CZ293681B6 - Chromany substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv, jakož i farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Chromany substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv, jakož i farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ293681B6
CZ293681B6 CZ19983069A CZ306998A CZ293681B6 CZ 293681 B6 CZ293681 B6 CZ 293681B6 CZ 19983069 A CZ19983069 A CZ 19983069A CZ 306998 A CZ306998 A CZ 306998A CZ 293681 B6 CZ293681 B6 CZ 293681B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen
carbon atoms
methyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
CZ19983069A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ306998A3 (cs
Inventor
Joachim Dr. Brendel
Uwe Dr. Gerlach
Hans Jochen Dr. Lang
Klaus Dr. Weidmann
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ306998A3 publication Critical patent/CZ306998A3/cs
Publication of CZ293681B6 publication Critical patent/CZ293681B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sloučeniny vzorce I, jsou vynikající účinné látky pro přípravu léčiv pro profylaxi a léčení chorob srdečního oběhu, zejména arytmií, pro léčení vředů trávicí soustavy nebo pro léčení průjmových onemocnění.ŕ

Description

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I,
(I), ve kterém R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a B mají význam uvedený níže, jejich přípravy a použití zejména v léčivech. Sloučeniny působí na draslíkový kanál resp. IKs-kanál otevřený cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a hodí se skvěle jako účinné látky léčiv např. pro profylaxi a léčení srdečních oběhových chorob, zejména arytmií, pro léčení žaludečních a střevních vředů nebo pro léčení průjmových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V posledních letech byly v chemii léčiv intenzívně studovány deriváty 4-acylaminochromanu.
Nejdůležitějším zástupcem této třídy je Cromakalim vzorce A (J. Med. Chem. 1986, 29, 2194)
U Cromakalimu a dalších podobných derivátů 4-acylaminochromanu se jedná o sloučeniny se zpožděným účinkem na orgány hladkého svalstva, takže se používají pro snížení zvýšeného krevního tlaku následkem uvolnění cévního svalstva a pro léčení astmatu následkem uvolnění hladké svaloviny dýchacích cest. Všem těmto prostředkům je společné, že působí buněčné úrovni např. na buňky hladké svaloviny, a tak vedou k otevření určitých K+ kanálů citlivých na ATP. Vzestup negativního náboje v buňce (hyperpolarizace) vyvolaný odchodem K+ iontů působí přes sekundární mechanismy proti zvýšení vnitrobuněčné koncentrace Ca2' iontů a tím proti aktivaci buněk, která vede např. ke kontrakci svalu.
Od těchto acylaminoderivátů se sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu strukturně liší mimo jiné náhradou acylaminoskupiny sulfonylaminoskupinou. Zatímco Cromaklim (vzorec A) a analogické acylaminoskupinou. Zatímco Cromakalim (vzorec A) a analogické acylamino
-1 CZ 293681 B6 deriváty působí jako otvírače K+ kanálů sensitivních na ATP. nevykazují ale sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu avšak se sulfonylaminostrukturou žádný otvírací účinek na tento
K+ (ATP)-kanál, nýbrž mají překvapivě silný a specifický blokující (uzavírací) účinek na K+ kanál, který byl otevřen cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a který se podstatně liší od uvedeného K+ (ATP)-kanálu.
Novější studie ukazují, že tento K+ (cAMP)-kanál nalezený v tlustém střevě je velmi podobný, možná dokonce identický, Ii<s-kanálu nalezenému v srdeční svalovině. Ve skutečnosti se mohl prokázat u sloučenin podle vynálezu silný blokující účinek na IKs-kanál v kardiomyocytech morčat a také na lKs-kanál exprimovaný v oocytech drápatky vodní. Následkem tohoto zablokování K+(cAMP)-kanálu resp. IKs-kanálu vyvolávají sloučeniny podle předkládaného vynálezu u živých organismů farmakologický účinek vyšší terapeutické hodnoty.
Kromě výše uvedených derivátů Cromakalimu resp. Acylaminochromanu jsou v literatuře popsány také sloučeniny se strukturou 4-sulfonylaminochromanu, které se ale jak strukturou, tak i biologickým účinkem zřetelně liší od sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu. V EPA-315 009 jsou popsány chromanové deriváty s 4-fenylsulfonylamino strukturou, které se vyznačují antitrombitickými a antialergickými vlastnostmi. V EP-A-389 861 a JP 01294677 jsou popsány 3-hydroxychromanové resp. chromenové deriváty s cyklickou 4-sulfonylamino skupinou (např. sloučenina B), které prý působí jako antihypertensiva aktivací K+(ATP)-kanálu. V EP-A-370 901 jsou popsány 3-hydroxychromanové resp. chromenové deriváty se 4sulfonylaminoskupinou, přičemž zbývající valence N-atomu nese vodík, které mají účinek na CNS. Další 4-sulfonylaminochromanové deriváty jsou popsány v Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769-773: „N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smoot muscle relaxants to potent smooth musel contractors“ jakož i ve FEBS Letters 396 (1996), 271-275: „Specific blockade of slowly activating ISK channels by chromanols...“ a Pflůgers Arch. - Eur. J. Phvsiol. 429 (1995), 517-530: „A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction oc cAMP-activated K+ conductance“.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučeniny vzorce I,
-2CZ 293681 B6
kde:
R1 aR2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
nebo R1 a R2 dohromady tvoří alkylenovou skupinu obsahující alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku;
R3 je skupina R10-CnH2n-NR11- nebo skupina R10-CnH2nkde jedna methylenová skupina ve skupinách CnH2n může být nahrazena skupinou -O-, skupinou —CO—, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -SO2- nebo skupinou -NR12a-;
R12a je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
R10 je atom vodíku, methylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina nebo heptafluorpropylová skupina;
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;
R11 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;
nebo
R10 a Rn dohromady tvoří vazbu, pokud n není menší než 3;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 0, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8;
r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
Z je skupina-CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-,
-3CZ 293681 B6 skupina -O-CxH2x-O-, skupina -O-CxH2x-NR14-.
skupina O-CxH2x-CO-O, skupina -CO-O-CxH2x-O- nebo skupina -CO-0-CxH2x-NR14-, kde jsou možné oba směr) připojení;
x je 2, 3 nebo 4;
R14 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -CyH2y-OR12b, skupina -CyH2y-N(R12b)2;
R12b atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina;
y je 2 nebo 3;
R1·’ je atom vodíku, trifluormeth) lová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NRI5R16, skupina -CONR15R16, skupina -C(=NR17)NR15R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde jsou fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R15 a R16 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupina -C2H2z-fenyl, kde z je 0,1 nebo 2, kde je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
nebo
R15 a R16 jsou dohromady řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna CH2-skupina může být nahrazena skupinou -O-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)~ nebo skupinou -N(benzyl)-;
R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku;
R5, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, skupina -N3, nitroskupina, skupina -YCsH2s-R18 nebo fenylová skupina,
-4CZ 293681 B6 která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO-, skupina -CO-O-, skupina -O-CO-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -SO2-O-, skupina -SO2NRl0c, skupina -NR10cnebo skupina -CONR10c~;
RIOc atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
s 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R18je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina nebo fenylová skupina, ve které pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina a fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R9 je atom vodíku, skupina OR10d nebo skupina OCOR10d;
RIOd je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
B je atom vodíku;
nebo
R9 a B dohromady tvoří vazbu;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde:
R1 aR2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;
nebo
R1 aR2 jsou dohromady alkylenová skupina obsahující 2, 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;
R3 je skupina R10-CnR2n-;
R10 je methylová skupina, trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina;
-5 CZ 293681 B6 n je 0, 1 nebo 2;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8;
r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
Z je skupina -CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-O-, skupina -O-CxH2x-NR14-, skupina -O—CxH2x—CO—O—, skupina -CO-O-CxH2x-O- nebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-, kde jsou vždy možné oba způsoby připojeni;
x je 2, 3 nebo 4;
R14 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -CyH2y-OR12b, skupina -CyH2y-N(R12b)2;
R12b je atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina;
y je 2 nebo 3;
R13 je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylové skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -NR15R16, skupina -CONR15R16, skupina -C(=NR17)NR15R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R15 a R16 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupina -C2H2z-fenyl, kde z je 0, 1 nebo 2 a fenylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
nebo
R15 a R16 dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna CH2skupina může být nahrazena skupinou -O-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
-6CZ 293681 B6
R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R5, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-CsH2s-R18 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO-, skupina -CO-O-, skupina -O-CO-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -SO2-O-, skupina -SO2NR10c, skupina -NRIOcnebo skupina -CONR10c~;
R10c je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
sje 0,1,2, 3,4, 5 nebo 6;
R18 je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, kde pyridylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R9 je atom vodíku nebo skupina OR,0d;
R10d je atom vodíku nebo methylová skupina;
B je atom vodíku;
nebo
R9 a B dohromady tvoří vazbu;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I kde
R1 aR2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
7 ·
R a R jsou dohromady alkylenová skupina obsahující 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R3 je skupina R10CnH2n-;
R10 je methylová skupina, trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina;
n je 0,1, nebo 2;
R4 je skupina R,3-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1, 2, 3 nebo 4;
r je 0, 1, 2 nebo 3;
Z je skupina -CO-NR14-;
skupina -OCO-NR14-;
skupina -O-CxH2x-O-;
skupina -O-CxH2x-NR14-;
skupina -O-CxH2x-CO-O, skupina -CO-O-CxH2x-O- nebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-, kde jsou vždy možné oba způsoby připojení;
x je 2 nebo 3;
R14 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R13 je methylová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, skupina -NR15R16, skupina -C(=NR17)NR1:>R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, která obsahuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminoskupinu;
R15 a R16 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomů uhlíku nebo
R15 a R16 dohromady tvoří řetězec obsahující 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina -CHr- může být nahrazena skupinou -O-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R5aR6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4,
-8CZ 293681 B6
5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-CSH2S-R18 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vy branými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO-, skupina -SCb- nebo -CONR10c-;
R,Oc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R18 je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, 1-piperidylová skupina, 1pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, kde pyridylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R7aR8 jsou atom vodíku;
R9 je atom vodíku nebo skupina OR,0d;
R10d je atom vodíku nebo methylová skupina;
B je atom vodíku;
nebo
R9 a B dohromady tvoří vazbu;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R'aR2 jsou methylová skupina;
R3 je methylová skupina nebo ethylová skupina;
R4 je skupina Rl3-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1, 2, 3 nebo 4;
r je 0, 1, 2 nebo 3;
Z je skupina -CO-NR14-;
skupina-OCO-NR14-;
-9CZ 293681 B6 skupina -O-CXH?X-NR14- nebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-;
x je 2 nebo 3;
R14 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R13 je methylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde je fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
R6 je atom fluoru, atom chloru, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, skupina -Y-CsH2s-R18 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO- nebo skupina -CONR10c;
R10c je atom vodíku nebo methylová skupina;
s je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R18 je atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R7aR8 jsou atom vodíku;
R9 je atom vodíku;
B je atom vodíku;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Nej výhodnější jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde:
-10CZ 293681 B6
R1 aR2 jsou methylová skupina;
R3 je methylová skupina nebo ethylová skupina;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1,2, 3 nebo 4;
r je 0, 1, 2 nebo 3;
Z je skupina -CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-NR14- nebo skupina -CO-O-CXH2X-NR14-;
x je 2 nebo 3;
R14 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R13 je methylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -OR1', skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, kde je fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus nesubstituovaný nebo substituovaný s 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
R6 je atom fluoru, atom chloru, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, skupina -Y-CsH2s-R18 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO- nebo skupina -CONR10c-;
R10c atom vodíku nebo methylová skupina;
s je 1, 2, 3,4 nebo 5;
R18 je atom vodíku, trifluormethylová skupina, nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylamino
-11 CZ 293681 B6 skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R7aR8 jsou atom vodíku;
R9 je hydroxyskupina;
B je atom vodíku;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Nejvýhodnější jsou dále sloučeniny obecného vzorce I. kde
R‘aR2 jsou methylová skupina;
R3 je methylová skupina nebo ethylová skupina;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1, 2, 3 nebo 4;
r je 0, 1, 2 nebo 3;
Z j e skupina -CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-NR14- nebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-;
x je 2 nebo 3;
R14 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R13 je methylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze sady, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomů uhlíku;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
R6 je atom fluoru, atom chloru, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, skupina -Y-CsH2s-R18 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová
- 12CZ 293681 B6 skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO- nebo skupina -CONRl0c-;
R10c je atom vodíku nebo methylová skupina;
s je 1, 2,3,4 nebo 5;
R1S je atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná s 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R7aR8 jsou atom vodíku;
R9aB dohromady tvoří vazbu;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Alkylové a alkylenové zbytky mohou být lineární nebo rozvětvené. To se týká i alkylenových zbytků obecného vzorce CrH2r, CqH2q, CnH2n a CsH2s. Alkylové a alkylenové zbytky mohou být lineární nebo rozvětvené, i pokud jsou substituované nebo obsažené v jiných zbytcích, například v alkoxylovém zbytku nebo alkylmerkapto zbytku nebo fluorovaném alkylovém zbytku. Příklady alkylových zbytků jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, seA-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3dimethylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina, eikosylová skupina. Příklady alkylenových zbytků, které lze od těchto zbytků odvodit jsou například methylenová skupina, 1,1-ethylenová skupina, 1,2-ethylenová skupina, 1,1-propylenová skupina, 1,2-propylenová skupina, 2,2-propylenová skupina, 1,3— propylenová skupina, 1,4-butylenová skupina, 1,5-pentylenová skupina, 2,2-dimethyl-l,3propylenová skupina, 1,6-hexylenová skupina atd.
Dusíkatými heterocykly s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku se myslí zejména následující aromatické systémy: 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5pyrazolyl, 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo 5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo —5—yl, 1- nebo 5tetrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-izoxazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-yl, l,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl nebo -5-yl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4nebo 5-izothiazolyl, l,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl, l,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-yl, 1,2,3thiadiazol-4- nebo 5-yl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, 3- nebo 4pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolyl,
1- , 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, Ίnebo 8-izochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyI, 3-, 4-, 5-, 6-, Ί- nebo 8-cinnolinyl,
2- , 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinyl.
Zejména výhodné jsou dusíkaté heterocykly pyrrolyl, imidazolyl, chinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.
-13CZ 293681 B6
Thienyl má význam 2- i 3-thienyl.
Monosubstituované fenylové zbytky mohou být substituované v polohách 2-, 3- nebo 4-, disubstituované v polohách 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-. Uvedené se týká i dusíkatých 5 heterocyklů a thiofenového zbytku.
