JPS6253959A - ビタミンｄ↓３のフツ素誘導体およびこれを有効成分とする細胞分化誘導剤 - Google Patents
ビタミンｄ↓３のフツ素誘導体およびこれを有効成分とする細胞分化誘導剤Info
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- JPS6253959A JPS6253959A JP7382586A JP7382586A JPS6253959A JP S6253959 A JPS6253959 A JP S6253959A JP 7382586 A JP7382586 A JP 7382586A JP 7382586 A JP7382586 A JP 7382586A JP S6253959 A JPS6253959 A JP S6253959A
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- cells
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規なビタミンＤ３のフッ素誘導体に関する
。更に詳しくは、本発明は優れた薬理作用、すなわち有
用なビタミンＤ様の生理活性を有し、カルシウムの吸収
、輸送あるいは代謝異常に起因する種々の疾患、例えば
くる病、骨軟化症、骨粗鬆症等の骨の疾患に対する治療
もしくは予防薬として有用であるばかりでなり、ｌ！瘍
１８胞、例えば骨髄性白血病細胞に対してその増殖を抑
制し、且つ正常Ｉ１１胞への分化誘導能を有し、杭ＩＩ
Ｉ瘍剤として有用で、更に抗リウマチ活性を有する新規
なビタミンＤ３のフッ素誘導体に関する。
。更に詳しくは、本発明は優れた薬理作用、すなわち有
用なビタミンＤ様の生理活性を有し、カルシウムの吸収
、輸送あるいは代謝異常に起因する種々の疾患、例えば
くる病、骨軟化症、骨粗鬆症等の骨の疾患に対する治療
もしくは予防薬として有用であるばかりでなり、ｌ！瘍
１８胞、例えば骨髄性白血病細胞に対してその増殖を抑
制し、且つ正常Ｉ１１胞への分化誘導能を有し、杭ＩＩ
Ｉ瘍剤として有用で、更に抗リウマチ活性を有する新規
なビタミンＤ３のフッ素誘導体に関する。
従来の技術
ビタミンＤ３の生体内代謝産物であり、活性型ビタミン
Ｄ３として知られている１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ３またはその人工の同族体である１α−ヒドロキ
シビタミンＤ 、１α、２４−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３などは、腸からのカルシウム吸収促進作用等を有し
、骨病変等の治療薬とし有効であることが知られている
。また、最近ビタミンＤ及びその類縁化合物に、ガン化
した細胞を正常細胞に戻す分化誘導作用が見出され、実
際にこれらのうちの一部のものには抗腫瘍作用（Ｙ、
１ｌｏｎｎ＋ａ ｅｔ ａｔ、、 Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ
ｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、。
Ｄ３として知られている１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ３またはその人工の同族体である１α−ヒドロキ
シビタミンＤ 、１α、２４−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３などは、腸からのカルシウム吸収促進作用等を有し
、骨病変等の治療薬とし有効であることが知られている
。また、最近ビタミンＤ及びその類縁化合物に、ガン化
した細胞を正常細胞に戻す分化誘導作用が見出され、実
際にこれらのうちの一部のものには抗腫瘍作用（Ｙ、
１ｌｏｎｎ＋ａ ｅｔ ａｔ、、 Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ
ｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、。
ＵＳＡ８０巻、２０１頁、１９８３年）が認められ、注
目されてはいるが、未だ満足すべき結果は得られていな
い。
目されてはいるが、未だ満足すべき結果は得られていな
い。
一方、本発明の目的化合物の如き２６，２６゜２６．２
７．２７．２７−へキサフルオロビタミンＤ３類の他の
同族体としては、２６．２６．２６．２７．２７．２７
−ヘキサフルオロ−２５−とドロキシビタミンＤ３ （
米国特許第４，２４８゜７９１号公報）および２６．２
６，２６，２７゜２７．２７−ヘキサフルオロ−１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ （特表昭５８−５０
１１７６号公報）が高いビタミンＤ様の生理活性を有す
ることが知られており、また、特Ｉ？ｉｉ昭６１−７２
１５号公報には、その抗腫瘍剤としての有効性が開示さ
れている。
７．２７．２７−へキサフルオロビタミンＤ３類の他の
同族体としては、２６．２６．２６．２７．２７．２７
−ヘキサフルオロ−２５−とドロキシビタミンＤ３ （
米国特許第４，２４８゜７９１号公報）および２６．２
６，２６，２７゜２７．２７−ヘキサフルオロ−１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ （特表昭５８−５０
１１７６号公報）が高いビタミンＤ様の生理活性を有す
ることが知られており、また、特Ｉ？ｉｉ昭６１−７２
１５号公報には、その抗腫瘍剤としての有効性が開示さ
