JP6367211B2 - リソソーム蓄積症の改善物質としてのトコフェロール誘導体およびトコフェリルキノン誘導体 - Google Patents

リソソーム蓄積症の改善物質としてのトコフェロール誘導体およびトコフェリルキノン誘導体 Download PDF

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Description

優先権データ
[0001]本出願は、２０１２年１１月１６日に出願した米国仮出願第６１／７２７，２９６号の利益を主張するものであり、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
関連出願データ
[0002]本文中で引用される出願および特許の各々、ならびにそれらの出願および特許それぞれに引用された各文書または参考文献（各発行特許の手続き中を含む；「出願引用文書」）、ならびに、それらの出願および特許のいずれかに対応する、および／またはそれらの優先権を主張するＰＣＴおよび外国出願または特許の各々、ならびに出願引用文書の各々に引用または参照された文書の各々は、参照により本明細書に明らかに組み込まれ、本発明の実施において用いられてもよい。より一般的には、文書または参考文献は、本文で（特許請求の範囲の前の参考文献一覧、または本文自体において）引用され；これらの文書または参考文献（「本明細書で引用される参考文献」）の各々、ならびに本明細書で引用される参考文献の各々において引用された各文書または参考文献（製造業者の任意の仕様書、説明書などを含む）は、参照により本明細書に明らかに組み込まれる。
政府の利益に関する陳述
[0003]本出願は、米国政府の支援を受けて行われ、米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
技術分野
[0004]本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物動態が改善した、新規のトコフェリルキノン誘導体およびトコフェロール誘導体に関し、いくつかの実施形態において、トコフェリルキノン誘導体およびトコフェロール誘導体は、リソソーム蓄積症の治療、ミトコンドリア機能不全により引き起こされる疾患の治療、正常なミトコンドリアＡＴＰ産生の回復、細胞内カルシウムイオン濃度の調節、および他の治療または治療法に有用であり得る。
[0005]「リソソーム蓄積症」または「ＬＳＤ」は、リソソームの機能が、リソソーム酵素の欠損により破壊された障害である。約５０種類のＬＳＤが存在し、すべてが、リソソームタンパク質の遺伝子が変異した、稀な遺伝性疾患である。個別的には、各疾患の頻度は、１：１００，０００未満であるが、集合的には、頻度は、約１：５，０００〜１：１０，０００である。欠陥酵素により、リソソーム内で、脂質、糖タンパク質およびムコ多糖が蓄積され得る。ＬＳＤとしては、限定されないが、ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、ウォルマン病、ニーマンピック病Ａ型、ファーバー病、テイ−サックス病、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型（ＭＳＩＩＩＢ）、およびトリペプチジルペプチダーゼＩ欠損症（ＣＬＮ２病またはバッテン病）が挙げられる。
[0006]ＬＳＤは、しばしば、生後数か月または数年で死をもたらす。症状としては、発達遅延、運動障害、異常な骨成長、肺および心臓の問題、肝腫大、脾腫大、認知症、発作、失明、ならびに／または難聴が挙げられる。
[0007]細胞内小胞輸送は、リソソームおよびエンドソームの働きに不可欠である。未分解の基質の蓄積は、リソソームおよびエンドソームの機能に影響を及ぼす。リソソームは、多くの細胞過程、すなわち、食作用、エキソサイトーシス、オートファジー、免疫、受容体リサイクリング、神経伝達、細胞内シグナル伝達、骨生物学、および色素沈着に関与する。これらの過程のいずれか１つにおける破壊は、危険な、大抵は致命的な結果を与え得る（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｅら（２０１０）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２５：１０２）。
[0008]ＬＳＤおよびそれらの関連する臨床表現型の再検討は、それらの臨床表現型に関する以下の一般法則化をもたらした：１）各障害は、遺伝子変異の影響に応じた、ある範囲の症状を表す；２）障害全般で、影響を受けた組織に応じた、表現型の類似性、および蓄積された基質の類似性が存在し得る；ならびに３）様々な障害を区別する症状も存在し得る（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｅら、前掲）。
[0009]ＬＳＤを治す方法は存在しない。しかし、症状の軽減において限定的結果をこれまで示している、ある治療法が存在する。特に、酵素補充療法（ＥＲＴ）および／または造血幹細胞移植は、ある種のタイプのＬＳＤの進行を遅らせるのに有用である可能性がある（ｖａｎ Ｇｅｌｄｅｒ，ＣＭら（２０１２）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１３（１６）：２２８１〜９９）。加えて、基質抑制療法および低分子シャペロンも、いくつかのＬＳＤの治療のために提案されている。
[0010]トコフェロールの従来認められている機能は、脂質酸化防止剤である。その物理的特性および脂溶性を理由に、トコフェロールは、膜にほぼ局在し、ラジカルクエンチャーとして働き、例えば、不飽和リン脂質の酸化を防ぐ。膜脂質組成およびホメオスタシスの維持は、適切な機能、輸送、およびタンパク質結合に不可欠である。食品産業において、トコフェロールは、油が腐るのを防ぐのに使用される。
[0011]ユビキノンまたはＱ１０は、ミトコンドリアの電子伝達系に存在する、脂溶性の電子伝達補酵素である。ユビキノンは、酸化形態から還元形態に周期的に変化できるキノンである。トコフェリルキノンは、弱いミトコンドリア脱共役剤として働く。なぜなら、トコフェリルキノンは、ユビキノンと競合し、複合体ＩＩＩと複合体Ｉと複合体ＩＩとの間の電子の移動を阻害するからである。αトコフェリルキノンは、ミトコンドリア障害であるフリードライヒ運動失調症の治療のためのヒト臨床試験に使用され、神経機能を改善するという良い結果が得られている。
[0012]Ｂａｓｃｕｎａｎ−Ｃａｓｔｉｌｌｏら、「Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｄｅｌａｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ Ｃ」、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｇｅｎｅｔ．４５（４）：４６１〜７（２００４）は、α−トコフェロールの投与時の、ＮＰＣ１マウスにおける寿命の延長および運動技能の改善を記載している。Ｎａｒａｓｈｉｍａら、「Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ Ｃ１−ｌｉｋｅ １ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ」Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７４（１）：４２〜９（２００８）は、α−トコフェロールが輸送体ニーマンピックＣ１様１（ＮＰＣ１Ｌ１）によって腸に吸収されることを実証する研究を記載している。