U disubstituovaných zbytků mohou být substituenty stejné nebo různé.
Pokud zbytky R1 a R2 dohromady znamenají alky lenový řetězec, pak tyto zbytky tvoří s atomem ío uhlíku, ke kterému jsou navázány kruh, který má s šestičlenným kruhem ve vzorci I společný atom uhlíku, který pak tvoří spiro-spojku.
Pokud R9 a skupina B dohromady znamenají vazbu, jedná se o 2H-chromenovou strukturu.
Pokud R10 a R11 dohromady znamenají vazbu, pak skupina R^-CnEbn-NR11- s výhodou znamená 15 dusíkatý heterocyklus připojený přes atom dusíku. Pokud R10 a R11 dohromady znamenají vazbu a skupina R10-CnH2n-NRri- znamená dusíkatý heterocyklus připojený přes atom dusíku, je tento dusíkatý heterocyklus s výhodou čtyřčlenný nebo větší, např. pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný.
Pokud sloučeniny vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých nebo bazických skupin např. jeden nebo více bazických heterocyklů, jsou předmětem předkládaného vynálezu také uvedené fyziologicky nebo toxikologicky upotřebitelné soli, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli. Pokud sloučeniny vzorce I obsahují kyselé skupiny, např. jednu nebo více COOH- skupin, používají se např. jako soli alkalických kovů, zejména sodíku a draslíku, nebo jako soli kovů alkalických 25 zemin např. vápníku nebo hořčíku, nebo jako amoniové soli např. soli amoniaku nebo organických aminen nebo aminokyselin. Sloučeniny vzorce I, které obsahují jednu nebo více bazických tzn. protonovatelných skupin nebo jeden nebo více bazických heterocyklických kruhů, lze používat také ve formě jejich fyziologicky upotřebitelných solí s anorganickými nebo organickými kyseliny, např. jako hydrochloridy, fosforečnany, sírany, methansulfonáty, acetáty, laktáty, .....
maleináty, fumaráty, malonáty, glukonáty atd. Sloučeniny vzorce I obsahující v molekule zároveň kyselé a bazické skupiny mohou tvořit kromě uvedených solí i vnitřní soli, tzv. betainy, které rovněž předkládaný vynález zahrnuje. Soli se ze sloučenin vzorce I získají běžnými postupy, např. spojením s kyselinou respektive bází v rozpouštědle nebo dispergujícím činidle nebo pomocí iontové výměny z jiných solí.
Sloučeniny vzorce I se mohou při uvedené substituci vyskytovat ve stereoizomemích formách. Pokud sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center, mohou mít tato nezávisle konfiguraci S- nebo R-. Vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery, např. enantiomery nebo diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoizomemích forem, například 40 enantiomerů a/nebo diastereomerů, v libovolných poměrech. Vynález zahrnuje enantiomery (jak opticky čisté formy a levotočivé i pravotočivé antipody, tak i směsi obou enantiomerů v různých poměrech) a racemáty. Při výskytu cis/trans izomerie zahrnuje vynález jak cis formy, tak trans formy a jejich směsi. Přípravu jednotlivých stereoizomerů lze v případě potřeby provést rozdělením jejich směsi běžnými postupy nebo např. stereoselektivní syntézou. Při výskytu 45 pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předkládaný vynález také všechny tautomemí formy sloučenin vzorce I. Sloučeniny vzorce I lze připravit různými chemickými postupy, které předkládaný vynález rovněž zahrnuje. Sloučeninu vzorce I lze např. získat tak, že se
-14CZ 293681 B6
a) nechá známým způsobem reagovat sloučenina vzorce II,
(Π), ve kterém R1, R2, R5, R6, R7, R8 a R9 mají význam uvedený výše a L je nukleofugní odstupující skupina, zejména fluor, chlor, brom, jod, methansulfonyloxy skupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina, se sulfonamidem nebo jeho solí obecného vzorce III
M on), ve kterém R3 a R4 mají význam uvedený výše a M je vodík nebo zejména atom kovu, s výhodou lithia, sodíku nebo draslíku;
nebo
b) nechá reagovat sloučenina vzorce IV,
(IV), ve kterém R1, R2, R5, R6, R7, R8 a R9 mají význam uvedený výše, s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce V
(V), ve kterém R3 má význam uvedený výše a W je nukleofugní odstupující skupina jako například fluor, brom, 1-imidazolylová skupina, ale zejména chlor;
nebo
-15CZ 293681 B6
c) nechá známým způsobem ve smyslu alkylační reakce reagovat sloučenina obecného vzorce VI,
ve kterém R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 a M mají význam uvedený výše, s alkylačním činidlem obecného vzorce VII
R4-L (VII), ve kterém R4 má význam uvedený výše s výjimkou vodíku a L má význam uvedený výše;
nebo
d) se ve sloučenině vzorce I
(I), ve kterém mají R1 až R9 a B význam uvedený výše, alespoň v jedné poloze z R5, R6, R7 a R8, pokud je v ní vodík, provede elektrofilní substituční reakce, nebo
e) se sloučenina vzorce VIII
-16CZ 293681 B6 (VIII),
ve kterém R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, q a B mají význam uvedený výše, nechá reagovat se sloučeninou vzorce IX, X nebo XI,
R13-CrH2r-NHR14 R13-CrH2r-O-CxH2x-OH (IX), (X), (XI), ve kterých R13, R14, r a x mají význam uvedený výše, ve smyslu esterifikační nebo amidační reakce;
nebo
f) se sloučenina vzorce XII
B q a (Xii), ve kterém R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, sloučeninou vzorce XIII nebo XIV mají význam uvedený výše, nechá reagovat se Ri3_crH2r_O_CxH2x-L (XIII)
RI3-CrH2r-NRi4-CxH2x-L (XIV), ve kterém R13, R14, r, x a L mají význam uvedený výše, ve smyslu alkylační reakce;
nebo
g) se nechá sloučenina vzorce XV
-17CZ 293681 B6
(XV)
(III)
(la), ve kterém R1, R2, R3, RS 6, R7, a R8 mají význam uvedený výše, reagovat se sulfonamidem vzorce III, ve kterém R3, R4 a M mají význam uvedený výše nebo M je s výhodou také 5 trialkylsilylový zbytek např. trimethylsilylový zbytek, za vzniku chromanolu vzorce la;
nebo
h) se sloučenina vzorce la
(Ib) ve kterém R1 až R4 mají význam uvedený výše, ve smyslu eliminační reakce převede na sloučeninu vzorce Ib, ve kterém R1 až R8 mají význam uvedený výše.
Způsob a) odpovídá nukleofilní substituci odstupující skupiny v reaktivním bicyklu vzorce II sulfonamidem resp. jeho solí vzorce III. Kvůli vyšší nukleofilitě a vyšší reaktivitě sulfonamidu ve formě soli než při použití sulfonamidu volného (vzorec III, Μ = H) je sůl výhodnější, a to především při 20 působení báze na sůl sulfonamidu (vzorec III, M = kation kovu). Pokud se použije volný sulfonamid (vzorec III, Μ = H), lze deprotonaci sulfonamidu na sůl provést in sítu. Výhodné jsou některé báze, které se vůbec nebo jen málo alkylují jako např. uhličitan sodný, uhličitan draselný, stericky silně bráněné aminy, např. dicyklohexylamin, Ν,Ν-dicyklohexylethylamin nebo jiné silné dusíkaté báze s malou nukleofilitou, např. DBU (diazabicykloundecen), Ν,Ν',Ν'25 triizopropylguanidin atd. Pro reakci lze samozřejmě použít i jiné běžně používané báze jako tbutoxid draselný, methoxid sodný, alkalický hydrogenuhličitan, alkalický hydroxid jako např. LiOH, NaOH nebo KOH nebo hydroxid kovu alkalické zeminy jako např. Ca(OH)2.
S výhodou se pracuje v rozpouštědle, zejména výhodně v polárním organickém rozpouštědle jako 30 např. dimethylformamidu (DMF), dimethylacetamidu (DMA), dimethylsuifoxidu (DMSO), tetramethylmočovině (TMU), hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné (HMPT), tetrahydrofuranu (THF), dimethoxyethanu (DME) nebo jiném etheru, nebo např. také v uhlovodíku jako toluenu nebo halogenovaném uhlovodíku jako je chloroform nebo methylenchlorid atd. Lze ale
-18CZ 293681 B6 pracovat ale i v polárním protickém rozpouštědle jako např. vodě, methanolu, ethanolu.
izopropanolu, ethylenglykolu nebo jeho oligomerech a poloetherech nebo etherech. Reakci lze provádět také ve směsi těchto rozpouštědel. Reakci lze rovněž provádět bez rozpouštědla. Reakce se s výhodou provádí při teplotách -10 až +140 °C, zejména výhodně při teplotách 20 až 100 °C.
Výhodný způsob provedení reakce a) je také za podmínek katalýzy fázovým přenosem.
Sloučeniny vzorce II se získají metodami známými z literatury např. z příslušných alkoholů (vzorec II, L = hydroxylová skupina) působením halogenvodíku HL (L - Cl. Br, I) nebo halogenidu anorganické kyseliny, jako např. POC13, PC13, PC15, SOC12, SOBr2) nebo radikálovou halogenací příslušného derivátu chromanu (vzorec II, L = H) elementárním chlorem nebo bromem nebo radikálovým aktivovaným halogenačním činidlem, jako je N-bromsukcinimid (NBS) nebo SO2C12 (sulfurylchlorid) v přítomnosti radikálového iniciátoru, jako je silné viditelné nebo UV světlo nebo za použití chemického iniciátoru jako je azodiizobutyronitril.
Způsob b) popisuje známou a často používanou reakci reaktivní sulfonylsloučeniny vzorce V, zejména chíorsulfonylové sloučeniny (W = chlor) s aminoderivátem vzorce IV za získání příslušného sulfonamidového derivátu vzorce I. Reakci lze v zásadě provést bez rozpouštědla, ale ve většině případů se taková reakce provádí v rozpouštědle.
Reakce se s výhodou provádí za použití polárního rozpouštědla s výhodou v přítomnosti báze, kterou lze výhodně samu použít jako rozpouštědlo např. při použití triethylaminu a zejména pyridinu a jeho homologů. Příklady základních rozpouštědel jsou rovněž např. voda, alifatické alkoholy, např. methanol, ethanol, izopropanol, seÁ-butanol, ethylenglykol a jeho monomery a oligomery, monoalkyl- a dialkylethery, tetrahydrofuran, dioxan, dialkylované amidy jako DMF, DMA, TMU a HMPT. Přitom se pracuje při teplotách 0 až 160 °C, s výhodou 20 až 100 °C.
Aminoderiváty vzorce IV se získají způsoby známými z literatury, s výhodou reakcí příslušných karbonylových sloučenin vzorce XVI,
(xvi) ? ve kterém R1, R2, R5, R6, R7, R8 a R9 mají význam uvedený výše a A je atom kyslíku, buď s amoniakem, nebo s aminem vzorce XVII
R4-NH2 (XVII), ve kterém má R4 význam uvedený výše, za redukčních podmínek nebo podmínek katalytické redukce s výhodou při vyšší teplotě a v autoklávu. Přitom primárně vznikají, kondenzací ketonu vzorce XVI (A = kyslík) a aminu vzorce XVII, in šitu Schiffovy báze vzorce XVI, ve kterém A znamená skupinu R4-N=, které lze přímo (bez izolace) redukovat na amin vzorce IV. Schiffovy báze (vzorec XVI, A znamená R4-N=) vzniklé kondenzací sloučenin vzorců XVI a XVII lze ale po přípravě i izolovat, a pak v dalším kroku redukovat (vhodným redukčním činidlem jako například NaBH4, LiaAIH4, NaBH3CN nebo katalytickou hydrogenací v přítomnosti například Raneyova niklu nebo vzácného kovu například palladia) na sloučeninu vzorce IV.
- 19CZ 293681 B6
Sloučeniny vzorce IV, ve kterém R4 je vodík, lze s výhodou získat postupy popsanými v literatuře také redukcí oximů nebo oximetherů (vzorec XVI, A znamená -N-OR, R = H nebo alkyl) nebo hydrazonů (vzorec XVI, A znamená =N-NR2, R např. = H nebo alkyl), například za použití komplexních hydridů kovů nebo katalytickou hydrogenací. Potřebné aximy a hydrazony se připraví s výhodou známými postupy z ketonů vzorce XVI (A znamená kyslík) reakcí s hydrazinem nebo jeho deriváty nebo například s hydroxylamin-hydrochloridem za podmínek vyvolávajících odštěpení vody. Zejména výhodně lze sloučeniny vzorce IV, ve kterém R4 znamená vodík, získat také aminací vhodnou amoniovou sloučeninou například octanem amonným v přítomnosti vhodného redukčního činidla jako například NaCNBH; (J. Am. Chem. Soc. 93,1971,2897).
Alternativně lze aminoderivát vzorce IV získat také postupy popsanými v literatuře, a to reakcí reaktivní sloučeniny vzorce II, kde R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 a L mají význam uvedený výše, buď s amoniakem, nebo aminem vzorce XVII, kde R4 má význam uvedený výše.
Postup c) reprezentuje známou alkylační reakci sulfonamidů resp. jejich solí VI salkylačním činidlem vzorce VII. Uvedená reakce je analogická postupu a), kde jsou podrobně uvedeny podmínky. Kromě tam uvedených bází se pro deprotonaci sulfonamidu s výhodou použije hydrid sodný nebo fosfazenová báze.
Příprava sulfonamidového derivátu VI (kde Μ - H) a jeho meziproduktu byla popsána u postupu b), přičemž R4 znamená vodík. Příprava derivátu VII se provede analogicky podle literatury např. jako u postupu a), s výhodou z příslušné hydroxylové sloučeniny (vzorec VII, L = -OH).
Postup d) popisuje další chemickou přeměnu sloučenin vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem na jiné sloučeniny vzorce I elektrofilní substituční reakcí v jedné nebo více polohách R5 až R8, které znamenají vodík.
Výhodné substituční reakce jsou
1. aromatická nitrace pro zavedení jedné nebo několika nitroskupin, které mohou být v následujícím reakčním kroku zčásti nebo všechny zredukovány na aminoskupiny. Aminoskupiny lze zase následnými reakcemi převést na jiné skupiny, např. Sandmeyerovou reakcí např. pro zavedení kyanoskupin;
2. aromatická halogenace zejména pro zavedení chloru, bromu nebo jodu;
3. chlorsulfonace např. působením chlorsulfonové kyseliny pro zavedení chlorsulfonylové skupiny, kterou lze další reakcí převést na jiné skupiny např. sulfonamidové skupiny;
4. Friedel-Craftsova acylační reakce pro zavedení acylového zbytku nebo sulfonylového zbytku působením příslušného chloridu kyseliny v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako FriedelCraftsova katalyzátoru, s výhodou v přítomnosti bezvodého chloridu hlinitého.
