KR19990030119A - 설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 약제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 약제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제 Download PDF

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요아힘 브렌델
우베 게를라흐
한스 요헨 랑
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로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
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Abstract

청구항에 정의된 치환체를 가지는 화학식 1의 화합물은 심혈관 질환, 특히 부정맥의 예방 및 치료용 약제, 위장관부 궤양 치료용 약제 또는 설사 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 탁월한 유효 성분이다.
화학식 1

Description

설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 약제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제
본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 제조방법 및 용도, 특히 약제에서의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) 및 B는 하기에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 개방되는 칼륨 채널 또는 IKs채널에 영향을 미치며, 예를 들면 심혈관 질환, 특히 부정맥의 예방과 치료, 위장관부 궤양의 치료 또는 설사 질환의 치료를 위한 약제학적 활성 화합물로서 매우 적합하다.
약제화학 분야에서, 최근 4-아실아미노크로만 유도체류가 집중적으로 연구되고 있다. 이러한 종류 중에서 가장 두드러진 대표적인 예가 화학식 A의 크로마칼림이다(문헌 참조; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194).
화학식 A
크로마칼림과 그외의 관련된 4-아실아미노크로만 유도체는 평활근 조직에서 이완 작용을 하는 화합물로서, 혈관 근육을 이완시킴으로써 상승되어 있던 혈압을 낮추는 데 사용되며 기도의 평활근 조직을 이완시킴으로써 천식을 치료하는 데 사용된다. 이러한 모든 제제들이 세포 수준(예를 들면, 평활근 세포)에서 작용하여 특정한 ATP-민감성 K+채널을 개방시킨다는 것은 일반적인 사실이다. K+이온의 유출에 의해 야기되는 세포 내의 음전하의 증가(과분극)는 부차적인 메카니즘을 통해 세포내 Ca2+농도를 증가시켜 세포가 활성화(예를 들면, 근육 수축)되는 것을 방해한다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 그 중에서도 아실아미노 그룹을 설포닐아미노 작용기로 대체시킴으로써, 아실아미노 유도체와 구조적으로 상이하다. 크로마칼림(화학식 A) 및 유사체인 아실 아미노 화합물은 ATP-민감성 K+채널 개방제로서 작용하는 데 반해, 설포닐아미노 구조를 가지는 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 이러한 K+(ATP) 채널에 대해 개방작용을 나타내지는 않지만, 놀랍게도 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 개방되며 언급된 K+(ATP) 채널과는 근본적으로 다른 K+채널에 대해 강력하면서도 특이적인 차단(폐쇄) 작용을 나타낸다. 보다 최근의 조사에서, 결장 조직에서 확인된 이러한 K+(cAMP) 채널이 심근에서 확인된 IKs채널과 매우 유사하거나, 심지어 동일한 것으로 나타났다. 사실상, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 기니아 피그 심근세포 중의 IKs채널 및 제노푸스 난모세포(Xenopus oocyte)에서 발현되는 IsK채널에 대해 강력한 차단 활성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물은 K+(cAMP) 채널 또는 IKs채널을 차단시킴으로써 생체에서 치료 효능이 높은 약리학적 작용을 나타낸다. 앞에서 언급한 크로마칼림 또는 아크릴아미노크로만 유도체와는 달리, 4-설포닐아미노크로만 구조를 갖는 화합물은 구조 및 생물학적 활성 둘 다에서 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물과 현저하게 다르며, 이것 또한 문헌에 기술되어 있다. 따라서, EP-A 제315 009호에는 혈전방지 특성 및 항알러지 특성으로 특징지워지는, 4-페닐설포닐아미노 구조를 갖는 크로만 유도체가 기술되어 있다. EP-A 제389 861호와 JP 제01294677호에는 K+(ATP) 채널의 활성화를 통해 항고혈압제로 작용하는, 사이클릭 4-설포닐아미노 그룹(예를 들면, 화학식 B의 화합물)을 가지는 3-하이드록시크로만 또는 크로멘 유도체가 기술되어 있다. EP-A 제370 901호에는 CNS 작용을 갖는, N원자의 나머지 원자가가 수소원자를 함유하는 4-설포닐아미노 그룹을 가지는 3-하이드록시크로만 또는 크로멘 유도체가 기술되어 있다. 또한, 4-설포닐아미노크로만 유도체가 문헌(참조; Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(1996), 769-773: N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors and in FEBS Letters 396(1996), 271-275: Specific blockade of slowly activating IsKchannels by chromanols... and Pflugers Arch.- Eur. J. Physiol. 429(1995), 517-530: A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K+conduction)에 기술되어 있다.
화학식 B
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식에서,
R(1) 및 R(2)는 각각 독립적으로 수소, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이거나,
R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 알킬렌 쇄를 형성하고,
R(3)은 R(10)-CnH2n-NR(11)- 또는 R(10)-CnH2n-이며
[여기서, CnH2n그룹 중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR(12a)-(여기서, R(12a)는 수소, 메틸 또는 에틸이다)로 대체될 수 있고,
R(10)은 수소, 메틸, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, CF3, C2F5또는 C3F7이며,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
R(11)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이거나,
n이 3 이상인 경우, R(10)과 R(11)이 함께 직접 결합을 형성한다],
R(4)는 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
{여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며,
Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-O-, -O-CxH2x-NR(14)-, -O-CxH2x-CO-O-, -CO-O-CxH2x-O- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고
[여기서, 각각의 경우에 있어서, 두 방향의 결합이 가능하고, x는 2, 3 또는 4이며, R(14)는 수소, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, -CyH2y-OR(12b)-, -CyH2y-NR(12b)2이다(여기서, R(12b)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, y는 2 또는 3이다)],
R(13)은 H, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다
[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
R(15) 및 R(16)은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3, 또는 4의 알킬 또는 -CzH2z-페닐이거나(여기서, z는 0, 1 또는 2이고, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다),
R(15)와 R(16)이 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄를 형성하며(여기서, 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있다),
R(17)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다]},
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2H5, -C3F7, -N3, -NO2, -Y-CsH2s-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- 또는 -CONR(10c)-이고(여기서, R(10c)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다), s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R(18)은 수소, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -COOR(21)(여기서, R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다), 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 페닐이다(여기서, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며,
R(9)는 수소, OR(10d) 또는 OCOR(10d)이고(여기서, R(10d)는 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다),
B는 수소이거나
R(9)와 B가 함께 직접 결합을 형성한다.
바람직한 화학식 1의 화합물은
R(1) 및 R(2)가 각각 독립적으로 수소, CF3또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이거나,
R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬렌 쇄를 형성하고,
R(3)이 R(10)-CnH2n-이며(여기서, R(10)은 메틸, CF3또는 C2F5이고, n은 0, 1 또는 2이다),
R(4)가 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
{여기서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며,
Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-O-, -O-CxH2x-NR(14)-, -O-CxH2x-CO-O-, -CO-O-CxH2x-O- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고[여기서, 각각의 경우에 있어서, 두 방향의 결합이 가능하고, x는 2, 3 또는 4이며, R(14)는 수소, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, -CyH2y-OR(12b)-, -CyH2y-NR(12b)2이다(여기서, R(12b)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, y는 2 또는 3이다)],
R(13)은 H, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다
[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
R(15) 및 R(16)은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3, 또는 4의 알킬 또는 -CzH2z-페닐이거나(여기서, z는 0, 1 또는 2이고, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다),
R(15)와 R(16)이 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄를 형성하며(여기서, 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3) 또는 -N(벤질)로 대체될 수 있다),
R(17)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다]},
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -NO2, -Y-CSH2S-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10C)-, -NR(10C)- 또는 -CONR(10C)-이고(여기서, R(10C)는 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다), s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R(18)은 수소, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬, -COOR(21)(여기서, R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다), 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 피리딜, 이미다졸릴 또는 페닐이다(여기서, 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며,
R(9)가 수소 또는 OR(10d)이고(여기서, R(10d)는 수소 또는 메틸이다),
B가 수소이거나,
R(9)와 B가 함께 직접 결합을 형성하는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R(1) 및 R(2)가 각각 독립적으로 수소, CF3또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나,
R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2, 3, 4 또는 5의 알킬렌 쇄를 형성하고,
R(3)이 R(10)-CnH2n-이며(여기서, R(10)은 메틸, CF3또는 C2F5이고, n은 0, 1 또는 2이다),
R(4)가 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
{여기서, q는 1, 2, 3 또는 4이고,
r은 0, 1, 2 또는 3이며,
Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-O-, -O-CxH2x-NR(14)-, -O-CxH2x-CO-O-, -CO-O-CxH2x-O- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고(여기서, 각각의 경우에 있어서, 두 방향의 결합이 가능하고, x는 2 또는 3이며, R(14)는 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬이다),
R(13)은 CH3, CF3, C2F5, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다
[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
R(15) 및 R(16)은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3, 또는 4의 알킬이거나, R(15)와 R(16)이 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄를 형성하며(여기서, 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있다),
R(17)은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다]},
R(5) 및 R(6)이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -NO2, -Y-CSH2S-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO-, -SO2- 또는 -CONR(10C)-이고(여기서, R(10C)는 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다), s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R(18)은 수소, CF3, C2F5, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬, 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 피리딜, 이미다졸릴 또는 페닐이다(여기서, 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며,
R(7) 및 R(8)이 수소이고,
R(9)가 수소 또는 OR(10d)이며(여기서, R(10d)는 수소 또는 메틸이다),
B가 수소이거나,
R(9)와 B가 함께 직접 결합을 형성하는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R(1) 및 R(2)가 메틸이고,
R(3)이 메틸 또는 에틸이며,
R(4)가 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
[여기서, q는 1, 2, 3 또는 4이고,
r은 0, 1, 2 또는 3이며,
Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-NR(14)- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고(여기서, x는 2 또는 3이고, R(14)는 수소 또는 메틸이다),
R(13)은 CH3, CF3, -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다(여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다)],
R(5)가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, F, Cl, 메톡시 또는 에톡시이며,
R(6)이 F, Cl, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, -CF3, -Y-CSH2S-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO- 또는 -CONR(10C)-이고(여기서, R(10C)는 수소 또는 메틸이다), s는 1, 2, 3, 4 또는 5이며, R(18)은 수소, CF3또는 페닐이다(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고,
R(7) 및 R(8)이 수소이며,
R(9)가 수소이고,
B는 수소인 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 또한
R(1) 및 R(2)가 메틸이고,
R(3)이 메틸 또는 에틸이며,
R(4)가 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
[여기서, q는 1, 2, 3 또는 4이고,
r은 0, 1, 2 또는 3이며,
Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-NR(14)- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고(여기서, x는 2 또는 3이고, R(14)는 수소 또는 메틸이다),
R(13)은 CH3, CF3, -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다(여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다)],
R(5)가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, F, Cl, 메톡시 또는 에톡시이며,
R(6)이 F, Cl, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, -CF3, -Y-CSH2S-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO- 또는 -CONR(10C)-이고(여기서, R(10C)는 수소 또는 메틸이다), s는 1, 2, 3, 4 또는 5이며, R(18)은 수소, CF3또는 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고,
R(7) 및 R(8)이 수소이며,
R(9)가 OH이고,
B가 수소인 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 또한
R(1) 및 R(2)가 메틸이고,
R(3)이 메틸 또는 에틸이며,
R(4)가 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
[여기서, q는 1, 2, 3 또는 4이고,
r은 0, 1, 2 또는 3이며,
Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-NR(14)- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고(여기서, x는 2 또는 3이고, R(14)는 수소 또는 메틸이다),
R(13)은 CH3, CF3, -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다(여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다)],
R(5)가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, F, Cl, 메톡시 또는 에톡시이며,
R(6)이 F, Cl, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, -CF3, -Y-CSH2S-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO- 또는 -CONR(10C)-이고(여기서, R(10C)는 수소 또는 메틸이다), s는 1, 2, 3, 4 또는 5이며, R(18)은 수소, CF3또는 페닐이다(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고,
R(7) 및 R(8)이 수소이며,
R(9)와 B가 함께 직접 결합을 형성하는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
알킬 라디칼 및 알킬렌 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 화학식 CrH2r, CqH2q, CnH2n및 CsH2s의 알킬렌 라디칼에도 적용된다. 알킬 라디칼과 알킬렌 라디칼이 치환되거나 다른 라디칼(예를 들면, 알콕시 라디칼 또는 알킬머캅토 라디칼 또는 불화 알킬 라디칼)에 함유되는 경우에도 이들 라디칼들은 직쇄 또는 측쇄 라디칼일 수 있다. 알킬 라디칼의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실이 있다. 이러한 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼(예를 들면, 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 2,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 2,2-디메틸-1,3-프로필렌, 1.6-헥실렌 등)이 알킬렌 라디칼의 예이다.
탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클은 특히, 방향족 시스템 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐이다.
특히 바람직한, N-함유 헤테로사이클은 피롤릴, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐이다.
티에닐은 2-티에닐와 3-티에닐 둘 다를 나타낸다.
일치환된 페닐 라디칼은 2-, 3- 또는 4-위치에서 치환되거나, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-위치에서 이치환된다. 이는 N-함유 헤테로사이클 또는 티오펜 라디칼에 대해서도 상응하게 적용된다.
라디칼을 이치환하는 경우에 있어서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
라디칼 R(1) 및 R(2)가 함께 알킬렌 쇄인 경우, 이러한 라디칼들이 이들을 함유하는 탄소원자와 함께 화학식 1에서 6원 환과 공유하는 한 개의 탄소원자를 가지는 환을 형성하므로 스피로 화합물이 존재하게 된다. R(9)와 B가 함께 결합되는 경우에는 2H-크로멘 모 구조가 존재한다. R(10) 및 R(11)이 함께 결합되는 경우, R(10)-CnH2n-NR(11)- 그룹은 바람직하게는 질소원자를 통해 결합된 질소 헤테로사이클이다. R(10) 및 R(11)이 함께 결합되고 R(10)-CnH2n-NR(11)- 그룹이 질소원자를 통해 결합된 질소 헤테로사이클인 경우, 이러한 질소 헤테로사이클은 바람직하게는 4원 환이거나 4원 환보다 더 큰 환(예를 들면, 5원 환, 6원 환 또는 7원 환)이다.