[0013]Ｋｏｙａｍａら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｆｌｕｏｒｉｎｅ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ．ＩＶ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ ４３（９）：１４６６（１９９５）は、ハロゲン化側鎖またはクロマノール環を有する、トコフェロール類似体の合成を記載している。Ｋｏｙａｍａら（１９９５）は、その類似体がどのようにおよびどこでリポソームに組み込まれるかの指標としての、フッ素ＮＭＲでのスピン緩和時間（Ｔ２）を研究した。さらに、Ｋｏｙａｍａら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｆｌｕｏｒｉｎｅ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ．ＩＩＩＩ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２−［４，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｒｉｄｅｃｙｌ］−２，５，７，８−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−６−ｃｈｒｏｍａｎｏｌ ａｎｄ ２−［４，１２−ｄｉｍｅｍｅｔｈｙｌ−８−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｒｉｄｅｃｙｌ］−２，５，７，８−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−６−ｃｈｒｏｍａｎｏｌ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ ４２（１０）：２１５４（１９９４）は、ハロゲン化側鎖を有するトコフェロール類似体を記載している。
[0014]Ｔａｋｉｇｕｃｈｉら、ＵＳ６，４９１，８４７は、ハロゲン化側鎖を含む、ベンゾキノン核およびＲ基を有するキノン誘導体を記載している。これらの化合物は、そのディスコチック液晶相が安定で広いので、液晶化合物として有用であることが見出された。
[0015]Ｇｉｌｌｅら、「Ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ｑｕｉｎｏｎｅｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ」、Ｍｏｌ．Ｎｕｔｒ．Ｆｏｏｄ Ｒｅｓ．５４：６０１（２０１０）は、トコフェロールおよびα−トコフェリルキノンが、複合体ＩＩＩを阻害することにより、ミトコンドリア呼吸を変えることができるという証拠を提示している。Ｍｕｌｌｅｂｎｅｒら、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｂｃ１ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｃｈｒｏｍａｎｏｌｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２３（１）：１９３〜２０２（２０１０）も、トコフェリルキノンが、ミトコンドリア電子伝達を阻害することができることを示している。Ｙｕら、「Ａｌｔｅｒｅｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ Ｔｙｐｅ Ｃ１ ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎｓ ａｆｆｅｃｔｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０（１２）：１１７３１〜３９（２００５）は、ミトコンドリア膜電位が低下すると、ＡＴＰ合成が低下することを教示している。
[0016]シクロデキストリンによるＬＳＤ治療に関する調査も存在する。Ｒｏｓｅｎｂａｕｍら、「Ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ ｏｆ β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｓ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ ｔｙｐｅ Ｃ ｍｕｔａｎｔ ｃｅｌｌｓ」、ＰＮＡＳ Ｅａｒｌｙ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｗｗｗ．ｐｎａｓ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｄｏｉ／１０．１０７３／ｐｎａｓ．０９１４３０９１０７（２０１０）は、シクロデキストリンによるＮＰＣ−細胞の処理の結果、コレステロールの細胞外への輸送が高まり、それらの変異細胞においてコレステロールの蓄積が減少することを実証する研究を記載している。Ｄａｖｉｄｓｏｎら、「Ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ Ｃ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ ｓｔｏｒａｇｅ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」、ＰＬｏＳ ＯＮＥ ４（９）：ｅ６９５１（２００９）は、シクロデキストリンによるＮＰＣ変異マウスの長期治療は、臨床的な疾患の発症を遅らせ、神経変性を遅延させ、寿命を延ばしたことを記載している。
[0017]このように、α−トコフェロール、関連する化合物、またはシクロデキストリンが、ＬＳＤの症状を改善することができることを報告している研究が存在する。それでもなお、ＬＳＤ治療のためのさらなる医薬作用物質の開発の明白かつ差し迫った必要性が引き続き存在する。
[0018]本出願は、リソソーム基質の蓄積の減少、リソソームの正常な大きさの回復、リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）の治療、およびミトコンドリア機能不全と関連する、その結果として生じる、またはそれにより引き起こされる疾患の治療に有用な、新規のトコフェロール誘導体およびトコフェリルキノン誘導体を提供する。該新規誘導体は、一実施形態において、代謝的に安定であり得る。
[0019]一実施形態において、本発明は、改善した薬物動態をいくつかの実施形態において与える側鎖修飾を有する、トコフェリルキノン誘導体を含む。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、限定されないが、ミトコンドリア電位の調節、細胞内カルシウムイオン濃度の調節、およびいくつかのＬＳＤ表現型の回復を含めた、本明細書に記述する特性を示すことができる。また、いくつかの実施形態において、主題の化合物および組成物は、有効性を改善するシクロデキストリンと併用することができ、いくつかの場合において、そのような改善は、相乗的であってもよい。脂肪族側鎖の長さは、該化合物の親油性が、維持または増大される程度である。該化合物の末端（側鎖の末端での）のハロゲン化は、該化合物の酸化される能力を低下させることができる。側鎖修飾は、典型的には、末端のトリハロゲン化メチル基である。
[0020]別の実施形態において、本発明は、該トコフェリルキノン誘導体と、医薬として許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。主題の化合物および／または組成物は、ＬＳＤを有する個体、またはそうでなければそれを必要とする個体に投与し、リソソーム脂質の貪食の障害に関係する症状を軽減することができる。適切な用量の主題のトコフェリルキノン誘導体は、ミトコンドリアＡＴＰ産生を高めることもでき、それにより、正常なミトコンドリア機能を回復させる。
