KR19980071530A - 설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 약제 또는 진단 보조제로서의 이의 용도, 및 이를 포함하는 약제 - Google Patents

설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 약제 또는 진단 보조제로서의 이의 용도, 및 이를 포함하는 약제 Download PDF

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KR19980071530A
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요아힘 브렌델
우베 게를라흐
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야코비
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Abstract

화학식 1의 크로만은 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 개방되는 K+채널을 차단하는 약제를 제조하는데 있어서 뿐만 아니라, 위산 분비의 억제; 위 및 장 영역, 특히 십이지장 궤양의 치료; 역류성 식도염의 치료; 설사병의 치료; 심방성, 심실성 및 상심실성 부정맥을 포함한 모든 유형의 부정맥의 치료 및 예방; 재발성 부정맥의 억제; 및 심실성 세동으로 인한 급심장사의 예방을 위한 약제를 제조하는데 있어서 매우 적합하다.
화학식 1
상기식에서,
R(A), R(B) 및 R(1) 내지 R(8)은 특허청구범위 제1항에서 정의되는 바와 같다.

Description

설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 약제 또는 진단 보조제로서의 이의 용도, 및 이를 포함하는 약제
본 발명은 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 개방되는 K+채널을 차단하는 약제, 및 위 및 장 영역의 궤양을 포함한 여러가지 질환을 치료하는데 있어서 유용한 약제의 제조에 사용되는 크로만(chroman) 화합물에 관한것이다.
본 발명의 목적은 약리학적 효과의 우수한 프로파일, 예를 들면 고효능 및/또는 높은 기관 선택성 및/또는 더 호의적인 약리운동학적 특성(예: 연장된 반감기)을 갖는 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명은 화학식 1의 크로만 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R(1) 및 R(2)는 서로 독립적으로 수소, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 비치환되거나 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이거나;
R(1) 및 R(2)는 함께 탄소수 2 내지 10의 알킬렌 쇄이고;
R(A)는 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐옥시이고;
R(B)는 수소이거나;
R(A) 및 R(B)는 함께 결합이고;
R(3)은 R(9)-CnH2n[NR(11)]m- {여기서, R(9)는 수소 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이고;
n은 0 내지 10이고;
m은 0 또는 1이고;
R(11)은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나;
R(11) 및 R(9)는 함께 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹이고;
CnH2n그룹중의 하나의 CH2그룹이 -O- , SO0, 1 또는 2- 또는 -NR(10)(여기서, R(10)은 수소, 메틸 또는 에틸이다)에 의해 치환될 수 있다}이고;
R(4)는 R(12)-CrH2r{여기서, R(12)는 수소, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 피페리딜, 1-피롤리디닐, N-모르폴리노, N-메틸피페라지노, CF3, C2F5, C3F7, 또는 비치환되거나 F, Cl, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴 또는 페닐이고;
r은 0 내지 20이고;
CrH2r그룹중의 하나의 CH2그룹이 -O- , -CH=CH-, C≡C-, -CO-, -CO-O-, SO0, 1 또는 2- 또는 -NR(10)에 의해 치환될 수 있다}이고;
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y-, 또는 비치환되거나 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐{여기서, R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
R(15)는 수소, 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)(여기서, u는 2 또는 3이다)이고;
R(16)은 수소, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -COOR(15), 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피페리딜, 1-피롤리디닐, N-모르폴리노, N-메틸피페라지노, CF3, C2F5, C3F7, 또는 비치환되거나 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
s는 0 내지 6이고;
Y는 -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)이다}이고;
단, 치환체 R(5), R(6), R(7) 및 R(8)중의 2개가 수소가 아니다.
화학식 1의 화합물중에서,
R(1) 및 R(2)는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 비치환되거나 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이거나;
R(1) 및 R(2)는 함께 탄소수 4 또는 5의 알킬렌 쇄이고;
R(A)는 하이드록실 또는 아세톡시이고;
R(B)는 수소이거나;
R(A) 및 R(B)는 함께 결합이고;
R(3)은 R(9)-CnHn[NR(11)]m- {여기서, R(9)는 수소이고;
n은 0 내지 6이고;
m은 0 또는 1이고;
R(11)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
R(10)은 수소, 메틸 또는 에틸이다}이고;
R(4)는 R(12)-CrH2r{여기서, R(12)는 수소, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CF3, 또는 비치환되거나 F, Cl, CF3, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리딜 또는 페닐이고;
r은 0 내지 10이고;
CrH2r그룹중의 하나의 CH2그룹이 -O- , -CO-, -CO-O-, SO0, 1 또는 2- 에 의해 치환될 수 있다}이고;
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CN, -CF3, -NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- 또는 비치환되거나 F, Cl, 및 CF3로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐{여기서, R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
R(15)는 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)(여기서, u는 2 또는 3이다)이고;
R(16)은 수소, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, 또는 비치환되거나 F, Cl, Br, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
s는 0 내지 4이고;
Y는 -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)이다}이고;
단, 치환체 R(5), R(6), R(7) 및 R(8)중의 2개는 수소가 아닌 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
화학식 1의 화합물중에서,
R(1) 및 R(2)는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나;
R(1) 및 R(2)는 함께 탄소수 4 또는 5의 알킬렌 쇄이고;
R(A)는 하이드록실이고;
R(B)는 수소이거나;
R(A) 및 R(B)는 함께 결합이고;
R(3)은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고;
R(4)는 R(12)-CrH2r{여기서, R(12)는 수소, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 또는 CF3이고;
r은 0 내지 8이고;
CrH2r그룹중의 하나의 CH2그룹이 -O- , -CO-, -CO-O-, SO0, 1 또는 2- 에 의해 치환될 수 있다}이고;
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, 탄소수 1 또는 2의 알킬, -CN, -NO2, -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- 또는 비치환되거나 F 및 Cl로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐{여기서, R(15)는 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)(여기서, u는 2 또는 3이고; R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)이고;
R(16)은 수소, CF3또는 페닐이고;
s는 0 내지 4이고;
Y는 -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)(여기서, R(10)은 수소 또는 메틸이다)이고}이고;
단, 치환체 R(5), R(6), R(7) 및 R(8)중의 2개는 수소가 아닌 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
화학식 1의 화합물이 산성 또는 염기성 그룹 또는 염기성 헤테로사이클을 포함하는 경우, 본 발명은 약제학적 및 독성학적으로 허용가능한 상응하는 염에 관한 것이다. 따라서, 하나 이상의 -COOH 그룹을 갖는 화학식 1의 화합물은, 예를 들면 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염으로서 사용될 수 있다. 또한, 양성자가 가해질 수 있는 염기성 그룹 또는 염기성 헤테로사이클 라디칼을 갖는 화학식 1의 화합물은 약제학적 및 독성학적으로 허용가능한 유기 또는 무기의 산 부가염의 형태로서, 예를 들면 하이드로클로라이드, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트 등 으로서 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물이 동일한 분자내에 산성 및 염기성 그룹을 포함하는 경우, 본 발명은 또한 기술된 염 형태이외에 소위 베타인이라 불리는 내부 염을 포함한다.