화학식 1의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 헤테로사이클을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 생리학적으로 또는 독물학적으로 허용될 수 있는 염, 특히 약제학적으로 이용할 수 있는 염을 포함한다. 따라서, 산성 그룹(예를 들면, 하나 이상의 COOH 그룹)을 갖는 화학식 1의 화합물은 예를 들면, 알칼리 금속염(바람직하게는 나트륨염, 칼륨염)으로서 사용되거나 알칼리성 토금속염(예를 들면, 칼슘염 또는 마그네슘염)으로서 사용되거나 암모늄염(예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산과의 염)으로서 사용될 수 있다. 하나 이상의 염기성(즉, 양성자화 될 수 있는) 그룹을 갖거나 하나 이상의 염기성 헤테로사이클릭 환을 함유하는 화학식 1의 화합물은 무기산이나 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염(예를 들면, 염산염, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸말레이트, 말레이트, 글루코네이트 등)의 형태로 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물이 분자 안에 산성 그룹과 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 기술된 염 형태 뿐만 아니라, 이른바 베타인이라고 불리우는 내부 염(internal salt)을 포함한다. 염은 통상적인 과정(예를 들면, 용매 또는 분산제 속에서 산 또는 염기와 혼합시킴으로써)에 따라 화학식 1의 화합물로부터 수득하거나, 대안적으로 음이온교환에 의해 다른 염으로부터 수득할 수 있다.
적절하게 치환시키는 경우에 있어서, 화학식 1의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이들은 서로 독립적으로 S배위 또는 R배위를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 입체이성체[예를 들면, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 두가지 이상의 입체이성체(예를 들면, 에난티오머 및/또는 부분입체이성체)의 혼합물]를 목적하는 비율로 포함한다. 따라서, 본 발명은 에난티오머, 예를 들면 좌선성 및 우선성 대장체(antipode) 둘 다로서 에난티오머적으로 순수한 형태 및 두 가지 에난티오머가 상이한 비율로 혼합된 혼합물 형태 또는 라세미체 형태에 관한 것이다. 시스/트랜스 이성화가 존재하는 경우, 본 발명은 시스형과 트랜스형 둘 다 및 이러한 형태의 혼합물과 관련된다. 개개의 입체이성체는 경우에 따라 통상적인 방법(예를 들면, 입체선택적 합성)으로 혼합물을 분해시킴으로써 제조할 수 있다. 이동 가능한 수소원자가 존재하는 경우, 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 모든 토토머형을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 상이한 화학적 공정에 의해 제조할 수 있으며, 이에 대해 본 발명에 포함되어 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 예를 들면
a) 화학식 2의 화합물을 자체에 공지되어 있는 방법으로 화학식 3의 설폰아미드 또는 이의 염과 반응시키거나
b) 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 설폰산 유도체와 반응시키거나
c) 화학식 6의 화합물을 자체에 공지되어 있는 방법으로 화학식 7의 알킬화 시약과 반응(소위, 알킬화 반응)시키거나
d) R(5), R(6), R(7) 및 R(8)의 위치가 수소일 경우, 이러한 위치 중의 하나 이상에서 화학식 1의 화합물에 친전자성 치환 반응을 수행하거나
e) 화학식 8의 화합물을 화학식 9, 10 또는 11의 화합물과 반응(말하자면, 에스테르화 또는 아미드화 반응)시키거나
f) 화학식 12의 화합물을 화학식 13 또는 14의 화합물과 반응(말하자면, 알킬화 반응)시키거나
g) 화학식 15의 화합물을 화학식 3의 설폰아미드[여기서, R(3), R(4) 및 M 은 앞에서 정의된 바와 같거나, M은 유리하게는 트리알킬실릴 라디칼(예를 들면, 트리메틸실릴 라디칼)이다]와 반응시켜 화학식 1a의 크로만올을 수득(반응식 1)하거나
h) 화학식 1a의 화합물을 제거 반응을 사용하여 전환시켜 화학식 1b의 화합물을 수득함(반응식 2)으로써 수득된다.
화학식 1
상기 식에서,
R(1) 내지 R(9) 및 B는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서,
R(1) 내지 R(8)은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서,
R(1) 내지 R(8)은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서,
R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) 및 R(9)은 앞에서 정의한 바와 같고,
L은 이핵성 이탈 그룹, 특히 Cl, Br, I, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시이다.
상기 식에서,
R(3) 및 R(4)는 앞에서 정의한 바와 같고,
M은 수소 또는 바람직하게는 등가 금속, 특히 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.
상기 식에서,
R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8) 및 R(9)는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서,
R(3)은 앞에서 정의한 바와 같고,
W는 예를 들면, 불소, 브롬, 1-이미다졸릴과 같은 이핵성 이탈 그룹이며, 특히 염소이다.
상기 식에서,
R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) 및 M은 앞에서 정의한 바와 같다.
R(4)-L
상기 식에서,
R(4) 및 L은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서,
R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), q 및 B는 앞에서 정의한 바와 같다.
R(13)-CrH2r-NHR(14)
R(13)-CrH2r-O-CxH2x-OH
R(13)-CrH2r-NR(14)-CxH2x-OH
상기 화학식 9 내지 11에서,
R(13), R(14), r 및 x는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서,
R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), q 및 B는 앞에서 정의한 바와 같다.
R(13)-CrH2r-O-CxH2x-L
R(13)-CrH2r-N(R14)-CxH2x-L
상기 화학식 13 및 14에서,
R(13), R(14), r, x 및 L은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서,
R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 앞에서 정의한 바와 같다.
과정(a)는 화학식 2의 반응성 비사이클릭 시스템 중의 이탈 그룹이 화학식 3의 설폰아미드 또는 이의 염 중의 하나로 친핵성 치환됨을 나타낸다. 염 형태의 설폰아미드에서 친핵성 및 반응성이 더 높기 때문에, 유리 설폰아미드(화학식 3, M=H)를 사용하는 경우에는 염기의 작용에 의해 유리 설폰아미드로부터 설폰아미드 염(화학식 3, M=금속 양이온)을 생성시키는 것이 바람직하다. 유리 설폰아미드(화학식 3, M=H)를 사용하는 경우에는, 설폰아미드가 염으로 탈양성자화되는 단계가 동일 반응계 내에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 자체로 알킬화되지 않거나 단지 약간 알킬화되는 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 강하게 입체적으로 장애된 아민(예를 들면, 디사이클로헥실아민, N,N-디사이클로헥실에틸아민) 또는 친핵성이 낮은 또다른 강한 질소 염기(예를 들면, DBU(디아자비사이클로운데센), N,N,N'-트리이소프로필구아니딘 등)가 사용된다. 그러나, 통상적으로 사용되는 다른 염기[예를 들면, 3급 부톡사이드 칼륨, 메톡사이드 나트륨, 탄산수소 알칼리 금속, 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, LiOH, NaOH 또는 KOH) 또는 알칼리성 토금속 수산화물(예를 들면, Ca(OH)2)]들이 반응에 사용될 수 있다.
반응은 바람직하게는 용매, 특히 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 테트라메틸우레아(TMU), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 테트라하이드로푸란(THF), 디메톡시에탄(DME) 또는 그외의 에테르와 같은 극성 유기 용매 또는 예를 들면, 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 클로로포름이나 메틸렌 클로라이드 등와 같은 할로겐화 탄화수소 속에서 수행한다. 그러나, 극성 양성자성 용매(예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 또는 이의 올리고머 및 이들의 상응하는 헤미에테르 또는 이들의 에테르) 속에서 반응을 수행할 수 있다. 반응은 또한 이들 용매의 혼합물에서 수행할 수 있다. 그러나, 반응을 용매의 부재하에서 수행할 수도 있다. 반응은 바람직하게는 -10 내지 +140℃, 특히 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도 범위에서 수행한다. 통상적으로, 과정(a)는 상전이 촉매 조건하에서 수행할 수 있다.
화학식 2의 화합물은 문헌에 공지된 방법, 예를 들면, 수소 할라이드 HL(L=Cl, Br,I)의 작용이나 무기산 할라이드(POCl3, PCl3, PCl5, SOCl2, SOBr2)의 작용에 의해, 또는 가시광선이나 자외선 파장 범위의 에너지가 풍부한 광과 같은 라디칼 쇄 개시제의 존재하에서 N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 SO2Cl2(설퍼릴 클로라이드)와 같은 유리 라디칼을 활성시킬 수 있는 할로겐화제 또는 염소나 브롬 원소 를 사용하여 상응하는 크로만 유도체(화학식 2, L=H)를 유리 라디칼 할로겐화시킴으로써, 또는 아조디이소부티로니트릴과 같은 화학적 유리 라디칼 개시제의 사용에 의해 상응하는 알콜(화학식 2, L=-OH)로부터 수득된다.
과정(b)는 자체로 공지되어 있고 흔하게 사용되고 있는, 화학식 5의 반응성 설포닐 화합물, 특히 클로로설포닐 화합물(W=Cl)을 화학식 4의 아미노 유도체와 반응시켜 화학식 1의 상응하는 설폰아미드 유도체를 수득하는 반응을 기술하고 있다. 대체로, 반응은 용매 부재하에서 수행할 수도 있지만, 이러한 유형의 반응들은 대부분의 경우에 있어서 용매를 사용하여 수행한다.
반응은, 예를 들면, 트리에틸아민, 특히 피리딘 및 이의 유사체를 사용하는 경우, 바람직하게는 자체로 용매로서 유리하게 사용될 수 있는 염기의 존재하에서, 바람직하게는 극성 용매를 사용하여 수행한다. 사용되는 용매는 예를 들면, 물, 지방족 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2급 부탄올, 에틸렌 글리콜 및 이의 모노머 및 올리고머 모노알킬 및 디알킬 에테르), 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디알킬화 아미드(예를 들면, DMF, DMA 및 TMU) 및 HMPA이다. 이러한 경우에서 반응은 0 내지 160℃, 바람직하게는 20 내지 100℃에서 수행한다.
화학식 4의 아민은 문헌에 공지된 방법, 바람직하게는 환원적 조건 또는 환원 촉매적 조건하에서, 바람직하게는 오토클레이브 속에서 비교적 승온에서 암모니아 또는 화학식 17의 아민과 함께 화학식 16의 상응하는 카보닐 화합물로부터 수득된다.
R(4)-NH2
상기 화학식 16 및 17에서,
R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) 및 R(9)는 앞에서 언급한 바와 같고,
A는 산소이며,
R(4)는 정의된 바와 같다.
이러한 반응에 있어서, 주로 동일 반응계 내에서 화학식 16의 케톤(여기서, A는 산소이다)과 화학식 17의 아민과의 축합반응에 의해 화학식 16의 쉬프 염기(여기서, A는 R(4)-N=이다)가 형성되었다가 즉시(분리되지 않고) 환원에 의해 화학식 4의 아민으로 전환될 수 있다. 그러나, 또한 문헌에 공지된 방법에 따라 화학식 16과 17의 화합물로부터 축합 반응 도중에 형성된 쉬프 염기(화학식 16, A는 R(4)-N=이다)를 제조하여 이를 분리시킨 다음, 적합한 환원제(예를 들면, NaBH4, LiAlH4, NaBH3CN)를 사용한 단독의 단계에서 또는 라니 니켈이나 귀금속(예를 들면, 팔라늄)의 존재하에서 촉매적 수소화에 의해 쉬프 염기를 화학식 4의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R(4)가 수소인 화학식 4의 화합물은 유리하게는 수소화 금속 착물을 사용하거나 촉매적 수소화에 의해 옥심 또는 옥심 에테르(화학식 16, A는 =N-OR이고, R은 H 또는 알킬이다) 또는 하이드라존(화학식 16, A는 =N-NR2, R은 예를 들면, =H 또는 알킬이다)을 환원시킴으로써 문헌에 공지된 방법으로 수득한다. 이를 위해 필요한 옥심 및 하이드라존은 바람직하게는 하이라이진이나 이의 유도체 중의 하나를 사용하거나 예를 들면, 탈수 조건하에서 하이드록실아민 염산염을 사용하여 화학식 16의 케톤(여기서, A는 산소이다)으로부터 자체에 공지된 방법으로 제조한다. 특히 유리하게는, R(4)가 수소인 화학식 4의 화합물은 또한 적합한 환원제(예를 들면, NaCNBH3)의 존재하에서 적합한 암모늄 화합물(예를 들면, 암모늄 아세테이트)을 사용하여 아민화시킴으로써 수득할 수 있다(문헌 참조; J. Am. Chem. Soc. 93, 1971, 2897).
대안적으로, 화학식 4의 아미노 유도체는 화학식 2의 반응성 화합물(여기서, R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) 및 L은 정의된 바와 같다)을 암모니아 또는 화학식 17의 아민(여기서, R(4)는 정의된 바와 같다)과 반응시킴으로써 문헌으로부터 자체에 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
과정(c)는 화학식 7의 알킬화 시약을 사용한, 화학식 6의 설폰아미드 또는 이의 염들 중의 하나의 자체에 공지되어 있는 알킬화 반응을 나타낸다. 과정(a)의 반응과 유사하게도, 과정(a)에서 이미 상세하게 기술되어 있는 반응 조건이 과정(c)에도 적용된다. 본원에서 상기에 정의한 염기 뿐만 아니라 수소화나트륨 또는 포스파겐 염기가 설폰아미드의 탈양성자화를 위해 바람직하게 사용된다.