Postup e) popisuje esterifikací karboxylové kyseliny vzorce VIII alkoholy vzorců X nebo XI resp. amidaci aminem vzorce IX. Pro tyto reakce je v literatuře popsána velká škála metod. Zejména výhodně lze tyto reakce provést aktivací karboxylové kyseliny například dicyklohexylkarbodiimidem (DCC), případně za přidání hydroxybenzotriazol (HOBT) nebo dimethylaminopyridinu (DMAP) nebo O-[(kyano(ethoxykarbonyl)methylen)aminol-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem (TOTU). Také lze nejdřív známými postupy připravit reaktivní deriváty karboxylových kyselin například chlorid (reakcí kyseliny vzorce VIII s halogenidem anorganické kyseliny jako
-20CZ 293681 B6 například SOC12) nebo imidazolid (reakcí s karbonyldiimidazolem), které se pak nechají popřípadě za přídavku pomocné báze reagovat s alkoholy resp. aminy vzorců IX, X nebo XI.
Karboxylové kyseliny vzorce VIII se získají postupy popsanými v bodech a) a d) výše, ale s tím, že R4 pak znamená -CqH2qCOOH resp. -CqH2qCOO-alkyl a v druhém případě následuje hydrolýza esteru.
Postup f) popisuje alkylaci alkoholu vzorce XII alkylačním činidlem vzorce XIII nebo XIV. Ktomu se alkohol nejdříve působením vhodné báze (jako je například hydrid sodný nebo fosfazenová báze) převede na alkoholát, který se pak ve vhodném rozpouštědle například dimethylformamidu nechá reagovat s alkylačním činidlem při teplotě 20 až 150 °C. Deprotonaci alkoholu na sůl lze provést i in šitu, přičemž se použije vhodná báze, která nepodléhá alkylaci například uhličitan draselný.
Alkoholy vzorce XII se získají výše popsanými metodami a) až d), přičemž má R4 význam CqH2qOH resp. -CqH2qOR (R = vhodná chránící skupina například acetoxyskupina), a v druhém případě následuje ještě odstranění chránící skupiny.
Postup g) odpovídá nukleofilnímu otevření epoxidu vzorce XV sulfonamidem resp. jeho solí vzorce III. Reakci lze provést za analogických podmínek jako v postupu a), jako zejména výhodné se ukázalo použití volného sulfonamidu v přítomnosti sníženého množství například 20 až 80 % příslušné báze například hydridu sodného. Rovněž výhodné je použití derivátů sulfonamidu, u kterých skupina M znamená trialkyIsilylový například trimethylsilylový zbytek, přičemž je pak vhodné reakci provést v přítomnosti fluoridu například tetrabutylamoniumfluoridu.
Epoxidy vzorce XV se získají v literatuře popsanými postupy z příslušných olefinů vzorce XVIII
(VIII), ve kterém R1, R2, R5, R6, R7 a R8 mají význam uvedený výše, například působením vhodného anorganického nebo organického peroxidu jako například H2O2 nebo m-chlorperbenzoové kyseliny nebo bazicky katalyzovanou cyklizací příslušného bromhydrinu, který lze získat ze sloučeniny XVIII například reakcí s N-bromsukcÍnimidem a vodou. Epoxid vzorce XV lze z olefinu vzorce XVIII získat i opticky čisté formě, a to oxidací v přítomnosti chirálních Jacobsenových katalyzátorů, jak je například popsáno v Tetrahedron Lett. 32, 1991, 5055. Olefin vzorce XVIII lze získat buď z ketonu vzorce XVI (A = kyslík) redukcí karbonylové skupiny na OH-funkci a následnou kysele katalyzovanou eliminací, nebo termickou cyklizací vhodně substituovaných arylpropargyletherů, jak je popsáno například v J. Org. Chem. 38 (1973) 3832.
Postup h) popisuje převedení chromanolu vzorce Ia na chromen vzorce Ib eliminací. K tomu lze chromanol podrobit odštěpení vody buď přímo v přítomnosti kyseliny nebo báze, nebo lze nejdříve provést aktivaci hydroxyskupiny například acetylací acetanhydridem nebo mesylací methansulfonylchloridem, a pak bazicky eliminovat například zahříváním s DBU (diazabicykloundecen).
-21 CZ 293681 B6
Kromě popsaných postupů je možná ke sloučeninám vzorce I podle předkládaného vynálezu možná celá řada dalších cest. Tak může být například v jednotlivých případech vhodné, u výše popsaných postupů a) až h) změnit pořadí, nebo analogicky k popsaným metodám nejdříve připravit sloučeniny, které vynález nezahrnuje, ve kterých zbytky R1 až R8 mají jiný význam než uvedený, a ty pak v posledním stupni jednoduchou záměnou substituentů například alkylací, amidací a podobně převést na sloučeniny podle předkládaného vy nálezu.
U všech způsobů může být vhodné při určitých reakčních krocích funkční skupiny v molekule dočasně chránit. Takové techniky chránění jsou odborníkům známé. Výběr chránící skupiny pro uvažované skupiny a postupu pro jejich zavedení a odstranění je popsán v literatuře a může být bez potíží v jednotlivých případech přizpůsoben.
Už bylo řečeno, že sloučeniny vzorce I překvapivě silně a specificky blokují (uzavírají) K+kanál, který se otvírá cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a liší se zásadně od dobře známého K+(ATP)-kanálu, a že tento K+(cAMP)-kanál identifikovaný v tkáni tlustého střeva je velmi podobný, možná dokonce identický, s fys-kanálem srdeční svaloviny. U sloučenin podle předkládaného vynálezu lze experimentálně ukázat silný blokující účinek na fos-kanál u kardiomyocytů morčat i IKs-kanál exprimovaný v oocytech drápatky vodní. Následkem tohoto zablokování K+(cAMP)-kanálu resp. IKs-kanálu vyvolávají sloučeniny podle předkládaného vynálezu u živých organismů vysoce terapeuticky využitelné farmakologické účinky a skvěle působí jako účinné složky pro léčení a profylaxi různých chorob.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu se tak jeví jako nová účinná třída potentních inhibitorů stimulované sekrece žaludeční kyseliny. Sloučeniny vzorce I jsou proto cenná léčiva pro léčení a profylaxi žaludečních vředů a vředů trávicí soustavy, např. dvanáctníku. Rovněž se hodí vzhledem ke svému silnému působení proti sekreci žaludečních šťáv jako výborná léčiva pro léčení a profylaxi refluxní ezofagitidy.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu se dále vyznačují působením proti průjmům, a proto jsou vhodné jako účinné látky pro léčení a profylaxi průjmových onemocnění.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu se dále hodí jako léčiva pro léčení a profylaxi chorob srdečního oběhu. Zejména je lze použít pro léčení a profylaxi všech typů arytmií, včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulámích arytmií a především poruch srdečního rytmu, které lze odstranit prodloužením akčního potenciálu. Zejména je lze použít pro léčení a profylaxi atriální flbrilace (kmitání předsíní), a tak pro léčení a profy laxi reentry- arytmií a pro zabránění náhlé srdeční smrti následkem kmitání komor.
Ačkoli už jsou na trhu četné antiarytmické látky, nejsou k dispozici žádné sloučeniny, které jsou, pokud jde o účinnost, šíři použití a vedlejší účinky, skutečně uspokojivé, takže i nadále zůstává potřeba vývoje zlepšených antiarytmik. Působení četných známých antiaiytmik tzv. třídy III je založeno na prodloužení myokardiálního refrakčního času prodloužením trvání akčního potenciálu. To je v podstatě dáno mírou repolarizovaného K+-toku, který probíhá z buňky různými K+-kanály. Zejména velký význam se přitom připisuje tzv. „delayed rectifier“ IK, od kterého existují dva subtypy, jeden rychle aktivovaný 1^ a jeden pomalu aktivovaný IKs. Většina známých antiarytmik třídy III blokuje převážně nebo pouze Ικτ (např. Dofetilid, d-Sotatol). Ale ukázalo se, že tyto sloučeniny při malé nebo normální srdeční frekvenci vykazují zvýšené proarytmické riziko, přičemž byly pozorovány zejména arytmie, které se označují jako „Torsades de pointes“ (D. M. Roden; „Current Status of Class III Antianhytmic Drug Therapy“; Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B). Při zvýšené srdeční frekvenci resp. stimulaci β-receptorů je naproti tomu účinek 1^ blokátoru prodlužujícího akční potenciál zřetelně snížen, z čehož lze odvodit, že za těchto podmínek přispívá Ικτ k repolarizaci silněji. Z těchto důvodů se ukázaly sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které blokují Iks, podstatně výhodnější než známé látky blokující Ikj. Mezitím bylo také popsáno, že existuje korelace mezi inhibičním účinkem na ks-kanál a stím spojenými srdečními arytmiemi ohrožujícími život, které jsou vyvolány
-22CZ 293681 B6 například β-adrenergní hyperstimulací (z. B. T. J. Colatsky, C. H. Follmer und C. F. Starmer; „Channel Specificity in Antiarrhytmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block a its role in suppressing and aggravating cardiac arrhytmias“; Circulation 82 (1990), 2235-2242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Vamum, J. P. Adelman und J. Maylie; „The novel class III antiarrhytmics NE-10064 a NE-10133 inhibit IKs channels in xenopus oocytes a IKs in guina pig cardiac myocytes“; Biochem. Biofys. Res. Commun. 202 (1994), 265 - 270).
Kromě toho přispívají sloučeniny podle vynálezu ke zřetelnému zlepšení srdeční nedostatečnosti, zejména srdeční nedostatečnosti způsobené městnáním krve (Congestive Heart Failure), výhodně v kombinaci s účinnými látkami podporujícími stahy (positiv inotropen), jako jsou např. inhibitory fosfordiesterasy.
Přes terapeuticky prospěšné výhody, které lze dosáhnout blokací IKs, je dosud popsáno jen velmi málo sloučenin, které blokují tento subtyp „delayed rectifiers“ (zpožděných usměrňovačů). Vyvíjená látka Azimilid vykazuje sice také blokující účinek na IKs, blokuje ale převážně Ikt (selektivita 1:10). Ve WO-A-95/14470 je nárokováno použití benzodiazepinů jako selektivně blokujících látek IKs. Další látky blokující IKs jsou popsány vFEBS Letters 396 (1996), 271 275: „Specific blockade of slowly activatind IsK channels by chromanols ...“ und Pflůgers Arch. - Eur. J. Fysiol. 429 (1995), 517-530: „A new class of inhibitors of cAMP-mediated Clsecretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K+ conductance“. Schopnost tam uvedených 3-hydroxychromanolů je ale menší než u sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu. Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají proti 3hydroxychromanolům dále tu výhodu, že sulfonamidová funkce není navázána na chirální atom uhlíku, takže oproti známým sloučeninám není pro přípravu jednolité účinné sloučeniny nutná pracná enantioselektivní syntéza nebo štěpení racemátu.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu a jejich fyziologicky upotřebitelné soli lze u zvířat, s výhodou savců, a zejména člověka, použít jako léčiva, a to samostatně, ve směsi nebo ve formě farmaceutických prostředků. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli pro použití jako léčiva pro léčení a profylaxi příčin chorob a pro přípravu léčiv blokujících K+kanál. Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo alespoň jedné její fyziologicky upotřebitelné soli vedle běžných, farmaceutických neškodných nosičů a přísad. Farmaceutické prostředky normálně obsahují 0,1 až 90 % hmotnostních sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí. Přípravu farmaceutických prostředků lze provést známými postupy, za tím účelem se sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli spojí s jedním nebo více pevným nebo tekutým farmaceutickým nosičem a/nebo přísadou a popřípadě s dalšími léčivy do formy vhodné pro podávání, která se pak může použít v humánní nebo veterinární medicíně jako léčivo.
Léčiva, která obsahují sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli lze aplikovat orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalačně nebo topicky, přičemž výhodná aplikace se v jednotlivých případech liší např. podle příznaků léčení choroby.
Odborníkům je známo, které přísady jsou pro požadovaný prostředek vhodné. Kromě rozpouštědel, látek tvořících gel, plniv čípků, tabletovacích látek a dalších nosičů lze použít např. i antioxidanty, disperguj ící látky, emulgátory, látky proti tvorbě pěny, příchuti, konzervační látky, pomocná rozpouštědla, látky zpomalující uvolňování, pufry a barviva.
Sloučeniny vzorce I lze kombinovat pro nasměrování žádoucího terapeutického účinku i s jinými léčivy. Tak jsou při léčení chorob srdečního oběhu jsou výhodné kombinace s látkami aktivními v srdečním oběhu. Jako takové jsou výhodné při chorobách srdečního oběhu např. jiná antiarytmika třídy I, třídy II nebo třídy III, antiarytmika jako např. látky blokující I^-kanál např. Dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlak jako ACE-inhibitory (např. Enalapril, Captopril,
-23CZ 293681 B6
Ramipril), antagonisté angiotensinu, aktivátory K+-kanálu, jakož i látky blokující alfa- a betareceptory, ale také sympatomimetické a adrenergní sloučeniny, jakož i inhibitory výměny Na+/H+, antagonisté Ca-kanálu, blokátory fosfodiesterázy a další pozitivně intropní látky, jako např. digitalisglykosidy nebo diuretika. Dále jsou výhodné kombinace s antibiotiky a léčivy proti vředům, např. s FL-antagonisty (např. Ranitidin, Cimetidin, Famotidin atd.), zejména při použití pro léčení chorob trávicí soustavy. Při přípravě formy pro orální použití se aktivní sloučeniny smíchají s vhodnými přísadami jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a běžnými postupy převedou do požadované formy jako jsou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič lze použít např. arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze prostředek připravit jako suchý nebo vlhký granulát. Jako olejový nosič nebo rozpouštědlo se použije např. rostlinný nebo živočišný olej jako slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědlo pro vodné nebo alkoholické roztoky se použijí např. voda, ethanol nebo roztok cukru nebo jejich směs. Další přísady i pro jiné aplikace jsou např. polyethylenglykol a polypropylenglykol.
