JPH05178820A - 含フッ素ビタミンd3類縁体およびこれらを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents
含フッ素ビタミンd3類縁体およびこれらを有効成分とする医薬組成物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は新規なビタミンD3のフッ素誘導
体、更に詳しくは、優れた薬理効果を有する新規なビタ
ミンD3のフッ素誘導体、および該化合物を有効成分と
するビタミンD3様生理活性および細胞分化誘導作用に
よる抗腫瘍活性を持つ医薬組成物の製造を目的とする。 【構成】 本発明化合物は、一般式: 【化1】 (ただし、式中R1、R2およびR3は各々、水素原子、化
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数2〜8のアシル
基または炭素数1〜8のアルキル基、Xは少なくとも1
個の2重結合または3重結合を有する炭素原子数4〜6
個の炭素鎖である)で表わされる含フッ素ビタミンD3類
縁化合物である。
体、更に詳しくは、優れた薬理効果を有する新規なビタ
ミンD3のフッ素誘導体、および該化合物を有効成分と
するビタミンD3様生理活性および細胞分化誘導作用に
よる抗腫瘍活性を持つ医薬組成物の製造を目的とする。 【構成】 本発明化合物は、一般式: 【化1】 (ただし、式中R1、R2およびR3は各々、水素原子、化
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数2〜8のアシル
基または炭素数1〜8のアルキル基、Xは少なくとも1
個の2重結合または3重結合を有する炭素原子数4〜6
個の炭素鎖である)で表わされる含フッ素ビタミンD3類
縁化合物である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規なビタミンD3のフ
ッ素誘導体、更に詳しくは、優れた薬理効果を有する新
規なビタミンD3のフッ素誘導体、および該化合物を有
効成分とするビタミンD3様生理活性および細胞分化誘
導作用による抗腫瘍活性を持つ医薬組成物に関する。
ッ素誘導体、更に詳しくは、優れた薬理効果を有する新
規なビタミンD3のフッ素誘導体、および該化合物を有
効成分とするビタミンD3様生理活性および細胞分化誘
導作用による抗腫瘍活性を持つ医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】ビタミンD3の生体内代謝産物であり活
性型ビタミンD3として知られている1α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3が、腸からのカルシウム吸収促進作
用等を有し、骨病変等の治療薬として有効であることが
知られている。また、最近、この活性型ビタミンDおよ
びその類縁化合物に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分
化誘導作用(田中弘文ら: 生化学55巻、第1323
頁、1983年)が見い出され、実際にこれらのうちの
一部のものは癌の進行を著しく阻止する作用(K.W.
Colton et al., Lancet, Jan.28.188頁、1
989年)が認められている。しかし、これら活性型ビ
タミンD類はカルシウム代謝に対して強力な作用を示す
ことがよく知られており、高カルシウム血症を起こすの
で、高用量で使用することはできない。従って、このよ
うな化合物は、例えば、白血病の治療のような薬物を比
較的高用量で連続投与することが必要である治療におい
て薬物として使用するには、完全に満足できるものでは
ない。
性型ビタミンD3として知られている1α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3が、腸からのカルシウム吸収促進作
用等を有し、骨病変等の治療薬として有効であることが
知られている。また、最近、この活性型ビタミンDおよ
びその類縁化合物に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分
化誘導作用(田中弘文ら: 生化学55巻、第1323
頁、1983年)が見い出され、実際にこれらのうちの
一部のものは癌の進行を著しく阻止する作用(K.W.
Colton et al., Lancet, Jan.28.188頁、1
989年)が認められている。しかし、これら活性型ビ
タミンD類はカルシウム代謝に対して強力な作用を示す
ことがよく知られており、高カルシウム血症を起こすの
で、高用量で使用することはできない。従って、このよ
うな化合物は、例えば、白血病の治療のような薬物を比
較的高用量で連続投与することが必要である治療におい
て薬物として使用するには、完全に満足できるものでは
ない。
【0003】一方、1α,25−ジヒドロキシビタミン
D3に対し、側鎖の炭素鎖が一つ長い24−ホモ−1α,
25−ジヒドロキシビタミンD3もまたその抗腫瘍剤と
しての可能性(V.K.Ostrem et al., Proc.Nat
l.Acad.Sci., 84巻、2610頁、1987年)が
示されているが、これら一連のビタミンD3類において
も抗腫瘍剤または抗リウマチ剤として医薬に供するに
は、本来のビタミンD作用による高カルシウム血症の副
作用の問題があり、まだ実用的な薬物として使用するに
充分とは言い難い。一般式:
D3に対し、側鎖の炭素鎖が一つ長い24−ホモ−1α,
25−ジヒドロキシビタミンD3もまたその抗腫瘍剤と
しての可能性(V.K.Ostrem et al., Proc.Nat
l.Acad.Sci., 84巻、2610頁、1987年)が
示されているが、これら一連のビタミンD3類において
も抗腫瘍剤または抗リウマチ剤として医薬に供するに
は、本来のビタミンD作用による高カルシウム血症の副
作用の問題があり、まだ実用的な薬物として使用するに
充分とは言い難い。一般式:
【化4】 (ただし、式中R、R1およびR2は各々、水素原子、化
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数1〜4のアシル
基を示す。)で表されるヘキサフルオロビタミンD3誘
導体が、WO83/00335(PCT/US82/0
0909)に記載されている。
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数1〜4のアシル
基を示す。)で表されるヘキサフルオロビタミンD3誘
導体が、WO83/00335(PCT/US82/0
0909)に記載されている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明者らは、高い作用選択性を示し、副作
用が少ない、すなわち薬理効果が高く、低毒性である新
規含フッ素ビタミンD3類縁化合物の創製を目的として
研究を行い、所望の特性を有するヘキサフルオロ−24
−ホモ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を見いだ
し、本発明を完成した。本発明の目的は、高い作用選択
性を示し、副作用が少ない、更に詳しくは、薬理効果、
特に細胞分化誘導作用に基づく抗腫瘍活性において、ビ
タミンD3系列化合物と同等以上の効果を有する新規含
フッ素ビタミンD3類縁体を提供することである。本発
明の他の目的は、有効成分として該含フッ素ビタミンD
3類縁体を含有するビタミンD3様活性を示す医薬組成物
を提供することである。本発明のさらに他の目的は、該
活性型含フッ素ビタミンD3類縁体の製造に適した新規
中間体を提供することである。これらの本発明の目的お
よび本発明によりもたらされる利点は、下記の記載から
当業者にとって明白である。
めの手段】本発明者らは、高い作用選択性を示し、副作
用が少ない、すなわち薬理効果が高く、低毒性である新
規含フッ素ビタミンD3類縁化合物の創製を目的として
研究を行い、所望の特性を有するヘキサフルオロ−24
−ホモ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を見いだ
し、本発明を完成した。本発明の目的は、高い作用選択
性を示し、副作用が少ない、更に詳しくは、薬理効果、
特に細胞分化誘導作用に基づく抗腫瘍活性において、ビ
タミンD3系列化合物と同等以上の効果を有する新規含
フッ素ビタミンD3類縁体を提供することである。本発
明の他の目的は、有効成分として該含フッ素ビタミンD
3類縁体を含有するビタミンD3様活性を示す医薬組成物
を提供することである。本発明のさらに他の目的は、該
活性型含フッ素ビタミンD3類縁体の製造に適した新規
中間体を提供することである。これらの本発明の目的お
よび本発明によりもたらされる利点は、下記の記載から
当業者にとって明白である。
【0005】本発明で提供される24−ホモ−26,2
6,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−1α,25
−ジヒドロキシビタミンD3誘導体は一般式[I]:
6,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−1α,25
−ジヒドロキシビタミンD3誘導体は一般式[I]:
【化5】 (ただし、式中R1、R2およびR3は各々、水素原子、化
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数2〜8のアシル
基または炭素数1〜8のアルキル基、Xは少なくとも1
個の2重結合または3重結合を有する炭素原子数4〜6
個の直鎖炭素鎖である)で表わされる。
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数2〜8のアシル
基または炭素数1〜8のアルキル基、Xは少なくとも1
個の2重結合または3重結合を有する炭素原子数4〜6
個の直鎖炭素鎖である)で表わされる。
【0006】ここで、化学的に不活性な水酸基の保護基
としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基等のアセタール系保護基、
トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−
ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル系の保護
基が挙げられ、特に好ましくはt−ブチルジメチルシリ
ル基であるが、これらに限定されるものではない。炭素
数2〜8のアシル基としては、アセチル、クロロアセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル等の炭素数2〜8のアル
カノイル基(これらは1個のハロゲンで置換されていて
もよい)、およびベンゾイル、p−クロロベンゾイル、p
−ニトロベンゾイル等の炭素数7〜8の芳香族アシル基
(これらは1個のハロゲンもしくはニトロで置換されて
いてもよい)が挙げられる。上記アシル基において、ア
セチル基およびベンゾイル基が特に好ましいが、これら
に限定されるものではない。炭素数1〜8のアルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシ
ル、n−オクチル等の直鎖および分岐鎖アルキル基、お
よびベンジル、p−クロロベンジル、p−メトキシベンジ
ル等のフェニルなどの芳香族基で置換されたアルキル基
(これらは1個のハロゲンまたは炭素数1〜4のアルキ
ル基で置換されていてもよい)が挙げられる。
としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基等のアセタール系保護基、
トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−
ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル系の保護
基が挙げられ、特に好ましくはt−ブチルジメチルシリ
ル基であるが、これらに限定されるものではない。炭素
数2〜8のアシル基としては、アセチル、クロロアセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル等の炭素数2〜8のアル
カノイル基(これらは1個のハロゲンで置換されていて
もよい)、およびベンゾイル、p−クロロベンゾイル、p
−ニトロベンゾイル等の炭素数7〜8の芳香族アシル基
(これらは1個のハロゲンもしくはニトロで置換されて
いてもよい)が挙げられる。上記アシル基において、ア
セチル基およびベンゾイル基が特に好ましいが、これら
に限定されるものではない。炭素数1〜8のアルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシ
ル、n−オクチル等の直鎖および分岐鎖アルキル基、お
よびベンジル、p−クロロベンジル、p−メトキシベンジ
ル等のフェニルなどの芳香族基で置換されたアルキル基
(これらは1個のハロゲンまたは炭素数1〜4のアルキ
ル基で置換されていてもよい)が挙げられる。
【0007】前記一般式[I]で表わされる化合物の具
体例としては、 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ22−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
(化合物A) 1α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−26,26,2
6,27,27,27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−2
5−ヒドロキシ−Δ22−ビタミンD3−3β−t−ブチル
ジメチルシリルエーテル(化合物B) 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ24−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
(化合物C) 1α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−26,26,2
6,27,27,27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−2
5−ヒドロキシ−Δ24−ビタミンD3−3β−t−ブチル
ジメチルシリルエーテル(化合物D) 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ22,Δ24−1α,25−ジヒドロキシビタミ
ンD3(化合物E) 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ23−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
(化合物F) 1α,25−ジアセトキシ−26,26,26,27,27,
27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−24−イン−ビタ
ミンD3−3β−アセテート(化合物G)
体例としては、 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ22−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
(化合物A) 1α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−26,26,2
6,27,27,27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−2
5−ヒドロキシ−Δ22−ビタミンD3−3β−t−ブチル
ジメチルシリルエーテル(化合物B) 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ24−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
(化合物C) 1α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−26,26,2
6,27,27,27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−2
5−ヒドロキシ−Δ24−ビタミンD3−3β−t−ブチル
ジメチルシリルエーテル(化合物D) 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ22,Δ24−1α,25−ジヒドロキシビタミ
ンD3(化合物E) 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ23−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
(化合物F) 1α,25−ジアセトキシ−26,26,26,27,27,
27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−24−イン−ビタ
ミンD3−3β−アセテート(化合物G)
【0008】26,26,26,27,27,27−ヘキサ
フルオロ−24−ホモ−1α,25−ジヒドロキシ−2
4−イン−ビタミンD3(化合物H) 1α−テトラヒドロピラニルオキシ−26,26,26,
27,27,27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−Δ22−
25−ヒドロキシ−24−イン−ビタミンD3−3β−
テトラヒドロピラニルエーテル(化合物I) 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−1α−ヒドロキシ−25−メトキシメトキシ
−23−イン−ビタミンD3(化合物J) 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ22−25−メトキシ−1α−ピバロイルオ
キシ−24−イン−ビタミンD3−3β−ピバロエート
(化合物K) 1α−ベンゾイルオキシ−26,26,26,27,27,
27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−Δ22−25−メト
キシ−24−イン−ビタミンD3−3β−ベンゾエート
(化合物L) 1α−p−メトキシベンジルオキシ−26,26,26,2
7,27,27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−Δ22−2
5−ヒドロキシ−ビタミンD3−3β−p−メトキシベン
ジルエーテル(化合物M) 1α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−25−トリメ
チルシリルオキシ−26,26,26,27,27,27−
ヘキサフルオロ−24−ホモ−Δ24−ビタミンD3−3
β−t−ブチルジメチルシリルエーテル(化合物N) を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。
フルオロ−24−ホモ−1α,25−ジヒドロキシ−2
4−イン−ビタミンD3(化合物H) 1α−テトラヒドロピラニルオキシ−26,26,26,
27,27,27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−Δ22−
25−ヒドロキシ−24−イン−ビタミンD3−3β−
テトラヒドロピラニルエーテル(化合物I) 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−1α−ヒドロキシ−25−メトキシメトキシ
−23−イン−ビタミンD3(化合物J) 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ22−25−メトキシ−1α−ピバロイルオ
キシ−24−イン−ビタミンD3−3β−ピバロエート
(化合物K) 1α−ベンゾイルオキシ−26,26,26,27,27,