[0021]本発明はまた、側鎖修飾を有するトコフェリル誘導体も提供する。修飾は、典型的には、末端のトリハロゲン化メチル基である。これらの化合物は、限定されないが、リソソーム機能、エンドソーム小胞輸送およびエキソサイトーシスの改善、薬物動態の改善、ならびに、シクロデキストリンと組み合わせた場合の相乗効果を含めた、本明細書に記述する特性を表す。
[0022]さらなる態様において、本発明は、主題のトコフェロール誘導体を含んだ医薬組成物を含む。この組成物は、リソソーム機能の改善、およびＬＳＤを含む関連する疾患の治療のために、ＬＳＤを有する個体を含めた、該組成物を必要とする個体に投与することができる。
[0023]本発明の化合物および組成物は、先行技術を超えるいくつかの改善を示す。特に、該化合物および組成物は、先行技術の化合物に比べて、数種のＬＳＤにおいて基質の蓄積を減少させることを見出すことができる。電子顕微鏡で観察したとき、ＬＳＤ細胞の超微細構造における病変の減少が見られ得る。それらは、細胞内Ｃａ２＋濃度を調節し、ミトコンドリア機能を改善することもできる。
[0024]本発明の化合物および組成物は、生物学的試料およびｉｎ ｖｉｖｏでの薬物動態の改善も示すことができる。ｉｎ ｖｉｖｏでの代謝安定性の増大は、（脳において化合物の効果的な濃度を上げることにより）中枢神経系（ＣＮＳ）への浸透および曝露を高めることができる。加えて、主題化合物の親油性の増大は、膜流動性を増大させることができ、それにより、脂質のホメオスタシス、およびリソソームの大きさが回復する。
[0025]最後に、主題化合物がシクロデキストリンと併用されると、水性混合物または水溶液における主題化合物の溶解度が改善することが判明した。結果として、溶解度の上昇は、主題化合物およびシクロデキストリン両方の有効性を改善させることができ、その結果、リソソームの機能が高まる。主題化合物とシクロデキストリンとの併用は、相乗効果をもたらすことができる。この効果は、主題化合物とシクロデキストリンの両方の用量を減らすことを可能にし、それにより、この混合物を投与された個体において副作用が減少する。前述の改善された特性は、当分野で既知の方法を使用して、検出または測定することができる。
[0026]以下の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と合わせると理解することができ、実施例として示したものであり、記載する特定の実施形態に本発明を限定することを意図したものではない。
[0027]δトコフェロールおよび類似体による処理時の、野生型細胞におけるコレステロールレベルの低下を示すグラフである。 δトコフェロールおよび類似体による処理時の、ＮＰＣ線維芽細胞におけるコレステロールレベルの低下を示すグラフである。 試験した（ＮＰＣ表現型アッセイにおいてアッセイした）いくつかの化合物（トコフェロール類似体）の構造を示す図である。 [0028]δトコフェロールおよびＮＣＧＣ００２５０２１８（Ｘ−類似体）による処理時の、野生型およびＮＰＣ線維芽細胞におけるコレステロールレベルの評価のためのフィリピン染色アッセイの結果を示す図である。 [0029]Ｂａｌｂ／ｃマウスへのＸ−類似体の経口投与時の、脳および血漿における薬物動態の研究の結果を示す表である。 ＮＣＧＣ００２５０２１８（Ｘ−類似体）の経口投与時の、脳および血漿における薬物動態を示すグラフである。 [0030]ＮＣＧＣ００２５０２１８（Ｘ−類似体）の異なる投与経路および用量の平均血漿中濃度−時間プロフィールの比較を示すグラフである。 ＮＣＧＣ００２５０２１８（Ｘ−類似体）の異なる投与経路および用量の平均脳中濃度−時間プロフィールの比較を示すグラフである。 雄のＣ５ＢＬ／６マウスにおける、２５０ｍｇ／ｋｇの経口（Ｐ．Ｏ）（口による）投与後のＮＣＧＣ００２５０２１８−０１の平均血漿中および平均脳中濃度−時間プロフィールを示すグラフである。 [0031]３００ｍｇ／ｋｇの単回ＩＰ投与後の７２時間での、ＮＰＣマウスの脳におけるＣＦ３−トコフェロールＮＣＧＣ００２５０２１８のレベルを示す表である。 ３００ｍｇ／ｋｇの単回ＩＰ投与時の、ＮＣＧＣ００２５０２１８への７２時間の曝露の前および後の、ＮＰＣマウスの脳におけるコレステロールエステルレベルを示す表である。
[0032]これから、本発明の代表的な実施形態について詳しく言及する。本発明を、列挙した実施形態と関連して説明するが、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図したものではないことを理解されたい。それどころか、本発明は、特許請求の範囲で規定した本発明の範囲内に含めることができるすべての代替物、変更形態および均等物を包含することを意図したものである。
[0033]当業者は、本発明の実施において使用できかつ本発明の実施の範囲内である、本明細書に記述する方法および材料と類似または同等の多くの方法および材料を認識する。本発明は、本明細書に記述する方法および材料に全く限定されない。
[0034]特に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記述した方法、装置および材料と類似または同等の任意の方法、装置および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置および材料をこれから記述する。
[0035]本出願で引用するすべての刊行物、公開された特許文書および特許出願は、本出願に関係する分野の技術を示すものである。本出願で引用するすべての刊行物、公開された特許文書および特許出願は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれ、かつ、それぞれの各刊行物、公開された特許文書または特許出願が、参照によりそれら全体が組み込まれていると特定的および個別的に示されているかのごとく同程度に本明細書に組み込まれる。
[0036]添付の特許請求の範囲を含む本出願で使用する場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」は、その内容について特に明確な断りが無い限り、複数の指示対象を含み、「少なくとも１つの」および「１つまたは複数の」を、互換的に使用する。
[0037]本明細書で使用する場合、用語「約」は、その数値が関係する項目の基本的機能が変化しない程度の、数値のわずかな変更または変動を示す。
[0038]本明細書で使用する場合、用語「含む」、「含んだ」、「含める」、「含めた」、「含有する」、「含有した」、およびそれらの任意の変化形は、問題となっている、要素または要素の列挙を含む、含めるまたは含有するプロセス、方法、プロダクトバイプロセスおよび組成物が、それらの要素を含むだけでなく、明確に列挙していない要素、または問題となっているそのようなプロセス、方法、プロダクトバイプロセスまたは組成物に固有の他の要素も含み得るように、非排他的包含を網羅することを意図したものである。
[0039]以下の説明において、化学、医学およびバイオテクノロジーで使用されるいくつかの用語を使用する。用語が明確に理解されるように、以下の定義を示す。
[0040]本明細書で使用する場合、リソソーム蓄積症またはＬＳＤには、それらに限定されないが、以下の障害および疾患、すなわち、グリコーゲン蓄積症ＩＩ型（ポンペ病）、ムコ多糖症（ＭＰＳ）（例えば、ＭＰＳＩ型〜ＩＶ型およびＶＩ型〜ＶＩＩ型）、ムコリピドーシス（例えばＩ型〜ＩＶ型）、オリゴ糖症（Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｅｓ）（例えば、シンドラー病／神崎病、ならびにαマンノース症およびβマンノース症）、リピドーシス（例えば、ニーマンピック病Ｃ型およびＤ型、ならびにウォルマン病）、スフィンゴリピドーシス（例えば、ニーマンピック病Ａ型およびＢ型、ゴーシェ病Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型、テイ−サックス病を含めたＧＭ１およびＧＭ２ガングリオシドーシス）、ならびにリソソーム輸送障害（例えば、シアル酸蓄積症）が含まれる。
