g(0.3mol)80%氢化钠的500ml DMF悬浮液中。室温下搅拌90分钟后,加入49g(0.265mmol)碘代丁烷并将该混合物于室温下继续搅拌90分钟。然后将反应混合物真空浓缩,将残余物用水处理并将混合物用乙酸乙酯萃取数次。将有机相用5M氢氧化钠洗涤,与活性炭和硫酸镁一起搅拌,过滤并浓缩。得到57.6g 6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮。b)6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
于60℃下将52.0g(0.21mol)6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮的420ml乙醇溶液于30分钟内滴加到43.7g(0.628mol)氯化羟铵和51.5g(0.628mol)乙酸钠的420ml水溶液中并将该混合物保持在60℃3小时。分出油状产物相并将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩,得到55.5g 6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟,该产物与石油醚一起搅拌时可析出结晶。c)4-氨基-6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃
将30g 6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟在500ml甲醇、500ml THF和30ml氨水中的溶液在阮内镍存在下于振动反应器中氢化8小时。滤除催化剂并真空浓缩,得到20.5g 4-氨基-6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃。d)6-丁氧基-4-(甲磺酰基)氨基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃
将3.0g(12mmol)4-氨基-6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃、4.9g(48mmol)三乙胺和1.65g(14.4mmol)甲磺酰氯在25ml THF中的反应混合物于室温搅拌3小时。浓缩后,将残余物加入水中并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩后,将残余物用石油醚结晶得到2.25g 6-丁氧基-4-(甲磺酰基)氨基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃;m.p.123-127℃。e)4-[(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-乙酸乙酯
搅拌及氮气氛下,将5.9g(18mmol)6-丁氧基-4-(甲磺酰基)氨基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃分批加入到1.16g(29mmol)氢化钠的80ml DMA溶液中并将该混合物于60-70℃搅拌30分钟。然后于40℃下滴加2.53ml(22mmol)溴乙酸乙酯并将混合物加热至110℃120分钟。冷却后,真空浓缩,将残余物用1N盐酸水溶液处理并加入乙酸乙酯中,将溶液干燥并浓缩,残余物用庚烷/乙酸乙酯(3∶1)进行硅胶色谱纯化。将适宜馏份用二异丙基醚结晶;5.2g,m.p.124-126℃。f)0℃下,将5.2g(12.5mmol)4-[(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-乙酸乙酯用10ml 1M氢化锂铝的THF溶液在100ml THF中处理。将该混合物于室温下用少量水处理,然后用1N盐酸处理,浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取3次。干燥并浓缩后,用二异丙基醚结晶得到4.59g相应的醇;m.p.106-108℃。g)将1.5g(4mmol)上述醇用1.9g(6mmol)Phosphazene碱P1在60ml无水甲苯中处理并将该混合物加热至80-90℃30分钟。然后加入0.54g(4.8mmol)溴乙酸乙酯,将该混合物加热回流90分钟,TLC检测,再次加入1.9ml Phosphazene碱P1和1ml溴乙酸乙酯并加热回流2小时。处理(浓缩,盐酸水溶液,乙酸乙酯,干燥)后,将残余物用甲苯/乙酸乙酯(15∶1)进行硅胶色谱纯化,得到670mg油状产物。实施例42:N-(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]甲磺酰胺
a)将1.37g(3mmol)实施例41g的酯用3ml 1M氢化锂铝的THF溶液于0℃下在50ml THF中处理并将该混合物于室温搅拌1小时。将该混合物用少量水处理,然后用1N盐酸处理,浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取3次。干燥并浓缩后,将粗产物用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)进行硅胶色谱纯化,得到0.77g油状产物,该产物在室温放置2天后结晶;m.p.70-72℃。b)将0.623g(1.5mmol)上述醇与80mg(2mmol)NaH一起在20ml DMA中于80℃搅拌20分钟,室温下加入0.6ml(10.2mmol)碘甲烷,然后于95-100℃加热1小时。TLC检测后,再次加入40mg NaH和1ml碘甲烷并在110-115℃继续加热90分钟。将粗产物用庚烷/乙酸乙酯通过硅胶色谱纯化,得到85mg油状产物。实施例43:{2-[(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙氧基}乙酸