27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−Δ22−25−メト
キシ−24−イン−ビタミンD3−3β−ベンゾエート
(化合物L) 1α−p−メトキシベンジルオキシ−26,26,26,2
7,27,27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−Δ22−2
5−ヒドロキシ−ビタミンD3−3β−p−メトキシベン
ジルエーテル(化合物M) 1α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−25−トリメ
チルシリルオキシ−26,26,26,27,27,27−
ヘキサフルオロ−24−ホモ−Δ24−ビタミンD3−3
β−t−ブチルジメチルシリルエーテル(化合物N) を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。
【0009】本発明の化合物[I]は種々の方法で製造
しうるが、その最良の形態の一例を以下に示す。即ち、
一般式[II]:
しうるが、その最良の形態の一例を以下に示す。即ち、
一般式[II]:
【化6】 (ただし、式中R3は水素原子、化学的に不活性な水酸基
の保護基、炭素数2〜8のアシル基または炭素数1〜8
のアルキル基、Xは少なくとも1個の2重結合または3
重結合を有する炭素数4〜6の直鎖炭素鎖である)で表
わされる「C−D環」フラグメントと、一般式[II
I]:
の保護基、炭素数2〜8のアシル基または炭素数1〜8
のアルキル基、Xは少なくとも1個の2重結合または3
重結合を有する炭素数4〜6の直鎖炭素鎖である)で表
わされる「C−D環」フラグメントと、一般式[II
I]:
【化7】 (ただし、式中R1およびR2は各々、水素原子、化学的
に不活性な水酸基の保護基、炭素数2〜8のアシル基ま
たは炭素数1〜8のアルキル基を示し、Phはフェニル
を意味する)で表わされる保護「A環」フラグメントから
誘導された陰イオンとをカップリング反応させて縮合体
[I]を得、必要に応じて水酸基の保護基を除去し、一
般式[IV]:
に不活性な水酸基の保護基、炭素数2〜8のアシル基ま
たは炭素数1〜8のアルキル基を示し、Phはフェニル
を意味する)で表わされる保護「A環」フラグメントから
誘導された陰イオンとをカップリング反応させて縮合体
[I]を得、必要に応じて水酸基の保護基を除去し、一
般式[IV]:
【化8】 (ただし、式中Xは前記と同意義である)で表される化
合物を得る。
合物を得る。
【0010】化合物[II]と化合物[III]の上記
カップリング反応は、低温、例えば−20℃以下、好ま
しくは−80〜−40℃で、不活性雰囲気下(例えばア
ルゴン雰囲気下)にて、不活性溶媒、例えば環式エーテ
ル(好ましくはテトラヒドロフラン(THF)など)中、
で行うことができる。この反応は、最初にホスフィンオ
キシド[III]を対応するカルバニオンに転化するこ
とが好ましく、この転化は不活性溶媒、例えばヘキサン
などの低級アルカン中にて、上記のような低温で、まず
ホスフィンオキシドをアルキルリチウム、例えばn−ブ
チルリチウムで処理することによって行うことができ、
次いで、化合物[II]とのカップリング反応に付す。
得られる生成物[I]をシリカゲルクロマトグラフィー
などの公知の方法によって精製することができる。
カップリング反応は、低温、例えば−20℃以下、好ま
しくは−80〜−40℃で、不活性雰囲気下(例えばア
ルゴン雰囲気下)にて、不活性溶媒、例えば環式エーテ
ル(好ましくはテトラヒドロフラン(THF)など)中、
で行うことができる。この反応は、最初にホスフィンオ
キシド[III]を対応するカルバニオンに転化するこ
とが好ましく、この転化は不活性溶媒、例えばヘキサン
などの低級アルカン中にて、上記のような低温で、まず
ホスフィンオキシドをアルキルリチウム、例えばn−ブ
チルリチウムで処理することによって行うことができ、
次いで、化合物[II]とのカップリング反応に付す。
得られる生成物[I]をシリカゲルクロマトグラフィー
などの公知の方法によって精製することができる。
【0011】化合物[I]からの水酸基の保護基の除去
は公知の方法で行うことができる。例えば、t−ブチル
ジメチルシリル保護基の場合、保護された化合物[I]
を不活性溶媒、例えば環式エーテル、好ましくはテトラ
ヒドロフラン(THF)中でテトラn−ブチルアンモニウ
ムフルオライド等のシリルエーテル基の脱保護剤で、−
20〜50℃の温度(通常は室温)にて処理する。上記
カップリング反応に使用される出発化合物[III]の
製造法は、E.G.Baggioliniらの, J.Am.Che
m.Soc., 104巻、2945頁、1982年および特
開平2−250844号等に開示されている。
は公知の方法で行うことができる。例えば、t−ブチル
ジメチルシリル保護基の場合、保護された化合物[I]
を不活性溶媒、例えば環式エーテル、好ましくはテトラ
ヒドロフラン(THF)中でテトラn−ブチルアンモニウ
ムフルオライド等のシリルエーテル基の脱保護剤で、−
20〜50℃の温度(通常は室温)にて処理する。上記
カップリング反応に使用される出発化合物[III]の
製造法は、E.G.Baggioliniらの, J.Am.Che
m.Soc., 104巻、2945頁、1982年および特
開平2−250844号等に開示されている。
【0012】一方、もう一つの出発化合物[II]は新
規化合物である。従って本発明のもう一つの目的は該新
規中間体を提供することである。化合物[II]の製造
法としては種々の方法が考えられるが、特に以下に示す
方法が有用であり、その最良の形態の一例として、一般
式[II]においてR3が水素原子であり、側鎖Xの2
位に二重結合を有する[1R−[1α(R*),3aβ,7a
α]]−オクタヒドロ−1−[7,7,7−トリフルオロ−
6−ヒドロキシ−1−メチル−6−トリフルオロメチル
−2−ヘプテニル]−7a−メチル−1H−インデン−4
−オン(化合物IIa)の製造法を下記の反応工程で示
す。
規化合物である。従って本発明のもう一つの目的は該新
規中間体を提供することである。化合物[II]の製造
法としては種々の方法が考えられるが、特に以下に示す
方法が有用であり、その最良の形態の一例として、一般
式[II]においてR3が水素原子であり、側鎖Xの2
位に二重結合を有する[1R−[1α(R*),3aβ,7a
α]]−オクタヒドロ−1−[7,7,7−トリフルオロ−
6−ヒドロキシ−1−メチル−6−トリフルオロメチル
−2−ヘプテニル]−7a−メチル−1H−インデン−4
−オン(化合物IIa)の製造法を下記の反応工程で示
す。
【化9】
【化10】 (ただし、式中Phはフェニル、Acはアセチルを意味
する) 上記工程で得られる式[VI]および式[IX]〜[X
II]で示される中間体化合物もまた新規化合物であ
る。次に上記反応工程をさらに詳しく説明する。
する) 上記工程で得られる式[VI]および式[IX]〜[X
II]で示される中間体化合物もまた新規化合物であ
る。次に上記反応工程をさらに詳しく説明する。
【0013】先ず、文献(H.T.Toh らの J.Or
g.Chem., 48巻、1414頁、1983年)に記載の
方法でビタミンD2より得られる[1R−[1α(R*),2
E,3aβ,4α,7aα]]−オクタヒドロ−1−(1,4,5
−トリメチル−2−ヘキセニル)−7a−メチル−1H−
インデン−4−オール[V]にシリル保護基を導入す
る。例えば該化合物を不活性雰囲気下、例えばアルゴン
雰囲気下にて、加熱条件下、例えば約80℃で、t−ブ
チルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理
し、それによって、ヒドロキシ基にt−ブチルジメチル
シリル保護基を導入する。得られる化合物、[1R−[1
α(R*),2E,3aβ,4α,7aα]]−オクタヒドロ−4
−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(1,4,5−ト
リメチル−2−ヘキセニル)−7a−メチル−1H−イン
デン[VI](これもまた新規化合物である)を、さら
に公知の方法、例えば不活性溶媒中、例えばクロロアル
カン、好ましくは塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水
素中で0℃以下の温度、例えば−70℃でアルカリ条件
下、例えばピリジンなどの有機塩基の存在下、オゾンで
処理し、公知のアルデヒド化合物[VII](P.M.
Wovkulechらの Tetrahedron, 40巻、2283頁、
1984年)に導く。
g.Chem., 48巻、1414頁、1983年)に記載の
方法でビタミンD2より得られる[1R−[1α(R*),2
E,3aβ,4α,7aα]]−オクタヒドロ−1−(1,4,5
−トリメチル−2−ヘキセニル)−7a−メチル−1H−
インデン−4−オール[V]にシリル保護基を導入す
る。例えば該化合物を不活性雰囲気下、例えばアルゴン
雰囲気下にて、加熱条件下、例えば約80℃で、t−ブ
チルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理
し、それによって、ヒドロキシ基にt−ブチルジメチル
シリル保護基を導入する。得られる化合物、[1R−[1
α(R*),2E,3aβ,4α,7aα]]−オクタヒドロ−4
−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(1,4,5−ト
リメチル−2−ヘキセニル)−7a−メチル−1H−イン
デン[VI](これもまた新規化合物である)を、さら
に公知の方法、例えば不活性溶媒中、例えばクロロアル
カン、好ましくは塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水
素中で0℃以下の温度、例えば−70℃でアルカリ条件
下、例えばピリジンなどの有機塩基の存在下、オゾンで
処理し、公知のアルデヒド化合物[VII](P.M.