れている。
・しかしながら、これら一連のビタミンＤ類を抗腫瘍剤
または抗リウマチ剤として医薬に供するには、本来のビ
タミンＤ作用による高カルシウム血症等の副作用の問題
があり、まだ実用的な治療剤となっていないのが現状で
ある。
または抗リウマチ剤として医薬に供するには、本来のビ
タミンＤ作用による高カルシウム血症等の副作用の問題
があり、まだ実用的な治療剤となっていないのが現状で
ある。
発明の目的
本発明の目的は、新規化合物であって優れた薬理作用を
有する２６．２６．２６．２７．２７゜２７−ヘキサフ
ルオロビタミンＤ３誘導体を提供することにある。
有する２６．２６．２６．２７．２７゜２７−ヘキサフ
ルオロビタミンＤ３誘導体を提供することにある。
さらに詳しくは、有用なビタミンＤ様の生理活性、即ち
、腸からのカルシウム吸収促進作用等を有し、骨病変等
の治療薬として優れているばかりでなく、上記のビタミ
ンＤ様の生理活性を発現しない低用量においても強力な
細胞分化誘導作用を示し、生体内カルシウムの代謝に及
ぼす影響が少なくしかも低毒性の抗腫瘍剤として白血病
等の治療薬として有用であり、さらに優れた抗リウマチ
作用を有する２６．２６，２６．２７．２７．２７−ヘ
キサフルオロビタミンＤ３誘導体を提供することにある
。
、腸からのカルシウム吸収促進作用等を有し、骨病変等
の治療薬として優れているばかりでなく、上記のビタミ
ンＤ様の生理活性を発現しない低用量においても強力な
細胞分化誘導作用を示し、生体内カルシウムの代謝に及
ぼす影響が少なくしかも低毒性の抗腫瘍剤として白血病
等の治療薬として有用であり、さらに優れた抗リウマチ
作用を有する２６．２６，２６．２７．２７．２７−ヘ
キサフルオロビタミンＤ３誘導体を提供することにある
。
発明の構成及び効果
本発明で提供されるヘキサフルオロビタミンＤ３誘導体
は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子または水１１！Ｗを示す）で表わ
される。
は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子または水１１！Ｗを示す）で表わ
される。
上記一般式（Ｉ）においてＲは水素原子または水Ｒｕを
表わす。一般式ＣＩ）で表わされる化合物の具体例とし
ては ２６．２６．２６．２７，２７．２７−ヘキ→ノフルオ
ロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ３（化合物Ａ〉 ２６．２６．２６．２７．２７．２７−へキサフルオロ
ヒドロキシビタミンＤ３ （化合物Ｂ）を挙げることが
できる。
表わす。一般式ＣＩ）で表わされる化合物の具体例とし
ては ２６．２６．２６．２７，２７．２７−ヘキ→ノフルオ
ロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ３（化合物Ａ〉 ２６．２６．２６．２７．２７．２７−へキサフルオロ
ヒドロキシビタミンＤ３ （化合物Ｂ）を挙げることが
できる。
本発明の化合物〔１〕の￥Ｊ造法としては種々のものが
あるが、その最良の形態の一例を以下に示す。
あるが、その最良の形態の一例を以下に示す。
即ち、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は水素原子、水１Ｆ）３またはアシルオキ
シ基を、Ｒ２は水素原子またはアシル基を示１） で示されるコレスタ−５，７−ジエン類に紫外線を照射
し、生成する一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ，Ｒ２は前記と同意義） で示されるプレビタミンＤ３誘導体を熱異性化させて一
般式（ＩＶ ） （式中、Ｒ，Ｒ２は前記と同意義） で示されるビタミンＤ 誘導体となし、Ｒ１が７シルオ
キシ基である場合またはＲ２がアシル基である場合には
脱アシル化反応に付することによって化合物（Ｉ）が容
易に！ｌｌ造される。
シ基を、Ｒ２は水素原子またはアシル基を示１） で示されるコレスタ−５，７−ジエン類に紫外線を照射
し、生成する一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ，Ｒ２は前記と同意義） で示されるプレビタミンＤ３誘導体を熱異性化させて一
般式（ＩＶ ） （式中、Ｒ，Ｒ２は前記と同意義） で示されるビタミンＤ 誘導体となし、Ｒ１が７シルオ
キシ基である場合またはＲ２がアシル基である場合には
脱アシル化反応に付することによって化合物（Ｉ）が容
易に！ｌｌ造される。
ここでＲ１１に含まれるアシルオキシ基とは、一般に水
Ｍ ４Ｊの保護基として用いられるアシルＵでアシル化
された水酸基を意味し、該アシル基の具体例としては、
アセチル、クロルアセチル、プロピオニル、ピパロイル
等のアルカノイル基およびベンゾイル、ｐ−クロロベン
ゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等の芳香族アシル基等が
挙げられる。
Ｍ ４Ｊの保護基として用いられるアシルＵでアシル化
された水酸基を意味し、該アシル基の具体例としては、
アセチル、クロルアセチル、プロピオニル、ピパロイル
等のアルカノイル基およびベンゾイル、ｐ−クロロベン
ゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等の芳香族アシル基等が
挙げられる。
また、Ｒ２は水素原子またはアシル基を表わし、かかる
アシル基としては上述したものと同様の基が挙げられる
。