Pro podkožní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny smíchají s běžnými látkami k tomuto účelu jako jsou rozpouštědla, emulgátory nebo další, v roztoku, suspenzi nebo emulzi. Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli také lyofilizovat a získaný produkt použít např. pro přípravu injekcí nebo infuzí. Jako rozpouštědla se použijí např. voda, fyziologický roztok kuchyňské soli nebo alkohol, např. ethanol, propanol, glycerin, vedle roztoku cukru jako glukózy' nebo mannitolu, nebo také směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické formy pro podávání ve formě aerosolu nebo spreje jsou vhodné roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky vzorce I nebo její fyziologicky upotřebitelné soli ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle jako zejména ethanolu nebo vodě, nebo směsi těchto rozpouštědel. Prostředek může podle potřeby obsahovat také další farmaceutické přísady jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory jakož i hnací plyn. Takový prostředek obsahuje účinnou látku běžně v koncentraci 0,1 až 10, zejména 0,3 až 3 % hmotnostní.
Dávkování podávaných účinných látek vzorce I resp. jejich fyziologicky upotřebitelných solí se v jednotlivých případech liší a pro optimální účinek za daných okolností se přizpůsobí. Přirozeně závisí na četnosti podávání a účinnosti nasazené sloučeniny a doby působení pro léčení nebo profylaxi, ale také na způsobu a intenzitě léčení choroby jakož i pohlaví, stáří, hmotnosti a vnímavosti léčených pacientů a zda se jedná o akutní nebo profylaktickou léčbu. Běžně činí denní dávka sloučeniny vzorce I při podávání pacientovi s hmotností 75 kg 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka může byl podána jednorázově nebo na víc částí např. dvě, tři nebo čtyři dávky. Zejména při léčení akutních případů poruch srdečního rytmu, např. na jednotce intenzivní péče, může být výhodné také parenterální podávání injekcemi nebo infuzemi, např. intravenózní dlouhodobou infuzí.
Příklady provedení vynálezu
Seznam zkratek
CDI karbonyldiimidazol
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DMA N,N-dimethylacetamid
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DMSO dimethylsulfoxid
EE ethylacetát
t.t. teplota tání
HOBT 1 -hydroxy-1 H-benzotriazol
-24CZ 293681 B6
ve vak. rozp. NaH PE RT THF ve vakuu rozpouštědlo hydrid sodný; pokud není uvedeno jinak 60% disperze petrolether teplota místnosti tetrahydrofuran
Fosfazenová báze PÍ je fosfazenová báze Pl-t-Bu-tris-tetramethylen (tbutyliminotripyrrolidinofosforan).
Příklad 1
Amid kyseliny 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové
a) Roztok 50 g (0,33 mol) 2-hydroxy-5-methylacetofenonu, 240 ml acetonitrilu, 56,6 g (0,79 mol) pyrrolidinu a 115 g (1,97 mol) acetonu se 6 dní míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí na rotační odparce a zbytek se protřepe s ethylacetátem a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí a ještě dvakrát se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek čistí pomocí chromatografie za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 95/5 a získá se 45 g 2,2,6-trimethylchroman-4-onu.
b) 28,5 g (0,15 mol) 2,2,6-trimethylchroman-4-onu a 116 g (1,5 mol) octanu amonného v 550 ml methanolu se smísí s 65,9 g (1,05 mol) kyanoborohydridu sodného a směs se 18 hodin zahřívá na 60 °C. Po vychladnutí reakční směsi se usazenina opatrně okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a nechá se přes noc stát v klidu. Potom se přileje 500 ml vody, pomocí uhličitanu draselného se roztok zalkalizuje a dvakrát se extrahuje 500 ml ethylacetátu. Po zahuštění organické vrstvy se získá zbytek, který se pomocí kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1,0 a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se nasytí uhličitanem draselným a třikrát se extrahuje ethylcetátem. Po sušení a zahuštění tohoto extraktu se získá 19,4 g 4amino-2,2,6-trimethylchromanu.
c) K roztoku 8,7 g (0,045 mol) 4-amino-2,2,6-trimethylchromanu v 130 ml tetrahydrofuranu se za chlazení v ledové lázni postupně přikape 18,3 g (0,18 mol) triethylaminu a 6,4 g (0,05 mol) chloridu kyseliny ethansulfonové. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a získá se krystalická sraženina, která se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. K. zahuštěnému filtrátu se přidá ethylacetát a směs se postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a hydrogenuhličitanem sodným. Po sušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu se získá 8,8 g 4ethylsulfonylamino-2,2,6-trimethylchromanu.
d) K suspenzi 0,49 g (16,2 mmol) hydridu sodného (80% disperze) v 34 ml dimethylformamidu se přikape 4,0 g (14,1 mmol) 4-ethylsulfonylamino-2,2,6-trimethylchromanu rozpuštěného v 52 ml dimethylformamidu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přidá 2,75 g (14,1 mmol) methylesteru kyseliny 5-bromvalerové a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Potom se ve vakuu oddestiluje dimethylformamid, zbytek se protřepe s vodou a ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a hydrogenuhličitanem sodným.
-25CZ 293681 B6
Po sušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu se získá 5,1 g methylesteru kyseliny 5[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethyl-chroman-4-yl)-amino]pentanové.
e) Roztok 0,4 g (1 mmol) methylesteru kyseliny 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman—4yl)amino]-pentanové a 1,5 ml kapalného amoniaku v 10 ml methanolu se 9 dní nechá stát v klidu při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se získá zbytek, ke kterému se přidá voda a extrahuje se ethylacetátem. Získá se 0,37 g amidu kyseliny 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethyl-chroman-4yl)-amino]-pentanové; teplota tání 127 až 129 °C.
Příklad 2 (2-Dimethylaminoethyl)amid kyseliny 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové
N
a) 0,5 g (1,25 mmol) Methylesteru kyseliny 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)aminojpentanové (příklad ld) se míchá s 0,21 g (3,77 mmol) hydroxidu draselného v 20 ml methanolu při teplotě místnosti přes noc. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá zbytek, který se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Získá se 0,4 g kyselina 5-(ethylsulfbnyl-(2,2,6-trimethyl-chroman-4-yl)-amino]-pentanová.
b) Roztok 0,3 g (0,78 mmol) kyseliny 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové, 0,11 g (0,78 mmol) HOBT a 0,18 g (0,86 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 4 ml dimethylformamidu se 1 hodinu míchá při 0 °C. Potom se přidá 0,09 g (0,78 mmol) diethylaminoethylaminu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu, organická vrstva se promyje dvakrát 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ještě dvakrát vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpaření ve vakuu se získá 0,3 g (2-diethylaminoethyl)-amidu kyseliny 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6trimethyl-chroman-4-yl)-amino]-pentanové.
Příklad 3 (3-Imidazol-l-ylpropyl)amid kyseliny 5-(ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman—4-yl)amino]pentanové
-26CZ 293681 B6
Z 0,28 g kyseliny 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman^l-yl)amino)pentanové (příklad 2a), 0,01 g HOBT, 0,17 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,092 g 1-aminopropylimidazolu v 10 ml dichlormethanu se získá analog příkladu 2b ve výtěžku 0,32 g (3-imidazol-l-yl-propyl)-amidu kyseliny 5-[ethylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl}-amino)pentanové.
Příklad 4
2-(2-Ethoxyethoxy)ethyl ester kyseliny [(2,2-diethyl-6-methylchroman-4-yl)ethylsulfonylamino]octové
a) Roztok 50 g (0,33 mol) 2-hydroxy-5-methylacetofenonu, 240 ml acetonitrilu, 56,6 g (0,79 mol) pyrrolidinu a 170 g (1,97 mol) 3-pentanonu se 5 dní míchá při teplotě místnosti a potom se ještě 12 hodin zahřívá na 65 °C. Reakční směs se zahustí na rotační odparce a ke zbytku se přidá ethylacetát a kyselina chlorovodíková. Organická vrstva se oddělí a ještě dvakrát se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po oddestilování rozpouštědla se získá zbytek, který se čistí pomocí chromatografíe za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 9/1. Pro odstranění přítomného 2-hydroxy-5-methylacetofenon se frakce produktu rozpustí v 800 ml tercbutylmethyletheru a čtyřikrát se extrahují vždy 500 ml 1M hydroxidu sodného. Po sušení a zahuštění organické vrstvy ve vakuu se získá 28 g 2,2-diethyl-6-methylchroman-4-onu.
b) Pomocí reduktivní aminace 21,8 g 2,2-diethyl-6-methylchroman-4-onu s octanem amonným a kyanoborohydridem sodným jako je popsáno v příkladu 1B se získá 21,5 g 4-amino-2,2diethyl-6-methylchromanu.
c) Z 11,0 g (0,05 mol) 4-amino-2,2-diethyl-6-methylchromanu, 20,2 g (0,2 mol) triethylaminu a 7,7 g (0,06 mol) ethansulfonylchloridu v 140 ml tetrahydrofuranu se připraví analog příkladu IC ve výtěžku 11,7 g2,2-diethyl-4-ethylsulfonylamino-6-methylchromanu.
d) K suspenzi 0,22 g (7,4 mmol) hydridu sodného (80% disperze) v 16 ml dimethylformamidu se přikape 2,0 g (6,4 mmol) 2,2-diethyl-4-ethylsulfonylamino-6-methylchromanu rozpuštěného v 23 ml dimethylformamidu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přidá 1,0 g (6,6 mmol) methylesteru kyseliny bromoctové a směs se míchá přes noc. Potom se ve vakuu oddestiluje dimethylformamid, směs se protřepe vodou a ethylacetátem a organická vrstva se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po čištění pomocí
-27CZ 293681 Β6 kolonové chromatografie za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát se získá 1,35 g methylesteru kyseliny [(2,2-diethyl-6-methylchroman-4-yl)ethylsulfonylamino]octové.
e) Pomocí zmýdelnění 1,0 g (2,6 mmol) methylesteru kyseliny [(2,2-diethyl-6-methylchroman4-yl)ethylsulfonylamino]-octové s 0,44 g (7,8 mmol) hydroxidu draselného podle příkladu 2a se získá 0,89 g kyseliny [(2,2-diethyl-6-methylchroman-4-yl)-ethylsulfonylamino]-octové.
f) Roztok 0,5 g (1,35 mmol) kyseliny [(2,2-diethyl-6-methylchroman-4-yl)ethylsulfonylaminojoctové, 0,2 g (1,5 mmol) diethylenglykolmonoethyletheru, 0,31 g (1,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 2 mg (0,01 mmol) 4-dimethylaminopyridinu v 7 ml methylenchloridu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se promyje 5% kyselinou octovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Po čištění pomocí chromatografie za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 4/1 se získá 0,29 g 2-(2-ethoxyethoxy)ethylesteru kyseliny [(2,2-diethyl-6-methylchroman-4-yl)ethylsulfonylaminojoctové jako viskózního oleje.
Příklad 5
Amid kyseliny 2-[ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové
a) Analogickým způsobem jako v příkladu la se z 5-fluor-2-hydroxyacetofenonu a acetonu v pyrrolidinu získá 6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanon.
b) Zahříváním 10 mmol 6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanonu s 12 mmol hydrochloridu hydroxylaminu v 5 ml methanol a 5 ml pyridinu 2 hodiny na 80 °C se po oddestilování rozpouštědla a srážení vodou získá 6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim; teplota tání 108 až 110°C.
c) Pomocí katalytické hydrogenace 6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanonoximu methanolu v autoklávu při 60 °C, při 100 atm. tlaku vodíku na Raneyově niklu se získá 4-amino-6-fluor-2,2dimethyl-4-chroman (teplota tání hydrochloridů 226 °C).
d) Z 4-amino-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanu se pomocí analogického postupu jako v lc získá 4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchroman jako amorfní látka.
e) 287 mg (1 mmol) 4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu se rozpustí v 5 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu a přidá se 45 mg (1,1 mmol) hydridu sodného (60% disperze). Po 30 minutách při teplotě místnosti se přidá 137 mg (1 mmol) bromacetamidu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po odstranění Ν,Ν-dimethylacetamidu ve vakuu se přidá ethylacetát a rozpouštědlo se znovu odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po sušení a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 340 mg (99 %) amidu kyseliny 2-[ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4—yl)-amino]octové jako pevné látky (teplota tání 100 až 102 °C).
-28CZ 293681 B6
Příklad 6
Amid kyseliny 3-[ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman—4-yl)amino]propionové
Analogickým postupem jako v příkladu 5 se z 287 mg 4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2dimethylchromanu a 151 mg amidu kyseliny brompropionové získá 180 mg (50 %) amidu kyseliny 3-[ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]propionové jako pevné látky (teplota tání 134 až 136 °C).
Příklad 7
Amid kyseliny 2-[ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman^4-yl)amino]-N-(3~imidazol1 -y l-propyl)octové
a) 5,74 g (20 mmol) 4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu (příklad 5d) se rozpustí v 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu a přidá se 1 g (25 mmol) hydridu sodného (60% disperze). Po 40 minutách míchání při teplotě místnosti se přidají 3 ml (27 mmol) ethylesteru kyseliny bromoctové a míchání při teplotě místnosti pokračuje přes noc. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se přidá ethylacetát a rozpouštědlo se znovu odpaří ve vakuu. Přidá se voda a zbytek se odsaje. Po vysrážení směsí ethanol/voda se získá 7,2 g (96 %) ethylesteru kyseliny [ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman^4-yl)-amino]octové (teplota tání 113 až 114 °C).
b) 5,6 g (15 mmol) ethylesteru kyseliny [ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)aminojoctové se přes noc míchá ve směsi s 200 ml methanolu a 75 ml 2N hydroxidu sodného. Po oddestilování methanolu ve vakuu se zbytek promyje 100 ml dichlormethanu a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakci dichlormethanem a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 4,65 g (90 %) kyseliny [ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4yl)amino]octové jako pěny (teplota tání 154 až 156 °C).
c) 210 mg (0,6 mmol) kyseliny [ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové a 110 mg (0,68 mmol) karbonylbisimidazolu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti v
-29CZ 293681 B6 ml tetrahydrofuranu. Reakce se ukončí přidáním 0,080 ml (0,67 mmol) 3-aminopropylimidazolu a směs se míchá přes noc. Reakční směs se rozloží 60 ml vody a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje 2N hydroxidem sodným a vodou a po sušení a odpaření rozpouštědel ve vakuu se získá 210 mg (77 %) amidu kyseliny 2-[ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethyl-chroman-4-yl)-amino]-N-(3imidazol-l-yl-propyl)octové jako oleje (teplota tání hydrochloridu: 188 až 190 °C).
Příklad 8
Amid kyseliny 2-[ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethyl-chroman-4-yl)amino]-N-(2-morfolin4-ylethyl)octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se z 345 mg (1 mmol) kyseliny [ethylsulfonyl-(6fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové a N-aminoethylmorfolinu připraví 325 mg (71 %) amidu kyseliny 2-[ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-(2morfolin-4-ylethyl)octové jako oleje.