Wovkulechらの Tetrahedron, 40巻、2283頁、
1984年)に導く。
【0014】新規スルホニル化合物[VIII]をアル
キルリチウム、例えばn−ブチルリチウムで処理してカ
ルバニオン化合物に転換した後、上記のアルデヒド化合
物[VII]と反応させ、側鎖を形成し、化合物[I
X]を得る。化合物[IX]は、側鎖の2位および3位
のジアステレオマーの混合物として得られる。次いで、
化合物[IX]を公知のアシル化剤でアシル化し、例え
ば無水酢酸でアセチル化して、式[X]の化合物を得
る。アシル化した化合物[X]をアルカリ金属ホスフェ
ートの存在下、不活性溶媒、例えば低級アルカノール、
環式エーテルまたはその混合物中で、アルカリ金属また
はアルカリ金属アマルガムで処理してアリールスルホニ
ル基とアセトキシ基を除去して側鎖に二重結合を形成す
ることができる。好ましい反応試薬はナトリウムアマル
ガムおよびリン酸水素二ナトリウムである。好ましい溶
媒としてはメタノール、テトラヒドロフランおよびその
混合物が挙げられる。上記反応は、アルカリ金属アマル
ガムを冷却(好ましくは約0℃の温度)しながら、化合
物[X]の不活性溶媒混合液に添加して行い、アルケン
化合物[XI]を得る。
キルリチウム、例えばn−ブチルリチウムで処理してカ
ルバニオン化合物に転換した後、上記のアルデヒド化合
物[VII]と反応させ、側鎖を形成し、化合物[I
X]を得る。化合物[IX]は、側鎖の2位および3位
のジアステレオマーの混合物として得られる。次いで、
化合物[IX]を公知のアシル化剤でアシル化し、例え
ば無水酢酸でアセチル化して、式[X]の化合物を得
る。アシル化した化合物[X]をアルカリ金属ホスフェ
ートの存在下、不活性溶媒、例えば低級アルカノール、
環式エーテルまたはその混合物中で、アルカリ金属また
はアルカリ金属アマルガムで処理してアリールスルホニ
ル基とアセトキシ基を除去して側鎖に二重結合を形成す
ることができる。好ましい反応試薬はナトリウムアマル
ガムおよびリン酸水素二ナトリウムである。好ましい溶
媒としてはメタノール、テトラヒドロフランおよびその
混合物が挙げられる。上記反応は、アルカリ金属アマル
ガムを冷却(好ましくは約0℃の温度)しながら、化合
物[X]の不活性溶媒混合液に添加して行い、アルケン
化合物[XI]を得る。
【0015】このようにして得られたアルケン化合物
[XI]を公知の精製法、例えばシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製した後、ハロゲン化炭化水素(例え
ばクロロアルカン、好ましくは塩化メチレン)などの不
活性溶媒中、有機酸あるいは無機酸(例えば酢酸、塩酸
またはそれらの混合物)で処理することにより、メトキ
シメチル基およびt−ブチルジメチルシリル基などの保
護基を脱離して化合物[XII]を得る。このようにし
て得られた化合物[XII]を公知の精製法、例えばシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、塩基性有機
アミンとのクロム酸塩(例えばピリジニウムハロクロメ
ート、好ましくはピリジニウムクロロクロメート)など
の酸化剤で処理して所望の化合物[IIa]を得る。こ
の反応は常温常圧下で、ハロゲン化炭化水素(例えばク
ロロアルカン、好ましくは塩化メチレン)などの不活性
溶媒中で行うのが好ましい。化合物[IIa]を公知の
精製法、例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製することができる。
[XI]を公知の精製法、例えばシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製した後、ハロゲン化炭化水素(例え
ばクロロアルカン、好ましくは塩化メチレン)などの不
活性溶媒中、有機酸あるいは無機酸(例えば酢酸、塩酸
またはそれらの混合物)で処理することにより、メトキ
シメチル基およびt−ブチルジメチルシリル基などの保
護基を脱離して化合物[XII]を得る。このようにし
て得られた化合物[XII]を公知の精製法、例えばシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、塩基性有機
アミンとのクロム酸塩(例えばピリジニウムハロクロメ
ート、好ましくはピリジニウムクロロクロメート)など
の酸化剤で処理して所望の化合物[IIa]を得る。こ
の反応は常温常圧下で、ハロゲン化炭化水素(例えばク
ロロアルカン、好ましくは塩化メチレン)などの不活性
溶媒中で行うのが好ましい。化合物[IIa]を公知の
精製法、例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製することができる。
【0016】次に、化合物[II]においてR3が水素
原子であり、側鎖Xの4位に二重結合を有する[1R−
[1α(R*),4E,3aβ,4α,7aα]]−オクタヒドロ
−1−[7,7,7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6
−トリフルオロメチル−1−メチル−4−ヘプテニル]
−7a−メチル−1H−インデン−4−オン(化合物[I
Ib])の製造法を下記の反応工程で示す。
原子であり、側鎖Xの4位に二重結合を有する[1R−
[1α(R*),4E,3aβ,4α,7aα]]−オクタヒドロ
−1−[7,7,7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6
−トリフルオロメチル−1−メチル−4−ヘプテニル]
−7a−メチル−1H−インデン−4−オン(化合物[I
Ib])の製造法を下記の反応工程で示す。
【化11】
【化12】 (ただし、式中Tsはp−トルエンスルホニルを意味す
る。) 上記工程で得られる他の中間体化合物[XIV]〜[X
VII]もまた新規化合物である。次に上記反応工程を
さらに詳しく説明する。
る。) 上記工程で得られる他の中間体化合物[XIV]〜[X
VII]もまた新規化合物である。次に上記反応工程を
さらに詳しく説明する。
【0017】出発アルデヒド化合物[VII]を非プロ
トン性極性溶媒(ジメチルホルムアミドなど)の不活性
溶媒中、アルゴンなどの不活性雰囲気下、亜鉛などの金
属の存在下、−10〜50℃、好ましくは室温付近で、
新規アセチレン化合物[XIII]と反応させることに
より側鎖が形成され、アルコール化合物[XIV]を得
る。上記の化合物[XIV]を製造する工程において、
側鎖の2位の不斉炭素原子に基づく2種の光学異性体が
生成するが、この異性体はこの段階または次の化合物
[XV]の製造の段階でシリカゲルクロマトグラフィ
ー、再結晶等の公知の分離方法で分離してもよい。次い
で、上記で得られるアルコール化合物[XIV]を公知
の方法、例えばピリジン中、p−トルエンスルホニルク
ロリドと処理することによりトシル化し、化合物[X
V]を得る。
トン性極性溶媒(ジメチルホルムアミドなど)の不活性
溶媒中、アルゴンなどの不活性雰囲気下、亜鉛などの金
属の存在下、−10〜50℃、好ましくは室温付近で、
新規アセチレン化合物[XIII]と反応させることに
より側鎖が形成され、アルコール化合物[XIV]を得
る。上記の化合物[XIV]を製造する工程において、
側鎖の2位の不斉炭素原子に基づく2種の光学異性体が
生成するが、この異性体はこの段階または次の化合物
[XV]の製造の段階でシリカゲルクロマトグラフィ
ー、再結晶等の公知の分離方法で分離してもよい。次い
で、上記で得られるアルコール化合物[XIV]を公知
の方法、例えばピリジン中、p−トルエンスルホニルク
ロリドと処理することによりトシル化し、化合物[X
V]を得る。
【0018】このようにして得られる化合物[XV]を
シリカゲルクロマトグラフィーなどの公知の方法によっ
て精製した後、該化合物[XV]を環式エーテル(例え
ばテトラヒドロフラン)などの不活性溶媒中で、0〜5
0℃、好ましくは0℃〜室温付近で、不活性雰囲気(例
えばアルゴン)下にて、アルカリ金属または金属水素化
物(例えば、水素化リチウムアルミニウムなど)の還元
剤で処理することにより、4−トランス−アルケン化合
物[XVI]を得る。シリカゲルクロマトグラフィーな
どの公知の精製法により精製した4−トランス−アルケ
ン化合物[XVI]をハロゲン化炭化水素(例えばクロ
ロアルカン、好ましくは塩化メチレン)などの不活性溶
媒中で、酢酸、塩酸、好ましくはその混合物などの有機
あるいは無機酸で処理することにより、メトキシメチル
基およびt−ブチルジメチルシリル基を脱離して化合物
[XVII]を得る。
シリカゲルクロマトグラフィーなどの公知の方法によっ
て精製した後、該化合物[XV]を環式エーテル(例え
ばテトラヒドロフラン)などの不活性溶媒中で、0〜5
0℃、好ましくは0℃〜室温付近で、不活性雰囲気(例
えばアルゴン)下にて、アルカリ金属または金属水素化
物(例えば、水素化リチウムアルミニウムなど)の還元
剤で処理することにより、4−トランス−アルケン化合
物[XVI]を得る。シリカゲルクロマトグラフィーな
どの公知の精製法により精製した4−トランス−アルケ
ン化合物[XVI]をハロゲン化炭化水素(例えばクロ
ロアルカン、好ましくは塩化メチレン)などの不活性溶
媒中で、酢酸、塩酸、好ましくはその混合物などの有機
あるいは無機酸で処理することにより、メトキシメチル
基およびt−ブチルジメチルシリル基を脱離して化合物
[XVII]を得る。
【0019】このようにして得られる化合物[XVI
I]をシリカゲルクロマトグラフィーなどの公知の精製
法により精製し、次いで、クロム酸の塩基性有機アミン
塩(例えばピリジニウムハロクロメート、好ましくはピ
リジニウムクロロクロメート)などの酸化剤で処理して
所望の化合物[IIb]を得る。この反応は常温常圧下
に、ハロゲン化炭化水素(例えばクロロアルカン、好ま
しくは塩化メチレン)などの不活性溶媒中で行うのが好
ましい。化合物[IIb]を公知の精製法、例えばシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製することができ
る。上記反応で用いる新規含フッ素化合物[VIII]
および[XIII]は3−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−1−プロピンより公知の方法により製造すること