[0041]ミトコンドリア障害および神経変性も、本発明の化合物を用いる治療を企図するものである。４０種を超える異なるミトコンドリア細胞症が存在し、それらには、限定されないが、フリードライヒ運動失調症、カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群、筋神経胃腸脳症（Ｍｙｏｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）（ＭＮＧＩＥ）、ピアソン症候群、ニューロパチー、運動失調症、および網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）が含まれる。
[0042]「個体」は、試験対象または患者を意味する。個体は、哺乳類または非哺乳類であり得る。種々の実施形態において、個体は、哺乳類である。哺乳類の個体は、ヒトまたはヒト以外であり得る。種々の実施形態において、個体は、ヒトである。健康または正常な個体は、ＬＳＤ疾患が従来の診断方法により検出されない個体である。
[0043]ＮＣＧＣ００２５０２１８、Ｘ類似体、およびＣＦ３−トコフェロールを、本明細書では互換的に使用する。
[0044]「医薬組成物」は、医薬作用物質と、医薬として許容されるビヒクルと、任意選択で、例えば、安定剤、防腐剤、医薬として許容される担体などの他の構成成分とを含む組成物である。「医薬作用物質」は、本明細書で記述するトコフェリルキノン誘導体および／またはトコフェロール誘導体である。
[0045]本発明の医薬組成物は、医薬として許容されるビヒクルと混合する、化合物の既知の組み合わせ方法によって調製することができる。医薬組成物における適切なビヒクル、およびそれらの配合は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１６版、Ｏｓｏｌ，Ｅ．編、Ｍａｃｋ Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．（１９８０））に記載されている。本質的に純粋な、または純粋な医薬作用物質を、医薬として許容されるビヒクル、および他の構成成分と混合して、現在のＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓを使用して医薬組成物を製造することができる。
[0046]「本質的に精製された」作用物質は、目的のものでない成分を実質的に含まないものである。本質的に精製された分子は、好ましさが増大するにつれて、少なくとも８０％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、および少なくとも９９％純粋である。「純粋な」作用物質は、均一に精製されたものである、すなわち、１００％純粋である。
[0047]本発明は、本質的に精製された、または純粋なトコフェリルキノン誘導体、および／またはトコフェロール誘導体、ならびに、医薬組成物へのそれらの包含を含む。
[0048]加えて、保存期間を延ばすことができる安定剤が、医薬組成物に含まれ得る。適切な安定剤としては、グルタミン酸ナトリウム、および２−フェノキシエタノールを挙げることができる。さらに、細菌汚染を防止し、多用量バイアルを可能にするために、防腐剤を添加することができる。適切な防腐剤としては、フェノキシエタノールおよびホルムアルデヒドを挙げることができる。
[0049]「医薬として許容される担体」は、限定されないが、タンパク質、多糖類、ポリグリコール酸、アミノ酸コポリマー、および当分野で周知の担体などを含めた、ゆっくり代謝される高分子である。
[0050]「医薬として許容されるビヒクル」は、医薬組成物における構成成分の溶解、懸濁、または混合に使用される、水、食塩水、グリセロール、エタノールなどを意味する。
[0051]治療的処置のための、用語「有効量」または「治療上許容される量」は、影響を受けた細胞もしくは組織においてリソソームのエキソサイトーシスを実質的に改善する、および／または問題のＬＳＤの臨床症状を実質的に改善するのに十分な、作用物質の量を意味する。有効量は、比較的広い、致命的でない範囲内に存在し得ると考えられる。ルーチンの実験を使用して、適切な有効量を決定することができる。
[0052]本発明の医薬組成物を個体に投与する方法は、非経口、例えば、静脈内、皮内、筋肉内、皮下、鼻腔内、髄腔内、経皮（局所）、経粘膜投与；ならびに直腸投与および経口投与を含めた、任意の適切な手段によって行うことができる。好ましい実施形態において、医薬組成物は、経口投与される。別の実施形態において、医薬組成物は、注入により投与される。別の実施形態において、医薬組成物は、血液脳関門を迂回するために、中枢神経系（ＣＮＳ）に直接注射される。
[0053]投与される投与量は、投与経路に依存する。しかし、概して、対象の体重１ｋｇあたり約５〜約３００ｍｇの投与量範囲が有用であり得る。一実施形態において、投与量範囲は、約１０〜約２５０ｍｇ／ｋｇである。投与量範囲（および本明細書で挙げた他の投与量範囲）は、小数値を含めた、上述の各値のあたりおよびその間の投与量のすべてを含む。適切な投与量は、技術を有する研究専門科学者または臨床医に既知の実験を使用して決定することができる。そのような決定は、上述の範囲の範囲外の投与量を特定することができ、それも、本明細書で企図するものである。例えば、単回投与量は、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ／ｋｇであってもよい。
[0054]「シクロデキストリン」は、医薬、薬物送達、食品、農業および化学業界ならびに環境工学で使用されている環状オリゴ糖である。それらは、典型的には、６員環、７員環および８員環であり、それらは、それぞれ、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンと表される。シクロデキストリンは、ＬＳＤにおいてコレステロールをリソソームから出すのを助ける。本発明で適切であり得るシクロデキストリンの例としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキシトリン（ＨＰβＣＤ）、およびメチル−β−シクロデキストリン（ＭβＣＤ）が挙げられる。本発明において、疎水性コレステロール分子は、シクロデキストリン環の内部にとどまり、次いで、それが細胞から除去される。
[0055]「生物学的試料」は、通常、基質の蓄積、リソソームの肥大、およびミトコンドリアＡＴＰ産生の低下から明らかであるリソソーム機能の障害を有する細胞を含有する、個体の体液または組織を意味する。生物学的試料の例としては、限定されないが、血液、血漿、血清、白血球、脳脊髄液（ＣＳＦ）、骨髄腫細胞、涙、唾液、母乳、尿、リンパ液、気道内分泌物、および泌尿生殖器または腸管分泌物が挙げられる。
[0056]一実施形態において、本発明は、構造［１］
Figure 0006367211
（式中、点線の結合は、単結合または二重結合を示し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３＝アルキル、フルオロアルキル、ハロゲンまたはＨであり；側鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル直鎖または分岐鎖であり、Ｒ７＝Ｈまたは単結合もしくは二重結合であり、Ｘ＝ハロゲンである）
を有する化合物を含む、トコフェリルキノン誘導体を提供する。