アシル基としては上述したものと同様の基が挙げられる
。
上記アシル基のうち特に好ましくはアセチル基、ベンゾ
イル基であるが、これらに限定されるものではない。
イル基であるが、これらに限定されるものではない。
上記の方法において、紫外線照射の工程は、一般式（Ｉ
［）で示される化合物を適当な不活性溶媒、例えばベン
ゼン、トルエン、メタノール、エタノール、ｎ−ヘキサ
ン、ジエチルエーテル等の有機？ｆｆ媒あるいはそれら
の混合溶媒中で、不活性ガス例えば窒素、アルゴンなど
の雰囲気下で紫外線を照射することによって行われる。
［）で示される化合物を適当な不活性溶媒、例えばベン
ゼン、トルエン、メタノール、エタノール、ｎ−ヘキサ
ン、ジエチルエーテル等の有機？ｆｆ媒あるいはそれら
の混合溶媒中で、不活性ガス例えば窒素、アルゴンなど
の雰囲気下で紫外線を照射することによって行われる。
紫外線発生源としては通常使用されるものを使用するこ
とができ、例えば入手しやすい発生源として水銀ランプ
があげられ、必要に応じてフィルターを使用してもよい
。照射温度は一１０〜４０℃、好ましくは一１０〜２０
℃が好結果を与える。照射時間は、紫外線発生源の種類
、原料化合物（Ｉｆ）の濃度、溶媒の種類等によって変
動するが通常は数分から゛数十分でよい。
とができ、例えば入手しやすい発生源として水銀ランプ
があげられ、必要に応じてフィルターを使用してもよい
。照射温度は一１０〜４０℃、好ましくは一１０〜２０
℃が好結果を与える。照射時間は、紫外線発生源の種類
、原料化合物（Ｉｆ）の濃度、溶媒の種類等によって変
動するが通常は数分から゛数十分でよい。
上記の紫外線！”を射によって生成した一般式（Ｉｎ）
で表わされるプレビタミンＤ３ｔｆｔ導体は、溶媒を留
去したのちりＯマドグラフィー等の通常の分離手段を用
いて単離することもできるが、ｌｌｌ１１することなく
紫外線照射ののち、反応液を加温して熱異性化させるこ
ともできる。即ち紫外線を照射後反応液を２０〜１２０
℃好ましくは５０〜１００℃で約２〜５時開加熱するこ
とによって熱異性化を行う。この反応は、窒素、アルゴ
ン等の不活性ガス中で行うのが好ましい。反応混合物か
らの化合物（ＩＮ）の単離は溶媒を留去後通常の分離手
段、例えばクロマトグラフィー等の方法によって行われ
る。
で表わされるプレビタミンＤ３ｔｆｔ導体は、溶媒を留
去したのちりＯマドグラフィー等の通常の分離手段を用
いて単離することもできるが、ｌｌｌ１１することなく
紫外線照射ののち、反応液を加温して熱異性化させるこ
ともできる。即ち紫外線を照射後反応液を２０〜１２０
℃好ましくは５０〜１００℃で約２〜５時開加熱するこ
とによって熱異性化を行う。この反応は、窒素、アルゴ
ン等の不活性ガス中で行うのが好ましい。反応混合物か
らの化合物（ＩＮ）の単離は溶媒を留去後通常の分離手
段、例えばクロマトグラフィー等の方法によって行われ
る。
このようにして得られた化合物（ＩＶ）がエステル体で
ある場合、即ちＲ１がアシルオキシ基であるか、Ｒ２が
アシル基である場合には、これを脱アシル化反応に付す
ことによって式（Ｉ）を有する２６．２６．２６．２７
．２７．２７−へキサフルオロビタミンＤ３ｔＲ導体へ
導くことができる。
ある場合、即ちＲ１がアシルオキシ基であるか、Ｒ２が
アシル基である場合には、これを脱アシル化反応に付す
ことによって式（Ｉ）を有する２６．２６．２６．２７
．２７．２７−へキサフルオロビタミンＤ３ｔＲ導体へ
導くことができる。
この水酸基の脱保護反応はそれ自体公知の反応であり、
例えば次のようにして行うことができる。
例えば次のようにして行うことができる。
即ち、Ｒがアシルオキシ基であるか、Ｒ２が７シル基で
ある一般式〔■〕で示される化合物を、メタノール、エ
タノール等の低級脂肪族アルコールのアルカリ性溶液中
で処理するかあるいはエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン等の溶媒中で水素化リチウムアルミニウム等の水素化
合ｍｓＩ体で処理すればよい。これらの脱アシル化反応
の反応温度はいずれも一２０〜５０℃でよく、通常は室
温で充分である。
ある一般式〔■〕で示される化合物を、メタノール、エ
タノール等の低級脂肪族アルコールのアルカリ性溶液中
で処理するかあるいはエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン等の溶媒中で水素化リチウムアルミニウム等の水素化
合ｍｓＩ体で処理すればよい。これらの脱アシル化反応
の反応温度はいずれも一２０〜５０℃でよく、通常は室
温で充分である。
以上の如くして、本発明の目的化合物（Ｉ）が得られる
が本方法の実施過程で生成する化合物（ＩＩ）および（
ＩＶ ）のみならず原料化合物（ＩＦ）もまた新規化合
物である。
が本方法の実施過程で生成する化合物（ＩＩ）および（
ＩＶ ）のみならず原料化合物（ＩＦ）もまた新規化合
物である。
化合物（ＩＦ）の製造法としては種々の方法が考えられ
るが、特に以下に示す方法が有用であり、その最良の形
態の一例として一般式（Ｉｆ）においてＲ１がアセトキ
シ基でＲ２がアセチル基（Ａ。
るが、特に以下に示す方法が有用であり、その最良の形
態の一例として一般式（Ｉｆ）においてＲ１がアセトキ
シ基でＲ２がアセチル基（Ａ。
と略す）である１α、３β−ジアセトキシ−２６゜２６
．２６．２７．２７．２７−へキサフルオロコレスタ−
５，７−ジエン（ＩＩ ）およびＲ１が水酸基でＲ２
が水素原子である１α、３β−ジヒドロキシ−２６，２
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコレスタ
−５，７−ジエン〔■ゎ〕の製造法を次式に示す。
．２６．２７．２７．２７−へキサフルオロコレスタ−
５，７−ジエン（ＩＩ ）およびＲ１が水酸基でＲ２
が水素原子である１α、３β−ジヒドロキシ−２６，２
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコレスタ
−５，７−ジエン〔■ゎ〕の製造法を次式に示す。
く（
先ず、特表昭５８−５０１１７６号または特表昭５９−
５００８６４号公報に記載の方法によってＹノられる１
α、２５−ジヒドロキシ−２６，２６，２６，２７，２
７，２７−へキサフルオロコレステロール（Ｖ）をそれ
自体公知の方法例えばピリジン中、無水酢酸と処理する
ことによって１゜３−ジアセテート（Ｖｌ）が得られる
。化合物（Ｖｌ）の脱水反応は適当な不活性溶媒中、ト
リフェニルホスフィンおよび四塩化炭素と共に５０〜１
００℃に加熱することによってほぼ定量的に進゛行し、
化合物（Ｖｌ）が得られる。次いで（ＶＩ）をパラジウ
ム等の通常使用される水素化触媒を用いて水素添加して
化合物（■）となし、これを公知の方法、例えばＮ−ブ
ロモコハク酸イミドあるいは１，３−ジブロモ−５，５
−ジメチルヒダントインでブロム化し、次いでＳ−コリ
ジン等の塩基により脱）−ＩＢｒ化反応に付すことによ
り５．７−ジエン体〔■８〕が得られる。ここで得られ
た化合物〔■８〕は必要に応じてそれ自体公知の方法、
例えばアルカリ性条件下での加水分解または水素化リチ
ウムアルミニウム等の水素化金属錯体での還元により脱
アセチル化を行い、化合物（ｎｂ）へ誘導することがで
きる。なお、上記の一連の反応で生成する化合物（ＶＩ
）、（Ｖｌ）および〔■〕もまた新規化合物である。
５００８６４号公報に記載の方法によってＹノられる１
α、２５−ジヒドロキシ−２６，２６，２６，２７，２
７，２７−へキサフルオロコレステロール（Ｖ）をそれ
自体公知の方法例えばピリジン中、無水酢酸と処理する
ことによって１゜３−ジアセテート（Ｖｌ）が得られる
。化合物（Ｖｌ）の脱水反応は適当な不活性溶媒中、ト
リフェニルホスフィンおよび四塩化炭素と共に５０〜１
００℃に加熱することによってほぼ定量的に進゛行し、
化合物（Ｖｌ）が得られる。次いで（ＶＩ）をパラジウ
ム等の通常使用される水素化触媒を用いて水素添加して
化合物（■）となし、これを公知の方法、例えばＮ−ブ
ロモコハク酸イミドあるいは１，３−ジブロモ−５，５
−ジメチルヒダントインでブロム化し、次いでＳ−コリ
ジン等の塩基により脱）−ＩＢｒ化反応に付すことによ
り５．７−ジエン体〔■８〕が得られる。ここで得られ
た化合物〔■８〕は必要に応じてそれ自体公知の方法、
例えばアルカリ性条件下での加水分解または水素化リチ
ウムアルミニウム等の水素化金属錯体での還元により脱
アセチル化を行い、化合物（ｎｂ）へ誘導することがで
きる。なお、上記の一連の反応で生成する化合物（ＶＩ
）、（Ｖｌ）および〔■〕もまた新規化合物である。
また、一般式（ＩＦ）においでＲ１が水素原子である化
合物も同様に製することができる。即ち、上記式（Ｖ）
で示される出発原料に代えて、２６゜２６．２６．２７
．２７．２７〜へキサフルオロ−２５−ヒドロキシコレ
ステロールを用い、以下、上、記反応経路と実質的に同
じ経路で処理することによって１α位が水素原子である
一般式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
合物も同様に製することができる。即ち、上記式（Ｖ）
で示される出発原料に代えて、２６゜２６．２６．２７
．２７．２７〜へキサフルオロ−２５−ヒドロキシコレ
ステロールを用い、以下、上、記反応経路と実質的に同
じ経路で処理することによって１α位が水素原子である
一般式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
以上の如くして本発明の化合物（Ｉ）が￥Ｊ造される。
このようにして得られた化合物（Ｉ）は、非経口的に例
えば筋肉内、皮下または静脈内への注射、軟膏として塗
布あるいは経口的に投与される。投与量は成人１日当り
、骨病変の治療に際しては１〜２０００μり好ましくは
５０〜１０００μグであり、分化誘導剤としては０．１
〜２００μ３、好ましくは０．１〜５０μグであり、薬
理学的応答の強弱により適宜増減される。
えば筋肉内、皮下または静脈内への注射、軟膏として塗
布あるいは経口的に投与される。投与量は成人１日当り
、骨病変の治療に際しては１〜２０００μり好ましくは
５０〜１０００μグであり、分化誘導剤としては０．１
〜２００μ３、好ましくは０．１〜５０μグであり、薬
理学的応答の強弱により適宜増減される。
この化合物（Ｉ）の製剤は当該分野で周知の薬、理学的
に許容される担体との組合せによって調製され、そのよ
うな担体は固体または液体いずれでもよい。これら担体
の具体例として例えばとうもろこしでんぷん、オリーブ
油、ごま油、一般にＭＣＴと称される中鎖脂肪酸のトリ
グリセリド等が使用される。剤形は例えば錠剤、カプセ
ル、液剤゛、粉末、顆粒等が用いられる。
に許容される担体との組合せによって調製され、そのよ
うな担体は固体または液体いずれでもよい。これら担体
の具体例として例えばとうもろこしでんぷん、オリーブ
油、ごま油、一般にＭＣＴと称される中鎖脂肪酸のトリ
グリセリド等が使用される。剤形は例えば錠剤、カプセ
ル、液剤゛、粉末、顆粒等が用いられる。
次に実施例にて本発明を更に詳細に説明するが本明ｓ宙
中の各化合物に付した化合物番号はそのまま実施例に引
用される。