화학식 6의 설폰아미드 유도체(여기서, M은 H이다)와 이의 전구체의 제조방법이 과정(b)(여기서, R(4)는 각각의 경우에 있어서, 수소이다)에 이미 기술되어 있다. 화학식 7의 알킬화 시약은 문헌의 방법과 유사하게 제조하거나 과정(a)에 기술된 바와 같이 제조하며, 바람직하게는 상응하는 하이드록시 화합물(L이 -OH인 화학식 7의 화합물)로부터 제조한다.
과정(d)는 R(5) 내지 R(8)(여기서, 각각의 경우에 있어서, 이들은 수소이다)로 지정된 하나 이상의 위치에서, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물이 친전자성 치환 반응에 의해 화학식 1의 다른 화합물로 전환되는 추가의 화학적 전환을 기술하고 있다.
바람직한 치환 반응은 다음과 같다;
1. 하나 이상의 니트로 그룹을 도입시킴으로써 이들 중 일부 또는 전부가 후속의 반응에서 아미노 그룹으로 환원될 수 있는 방향족 질화 반응. 아미노 그룹은 후속의 반응, 예를 들면, 시아노 그룹을 도입시키는 샌드마이어(Sandmeyer) 반응에서 다른 그룹으로 전환될 수 있다.
2. 특히, 염소, 브롬 또는 요오드를 도입시키는 방향족 할로겐화 반응.
3. 예를 들면, 클로로설포닐 그룹을 도입시키는 클로로설폰산의 작용에 의해 후속의 반응에서 클로로설포닐 그룹을 다른 그룹(예를 들면, 설폰아미드 그룹)으로 전환시킬 수 있는 클로로설폰화 반응.
4. 프리델-크라프트 촉매로서 루이스 산의 존재하에서, 바람직하게는 무수 염화알루미늄의 존재하에서 상응하는 산 염화물의 작용에 의해 아실 라디칼 또는 설포닐 라디칼을 도입시키는 프리델-크라프트 아실화 반응.
과정(e)는 화학식 8의 카복실산을 화학식 10 또는 11의 알콜로 에스테르화시키는 반응 또는 화학식 4의 아민으로 아미드화시키는 반응을 기술하고 있다. 이러한 반응에 대한 수많은 방법들이 문헌에 기술되어 있다. 이러한 반응들은 카복실산의 활성화에 의해, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)에 필요에 따라 하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 또는 디메틸아미노피리딘(DMAP)를 첨가하여 사용하거나 O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)를 사용함으로써 특히 유리하게 수행될 수 있다. 그러나, 반응성 산 유도체, 예를 들면, 화학식 8의 카복실산과 무기산 할라이드(예를 들면, SOCl2)와의 반응에 의한 산 클로라이드 또는 카보닐디이미다졸과의 반응에 의한 산 이미다졸라이드는 또한 공지된 방법에 따라 먼저 합성될 수 있으며, 그 후 필요에 따라 보조 염기를 첨가하여 화학식 9, 10 또는 11의 알콜이나 아민과 반응시킨다. 화학식 8의 카복실산은 과정(a) 내지 (d)에 기술된 방법에 따라 수득되지만, 여기서 R(4)는 각각의 경우에 있어서 -CqH2qCOOH 또는 -CqH2qCOO알킬이며, 후자의 경우에는 이어서 에스테르를 가수분해시키는 단계가 추가로 수행된다.
과정(f)는 화학식 13 또는 14의 알킬화제를 사용한, 화학식 12의 알콜의 알킬화를 기술하고 있다. 이를 위해, 알콜을 수소화나트륨 또는 포스파겐 염기와 같은 적합한 염기의 작용에 의해 알콜레이트 염으로 전환시킨 다음 20 내지 150℃에서 디메틸포름아미드와 같은 적합한 극성 용매 속에서 알킬화제와 반응시킨다. 알콜을 염으로 탈양성자화시키는 반응이 또한 동일 반응계 내에서 수행될 수 있으며, 이후 바람직하게는 탄산칼륨과 같이 스스로 알킬화되지 못하는 염기가 사용된다.
화학식 12의 알콜은 과정(a) 내지 (d)에 기재되어 있는 방법에 따라 수득되지만, 여기서 R(4)는 각각의 경우에 있어서 -CqH2qOH 또는 -CqH2qOR(여기서, R은 적절한 보호 그룹, 예를 들면 아세톡시이다)이며, 후자의 경우에는 이어서 보호그룹을 제거시키는 단계가 추가로 수행된다.
과정(g)는 화학식 3의 설폰아미드 또는 이의 염 중의 하나에 의한 화학식 15의 에폭사이드의 친핵성 개환(opening)에 상응한다. 반응은 과정(a)에 기술된 바와 유사한 조건하에서 수행될 수 있다. 하위화학양론양(예를 들면, 20 내지 80%)의 수소화나트륨과 같은 상응하는 염기 존재하에서 유리 설폰아미드를 사용하는 것이 특히 유리한 것으로 판명되었다. 또한, M이 트리알킬실릴 라디칼(예를 들면, 트리메틸실릴 라디칼)인 설폰아미드 유도체를 사용한 다음, 플루오라이드(예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드)의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 유리한 것으로 기대된다.
화학식 15의 에폭사이드는 화학식 18의 상응하는 올레핀으로부터 문헌에 공지된 방법, 예를 들면, 적합한 무기 또는 유기 퍼옥사이드(예를 들면, H2O2또는 m-클로로퍼벤조산)의 작용 또는, N-브로모숙신이미드 및 물과의 반응에 의해 화학식 18의 화합물로부터 수득될 수 있는 상응하는 브로모하이드린의 염기-촉매된 폐환반응에 의해 수득한다. 화학식 15의 에폭사이드는 또한 문헌(참조; Tetrahedron Lett. 32, 1991, 5055)에 기술되어 있는 바와 같은 키랄 야콥슨(Jacobsen) 촉매의 존재하에서 산화에 의해 화학식 18의 올레핀으로부터 광학적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 화학식 18의 올레핀은 카보닐 그룹를 OH 작용기로 환원시킨 다음 산-촉매된 제거반응에 의해 또는 문헌(참조; J. Org. Chem. 38(1973) 3882)에 기술된 바와 같은 적절하게 치환된 아릴 프로파르길 에테르의 열적 폐환반응에 의해 화학식 16의 케톤(여기서, A는 산소이다)으로부터 수득될 수 있다.
상기식에서,
R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 앞에서 정의한 바와 같다.
과정(h)는 제거에 의한 화학식 1a의 크로만올의 화학식 1b의 크로멘으로의 전환을 기술하고 있다. 이를 위하여, 크로만올을 산 또는 염기의 존재하에서 직접 탈수시키거나, 예를 들면 무수 아세트산을 사용한 아세틸화 또는 메탄설포닐 클로라이드를 사용한 메실화에 의해 하이드록실 그룹을 활성화시킨 다음 DBU(디아자비사이클로운데센)와 함께 가열함으로써 염기-촉매된 제거반응을 수행할 수 있다.
기술된 과정들과는 다른, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물에 대한 수많은 또다른 접근책들을 생각할 수 있다. 따라서, 과정(a) 내지 (h)하에서 기술된 반응들을 독립된 상태로 순서를 달리하여 서로 혼합시키거나 기술된 방법과 유사하게 혼합하여 본 발명에 따르지 않는 화합물(여기서, 라디칼 R(1) 내지 R(8)은 제시된 바와 다르다)을 제조한 다음, 치환체 중의 하나를 간단하게 전환시킴(예를 들면, 알킬화, 아미드화 등)으로써 최종 단계에서 본 발명에 따르는 화합물로 전환시키는 것이 유용할 수 있다.
모든 과정들에 있어서, 어떠한 반응 단계에서 분자 중의 작용 그룹을 일시적으로 보호하는 것이 적합할 수 있다. 이러한 보호 그룹 기법은 당해 기술분야의 숙련가들에게는 친숙한 것이다. 보호 그룹의 도입 및 제거를 위한 연구 및 공정하에서 그룹들에 대한 보호 그룹의 선택이 문헌에 기술되어 있으며, 이는 필요에 따라, 어려움없이 단독의 과정들에 적합할 수 있다.
화학식 1의 화합물이 놀랍게도 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 개방되며, 잘 알려진 K+(ATP) 채널과는 근본적으로 상이한 K+채널에 대해 강하고도 특이적인 차단(폐쇄) 작용을 가지며, 결장 조직에서 확인된 K+(cAMP) 채널이 심근에서 확인된 IKs채널과 매우 유사하며 심지어 동일하기까지 하다는 것은 이미 공지되어 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 기니아 피그 심근세포 중의 IKs채널과 제노푸스 난모세포에서 발현되는 IsK채널에 대해 강력한 차단 작용을 나타낼 수 있다. 이렇게 K+(cAMP) 채널 또는 IKs채널을 차단시킴으로써, 본 발명에 따르는 화합물은 생체에서 높은 치료학적 효능을 가지는 약리학적 작용을 나타내며, 각종 증후군의 치료와 예방을 위한 약제학적 활성 화합물로서 매우 적합하다.
따라서, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 강력한 위산 분비 자극 억제제의 신규한 활성 화합물 그룹으로서 특징지워진다. 그러므로, 화학식 1의 화합물은 위궤양 및 장 부위(예를 들면, 십이지장) 궤양의 치료와 예방에 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 이들의 강력한 위 분비 억제 작용으로 인해, 이들은 또한 식도 역류의 치료와 예방에 탁월한 치료제로서도 적합하다.
게다가, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 지사(止瀉) 작용에 의해 특징지워지며, 이러한 이유로 인해 설사 질환의 치료와 예방을 위한 약제학적 활성 화합물로서 적합하다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 또한 심혈관 질환의 치료와 예방을 위한 약제학적 활성 화합물로서 적합하다. 특히, 이들은 활동 전위 연장에 의해 구제될 수 있는 심방, 심실 및 상실성 부정맥, 특히 심부정맥을 포함한 모든 유형의 부정맥의 치료와 예방에 사용될 수 있다. 이들은 특히 심방성 세동 및 심방성 조동의 치료와 예방 및 재침입 부정맥의 치료와 예방 및 심실성 세동에 따른 돌연심장사의 예방을 위해 사용될 수 있다.
항부정맥 활성을 가지는 수많은 성분들이 이미 시판중이기는 하지만, 활성, 적용 범위 및 부작용 측면에서 정말로 만족할 만한 화합물은 아직 없기 때문에 개선된 항부정맥약의 개발이 필요하다. 그룹 III이라고도 불리우는 수많은 공지된 항부정맥약의 작용은 활동 전위 지속 기간의 연장으로 인한 심근 불응기의 증가에 기초한다. 이는 각종 K+채널을 통해 세포 밖으로 흐르는 K+전류의 재분극 정도에 의해 주로 결정된다. 여기서는 빠르게 활성화되는 IKr과 서서히 활성화되는 IKs와 같은 두가지 하위유형이 존재하는 지연성 정류기(IK)가 특히 중요하다. 가장 잘 알려진 그룹 III의 항부정맥약은 주로 또는 독점적으로 IKr을 차단한다(예를 들면, 도페틸라이드, d-소탈롤). 그러나, 이러한 화합물들은 심박수가 낮거나 정상인 경우에서 전부정맥(proarrhythmias) 위험, 특히 문헌(참조; D. M. Roden; Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy; Am. J. Cardiol. 72(1993), 44B-49B)에 관찰되는 바와 같은 토르사드 데 포인트(torsades de pointes)로서 지칭되는 부정맥을 증가시키는 것으로 제시되어 있다. 그러나, 심박수가 높거나 β 수용체가 자극된 경우에는 IKs가 매우 강력하게 재분극되는 조건으로 인하여 IKr차단제의 활동 전위-연장 활성이 현저하게 감소된다. 이러한 이유로 인해, IKs차단제로서 작용하는 본 발명에 따르는 성분은 공지된 IKr차단제와 비교하여 유의적인 장점을 가진다. 반면에, IKs채널-억제 작용과 예를 들면, β-아드레날린성 과자극에 의해 유도되는, 생명을 위협하는 심부정맥 사이에는 상관성이 존재하는 것으로 또한 기술되어 있다(문헌 참조; B. T. J. Colatsky, C. H. Follmer and C. F. Starmer; Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias; Circulation 82 (1990), 2235-2242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman and J. Maylie; The novel class Ⅲ antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit IsKchannels in xenopus oocytes and IKsin guinea pig cardiac myocytes; Biochem. Biophys. Res. Commun. 202(1994), 265-270).
또한, 화합물은 유리하게는 수축-촉진 (양성 변력성) 활성 성분(예를 들면, 포스포디에스테라제 억제제)과 배합되어 심부전증, 특히 울혈성 심부전을 현저하게 개선시킨다.
IKs을 차단시킴으로써 성취될 수 있는 치료학적으로 유용한 장점에도 불구하고, 이러한 하위유형의 지연성 정류기를 억제시키는 화합물이 지금까지 단지 소수만이 기술되어 있을 뿐이다. 개발중인 아질이미드 성분은 일반적으로 인정하듯이 IKs에 대한 차단 활성을 가지지만, 주로 IKr을 차단한다(선택성 1:10). WO-A 제95/14470호에는 IKs의 선택적 차단제로서의 벤조디아제핀의 용도가 청구되어 있다. 또한, IKs차단제가 문헌(참조; FEBS Letters 396(1996), 271-275: Specific blockade of slowly activating IsKchannels by chromanols... and Pflugers Arch.-Eur. J. Physiol. 429(1995), 517-530; A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K+conductance)에 기술되어 있다. 그러나, 상기 문헌에 정의되어 있는 3-하이드록시크로만올의 효능은 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 효능보다 낮다.