将0.6g{2-[(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙氧基}乙酸乙酯(实施例41g)溶于少量甲醇并与3.6g氢氧化锂的100ml甲醇/水(3∶1)溶液一起于室温下搅拌60分钟。处理(盐酸水溶液,乙酸乙酯)后得到0.44g树脂状标题化合物,该产物在放置数天后结晶析出;m.p.82-84℃。实施例44:{3-[(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]丙氧基}乙酸乙酯
a)N-(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-[3-苄氧基丙基]甲磺酰胺
将320mg(约8mmol)NaH加入到1.96g(6mmol)6-丁氧基-4-(甲磺酰基)氨基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃(实施例41d)的20ml DMA溶液中并将该混合物于70-80℃搅拌30分钟。然后于50℃下加入1.26ml(约7.5mmol)3-苄氧基-1-丙基溴并将该混合物于110℃搅拌3.5小时。处理(水,盐酸,乙酸乙酯),用甲苯/乙酸乙酯(5∶1)进行硅胶色谱纯化后从适宜馏份得到2.7g油。b)N-(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-[3-羟基丙基]甲磺酰胺
将2.5g上述苄基化合物溶于THF/甲醇(1∶1)并用Pd/碳(10%)在振动反应器中氢化(吸收约170ml氢气)。抽滤除去催化剂,将溶液浓缩并将残余物用二异丙基醚/石油醚(1∶2)结晶;1.9g,m.p.69-71℃。c)将1.6g(4.15mmol)上述醇与1.4g(4.5mmol)Phosphazene碱P1一起在50ml甲苯中加热,加入0.54ml(4.8mmol)溴乙酸乙酯后将该混合物加热回流2小时。处理后,用甲苯/乙酸乙酯(15∶1)进行硅胶色谱分离出未反应的原料。得到0.5g油状上述标题化合物,该产物在室温下放置后成为固体;m.p.67-69℃。实施例45:N-(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]甲磺酰胺
0℃下,将1.25g(2.5mmol)上述酯(实施例44)用3.5ml 1M氢化锂铝的THF溶液在40ml THF中处理并将该混合物于室温下搅拌1小时。将其用少量水处理,然后用1N盐酸处理,浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取2次。干燥并浓缩后,将粗产物用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)进行硅胶色谱纯化。得到0.6g油状标题化合物,该产物在室温下放置后成为蜡状。实施例46:{3-[(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]丙氧基}乙酸
将0.48g实施例45的酯加入到2.4g氢氧化锂的100ml甲醇/水(3∶1)澄清溶液中。室温下1小时后,将混合物浓缩,将含水溶液用乙醚萃取并用盐酸水溶液酸化,抽滤出结晶状沉淀,用水洗涤并干燥。得到0.36g标题化合物;m.p.79-81℃。实施例47:(2-吗啉-4-基-乙基)氨基甲酸3-[(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]丙基酯
室温及搅拌下,将0.77g(2mmol)N-(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-[3-羟基丙基]甲磺酰胺(实施例44b)用96mg(2.4mmol)NaH在50ml THF中处理并将该混合物加热至50℃5分钟。冷却后,将该溶液滴加到347mg(2.1mmol)N,N’-羰基二咪唑的40ml THF溶液中并将该混合物加热回流30分钟。然后滴加780mg(6mmol)2-氨基乙基吗啉的5mlTHF溶液,将该混合物加热回流2小时后浓缩,残余物用水处理,将该混合物用乙醚萃取,醚相用盐酸水溶液洗涤,将酸性相调至pH 8并用乙酸乙酯萃取,得到0.7g树脂状产物。实施例48:5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酰胍盐酸盐
室温下,将0.5g(1.4mmol)5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酸(实施例10c)和0.26g(1.6mmol)CDI的混合物在20ml THF中搅拌3小时。然后加入0.45g(8mmol)胍并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩后,将残余物用50ml水处理,室温下搅拌过夜。抽滤出沉淀产物并将其转变成盐酸盐。得到0.2g 5-[甲磺酰基-(2,2,6-三甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]戊酰胍盐酸盐;m.p.190-195℃。实施例49:[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酸2-(苄基甲基氨基)乙酯
按照与实施例7相似的方法,从310mg(0.9mmol)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酸和165mg(1.0mmol)2-(苄基甲基氨基)乙醇制得270mg(67%)固体状[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酸2-(苄基甲基氨基)乙酯(m.p.130℃)。实施例50:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)乙酰胺
按照与实施例22相似的方法,从380mg(1.0mmol)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰氯和111mg(1mmol)5-氨基-1-乙基吡唑制得440mg(96%)固体状2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)乙酰胺(m.p.69℃)。实施例51:N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰胺
按照与实施例22相似的方法,从420mg(1.1mmol)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰氯和220mg(1mmol)2-氨基甲基苯并咪唑制得470mg(90%)油状N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰胺。实施例52:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-异噻唑-5-基乙酰胺
按照与实施例22相似的方法,从380mg(1.0mmol)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰氯和100mg(1mmol)2-氨基噻唑制得430mg(96%)固体状2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-异噻唑-5-基乙酰胺(m.p.167℃)。实施例53:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺
按照与实施例22相似的方法,从380mg(1.0mmol)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰氯和98mg(1mmol)3-氨基-5-甲基异噁唑制得425mg(95%)固体状2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺(m.p.183℃)。实施例54:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(1H-[1,2,4]-三唑-3-基)乙酰胺
按照与实施例22相似的方法,从1.1g(3.0mmol)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰氯和210mg(2.5mmol)3-氨基-三唑制得610mg(60%)油状2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-(1H-[1,2,4]-三唑-3-基)乙酰胺。实施例55:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-[2-(4-甲氧基-3-氨磺酰基苯基)乙基]乙酰胺
按照与实施例22相似的方法,从380mg(1.0mmol)[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰氯和270mg(1.0mmol)5-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐制得140mg(25%)油状2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-[2-(4-甲氧基-3-氨磺酰基苯基)乙基]乙酰胺。实施例56:N-(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-(2-胍基-2-氧代乙基)甲磺酰胺a)[(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸
通过将[(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸乙酯(实施例41e)水解制得相应的酸;m.p.108-110℃。b)将0-77g(2mmol)[(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸和0.39g(2.4mmol)CDI在10ml THF中的悬浮液于室温下搅拌过夜。加入0.59g(10mmol)胍后,将反应混合物继续搅拌3小时,然后真空浓缩。将残余物与50ml水一起搅拌过夜,形成结晶状产物,抽滤出产物并真空干燥。得到0.8g N-(6-丁氧基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-(2-胍基-2-氧代乙基)甲磺酰胺;m.p.112-114℃。实施例57:N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-(2-胍基-2-氧代乙基)乙磺酰胺
按照与实施例56相似的方法,从相应的酸(实施例7b)制得310mg(91%)固体状N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-N-(2-胍基-2-氧代乙基)乙磺酰胺(m.p.192℃)。实施例58:2-[(6-氯-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-苯乙基乙酰胺
a)N-(6-氯-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰胺
将2.94g(31mmol)甲磺酰胺的12ml DMSO溶液用0.71g(24mmol)80%的氢化钠处理并于室温下搅拌1小时。然后加入5.0g(24mmol)6-氯-2,2-二甲基-3,4-环氧苯并二氢吡喃(药物化学杂志(J.Med.Chem.)26,1983,1582)并将该混合物加热至60℃20小时。将产物用50ml水处理,搅拌1小时,将沉淀出的产物抽滤,得到5.9g N-(6-氯-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰胺;m.p.198-202℃。b)[(6-氯-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸甲酯