中の各化合物に付した化合物番号はそのまま実施例に引
用される。
実施例１
（１） 化合物（Ｖｌ）の′Ｉ！Ａ遍特表昭５８−５
０１１７６号公報に記載されている方法によって術られ
た２６．２６，２６゜２７．２７．２７−へキサフルオ
ロ−１α、３β、２５−トリヒドロキシコレスト−５−
エン（Ｖ）２．５９、ヒｌＪ シン３０ｍｆｔオｌ；Ｕ
無水酢酸５９の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応
混合物に氷水２００ｄを加え］ヘルエンで抽出した。１
−ルエン層をＩＮ−ＨＣｊ！、車曹水および水で順次洗
浄し減圧下トルエンを１￥？人した。
０１１７６号公報に記載されている方法によって術られ
た２６．２６，２６゜２７．２７．２７−へキサフルオ
ロ−１α、３β、２５−トリヒドロキシコレスト−５−
エン（Ｖ）２．５９、ヒｌＪ シン３０ｍｆｔオｌ；Ｕ
無水酢酸５９の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応
混合物に氷水２００ｄを加え］ヘルエンで抽出した。１
−ルエン層をＩＮ−ＨＣｊ！、車曹水および水で順次洗
浄し減圧下トルエンを１￥？人した。
残渣をメタノール５０ｍに溶解し、２８％アンモニア水
５Ｉｌｉ！を加えて室温で１時間放置したのら食塩水３
００ｔｄおよびトルエン１００ｍ１！を加えて抽出した
。トルエン層を水洗したのち減圧上濃縮し、残漬にｎ−
へキリンを加えて再度澗縮したのら残漬を減圧（１４Ｉ
ＩＩＩＨｇ）乾燥して化合物（Ｖｌ）２．．３５ｇを白
色無定形粉末として得た。
５Ｉｌｉ！を加えて室温で１時間放置したのら食塩水３
００ｔｄおよびトルエン１００ｍ１！を加えて抽出した
。トルエン層を水洗したのち減圧上濃縮し、残漬にｎ−
へキリンを加えて再度澗縮したのら残漬を減圧（１４Ｉ
ＩＩＩＨｇ）乾燥して化合物（Ｖｌ）２．．３５ｇを白
色無定形粉末として得た。
−１。
Ｉ Ｒ（ＣＨＣｊ！３． ｏｎ ） 。
３３５０．１７２Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ 、δ）：
０．６７ （３日、ｓ）。
０．９２（３ト＋、 ｄ、 Ｊ＝６． ６１
１１） 。
１１） 。
１． ０８ （３Ｈ，ｓ＞。
２．０２ （３Ｈ，ｓ）。
２．０５ （３ｆ−１，ｓ）。
２ 、 ８５ （１１−１、Ｓ ） 。
’ ４． ９２ （１ト１．ｍ＞。
５．０６ （ＩＨ，ｂ−ｓ）。
５、 ５３ （ＩＨ，ｍ）
（２） 化合物（Ｖｌ）の製造
化合物（Ｖｌ）２ｆｆ、トリフェニルホスフィン２．６
ｇおよび四塩化炭素２ｄを１，２−ジクロルエタン５０
ｄに溶解した。この混合液を２０分間還流したのら、溶
媒を減圧上留去し、残漬をシリカゲル力ラムグロマトグ
ラフィーで精製（溶媒系＝１！酸１デルーｎ−ヘキサン
１：９）し、メタノールで結晶化すると融点９６〜９７
℃を示す化合物（Ｖｌ）１．８６ｇが得られた。
ｇおよび四塩化炭素２ｄを１，２−ジクロルエタン５０
ｄに溶解した。この混合液を２０分間還流したのら、溶
媒を減圧上留去し、残漬をシリカゲル力ラムグロマトグ
ラフィーで精製（溶媒系＝１！酸１デルーｎ−ヘキサン
１：９）し、メタノールで結晶化すると融点９６〜９７
℃を示す化合物（Ｖｌ）１．８６ｇが得られた。
ＩＲ（Ｎｕｊｏ ｌ、 ｃＩＲ−’）：・ １７４０．
１７３５．１”６７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ 、δ） ： ０、 ６８ （３Ｈ，ｓ）。
１７３５．１”６７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ 、δ） ： ０、 ６８ （３Ｈ，ｓ）。
０．９５ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６１１ｚ）。
１．０８ （３１−１，５）。
２、 ０２ （３Ｈ，Ｓ） 。
２．０５ （３Ｈ，ｓ ）。
４．９２ （ＩＨ，ｍ）。
５．０６ （Ｉ Ｈ，ｂ−３）。
５、 ５２ （ｉｆ−１，ｍ）
６．７２ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７１１２）（３）
化合物〔■〕の’Ｊｉｊ造 上記（２）でＬ？られた化合物〔■〕１ｒＪをエタノー
ル１００Ｉ１１１！に溶解し、５％Ｐｄ−炭素０． １
びを加えた。この混合物を室温で水素ガス雰「１１気で
攪拌し、ガス吸収量が４０ｒｄに達した時点で反応液を
濾過し、濾液を減圧上濃縮し、粉末状の化合物〔■）０
．９８ｇを得た。メタノール中で結晶化させると融点８
６〜８８℃を示した。
化合物〔■〕の’Ｊｉｊ造 上記（２）でＬ？られた化合物〔■〕１ｒＪをエタノー
ル１００Ｉ１１１！に溶解し、５％Ｐｄ−炭素０． １
びを加えた。この混合物を室温で水素ガス雰「１１気で
攪拌し、ガス吸収量が４０ｒｄに達した時点で反応液を
濾過し、濾液を減圧上濃縮し、粉末状の化合物〔■）０
．９８ｇを得た。メタノール中で結晶化させると融点８
６〜８８℃を示した。
ＩＲ（Ｎｕｊｏ Ｉ、 ＣＩＩ＋−’） ：１６４０（
エステル） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．δ）： ０、 ６７ （３Ｈ，ｓ）。
エステル） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．δ）： ０、 ６７ （３Ｈ，ｓ）。
０．９３ （３＋−１，ｄ、Ｊ＝６．３１１７）。
１、 ０８ （３トｌ、ｓ）。
２、 ０２ （３ト１．ｓ）。
２．０５ （３Ｈ，ｓ＞。