화학식 1의 화합물의 치환체가 상이한 입체화학적 가능성을 갖는 그룹을 포함하는 경우, 본 발명은 또한 각각의 가능한 입체이성체를 포함한다. 따라서, 화학식 1의 화합물이 크로만 시스템의 위치 3 및 4에 키랄 센터을 포함함으로써, 각각의 순수한 광학적 이성체 및 광학적 이성체 물질의 특정 혼합물이 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 1의 화합물은 본 발명의 일부를 이루는 각종 화학 공정에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 화학식 1의 화합물은,
a) 화학식 2의 화합물을 공지된 방법에 따라 화학식 3의 설폰아미드 또는 이의 염과 반응시키는 단계,
b) 화학식 4의 에폭사이드를 공지된 방법에 따라 화학식 3의 설폰아미드 또는 이의 염과 반응시키는 단계,
c) 화학식 5의 화합물을 화화식 6의 설폰산 유도체와 반응시키는 단계,
d) 화학식 7의 화합물을 알킬화 반응의 방법에 따라 화학식 8의 알킬화제와 공지된 방법으로 반응시키는 단계,
e) R(1) 내지 R(4)가 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물중 R(5) 내지 R(8) 위치의 하나 이상의 곳에 방향족 치환 반응을 일으키는 단계, 또는
f) R(1) 내지 R(8) 및 R(A)가 상기 정의한 바와 같고 R(B)가 수소인 화학식 1의 화합물의 R(A) 및 R(B)를 제거하여 R(A)와 R(B)가 하나의 결합이고 나머지 치환체가 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 크로멘으로 전환시키는 단계에 수득된다.
R(3)-SO2-W
R(4)-L
상기식에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8) 및 R(A)는 상기 정의한 바와 같고,
R(B)는 수소이고, R(B)와 R(A)는 OH이고,
L은 알킬화에 통상적인 뉴클레오퓨직(nucleofugic) 이탈 그룹, 특히, Cl, Br 또는 I이고,
M은 수소 또는 금속 원자, 특히 바람직하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨이고,
W은 플루오르, 브롬, 1-이미다졸, 특히 염소와 같은 뉴클레오퓨직 이탈그룹이다.
방법 a)
화학식 3의 설폰아미드 또는 이의 염중의 하나를 공지된 바와 같이 알킬화 작용을 갖는 화학식 2의 크로만 유도체로 알킬화시키는 것을 기술한다. 유리 설폰아미드(화학식 3, M=H)의 사용시, 설폰아미드의 알킬화가 염 형태로 부터 시작하기 때문에, 더 강한 친핵성과 이에 따른 더 높은 반응성에 의해 구별되는 설폰아미드 염(화학식 3, M=H)을 염기의 작용으로 생성시키는 것이 필요하다. 유리 설폰아미드(M=H)를 사용하는 경우, 바람직하게는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 고도의 입체 장해 아민, 예컨대 디사이클로헥실아민, N,N,N-디사이클로헥실에틸아민 또는 낮은 친핵성의 기타 강한 질소 염기, 예컨대 DBU, N,N',N-트리이소프로필구아니딘 등와 같이 그 자체가 알킬화 작용을 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않는 염기의 사용에 의해, 설폰아미드가 탈양성자화되어 이의 염이 수득된다. 그러나, 또한 상기 반응에 통상적으로 사용되는 그밖의 염기, 예를 들면 칼륨 4급-부톡사이드, 나트륨메톡사이드, 알칼리 금속 탄산수소(예: LiOH, NaOH 또는 KOH) 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드(예: Ca(OH)2)를 사용할 수도 있다.
이를 위하여, 비-양성자성 극성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르아미드, 테트라하이드로푸란 등을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 원칙적으로 양성자성 극성 용매, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 또는 이의 올리고머 및 이의 상응하는 (모노)에테르를 사용할 수도 있다. 상기 반응은 20 내지 140℃, 특히 바람직하게는 40 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 방법 a)를 2상-촉매의 상태하에서 수행하는 것도 가능하고 유익하다.
L이 Br인 화학식 2의 화합물은, 예를 들면 NaOH의 존재하에서 NBC를 갖는 화학식 9의 크로만으로부터 문헌에 공지된 방법으로 수득된다.
화학식 9의 상기 화합물은 상기 문헌과 유사하게, 예를 들면 화학식 10의 4-크로만올로 부터 산(예: 황산)의 첨가 또는 화학식 11의 알킨 에테르의 가열 환상화(문헌에 공지)에 의해 물을 제거함으로써 수득된다.
4-크로만올은 상응하는 화학식 12의 크로마논을 환원시킴으로써 공지된 바와 같이 수득되며, 상기 크로마논은 화학식 13의 아세토페논 유도체로 부터 화학식 14의 케톤과의 환상화 알돌 축합에 의해 공지된 반응으로 수득된다.
화학식 3의 화합물은 바람직하게는 상응하는 설포닐 클로라이드를 아민과 반응시킴으로써 수득된다. 설폰아미드의 제조에 대해서는 과학 문헌 및 특허 문헌에 적절히 기술되어 있다.
방법 b)
종종 사용되어지는 공지된 바와 같은 , 화학식 3의 설폰아미드 또는 이의 염중의 하나와 화학식 4의 에폭사이드와의 반응을 기술한다. 상기 목적을 위하여, 유리 설폰아미드(화학식 3)를 이의 염, 예를 들면 Na+염의 촉매량의 존재하에서 사용하는 것이 특히 유익하다는 것이 입증되었으며, 유리하게도, 상기 유리 설폰아미드는 소량의 매우 강한 염기, 예를 들면 수산화나트륨을 설폰아미드의 용액 또는 현탁액에 가함으로써 문헌에 공지된 바와 같이 간단하게 원위치(in situ)에서 다시 생성될 수 있다. 상기 반응은 방법 a)에 기술된 용매 및 온도 범위에서 유리하게 수행된다. 화학식 4의 에폭사이드는 염기로 화학식 2의 화합물을 에폭시드화하거나 HL을 제거함으로써 공지된 바와 같이 상응하는 3,4-디하이드로크로만으로 부터 수득된다.