Příklad 9
Amid kyseliny 2-[ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-(2-pyridin-2ylethyl)octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se z 210 mg (0,6 mmol) kyseliny [ethansulfonyl-(6fluoro-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové a 80 μΐ 2-aminoethylpyridinu připraví 250 mg (92 %) amidu kyseliny 2-[ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-(2pyridin-2-ylethyl-octové jako oleje.
Příklad 10
2-(Benzylmethylamino)ethylester kyseliny 5-[methansulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)aminojpentanové
-30CZ 293681 B6
a) K roztoku 19,0 g (0,099 mol) 4-amino-2,2,6-trimethylchromanu (příklad lb) v 300 ml tetrahydrofuranu se za chlazení v ledové lázni postupně přikape 40,2 g (0,40 mol) triethylaminu a 12,5 g (0,11 mol) chloridu kyseliny methansuífonové. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se přidá 300 ml vody, reakční směs se zahustí na 200 ml a potom se přidá dalších 300 ml vody. Vyloučená sraženina se odsaje a suší se za vakua a získá se 24,7 g 4-methylsulfonylamino2,2,6-trimethylchromanu, teplota tání 109 až 111 °C.
b) Analogickým způsobem jako v příkladu ld se z 19,5 g 4-methylsulfonylamino-2,2,6trimethylchromanu připraví 26,6 g methylesteru kyseliny 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové.
c) Zmýdelněním 20 g methylesteru kyseliny 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4yl)amino]pentanové s hydroxidem draselným ve směsi methanol/voda se získá 13,8 g kyseliny 5[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové, teplota tání 105 až 107 °C.
d) Roztok 0,5 g (1,35 mmol) kyseliny 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové, 0,25 g (1,5 mmol) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethanolu, 0,31 g (1,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 4-dimethylaminopyridinu na špičku špachtle v 10 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po odfiltrování sraženiny se roztok zahustí a surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol 97:3 a získá se 0,45 g 2-(benzylmethylamino)ethylesteru kyseliny 5-[methansulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové.
Příklad 11 (2-(2-Pyridyl)ethyl)amid kyseliny 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové
Směs 0,5 g (1,4 mmol) kyseliny 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové (příklad 10c) a 0,26 g (1,6 mmol) karbonyldiimidazolu v 20 ml tetrahydrofuranu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,2 g (1,6 mmol) 2-(2-aminoethyl)pyridinu a směs se míchá přes noc. Po zahuštění reakční směsi se přidá ethylacetát a voda a organická vrstva se třikrát promyje 2M roztokem hydroxidu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým, zahuštění a čištění pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 9/1 se získá 0,33 g (2-(2-pyridyl)ethyl)amidu kyseliny 5-[methylsulfonyl(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)-amino]pentanové.
-31 CZ 293681 B6
Příklad 12 (2-Pyridvlmethyl)amid kyseliny 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové
Z 0,5 g (1,4 mmol) kyseliny 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové (příklad 10c) a 0,18 g (1,6 mmol) 2-pikolylaminu se analogickým způsobem jako v příkladu 11 získá 0,3 g (2-pyridylmethyl)amidu kyseliny 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)aminojpentanové.
Příklad 13
Amid kyseliny 2-[(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)ethansulfonylamino]-N-( 1 H-pyrazol3-yl)octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se získá 260 mg produktu a teplotě tání 191 °C.
Příklad 14
Amid kyseliny 2-[(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)ethansulfbnylamino]-N-pyridin-2-yloctové
-32CZ 293681 B6
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se získá 280 mg produktu o teplotě tání 68 °C.
Příklad 15
Amid kyseliny 2-[(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)ethansulfbnylamino]-N-[2-(5-nitropyridin-2-yl)ethyl]octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se získá 180 mg produktu a teplotě tání 155 °C.
Příklad 16
Amid kyseliny N-[2-(5-aminopyridin-2-yl)ethyl]-2-[(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)-
230 mg amidu kyseliny 2-[(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)ethansulfonylamino]-N-[2-(5nitropyridin-2-yl)ethyl]octové (příklad 15) se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a přidá se 1,1 g hydrátu chloridu cínu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se zalkalizuje. Anorganická sůl se odsaje a ethylacetátová vrstva se suší a odpaří ve vakuu. K surovému produktu se přidá ethanolický roztok kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahustí. Po přidání vody se roztok promyje ethylacetátem. K vodné vrstvě se přidá uhličitan
-33CZ 293681 B6 sodný do alkalické reakce a roztok se extrahuje ethylacetátem. Po odstranění rozpouštědla se získá 75 mg produktu jako oleje.
Příklad 17
Amid kyseliny 2-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-(2pyridin-2-ylethyl)octové
a) Methylester kyseliny [(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman—4-yl)methansulfonylamino]octové
1,08 g 6-Benzyloxy-4-(methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu (příklad 28e) se rozpustí v 15 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu a míchá se se 160 mg hydridu sodného (60% disperze) při teplotě místnosti 45 minut. K této směsi se přidá 0,5 ml methylesteru kyseliny bromoctové a směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou. Po sušení a odpaření rozpouštědla se získá 1,4 g methylesteru kyseliny [(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]octové jako oleje.
b) Kyselina [(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-methansulfonylamino]octová
1,4 g methylesteru kyseliny [(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]octové se rozpustí v 50 ml methanolu a 15 ml 2N hydroxidu sodného a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odstranění methanolu se přidá ethylacetát a roztok se okyselí kyselinou octovou. Roztok se extrahuje ethylacetátem a po sušení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získá se 500 mg kyseliny o teplotě tání 167 až 169 °C.
c) Amid kyseliny 2-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-methansulfonylamino]-N-(2pyridin-2-ylethyl)octové
Pomocí analogického postupu jako v příkladu 7 se z kyseliny [(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-octové a příslušného aminu za použití karbonylbisimidazolu získá produkt o teplotě tání 131 °C.
Příklad 18
Amid kyseliny 4-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-(2-pyridin-2ylethyl)máselné
-34CZ 293681 B6
a) Ethylester kyseliny 4-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]butanové se získá z ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanu (příklad 5d) pomocí analogické reakce jako v příkladu 7a za použití ethylesteru kyseliny 4-brommáselné připravené z ethylesteru kyseliny bromoctové.
b) Kyselina 4-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]butanová se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 7b.
c) 4-[Ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimeťhylchroman-4-yl)amino]-N-(2-pyridin-2-ylethyl)butyramid se získá analogickým způsobem jako v příkladu 7c ve formě oleje.
Příklad 19
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethyl-chroman-4-yl)-amino]-N-(2piperidin-I-yl-ethyl)-octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se získá 180 mg sloučeniny ve formě oleje.
Příklad 20
Dihydrochlorid amidu kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]N-(2-piperazin-1 -y lethyl)-octové
-35CZ 293681 B6
HCI
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se získá 260 mg produktu ve formě oleje.
Příklad 21
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-fenethyloctové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se získá 270 mg sloučeniny o teplotě tání 130 °C.
Příklad 22
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-pyridin-4yloctové
a) Chlorid kyseliny [ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové
3,45 g kyseliny [ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové (příklad 7b) se rozpustí v 20 ml thionylchloridu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Po odstranění thionylchloridu ve vakuu se směs zředí toluenem a dichlormethanem a tato rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Získá se 3,7 g chloridu kyseliny jako oleje.
b) Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-pyridin-4yloctové
141 mg p-Aminopyridinu na špičku špachtle 4-dimethylaminopyridinu se rozpustí v 6 ml pyridinu a přidá se roztok 655 mg chloridu kyseliny [ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethyl-36CZ 293681 B6 chroman-4-yl)amino]octové v 6 ml methylenchloridu. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se zahustí ve vakuu. Produkt se extrahuje mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se promyje vodou. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 600 mg produktu jako bezbarvé pěny (teplota tání 195 °C).
Příklad 23
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-pyridin-3yloctové
Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se získá 390 mg látky jako oleje.
Příklad 24
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-pyrimidin-2yloctové
Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se získá 370 mg látky jako oleje.
Příklad 25
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)-amino]-N-pyrazin-2yl-octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se získá 220 mg produktu jako pevné látky (189 °C).
-37CZ 293681 B6
Příklad 26
Amid kyseliny N-benzothiazol-2-yl-2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se získá 370 mg produktu jako pevné látky (114 °C).
Příklad 27
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yI)amino]-N-( 1-methyl1 H-benzoimidazol-2-yl)octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se získá 470 mg látky jako oleje.
Příklad 28
Amid kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-Nbutylmáselné
a) 2,2-Dimethyl-6-hydroxychroman-4-on
Reakční směs obsahující 100 g (0,65 mol) 2,5-dihydroxyacetofenonu v 1 I acetonitrilu, 130 ml (1,55 mol) pyrrolidinu a 290 ml (3,95 mol) acetonu se 8 hodin zahřívá na 45 °C. Potom se rozpouštědla odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 1 1 ethylacetátu. Organická vrstva se dvakrát promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, míchá se s aktivním uhlím a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Po rozmíchání zbytku s petroletherem a odsátí sraženiny se získá 102 g 2,2-dimethyl-6-hydroxychroman-4-onu, teplota tání 158 °C.
-38CZ 293681 B6
b) 6-Benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-on
25,2 g (131,2 mmol) 6-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-onu se při teplotě místnosti za míchání přidá k 350 ml diethylketonu a po přidání 18,0 g (131 mmol) práškového uhličitanu draselného se směs 30 minut zahřívá na 75 °C. Po ochlazení na 60 °C se přikape 15,7 ml (131 mmol) benzylbromidu, po 2 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá voda a pevná látka se odsaje, 37 g, teplota tání 105 až 107 °C.
c) 6-Benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-onoxim
Pomocí zahřívání 11,3 g (40 mmol) 6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-onu s 3,1 g (44 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu v 27 ml ethanol a 27 ml pyridin 3 hodiny na 75 °C se po oddestilování rozpouštědla ve vakuu a vysrážení vodou získá 12,5 g produktu o teplotě tání 105 až 108 °C. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu, suší se, rozpouštědlo se odpaří a krystalizuje se z petroletheru; teplota tání 118 až 120 °C.
d) 4-Amino-6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman g 6-Benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-onoximu se rozpustí v 900 ml směsi tetrahydrofuran/methanol (1:1), přidá se 25 ml vodného amoniaku a Raneyova niklu a směs se hydrogenuje ve třepačce. Potom se katalyzátor odsaje, filtrát se za vakua odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, suší se, odpaří a zbytek se krystalizuje z petroletheru, 22,9 g, teplota tání 86 až 88 °C.
e) 6-Benzyloxy-4-(methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman
4,0 g (14 mmol) 4-Amino-6-benzyloxy-2,2-dimethylchromanu se při teplotě místnosti rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu a přidá se 4,2 ml (30 mmol) triethylaminu a směs se 30 minut míchá, potom se přidá 1,95 g (1,3 ml, 17 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové, přičemž se teplota zvýší na 40 °C. Potom se směs 2 hodiny zahřívá k varu a nechá se přes noc stát v klidu při teplotě místnosti, odpaří se ve vakuu a ke zbytku se přidá voda; 4,9 g produktu, teplota tání 162 až 165 °C.
f) Ethylester kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-Nmáselné
K roztoku 1,8 g (45 mmol) hydridu sodného (asi 60% disperze v minerálním oleji) v 100 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se v dusíkové atmosféře za míchání po částech přidá 9,0 g (25 mmol) 6benzyloxy-4-(methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman a směs se 30 minut míchá při 45 °C. Potom se přikape 5,3 ml (30 mmol) ethylesteru 4-brommáselné kyseliny a směs se 90 minut zahřívá na 110 °C. Po ochlazení se reakční směs zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem, suší se, zahustí a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí heptan/ethylacetát 2/1. Příslušné frakce se krystalizují ze směsi petrolether/diizopropylether; 10,1 g, teplota tání 78 až 80 °C.
g) Kyselina 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-methansulfonylamino]-N-máselná
7,0 g ethylesteru připraveného výše se rozpustí v 200 ml 1,5N methanolického roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 1 hodinu při 45 °C. Potom se směs zahustí, zbytek se rozpustí v 150 ml vody a za chlazení se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, pryskyřicovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu, suší se zahustí a zbytek se krystalizuje z petroletheru; 6,4 g produktu, teplota tání 138 až 140 °C.
h) 3,1 g výše uvedené karboxylové kyseliny se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu se třemi kapkami Ν,Ν-dimethylacetamidu a 1,2 ml (14 mmol) oxalylchloridu a k tomuto roztoku se při
-39CZ 293681 B6 °C přikape 1,4 ml (14 mmol) butylaminu. Po 30 minutách se směs zahustí, přidá se IN roztok kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se suší, zahustí a zbytek s ethylacetátem se čistí chromatograficky na silikagelu. Získá se 1,6 g amidu kyseliny 4—[(6— benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-butylmáselné ve formě olejovité látky.
Příklad 29
Amid kyseliny N-(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-[4-(2-methoxyethoxy)butyl]methansulfonové
a) Amid kyseliny N-(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-[4-hydroxybutyl]methansulfonové
5,7 g (12 mmol) ethylesteru kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-máselné (příklad 28f) ve 100 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá k 10 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Při teplotě místnosti se přidá trochu vody, potom opatrně IN kyselina chlorovodíková a zbytek se třikrát extrahuje ethylacetátem. Po sušení a odpaření rozpouštědla se produkt nechá přes noc krystalizovat. Získá se 4,9 g produktu o teplotě tání 113 až 115 °C (ze směsi petrolether/diizopropylether).
b) 0,52 g (1,2 mmol) výše uvedené sloučeniny v 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá s 0,12 g (3 mmol) hydridu sodného 30 minut při 50 °C. Po přidání 0,5 ml (5 mmol) 2-methoxyethylbromidu se směs 90 minut zahřívá na 120 °C. Po přidání dalších 0,36 g hydridu sodného a 0,5 ml bromidu a po 1 hodině při 120 °C je konverze úplná. Po zpracování se zbytek čistí pomocí chromatografíe na silikagelu a eluce směsí heptan/ethylacetát 1/1. Získá se 0,26 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 30
Ethylester kyseliny {4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman^4-yl)methansulfonylamino]butoxy} octové
1,5 g (3,5 mmol) amidu kyseliny N-(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-[4hydroxybutyljmethansulfonové (příklad 29a) se v 50 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu pod argonem při teplotě místnosti smísí s 0,24 g (6 mmol) hydridu sodného a směs se 30 minut zahřívá na
-40CZ 293681 B6 °C. Potom se přikape 0,5 ml (4,5 mmol) ethylesteru ky seliny bromoctové a směs se 1 hodinu zahřívá na 80 °C. Obě činidla se ještě dvakrát přidají ve stejném množství a potom se najednou znovu zahřejí. Po zpracování a kolonové chromatografii za eluce směsí heptan/ethylacetát 1/1 na silikagelu se z příslušných frakcí získá 0,7 g olejovité látky uvedené v názvu.