따라서, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 약제 그 자체로서, 혼합물로서 또는 약제학적 제제 형태로서 동물, 바람직하게는 포유동물 및 특히 사람에서 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 약제로서의 용도를 위한 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염, 정의된 증후군의 치료와 예방을 위한 이의 용도 및, 이를 위한 약제와 K+채널-차단 작용을 가지는 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제학적으로 무해한 통상적인 부형제와 보조제 뿐만 아니라 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 유효량으로 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 통상적으로 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.1 내지 90중량% 함유한다. 약제학적 제제의 제조는 공지된 방법 자체로 수행할 수 있다. 이를 위해, 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 부형제 및 또는 보조제와 함께, 바람직한 경우 기타의 약제학적 활성 화합물과 배합하여, 적합한 투여 형태 또는 투여량 형태로 제조한 다음, 사람용 의약품 또는 수의 의약품에서의 약제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제는 경구, 비경구, 예를 들면, 정맥내, 직장, 흡입에 의해, 국소적으로 투여할 수 있으며, 바람직한 투여방법은 개인적인 용태, 예를 들면 치료하고자 하는 장해의 특정 임상적 상태에 따라 좌우된다. 목적하는 약제학적 제형에 적합한 보조제는 전문 지식을 기반으로 하여 당해 기술분야의 숙련가들에게 친숙하다. 용매, 겔형성제, 좌약 기재, 정제 보조제 및 기타의 활성 화합물 부형제 뿐만 아니라, 예를 들면 산화방지제, 분산제, 유화제, 발포방지제, 향미 교미제, 방부제, 가용화제, 저류조(depot) 효과를 위한 약제, 완충 성분 또는 착색제를 사용할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물을 기타의 약제학적 활성 화합물과 배합하여 유리한 치료학적 작용을 성취할 수 있다. 따라서, 심혈관 장해를 치료하는 데 있어서, 유리하게는 심혈관계 활성을 가지는 성분과 배합시킬 수 있다. 심혈관 장해에 유리한 이러한 유형의 배합 성분들로서는 예를 들면, IKr채널 차단제(예를 들면, 도페틸라이드)와 같은 기타의 항부정맥약(즉, 그룹 I, 그룹 II, 그룹 III 항부정맥약) 또는 ACE 억제제(예를 들면, 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴)와 같은 저혈압 성분, 안지오텐신 길항제, K+채널 활성화제와 알파- 및 베타-수용체 차단제, 또한 교감신경흥분성 화합물 및 아드레날린 활성을 가지는 화합물 뿐만 아니라 Na+/H+교환 억제제, 칼슘 채널 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 및, 양성 변력성 활성을 갖는 기타의 성분(예를 들면, 디지탈리스 글리코사이드) 또는 이뇨제가 있다. 특히 위장관 질환를 치료하기 위해 투여하는 경우에는 항생 활성을 갖는 성분 및 항궤양제, 예를 들면, H2길항제(예를 들면, 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘 등)와 혼합하는 것이 더욱 유리하다.
경구 투여 형태의 경우에는, 활성 화합물을 이에 적합한 첨가제(예를 들면, 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제)와 함께 혼합하여 통상적인 방법으로 적합한 투여 형태(예를 들면, 정제, 제피정, 경질 캡슐제, 수용액, 알콜 용액 또는 오일상 용액)로 만든다. 사용할 수 있는 불활성 부형제로서는 예를 들면, 아라비아 검, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 당 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 있다. 무수 과립 및 습윤 과립 둘 다로 제조할 수 있다. 적합한 오일상 부형제 또는 용매로서는 예를 들면, 해바라기유 또는 대구 간유와 같은 식물유 또는 동물유가 있다. 수용액 또는 알콜 용액으로 적합한 용매로서는 예를 들면, 물, 에탄올 또는 당 용액 또는 이의 혼합물이 있다. 추가로 기타의 투여 형태용 보조제로서는 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜이 있다.
피하 투여 또는 정맥내 투여의 경우에는, 활성 화합물을 바람직한 경우, 이러한 목적으로 통상적으로 사용되는 성분(예를 들면, 가용화제, 유화제 또는 기타의 보조제)을 사용하여 용액, 현탁액 또는 유액으로 만든다. 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 또한 동결건조하여 수득한 동결건조물을 예를 들면, 주사 또는 주입 제제를 제조하는 데 사용할 수 있다. 적합한 용매로서는 예를 들면, 물, 생리 염수액 또는 알콜(예를 들면, 에탄올, 프로판올, 글리세롤 및 추가로, 글루코즈 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액) 또는 언급된 다양한 용매들의 혼합물이 있다.
연무질 또는 분무액 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형으로서는 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매(특히, 에탈올 또는 물) 또는 이러한 용매의 혼합물 중의 화학식 1의 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용액, 현탁액 또는 유액이 있다. 필요한 경우, 제형은 또한 계면활성제, 유화제 및 안정화제와 같은 기타의 약제학적 보조제 및 추진제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 통상적으로 활성 화합물을 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량% 농도로 함유한다.
화학식 1의 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 투여량은 개인의 상태에 따라 다르며, 통상적으로 최적의 작용을 하도록 하기 위해 개인의 상태에 적합하여야 한다. 그러나, 이는 물론, 투여 빈도수 및 치료와 예방을 위해 사용되는 각각의 화합물의 효능과 작용의 지속 시간 뿐만 아니라 치료하고자 하는 질환의 특성과 심각한 정도 및 성별, 나이, 체중 및 치료받을 사람 또는 동물의 개인적인 반응성 및 치료가 급성적인지 예방적인지에 따라 좌우된다. 통상적으로, 체중이 약 75㎏인 환자에게 투여하는 경우의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 0.01㎎/㎏ 체중 내지 100㎎/㎏ 체중이고, 바람직하게는 0.01㎎/㎏ 체중 내지 20㎎/㎏ 체중이다. 투여시에는 단일 투여량의 형태로 투여하거나 수회(즉, 2회, 3회 또는 4회)로 나누어 투여할 수 있다. 특히, 급성 심부정맥을 예를 들면, 강력한 치료 단위로 치료하는 경우에는 주사 또는 주입(예를 들면, 정맥내 연속 주입법)에 의한 비경구 투여가 유리할 수 있다.
실시예
약어 목록
CDI 카보닐 디이미다졸
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DIPE 디이소프로필 에테르
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
m.p. 융점
HOBT 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸
in vac. 진공하에서
solvt 용매
NaH 수소화나트륨 ; 달리 언급이 없는 한, 60% 현탁액
PE 석유 에테르
RT 실온
THF 테트라하이드로푸란
포스파겐 염기 P1 포스파겐 염기 P1-t-Bu-트리스-테트라메틸렌(3급-부틸
이미노트리피롤리디노포스포란)
실시예 1 : 5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]-펜탄아미드
a) 2-하이드록시-5-메틸아세토페논 50g(0.33mol), 아세토니트릴 240㎖, 피롤리딘 56.6g(0.79mol) 및 아세톤 115g(1.97mol)으로 이루어진 용액을 실온에서 6일 동안 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시키고, 이의 잔류물을 에틸 아세테이트 및 묽은 염산과 함께 교반한다. 유기층을 분리하여 묽은 염산으로 2회 세척한다. 용매를 증류시킨 후, 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 2,2,6-트리메틸크로만-4-온 45g을 수득한다.
b) 메탄올 550㎖ 중의 2,2,6-트리메틸크로만-4-온 28.5g(0.15mol)과 암모늄 아세테이트 116g(1.5mol)을 수소화붕소시아노나트륨 65.9g(1.05mol)으로 처리하고, 혼합물을 60℃로 18시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 배치를 진한 염산으로 조심스럽게 산성화시켜 밤새 정치시킨다. 그 후, 물 500㎖를 붓고, 가성 칼륨을 사용하여 알칼리성으로 만들어 매번 에틸 아세테이트 500㎖를 사용하여 2회 추출한다. 유기층을 농축시킨 다음, 염산을 사용하여 잔류물의 pH를 1.0으로 조절하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 수층을 가성 칼륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이러한 추출물을 건조시키고 농축시킨 후, 4-아미노-2,2,6-트리메틸크로만 19.4g을 수득한다.
c) 트리에틸아민 18.3g(0.18mol) 및 에탄설포닐 클로라이드 6.4g(0.05mol)을 냉욕에서 냉각시키면서 THF 130㎖ 중의 4-아미노-2,2,6-트리메틸크로만 8.7g (0.045mol) 용액에 연속적으로 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 침전물을 여과시키고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 농축된 여액을 에틸 아세테이트에 용해시키고 묽은 염산과 중탄산나트륨 용액으로 연속적으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 농축시킨 후, 4-에틸설포닐아미노-2,2,6-트리메틸크로만 8.8g을 수득한다.
d) DMF 52㎖에 용해시킨 4-에틸설포닐아미노-2,2,6-트리메틸크로만 4.0g (14.1mmol)을 DMF 34㎖ 중의 수소화나트륨(80% 분산액) 0.49g(16.2mmol) 현탁액에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 메틸 5-브로모발레레이트 2.75g (14.1mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 후, DMF를 진공하에서 증류시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 진탕시키고, 유기층을 묽은 염산과 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 농축시킨 다음, 메틸 5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸-크로만-4-일)아미노]펜타노에이트 5.1g을 수득한다.
e) 메탄올 10㎖ 중의 메틸 5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸-크로만-4-일)아미노]펜타노에이트 0.4g(1mmol)과 액상 암모니아 1.5㎖ 용액을 실온에서 9일간 정치시킨다. 진공하에서 농축시킨 다음, 잔류물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄아미드(융점; 127 내지 129℃) 0.37g을 수득한다.
실시예 2 : 5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산 (2-디에틸아미노에틸)아미드
a) 메틸 5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸-크로만-4-일)아미노]펜타노에이트(실시예 1d) 0.5g(1.25mmol)을 메탄올 20㎖ 중의 KOH 0.21g(3.77mmol)과 함께 실온에서 밤새 교반한다. 진공하에서 용매를 제거한 다음, 생성된 잔류물을 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산 0.4g을 수득한다.
b) DMF 4㎖ 중의 5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸-크로만-4-일)아미노]펜탄산 0.3g(0.78mmol), HOBT 0.11g(0.78mmol) 및 DCC 0.18g(0.86mmol) 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, 디에틸아미노에틸아민 0.09g(0.78mmol)을 가하여 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다 . 이를 물 50㎖와 에틸 아세테이트 50㎖로 처리하고, 유기층을 각각 중탄산나트륨 포화용액 25㎖로 2회 세척하고, 추가로 물로 2회 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 농축시킨 후, 5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산 (2-디에틸아미노에틸)아미드 0.3g을 수득한다.
실시예 3 : 5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산 (3-이미다졸-1-일프로필)아미드
5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산 (3-이미다졸-1-일프로필)아미드 0.32g을 염화메틸렌 10㎖ 중의 5-[에틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산(실시예 2a) 0.28g, HOBT 0.01g, DCC 0.17g 및 1-아미노프로필이미다졸 0.092g으로부터 실시예 2b와 유사하게 수득한다.
실시예 4 : 2-(2-에톡시에톡시)에틸[(2,2-디에틸-6-메틸크로만-4-일)-에틸설포닐아미노]아세테이트
a) 2-하이드록시-5-메틸아세토페논 50g(0.33mol), 아세토니트릴 240㎖, 피롤리딘 56.6g(0.79mol) 및 3-펜타논 170g(1.97mol)으로 이루어진 용액을 실온에서 5일간 교반한 다음, 추가로 65℃로 12시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 묽은 염산과 함께 교반한다. 유기층을 분리하여 추가로 묽은 염산으로 2회 추출한다. 용매를 증류시킨 후, 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1을 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 잔존하는 2-하이드록시-5-메틸-아세토페논을 제거하기 위해, 생성물 분획을 3급-부틸 메틸 에테르 800㎖에 용해시키고 각각 1M NaOH 500㎖로 4회 추출한다. 유기층을 건조시키고 농축시켜, 2,2-디에틸-6-메틸크로만-4-온 28g을 수득한다.
b) 실시예 1b에 기술된 바와 같이, 2,2-디에틸-6-메틸크로만-4-온을 암모늄 아세테이트 및 수소화붕소시아노나트륨을 사용하여 환원적 아민화시킴으로써, 4-아미노-2,2-디에틸-6-메틸크로만 21.5g을 수득한다.
c) 2,2-디에틸-4-에틸설포닐아미노-6-메틸크로만 11.7g을 THF 140㎖ 중의 4-아미노-2,2-디에틸-6-메틸크로만 11.0g(0.05mol), 트리에틸아민 20.2g(0.2mol) 및 에탄설포닐 클로라이드 7.7g(0.06mol)으로부터 실시예 1c와 유사하게 수득한다.
d) DMF 23㎖에 용해시킨 2,2-디에틸-4-에틸설포닐아미노-6-메틸크로만 2.0g (6.4mmol)을 DMF 16㎖ 중의 수소화나트륨(80% 분산액) 0.22g(7.4mmol)에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 1.0g(6.6mmol)을 가하여 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 후, DMF를 진공하에서 증류시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 진탕시키고, 유기층을 묽은 염산과 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트 98:2를 사용하여 크로마토그래피로 정제한 후, 메틸[(2,2-디에틸-6-메틸크로만-4-일)에틸설포닐아미노]아세테이트 1.35g을 수득한다.
e) 실시예 2a와 유사하게, 메틸[(2,2-디에틸-6-메틸크로만-4일)에틸설포닐아미노]아세테이트 1.0g(2.6mmol)을 KOH 0.44g(7.8mmol)으로 가수분해하여, [(2,2-디에틸-6-메틸크로만-4-일)에틸설포닐아미노]아세트산 0.89g을 수득한다.
f) 염화메틸렌 7㎖ 중의 [(2,2-디에틸-6-메틸크로만-4-일)에틸설포닐아미노]아세트산 0.5g(1.35mmol), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 0.2g(1.5mmol), DCC 0.31g(1.5mmol) 및 DMAP 2㎎(0.01mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 이를 5% 농도의 아세트산, 중탄산나트륨 포화용액 및 물로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 사이크로헥산/에틸 아세테이트 4:1을 사용하여 크로마토그래피로 순차적으로 정제한 후, 2-(2-에톡시에톡시)에틸[(2,2-디에틸-6-메틸크로만-4-일)에틸설포닐아미노]아세테이트 0.29g을 점성 오일로서 수득한다.