２、 ８２ （１１−１，ｍ）。
４．９２ （ｉｔ−１，ｍ）
５、 ０６ （１１−１，ｍ）。
５、 ５３ （１ト１ 、 ｍ ）（４）
化合物〔■、〕の製造 化合物〔■）５９２＃ｌ！Ｊと四基化炭１２０ｄの溶液
を窒素気流中加熱速流し、Ｎ＝ブロモコハク酸イミド２
１４ηを加えた。反応液を２０分間還流したのら、氷冷
し、沈澱を濾過して除き、濾過を減圧上濃縮した。残漬
をキシレン（５ｄ）に溶解し、キシレン（２０ｄ）と２
．４．６−コリジン（７威）の還流溶液中へ３分間で滴
下し、窒素雰囲気中で３０分間還流した。反応混合物を
室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｄ）を加え、２Ｎ塩
酸、５％重曹水および水で順次洗浄し、減圧上濃縮した
。残漬をアセトン（４（７）に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸０．１ｇを加え、２０時間窒素雰囲気中、室温
で明所に放置した。反応混合物を減圧上濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エヂルー
ｎ−へキサン１：１５）で精製し、化合物（Ｉ［８）１
１２ｍｇをｆＳた。
化合物〔■、〕の製造 化合物〔■）５９２＃ｌ！Ｊと四基化炭１２０ｄの溶液
を窒素気流中加熱速流し、Ｎ＝ブロモコハク酸イミド２
１４ηを加えた。反応液を２０分間還流したのら、氷冷
し、沈澱を濾過して除き、濾過を減圧上濃縮した。残漬
をキシレン（５ｄ）に溶解し、キシレン（２０ｄ）と２
．４．６−コリジン（７威）の還流溶液中へ３分間で滴
下し、窒素雰囲気中で３０分間還流した。反応混合物を
室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｄ）を加え、２Ｎ塩
酸、５％重曹水および水で順次洗浄し、減圧上濃縮した
。残漬をアセトン（４（７）に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸０．１ｇを加え、２０時間窒素雰囲気中、室温
で明所に放置した。反応混合物を減圧上濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エヂルー
ｎ−へキサン１：１５）で精製し、化合物（Ｉ［８）１
１２ｍｇをｆＳた。
ｕｖスペクトル（エタノール、ｎｍ）：λ ２９３，
２８１，２７１゜ １１ａＸ ２６２（肩） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ 、δ）： ０、 ６２ （３ト１．ｓ）。
２８１，２７１゜ １１ａＸ ２６２（肩） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ 、δ）： ０、 ６２ （３ト１．ｓ）。
０．９４ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．３１１ｚ）。
１．０１ （３１−１，３）。
２．０８ （３Ｈ，ｓ）。
２．０３ （３Ｈ，Ｓ）。
２．８３ （ＩＨ，ｍ）
４．９９ （２Ｈ，ｂ−ｓ）。
５．３９ （ＩＨ，ｂ−ｓ）。
５．６７ （１１へＩ、ｂ−ｓ）
（５） 化合物Δの製造
化合物（ＩＩ、）２２〜を脱Ｍ累化した３３！〇−のベ
ンゼン−エタノール（２： １ ）に溶解した。この溶
液を２〜５℃に冷却し、アルゴンガスをバブリングしな
から１６０Ｗ低圧水銀ランプを使って２０分間紫外線を
照射した。次にこの溶液をアルゴン中３時間加熱還流し
たのら、減圧下ＦＪ縮した。得られた粗製の１α−アセ
トキシ−２６，２６，２６，２７，２７゜２７−へキサ
フルオロビタミンＤ３アセテート（（ＩＶ ） 、 Ｒ
１−７セトキシ） ヲｂ ％ Ｋ ＯＨ−メタノール（
１０ｍｅ）に溶解し、アルゴン中暗所で５時間放置した
。反応ｕ合物に２Ｎ塩酸を加えて酸性化し、酢酸Ｊ、デ
ルで抽出し、酢酸エチル層を水洗後減圧下４０℃以下で
濃縮した。
ンゼン−エタノール（２： １ ）に溶解した。この溶
液を２〜５℃に冷却し、アルゴンガスをバブリングしな
から１６０Ｗ低圧水銀ランプを使って２０分間紫外線を
照射した。次にこの溶液をアルゴン中３時間加熱還流し
たのら、減圧下ＦＪ縮した。得られた粗製の１α−アセ
トキシ−２６，２６，２６，２７，２７゜２７−へキサ
フルオロビタミンＤ３アセテート（（ＩＶ ） 、 Ｒ
１−７セトキシ） ヲｂ ％ Ｋ ＯＨ−メタノール（
１０ｍｅ）に溶解し、アルゴン中暗所で５時間放置した
。反応ｕ合物に２Ｎ塩酸を加えて酸性化し、酢酸Ｊ、デ
ルで抽出し、酢酸エチル層を水洗後減圧下４０℃以下で
濃縮した。
ｉＵられた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで２回精′！Ａ（溶媒系：酢酸エヂルーｎ−ヘキナ
ン３ニアおよびジクロルメタン−メタノール５０：１）
Ｌ、、目的の２６．２６゜２６．２７．２７．２７−へ
キサフルオロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ３ （化合
物Ａ）３．１＋９を得た。。
ィーで２回精′！Ａ（溶媒系：酢酸エヂルーｎ−ヘキナ
ン３ニアおよびジクロルメタン−メタノール５０：１）
Ｌ、、目的の２６．２６゜２６．２７．２７．２７−へ
キサフルオロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ３ （化合
物Ａ）３．１＋９を得た。。
ＵＶスペクトル（エタノール、ｎｍ）：λ ２６４．
５．λ 、 ２２７ １１ａＸ ｍ ｌ ｎ
ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｌ！ 、δ）： ０．５５ （３Ｈ，ｓ＞。
５．λ 、 ２２７ １１ａＸ ｍ ｌ ｎ
ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｌ！ 、δ）： ０．５５ （３Ｈ，ｓ＞。
０．９３ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３１１ｚ）。
２．８２ （ＩＨ，ｍ＞。
４．２３ （１Ｈ，ｍ）。
４、 ４３ （１ト１．ｍ）。
５．００ （ＩＨ，ｓ）
５．３３ （ＩＨ，ｓ）。
６．０２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．３１１２）実施例２
２６．２６．２６，２７．２７．２７−ヘキサフルオロ
−１α−とドロキシビタミンＤ３（ヒへ物Ａ）のγ１′
？１ （１） 化合物〔■、〕の製造 実施例１で１！７られた１α、３β−ジアセトキシ−２
６，２６，２６，２７，２７，２７−へ４−、 ｊ）フ
ルオロコレスタ−５，７−ジエン〔■８〕３８ ｍｒｔ
を５％Ｎ ａ ＯＨ−メタノール３ｍに溶解し、室温で
５時間放置した。反応混合物に水３（７およびエーテル
２０ｍを加えて抽出し、エーテル層を水洗後、９２燥（
ＭａＳＯイ）し、溶媒を減圧上留去し化合物（ｆｆ（１
）３１ｍ！／を得た。
−１α−とドロキシビタミンＤ３（ヒへ物Ａ）のγ１′
？１ （１） 化合物〔■、〕の製造 実施例１で１！７られた１α、３β−ジアセトキシ−２
６，２６，２６，２７，２７，２７−へ４−、 ｊ）フ
ルオロコレスタ−５，７−ジエン〔■８〕３８ ｍｒｔ
を５％Ｎ ａ ＯＨ−メタノール３ｍに溶解し、室温で
５時間放置した。反応混合物に水３（７およびエーテル
２０ｍを加えて抽出し、エーテル層を水洗後、９２燥（
ＭａＳＯイ）し、溶媒を減圧上留去し化合物（ｆｆ（１
）３１ｍ！／を得た。
ＵＶスベク１〜ル（エタノール、ｎｍ）：λ ２９３
，２８１，２７１ ａＸ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ 、δ）： ０．６３ （３Ｈ，ｓ）。
，２８１，２７１ ａＸ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ 、δ）： ０．６３ （３Ｈ，ｓ）。
０、９４ （３’ｌ−１，ｓ ） 。
０．９６ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６１１ｚ）２．８４
（ＩＨ，ｍ）。
（ＩＨ，ｍ）。
３．７５（１トｌ、ｂ−ｓ）。
４．０５ （１ｆｌ、ｍ）。
５．３７ （１Ｈ，ｒｎ）
５、７７ （１ｔ−１，ｍ）
（２） 化合物への製造
化合物（ｆｆｌ、）１０Ｒｇを脱酸素化した２００−の
ベンゼン−エタノール（２：１）に溶解した。この溶液
を０〜５℃に冷却し、アルゴンガスをバブリングしなが
ら１６０Ｗ低圧水銀ランプを使って１０分間照射した。
ベンゼン−エタノール（２：１）に溶解した。この溶液
を０〜５℃に冷却し、アルゴンガスをバブリングしなが
ら１６０Ｗ低圧水銀ランプを使って１０分間照射した。
次にこの溶液をアルゴン雰囲気中３峙間加熱還流したの
ち反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣の粗生成物をシ
リカゲル（３０ｊＪ）を用いたカラムクロマドで２回精
製（溶媒系：酢酸エチル−ｎ−へキサン３ニアおよびジ
クロルメタン−メタノール５０：１）ｌ、、標題化合物
へを１ワた。水晶は実施例１で得られたものと実質的に
同一のＵＶおよびＮＭＲスペクトルを示した。
ち反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣の粗生成物をシ
リカゲル（３０ｊＪ）を用いたカラムクロマドで２回精
製（溶媒系：酢酸エチル−ｎ−へキサン３ニアおよびジ
クロルメタン−メタノール５０：１）ｌ、、標題化合物
へを１ワた。水晶は実施例１で得られたものと実質的に
同一のＵＶおよびＮＭＲスペクトルを示した。
実施例３
化合物△によるヒト前骨髄芽球白血病細胞（ＨＬ、−６
０＞のマクロファージへの分化〈実験方法〉 増殖抑制率 ５×１０ 個／ｄに調整したトＩ Ｌ−６０細胞に各薬
剤を添加し、４日間３７℃で炭酸ガスインキｌベーター
内で培養した。培孤後、コールカウンターにて細胞数を
５１測し、無処理群の細胞に対する百分率を求め、増殖
抑制率を求めた。
０＞のマクロファージへの分化〈実験方法〉 増殖抑制率 ５×１０ 個／ｄに調整したトＩ Ｌ−６０細胞に各薬
剤を添加し、４日間３７℃で炭酸ガスインキｌベーター
内で培養した。培孤後、コールカウンターにて細胞数を
５１測し、無処理群の細胞に対する百分率を求め、増殖
抑制率を求めた。
ＮＢＴ還元
薬剤で４日間処理したトＩ Ｌ −６０細胞に増殖培地
（９５％ ＲＰＭ［−１６４０，５％ＦＣ８）と０．２
％１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボール−１３−ア
セテート（ＴＰＡ、２００ｎＭｄ）溶液を等か添加し、
３７℃で３０分間培養した。
（９５％ ＲＰＭ［−１６４０，５％ＦＣ８）と０．２
％１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボール−１３−ア
セテート（ＴＰＡ、２００ｎＭｄ）溶液を等か添加し、
３７℃で３０分間培養した。
その後、細胞をスライドグラス上へ塗抹し、ギムザ、染
色を行い、細胞の着色を顕微鏡下で測定した。