Příklad 31
Ethylester kyseliny ({4-[(6-Benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]butyryl}methylamino)octové
0,9 g (2 mmol) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]N-máselné (příklad 28g) se v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti za míchání přidá k 0,42 g (2,5 mmol) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu a směs se 1 hodinu míchá při 60 °C. Potom se přidá suspenze hydrochloridu esteru sarkosinu a triethylamin v tetrahydrofuranu a směs se 2 hodiny zahřívá na 60 °C. Po zpracování se z ethylacetátu získá 0,75 g pryskyřicovitého produktu.
Příklad 32
Ethylester kyseliny ({2-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-methansuIfonylammo]acetyl}methylamino)octové
a) Ethylester kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-Noctové
K roztoku 0,72 g (18 mmol) hydridu sodného v 50 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se pod dusíkovou atmosférou za míchání po částech přidá 3,6 g (10 mmol) 6-benzyloxy-4-(methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu (příklad 28e) a směs se míchá 30 minut při 50 °C. Potom se přikape 1,5 ml (13,5 mmol) ethylester kyseliny bromoctové a směs se zahřívá 120 minut na 110 °C. Po ochlazení se směs zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem, suší a zahustí a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí heptan/ethylacetát 3/1. Příslušné frakce se krystalizují z petroletheru; 3,6 g, teplota tání 119 až 120 °C.
b) Kyselina 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-octová
-41 CZ 293681 B6
7,0 g výše uvedeného ethylesteru se rozpustí v 250 ml 1,5N methanolického roztoku hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu míchá při 50 °C. Potom se zahustí, zbytek se rozpustí v 150 ml vody a za chlazení se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, pryskyřicovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu, suší se, zahustí a zbytek se krystalizuje z petroletheru; získá se
6,2 g produktu o teplotě tání 177 až 179 °C.
c) 0,525 g (1,25 mmol) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-octové se v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti za míchání přidá k 0,248 g (1,5 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a směs se 1 hodinu míchá při 60 °C. Potom se při teplotě místnosti přidá suspenze 0,184 g (1,2 mmol) hydrochloridu ethylesteru sarkosinu a 0,18 g (1,3 mmol) triethylaminu v tetrahydrofuranu a směs se zahřívá 2 hodiny na 60 až 70 °C. Po zpracování se z ethylacetátu získá 0,55 g olejovitého produktu.
Příklad 33
Hydrochlorid amidu kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-(2-piperidin-l-ylethyl)-máselné
0,7 g (1,5 mmol) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]N-máselné (příklad 28g) se míchá v 40 ml tetrahydrofuranu s 0,35 g (2 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu 1 hodinu při 60 °C. Potom se přidá 1 ml (asi 6 mmol) 2-aminoethylpiperidinu, směs se 3 hodiny míchá při 60 °C, zahustí se, přidá se voda extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se suší, zahustí, zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol 2/1. K 0,65 g získaného oleje v tetrahydrofuranu se přidá etherický roztok kyseliny chlorovodíkové, zahustí se a krystalizuje se z petroletheru; získá se 0,56 g produktu o teplotě tání 178 až 180 °C.
Příklad 34
Kyselina {4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]butoxy)octová
-42CZ 293681 B6
0,3 g ethylesteru kyseliny {4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman—4-yl)methansulfonylamino]butoxyjoctové (příklad 30) se zmýdelňuje v 25 ml 1.5N methanolického roztoku hydroxidu sodného 30 minut při 40 °C. Potom se směs zahustí, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, získaná pryskyřice se rozpustí v ethylacetátu, suší se, zahustí a zbytek se krystalizuje z diizopropyletheru; získá se 90 mg produktu o teplotě tání 110 až 113 °C.
Příklad 35
Kyselina ({4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]butyryl}methylamino)octová
0,4 g (0,75 mmol) ethylesteru kyseliny ({4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]butyryl}methylamino)octové (příklad 31) se v 50 ml IN methanolického roztoku hydroxidu solného 2 hodiny při teplotě místnosti zmýdelňuje. Po zpracování (tetrahydrofuran, vodná kyselina chlorovodíková, ethylacetát) a po krystalizaci z diizopropyletheru se získá 0,34 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání asi 50 °C.
Příklad 36
Kyselina 4-({4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]butyryl}methylamino)máselná
0,7 g (1,5 mmol) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]N-máselné (příklad 28g) se míchá v 40 ml tetrahydrofuranu s 0,35 g (2 mmol) N,N'karbonyldiimidazolu 1 hodinu při 60 °C. Potom se přidá 0,62 g (4 mmol) hydrochloridu kyseliny 4-methylaminomáselné v 25 ml tetrahydrofuranu a 1,3 ml triethylaminu a směs se 3 hodiny zahřívá k varu. Po zpracování se získá 0,11 g sloučeniny uvedené v názvu jako pryskyřice.
Příklad 37
Kyselina 4-( {2-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]acetyl} methylamino)máselná
-43CZ 293681 B6
0,525 g (1,25 mmol) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4—yl)methansulfonylamino]-N-octové se v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti za míchání přidá k 0,248 g (1,5 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a míchá se 1 hodinu při 60 °C. Potom se při teplotě místnosti přidá suspenze 0,184 g (1.2 mmol) hydrochloridu kyseliny 4-(N-methylamino)máselné a 0,45 ml (3,25 mmol) triethylaminu v tetrahydrofuranu a směs se 2 hodiny zahřívá na 60 až 70 °C. Po zpracování se z ethylacetátu získá 0,406 g amorfní látky.
Příklad 38
Amid kyseliny N-(6-benzyloxy-2.2-dimethyIchroman-4-yl)-N-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl]methansulfonové
a) Amid kyseliny N-(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-[2-hydroxyethyl]methansulfonové
3,8 g (8,5 mmol) ethylesteru ky seliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-octové (příklad 32a) se v 80 ml tetrahydrofuranu při 0 °C přidá k 8 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Při teplotě místnosti se přidá trochu vody, potom IN kyselina chlorovodíková se zahustí a zbytek se třikrát extrahuje ethylacetátem. Po sušení a zahuštění se surový produkt čistí za eluce ethylacetátem pomocí chromatografie na silikagelu. Z příslušných frakcí se získá 3,0 g produktu, který se krystalizuje z diizopropyletheru, teplota tání 78 až 80 °C.
b) 0,49 g (1,2 mmol) výše uvedeného alkoholu se v 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu přidá k 216 mg (5,4 mmol) hydridu sodného a směs se 30 minut zahřívá na 80 až 90 °C. Při 60 °C se potom přidá 0,4 ml (4 mmol) 2-methoxyethylbromid a směs se 2 hodiny zahřívá na 110 °C. Po čištění surového produktu pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí heptan/ethylacetát 1:1 se získá 70 mg olejovité sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 39
Amid kyseliny 2-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-methylN-fenethyloctové
-44CZ 293681 B6
1.58 g (3,25 mmol) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-octové (příklad 32b) se v 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti za míchání přidá k 0,975 g (6 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a směs se míchá 1 hodinu při 60-70 °C. K polovině tohoto roztoku se potom při teplotě místnosti přidá roztok 0,26 ml (1,8 mmol) Nmethyl-2-fenylethylaminu a 0,25 ml (1,8 mmol) triethylaminu v tetrahydrofuranu a směs se 2 hodiny zahřívá 60 až 70 °C. Po zpracování se tento surový produkt čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí heptan/ethylacetát 1:1. Z příslušných frakcí se získá 0,7 g sloučeniny uvedené v názvu, která se krystalizuje z diizopropyletheru, získá se sloučenina o teplotě tání 106 až 107 °C.
Příklad 40
Hydrochlorid amidu kyseliny 2-[(6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)octové
xHCI
Ke druhé polovině aktivované karboxylové kyseliny z příkladu 39 se přidá 0,25 ml (1,8 mmol) N-methyl-2-(2-pyridyl)ethylaminu a 0,25 ml (1,8 mmol) triethylaminu v 30 ml tetrahydrofuranu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. 0,65 g se po zpracování krystalizuje z vodné kyseliny chlorovodíkové po ochlazení; teplota tání 140 až 143 °C.
Příklad 41
Ethylester kyseliny {2-[(6-Butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]ethoxy}octové
-45CZ 293681 B6
a) 6-Butoxy-2,2-dimethylchrornan-4-on
K suspenzi 9,0 g (0,3 mol) 80% hydridu sodného v 500 ml dimethylformamidu se přikape roztok 50 g (0,26 mol) 2,2-dimethyl-6-hydroxychroman-4-onu (příklad 28a) v 500 ml dimethylformamidu. Po 90 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 49 g (0,265 mol) jodbutanu a směs se míchá dalších 90 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá voda a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se několikrát promyje 5M hydroxidem sodným, zpracuje se pomocí aktivního uhlí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Získá se 57,6 g 6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-onu.
b) 6-Butoxy-2,2-dimethylchroman-4-onoxim
K roztoku 43,7 g (0,628 mol) hydroxylamoniumchloridu a 51,5 g (0,628 mol) octanu sodného v 420 ml se při 60 °C přikape během 30 minut roztok 52,0 g (0,21 mol) 6-butoxy-2,2dimethylchroman-4-onu v 420 ml ethanolu a tři hodiny se zahřívá na 60 °C. Olejovitý produkt se zpracuje a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Po sušení organické vrstvy nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu se získá 55,5 g 6-butoxy-2,2-dimethylchróman-4-onoximu, který se krystalizuje mícháním s petroletherem.
c) 4-Amino-6-butoxy-2,2-dimethylchroman
Roztok 30 g 6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-onoximu v 500 ml methanol, 500 ml tetrahydrofuranu a 30 ml roztoku amoniaku se opatrně 8 hodin hydrogenuje na Raneyově niklu. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření ve vakuu se získá 20,5 g 4-amino-6-butoxy-2,2-dimethylchroman.
d) 6-Butoxy—4-(methylsulfonyl)-amino-2,2-dimethylchroman
Reakční směs obsahující 3,0 g (12 mmol) 4-amino-6-butoxy-2,2-dimethylchromanu, 4,9 g (48 mmol) triethylaminu a 1,65 g (14,4 mmol) methansulfonylchloridu v 25 ml tetrahydrofuranu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odpaření se ke zbytku přidá voda a extrahuje se ethylacetátem. Po sušení a odpaření se produkt krystalizuje z petroletheru a získá se 2,25 g 6butoxy-4-(methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman; teplota tání 123 až 127 °C.
e) Ethylester kyseliny 4-[(6-butoxy-2,2-dímethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-octové
K roztoku 1,16 g (29 mmol) hydridu sodného v 80 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se v dusíkové atmosféře za míchání po částech přidá 5,9 g (18 mmol) 6-butoxy-4-(methylsulfonyl)amino-2,2dimethylchromanu směs se míchá 30 minut při 60 až 70 °C. Potom se při 40 °C přikape 2,53 ml (22 mmol) ethylesteru kyseliny bromoctové a směs se zahřívá 120 minut na 110 °C. Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem, suší se, zahustí a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí heptan/ethylacetát 3:1. Požadované frakce se krystalizují z diizopropyletheru; získá se 5,2 g produktu o teplotě tání 124 až 126 °C.
f) 5,2g (12,5 mmol) ethylesteru kyseliny 4-[(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-N-octové se v 100 ml tetrahydrofuranu při 0 °C smísí s 10 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Při teplotě místnosti se přidá trocha vody, potom IN kyseliny chlorovodíková, a zbytek se třikrát extrahuje ethylacetátem. Po sušení a odpaření se získá 4,59 g požadovaného alkoholu, kteiý se krystalizuje z diizopropyletheru; teplota tání 106 až 108 °C.
-46CZ 293681 B6
g) 1,5 g (4 mmol) výše uvedeného alkoholu se zahřívá v 60 ml bezvodého toluenu s 1,9 g (6 mmol) fosfazenové báze-Pl 30 minut při teplotě 80 až 90 °C. Potom se přidá 0,54 g (4,8 mmol) ethylesteru kyseliny bromoctové, směs se 90 minut zahřívá k varu, kontrola pomocí tenkovstvé chromatografie, potom se přidá dalších 1,9 g fosfazenové báze-Pl a 1 ml ethylesteru kyseliny bromoctové a směs se znovu zahřívá k varu 2 hodiny. Po zpracování (zahuštění, vodná kyselina chlorovodíková, ethylacetát, sušení) se zbytek čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí toluen/ethylacetát 15/1 a získá se 670 mg olejovitého produktu.
Příklad 42
Amid kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]methansulfonové
a) 1,37 g (3 mmol) esteru z příkladu 41g se v 50 ml tetrahydrofuranu při 0 °C přidá ke 3 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá trochu vody, potom IN kyseliny chlorovodíkové, zahustí se a zbytek se extrahuje třikrát ethylacetátem. Po sušení a zahuštění se surový produkt čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí heptan/ethylacetát 1/1, po 2 dnech krystalizace při teplotě místnosti se získá 0,77 g olejovitého produktu, teplota tání 70 až 72 °C.
b) Cílová sloučenina se získá, když se 0,623 g (1,5 mmol) výše uvedeného alkoholu míchá v 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu s 80 mg (2 mmol) hydridu sodného 20 min při 80 °C, při teplotě místnosti se přidá 0,6 ml (10,2 mmol) methyljodidu a potom se směs zahřívá 1 hodinu na 95 až 100 °C. Po kontrole pomocí tenkovrstvé chromatografie se přidá dalších 40 mg hydridu sodného a 1 ml methyljodidu a směs se dalších 90 minut zahřívá na 110 až 115 °C. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí heptan/ethylacetát a získá se 85 mg olejovitého produktu.
Příklad 43
Kyselina {2-[(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]ethoxy}octová
0,6 g ethylesteru kyseliny {2-[(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylaminoJethoxyjoctové (příklad 41g) se rozpustí v malém množství methanolu a míchá se při teplotě
-47CZ 293681 B6 místnosti 60 minut s roztokem 3,6 g hydroxidu lithného v 100 ml směsi methanol/voda 3:1. Po zpracování (vodná kyselina chlorovodíková, ethylacetát) se získá 0,44 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pryskyřice, která se nechá několik dní krystalizovat stáním; teplota tání 82 až °C.