실시예 5 : 2-[에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트아미드
a) 실시예 1a에 정의된 과정과 유사하게, 6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논을 피롤리딘의 존재하에서 5-플루오로-2-하이드록시-아세토페논과 아세톤으로부터 수득한다.
b) 6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 10mmol을 메탄올 5㎖와 피리딘 5㎖ 중의 하이드록시아민 염산염 12mmol과 함께 80℃로 2시간 동안 가열한 다음 용매를 증류시키고 물로 침전시킴으로써, 6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심(융점 ; 108 내지 110℃)을 수득한다.
c) 메탄올 중의 6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을 라니 니켈의 존재하에서 오토크레이브 속에서 60℃, 100atm 수소압으로 촉매적 수소화시킴으로써, 4-아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로만(염산염의 융점 ; 226℃)을 수득한다.
d) 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만을 과정 1c와 유사하게 4-아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로만으로부터 무정형 생성물로서 수득한다.
e) 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-크로만 287㎎(1mmol)을 무수 DMA 5㎖에 용해시켜 NaH(60% 농도) 45㎎(1.1mmol)으로 처리한다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 브로모아세트아미드 137㎎(1mmol)을 가하여 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. DMA를 진공하에서 제거시킨 다음, 에틸 아세테이트를 가하고 용매를 다시 진공하에서 제거시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척한다. 용매를 진공하에서 건조시켜 제거한 다음, 2-[에틸설포닐(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트아미드 340㎎(99%) (융점 ; 100 내지 102℃)을 고형물로서 수득한다.
실시예 6: 3-[에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]프로피온아미드
실시예 5와 유사하게, 3-[에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]프로피온아미드 180㎎(50%)을 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 287㎎과 브로모프로피온아미드 151㎎으로부터 고형물로서 수득한다(융점 ; 134 내지 136℃).
실시예 7 : 2-[에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(3-이미다졸-1-일프로필)아세트아미드
a) 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만(실시예 5d) 5.74g (20mmol)을 무수 DMA 100㎖에 용해시켜 NaH(60% 농도) 1g(25mmol)으로 처리한다. 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 3㎖(27mmol)를 가하여 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. DMA를 진공하에서 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 가하여 용매를 다시 진공하에서 제거한다. 생성된 잔류물을 물과 함께 교반하여 흡인여과시킨다. 에탄올/물로부터 재침전시킨 후, 에틸 [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세테이트(융점 ; 113 내지 114℃) 7.2g(96%)을 수득한다.
b) 에틸 [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세테이트 5.6g(15mmol)을 메탄올 200㎖와 2N NaOH 75㎖와의 혼합물 속에서 밤새 교반한다. 메탄올을 진공하에서 증류시킨 다음, 생성된 잔류물을 염화메틸렌 100㎖로 세척하고 진한 HCl로 산성화시킨다. 염화메틸렌으로 추출하고 용매를 진공하에서 제거한 다음, 발포체 상태의 [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트산(융점; 154 내지 156℃) 4.65g(90%)을 수득한다.
c) [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트산 210㎎(0.6mmol)과 카보닐비스이미다졸 110㎎(0.68mmol)을 THF 6㎖ 속에서 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그 후, 3-아미노-프로필이미다졸 0.080㎖(0.67mmol)를 가하여 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 이를 물 60㎖와 함께 교반하고 THF를 진공하에서 제거한다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 2N NaOH와 물로 세척하고, 용매를 건조시키고 제거한 다음, 2-[에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)아세트아미드 210㎎(77%)(염산염의 융점 ; 188 내지 190℃)을 오일로서 수득한다.
실시예 8 : 2-[에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아세트아미드
실시예 7과 유사하게, 2-[에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아세트아미드 325㎎(71%)을 [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트산 345㎎(1mmol)과 N-아미노에틸모르폴린 으로부터 오일로서 수득한다.
실시예 9 : 2-[에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(2-피리딘-2-일에틸)아세트아미드
실시예 7과 유사하게, 2-[에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(2-피리딘-2-일에틸)아세트아미드 250㎎(92%)을 [에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트산 210㎎(0.6mmol)과 2-아미노에틸피리딘 80㎕로부터 오일로서 수득한다.
실시예 10 : 2-(벤질메틸아미노)에틸 5-[메탄설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜타노에이트
a) 트리에틸아민 40.2g(0.40mol)과 메탄설포닐 클로라이드 12.5g(0.11mol)을 빙욕에서 냉각시키면서 THF 300㎖ 중의 4-아미노-2,2,6-트리메틸크로만(실시예 1b) 19.0g(0.099mol) 용액에 연속적으로 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 300㎖를 가하고, 반응 혼합물을 200㎖까지 농축시킨 다음 추가의 물 300㎖로 희석시킨다. 침전되어 있는 침전물을 흡인여과하고 진공하에서 건조시켜, 4-메틸설포닐아미노-2,2,6-트리메틸크로만(융점 ; 109 내지 111℃) 24.7g을 수득한다.
b) 메틸 5-[메틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜타노에이트26.6g을 4-메틸설포닐아미노-2,2,6-트리메틸크로만 19.5g으로부터 실시예 1d와 유사하게 수득한다.
c) 메틸 5-[메틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜타노에이트 20g을 메탄올/물 중의 KOH로 가수분해하여, 5-[메틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산(융점 ; 105 내지 107℃) 13.8g을 수득한다.
d) 염화메틸렌 10㎖ 중의 5-[메틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산 0.5g(1.35mmol), 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에탄올 0.25g(1.5mmol), DCC 0.31g(1.5mmol) 및 스파튤라로 한 스푼 정도의 DMAP로 이루어진 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 침전물을 여과시킨 다음, 용액을 농축시키고 조 생성물을 실리카겔에서 염화메틸렌/메탄올 97:3을 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여, 2-(벤질메틸아미노)에틸 5-[메탄설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜타노에이트 0.45g을 수득한다.
실시예 11 : 5-[메틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]-펜탄산 (2-(2-피리딜)에틸)아미드
5-[메틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산(실시예 10c) 0.5g (1.4mmol)과 THF 20㎖ 중의 CDI 0.26g(1.6mmol)과의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 그 후, 2-(2-아미노에틸)피리딘 0.2g(1.6mmol)을 가하여 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 용해시키고, 유기층을 2M 수산화나트륨 용액으로 3회 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하고 실리카겔에서 염화메틸렌/메탄올 9:1을 사용하여 크로마토그래피로 정제한 다음, 5-[메틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산 (2-(2-피리딜)에틸)아미드 0.33g을 수득한다.
실시예 12 : 5-[메틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산 (2-피리딜메틸)아미드
5-[메틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산 (2-피리딜메틸)아미드 0.3g을 5-[메틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산(실시예 10c) 0.5g(1.4mmol)과 2-피콜릴아민 0.18g(1.6mmol)으로부터 실시예 11과 유사하게 수득한다.
실시예 13 : 2-[(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)에탄설포닐아미노]-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아미드
실시예 7과 유사하게, 융점이 191℃인 성분 260㎎을 수득한다.
실시예 14 : 2-[(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)에탄설포닐아미노]-N-피리딘-2-일아세트아미드
실시예 7과 유사하게, 융점이 68℃인 성분 280㎎을 수득한다.
실시예 15 : 2-[(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)에탄설포닐아미노]-N-[2-(5-니트로피리딘-2-일)에틸]아세트아미드
실시예 7과 유사하게, 융점이 155℃인 성분 180㎎을 수득한다.
실시예 16 : N-[2-(5-아미노피리딘-2-일)에틸]-2-[(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)에탄설포닐아미노]아세트아미드
2-[(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)에탄설포닐아미노]-N-[2-(5-니트로피리딘-2-일)에틸]아세트아미드(실시예 15) 230㎎을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시키고 염화주석 수소화물 1.1g으로 처리하여 2시간 동안 환류시킨다. 상기 혼합물이 알칼리 반응을 할 때까지 NaHCO3용액으로 처리한다. 무기 염을 흡인여과시키고 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 조 생성물을 에탄올성 HCl로 처리하여 농축시킨다. 잔류물을 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수층을 탄산나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들어 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 제거한 다음, 생성물 75㎎을 오일로서 수득한다.
실시예 17 : 2-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)아세트아미드
a) 메틸[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세테이트
6-벤질옥시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만(실시예 28e) 1.08g을 무수 DMA 15㎖에 용해시키고, NaH(60% 농도) 160㎎과 함께 실온에서 45분 동안 교반한다. 메틸 브로모아세테이트 0.5㎖를 가하여 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. 건조시키고 용매를 진공하에서 제거한 다음, 메틸[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세테이트 1.4g을 오일로서 수득한다.
b) [(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세트산
메틸[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세테이트 1.4g을 메탄올 50㎖와 2N NaOH 15㎖ 속에서 실온에서 4시간 동안 교반한다. 메탄올을 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 HCl을 사용하여 산성화시킨다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조한 후 용매를 진공하에서 제거하여 융점이 167 내지 169℃인 산 500㎎을 수득한다.
c) 2-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)아세트아미드
생성물을 카보닐비스이미다졸을 사용하여 [(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세트산 및 상응하는 아민으로부터 실시예 7의 과정과 유사하게 수득한다. 융점 131℃.
실시예 18 : 4-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)부티르아미드
a) 에틸 4-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]부타노에이트를 에틸 브로모아세테이트 대신에 에틸 4-브로모부티레이트를 사용하여, 실시예 7a와 유사한 반응으로 에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로만(실시예 5d)으로부터 수득한다.
b) 4-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]부탄산을 실시예 7b와 유사하게 수득한다.
c) 4-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)부티르아미드를 실시예 7c의 반응과 유사하게 오일로서 수득한다.
실시예 19 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)아세트아미드
실시예 7과 유사하게, 성분 180㎎을 오일로서 수득한다.
실시예 20 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(2-피페라진-1-일-에틸)아세트아미드 이염산염
실시예 7과 유사하게, 성분 260㎎을 오일로서 수득한다.
실시예 21 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-펜에틸아세트아미드
실시예 7과 유사하게, 융점이 130℃인 성분 270㎎을 수득한다.
실시예 22 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-피리딘-4-일아세트아미드
a) [에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세틸 클로라이드
[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트산(실시예 7b) 3.45g을 티오닐 클로라이드 20㎖에 용해시키고 2시간 동안 환류하에 가열한다. 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거한 다음, 잔류물을 톨루엔 및 염화메틸렌으로 각각 1회 희석하고 이러한 용매를 진공하에서 제거한다. 염화산 3.7g을 오일로서 수득한다.
b) 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-피리딘-4-일아세트아미드
p-아미노피리딘 141㎎ 및 피리딘 6㎖에 용해시킨, 스파튤라로 한 스푼 정도의 DMAP 염화메틸렌 6㎖ 중의 [에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세틸 클로라이드 655㎎ 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척한다. 용매를 진공하에서 제거한 다음, 생성물 600㎎을 무색 발포체(융점 ; 195℃)로서 수득한다.
실시예 23 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-피리딘-3-일아세트아미드
실시예 22와 유사하게, 성분 390㎎을 오일로서 수득한다.
실시예 24 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-피리미딘-2-일아세트아미드
실시예 22와 유사하게, 성분 370㎎을 오일로서 수득한다.
실시예 25 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-피라진-2-일아세트아미드
실시예 22와 유사하게, 성분 220㎎을 고형물(융점 ; 189℃)로서 수득한다.
실시예 26 : N-벤조티아졸-2-일-2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트아미드
실시예 22와 유사하게, 성분 370㎎을 고형물(융점 ; 114℃)로서 수득한다.
실시예 27 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)아세트아미드
실시예 22와 유사하게, 성분 470㎎을 오일로서 수득한다.