방법 c)
종종 사용되어지는 공지된 바와 같은, 화학식 6의 활성화 설포닐 화합물, 특히 클로로설포닐 화합물(W=Cl)과 화학식 5의 아민과의 반응에 의해 화학식 1의 상응하는 설폰아미드 유도체를 수득하는 반응을 기술한다. 상기 반응은 주로 용매없이 수행될 수 있으나, 이러한 유형의 반응은 대부분의 경우 용매를 사용하여 수행된다.
상기 반응은 바람직하게는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 및 이의 동족체의 사용시 그 자체가 용매로서 사용될 수 있는 염기의 존재하에서, 극성 용매을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 바람직하게 사용되는 용매의 예에는, 물; 메탄올, 에탄올 이소프로판올, 2급-부틸, 에틸렌 글리콜 및 이의 단량체성 및 올리고머성 모노알킬 및 디알킬 에테르와 같은 지방족 알코올; 테트라하이드로푸란; 디옥산; DMF, DMA 및 TMU와 같은 디알킬화 아미드; HMPT가 있다. 상기 반응에 사용되는 온도는 0 내지 160℃, 바람직하게는 20 내지 100℃이다.
화학식 5의 아민은, 문헌에 공지된 바와 같이, 바람직하게는 화학식 2의 상응하는 화합물 또는 화학식 4의 에폭사이드를 암모니아 또는 화학식 15의 아민과 반응시킴으로써 수득된다.
R(4)-NH2
상기식에서, R(4)는 상기 정의한 바와 같다.
방법 d)
방법 a)와 마찬가지로, 화학식 8의 알킬화제에 의한 화학식 7의 설폰아미드 또는 이의 염중의 하나의 공지된 바와 같은 알킬화 반응을 기술한다. 상기 반응과 유사한 반응에 따라, 방법 a)에 이미 상세히 기술한 반응 조건을 방법 d)에 적용한다.
화학식 7의 설폰아미드 유도체 및 이의 전구체의 제조에 대해서는 이미 방법 c)에 기술되어 있다. 화학식 8의 알킬화제는, 문헌과 유사한 방법으로 또는 방법 a)에서와 같이, 바람직하게는 상응하는 하이드록시 화합물(L이 -OH인 화학식 8)로 부터 제조된다.
방법 e)
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을, 예를 들면 R(5) 내지 R(8)중의 하나 이상의 위치에서의 친전자성 치환 반응으로 화학식 1의 다른 화합물로 화학적 변환시키는 것을 추가로 기술한다. R(5) 내지 R(8) 라디칼의 1 또는 2 치환체가 수소인 경우, 문헌에 공지된 바람직한 방법으로 친전자성 방향족 치환 반응을 수행할 수 있다.
바람직한 친전자성 치환 반응은 다음과 같다:
1. 하나 이상의 니트로 그룹을 도입하기 위한 방향족 니트로화 및 후속적인 니트로 그룹의 NH2-로의 환원,
2. 특히, 염소, 브롬, 요오드를 도입하기 위한 방향족 할로겐화,
3. 클로로설포닐 그룹을 도입하기 위한, 클로로설폰산의 작용에 의한 클로로설폰화,
4. 아실 라디칼 R(16)-CSH2S-CO- 또는 설포닐 라디칼 R(16)-CSH2S-SO2을 도입하기 위한, 바람직하게는 무수 알루미늄 클로라이드의 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 촉매인 루이스산의 존재하에서 상응하는 산 클로라이드 R(16)-CSH2S-CO-Cl 또는 R(16)-CSH2S-SO2-Cl의 작용에 의한 프리델-크라프트 아실화 반응.
또한, 팔라듐 유기 합성의 도움으로 문헌에 공지된 바와 같이, 예를 들면 알키닐, 알케닐, 알킬, 아닐리노, 페녹시 라디칼 등과 같은 치환체 R(5), R(6), R(7) 또는 R(8)중의 하나에서 방향족-결합된 브로마이드를 치환함으로써 다수의 그룹을 도입할 수 있다.
방법 f)
R(A)가 OH인 화학식 1의 크로만올을 R(A)와 R(B)가 함께 하나의 결합을 형성하는 화학식 1의 크로멘으로 전환시키는 것을 기술한다. 이는 산 또는 염기의 존재하에서 직접적으로 크로만올로 부터 물을 제거하므로써, 또는 하이드록실 그룹R(A)을 활성화한 후, 예를 들면 탄소수 3 내지 12의 알카노 무수물로 아실화시킴으로써 수행될 수 있다.
또한, 상기 방법에서, R(1) 내지 R(5)가 상기 정의한 바와 같고, R(B)는 수소이고, R(A)는 탄소수 1 내지 6의 알카노일 라디칼인 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조할 수 도 있다. R(A)와 R(B)가 함께 하나의 결합을 형성하는 화학식 1의 크로멘 형을 수득하기 위한 후속적인 제거 단계는 염기-촉매화된 상태하에서, 예를 들면 DBU(디아자비사이클로운데센)과 함께 가열함으로써 바람직하게 달성된다.
화학식 1의 화합물은 구조적으로 4-아실아미노 유도체류와 관련이 있으며, 이는, 특히 2,2-디알킬-4-아실아미노-3-크로만올은 지난 10년간 약제 화학자에 의해 집중적으로 연구되왔다.
4-아실아미노크로만과 같은 가장 우수한 대표예에는 화학식 16의 크로마칼림 및 이로 부터 유도된 여러 후속 생성물[참조: Edwards and Weston, TIPS 11, 417-422(1990), Structure Activity Relationships of K+channel openers]이 있다.
크로마칼림 및 기타 관련된 4-아실아미노크로만 유도체는 평활근 기관에 이완 효과를 주는 화합물이므로, 이들을 사용하여 혈관근 이완에 따른 상승된 혈압을 낮추고, 기도의 평활근 이완에 따른 천식을 치료한다. 이들 생성물은 모두 세포 수준, 예를 들면 평활근 세포 수준에서 작용하고 특정한 ATP-감응 K+채널의 개방을 유도한다는 것을 공통점으로 갖는다. K+이온의 배출에 의해 유도된 세포 내 음전하의 증가(고분극)는 제2의 기작에 의한 세포내 Ca2+의 증가 및 이에 따른 세포 활성화, 예를 들면 근 수축을 상쇄한다.