[0057]本発明はまた、構造［１］の化合物と、医薬として許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物も含む。構造［１］を含む医薬組成物は、ＬＳＤを治療する方法において使用することができる。そのような方法において、該組成物は、それを必要とする個体に治療有効量で投与される。
[0058]本発明の別の態様において、該キノン誘導体は、構造［２］
Figure 0006367211
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３＝アルキル、フルオロアルキル、ハロゲンまたはＨであり；ｎ＝２０であり；Ｒ４、Ｒ５＝アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシまたはＨであり；側鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル直鎖または分岐鎖であり、Ｘ＝ハロゲンである）
を有する。
[0059]本発明はまた、構造［２］の化合物と、医薬として許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物も含む。構造［２］を含む医薬組成物は、任意選択で、シクロデキストリンを含むこともできる。該医薬組成物は、ＬＳＤを治療する方法において使用することができる。そのような方法において、該組成物は、それを必要とする個体に治療有効量で投与される。
[0060]構造［１］および［２］を有する化合物は、ミトコンドリアＡＴＰ産生を改善するために使用することができる。ＡＴＰ産生の改善は、ある種のＬＳＤの症状を和らげることができる。単離されたミトコンドリア内の異なる複合体の機能、および最終的なＡＴＰ産生は、例えば、ＸＦ ＣＥＬＬ ＭＩＴＯ ＳＴＲＥＳＳ ＴＥＳＴ ＫＩＴ（登録商標）（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して測定することができる。
[0061]構造［１］および［２］を有する化合物の両方において、末端の炭素は、ハロゲン化されている。薬物動態の実質的改善のために、典型的には、２つの分岐したトリハロゲン化メチル基が側鎖の末端に与えられる。そのような化合物は、Ｐ４５０アイソフォーム、ＣＹＰ４Ｆ２による、肝臓における加水分解および酸化を防ぐことが判明した。
[0062]さらなる実施形態において、本発明は、構造［３］
Figure 0006367211
（式中、Ｒ１〜Ｒ３＝アルキル、フルオロアルキル、ハロゲンまたはＨであり；Ｒ６＝アルキル、フルオロアルキル、アルケニルまたはＨであり；Ｒ８＝Ｃ１〜Ｃ６を有する低級アルキルであり；側鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル直鎖または分岐鎖であり、Ｒ７＝Ｈまたは単結合もしくは二重結合であり、Ｘ＝ハロゲンである）
を有するトコフェロール誘導体を含む。
[0063]本発明はまた、構造［３］の化合物と、医薬として許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物も含む。構造［３］を含む医薬組成物は、任意選択で、シクロデキストリンを含むこともできる。該医薬組成物は、ＬＳＤを治療する方法において使用することができる。そのような方法において、該組成物は、それを必要とする個体に治療有効量で投与される。
[0064]さらなる態様において、トコフェロール誘導体は、構造［４］
Figure 0006367211
（式中、Ｒ１〜Ｒ３＝アルキル、フルオロアルキル、ハロゲンまたはＨであり；ｎ＝１〜２０であり、側鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル直鎖または分岐鎖であり、Ｘ＝ハロゲンである）
を有する。
[0065]本発明はまた、構造［４］の化合物と、医薬として許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物も含む。構造［４］を含む医薬組成物は、任意選択で、シクロデキストリンを含むこともできる。該医薬組成物は、ＬＳＤを治療する方法において使用することができる。そのような方法において、該組成物は、それを必要とする個体に治療有効量で投与される。
[0066]構造［３］および［４］で示された化合物の両方において、末端の炭素は、ハロゲン化されている。薬物動態の実質的改善のために、典型的には、２つの分岐したトリハロゲン化メチル基が側鎖に与えられる。そのような化合物は、Ｐ４５０アイソフォーム、ＣＹＰ４Ｆ２による、肝臓における加水分解および酸化を防ぐことが判明した。
[0067]構造［１］、［２］、［３］または［４］を含んだトコフェリルキノン誘導体またはトコフェロール誘導体を含む組成物による治療は、例えば、細胞へのＣａ２＋の流入の実質的増加、リソソームの大きさの縮小、および／または患者の細胞からのコレステロールの細胞外放出の増加を含めた改善をもたらすこと、そうでなければ、本明細書に記述する、特性の改善をもたらすことができる。
医薬組成物
[0068]医薬として許容される担体、賦形剤、希釈剤、複合体形成剤または添加剤を任意選択で含む、医薬的に適切な形態の本発明の化合物は、一度作製されると、治療および／または予防を必要とする患者に投与されることになる。患者への投与は、例えば、経口および／または非経口投与経路を介することができる。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、任意の方法で、または、患者の脳もしくは中枢神経系において化合物の効果的な濃度を実現する任意の様式を用いて投与することができる。
[0069]したがって、一実施形態において、該化合物は、患者への投与のために、安定な、安全な医薬組成物に製剤化される。該組成物は、ある量の化合物成分を希釈剤に溶解または懸濁させることによって、従来の方法に従って調製することができる。その量は、希釈剤１ｍｌあたり、該化合物約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇであり得る。緩衝剤が添加されてもよく、任意選択で、炭水化物もしくは多価アルコール等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、および／または防腐剤が添加されてもよい。トコフェロール誘導体または他の企図される化合物の全体的な張度を維持するために、所望により、他の賦形剤も存在し得る。
[0070]緩衝剤、緩衝溶液および緩衝液という用語は、水素イオン濃度またはｐＨと関連して使用する場合、酸もしくはアルカリの添加時または溶媒による希釈時にｐＨの変化を阻止する系、特に水溶液の能力を意味する。酸または塩基の添加時にほとんど変化しない緩衝液の特徴は、弱い酸および弱い酸の塩、または弱い塩基および弱い塩基の塩の存在である。製剤の安定性は、製剤のｐＨを約５．０〜約９．５の範囲に維持することにより高めることができる。緩衝剤は、例えば、酢酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤またはグルタミン酸塩緩衝剤から選択することができる。
[0071]長期間保存のために（すなわち、保存期間を考慮に入れて）、本発明の化合物を含む製剤とより大きく関係することは、酸素の濃度を最小化することである。一実施形態において、酸素は、製剤から本質的に排除され、その結果として、該化合物と酸素との経時的な反応は、起こり得ない。
[0072]本発明による化合物の投与を容易にするために、担体または賦形剤を使用することもできる。担体および賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、例えば、ラクトース、グルコース、もしくはスクロース、または各種デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリエチレングリコール、および生理学的に適合可能な溶媒が挙げられる。