ができる。
I]をシリカゲルクロマトグラフィーなどの公知の精製
法により精製し、次いで、クロム酸の塩基性有機アミン
塩(例えばピリジニウムハロクロメート、好ましくはピ
リジニウムクロロクロメート)などの酸化剤で処理して
所望の化合物[IIb]を得る。この反応は常温常圧下
に、ハロゲン化炭化水素(例えばクロロアルカン、好ま
しくは塩化メチレン)などの不活性溶媒中で行うのが好
ましい。化合物[IIb]を公知の精製法、例えばシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製することができ
る。上記反応で用いる新規含フッ素化合物[VIII]
および[XIII]は3−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−1−プロピンより公知の方法により製造すること
ができる。
【0020】このようにして得られた本発明の含フッ素
ビタミンD3類縁体化合物[I]は、優れたビタミンD3
様活性、特に抗腫瘍活性を示し、腫瘍などの異常細胞増
殖の予防および治療に有用である。本発明化合物[I]
は、公知の方法、公知の単位投与量で、公知の担体ある
いは賦形剤とともに、ヒトおよび哺乳類に経口または非
経口的(例えば筋肉内、皮下または静脈内への注射)に
投与される。皮膚病の治療においては局所投与または外
用剤形投与が望ましい。
ビタミンD3類縁体化合物[I]は、優れたビタミンD3
様活性、特に抗腫瘍活性を示し、腫瘍などの異常細胞増
殖の予防および治療に有用である。本発明化合物[I]
は、公知の方法、公知の単位投与量で、公知の担体ある
いは賦形剤とともに、ヒトおよび哺乳類に経口または非
経口的(例えば筋肉内、皮下または静脈内への注射)に
投与される。皮膚病の治療においては局所投与または外
用剤形投与が望ましい。
【0021】経口投与の場合、本発明化合物[I]を通
常の医薬製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、ロゼンジ、トローチなどの固体製剤、また
は溶液剤、乳剤(油中水型乳剤など)、懸濁剤またはシ
ロップ剤などの液剤として用いる。錠剤または他の固体
製剤を製造するには、化合物[I]の一種あるいは二種
以上を通常の賦形剤(クエン酸ナトリウム、ラクトー
ス、微結晶セルロース、スターチなど)、潤滑剤(無水
ケイ酸、水添ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、タルクなど)、結合剤(スター
チペースト、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、
ゼラチン、マンニトールなど)およびその他の通常の添
加剤(フレーバー、着色剤、抗酸化剤を含む保存剤、界
面活性剤、懸濁剤、乳化剤およびその他同種のもの)と
混合し、該混合物を公知の方法で製剤化する。液剤の製
造には、水、生理的食塩水、油などの公知の液体担体を
用いる。
常の医薬製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、ロゼンジ、トローチなどの固体製剤、また
は溶液剤、乳剤(油中水型乳剤など)、懸濁剤またはシ
ロップ剤などの液剤として用いる。錠剤または他の固体
製剤を製造するには、化合物[I]の一種あるいは二種
以上を通常の賦形剤(クエン酸ナトリウム、ラクトー
ス、微結晶セルロース、スターチなど)、潤滑剤(無水
ケイ酸、水添ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、タルクなど)、結合剤(スター
チペースト、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、
ゼラチン、マンニトールなど)およびその他の通常の添
加剤(フレーバー、着色剤、抗酸化剤を含む保存剤、界
面活性剤、懸濁剤、乳化剤およびその他同種のもの)と
混合し、該混合物を公知の方法で製剤化する。液剤の製
造には、水、生理的食塩水、油などの公知の液体担体を
用いる。
【0022】非経口投与の場合、化合物[I]を無菌の
油性または水性製剤として用いる。注射剤は化合物
[I]を注射用蒸留水に溶かし、必要ならば、次いでグ
ルコース、食塩水などで緩衝化あるいは等張化して製造
する。外用剤としては、液体もしくは半液体製剤、例え
ばリニメント剤、ローション剤、水中油型もしくは油中
水型乳剤(例えばクリーム)、軟膏剤、溶液剤、懸濁
剤、滴剤または同種のものが含まれる。これらの製剤は
公知の方法により製造され、賦形剤、結合剤、界面活性
剤、フレーバー、着色剤、乳化剤なども配合しうる。
油性または水性製剤として用いる。注射剤は化合物
[I]を注射用蒸留水に溶かし、必要ならば、次いでグ
ルコース、食塩水などで緩衝化あるいは等張化して製造
する。外用剤としては、液体もしくは半液体製剤、例え
ばリニメント剤、ローション剤、水中油型もしくは油中
水型乳剤(例えばクリーム)、軟膏剤、溶液剤、懸濁
剤、滴剤または同種のものが含まれる。これらの製剤は
公知の方法により製造され、賦形剤、結合剤、界面活性
剤、フレーバー、着色剤、乳化剤なども配合しうる。
【0023】医薬製剤は、有効成分である本発明化合物
[I]を1ppm〜0.1重量%含有し、さらにそれに加え
て他の治療上有効な薬物を含有してもよい。本発明化合
物[I]の投与量は投与方法、患者の性別および年令、
症状の程度などによって若干異なるが、経口投与の場
合、成人1日当り、該化合物として0.1〜500μ
g、好ましくは0.1〜200μgを用いる。注射による
投与の場合、通常どおり投与量を減らして用いる。以
下、実施例、試験例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はそれらに限定されるものではない。また、
実施例、試験例に挙げる各化合物には番号が付けられる
が、この番号は本明細書中の各化合物に付した化合物番
号がそのまま対応している。
[I]を1ppm〜0.1重量%含有し、さらにそれに加え
て他の治療上有効な薬物を含有してもよい。本発明化合
物[I]の投与量は投与方法、患者の性別および年令、
症状の程度などによって若干異なるが、経口投与の場
合、成人1日当り、該化合物として0.1〜500μ
g、好ましくは0.1〜200μgを用いる。注射による
投与の場合、通常どおり投与量を減らして用いる。以
下、実施例、試験例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はそれらに限定されるものではない。また、
実施例、試験例に挙げる各化合物には番号が付けられる
が、この番号は本明細書中の各化合物に付した化合物番
号がそのまま対応している。
【0024】
【実施例】実施例1 [1R−[1α(R*),2E,3aβ,4α,7aα]]−オクタ
ヒドロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−
(1,4,5−トリメチル−2−ヘキセニル)−7a−メチ
ル−1H−インデン(化合物VI)の合成 [1R−[1α(R*),2E,3aβ,4α,7aα]]−オクタ
ヒドロ−1−(1,4,5−トリメチル−2−ヘキセニル)
−7a−メチル−1H−インデン−4−オール(化合物
V)(1.717g、6.17ミリモル)をN,N−ジメチ
ルホルムアミド(以下、DMFと略す)(15ml)に溶解
し、イミダゾール(3.22mg、7.7当量)、次いでt
−ブチルジメチルシリルクロリド(3.93g、4.2当
量)を加え、アルゴン雰囲気下約80℃の浴温で3時間
撹拌する。放冷後、反応液を氷水中に注入し、ヘキサン
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)で精製
し、2.308g(95%)の化合物VIを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.03(s,6H)、0.8
2(d,J=7Hz,3H)、0.84(d,J=7Hz,3H)、
0.92(d,J=7Hz,3H)、0.93(s,9H)、0.
95(s,3H)、0.99(d,J=7Hz,3H)、4.00
(brs,1H)、5.18(m,2H)。
ヒドロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−
(1,4,5−トリメチル−2−ヘキセニル)−7a−メチ
ル−1H−インデン(化合物VI)の合成 [1R−[1α(R*),2E,3aβ,4α,7aα]]−オクタ
ヒドロ−1−(1,4,5−トリメチル−2−ヘキセニル)
−7a−メチル−1H−インデン−4−オール(化合物
V)(1.717g、6.17ミリモル)をN,N−ジメチ
ルホルムアミド(以下、DMFと略す)(15ml)に溶解
し、イミダゾール(3.22mg、7.7当量)、次いでt
−ブチルジメチルシリルクロリド(3.93g、4.2当
量)を加え、アルゴン雰囲気下約80℃の浴温で3時間
撹拌する。放冷後、反応液を氷水中に注入し、ヘキサン
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)で精製
し、2.308g(95%)の化合物VIを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.03(s,6H)、0.8
2(d,J=7Hz,3H)、0.84(d,J=7Hz,3H)、
0.92(d,J=7Hz,3H)、0.93(s,9H)、0.
95(s,3H)、0.99(d,J=7Hz,3H)、4.00
(brs,1H)、5.18(m,2H)。
【0025】実施例2 [1R−[1α(R*),3aβ,4α,7aα]]−オクタヒド
ロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−α,7a−ジ
メチル−1H−インデン−1−アセトアルデヒド(化合
物VII)の合成 実施例1で得た化合物VI(391mg、0.996ミリ
モル)を塩化メチレンに溶かし、ピリジン(0.21ml、
2.6当量)を加え、−78℃に冷却し、同温度でオゾ
ンガスを35分間導入する。オゾンガスを酸素ガスに切
り替え、10分間導入後、活性亜鉛(0.31g、15.