상기된 바와 같이 ATP-감응 K+채널의 개방제로서 인식된 상기 4-아실아미노크로만 유도체와는 대조적으로, 4-설포닐아미노 구조를 갖는, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 놀랍게도 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 활성화되고 상기 K+(ATP) 채널과는 근원적으로 상이한 K+채널상에 강력하고도 특이적인 차단(폐쇄) 작용을 보여준다. 최근의 연구에 의하면, 대장에서 인식된 이러한 K+(cAMP) 채널은 심근층에서 인식된 IKS채널과 매우 유사하거나 아마도 동일하다고 여겨진다. K+(cAMP) 채널(=IKS채널)의 차단의 결과로서, 상기 화합물은 살아있는 생명체에서 고도의 치료적 유용성을 갖는 약리학적 효과를 보여준다.
따라서, 상기 화합물은 자극에 의한 위산 분비의 강력한 억제제의 신규한 활성 물질류 로서 구별된다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 위 및 장 영역, 예를 들면 십이지장의 궤양을 치료하는데 있어서 유용한 약제이다. 이들은 또한 위액 분비를 강력히 억제하는 효과를 갖기 때문에, 역류성 식도염의 탁월한 치료제로서 적합하다.
또한, 상기 화합물은 설사 방지 효과에 의해 구별되므로, 설사병 치료용 약제로서 적합하다.
또한, 화학식 1의 화합물은 심방성, 심실성 및 상심실성 부정맥을 포함한 모든 유형의 부정맥의 치료 및 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 특히 재발성 부정맥을 억제하고 심실성 세동에 따른 급심장사를 예방하는데 사용될 수 있다.
현재, IKS채널-억제 효과와 예를 들면 β-아드레날린성 고자극에 의해 유도된 바와 같은 생명-위협적인 심장성 부정맥의 억제사이의 관계를 기술하고 있는 공개 문헌이 존재한다[T. J. Colatsky, C. H. Follmer and C. F. Starmer: Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in supressing and aggravating cardiac arrhymias, Circulation(1990) 82: 2235-2242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman und J. Maylie; The novel class Ⅲ antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit ISKchannels in xenopus oocytes and IKSin guinea pig cardiac myocytes, Biochem. Biophys. Res. Commun.(1994) 202: 265-270] .
상기 크로마칼림 및 아실아미노크로만 유도체 외에, 최근 수년내의 문헌에는 4-설포닐아미노크로만 구조를 가지면서 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과 구조 및 생물학적 효과면에서 현저하게 상이한 화합물이 기술되어 있다. 따라서, 공개된 유럽 명세서 제315 009호에는 4-페닐설포닐아미노 구조를 가지면서 항트롬빈 및 항알레르기 특성에 의해 구별되는 크로만 유도체가 기술되어 있다.
공개된 유럽 명세서 제370 901호에는 질소 원자의 잔류 원자가가 수소 원자를 수반하는 4-페닐설포닐아미노 그룹을 갖는 3-하이드록시크로만이 기술되어 있다. 따라서, 이들 화합물은 화학식 1 또는 1a의 필수 그룹이 상이한 방법으로 치환된다. 결국, 공개된 유럽 명세서 제370 901호의 이들 화합물은 중추 신경계에 영향을 주므로, 이들은 약리학적 관점에서 상이하다고 밝혀 졌다.
공개된 유럽 명세서 제389 861호에는 4-설포닐아미노 그룹을 갖는 3-하이드록시크로만이 기술되어 있다. 이 경우에, 상기 특허에 기술된 벤조피란 유도체는 소위 아데노신 트리포스페이트-감응 K+채널[K+(ATP) 채널]의 활성화제 또는 개방제이다. 현재, K+(ATP) 채널의 약리학적 효과는 본원에 기술된 IKS채널 차단제와는 완전히 상이한 것으로 익히 공지되어 있다. 따라서, K+(ATP) 채널 개방제는 상기 기작에 전형적인 혈관확장 및 저혈압 특성을 갖는 것으로 보여진다. 예견된 바와 같이, 본 발명자에 의해 기술되고 합성된 K+(ATP) 채널 개방제는 특이적인 항-부정맥 특성을 보여주는데, 이러한 특성은 K+채널 개방의 상기 기작에 전형적이면서도, 특히 치료될 부정맥 유형의 관점에서, 화학식 1의 항-부정맥 특성과는 상당히 근본적으로 상이하다. 루체시(Lucchesi) 등에 의한 기초적인 연구[참조: J. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452-464, 1990]에 의하면, K+(ATP) 채널 개방제는 산소가 불충분하게 공급되거나 갑작스런 허혈로 인한 질환을 가진 심장에 대해서는 항-부정맥 효과를 갖지 않지만, 대조적으로 실제 생명에 위협적인 원세동성(profibrillatory) 효과를 야기한다는 것이 분명히 보여진다. 이러한 위험한 상태는 K+(ATP) 채널의 활성화로 인한 재분극 시간의 감소의 결과로서 유도된다. K+(ATP) 채널 개방제로 인한 공급 결핍에 따른 질환을 가진 심장에 대한 생명-위협적인 원세동성 효과와는 대조적으로, 이러한 상태하에서 K+(cAMP) 채널의 차단제는 항-세동성 효과를 보여야 한다. 현재 대부분의 최근 문헌에 의하면, 심장에서 상응하는 지속적인 작용력을 갖는, 고도로 특이적인 IKS또는 ISK채널 차단제로서 여겨지는 구조적으로 관련된 크로만올의 대표적 예에는 6-시아노-4-(N-에틸설포닐-N-메틸아미노-)2,2-디메틸-3-크로만올이 있다[참조: Suβbrich et al., Naunyn Schiedebergs Arch. Pharm.(1996) 353(4. Suppl.), R72; Pflugers Arch. -Eur. J. Physiol. 431 (6) [Suppl], R 22(1996), A. Busch et al., Pflugers Arch. -Eur. J. Physiol. 432 (6) [Suppl], 1094-1096(1996)]. 따라서, 본 발명은 급심장사, 심실성 세동 및 IKS채널에 의한 질환을 가진 심장의 일반적인 부정맥을 치료하는데 있어서의 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 기술된 화합물은 잠재적으로 EP-A 389 861의 청구범위에 포함된다고 할 수 있는 화합물, 및 라디칼 R(5), R(6), R(7) 및 R(8)의 2 이상의 치환체가 수소가 아닌 크로만올[참조 문헌: Pflugers Arch. -Eur. J. Physiol. (1995) 429: 517-530. A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-actvated K+conduction]과는 상이하다. 본 발명자들이 제조하고 조사한 화학식 1의 상기 특이적 화합물은 약리학적 효과의 우수한 프로파일, 예를 들면 고효능 및/또는 높은 기관 선택성 및/또는 더 호의적인 약리운동학적 특성(예: 연장된 반감기)에 의해 구별된다.