[0073]安定剤も、本発明による医薬組成物に含まれてもよい。安定剤の例としては、炭水化物および多価アルコールが挙げられる。
[0074]微生物による本明細書に記述する医薬組成物の結果的な腐敗を防ぐために、微生物の成長を抑えるよう、防腐剤が該組成物に添加されてもよい。しかし、防腐剤の量は、多くない。なぜなら、それが、本発明の化合物の全体的な安定性に影響を与えかねないからである。防腐剤、ならびに医薬組成物の他の構成成分の各々は、当分野で既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、第１巻、１９９２、Ａｖｉｓら編、Ｍｅｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．１９９２（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
[0075]医薬として許容される担体、賦形剤、希釈剤、複合体形成剤、および／または添加剤は、本発明の化合物の安定性を高める、該化合物を含む医薬組成物の合成もしくは製剤化を容易にする、および／または該化合物の生物学的利用能を高めるために選択することができる。
[0076]例えば、担体分子、例えばシクロデキストリンおよびその誘導体は、薬物分子の物理化学的性質を変えることができる複合体形成剤としての潜在能力について、当分野で周知である。例えば、シクロデキストリンは、複合体化された活性な作用物質を（熱的および酸化的に）安定化する、その作用物質の揮発性を低下させる、ならびにその作用物質の溶解性を変えることができる。ある分子の、別の分子内への蓄積は、複合体化として知られ、得られる生成物は、包接複合体と呼ばれる。
[0077]あるいは、医薬的に適切な形態の本発明のトコフェロール誘導体化合物は、該化合物の安定性および生物学的利用能を高めるために製剤化することができる。
[0078]１つの経口徐放構造は、固体剤形の腸溶コーティングである。腸溶コーティングは、化合物が胃液に曝されたときに指定の期間にわたりその化合物を剤形の内部に物理的に組み込まれたままにすることを促進するが、腸液中で分解して化合物がすぐに吸収されるように設計されている。吸収の遅延は、胃腸管を移動する速度に依存するので、胃が空になる速度が重要な因子である。投与法によっては、マルチプルユニット型剤形、例えば顆粒が、有用である可能性がある。
[0079]本発明の好ましいトコフェロール誘導体化合物、ならびに／またはその組成物および／または複合体は、有利な医薬特性を示し、それらは、容易に製剤化することができる、化学的にも物理的にも安定である、容易に水に溶ける、低い吸湿性を有する、および／または良好な保存期間を示す。
[0080]これから、本発明の態様および実施形態を実施例において説明する。さらなる態様および実施形態は、当業者にとって明白である。
実施例１−トコフェロール誘導体の合成
ステップ１
Figure 0006367211
反応手順：
[0081]０℃に冷却された、ＮａＨ（５．７５ｇ、１４３．６７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物１（２５ｇ、１４３．６７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でゆっくり添加し、得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。１時間後、臭化ベンジル（２０．６２ｍｌ、１７２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で、２０分かけて反応混合物にゆっくり滴下した。次いで、反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより確認した後、反応混合物を氷水でクエンチし、水性層を、エーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製物を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルを溶離液として使用する、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（２３ｇ、収率６０％）を得た。
[0082]ＮＭＲデータは、ステップ１の化合物の特徴または特性を証明した（データ示さず）。
ステップ２
Figure 0006367211
反応手順
[0083]０℃の、化合物２（２５ｇ、９４．６９ｍｍｏｌ、１当量）のジエチルエーテルおよびアセトニトリル（３：１の比率）溶液に、イミダゾール（９．０２ｇ、１３２．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）およびトリフェニルホスフィン（２９．７７ｇ、１１３．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。５分の撹拌後、ヨウ素（３１．２６ｇ、１２３．１０ｍｍｏｌ、および１．３当量）を０℃で反応混合物に添加して、反応混合物を、０℃で４５分間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより確認した後、反応混合物を、セライト層に通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製物を、石油エーテル中の２〜３％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（３２．５ｇ、収率９２％）を得た。
[0084]ＮＭＲデータは、ステップ２の化合物の特徴または特性を証明した（データ示さず）。
ステップ３
Figure 0006367211
反応手順
[0085]化合物３（２５ｇ、６６．８４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液に、トリフェニルホスフィン（２２．７６ｇ、８６．８９ｍｍｏｌ、および１．３当量）を添加した。次いで、反応混合物を１２時間還流した。反応の完了をＴＬＣにより確認した後、反応混合物を減圧下で蒸留し、粗製化合物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを溶離液として使用することによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（３５．２ｇ、収率８３％）を得た。
[0086]ＮＭＲデータは、ステップ３の化合物の特徴または特性を証明した（データ示さず）。
ステップ４
Figure 0006367211
反応手順
[0087]化合物４（５０ｇ、７８．５４ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥ＴＨＦに入れ、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１０３ｍｌ、１６４．９ｍｍｏｌ、２．１当量）を、−７８℃で、１時間かけて滴下した。ヘキサフルオロアセトン三水和物（４６ｍｌ、３１４．１ｍｍｏｌ、４当量）を、濃Ｈ２ＳＯ４に滴下した。放出された気体のヘキサフルオロアセトンを、−７８℃で、前述の溶液にゆっくりパージした。反応混合物を、室温で１２時間放置した。反応の完了後、２ＮのＨＣｌでクエンチし、水性層を、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製物を、石油エーテル中の５％の酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（２３．３ｇ、収率７５％）を得た。