色を行い、細胞の着色を顕微鏡下で測定した。
２００１１！ｌの細胞について着色細胞の数を測定し、
ＮＢＴ還元反応の陽性百分率で表わした。
ＮＢＴ還元反応の陽性百分率で表わした。
モノクロナール抗体の結合性
上記のように薬剤で処理したＨＬ−６０１ＩＢＪ胞を、
モノクロナール抗体（ＭＡＳ Ｏ７２（Ｓｃｒａ−１
ａｂ）抗ヒ１−巾球およびＯＫ Ｔ ９ （０ｒｔｈ
ｏ−Ｉｌｌｕｎｃ）抗ヒトトランスフェリンレセプター
）と蛍光抗体（［ＩＴＣ−抗マウスＩ ＱＧ （Ｍｉｌ
ｅｓ ） ）を用イエ間接蛍光抗体法で条色し、ＦＡＣ
８でその蛍光強度を測定し、モノクロナール抗体の結合
性を百分率で求めた。
モノクロナール抗体（ＭＡＳ Ｏ７２（Ｓｃｒａ−１
ａｂ）抗ヒ１−巾球およびＯＫ Ｔ ９ （０ｒｔｈ
ｏ−Ｉｌｌｕｎｃ）抗ヒトトランスフェリンレセプター
）と蛍光抗体（［ＩＴＣ−抗マウスＩ ＱＧ （Ｍｉｌ
ｅｓ ） ）を用イエ間接蛍光抗体法で条色し、ＦＡＣ
８でその蛍光強度を測定し、モノクロナール抗体の結合
性を百分率で求めた。
〈実験結果〉
結果を表１に示した。これより明らかなように本発明化
合物で処理することにより、ＨＬ−６０細胞はマクロフ
ァージへ分化誘導されていることがわかる。
合物で処理することにより、ＨＬ−６０細胞はマクロフ
ァージへ分化誘導されていることがわかる。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子または水酸基を示す）で示される
ヘキサフルオロビタミンＤ＿３誘導体。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子または水酸基を示す）で示される
ヘキサフルオロビタミンＤ＿３誘導体を有効成分とする
細胞分化誘導剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP86107131A EP0205025A1 (en) | 1985-05-27 | 1986-05-26 | Fluorine derivatives of vitamin D3 and cell differentiation-inducing agents containing the same as an active ingredient |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11386685 | 1985-05-27 | ||
| JP60-113866 | 1985-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6253959A true JPS6253959A (ja) | 1987-03-09 |
Family
ID=14623059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7382586A Pending JPS6253959A (ja) | 1985-05-27 | 1986-03-31 | ビタミンｄ↓３のフツ素誘導体およびこれを有効成分とする細胞分化誘導剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6253959A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016509573A (ja) * | 2012-11-16 | 2016-03-31 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | リソソーム蓄積症の改善物質としてのトコフェロール誘導体およびトコフェリルキノン誘導体 |
| US10039741B2 (en) | 2010-07-19 | 2018-08-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of delta tocopherol for the treatment of lysosomal storage disorders |
-
1986
- 1986-03-31 JP JP7382586A patent/JPS6253959A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10039741B2 (en) | 2010-07-19 | 2018-08-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of delta tocopherol for the treatment of lysosomal storage disorders |
| JP2016509573A (ja) * | 2012-11-16 | 2016-03-31 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | リソソーム蓄積症の改善物質としてのトコフェロール誘導体およびトコフェリルキノン誘導体 |
| US10370348B2 (en) | 2012-11-16 | 2019-08-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Tocopherol and tocopheryl quinone derivatives as correctors of lysosomal storage disorders |
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