공보[참조: N-sulfonamides of benzopyran-related potaasium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors, Bioorg. Med. Chem. Lett.(1994) 4: 769-773]에는 특이적 트리플루오로메틸-치환된 4-설포닐아미노-크로만 유도체가 기술되어 있는데, 이는 본원에 기술된 상이한 구조의 K+(cAMP) 채널 차단제와는 달리, 생물학적으로 상이한 약리학적 효과 및 이에 따른 치료적 작용을 갖는다.
또한, 최근의 문헌에는 필수 염기성 측 그룹을 갖는 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]이 기술되어 있다[참조: MK-499 Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting spirobenzopyran peperidine class Ⅲ agents, L-702,958 and L-706,000(MK 499) J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) 296: 541-554; T.J. Colatsky and T.M. Argentieri, Potassium channel blockers as antiarrhythmic drugs; Drug Develp. Res. (1994) 33: 235-249]. 그러나, 스피로벤조피란-피레리딘 제Ⅲ형 시약은 이들의 작용 방식에 있어서 매우 분명한 특징을 갖는다[참조: P.S. Spector, M.E Curran, M.T. Keating, M.C. Sanguinetti, Circulation Res.(1996) 78: 499-503; J.J Lynch et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.(1994) 269: 541-554]. 이와 관련하여, 이들 화합물의 항-부정맥 효과가 HERG 채널의 억제 및 지연된 정류체 K+채널인 IKR채널의 급속-활성화 성분의 억제에 의해 야기된다는 것이 상기 인용 문헌에 분명히 기술되어 있음을 알 수 있다. 이는, 스워드(Sword) 연구에서 이러한 유형의 활성 물질에 대해 보여진바와 같이, 스피로벤조피란-피페리딘이 원부정맥성(proarrhythmic) 성분을 지니며 위약에 비해 높은 치사율의 위험을 수반하는 물질이라는 것을 의미한다. 이는, 지연된 정류체 K+채널인 IKS채널의 저속-활성화 성분을 차단하는 이점을 지니며, 상기 원부정맥성 성분을 갖지 않는 본원에 기술된 화합물과는 명백히 대조적이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제는 경구, 비경구, 정맥내, 직장내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 바람직한 투여는 질환의 특정한 발현에 따른다. 또한, 화학식 1의 화합물은 수의학 및 의학용 약제에서 모두 약제학적 보조 물질과 함께 사용될 수 있다.
필수적인 약제 제형에 적합한 특정 보조 물질은 당업자에게는 잘 알려져 있다. 용매, 겔 형성제, 죄약 기제, 정제 보조 물질 및 기타 활성 물질 담체외에, 예를 들면 산화방지제, 분산제, 유화제, 발포방지제, 탈취제, 방부제, 가용제 또는 염료을 사용할 수 있다.
경구 형의 경우, 상기 활성 화합물은 상기 목적에 적합한 첨가제, 예를 들면 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되고 통상의 방법에 의해 적합한 복용형, 예를 들면 정제, 제피 정제, 경질성 젤라틴 캡슐제, 수성, 알코올성 또는 유성 용제로 전환될 수 있다. 사용될 수 있는 불활성 담체의 예에는 아라비아 검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 있다. 제제는 건식 및 습윤 과립 형태가 모두 가능하다. 적합한 유성 부형제 또는 용매의 예에는 해바라기 기름 또는 어간유와 같은 식물성 또는 동물성 기름이 있다.
피하 또는 정맥내 투여의 경우, 상기 목적을 위해 통상적인 물질, 예를 들면 가용제, 유화제 또는 기타 보조 물질이 요구된다면, 상기 활성 화합물은 용제, 현탁제 또는 유제로 전환된다. 적합한 용매의 예에는 물, 생리학적 염수 또는 알코올(에탄올, 프로판올, 글리세롤) 및 글루코즈 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액, 또는 상기 각종 용매의 혼합물이 있다.
에어로졸 또는 분무제의 형태로 투여하기에 적합한 약제 제형에는, 예를 들면 특히, 에탄올 또는 물과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매, 또는 이러한 용매의 혼합물중에 화학식 1의 활성 물질을 포함하는 용제, 현탁제 또는 유제가 있다. 필요한 경우, 또한, 상기 제형은 계면활성제, 유화제 및 안정화제와 같은 기타 약제학적 보조 물질, 및 추진 가스를 포함할 수 있다. 이러항 유형의 조성물은 통상적으로 약 0.1 내지 10, 특히 약 0.3 내지 3 중량%의 농도로 활성 물질을 포함한다.
투여될 화학식 1의 활성 물질의 복용량 및 투여 회수는 사용된 화합물의 효능 및 작용 지속기간에 따른다; 그러나, 치료할 질환의 상태 및 정도, 및 치료할 포유 동물의 성별, 연령, 체중 및 개개의 반응도에도 또한 의존적이다.
체중이 약 75kg인 환자의 경우, 화학식 1의 화합물의 1일 평균 복용량은 체중(kg)당 0.001mg, 바람직하게는 0.01mg, 특히 0.1mg 이상 내지 1g, 바람직하게는 100mg, 특히 10mg 이하이다.