将3.0g(10mmol)N-(6-氯-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰胺溶液滴加到0.33g(11.3mmol)80%氢化钠的25ml DMF溶液中并将该混合物于室温下继续搅拌1小时。然后加入1.53g(10mmol)溴乙酸甲酯,将该混合物于室温下搅拌过夜,然后真空蒸除溶剂。将残余物加入乙酸乙酯和水中,将有机相浓缩并将残余物用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)通过硅胶色谱纯化。得到2.0g[(6-氯-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸甲酯;m.p.148-150℃。c)[(6-氯-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸
通过将上述甲酯用氢氧化钾在甲醇/水中于室温下水解过夜得到相应的酸;m.p.163-167℃。d)将0.5g(1.37mmol)[(6-氯-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]乙酸和0.27g(1.65mmol)CDI在7ml THF中的溶液于室温下搅拌3小时。然后加入0.33g(2.75mmol)苯乙胺并将反应混合物搅拌过夜。蒸除溶剂后,将残余物加入乙酸乙酯中并用稀盐酸和水洗涤。经短的色谱柱纯化后得到0.56g 2-[(6-氯-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N-苯乙基乙酰胺;m.p.168-170℃。实施例59:2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]-N-[2-(4-氟-苯基)乙基]乙酰胺
按照与实施例7相似的方法,制得420mg产物。实施例60:2-[(6-氯-3-羟基-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)甲磺酰氨基]-N,N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例58相似的方法,制得150mg产物,熔点263℃。实施例61:N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰胺
按照与实施例7相似的方法,制得340mg产物,熔点127-133℃。实施例62:N-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙基]-2-[乙磺酰基-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)氨基]乙酰胺
按照与实施例7相似的方法,从N-苄基-N-甲基-乙烷-1,2-二胺(药物研究(Arzneim.Forsch.)25,1975,1853)和相应的酸(实施例7c)制得该化合物。经色谱纯化后得到280mg油状物。药理学研究
将来自人、大鼠或豚鼠的IsK通道在非洲蟾蜍卵母细胞中表达。为此,首先从非洲爪蟾分离卵母细胞并除去卵泡。体外合成编码IsK的RNA并将其注射到这些卵母细胞中。IsK蛋白表达2-8天后,用二微电极电压箝位技术测定卵母细胞中的IsK电流。在这种情况下,通常用持续15秒的电压突变将IsK通道激活至-10mV。向浴池中加入具有如下组成的溶液:NaCl96mM,KCl2mM,CaCl21.8mM,MgCl21mM,HEPES5mM(用NaOH滴定至pH 7.5)。实验在室温下进行。用如下工具进行数据收集和分析:Geneclamp放大器(Axon Instruments,Foster City,USA)和MacLab D/A变流器和软件(ADInstruments,Castle Hill,Australia)。将本发明的物质以不同浓度加入到浴液中进行测试。各物质的效果以抑制IsK对照电流的百分比进行计算,所述IsK对照电流是在溶液中未加入物质时测得的。然后将数据用Hill方程外推以确定各物质的抑制浓度IC50。参考文献:A.E.Busch,H.-G.Kopp,S.Waldegger,I.Samarzija,H.Süssbrich,G.Raber,K.Kunzelmann,J.P.Ruppersberg和F.Lang;“硝酸异山梨酯对非洲蟾蜍卵母细胞中外源性表达的IsK和内源性K+通道的抑制作用”;生理学杂志(J.Physiol.)491(1995),735-741;T.Takumi,H.Ohkubo和S.Nakanishi;“引起慢电压门控性钾电流的膜蛋白的克隆”;科学(Science)242(1989),1042-1045。M.D.Varnum,A.E.Busch,C.T.Bond,J.Maylie和J.P.Adelman;“minK通道构成心脏钾电流的基础并调节对蛋白激酶的种特异性应答”;美国国家科学院心脏学报(C.Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90(1993),11528-11532。
按照上述方法对本发明化合物进行测定,用人I
sK蛋白测得如下IC
50值:
化合物 |
IC50[μM] |
实施例4 |
1.0 |
实施例9 |
1.6 |
实施例10 |
0.79 |
实施例14 |
0.18 |
实施例17 |
<<1 |
实施例21 |
0.046 |
实施例22 |
0.67 |
实施例23 |
0.55 |
实施例24 |
1.0 |
实施例25 |
0.45 |
实施例27 |
2.1 |
实施例28 |
0.47 |
实施例29 |
<1 |
实施例31 |
0.28 |
实施例32 |
0.25 |
实施例34 |
~0.7 |
实施例38 |
1.42 |
实施例39 |
0.31 |
实施例40 |
0.35 |
实施例42 |
0.34 |
实施例43 |
7.8 |
实施例45 |
0.45 |
实施例47 |
0.75 |
实施例49 |
0.083 |
实施例49 |
0.083 |
实施例54 |
0.83 |
实施例56 |
3.4 |
实施例58 |
0.5 |
实施例59 |
<0.1 |
实施例61 |
<1 |
实施例62 |
<1 |