3当量)および酢酸(1.5ml、26当量)を同温度で加
える。混合物を−78℃で20分間撹拌後、0℃で20
分間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈
し、セライト濾過する。濾液を希塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣を短いシリカ
ゲルカラム(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=10:1)の
中を通過させることにより精製し、269mg(83%)の
化合物VIIを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.02(s,6H)、0.9
0(s,9H)、0.95(s,3H)、1.10(d,J=7H
z,3H)、4.05(brs,1H)、9.60(d,J=3Hz,
1H)。
ロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−α,7a−ジ
メチル−1H−インデン−1−アセトアルデヒド(化合
物VII)の合成 実施例1で得た化合物VI(391mg、0.996ミリ
モル)を塩化メチレンに溶かし、ピリジン(0.21ml、
2.6当量)を加え、−78℃に冷却し、同温度でオゾ
ンガスを35分間導入する。オゾンガスを酸素ガスに切
り替え、10分間導入後、活性亜鉛(0.31g、15.
3当量)および酢酸(1.5ml、26当量)を同温度で加
える。混合物を−78℃で20分間撹拌後、0℃で20
分間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈
し、セライト濾過する。濾液を希塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣を短いシリカ
ゲルカラム(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=10:1)の
中を通過させることにより精製し、269mg(83%)の
化合物VIIを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.02(s,6H)、0.9
0(s,9H)、0.95(s,3H)、1.10(d,J=7H
z,3H)、4.05(brs,1H)、9.60(d,J=3Hz,
1H)。
【0026】実施例3 [1R−[1α(R*),3aβ,4α,7aα]]−オクタヒド
ロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−[7,7,
7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−メチル−6−
メトキシメトキシ−4−フェニルスルホニル−6−トリ
フルオロメチル−2−ヘプチル]−7a−メチル−1H−
インデン(化合物IX)の合成 1−フェニルスルホニル−4−メトキシメトキシ−4−
トリフルオロメチル−5,5,5−トリフルオロペンタ
ン(化合物VIII)(200mg、0.558ミリモル)
をTHFに溶かし、アルゴン雰囲気下、−78℃に冷却
し、n−ブチルリチウム(0.36ml、1.65M)を加
え、−78℃で10分間撹拌する。この溶液に実施例2
で得た化合物VII(146mg、0.450ミリモル)の
THF(2ml)の溶液を同温度で加える。この混合液を−
78℃で30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加
え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製
し、288mg(89%)の化合物IXを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.01(s,6H)、0.8
8(s,9H)、0.90(s,3H)、1.10(d,J=7H
z,3H)、3.07(m,1H)、3.42(s,3H)、4.
00(brs,1H)、4.15(m,1H)、4.90(brs,2
H)、7.58〜7.90(m,5H)。 IR(CHCl3): 3500、1150cm-1。
ロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−[7,7,
7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−メチル−6−
メトキシメトキシ−4−フェニルスルホニル−6−トリ
フルオロメチル−2−ヘプチル]−7a−メチル−1H−
インデン(化合物IX)の合成 1−フェニルスルホニル−4−メトキシメトキシ−4−
トリフルオロメチル−5,5,5−トリフルオロペンタ
ン(化合物VIII)(200mg、0.558ミリモル)
をTHFに溶かし、アルゴン雰囲気下、−78℃に冷却
し、n−ブチルリチウム(0.36ml、1.65M)を加
え、−78℃で10分間撹拌する。この溶液に実施例2
で得た化合物VII(146mg、0.450ミリモル)の
THF(2ml)の溶液を同温度で加える。この混合液を−
78℃で30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加
え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製
し、288mg(89%)の化合物IXを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.01(s,6H)、0.8
8(s,9H)、0.90(s,3H)、1.10(d,J=7H
z,3H)、3.07(m,1H)、3.42(s,3H)、4.
00(brs,1H)、4.15(m,1H)、4.90(brs,2
H)、7.58〜7.90(m,5H)。 IR(CHCl3): 3500、1150cm-1。
【0027】実施例4 [1R−[1α(R*),3aβ,4α,7aα]]−オクタヒド
ロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−[2−ア
セトキシ−7,7,7−トリフルオロ−1−メチル−6−
メトキシメトキシ−4−フェニルスルホニル−6−トリ
フルオロメチル−2−ヘプチル]−7a−メチル−1H−
インデン(化合物X)の合成 実施例3で得た化合物IX(130mg、0.181ミリ
モル)を塩化メチレン(2ml)に溶かし、氷冷下、ピリジ
ン(0.87ml、48.5当量)、無水酢酸(0.48m
l、28当量)および4−ジメチルアミノピリジン(26m
g、1.2当量)を加え、室温で1.75時間撹拌後、さ
らにピリジン(4.7ml、262当量)を加え、その混合
液を再び室温で一晩撹拌する。この混合液に希塩酸を加
え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘ
キサン−酢酸エチル=5:1)で精製し、128mg(93
%)の標記化合物Xを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.01(s,6H)、0.8
8(s,9H)、1.87および1.96(sおよびs,1
H)、3.45(s,3H)、3.97(brs,1H)、4.9
2(s,2H)、4.50(m,1H)、7.56〜7.93
(m,5H)。
ロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−[2−ア
セトキシ−7,7,7−トリフルオロ−1−メチル−6−
メトキシメトキシ−4−フェニルスルホニル−6−トリ
フルオロメチル−2−ヘプチル]−7a−メチル−1H−
インデン(化合物X)の合成 実施例3で得た化合物IX(130mg、0.181ミリ
モル)を塩化メチレン(2ml)に溶かし、氷冷下、ピリジ
ン(0.87ml、48.5当量)、無水酢酸(0.48m
l、28当量)および4−ジメチルアミノピリジン(26m
g、1.2当量)を加え、室温で1.75時間撹拌後、さ
らにピリジン(4.7ml、262当量)を加え、その混合
液を再び室温で一晩撹拌する。この混合液に希塩酸を加
え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘ
キサン−酢酸エチル=5:1)で精製し、128mg(93
%)の標記化合物Xを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.01(s,6H)、0.8
8(s,9H)、1.87および1.96(sおよびs,1
H)、3.45(s,3H)、3.97(brs,1H)、4.9
2(s,2H)、4.50(m,1H)、7.56〜7.93
(m,5H)。
【0028】実施例5 [1R−[1α(R*),2E,3aβ,4α,7aα]]−オクタ
ヒドロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−
[7,7,7−トリフルオロ−6−メトキシメトキシ−1
−メチル−6−トリフルオロメチル−2−ヘプテニル]
−7a−メチル−1H−インデン(化合物XI)の合成 実施例4で得た化合物X(130mg、0.171ミリモ
ル)をTHF(3ml)とメタノール(1ml)の混合溶媒に溶
かし、無水リン酸水素二ナトリウム(512mg、21当
量)を加え、その混合物を氷冷してから、3%ナトリウ
ム−アマルガム(0.60g、4.6当量)を加える。混
合物を同温度で15分間撹拌し、さらに室温で30分間
撹拌する。反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、不
溶物を濾去し、濾液を飽和食塩水で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)で
精製し、78mg(81%)の標記化合物XIを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.01(s,3H)、0.8
9(s,9H)、0.92(s,3H)、0.96(d,J=7H
z,3H)、3.47(s,3H)、4.00(brs,1H)、
4.92(s,2H)、5.25(dt,J=15Hzおよび5
Hz,1H)、5.31(dd,J=15Hzおよび5Hz,1
H)。
ヒドロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−
[7,7,7−トリフルオロ−6−メトキシメトキシ−1
−メチル−6−トリフルオロメチル−2−ヘプテニル]
−7a−メチル−1H−インデン(化合物XI)の合成 実施例4で得た化合物X(130mg、0.171ミリモ
ル)をTHF(3ml)とメタノール(1ml)の混合溶媒に溶
かし、無水リン酸水素二ナトリウム(512mg、21当
量)を加え、その混合物を氷冷してから、3%ナトリウ
ム−アマルガム(0.60g、4.6当量)を加える。混
合物を同温度で15分間撹拌し、さらに室温で30分間
撹拌する。反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、不
溶物を濾去し、濾液を飽和食塩水で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)で
精製し、78mg(81%)の標記化合物XIを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.01(s,3H)、0.8