본원에서 사용된 약어의 설명:
DMSO 디메틸 설폭사이드
NBS N-브로모석신이미드
M 몰(mole)
실시예 1
6-시아노-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-크로만올
a) 2-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴 10g(0.072M), 3-클로로-3,3-디메틸프로핀 0.072M 및 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(메탄올중 40% 농도) 15g(16.3ml 또는 0.036M에 상당)을 메틸렌 클로라이드 80ml에 현탁시키고, 물 80ml중의 NaOH 용액 4.32g(0.108M)을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 상기 상을 분리하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 당해 유기 용액을 10% 농도의 NaOH에 이어 물로 세정한 후 유기 용매를 감압하에서 증류시킨다. 4-(1-1디메틸-2-프로피닐옥시)-2-플루오로벤조니트릴이 적색 유성 생성물로서 수득된다.
b) 4-(1-1디메틸-2-프로피닐옥시)-2-플루오로벤조니트릴 9.6g(0.047 M)을 아르곤하, 170℃의 1,2-디클로로벤젠 약 30ml중에서 자석 교반하면서 6시간 동안 가열한다. 이 용액을 증류시키고 비결정형 잔사를 에틸 아세테이트 1부 및 톨루엔 3부의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 6-시아노-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-크로멘을 점성 오일상태로 수득한다.
c) 6-시아노-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-크로멘 2.03g(0.01M)을 DMSO 8ml 및 물 0.3ml의 혼합물중에 용해시키고, 외부를 효율적으로 냉각시키면서, N-브로모석신이미드 3.54g(0.02 M)을 분할하여 가하여, 온도를 가능하면 20℃ 미만으로, 어떠한 경우에도 30℃ 미만으로 유지한다. 15 내지 20℃에서 추가로 3 시간 동안 교반한 후 얼음과 물의 현탁액에 넣고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류시킨 후, 비결정형 잔사를 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물(3:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. n-헵탄 및 소량의 디이소프로필 에테르로 부터 결정화시킨다. 트랜스-4-브로모-6-시아노-7-플루오로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만을 갈색 결정성 고체(융점: 75 내지 82℃)로서 수득한다.
d) 미분성 수산화나트륨 1.05g(0.026M)을 무수 테트라하이드로푸란 40ml중의 트랜스-4-브로모-6-시아노-7-플루오로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만 1.2g(0.0039M)의 용액에 가하고, 당해 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 침전물을 여과시키고, 유기상을 염화나트륨 수용액으로 세정한다. 진공하에서 유기 용매를 증발시키고, n-헵탄으로 부터 결정화시켜 비결정형 잔사(융점: 68 내지 70℃)로서 6-시아노-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-에폭시크로만을 수득한다.
e) N-메틸에틸설폰아미드 0.78g(0.0063M)을 무수 DMSO 5ml에 용해시키고, 아르곤하에서 수소나트륨 0.045g(0.0015M)의 현탁액(오일중 60% 현탁액)에 적가하여, 수소가 형성되는 반응을 일으킨다. 이와 같이 수득된 혼합물에 DMSO 10ml중의 6-시아노-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-에폭시크로만 1.17g(0.005M)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 6 내지 10시간 동안, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 물을 가한 후 실온에서 수 시간 동안 교반하고 여과하여 무색 고체(융점: 179 내지 182℃)로서 6-시아노-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-크로만을 수득한다.
실시예 2
7-클로로-6-시아노-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-2,2-디메틸-3-크로만
a) 4-아세톡시-2-클로로벤조니트릴(아세트 무수물중에서 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴을 가열하여 제조함; 융점 76 내지 78℃) 5.1g(0.026M)을 프리델-크라프트 촉매인 무수 염화알루미늄 10.43g(0.078M)과 혼합하고, 두 고체의 혼합물을 60 내지 90분 동안 기계적으로 교반하면서 120 내지 130℃로 가열한다. 비결정형 잔사를 주의하여 물로 분해시키고, 수성 현탁액을 1시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합물로 부터 여과하고 결정화시켜 무색 결정(융점: 183 내지 187℃)인 4-클로로-5-시아노-2-하이드록시아세토페논을 수득한다.
b) 톨루엔 100ml중의 4-클로로-5-시아노-2-하이드록시아세토페논2.5g(0.0127M)의 혼합물을 아세톤 1.8g(0.0317M) 및 피롤리돈 0.23g(0.033M)과 혼합하고 드레인 트랩(water trap)에 의한 환류하에 3시간 동안 비등시킨다. 아세톤 2.3ml 및 피롤리돈 0.1ml을 추가로 가한 후 드레인 트랩으로 6시간 동안 비등시킨다. 용매를 증류시키고, 잔사를 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 2N HCl 및 물로 세정한 후 용매를 증류시키고 디이소프로필 에테르로 결정화시켜 비결정형 7-클로로-6-시아노-2,2-디메틸-4-크로마논(융점: 88 내지 95℃)을 수득한다.
c) 붕산나트륨 1.32g(0.035M)을 분할하여 에탄올 120ml중의 7-클로로-6-시아노-2,2-디메틸크로마논 5.89g(0.025M)의 혼합물에 자석 교반하면서 도입시킨다. 당해 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 증류시키고, 물을 잔사에 가하고, 2N HCl로 pH를 6 내지 7로 조정한다. 당해 현탁액을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, 여과시켜 결정형 7-클로로-6-시아노-2,2-디메틸-4-크로만올(융점: 88 내지 92℃)을 수득한다.
d) 7-클로로-6-시아노-2,2-디메틸-4-크로만올 5.1g(0.021M), p-톨로엔설폰산 250mg 및 톨루엔 200ml의 혼합물을 드레인 트랩 및 환류 응축기로 7시간 동안 비등시키고, 용매를 증류시키고, 물로 결정화시켜 7-클로로-6-시아노-2,2,-디메틸-3,4-크로만(융점: 74 내지 80℃)을 수득한다.
e) 트랜스-4-브로모-6-시아노-7-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만을 실시예 1c)에 기술된 방법과 유사하게 7-클로로-6-시아노-2,2-디메틸-3,4-크로만을 N-브로모석신이미드 및 물과 반응시켜 수득한다. 이는 디이소프로필로 부터 결정화된 담황색 결정으로서 융점이 152 내지 155℃이다.
f) 6-시아노-7-클로로-2,2-디메틸-3,4-에폭시크로만을 실시예 1d)에 기술된 방법과 유사하게 트랜스-4-브로모-6-시아노-7-클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만을 THF중의 NaOH와 반응시켜 수득한다. 이는 결정성 고체로서 융점이 129 내지 132℃이다.
g) 7-클로로-6-시아노-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-2,2-디메틸-3-크로만을 실시예 1e)에 기술된 방법과 유사하게 DMSO중의 NaH 및 6-시아노-7-클로로-2,2-디메틸-3,4-에폭시크로만와 N-메틸에틸설폰아미드로 부터 수득한다. 이는 디이소프로필 에테르 및 소량의 에틸 아세테이트의 혼합물로 부터 결정화된 무색의 결정으로서 융점이 179 내지 182℃이다.