[0088]ＮＭＲデータは、ステップ４の化合物の特徴または特性を証明した（データ示さず）。
ステップ５
Figure 0006367211
反応手順
[0089]化合物５（２５ｇ、６３．１３ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨに入れた。Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を、Ｎ２下で、少量ずつ添加した。それを、ｐａｒ撹拌機において、８０ｐｓｉで、５０℃まで２４時間加熱した。反応の完了後、それをセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製物を、ＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨで溶離する、フラッシュカラム（１００〜２００シリカゲル）クロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（１１ｇ、収率８５％）を得た。
[0090]ＮＭＲデータは、ステップ５の化合物の特徴または特性を証明した（データ示さず）。
ステップ６
Figure 0006367211
反応手順
[0091]化合物６（２０ｇ、６４．９３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭに入れ、０℃まで冷却し、ＤＭＰ（３８．５ｇ、９０．９０ｍｍｏｌ、１．４当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間放置した。反応の完了後、ＤＣＭを留去した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、セライトに通して濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム（２×３００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製生成物（１７．５％、収率８８％）を得た。粗製物自体を、さらに精製することなく、次のステップに進めた。
[0092]ＨＰＬＣおよびＮＭＲのデータは、ステップ６の化合物の特徴または特性を証明した（データ示さず）。
ステップ７
Figure 0006367211
反応手順
[0093]ＮａＨ（２．１ｇ、８６．１９２ｍｍｏｌ、および２．２当量）を、０℃でＴＨＦの中に少量ずつ添加し、次いで、ウィティッヒ試薬（１１．４ｇ、４３．０９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下し、それを１時間放置した。次いで、ＴＨＦ中の、ＨＭＰＡ（１４ｍｌ、７８．３５６ｍｍｏｌ、および２当量）および化合物７（１２ｇ、３９．１７８ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間放置した。完了後、反応物を氷でクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出し、およびエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製物を、石油エーテル中の１０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物（１．８５ｇ、収率６５％）を得た。
[0094]ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣおよびＮＭＲのデータは、ステップ７の化合物の特徴または特性を証明した（データ示さず）。
ステップ８
Figure 0006367211
反応手順
[0095]−７８℃に冷却された、化合物８（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（４．８ｍｌ、１Ｍ溶液、２当量）を−７８℃で添加し、得られた混合物を、−３０℃で３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより確認した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を反応混合物に添加し、水性層をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、０．８ｇの化合物８を無色のシロップ状物として得た。得られた粗製物（０．７５、収率８３％）を、精製することなく、次のステップに進めた。
[0096]ＨＰＬＣデータは、ステップ８の化合物の特徴または特性を証明した（データ示さず）。
ステップ９
Figure 0006367211
反応手順
[0097]化合物９（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキノン（０．２９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）、塩化亜鉛（０．２８６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．８当量）、および３７％ＨＣｌ水溶液（０．２当量）を０℃で添加し、得られた混合物の温度を室温に到達させ、室温で１２時間維持した。反応の完了をＴＬＣにより確認した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水性層をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：８５：１５）により精製し、０．２５〜０．３ｇ（７５％、ＬＳ−ＭＳ）の茶色シロップ状物を与えた。
[0098]ＬＣＭＳおよびＮＭＲのデータは、ステップ９の化合物の特徴または特性を証明した（データ示さず）。
ステップ１０
Figure 0006367211
反応手順
[0099]化合物１０（１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を添加し、得られた反応混合物を、水素（バルーン圧）雰囲気下で、１２時間撹拌した。反応の完了を質量分析により確認した後、反応混合物を、セライト層に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、０．８ｇの化合物ＧＶＫ−ＮＣＩ−０２を無色シロップ状物として得た。得られた粗製物を、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、薄茶色シロップ状物（０．３ｇ、収率３０％）（９５％ＨＰＬＣ）を与えた。
[00100]ＨＰＬＣおよびＮＭＲのデータは、ステップ１０の化合物の特徴または特性を証明した（データ示さず）。
実施例２−δトコフェロールおよび類似体による処理時の、野生型およびＮＰＣ線維芽細胞におけるコレステロールレベルの低下
[00101]δ−トコフェロールおよび５つの類似体についての５０％効果濃度（ＥＣ−５０）を、野生型およびＮＰＣ３１２３細胞において測定した。図１Ａは、δ−トコフェロールおよび類似体の濃度が、野生型細胞において上がるにつれて、血清のコレステロールレベルが下がったことを示す。さらに、ＮＰＣ細胞（図１Ｂ）において、コレステロールレベルの低下は、対照（δ−トコフェロール無し）と比較して大きかった。ＮＣＧＣ００２５０２１８への曝露時の、ＮＣＰ線維芽細胞における、表現型のコレステロールの除去についてのＩＣ５０は、１０μＭの範囲であった。最も大幅な変化は、「Ｘ−類似体」またはＮＣＧＣ００２５０２１８で見られた。実際、ＣＦ３−トコフェロールは、δ−トコフェロール（δ−Ｔ）よりも効力が大きかった。
実施例３−δ−トコフェロールおよびＮＣＧＣ００２５０２１８（Ｘ−類似体）による処理時の、野生型およびＮＰＣ線維芽細胞におけるコレステロールレベルの評価のためのフィリピン染色アッセイ