실시예 28 : 4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-부틸부티르아미드
a) 2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-온
아세토니트릴 1ℓ 중의 2,5-디하이드록시아세토페논 100g(0.65mol), 피롤리딘 130㎖(1.55mol) 및 아세톤 290㎖(3.95mol)로 이루어진 반응 혼합물을 45℃에서 8시간 동안 가열한다. 그 후 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 1ℓ에 용해시킨다. 유기층을 묽은 염산으로 2회 세척하고, 활성 탄소와 함께 교반하고 황산마그네슘으로 건조하여 대부분 농축시킨다. 잔류물을 석유 에테르와 함께 교반하여 침전물을 흡인여과시킨 후, 2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-온(융점 ; 158℃) 102g을 수득한다.
b) 6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-온
6-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-온 25.2g(131.2mmol)을 실온에서 교반하면서 디에틸 케톤 350㎖에 넣고, 탄산칼륨 분말 18.0g(131mmol)을 가한 후, 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반한다. 60℃로 냉각시킨 다음, 벤질 브로마이드 15.7㎖(131mmol)을 적가하고, 2시간 후, 혼합물을 진공하에서 농축시키고나서 잔류물을 물로 처리하고 고형물을 흡인여과한다, 37g, 융점 105 내지 107℃.
c) 6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-온 옥심
6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-온 11.3g(40mmol)을 에탄올 27㎖와 피리딘 27㎖ 중의 하이드록실아민 염산염 3.1g(44mmol)과 함께 가열한 다음 용매를 진공하에서 증류시키고 물로 침전시킴으로써, 생성물 12.5g(융점 ; 105 내지 108℃)을 수득한다. 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 건조농축시키며, 잔류물을 석유 에테르를 사용하여 결정화시킨다; 융점 118 내지 120℃.
d) 4-아미노-6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만
6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-온 옥심 30g을 THF/메탄올(1:1) 900㎖에 용해시키고, 수성 암모니아 25㎖로 처리하여 라니 니켈을 사용하여 진탕 덕(duck) 속에서 수소화시킨다. 그 후, 촉매를 흡인여과하고, 여액을 진공하에서 농축시켜 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 건조농축시키며, 석유 에테르를 사용하여 결정화시킨다, 22.9g, 융점 86 내지 88℃.
e) 6-벤질옥시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
4-아미노-6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만 4.0g(14mmol)을 실온에서 THF 80㎖ 중의 트리에틸아민 4.2㎖(30mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 온도를 40℃로 올려서 메탄설포닐 클로라이드 1.95g(1.3㎖, 17mmol)으로 처리한다. 그 후, 2시간 동안 환류하에 가열하여 실온에서 밤새 정치시키고 진공하에서 냉각시켜 잔류물을 물로 처리한다, 생성물 4.9g, 융점 162 내지 165℃.
f) 에틸 4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-부티레이트
6-벤질옥시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만 9.0g(25mmol)을 질소 대기하에서 교반하면서 DMA 100㎖ 중의 NaH(미네랄 오일 중의 약 60% 농도의 분산액) 1.8g(45mmol) 용액에 나누어 가하고, 생성된 혼합물을 45℃에서 30분 동안 교반한다. 그 후, 에틸 4-브로모부티레이트 5.3㎖(30mmol)를 적가하여 혼합물을 110℃에서 90분 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 이를 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 1N 수성 염산으로 처리하여 에틸 아세테이트에 용해시키고 건조농축시키며, 잔류물을 실리카겔에서 헵탄/에틸 아세테이트 2:1을 사용하여 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 PE/DIPE를 사용하여 결정화시킨다, 10.1g, 융점 78 내지 80℃.
g) 4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-부티르산
상기 에틸 에스테르 7.0g을 1.5N 메탄올 NaOH 200㎖에 넣고, 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, 이를 농축시켜 잔류물을 물 150㎖에 용해시키고, 진한 염산을 사용하여 냉각시키면서 용액의 pH를 1로 조절하고, 수지상 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 용액을 건조농축하며, 이의 잔류물을 PE를 사용하여 결정화시킨다. 생성물 6.4g, 융점 138 내지 140℃.
h) 상기 카복실산 3.1g을 N,N-디메틸아세트아미드 3방울과 반응시키고, 이 용액에 THF 80㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 1.2㎖(14mmol)와 소량의 THF 중의 부틸아민 1.4㎖(14mmol)를 5℃에서 적가한다. 30분 후, 이를 농축시켜 1N 수성 염산으로 처리하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 건조하고, 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피한다. 4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-부틸부티르아미드 1.6g을 오일상 생성물로서 수득한다.
실시예 29 : N-(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-[4-(2-메톡시에톡시)부틸]메탄설폰아미드
a) N-(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-[4-하이드록시부틸]메탄설폰아미드
에틸 4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-부티레이트(실시예 28f) 5.7g(12mmol)을 0℃에서 THF 100㎖ 속에서 THF 중의 1M 수소화리튬알루미늄 용액 10㎖로 처리한다. 상기 혼합물을 실온에서 소량의 물로 처리한 다음, 1N 염산으로 처리하여 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출한다. 건조하고 농축시킨 다음, 생성물을 밤새 결정화시킨다. (PE/DIPE로부터) 4.9g이 수득된다, 융점 113 내지 115℃.
b) 상기 화합물 0.52g(1.2mmol)을 DMA 20㎖ 속에서 NaH 0.12g(3mmol)과 함께 50℃에서 30분 동안 교반한다. 2-메톡시에틸 브로마이드 0.5㎖(5mmol)를 가한 다음, 생성된 혼합물을 120℃에서 90분 동안 가열한다. NaH 0.36g과 브로마이드 0.5㎖를 추가로 가한 다음, 120℃에서 1시간 후 전환을 완료시킨다. 처리한 후, 잔류물을 실리카겔에서 헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 크로마토그래피한다. 오일상 표제 화합물 0.26g을 수득한다.
실시예 30 : 에틸 {4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]부톡시}아세테이트
N-(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-4-하이드록부틸]메탄설폰아미드(실시예 29a) 1.5g(3.5mmol)을 아르곤하의 실온에서 DMA 50㎖ 중의 NaH 0.24g(6mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 그 후, 에틸 브로모아세테이트 0.5㎖(4.5mmol)를 적가하여 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한다. 시약 둘 다를 동량으로 2회 더 가한 다음, 혼합물을 각각 다시 가열한다. 처리하여 실리카겔에서 헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 칼럼 크로마토그래피한 후, 적당한 분획으로부터 오일상 표제 화합물 0.7g을 수득한다.
실시예 31 : 에틸 ({4-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]부티릴}메틸아미노)아세테이트
4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-부티르산(실시예 28g) 0.9g(2mmol)을 실온에서 교반하면서 THF 50㎖ 중의 N,N-카보닐디이미다졸 0.42g(2.5mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, THF 중의 사코신 에틸 에스테르 염산염과 트리에틸아민으로 이루어진 현탁액을 가하여 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 처리한 후, 에틸 아세테이트로부터 수지상 생성물 0.75g을 수득한다.
실시예 32 : 에틸 ({2-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세틸}메틸아미노)아세테이트
a) 에틸 4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-아세테이트
6-벤질옥시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만(실시예 28e) 3.6g(10 mmol)을 질소 대기하에서 교반하면서 DMA 50㎖ 중의 NaH 0.72g(18mmol) 용액에 나누어 가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 그 후, 에틸 브로모아세테이트 1.5㎖(13.5mmol)를 적가하여 혼합물을 110℃에서 120분 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 이를 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 1N 수성 염산으로 처리하고 에틸 아세테이트에 용해시켜 상기 용액을 건조농축시키고, 잔류물을 실리카겔에서 헵탄/에틸 아세테이트 3:1을 사용하여 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 PE를 사용하여 결정화시킨다. 3.6g, 융점 119 내지 121℃.
b) 4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-아세트산
상기 에틸 에스테르 7.0g을 1.5N 메탄올성 NaOH 250㎖에 넣어 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, 이를 농축시켜 잔류물을 물 150㎖에 용해시키고, 진한 염산을 사용하여 냉각하면서 pH를 1로 조절하고, 수지상 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켜 용액을 건조농축시키고, 생성된 잔류물을 PE를 사용하여 결정화시킨다. 생성물 6.2g, 융점 177 내지 179℃.
c) 4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-아세트산 0.525g(1.25mmol)을 실온에서 교반하면서 THF 50㎖ 중의 N,N'-카보닐디이미다졸 0.248g(1.5mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, THF 중의 사고신 에틸 에스테르 염산염 0.184g(1.2mmol)과 트리에틸아민 0.18㎖(1.3mmol)로 이루어진 현탁액을 가하여 혼합물을 60 내지 70℃에서 2시간 동안 가열한다. 처리한 후, 에틸 아세테이트로부터 오일상 생성물 0.55g을 수득한다.
실시예 33 : 4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)부티르아미드 염산염
4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-부티르산(실시예 28g) 0.7g(1.5mmol)을 THF 40㎖ 속에서 N,N'-카보닐디이미다졸 0.35g(2mmol)과 함께 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, 2-아미노에틸피페리딘 1㎖(약 6mmol)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하여 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 건조농축시키고, 이의 잔류물을 실리카겔에서 에틸 아세테이트/메탄올 2:1을 사용하여 정제한다. 수득된 오일 0.65g을 THF 중의 에테르성 염산으로 처리하고, 농축시키고, PE를 사용하여 결정화시킨다, 0.56g, 융점 178 내지 180℃.
실시예 34 : {4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]부톡시}아세트산
{4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]부톡시}아세테이트(실시예 30) 0.3g을 1.5N 메탄올성 NaOH 25㎖ 속에서 40℃에서 30분 동안 가수분해시킨다. 그 후, 혼합물을 농축시키고 염산을 사용하여 pH를 1로 조절하며, 침전된 수지를 에틸 아세테이트에 용해시켜 용액을 건조농축시키고, 잔류물을 DIPE를 사용하여 결정화시킨다, 생성물 90㎎, 융점 110 내지 113℃.
실시예 35 : ({4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]부티릴}메틸아미노)아세트산
에틸 ({4-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]부티릴}메틸아미노)아세트산(실시예 31) 0.4g(0.75mmol)을 1N 메탄올성 NaOH 50㎖ 속에서 실온에서 2시간 동안 가수분해시킨다. 처리(THF, 수성 염산, EA)한 후, 표제 화합물 0.34g을 DIPE를 사용하여 결정화한다. 융점 약 50℃.
실시예 36 : 4-({4-{6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]부티릴}메틸아미노)부티르산
4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-부티르산(실시예 28g) 0.7g(1.5mmol)을 THF 40㎖ 속에서 N,N'-카보닐디이미다졸 0.35g(2mmol)과 함께 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, THF 25㎖와 트리에틸아민 1.3㎖ 중의 4-메틸아미노부티르산 염산염 0.62g(4mmol)을 가하여 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한다. 처리한 후, 표제 화합물 0.11g을 수지로서 분리한다.
실시예 37 : 4-({2-[6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세틸}메틸아미노)부티르산
4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-아세트산 0.525g(1.25mmol)을 실온에서 교반하면서 THF 50㎖ 중의 N,N'-카보닐디이미다졸 0.248g(1.5mmol)으로 처리하여 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, THF 중의 4-(N-메틸아미노)부티르산 염산염 0.184g(1.2mmol)과 트리에틸아민 0.45㎖(3.25mmol)로 이루어진 현탁액을 실온에서 가하여 혼합물을 60 내지 70℃에서 2시간 동안 가열한다. 처리한 후, 에틸 아세테이트로부터 무정형 생성물 0.406g을 수득한다.
실시예 38 : N-(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]메탄설폰아미드
a) N-(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4일)-N-[2-하이드록시에틸]메탄설폰아미드
에틸 4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-아세테이트(실시예 32a) 3.8g(8.5mmol)을 0℃에서 THF 80㎖ 속에서 THF 중의 1M 수소화리튬알루미늄 용액 8㎖로 처리한다. 혼합물을 실온에서 소량의 물로 처리한 다음, 1N 염산으로 처리하고 농축시켜 이의 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 건조농축시킨 다음, 조 생성물을 실리카겔에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피한다. 생성물 3.0g을 DIPE를 사용하여 적당한 분획으로부터 결정화시킨다. 융점 78 내지 80℃.
b) 상기 알콜 0.49g(1.2mmol)을 DMA 20㎖ 중의 NaH 216㎎(5.4mmol)으로 처리하여 혼합물을 80 내지 90℃에서 30분 동안 방치한다. 그 후, 2-메톡시에틸 브로마이드 0.4㎖(4mmol)를 60℃에서 가하여 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한다. 처리하고 조 생성물을 실리카겔에서 헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 정제한 후, 오일상 표제 화합물 70㎎을 수득한다.
실시예 39 : 2-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-메틸-N-펜에틸아세트아미드
4-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-아세트산(실시예 32b) 1.58g(3.25mmol)을 실온에서 교반하면서 THF 100㎖ 중의 N,N'-카보닐디이미다졸 0.975g(6mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 60 내지 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, 상기 용액의 반을 THF 중의 N-메틸-2-페닐에틸아민 0.26㎖(1.8mmol)와 트리에틸아민 0.25㎖(1.8mmol)의 용액에 가하여 60 내지 70℃로 2시간 동안 가열한다. 처리한 후, 조 생성물을 실리카겔에서 헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 크로마토그래피한다. 표제 화합물 0.7g을 DIPE를 사용하여 적당한 분획으로부터 결정화시킨다. 융점 106 내지 107℃.
실시예 40 : 2-[(6-벤질옥시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-메틸-N-(2-피리딘-2-일-에틸)아세트아미드 염산염
THF 30㎖ 중의 N-메틸-2-(2-피리딜)에틸아민 0.25㎖(1.8mmol)와 트리에틸아민 0.25㎖(1.8mmol)를 실시예 39로부터의 활성화된 카복실산 용액의 반에 가하고, 2시간 동안 환류하에 가열한다. 생성물 0.65g을 수성 염산으로부터 처리한 후 냉각하여 결정화시킨다. 융점 140 내지 143℃.