실시예 3
3-아세톡시-7-클로로-6-시아노-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-2,2-디메틸크로만
아세트 무수물 1.44g(0.014M)을, 얼음내에서 냉각시키면서, 무수 피리딘 8ml중의 6-시아노-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-크로만올 0.6g(0.0016M)의 용액에 적가하고, 빙조를 제거한 후, 당해 혼합물이 실온에 이르도록 방치한다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 용매를 증류시키고, 물로 결정화시켜 잔사를 수득한다. 이는 무색의 결정성 생성물로서 융점이 157 내지 160℃이다.
실시예 4
7-클로로-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-6-플루오로-2,2-디메틸-3-크로만올
a) 4-클로로-5-플루오로-2-하이드록시아세토페논을 실시예 2a)에 기술된 방법과 유사하게 프리델-크라프트 촉매인 무수 염화알루미늄과 함께 가열하여 4-아세톡시-2-클로로플루오로벤젠(아세트 무수물중에서 3-클로로-4-플루오로를 가열시켜 제조함; 융점 74 내지 75℃)으로 부터 수득한다. 이는 융점이 74 내지 75℃인 결정성 물질(n-헵탄 및 디이소프로필 에테르의 혼합물)이다.
b) 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논을 실시예 2b)에 기술된 방법과 유사하게 촉매인 피롤리딘의 존재하에서 4-클로로-5-플루오로-2-하이드록시아세토페논 및 아세톤으로 부터 수득한다. 이는 부분적으로 결정화된 오일이다.
c) 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로만올을 실시예 2c)에 기술된 방법과 유사하게 붕산나트륨으로 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논을 환원시켜 수득한다. 이는 담황색 유성 생성물이다.
d) 7-클로로-6-플루오로-2H-2,2-디메틸-4-크로멘을 실시예 2d)에 기술된 방법과 유사하게 p-톨루엔설폰산을 사용하여 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로만올로 부터 산-촉매화된 물 제거를 통해 수득한다. 이는 갈색 유성 생성물이다.
e) 트랜스-4-브로모-7-클로로-6-플루오로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만을 실시예 1c)에 기술된 방법과 유사하게 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로멘을 N-브로모석신이미드 및 물과 반응시켜 수득한다. 이는 담황색 결정으로서 융점이 97 내지 99℃이다.
f) 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-에폭시크로만을 실시예 1d)에 기술된 방법과 유사하게 트랜스-4-브로모-7-클로로-6-플루오로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만을 THF중의 NaOH와 반응시켜 수득한다. 이는 유성 생성물이다.
g) 7-클로로-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-6-플루오로-2,2-디메틸-3-크로만올을 실시예 1e)에 기술된 방법과 유사하게 DMSO중의 NaH 및 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-에폭시크로만과 N-메틸에틸설폰아미드로 부터 수득한다. 이는 엷은 베이지색의 결정성 화합물로서 융점이 188 내지 190℃이다.
실시예 5
4-[N-부틸-N-에틸설포닐아미노]-7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-3-크로만올
이를 실시예 1e)에 기술된 방법과 유사하게 DMSO중의 NaH 및 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-에폭시크로만과 N-부틸에틸설폰아미드로 부터 수득한다.
실시예 6
3-아세톡시-7-클로로-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-6-플루오로-2,2-디메틸크로만
이를 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 피리딘중의 4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-6-플루오로-2,2-디메틸-3-크로만올 및 아세트 무수물로 부터 수득한다. 이는 무색의 결정성 물질로서 융점이 143 내지 144℃ 이다.
실시예 7
7-클로로-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-6-플루오로-2,2-디메틸-2H-크로멘
3-아세톡시-7-클로로-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 0.6g, DBU 1.2ml 및 톨루엔 15ml의 혼합물을 환류 응축기로 2시간 동안 가열하고, 용매를 증류시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 유기상을 2N 염산, 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 연속하여 세정하고, 용매를 증류시킨다. n-헵탄으로 결정화시켜 점성 오일(융점: 83 내지 84℃)을 수득한다.
실시예 8
6,8-디클로로-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-2,2-디메틸-3-크로만올
a) 6,8-디클로로-2,2-디메틸-4-크로마논을 실시예 2b)에 기술된 방법과 유사하게 피롤리딘으로 촉매화하여 3,6-디클로로-2-하이드록시아세토페논 및 아세톤으로 부터 수득한다. 이는 암색 점성 오일이다.
b) 6,8-디클로로-2,2-디메틸-4-크로만올을 실시예 2c)에 기술된 방법과 유사하게 붕산나트륨으로 6,8-디클로로-2,2-디메틸-4-크로마논을 환원시켜 수득한다. 이는 갈색 유성 생성물이다.
c) 6,8-디클로로-2H-2,2-디메틸-3-크로멘을 실시예 2d)에 기술된 방법과 유사하게 p-톨루엔설폰산을 사용하여 6,8-디클로로-2,2-디메틸-4-크로만올로 부터 산-촉매화된 물 제거를 통해 수득한다.
d) 트랜스-4-브로모-6,8-디클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만을 실시예 1c)에 기술된 방법과 유사하게 6,8-디클로로-2H-2,2-디메틸-3-크로멘을 N-브로모석신이미드 및 물과 반응시켜 수득한다. 이는 베이지색 결정성 물질로서 융점이 46℃이다.
e) 6,8-디클로로-2,2-디메틸-3,4-에폭시크로만을 실시예 1d)에 기술된 방법과 유사하게 트랜스-4-브로모-6,8-디클로로-3-하이드록시-2,2-디메틸크로만을 THF중의 NaOH와 반응시켜 수득한다. 이는 암색 유성 생성물이다.
f) 6,8-디클로로-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-2,2-디메틸-3-크로만올을 실시예 1e)에 기술된 방법과 유사하게 DMSO중의 NaH을 사용하여 6,8-디클로로-2,2-디메틸-3,4-에폭시크로만 및 N-메틸에틸설폰아미드로 부터 수득한다. 이는 유성 생성물이다.
실시예 9
3-아세톡시-6,8-디클로로-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-2,2-디메틸크로만
이를 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 피리딘중의 6,8-디클로로-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-2,2-디메틸-3-크로만올 및 아세트 무수물로 부터 수득한다. 이는 무색의 결정성 물질로서 융점이 136 내지 137℃ 이다.