Příklad 44
Ethylester kyseliny {3-[(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]propoxy}octové
a) Amid kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-[3-benzyloxypropyl]methansulfonové
K 1,96 g (6 mmol) 6~butoxy-4-(methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu (příklad 4ld) v 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se přidá 320 mg (asi 8 mmol) hydridu sodného a směs se míchá 30 minut při 70 až 80 °C. Při 50 °C se potom přidá 1,26 ml (asi 7,5 mmol) 3-benzyloxy-lpropylbromidu a směs se 3 hodiny zahřívá na 110 °C. Po zpracování (voda, kyselina chlorovodíková) se surový produkt čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí toluen/ethylacetát 5/1 a z příslušných frakcí se získá 2,7 g oleje.
b) Amid kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-[3-hydroxypropyl]methansulfonové
2,5 g výše připravené benzylové sloučeniny se ve směsi tetrahydrofuran/methanol 1:1 hydrogenuje v třepačce na palladiu na uhlí (10%) (spotřeba asi 170 ml vodíku). Katalyzátor se odsaje, roztok se zahustí a zbytek se krystalizuje ze směsi diizopropylether/petrolether 1/2; získá se 1,9 g látky o teplotě tání 69 až 71 °C.
c) 1,6 g (4,15 mmol) výše připraveného alkoholu v 50 ml toluenu se zahřívá s 1,4 g (4,5 mmol) fosfazenové báze-Pl a přidá se 0,54 ml (4,8 mmol) ethylesteru kyseliny bromoctové a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Po zpracování se surový produkt čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí toluen/ethylacetát 15/1. Získá se 0,5 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, která po stání při teplotě místnosti ztuhne, teplota tání 67 až 69 °C.
Příklad 45
Amid kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimethyIchroman-4-yl)-N-[3-(2-hydroxyethoxy)propyl]methansulfonové
-48CZ 293681 B6
1,25 g (2,5 mmol) výše připraveného esteru (příklad 44) se v 40 ml tetrahydrofuranu při 0 °C přidá k 3,5 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá trochu vody, následně IN kyselina chlorovodíková, směs se zahustí a zbytek se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Po sušení a zahuštění se surový produkt čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí heptan/ethylacetát 1/2. Získá se 0,6 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, která se po stání při teplotě místnosti stane voskovitou.
Příklad 46
Kyselina {3-[(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]propoxy}octová
K čirému roztoku 2,4 g hydroxidu lithného ve 100 ml směsi methanol/voda 3:1 se přidá 0,48 g esteru připraveného podle příkladu 45. Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs zahustí, vodný roztok se extrahuje diethyletherem, okyselí se vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, krystalická sraženina se odsaje, promyje vodou a suší. Získá se 0,36 g sloučeniny uvedené v názvu; teplota tání 79 až 81 °C.
Příklad 47
3-[(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-methansulfonylamino]-propylester kyseliny (2morfolin-4-ylethyl)-karbamové
K 0,77 g (2 mmol) amidu kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-[3-hydroxypropyljmethansulfonové (příklad 44b) v 50 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě místnosti přidá 96 mg (2,4 mmol) hydridů sodného a směs se 5 minut zahřívá na 50 °C. Tento roztok se potom ochladí a přikape se k roztoku 347 mg (2,1 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v
-49CZ 293681 B6 ml tetrahydrofuranu a směs se 30 minut zahřívá k varu. Potom se přikape 780 mg (6 mmol) 2aminoethylmorfolinu v 5 ml tetrahydrofuranu směs se 2 hodiny zahřívá k varu, zahustí se, přidá se voda, extrahuje se diethyletherem, etherická vrstva se promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, pH kyselé vrstvy se upraví na 8, extrahuje se ethylacetátem a získá se 0,7 g produktu ve formě pryskyřice.
Příklad 48
Hydrochlorid guanidinu kyseliny 5-[methansulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)amino]pentanové
Směs obsahující 0,5 g (1,4 mmol) kyseliny 5-[methylsulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)aminojpentanové (příklad 10c) a 0,26 g (1,6 mmol) karbonyldiimidazolu v 20 ml tetrahydrofuranu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,45 g (8 mmol) guanidinu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po zahuštění reakční směsi se ke zbytku přidá 50 ml vody a směs se míchá přes noc. Sraženina produktu se odsaje a převede se na hydrochlorid. Získá se 0,2 g hydrochlorid guanidinu kyseliny 5-[methansulfonyl-(2,2,6-trimethylchroman-4-yl)aminojpentanové; teplota tání 190 až 195 °C.
Příklad 49
2-(Benzylmethylamino)ethylester kyseliny [ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4yl)amino]octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se z 310 mg (0,9 mmol) kyseliny [ethylsulfonyl-(6fluor-2,2-dimethylchroman-4—yl)amino]octové a 165 mg (1,0 mmol) 2-(benzylmethylamino)ethanolu získá 270 mg (67 % hmotnostních) 2-(benzylmethylamino)ethylesteru kyseliny [ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové jako pevné látky (teplota tání 130 °C).
-50CZ 293681 B6
Příklad 50
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-(2-ethyl-2Hpyrazol-3-yl)octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se z 380 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny [ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové a 111 mg (1 mmol) 5-amino-lethylpyrazolu získá 440 mg (96 % hmotnostních) amidu kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-(2-ethy]-2H-pyrazol-3-yl)octové jako pevné látky (teplota tání 69 °C).
Příklad 51
Amid kyseliny N-( 1 H-benzoimidazol-2-ylmethyl)-2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se z 420 mg (1,1 mmol) chloridu kyseliny [ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman^l-yl)amino]octové a 220 mg (1 mmol) 2-aminomethylbenzimidazolu získá 470 mg (90 % hmotnostních) amidu kyseliny N-(lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové jako oleje.
Příklad 52
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-izothiazol-5yloctové
-51 CZ 293681 B6
Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se z 380 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny [ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové a 100 mg (1 mmol) 2-aminothiazolu získá 430 mg (96 % hmotnostních) amidu kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2dimethylchroman-4-yI)amino]-N-izothiazol-5-yl-octové jako pevné látky (teplota tání 167 °C).
Příklad 53
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)-amino]-N-(5-methylizoxazol-3-yl)octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se z 380 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny (ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové a 98 mg (1 mmol) 3-amino5-methylizoxazolu získá 425 mg (95 % hmotnostních) amidu kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-(5-methylizoxazol-3-yl)octové jako pevné látky (teplota tání 183 °C).
Příklad 54
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-( 1 H-[ 1,2,4]triazol-3-yl)octové
-52CZ 293681 B6
Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se z 1,1 g (3,0 mmol) chloridu kyseliny [ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové a 210 mg (2,5 mmol) 3aminotriazolu získá 610 mg (60 % hmotnostních) amidu kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-( 1 H-[ 1,2,4]triazol-3-yl)octové jako oleje.
Příklad 55
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-[2-(4methoxy-3-sulfamoylfenyl)ethyl]octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 22 se z 380 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny [ethylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové a 270 mg (1,0 mmol) hydrochloridu 5-(2-aminoethyl)-2-methoxybenzolsulfonamidu získá 140 mg (25 % hmotnostních) amidu kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-[2-(4methoxy-3-sulfamoylfenyl)ethyl]octové jako oleje.
Příklad 56
Amid kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-(2-guanidino-2-oxo-ethyl)methansulfonové
a) Kyselina [(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]octová
Pomocí zmýdelnění ethylesteru kyseliny [(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylaminojoctové (příklad 41 e) se získá požadovaná kyselina; teplota tání 108 až 110 °C.
-53CZ 293681 B6
b) Suspenze 0,77 g (2 mmol) kyseliny [(6-butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]octové a 0,39 g (2,4 mmol) karbonyldiimidazolu v 10 ml tetrahydrofuranu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,59 g (10 mmol) guanidinu a směs se míchá ještě 3 hodiny a potom se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se míchá přes noc s 50 ml vody, získá se krystalický produkt, který se odsaje a suší ve vakuu. Získá se 0,8 g amidu kyseliny N-(6butoxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-(2-guanidino-2-oxoethyl)methansulfonové; teplota tání 112ažll4°C.
Příklad 57
Amid kyseliny N-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-(2-guanidino-2-oxoethyl)ethansulfonové
Analogickým způsobem jako v příkladu 56 se z příslušné kyseliny (příklad 7b) připraví 310 mg (91 % hmotnostních) amidu kyseliny N-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)-N-(2-guanidino2-oxoethyl)ethansulfonové jako pevné látky (teplota tání 192 °C).
Příklad 58
Amid kyseliny 2-[(6-chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]-Nfenethyloctové
a) Amid kyseliny N-(6-chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansuIfonové
-54CZ 293681 B6
Roztok 2,94 g (31 mmol) amidu kyseliny methansulfonové v 12 ml dimethylsulfoxidu se míchá s 0,71 g (24 mmol) 80% hydridu sodného 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá 5,0 g (24 mmol) 6-chlor-2,2-dimethyl-3,4-epoxychromanu (J. Med. Chem. 26, 1983, 1582) a směs se 20 hodin zahřívá na 60 °C. K usazenině se přidá 50 ml vody, míchá se 1 hodinu, sraženina se 5 odsaje a získá se 5,9 g amidu kyseliny N-(6-chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman—4yl)methansulfonové; teplota tání 198 až 202 °C.
b) Methylester kyseliny [(6-chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylaminojoctové
K roztoku 0,33 g (11,3 mmol) 80% hydridu sodného v 25 ml dimethylformamidu se přikape roztok 3,0 g (10 mmol) amidu kyseliny N-(6-chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4yl)methansulfonové v 40 ml dimethylformamidu a směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,53 g (10 mmol) methylesteru kyseliny bromoctové, směs se míchá 15 přes noc při teplotě místnosti a potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát, organická vrstva se odpaří a produkt se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 9/1. Získá se 2,0 g methylesteru kyseliny [(6chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]octové; teplota tání 148 až 150 °C.
c) Kyselina [(6-chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]octová
Pomocí hydrolýzy výše uvedeného methylesteru hydroxidem draselným ve směsi methanol/voda při teplotě místnosti přes noc se získá příslušná kyselina; teplota tání 163 až 167 °C.
d) Roztok 0,5 g (1,37 mmol) kyseliny [(6-chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]octové a 0,27 g (1,65 mmol) karbonyldiimidazolu v 7 ml tetrahydrofuranu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,33 g (2,75 mmol) fenethylaminu a směs se míchá přes noc. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá ethylacetát a promyje se 30 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu se získá 0,56 g amidu kyseliny 2-[(6-chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4yl)methansulfonylamino]-N-fenethyloctové; teplota tání 168 až 170 °C.
Příklad 59
Amid kyseliny 2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]-N-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se získá 420 mg látky.
-55CZ 293681 B6
Příklad 60
Amid kyseliny 2-[(6-chlor-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-yl)methansulfonylamino]N,N-dimethyloctové
Analogickým způsobem jako v příkladu 58 se získá 150 mg sloučeniny o teplotě tání 263 °C.
Příklad 61
Amid kyseliny N-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman4-yl)-amino]octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se získá 340 mg sloučeniny o teplotě tání 127 až 133 °C.
Příklad 62
Amid kyseliny N-[2-(benzylmethylamino)ethyl]-2-[ethansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimethylchroman-4-yl)amino]octové
Sloučenina se získá analogickým způsobem jako v příkladu 7 zN-benzyl-N-methylethan-1,2diaminu (Arzneim. Forsch. 25, 1975, 1853) a požadované kyseliny (příklad 7c). Po čištění pomocí chromatografíe se získá 280 mg oleje.
-56CZ 293681 B6
Farmakologické testování
IsK kanály člověka, krys nebo morčat se testovaly na oocytech drápatky vodní. Nejprve se oocyty drápatky vodní izolují a pak defolikulují. Potom se do nich injektuje in vitro syntetizovaná IsK kódující RNA. Po 2 až 8 dnech exprese IsK proteinu se technikou dvou mikroelektrod měří IsK proud. Isk kanály se potom pravidelně aktivují 15 sekundovým intervalem napětí -10 mV. Lázeň se proplachuje roztokem o následujícím složení: chlorid sodný 96 mM, chlorid draselný 2 mM, chlorid vápenatý 1,8 mM, chlorid hořečnatý 1 mM, HEPES 5 mM (titrován hydroxidem sodným na pH 7,5). Tyto pokusy se provádějí při teplotě místnosti. Pro získání údajů a analýzu se použije: zesilovač „Geneclamp“ (Axon Instruments, Foster City, USA) a MacLab D/A-měnič a software (ADInstruments, Castle Hill, Austrálie). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testují tak, že se přidají v různých koncentracích do roztoku lázně. Účinek látek se vypočítá jako procentuální inhibice IsK proudu, jakož srovnávací hodnota se získá při měření, když roztok neobsahuje žádnou aktivní látku. Získané hodnoty se pak extrapolují Hillovou rovnicí za získání IC5o inhibiční koncentrace každé sloučeniny.
Literatura:
A. E. Busch, H. -G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. Sůpbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg a F. Lang; „Inhibition of both exogenously expressed IsK and endogenous K~ channels inXenopus oocytes by isosorbide dinitrate“·, J. Physiol. 491 (1995), 735-741;
T. Takumi, H. Ohkubo a S. Nakanishi; “Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gatedpotassium current“', Science 242 (1989), 1042-1045;
M. D. Varnum, A. E. Busch, C. T. Bond, J. Maylie und J. P. Adelman; „ The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase“; C. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90 (1993), 115281-1532.
Popsaným způsobem byly pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu za použití lidského Isk proteinu stanoveny následující hodnoty IC50:
Sloučenina IC50 [μΜ]
Příklad 4 1,0
Příklad 9 1,6
Příklad 10 0,79
Příklad 14 0,18
Příklad 17 « 1
Příklad 21 0,046
Příklad 22 0,67
Příklad 23 0,55
Příklad 24 1,0
Příklad 25 0,45
Příklad 27 2,1
Příklad 28 0,47
Příklad 29 < 1
Příklad 31 0,28
Příklad 32 0,25
Příklad 34 ~0,7
Příklad 38 1,42
Příklad 39 0,31
Příklad 40 0,35
Příklad 42 0,34
Příklad 43 7,8
-57CZ 293681 B6
Tabulka - pokračování
Sloučenina IC50 [μΜ]
Příklad 45 0,45
Příklad 47 0,75
Příklad 49 0,083
Příklad 54 0,83
Příklad 56 3,4
Příklad 58 0,5
Příklad 59 <0,1
Příklad 61 < 1
Příklad 62 < 1
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli selektivně brzdí K+(cAMP)-kanály resp. IKs-kanály. Kvůli této vlastnosti mohou být, kromě použití jako léčiva v humánní a veterinární medicíně, použity také jako prostředek pro biochemický výzkum, vzhledem k jejich vlivu na draslíkové kanály, jakož i pro diagnostické účely, a dále mohou být použity jako meziprodukty při přípravě dalších léčiv.