9(s,9H)、0.92(s,3H)、0.96(d,J=7H
z,3H)、3.47(s,3H)、4.00(brs,1H)、
4.92(s,2H)、5.25(dt,J=15Hzおよび5
Hz,1H)、5.31(dd,J=15Hzおよび5Hz,1
H)。
【0029】実施例6 [1R−[1α(R*),2E,3aβ,4α,7aα]]−オクタ
ヒドロ−1−[7,7,7−トリフルオロ−6−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−トリフルオロメチル−2−ヘプテ
ニル]−7a−メチル−1H−インデン−4−オール(化
合物XII)の合成 実施例5で得た化合物XI(80mg、0.143ミリモ
ル)を塩化メチレン(4ml)に溶かし、酢酸(2ml)、希塩
酸(2ml)を加え、混合物を5時間撹拌還流する。溶媒留
去後、残渣をクロロホルムで希釈し、5%炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン
−酢酸エチル=3:1)で精製し、46.5mg(81%)の
標記化合物XIIを得る。
ヒドロ−1−[7,7,7−トリフルオロ−6−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−トリフルオロメチル−2−ヘプテ
ニル]−7a−メチル−1H−インデン−4−オール(化
合物XII)の合成 実施例5で得た化合物XI(80mg、0.143ミリモ
ル)を塩化メチレン(4ml)に溶かし、酢酸(2ml)、希塩
酸(2ml)を加え、混合物を5時間撹拌還流する。溶媒留
去後、残渣をクロロホルムで希釈し、5%炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン
−酢酸エチル=3:1)で精製し、46.5mg(81%)の
標記化合物XIIを得る。
【0030】実施例7 [1R−[1α(R*),2E,3aβ,4α,7aα]]−オクタ
ヒドロ−1−[7,7,7−トリフルオロ−6−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−トリフルオロメチル−2−ヘプテ
ニル]−7a−メチル−1H−インデン−4−オン(化合
物IIa)の合成 化合物(XII)46.5mg(0.116ミリモル)をジク
ロロメタン(2ml)に溶かし、クロロクロム酸ピリジニウ
ム(PCC)(60mg、2.4当量)を加え、室温でアルゴ
ン雰囲気下1.5時間撹拌する。ジエチルエーテルを加
え、セライト濾過する。その濾液から溶媒を留去し、残
渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製し、3
5.7mg(77%)の標記化合物IIaを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.65(s,3H)、1.0
5(d,J=7Hz,3H)、3.26(brs,1H)、5.35
(dt,J=15Hzおよび5Hz,1H)、5.45(dd,J=
15Hzおよび5Hz,1H)。
ヒドロ−1−[7,7,7−トリフルオロ−6−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−トリフルオロメチル−2−ヘプテ
ニル]−7a−メチル−1H−インデン−4−オン(化合
物IIa)の合成 化合物(XII)46.5mg(0.116ミリモル)をジク
ロロメタン(2ml)に溶かし、クロロクロム酸ピリジニウ
ム(PCC)(60mg、2.4当量)を加え、室温でアルゴ
ン雰囲気下1.5時間撹拌する。ジエチルエーテルを加
え、セライト濾過する。その濾液から溶媒を留去し、残
渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製し、3
5.7mg(77%)の標記化合物IIaを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.65(s,3H)、1.0
5(d,J=7Hz,3H)、3.26(brs,1H)、5.35
(dt,J=15Hzおよび5Hz,1H)、5.45(dd,J=
15Hzおよび5Hz,1H)。
【0031】実施例8 3−(t−ブチルジメチルシリル)−1α−(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−26,26,26,27,27,27
−ヘキサフルオロ−24−ホモ−25−ヒドロキシ−Δ
22−ビタミンD3(化合物B)の合成 化合物III(R1、R2=t−ブチルジメチルシリル)(1
20mg、0.206ミリモル、2.4当量)をTHF(4
ml)に溶かし、その混合液を−78℃に冷却し、n−ブチ
ルリチウム(0.16ml、1.6M)を加え、同温度で5
分間撹拌する。上記混合液に実施例7で得た化合物II
a(34.7mg、0.087ミリモル)のTHF(2ml)の
溶液を−78℃で加える。その混合液を同温度で30分
間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をフラッ
シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキ
サン−酢酸エチル=20:1)で精製し、36.3mg(5
5%)の標記化合物Bを得る。フラッシュクロマトグラ
フィーの溶離液の極性を上げて(ヘキサン−酢酸エチル
=1:1)、出発化合物III(62.4mg)を回収する。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.06(s,12H,Si−M
e)、0.56(s,3H,18−H)、0.87(s,18H,t
−Bu)、1.02(d,J=7Hz,3H,21−H)、2.
44(dd,J=10Hzおよび3Hz,1H,4α−H)、
2.82(dd,J=12Hzおよび3Hz,1H,9β−
H)、4.19(m,1H,3−H)、4.37(m,1H,1
H,1−H)、4.86(brs,1H,19E−H)、5.1
7(brs,1H,19Z−H)、5.36(dt,J=15Hzお
よび5Hz,1H)、5.43(dd,J=15Hzおよび5H
z,1H)、6.01(d,J=11Hz,1H,7−H)、6.
23(dd,11Hz,1H,6H)。
メチルシリルオキシ)−26,26,26,27,27,27
−ヘキサフルオロ−24−ホモ−25−ヒドロキシ−Δ
22−ビタミンD3(化合物B)の合成 化合物III(R1、R2=t−ブチルジメチルシリル)(1
20mg、0.206ミリモル、2.4当量)をTHF(4
ml)に溶かし、その混合液を−78℃に冷却し、n−ブチ
ルリチウム(0.16ml、1.6M)を加え、同温度で5
分間撹拌する。上記混合液に実施例7で得た化合物II
a(34.7mg、0.087ミリモル)のTHF(2ml)の
溶液を−78℃で加える。その混合液を同温度で30分
間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をフラッ
シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキ
サン−酢酸エチル=20:1)で精製し、36.3mg(5
5%)の標記化合物Bを得る。フラッシュクロマトグラ
フィーの溶離液の極性を上げて(ヘキサン−酢酸エチル
=1:1)、出発化合物III(62.4mg)を回収する。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.06(s,12H,Si−M
e)、0.56(s,3H,18−H)、0.87(s,18H,t
−Bu)、1.02(d,J=7Hz,3H,21−H)、2.
44(dd,J=10Hzおよび3Hz,1H,4α−H)、
2.82(dd,J=12Hzおよび3Hz,1H,9β−
H)、4.19(m,1H,3−H)、4.37(m,1H,1
H,1−H)、4.86(brs,1H,19E−H)、5.1
7(brs,1H,19Z−H)、5.36(dt,J=15Hzお
よび5Hz,1H)、5.43(dd,J=15Hzおよび5H
z,1H)、6.01(d,J=11Hz,1H,7−H)、6.
23(dd,11Hz,1H,6H)。
【0032】実施例9 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ22−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
(化合物A)の合成 実施例8で得た化合物B(36.3mg、0.047ミリ
モル)をTHF(1.6ml)に溶かし、テトラブチルアン
モニウムフルオリドのTHF溶液(0.32ml、1.0
M)を加え、アルゴン雰囲気下室温で24時間撹拌す
る。溶媒留去後、残渣に水を加え、混合物を酢酸エチル
で抽出する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を
フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離
液:ヘキサン−酢酸エチル=1:2)で精製し、次いで中
圧液体クロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチ
ル=1:2)で最終的な精製を行い、19.5mg(77%)
の標記化合物Aを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.56(s,3H,18−
H)、1.03(d,J=7Hz,3H,21−H)、2.60
(dd,J=10Hzおよび3Hz,1H,4α−H)、2.8
3(dd,J=12Hzおよび3Hz,1H,9β−H)、4.
22(m,1H,3−H)、4.44(m,1H,1H,1−
H)、5.00(brs,1H,19E−H)、5.32(brs,
1H,19Z−H)、5.35(dt,J=15Hzおよび5
Hz,1H)、5.45(dd,J=15Hzおよび5Hz,1
H)、6.02(d,J=11Hz,1H,7−H)、6.38
(d,11Hz,1H,6H)。
4−ホモ−Δ22−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
(化合物A)の合成 実施例8で得た化合物B(36.3mg、0.047ミリ
モル)をTHF(1.6ml)に溶かし、テトラブチルアン
モニウムフルオリドのTHF溶液(0.32ml、1.0
M)を加え、アルゴン雰囲気下室温で24時間撹拌す
る。溶媒留去後、残渣に水を加え、混合物を酢酸エチル
で抽出する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を
フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離
液:ヘキサン−酢酸エチル=1:2)で精製し、次いで中
圧液体クロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチ
ル=1:2)で最終的な精製を行い、19.5mg(77%)
の標記化合物Aを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.56(s,3H,18−
H)、1.03(d,J=7Hz,3H,21−H)、2.60
(dd,J=10Hzおよび3Hz,1H,4α−H)、2.8
3(dd,J=12Hzおよび3Hz,1H,9β−H)、4.