[00102]コレステロールに対する組織化学的染料であるフィリピンを使用して、野生型線維芽細胞およびＮＰＣ線維芽細胞におけるコレステロールを検出した。対照の線維芽細胞、すなわち、野生型およびＮＰＣ線維芽細胞は、フィリピンのみで処理され、δ−トコフェロールまたは類似体で処理されなかった。実験の試料は、Ｘ−類似体またはδ−トコフェロールを与えられたＮＰＣ細胞であった。図２は、フィリピンおよびＸ−類似体（２０μＭ）により処理されたＮＰＣ細胞は、フィリピンおよびδ−トコフェロール（４０μＭ）で処理されたＮＰＣ細胞よりもコレステロールが少ないことを示す。したがって、Ｘ−類似体によるＮＰＣ細胞の処理は、δ−トコフェロールにより処理された細胞と比べて、後者は前者の２倍の濃度で使用されたが、コレステロールレベルを大幅に低下させる。
実施例４−Ｂａｌｂ／ｃマウスへのＸ−類似体の経口投与時の、脳および血漿における薬物動態
[00103]Ｘ−類似体を、雌のＢａｌｂ／ｃマウスに投与し、脳および血漿における時間−濃度曲線を研究した。図３Ａの表は、その結果を示す。血清におけるＸ−類似体のピーク平均濃度は、約２〜４時間で生じるのに対して、脳におけるＸ−類似体のピーク平均濃度は、７２時間でまたは７２時間後に生じる。これらの結果を、図３Ｂのグラフにも示す。
実施例５−Ｘ−類似体の異なる投与経路および用量の影響
[00104]Ｘ−類似体を雌のＢａｌｂ／ｃマウスに経口（ＰＯ）または腹腔内（ＩＰ）投与し、脳および血漿における投与経路および用量の影響を観察した。結果を、図４Ａ、図４Ｂ、および図４Ｃに示す。血漿（図４Ａ）において、ＰＯ経路は、Ｘ−類似体のより高いレベルを生じさせるのにより有効であることが分かった。驚くべきことに、低用量（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与されたＸ−類似体が、より高い用量（２５０ｍｇ／ｋｇ）よりも高い血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）をもたらした。脳（図４Ｂ）において、ＰＯ経路は、Ｘ−類似体のより高いレベルを生じさせるのにより有効であることがここでも観察された。ＰＯ投与についての異なる用量（１０ｍｇ／ｋｇおよび２５０ｍｇ／ｋｇ）は、ほぼ同じ脳中濃度の結果をもたらした。図４Ｃは、２５０ｍｇ／ｋｇでの血漿対脳の比較を示す。したがって、ＣＦ３官能基を含む脂肪族鎖の合成調節は、薬物動態が改善される分子をもたらした。注目すべきは、天然の酵素は、フルオロ脂肪族鎖を酸化する能力を有しない。
[00105]初期ｉｎ ｖｉｖｏ研究は、ニーマンピック病Ｃ型のマウスにおけるＣＦ３−トコフェロール（ＮＣＧＣ００２５０２１８）の単回投与は、脳においてコレステロールエステルの産生を上昇させることを示しており、それは、コレステロールのホメオスタシスの回復の兆候である。さらに、長期（１００ｍｇ／ｋｇの単回Ｉ．Ｐ．投与後４２日まで）の薬物動態研究が、完了している（データ示さず）。
実施例６−ＣＦ３−トコフェロール、ＮＣＧＣ００２５０２１８への曝露は、コレステロール代謝を活性化させる
[00106]天然に存在する他のトコフェロールのように、ＮＣＧＣ００２５０２１８は、優れた生物学的利用能を有する可能性が高いが、ＮＰＣマウスへの簡単な対処、および以前の薬物動態実験との脳中レベルの比較のために、Ｉ．Ｐ．投与を行った。ＨＰＣＤを用いた以前の実験に基づき、化合物およびコレステロールエステルのレベルを、７２時間の曝露後に測定した。リソソームに閉じ込められたコレステロールの細胞外放出は、コレステロールの代謝を活性化し、脳においてはコレステロールエステルの、血漿においては２４−ヒドロキシコレステロールのレベルがあがることが判明した。ＮＣＧＣ００２５０２１８の用量は、線維芽細胞におけるそのＩＣ５０（約１０μＭ）と同様の脳中濃度に達することができるように選択した。結果を図５Ａおよび図５Ｂに示す。
[00107]ＮＣＧＣ００２５０２１８を用いたさらなる調査は、３００ｍｇ／ｋｇの単回ＩＰ投与後、２４時間および４８時間でのコレステロールエステルの増加を測定して、コレステロール代謝回転の速度論を評価するために行うことができる。さらに、用量は、コレステロール代謝回転をもたらすことになるＮＣＧＣ００２５０２１８の最小用量を決定するために減らすことができる。上記の長期薬物動態の研究と共に、これらの結果は、神経変性および生存の研究を可能にする。
[00108]したがって、本明細書に記述した研究は、ＣＦ３−トコフェロールが、ＮＰＣ患者の細胞（線維芽細胞および神経細胞）におけるコレステロール蓄積を減少させること；ＮＰＣ細胞における肥大したリソソームを縮小させること；細胞内のＣａ２＋を増加させ、リソソームのエキソサイトーシスを高めること；単回投与時に、ＮＰＣマウスにおいて、コレステロール代謝回転を示すこと；および良好な脳中浸透および非常に長い半減期（約２０〜３０日）を有することを示す。実際、ＣＦ３−トコフェロールの長い半減期は、その化合物が脳に到達することを可能にする。それはまた、注入による、または、例えば、毎日、毎週、もしくは毎月低い（マイクロモル範囲の）口内濃度による、経時的な投与も可能にする。したがって、ＣＦ３−トコフェロールは、経口的に、生物学的に利用可能で安全（測定可能または観察可能な副作用のない、５ｇ／ｋｇまでの、ラットモデルにおける多い１日用量に基づく）であり得る。それは、それほど速く代謝されない。
[00109]ＣＦ３−トコフェロール（およびＣＦ３−トコフェリルキノン）は、ミトコンドリア障害およびリソソーム蓄積症および神経変性における適用可能性を有する。

Claims (8)

  1. 構造［３］
    Figure 0006367211
     （式中、Ｒ１〜Ｒ３＝アルキル、フルオロアルキル、ハロゲンまたはＨであり；
    Ｒ６＝アルキル、フルオロアルキル、アルケニルまたはＨであり；
    Ｒ８＝Ｃ１〜Ｃ６を有する低級アルキルであり；
    Ｒ ７＝Ｈまたは隣接するＲ ７ との結合であり、Ｘ＝ハロゲンである）
    を有するトコフェロール誘導体。
  2. 構造［４］
    Figure 0006367211
     （式中、Ｒ１〜Ｒ３＝アルキル、フルオロアルキル、ハロゲンまたはＨであり；
    ｎ＝１であり；
    Ｘ＝ハロゲンである）
    を有する、請求項１に記載のトコフェロール誘導体。
  3. 以下の構造
    Figure 0006367211
     を有する、請求項１に記載のトコフェロール誘導体。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載のトコフェロール誘導体を含む医薬組成物。
  5. リソソーム蓄積症の治療用である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記組成物による治療が、患者の細胞へのＣａ２＋の流入、および／または該患者の細胞からのコレステロールの細胞外放出を実質的に増加させる、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. リソソーム蓄積症が、ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、ウォルマン病、ニーマンピック病Ａ型、ファーバー病、テイ−サックス病、ＭＳＩＩＩＢ、およびＣＬＮ２（バッテン）病からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. シクロデキストリンをさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
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