실시예 41 : 에틸 {2-[(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]에톡시}아세테이트
a) 6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-온
DMF 500㎖ 중의 2,2-디메틸-6-하이드록시크로만-4-온(실시예 28a) 50g(0.26mol) 용액을 DMF 500㎖ 중의 80% 수소화나트륨 9.0g(0.3mol)의 현탁액에 적가한다. 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 요오도부탄 49g(0.265mol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 더 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 처리하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 유기층을 5M 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 활성탄 및 황산마그네슘과 함께 교반하여 여과하고 농축한다. 6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-온 57.6g을 수득한다.
b) 6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-온 옥심
에탄올 420㎖ 중의 6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-온 52.0g(0.21mol) 용액을 물 420㎖ 중의 염화하이드록시암모늄 43.7g(0.628mol)과 아세트산나트륨 51.5g (0.628mol) 용액에 30분 내에 적가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 방치한다. 오일상 생성물 층은 분리하여 제거시키고, 수층은 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 농축시킨 다음, 6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-온 옥심 55.5g을 수득하고, 이를 PE와 함께 교반하여 결정화시킬 수 있다.
c) 4-아미노-6-부톡시-2,2-디메틸크로만
메탄올 500㎖, THF 500㎖ 및 암모니아 용액 30㎖ 중의 6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-온 옥심 30g의 용액을 라니 니켈의 존재하에서 진탕 덕에서 8시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 진공하에서 농축시킨 후, 4-아미노-6-부톡시-2,2-디메틸크로만 20.5g을 수득한다.
d) 6-부톡시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
THF 25㎖ 중의 4-아미노-6-부톡시-2,2-디메틸크로만 3.0g(12mmol), 트리에틸아민 4.9g(48mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 1.65g(14.4mmol)으로 이루어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 농축시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조하고 농축시킨 다음, 생성물을 PE를 사용하여 결정화시켜 6-부톡시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만 2.25g(융점 ; 123 내지 127℃)을 수득한다.
e) 에틸 4-[(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-아세테이트
6-부톡시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만 5.9g(18mmol)을 질소 대기하에서 교반하면서 DMA 80㎖ 중의 NaH 1.16g(29mmol) 용액에 소량씩 가하고, 생성된 혼합물을 60 내지 70℃에서 30분 동안 교반한다. 그 후, 에틸 브로모아세테이트 2.53㎖(22mmol)를 40℃에서 적가하여 혼합물을 110℃로 120분 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 이를 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 1N 수성 염산으로 처리하여 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 건조농축시켜 잔류물을 실리카겔에서 헵탄/에틸 아세테이트 3:1을 사용하여 크로마토그래피한다. DIPE를 사용하여 적절한 분획을 결정화시킨다; 5.2g, 융점 124 내지 126℃.
f) 에틸 4-[(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-아세테이트 5.2g(12.5mmol)을 0℃에서 THF 100㎖ 속에서 THF 중의 1M 수소화리튬알루미늄 용액 10㎖로 처리한다. 혼합물을 실온에서 소량의 물로 처리한 다음, 1N 염산으로 처리하여 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 건조하고 농축시킨 다음, DIPE를 사용하여 상응하는 알콜 4.59g을 결정화시킨다. 융점 106 내지 108℃.
g) 상기 알콜 1.5g(4mmol)을 무수 톨루엔 60㎖ 중의 포스파겐 염기 P1 1.9g(6mmol)으로 처리하여 생성된 혼합물을 80 내지 90℃에서 30분 동안 가열한다. 그 후, 에틸 브로모아세테이트 0.54g(4.8mmol)을 가하여 혼합물을 90분 동안 환류하에 가열하고, TLC를 확인하여 포스파겐 염기 P1 1.9㎖와 에틸 브로모아세트산 1㎖를 추가로 가하여 2시간 동안 환류하에 가열한다. 후처리(응축, 수성 염산, 에틸 아세테이트, 건조)한 후, 잔류물을 실리카겔에서 톨루엔/에틸 아세테이트 15:1을 사용하여 크로마토그래피하여 오일상 생성물 670㎎을 수득한다.
실시예 42 : N-(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]메탄설폰아미드
a) 실시예 41g로부터의 에스테르 1.37g(3mmol)을 0℃에서 THF 50㎖ 속에서 THF 중의 1M 수소화리튬알루미늄 용액 3㎖로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, 이를 소량의 물로 처리한 다음 1N 염산으로 처리하여 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 건조하고 농축시킨 다음, 조 생성물을 실리카겔에서 헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 크로마토그래피하여 오일상 생성물 0.77g을 수득하며, 이는 실온에서 2일 후 결정화된다. 융점 70 내지 72℃.
b) DMA 20㎖ 중의 상기 알콜 0.623g(1.5mmol)을 NaH 80㎎(2mmol)과 함께 80℃에서 20분 동안 교반하고, 실온에서 요오드화메틸 0.6㎖(10.2mmol)를 가한 다음, 95 내지 100℃에서 1시간 동안 가열함으로써, 표제 화합물을 수득한다. TLC로 확인한 다음, NaH 40㎎과 메틸요오디드 1㎖를 추가로 가하여 110 내지 115℃에서 90분 더 가열한다. 조 생성물을 실리카겔에서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여, 오일상 생성물 85㎎을 수득한다.
실시예 43 : {2-[(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]에톡시}아세트산
에틸 {2-[(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]에톡시}아세테이트(실시예 41g) 0.6g을 소량의 메탄올에 용해시키고, 메탄올/물(3:1) 100㎖ 중의 수산화리튬 3.6g 용액과 함께 실온에서 60분 동안 교반한다. 처리(수성 염산, 에틸 아세테이트)한 후, 수지상 표제 화합물 0.44g을 수득하며, 이를 수일동안 정치시키면 결정화된다. 융점 82 내지 84℃.
실시예 44 : 에틸 {3-[(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]프로폭시}아세테이트
a) N-(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-[3-벤질옥시프로필]메탄설폰아미드
NaH 320㎎(약 8mmol)을 DMA 20㎖ 중의 6-부톡시-4-(메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만(실시예 41d) 1.96g(6mmol)에 가하여 생성된 혼합물을 70 내지 80℃에서 30분 동안 교반한다. 그 후, 3-벤질옥시-1-프로필 브로마이드 1.26㎖(약 7.5mmol)를 50℃에서 가하여 혼합물을 110℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 처리(물, 염산, 에틸 아세테이트)한 후, 실리카겔에서 톨루엔/에틸 아세테이트 5:1을 사용하여 크로마토그래피하여 적합한 분획으로부터 오일 2.7g을 수득한다.
b) N-(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-[3-하이드록시프로필]메탄설폰아미드
상기의 벤질 화합물 2.5g을 Pd/카본(10%)(수소 약 170㎖ 흡수)을 사용하여 THF/메탄올 1:1에서 진탕 덕 속에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과시키고, 용액을 농축시키며, 잔류물을 DIPE/PE 1:2를 사용하여 결정화시킨다; 1.9g, 융점 69 내지 71℃.
c) 상기 알콜 1.6g(4.15mmol)을 톨루엔 50㎖ 중의 포르파젠 염기 P1 1.4g(4.5mmol)과 함께 가열하고, 에틸 브로모아세테이트 0.54㎖(4.8mmol)를 가하여 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 처리한 후, 반응하지 않은 출발 물질을 실리카겔에서 톨루엔/에틸 아세테이트 15:1을 사용하여 크로마토그래피로 분리시킨다. 상기 표제 화합물 0.5g을 수득하며, 이를 실온에서 정치시키면 고형물이 된다. 융점 67 내지 69℃.
실시예 45 : N-(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-[3-(2-하이드록시에톡시)프로필]메탄설폰아미드
상기 에스테르(실시예 44) 1.25g(2.5mmol)을 0℃에서 THF 40㎖ 중의 1M 수소화리튬알루미늄 3.5㎖로 처리하여 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, 이를 소량의 물로 처리한 다음 1N 염산으로 처리하여 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 건조하고 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카겔에서 헵탄/에틸 아세테이트 1:2를 사용하여 크로마토그래피한다. 오일상 표제 화합물 0.6g을 수득하며, 이를 실온에서 정치시키면 왁스가 된다.
실시예 46 : {3-[(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]프로폭시}아세트산
실시예 45로부터의 에스테르 0.48g을 메탄올/물(3:1) 100㎖ 중의 수산화리튬 2.4g의 투명한 용액에 가한다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 농축하고 수용액을 디에틸 에테르로 추출하며, 수성 염산을 사용하여 산성화시키고, 결정성 침전물을 흡인여과하여 물로 세척하고 건조시킨다. 표제 화합물 0.36g을 수득한다. 융점 79 내지 81℃.
실시예 47 : 3-[(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]프로필(2-모르폴린-4-일-에틸)카바메이트
N-(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-[3-하이드록시프로필]메탄설폰아미드(실시예 44b) 0.77g(2mmol)을 실온에서 교반하면서 THF 50㎖ 중의 NaH 96㎎(2.4mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 5분 동안 가열한다. 상기 용액을 냉각시킨 후 THF 40㎎ 중의 N,N'-카보닐디이미다졸 347㎎(2.1mmol) 용액에 적가하여 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열한다. THF 5㎖ 중의 2-아미노에틸모르폴린 780㎎(6mmol)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하여 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하여 상기 혼합물을 디에틸 아테르로 추출하고, 에테르층을 수성 염산으로 세척하며, 산성층을 pH 8로 조절하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하여 수지상 생성물 0.7g을 수득한다.
실시예 48 : 5-[메탄설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산 구아니디드 염산염
THF 20㎖ 중의 CDI 0.26g(1.6mmol)과 5-[메틸설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산(실시예 10c) 0.5g(1.4mmol)과의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 그 후, 구아니딘 0.45g(8mmol)을 가하여 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 물 50㎖로 처리하여 실온에서 밤새 교반한다. 침전된 생성물을 흡인여과하여 염산염으로 전환시킨다. 5-[메탄설포닐-(2,2,6-트리메틸크로만-4-일)아미노]펜탄산 구아니디드 염산염(융점 ; 190 내지 195℃) 0.2g을 수득한다.
실시예 49 : 2-(벤질메틸아미노)에틸[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세테이트
실시예 7과 유사하게, 2-(벤질메틸아미노)에틸[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세테이트 270㎎(67%)을 [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트산 310㎎(0.9mmol)과 2-(벤질메틸아미노)에탄올 165㎎(1.0mmol)으로부터 고형물(융점 ; 130℃)로서 수득한다.
실시예 50 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)아세트아미드
실시예 22와 유사하게, 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)아세트아미드 440㎎(96%)을 [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세틸 클로라이드 380㎎(1.0mmol)과 5-아미노-1-에틸피라졸 111㎎(1mmol)으로부터 고형물(융점 ; 69℃)로서 수득한다.
실시예 51 : N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트아미드
실시예 22와 유사하게, N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트아미드 470mg(90%)을 [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세틸 클로라이드 420㎎(1.1mmol)과 2-아미노메틸벤즈이미다졸 220㎎(1mmol)으로부터 오일로서 수득한다.
실시예 52 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-이소티아졸-5-일아세트아미드
실시예 22와 유사하게, 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-이소티아졸-5-일아세트아미드 430㎎(96%)을 [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세틸 클로라이드 380㎎(1.0mmol)과 2-아미노티아졸 100㎎(1mmol)으로부터 고형물(융점 ; 167℃)로서 수득한다.
실시예 53 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(5-메틸이소옥사졸-3-일)아세트아미드
실시예 22와 유사하게, 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(5-메틸이소옥사졸-3-일)아세트아미드 425㎎(95%)을 [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세틸 클로라이드 380㎎(1.0mmol)과 3-아미노-5-메틸이소옥사졸 98㎎(1mmol)으로부터 고형물(융점 ; 183℃)로서 수득한다.
실시예 54 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(1H- [1,2,4]트리아졸-3-일)아세트아미드
실시예 22와 유사하게, 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)아세트아미드 610㎎(60%)을 [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세틸 클로라이드 1.1g(3.0mmol)과 3-아미노트리아졸 210㎎(2.5mmol)으로부터 오일로서 수득한다.
실시예 55 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-[2-(4-메톡시-3-설파모일페닐)에틸]아세트아미드
실시예 22와 유사하게, 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-[2-(4-메톡시-3-설파모일페닐)에틸]아세트아미드 140㎎(25%)을 [에틸설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세틸 클로라이드 380㎎(1.0mmol)과 5-(2-아미노에틸)-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염 270㎎(1.0mmol)으로부터 오일로서 수득한다.
실시예 56 : N-(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-(2-구아니디노-2-옥소에틸)메탄설폰아미드
a) [(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세트산
에틸[(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세테이트(실시예41e)를 가수분해하여 상응하는 산을 수득한다; 융점 108 내지 110℃.
b) THF 10㎖ 중의 [(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세트산 0.77g(2mmol)과 CDI 0.39g(2.4mmol)으로 이루어진 현탁액을 실온에서 밤새 교반한다. 구아니딘 0.59g(10mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 더 교반하고 이어서 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 물 50㎖와 함께 밤새 교반하여 결정성 생성물을 수득하고, 이를 흡인여과시켜 진공하에서 건조시킨다. N-(6-부톡시-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-(2-구아니디노-2-옥소에틸)메탄설폰아미드(융점 ; 112 내지 114℃) 0.8g을 수득한다.
실시예 57 : N-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-(2-구아니디노-2-옥소에틸)에탄설폰아미드
실시예 56과 유사하게, N-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)-N-(2-구아니디노-2-옥소에틸)에탄설폰아미드 310㎎(91%)을 상응하는 산(실시예 7b)으로부터 고형물(융점 ; 192℃)로서 수득한다.
실시예 58 : 2-[(6-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-펜에틸아세트아미드
a) N-(6-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설폰아미드
DMSO 12㎖ 중의 메탄설폰아미드 2.94g(31mmol) 용액을 80% 수소화나트륨 0.71g(24mmol)으로 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 후, 6-클로로-2,2-디메틸-3,4-에폭시크로만(문헌 참조; J. Med. Chem. 26, 1983, 1582) 5.0g(24mmol)을 가하여 혼합물을 60℃로 20시간 동안 가열한다. 배치를 물 50㎖로 처리하여 1시간 동안 교반하고, 침전된 생성물을 흡인여과하여 N-(6-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설폰아미드 5.9g을 수득한다; 융점 198 내지 202℃.
b) 메틸 [(6-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세테이트
N-(6-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설폰아미드 3.0g(10mmol) 용액을 DMF 25㎖ 중의 80% 수소화나트륨 0.33g(11.3mmol) 용액에 적가하여 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한다. 그 후, 메틸 브로모아세테이트산 1.53g(10mmol)을 가하여 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 진공하에서 제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 용해시켜 유기층을 농축시키고, 생성물을 실리카겔에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1을 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 메틸 [(6-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세테이트 2.0g을 수득한다; 융점 148 내지 150℃.
c) [(6-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세트산
상기 메틸 에스테르를 실온에서 밤새 메탄올/물 중의 KOH로 가수분해하여, 상응하는 산을 수득한다. 융점 163 내지 167℃.
d) THF 7㎖ 중의 [(6-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]아세트산 0.5g(1.37mmol)과 CDI 0.27g(1.65mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 그 후, 페닐에틸아민 0.33g(2.75mmol)을 가하여 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 묽은 염산과 물로 세척한다. 짧은 크로마토그래피 칼럼을 통해 정제한 후, 2-[(6-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만-4-일)메탄설포닐아미노]-N-펜에틸아세트아미드 0.56g을 수득한다. 융점 168 내지170℃.