실시예 10
4-[N-부틸-N-에틸설포닐아미노]-6,8-디클로로-2,2-디메틸-3-크로만올
이를 실시예 1e)에 기술된 방법과 유사하게 DMSO중의 NaH 및 6,8-디클로로-2,2-디메틸-3,4-에폭시크로만과 N-부틸에틸설폰아미드로 부터 수득한다. 이는 유성 생성물이다.
본 발명인 화학식 1의 화합물은 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 개방되는 K+채널을 차단할 뿐만 아니라, 위산 분비의 억제; 위 및 장 영역, 특히 십이지장 궤양의 치료; 역류성 식도염의 치료; 설사병의 치료; 심방성, 심실성 및 상심실성 부정맥을 포함한 모든 유형의 부정맥의 치료 및 예방; 재발성 부정맥의 억제; 및 심실성 세동으로 인한 급심장사의 예방에 효과적이다.

Claims (12)

  1. 화학식 1의 크로만 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염
    화학식 1
    상기식에서,
    R(1) 및 R(2)는 서로 독립적으로 수소, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 비치환되거나 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이거나;
    R(1) 및 R(2)는 함께 탄소수 2 내지 10의 알킬렌 쇄이고;
    R(A)는 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐옥시이고;
    R(B)는 수소이거나;
    R(A) 및 R(B)는 함께 결합이고;
    R(3)은 R(9)-CnH2n[NR(11)]m- {여기서, R(9)는 수소 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이고;
    n은 0 내지 10이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R(11)은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나;
    R(11) 및 R(9)는 함께 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹이고;
    CnH2n그룹중의 하나의 CH2그룹이 -O- , SO0, 1 또는 2- 또는 -NR(10)(여기서, R(10)은 수소, 메틸 또는 에틸이다)에 의해 치환될 수 있다}이고;
    R(4)는 R(12)-CrH2r{여기서, R(12)는 수소, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 피페리디닐, 1-피롤리디닐, N-모르폴리노, N-메틸피페라지노, CF3, C2F5, C3F7, 또는 비치환되거나 F, Cl, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴 또는 페닐이고;
    r은 0 내지 20이고;
    CrH2r그룹중의 하나의 CH2그룹이 -O- , -CH=CH-, C≡C-, -CO-, -CO-O-, SO0, 1 또는 2- 또는 -NR(10)에 의해 치환될 수 있다}이고;
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y-, 또는 비치환되거나 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐{여기서, R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
    R(15)는 수소, 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)(여기서, u는 2 또는 3이다)이고;
    R(16)은 수소, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -COOR(15), 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피페리딜, 1-피롤리디닐, N-모르폴리노, N-메틸피페라지노, CF3, C2F5, C3F7, 또는 비치환되거나 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    s는 0 내지 6이고;
    Y는 -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)이다}이고;
    단, 치환체 R(5), R(6), R(7) 및 R(8)중의 2개는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R(1) 및 R(2)는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 비치환되거나 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이거나;
    R(1) 및 R(2)는 함께 탄소수 4 또는 5의 알킬렌 쇄이고;
    R(A)는 하이드록실 또는 아세톡시이고;
    R(B)는 수소이거나;
    R(A) 및 R(B)는 함께 결합이고;
    R(3)은 R(9)-CnHn[NR(11)]m- {여기서, R(9)는 수소이고;
    n은 0 내지 6이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R(11)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
    R(10)은 수소, 메틸 또는 에틸이다}이고;
    R(4)는 R(12)-CrH2r{여기서, R(12)는 수소, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CF3, 또는 비치환되거나 F, Cl, CF3, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리딜 또는 페닐이고;
    r은 0 내지 10이고;
    CrH2r그룹중의 하나의 CH2그룹이 -O- , -CO-, -CO-O-, SO0, 1 또는 2- 에 의해 치환될 수 있다}이고;
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CN, -CF3, -NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y-, 또는 비치환되거나 F, Cl, 및 CF3로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐{여기서, R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
    R(15)는 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)(여기서, u는 2 또는 3이다)이고;
    R(16)은 수소, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7또는 비치환되거나 F, Cl, Br, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    s는 0 내지 4이고;
    Y는 -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)이다}이고;
    단, 치환체 R(5), R(6), R(7) 및 R(8)중의 2개는 수소가 아닌 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1) 및 R(2)는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬이거나;
    R(1) 및 R(2)는 함께 탄소수 4 또는 5의 알킬렌 쇄이고;
    R(A)는 하이드록실이고;
    R(B)는 수소이거나;
    R(A) 및 R(B)는 함께 결합이고;
    R(3)은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고;
    R(4)는 R(12)-CrH2r{여기서, R(12)는 수소, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 또는 CF3이고;
    r은 0 내지 8이고;
    CrH2r그룹중의 하나의 CH2그룹이 -O- , -CO-, -CO-O-, SO0, 1 또는 2- 에 의해 치환될 수 있다}이고;
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, 탄소수 1 또는 2의 알킬, -CN, -NO2, -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y-, 또는 비치환되거나 F 및 Cl로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐{여기서, R(15)는 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)(여기서, u는 2 또는 3이고; R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)이고;
    R(16)은 수소, CF3또는 페닐이고;
    s는 0 내지 4이고;
    Y는 -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)(여기서, R(10)은 수소 또는 메틸이다)이고}이고;
    단, 치환체 R(5), R(6), R(7) 및 R(8)중의 2개는 수소가 아닌 화학식 1의 화합물.
  4. 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 개방되는 K+채널을 차단하는 약제를 제조하는데 있어서, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  5. 위산 분비를 억제하는 약제를 제조하는데 있어서, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  6. 위 및 장 영역, 특히 십이지장의 궤양을 치료하는 약제를 제조하는데 있어서, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  7. 역류성 식도염을 치료하는 약제를 제조하는데 있어서, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  8. 설사병을 치료하는 약제를 제조하는데 있어서, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  9. 심실성 및 상심실성 부정맥을 포함한 모든 유형의 부정맥을 치료 및 예방하는 약제를 제조하는데 있어서, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  10. 심방성 부정맥을 포함한 모든 유형의 부정맥을 치료 및 예방하는 약제를 제조하는데 있어서, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  11. 재발성 부정맥을 억제하고, 심실성 세동으로 인한 급심장사를 예방하는 약제를 제조하는데 있어서, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  12. 제1항 내지 제4항중의 어느 한항에 따른 화학식 1의 화합물의 유효량을 포함하는 약제.
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