Claims (19)

1. Chromany obecného vzorce I,
R4 V° R5 1 / ^R3 Y/B Jč^r9 Ró 1 Γ T (i)’ r7^ ψ r2 R1 R8 kde: R'aR2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová
skupina, heptafluorpropylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
-58CZ 293681 B6 nebo R1 a R2 jsou dohromady alkylenová skupina obsahující alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku;
R3 je skupina Rl0-CnH2n-NR’ *- nebo skupina R10-CnH2nkde jedna methylenová skupina ve skupinách CnH2n může být nahrazena skupinou -O-, skupinou —CO—, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -SCb- nebo skupinou -NRI2a-;
Rl2a je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
R10 je atom vodíku, methylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina nebo heptafluorpropylová skupina;
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;
R11 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;
nebo
R10 a R11 dohromady tvoří vazbu, pokud n není menší než 3;
R4 je skupina Rl3-CrH2-Z-CqH2q-;
q je 0,1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8;
r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
Z je skupina -CO-NR14-, skupina-OCO-NR14-, skupina -O-CXH2X-O-, skupina -O-CxH2x-NR14-, skupina -0-CxH2x-CO-0, skupina -CO-0-CxH2x-O- nebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-, kde jsou možné oba způsoby připojení;
x je 2, 3 nebo 4;
R14 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -CyH2y-OR12b, skupina -CyH2y-N(R12b)2;
R12b atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina;
y je 2 nebo 3;
R13je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NRI5R16, skupina -CONR15R16, skupina -C(=NR17)NR15R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku,
-59CZ 293681 B6 kde jsou fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
RlsaR16 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupina -CzH2Z-fenyl, kde z je 0, 1 nebo 2, kde je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
nebo
R15 a R16 dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna CH2skupina může být nahrazena skupinou -O-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R5, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, skupina -N3, nitroskupina, skupina -YCsH2s-R18 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO-, skupina -CO-O-, skupina -O-CO-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -SO2-O-, skupina -SO2NR10c, skupina -NR10cnebo skupina -CONRl0c-;
RIOc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
s je 0,1,2, 3, 4, 5 nebo 6;
R18je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina nebo fenylová skupina, kde pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina a fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, amino
-60CZ 293681 B6 skupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methox} skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R9 je atom vodíku, skupina OR10d nebo skupina OCOR10d;
R10d je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
B je atom vodíku;
nebo
R9 a B dohromady tvoří vazbu;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
2. Chromany vzorce I podle nároku 1, obecného vzorce I kde:
R1 aR2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;
nebo R1 a R2 jsou dohromady alkylenová skupina obsahující 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;
R3 je skupina R10-CnH2n-;
R10 je methylová skupina, trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina;
n je 0, 1 nebo 2;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
r je 0,1,2,3,4, 5,6, 7 nebo 8;
Z je skupina-CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-O-, skupina-O-CxH2x-NR14-, skupina -O-CxH2x-CO-O, skupina -CO-O-CxH2x-O- nebo skupina -CO-O-CxH2x-NR’4-, kde jsou vždy možné oba způsoby připojení;
x je 2, 3 nebo 4;
R14 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -CyH2y-ORI2b, skupina -CyH2y-N(R12b)2;
R12b atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina;
-61 CZ 293681 B6 y je 2 nebo 3;
R13 je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -NR15R16, skupina -CONR15R16, skupina -C(=NR17)NR15R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
nebo
R15 a R16 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupina -CzH2z-fenyl, kde z je 0, 1 nebo 2 a fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
nebo
R15 a R16 dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna CH2skupina může být nahrazena skupinou -O-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
R17 atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku;
R5, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-CsH2s-R18 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO-, skupina -CO-O-, skupina -Ό-CO-, skupina -Sskupina-SO-, skupina-SO2-, skupina-SO2-O-, skupina-SO2NRl0c, skupina-NR10cnebo skupina -CONR10c-;
R10c je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1,2 nebo 3 atomy uhlíku;
s je 0,1,2,3,4,5 nebo 6;
R18 je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, skupina
-62CZ 293681 B6
-COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, nebo fenylová skupina, kde pyridylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R9 je atom vodíku nebo skupina OR10d;
R10d je atom vodíku nebo methylová skupina;
B je atom vodíku;
nebo
R9 a B dohromady tvoří vazbu;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
3. Chromany podle nároků 1 a 2 vzorce I, kde
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R1 a R2 jsou dohromady alkylenová skupina obsahující 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R3 je skupina R10CnH2h~;
R10 je methylová skupina, trifluormethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina;
n je 0,1 nebo 2;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1, 2, 3 nebo 4;
r je 0,1,2 nebo 3;
Z je skupina -CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-O-, skupina -O-CxH2x-NR14-, skupina -O-CxH2x-CO-O, skupina -CO-O-CxH2x-O- nebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-, ve kterých jsou vždy možné oba způsoby připojení;
-63CZ 293681 B6 x je 2 nebo 3;
R14 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R13 je methylová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6 nebo Ί atomů uhlíku, skupina -NR*’R16, skupina -C(=NR17)NR15R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, která obsahuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminoskupinu;
R15 a R16 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomů uhlíku nebo -CzH2z-fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
nebo
RlsaR16 dohromady tvoří řetězec obsahující 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna skupina -CH2- může být nahrazena skupinou -O-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R5aR6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-CsH2s-R18 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO-, skupina -SO2- nebo -CONR10c-;
RIOc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
s je 0,1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R18 je atom vodíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, 1-piperidylová skupina, 1—pyrrolidi
-64CZ 293681 B6 nylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, kde pyridylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R7aR8 jsou atom vodíku;
R9 je atom vodíku nebo skupina ORI0d;
RIOd je atom vodíku nebo methylová skupina;
B je atom vodíku;
nebo
R9 a B dohromady tvoří vazbu;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
4. Chromany podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde
R*aR2 jsou methylová skupina;
R3 je methylová skupina nebo ethylová skupina;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1, 2, 3 nebo 4;
r je 0, 1, 2 nebo 3;
Z je skupina -CO-NR14-;
skupina -OCO-NR14-;
skupina -O-CxH2x-NR14- nebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-;
x je 2 nebo 3;
R14 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R13 je methylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde je fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethyl
-65CZ 293681 B6 aminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
R6 je atom fluoru, atom chloru, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, skupina -Y-CSH2S-R18 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO- nebo skupina -CONRl0c;
R10c je atom vodíku nebo methylová skupina;
s je 1,2, 3, 4 nebo 5;
R je atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R7aR8 jsou atom vodíku;
R9 je atom vodíku;
B je atom vodíku;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
5. Chromany podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde:
R1 a R2 jsou methylová skupina;
R3 je methylová skupina nebo ethylová skupina;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1, 2, 3 nebo 4;
r je 0, 1,2 nebo 3;
Z je skupina-CO-NR14-, skupina-OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-NR14- nebo
-66CZ 293681 B6 skupina -CO-O-CxH2x-NR14-;
x je 2 nebo 3;
R14 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R13 je methylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6. 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, kde je fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
R6 je atom fluoru, atom chloru, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, skupina -Y-CsH2s-R18 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO- nebo skupina -CONRI0c-;
RIOc je atom vodíku nebo methylová skupina;
s je 1,2, 3,4 nebo 5;
R18 je atom vodíku, trifluormethylová skupina, nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R7 a R8 jsou atom vodíku;
R9 je hydroxyskupina;
B je atom vodíku;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
6. Chromany podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde
R1 aR2 jsou methylová skupina;
-67CZ 293681 B6
R3 je methylová skupina nebo ethylová skupina;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1,2, 3 nebo 4;
r je 0, 1, 2 nebo 3;
Z je skupina -CO-NR14skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-NR14- nebo skupina -CO-0-CxH2x-NR14-;
x je 2 nebo 3;
R14 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R13 je methylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze sady, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
R17 atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
R6 je atom fluoru, atom chloru, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, skupina -Y-CsH2s-R18 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -O-, skupina -CO- nebo skupina -CONR10c-;
RIOc je atom vodíku nebo methylová skupina;
s je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R18 je atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná s 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;
-68CZ 293681 B6
R7 a R8 jsou atom vodíku;
R9aB dohromady tvoří vazbu;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
7. Chromany podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli pro použití jako léčiva.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli jako účinné látky, spolu s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči a přísadami a popřípadě s další jednou nebo více farmakologicky účinnými látkami.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léků s účinkem blokujícím K+ kanál k léčbě nebo profylaxi onemocnění zprostředkovaných K+ kanálem.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro inhibici vylučování žaludečních šťáv.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi žaludečních vředů nebo vředů intestinálního traktu.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi refluxní esofagitidy.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi průjmových onemocnění.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi všech typů arytmií, včetně atriální, ventrikulámí a supraventrikulámí arytmie.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi poruch srdečního rytmu, které se mohou odstranit prodloužením akčního potenciálu.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi atriální fibrilace nebo atriálního kmitání.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi „reentry“ arytmií nebo zabránění náhlé srdeční smrti způsobené kmitáním komor.
18. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi srdeční nedostatečnosti.
-69CZ 293681 B6
19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro inhibici stimulovaného vylučováni žaludečních šťáv, pro léčbu nebo profylaxi žaludečních vředů nebo vředů intestinálního traktu, 5 refluxní esofagitidy, průjmových onemocnění, pro léčbu nebo profylaxi arytmií, včetně atriálních, ventrikulámích a supraventrikulámích arytmií, atriální fibrilace a atriálního kmitání a „reentry“ arytmií nebo k zabránění náhlé srdeční smrti způsobené kmitáním komor.
CZ19983069A 1997-09-26 1998-09-24 Chromany substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv, jakož i farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ293681B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742509A DE19742509A1 (de) 1997-09-26 1997-09-26 Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ306998A3 CZ306998A3 (cs) 1999-04-14
CZ293681B6 true CZ293681B6 (cs) 2004-06-16

Family

ID=7843709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983069A CZ293681B6 (cs) 1997-09-26 1998-09-24 Chromany substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv, jakož i farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5955607A (cs)
EP (1) EP0905131B1 (cs)
JP (1) JP4279920B2 (cs)
KR (1) KR19990030119A (cs)
CN (1) CN1212964A (cs)
AR (1) AR013518A1 (cs)
AT (1) ATE215942T1 (cs)
AU (1) AU741810B2 (cs)
BR (1) BR9803974A (cs)
CA (1) CA2249074A1 (cs)
CZ (1) CZ293681B6 (cs)
DE (2) DE19742509A1 (cs)
DK (1) DK0905131T3 (cs)
ES (1) ES2175582T3 (cs)
HR (1) HRP980527B1 (cs)
HU (1) HU224029B1 (cs)
ID (1) ID20968A (cs)
IL (1) IL126279A (cs)
MY (1) MY119575A (cs)
NO (1) NO319563B1 (cs)
NZ (1) NZ332029A (cs)
PL (1) PL328855A1 (cs)
PT (1) PT905131E (cs)
RU (1) RU2208611C2 (cs)
SI (1) SI0905131T1 (cs)
SK (1) SK282955B6 (cs)
TR (1) TR199801902A2 (cs)
TW (1) TW517053B (cs)
ZA (1) ZA988790B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19742508A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19748469A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1109801A1 (en) * 1998-09-04 2001-06-27 The Procter & Gamble Company Substituted dihydrobenzopyrans useful as antiarrhythmic agents
DE19858253A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
US8225458B1 (en) 2001-07-13 2012-07-24 Hoffberg Steven M Intelligent door restraint
US7368582B2 (en) 2003-10-17 2008-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3737195A1 (de) * 1987-11-03 1989-05-18 Bayer Ag Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5428031A (en) * 1991-12-03 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Methods of treating cardiac arrhythmia
SK283837B6 (sk) * 1996-05-15 2004-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Chrómany, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
DE19706675A1 (de) * 1997-02-20 1998-08-27 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
HU224029B1 (hu) 2005-05-30
HRP980527B1 (en) 2002-12-31
PL328855A1 (en) 1999-03-29
NZ332029A (en) 2000-04-28
IL126279A0 (en) 1999-05-09
HRP980527A2 (en) 1999-06-30
RU2208611C2 (ru) 2003-07-20
US5955607A (en) 1999-09-21
MY119575A (en) 2005-06-30
TR199801902A3 (tr) 1999-04-21
HU9802156D0 (en) 1998-11-30
AU8708398A (en) 1999-04-15
CA2249074A1 (en) 1999-03-26
TW517053B (en) 2003-01-11
ZA988790B (en) 1999-03-26
TR199801902A2 (xx) 1999-04-21
SK131998A3 (en) 1999-06-11
CN1212964A (zh) 1999-04-07
ID20968A (id) 1999-04-01
ATE215942T1 (de) 2002-04-15
DK0905131T3 (da) 2002-07-15
SI0905131T1 (en) 2002-10-31
ES2175582T3 (es) 2002-11-16
CZ306998A3 (cs) 1999-04-14
JP4279920B2 (ja) 2009-06-17
NO984475D0 (no) 1998-09-25
IL126279A (en) 2002-08-14
KR19990030119A (ko) 1999-04-26
EP0905131B1 (de) 2002-04-10
HUP9802156A2 (hu) 2001-04-28
DE19742509A1 (de) 1999-04-01
BR9803974A (pt) 2000-05-09
NO319563B1 (no) 2005-08-29
EP0905131A1 (de) 1999-03-31
AU741810B2 (en) 2001-12-13
HUP9802156A3 (en) 2001-05-28
NO984475L (no) 1999-03-29
SK282955B6 (sk) 2003-01-09
JPH11158170A (ja) 1999-06-15
PT905131E (pt) 2002-09-30
AR013518A1 (es) 2000-12-27
DE59803704D1 (de) 2002-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6221866B1 (en) Indanyl-substituted benzenecarboxamides, processes for their preparation, their use as a medicament, and pharmaceutical formulations containing them
JP4422222B2 (ja) スルホンアミド置換クロマン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤
CZ293681B6 (cs) Chromany substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv, jakož i farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP4331809B2 (ja) スルホンアミド置換−５員縮合環化合物、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤
ES2234044T3 (es) Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio.
SK284859B6 (sk) Benzopyránové deriváty substituované sulfónamidovou skupinou, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
US6333349B1 (en) Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
US6087399A (en) Sulfonamide-substituted compounds, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and a medicament comprising them
MXPA98001121A (en) Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060924