실시예 59 : 2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]아세트아미드
실시예 7과 유사하게, 성분 420㎎을 수득한다.
실시예 60 : 2-[(6-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸-크로만-4-일)메탄설포닐-아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
실시예 58과 유사하게, 융점이 263℃인 성분 150㎎을 수득한다.
실시예 61 : N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트아미드
실시예 7과 유사하게, 융점이 127 내지 133℃인 성분 340㎎을 수득한다.
실시예 62 : N-[2-(벤질메틸아미노)에틸]-2-[에탄설포닐-(6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)아미노]아세트아미드
화합물을 N-벤질-N-메틸-에탄-1,2-디아민(문헌 참조; Arzneim. Forsch. 25, 1975, 1853) 및 상응하는 산(실시예 7c)으로부터 실시예 7과 유사하게 수득한다. 크로마토그래피로 정제하여, 280㎎을 오일로서 수득한다.
약리학적 관찰
사람, 래트 또는 기니아 피그로부터의 IsK채널은 제노푸스 난모세포에서 발현한다. 이를 수행하기 위해, 난모세포를 제노푸스 라비스(laevis)로부터 분리한 다음 탈소포화시킨다. 그 후, 시험관내에서 합성한 IsK-암호화 RNA를 난모세포에 주사한다. IsK단백질이 발현한지 2 내지 8일 후, IsK전류를 이(two)-미세전극 전압-클램프 기법을 사용하여 난모세포에서 측정한다. 그 결과, IsK채널은 15초 동안 지속되는 전압 점프를 사용하여 -10mV까지 활성화된다. 수조를 조성이 다음과 같은 용액을 사용하여 관주한다 : NaCl 96mM, KCl 2mM, CaCl21.8mM, MgCl21mM, HEPES 5mM(NaOH를 사용하여 pH 7.5로 적정함). 이러한 실험은 실온에서 수행한다. 데이터의 습득과 분석을 위해 하기의 장치를 사용한다 : 유전자클램프(geneclamp) 증폭기(제품명: Axon Instrument, Foster City, USA) 및 변환기(제품명: MacLab D/A convert) 및 소프트웨어(제품명: ADInstruments, Castle Hill, Australia). 본 발명에 따르는 성분을 상이한 농도로 수조 용액에 가하여 시험한다. 이들 성분의 효과는 IsK대조 전류의 억제율(%)로서 계산하며, IsK대조 전류는 용액에 아무런 성분도 가하지 않은 경우에 수득된다. 그 후, 반응 성분에 대한 억제 농도 IC50을 결정하기 위해, 데이터를 힐(Hill) 방정식을 사용하여 외삽법에 의해 추정한다.
참고 문헌:
A.E.Bush, H.-G.Kopp, S.Waldegger, I.Samarzija, H.SuBbrich, G.Raber, K.Kunzelmann, J.P.Ruppersberg 및 F.Lang; Inhibition of both exogenously expressed IsKand endogenous K+channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate, J.Physiol. 491(1995), 735-741;
T.Takumi, H.Ohkubo 및 S.Nakanishi; Cloning of a membrane protin that induces a slow vlotage-gated potassium current, Science 242(1989), 1042-1045;
M.D.Varnum, A.E.Busch, C.T.Bond, J.Maylie 및 J.P.Adelman; The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase, C.Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90(1993), 11528-11532.
본 발명에 따르는 화합물에 대한 하기 표 1의 IC50값은 사람 IsK단백질을 사용하여 기술한 방법으로 결정된다.
화합물 IC50[μM]
실시예 4 1.0
실시예 9 1.6
실시예 10 0.79
실시예 14 0.18
실시예 17 1
실시예 21 0.046
실시예 22 0.67
실시예 23 0.55
실시예 24 1.0
실시예 25 0.45
실시예 27 2.1
실시예 28 0.47
실시예 29 1
실시예 31 0.28
실시예 32 0.25
실시예 34 ∼0.7
실시예 38 1.42
실시예 39 0.31
실시예 40 0.35
실시예 42 0.34
실시예 43 7.8
실시예 45 0.45
실시예 47 0.75
실시예 49 0.083
실시예 54 0.83
실시예 56 3.4
실시예 58 0.5
실시예 59 0.1
실시예 61 1
실시예 62 1
본 발명에 따르는 제조방법으로 제조된 설폰아미드-치환된 크로만 화합물은 심혈관 질환, 특히 부정맥의 예방 및 치료용 약제, 위장관부 궤양 치료용 약제 또는 설사 질환 치료용 약제를 제조하는 데 탁월한 유효 성분이다.

Claims (19)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기 식에서,
    R(1) 및 R(2)는 각각 독립적으로 수소, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이거나,
    R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 알킬렌 쇄를 형성하고,
    R(3)은 R(10)-CnH2n-NR(11)- 또는 R(10)-CnH2n-이며
    [여기서, CnH2n그룹 중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR(12a)-(여기서, R(12a)는 수소, 메틸 또는 에틸이다)로 대체될 수 있고,
    R(10)은 수소, 메틸, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, CF3, C2F5또는 C3F7이며,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
    R(11)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이거나,
    n이 3 이상인 경우, R(10)과 R(11)이 직접 결합을 형성한다],
    R(4)는 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
    {여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며,
    Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-O-, -O-CxH2x-NR(14)-, -O-CxH2x-CO-O-, -CO-O-CxH2x-O- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고
    [여기서, 각각의 경우에 있어서, 두 방향의 결합이 가능하고, x는 2, 3 또는 4이며, R(14)는 수소, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, -CyH2y-OR(12b)-, -CyH2y-NR(12b)2이다(여기서, R(12b)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, y는 2 또는 3이다)],
    R(13)은 H, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다
    [여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
    R(15) 및 R(16)은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3, 또는 4의 알킬 또는 -CzH2z-페닐이거나(여기서, z는 0, 1 또는 2이고, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다), R(15)와 R(16)이 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄를 형성하며(여기서, 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있다),
    R(17)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다]},
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2H5, -C3F7, -N3, -NO2, -Y-CsH2s-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- 또는 -CONR(10c)-이고(여기서, R(10c)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다), s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R(18)은 수소, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -COOR(21)(여기서, R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다), 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 페닐이다(여기서, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며,
    R(9)는 수소, OR(10d) 또는 OCOR(10d)이고(여기서, R(10d)는 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다),
    B는 수소이거나
    R(9)와 B가 함께 직접 결합을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R(1) 및 R(2)가 각각 독립적으로 수소, CF3또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이거나,
    R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬렌 쇄를 형성하고,
    R(3)이 R(10)-CnH2n-이며(여기서, R(10)은 메틸, CF3또는 C2F5이고, n은 0, 1 또는 2이다),
    R(4)가 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
    {여기서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며,
    Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-O-, -O-CxH2x-NR(14)-, -O-CxH2x-CO-O-, -CO-O-CxH2x-O- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고[여기서, 각각의 경우에 있어서, 두 방향의 결합이 가능하고, x는 2, 3 또는 4이며, R(14)는 수소, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, -CyH2y-OR(12b)-, -CyH2y-NR(12b)2이다(여기서, R(12b)는 수소, 메틸 또는 에틸이고, y는 2 또는 3이다)],
    R(13)은 H, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다
    [여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
    R(15) 및 R(16)은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3, 또는 4의 알킬 또는 -CzH2z-페닐이거나(여기서, z는 0, 1 또는 2이고, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다),
    R(15)와 R(16)이 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄를 형성하며(여기서, 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3) 또는 -N(벤질)로 대체될 수 있다),
    R(17)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다]},
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -NO2, -Y-CSH2S-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10C)-, -NR(10C)- 또는 -CONR(10C)-이고(여기서, R(10C)는 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다), s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R(18)은 수소, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬, -COOR(21)(여기서, R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다), 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 피리딜, 이미다졸릴 또는 페닐이다(여기서, 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며,
    R(9)가 수소 또는 OR(10d)이고(여기서, R(10d)는 수소 또는 메틸이다),
    B가 수소이거나,
    R(9)와 B가 함께 직접 결합을 형성하는 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1) 및 R(2)가 각각 독립적으로 수소, CF3또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나,
    R(1)과 R(2)가 함께 탄소수 2, 3, 4 또는 5의 알킬렌 쇄를 형성하고,
    R(3)이 R(10)-CnH2n-이며(여기서, R(10)은 메틸, CF3또는 C2F5이고, n은 0, 1 또는 2이다),
    R(4)가 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
    {여기서, q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    r은 0, 1, 2 또는 3이며,
    Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-O-, -O-CxH2x-NR(14)-, -O-CxH2x-CO-O-, -CO-O-CxH2x-O- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고(여기서, 각각의 경우에 있어서, 두 방향의 결합이 가능하고, x는 2 또는 3이며, R(14)는 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬이다),
    R(13)은 CH3, CF3, C2F5, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬, -NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다
    [여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
    R(15) 및 R(16)은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3, 또는 4의 알킬이거나, R(15)와 R(16)이 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹으로 이루어진 쇄를 형성하며(여기서, 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있다),
    R(17)은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다]},
    R(5) 및 R(6)이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -NO2, -Y-CSH2S-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO-, -SO2- 또는 -CONR(10C)-이고(여기서, R(10C)는 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다), s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, R(18)은 수소, CF3, C2F5, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬, 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 피리딜, 이미다졸릴 또는 페닐이다(여기서, 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며,
    R(7) 및 R(8)이 수소이고,
    R(9)가 수소 또는 OR(10d)이며(여기서, R(10d)는 수소 또는 메틸이다),
    B가 수소이거나,
    R(9)와 B가 함께 직접 결합을 형성하는 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R(1) 및 R(2)가 메틸이고,
    R(3)이 메틸 또는 에틸이며,
    R(4)가 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
    [여기서, q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    r은 0, 1, 2 또는 3이며,
    Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-NR(14)- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고(여기서, x는 2 또는 3이고, R(14)는 수소 또는 메틸이다),
    R(13)은 CH3, CF3, -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다(여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다)],
    R(5)가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, F, Cl, 메톡시 또는 에톡시이며,
    R(6)이 F, Cl, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, -CF3, -Y-CSH2S-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO- 또는 -CONR(10C)이고(여기서, R(10C)는 수소 또는 메틸이다), s는 1, 2, 3, 4 또는 5이며, R(18)은 수소, CF3또는 페닐이다(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고,
    R(7) 및 R(8)이 수소이며,
    R(9)가 수소이고,
    B는 수소인 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R(1) 및 R(2)가 메틸이고,
    R(3)이 메틸 또는 에틸이며,
    R(4)가 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
    [여기서, q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    r은 0, 1, 2 또는 3이며,
    Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-NR(14)- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고(여기서, x는 2 또는 3이고, R(14)는 수소 또는 메틸이다),
    R(13)은 CH3, CF3, -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다(여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다)],
    R(5)가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, F, Cl, 메톡시 또는 에톡시이며,
    R(6)이 F, Cl, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, -CF3, -Y-CSH2S-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO- 또는 -CONR(10C)-이고(여기서, R(10C)는 수소 또는 메틸이다), s는 1, 2, 3, 4 또는 5이며, R(18)은 수소, CF3또는 페닐이다(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고,
    R(7) 및 R(8)이 수소이며,
    R(9)가 OH이고,
    B가 수소인 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R(1) 및 R(2)가 메틸이고,
    R(3)이 메틸 또는 에틸이며,
    R(4)가 R(13)-CrH2r-Z-CqH2q-이고
    [여기서, q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    r은 0, 1, 2 또는 3이며,
    Z는 -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxH2x-NR(14)- 또는 -CO-O-CxH2x-NR(14)-이고(여기서, x는 2 또는 3이고, R(14)는 수소 또는 메틸이다),
    R(13)은 CH3, CF3, -OR(17), -COOR(17), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이다(여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐, 아미노설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다)],
    R(5)가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, F, Cl, 메톡시 또는 에톡시이며,
    R(6)이 F, Cl, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, -CF3, -Y-CSH2S-R(18)이거나[여기서, Y는 -O-, -CO- 또는 -CONR(10C)-이고(여기서, R(10C)는 수소 또는 메틸이다), s는 1, 2, 3, 4 또는 5이며, R(18)은 수소, CF3또는 페닐이다(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)], 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고,
    R(7) 및 R(8)이 수소이며,
    R(9)와 B가 함께 직접 결합을 형성하는 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 약제로서 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 활성 화합물로서의 유효량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 첨가제 및, 경우에 따라, 추가로 하나 이상의 기타의 약제학적 활성 화합물과 함께 포함하는 약제학적 제제.
  9. K+채널-매개성 질환의 치료 또는 예방을 위한, K+채널-차단 작용을 가지는 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  10. 위산 분비를 억제하는 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  11. 위궤양 또는 장 부위의 궤양의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  12. 식도 역류의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  13. 설사 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  14. 심실, 심방 및 상실성 부정맥을 포함한, 모든 유형의 부정맥의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  15. 활동 전위 연장에 의해 구제될 수 있는 심부정맥의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  16. 심방성 세동 또는 심방성 조동의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  17. 재침입 부정맥의 치료 또는 예방 또는 심실성 세동에 따른 돌연심장사의 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  18. 심부전증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  19. 위산 분비 자극을 억제하는 약제, 위궤양이나 장 부위의 궤양, 식도 역류, 설사 질환의 치료 또는 예방용 약제, 심방, 심실 및 상실성 부정맥을 포함한 부정맥, 심방성 세동과 심방성 조동 및 재침입 부정맥의 치료 또는 예방용 약제, 또는 상실성 세동에 따른 돌연심장사의 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
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KR19990044961A (ko) * 1997-11-03 1999-06-25 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 설폰아미드로 치환된 벤조피란 유도체, 이의 제조방법, 이의 약물로서의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제

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