22(m,1H,3−H)、4.44(m,1H,1H,1−
H)、5.00(brs,1H,19E−H)、5.32(brs,
1H,19Z−H)、5.35(dt,J=15Hzおよび5
Hz,1H)、5.45(dd,J=15Hzおよび5Hz,1
H)、6.02(d,J=11Hz,1H,7−H)、6.38
(d,11Hz,1H,6H)。
【0033】実施例10 [1R−[1α(R*),3aβ,4α,7aα]]−オクタヒド
ロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−[7,7,
7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−メトキシメト
キシ−1−メチル−6−トリフルオロメチル−4−ヘプ
チニル]−7a−メチル−1H−インデン(化合物XIV)
の合成 実施例2で得た化合物VII(165mg、0.508ミ
リモル)、5−ブロモ−2−メトキシメトキシ−2−ト
リフルオロメチル−5,5,5−トリフルオロペント−
3−イン(化合物XIII)(338mg、2.0当量)を
DMF(1.2ml)に溶かし、その溶液にアルゴン雰囲気
下室温で亜鉛末(84mg、2.5当量)を加え、30分間
撹拌する。その混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
離液:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製し、側鎖の
2位がR配置の化合物XIV−a(55mg、19%)と、
側鎖の2位がS配置の化合物XIV−b(215mg、74
%)を得る。 化合物XIV−a1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.00(s,3H)、0.0
1(s,3H)、0.89(s,9H)、0.93(d,J=5H
z,3H)、0.95(s,3H)、3.48(s,3H)、3.
89(m,1H)、4.00(brs,1H)、5.08(d,J=
25Hz,1H)、5.10(d,J=25Hz,1H)。 IR(CHCl3): 3550、2250cm-1。 化合物XIV−b1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.00(s,3H)、0.0
1(s,3H)、0.90(s,9H)、0.91(d,J=5H
z,3H)、0.91(s,3H)、2.32(dd,J=17Hz
および5Hz,1H)、2.60(dd,J=17Hzおよび9
Hz,1H)、3.47(s,3H)、3.95(m,1H)、
4.00(brs,1H)、5.07(d,J=25Hz,1H)、
5.09(d,J=25Hz,1H)。
ロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−[7,7,
7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−メトキシメト
キシ−1−メチル−6−トリフルオロメチル−4−ヘプ
チニル]−7a−メチル−1H−インデン(化合物XIV)
の合成 実施例2で得た化合物VII(165mg、0.508ミ
リモル)、5−ブロモ−2−メトキシメトキシ−2−ト
リフルオロメチル−5,5,5−トリフルオロペント−
3−イン(化合物XIII)(338mg、2.0当量)を
DMF(1.2ml)に溶かし、その溶液にアルゴン雰囲気
下室温で亜鉛末(84mg、2.5当量)を加え、30分間
撹拌する。その混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
離液:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製し、側鎖の
2位がR配置の化合物XIV−a(55mg、19%)と、
側鎖の2位がS配置の化合物XIV−b(215mg、74
%)を得る。 化合物XIV−a1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.00(s,3H)、0.0
1(s,3H)、0.89(s,9H)、0.93(d,J=5H
z,3H)、0.95(s,3H)、3.48(s,3H)、3.
89(m,1H)、4.00(brs,1H)、5.08(d,J=
25Hz,1H)、5.10(d,J=25Hz,1H)。 IR(CHCl3): 3550、2250cm-1。 化合物XIV−b1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.00(s,3H)、0.0
1(s,3H)、0.90(s,9H)、0.91(d,J=5H
z,3H)、0.91(s,3H)、2.32(dd,J=17Hz
および5Hz,1H)、2.60(dd,J=17Hzおよび9
Hz,1H)、3.47(s,3H)、3.95(m,1H)、
4.00(brs,1H)、5.07(d,J=25Hz,1H)、
5.09(d,J=25Hz,1H)。
【0034】実施例11 [1R−[1α(R*,S*),3aβ,4α,7aα]]−オクタ
ヒドロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−
[7,7,7−トリフルオロ−6−メトキシメトキシ−1
−メチル−2−p−トルエンスルホニルオキシ−6−ト
リフルオロメチル−4−ヘプチニル]−7a−メチル−1
H−インデン(化合物XV)の合成 実施例10で得た化合物XIV−b(71mg、0.124
ミリモル)をピリジン(1ml)に溶かし、4−ジメチルア
ミノピリジン(5mg、0.3当量)を加え、アルゴン雰囲
気下、氷冷しながらp−トルエンスルホニルクロリド(3
00mg、12.7当量)を加える。その混合液を室温で
44.5時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、希塩
酸、2%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をTHF(1ml)に溶かし、氷冷下2
5%アンモニア水(5滴)を加え、同温度で10分撹拌す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製
し、75mg(83%)の標記化合物XVを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.00(s,3H)、0.0
1(s,3H)、0.84(s,3H)、0.87(s,9H)、
0.91(d,J=6Hz,3H)、2.46(s,3H)、2.
72(dd,J=17Hzおよび9Hz,1H)、2.84(dd,
J=17Hzおよび5Hz,1H)、3.41(s,3H)、
3.95(m,1H)、4.70(m,1H)、5.02(s,2
H)、7.35および7.80(各々d,4H,J=8H
z)。
ヒドロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−
[7,7,7−トリフルオロ−6−メトキシメトキシ−1
−メチル−2−p−トルエンスルホニルオキシ−6−ト
リフルオロメチル−4−ヘプチニル]−7a−メチル−1
H−インデン(化合物XV)の合成 実施例10で得た化合物XIV−b(71mg、0.124
ミリモル)をピリジン(1ml)に溶かし、4−ジメチルア
ミノピリジン(5mg、0.3当量)を加え、アルゴン雰囲
気下、氷冷しながらp−トルエンスルホニルクロリド(3
00mg、12.7当量)を加える。その混合液を室温で
44.5時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、希塩
酸、2%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をTHF(1ml)に溶かし、氷冷下2
5%アンモニア水(5滴)を加え、同温度で10分撹拌す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製
し、75mg(83%)の標記化合物XVを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.00(s,3H)、0.0
1(s,3H)、0.84(s,3H)、0.87(s,9H)、
0.91(d,J=6Hz,3H)、2.46(s,3H)、2.
72(dd,J=17Hzおよび9Hz,1H)、2.84(dd,
J=17Hzおよび5Hz,1H)、3.41(s,3H)、
3.95(m,1H)、4.70(m,1H)、5.02(s,2
H)、7.35および7.80(各々d,4H,J=8H
z)。
【0035】実施例12 [1R−[1α(R*),4E,3aβ,4α,7aα]]−オクタ
ヒドロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−
[7,7,7−トリフルオロ−6−メトキシメトキシ−1
−メチル−6−トリフルオロメチル−4−ヘプテニル]
−7a−メチル−1H−インデン(化合物XVI)の合成 実施例11で得た化合物XV(42mg、0.0576ミ
リモル)をTHF(0.5ml)に溶かし、氷冷下水素化リ
チウムアルミニウム(40mg、18当量)を加え、室温で
10分間撹拌する。その混合液に酢酸エチルを少量加
え、ジエチルエーテルで希釈し、さらにメタノール(2m
l)を加える。有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキ
サン)で精製し、26mg(81%)の化合物XVIを得
る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.00(s,3H)、0.0
1(s,3H)、0.89(s,9H)、0.90(s,3H)、
0.91(d,J=7Hz,3H)、3.45(s,3H)、4.
00(brs,1H)、4.88(s,2H)、5.54(d,J=
16Hz,1H)、6.26(dt,J=15Hzおよび7Hz,
1H)。
ヒドロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−
[7,7,7−トリフルオロ−6−メトキシメトキシ−1
−メチル−6−トリフルオロメチル−4−ヘプテニル]
−7a−メチル−1H−インデン(化合物XVI)の合成 実施例11で得た化合物XV(42mg、0.0576ミ
リモル)をTHF(0.5ml)に溶かし、氷冷下水素化リ
チウムアルミニウム(40mg、18当量)を加え、室温で
10分間撹拌する。その混合液に酢酸エチルを少量加
え、ジエチルエーテルで希釈し、さらにメタノール(2m
l)を加える。有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキ
サン)で精製し、26mg(81%)の化合物XVIを得
る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.00(s,3H)、0.0
1(s,3H)、0.89(s,9H)、0.90(s,3H)、
0.91(d,J=7Hz,3H)、3.45(s,3H)、4.
00(brs,1H)、4.88(s,2H)、5.54(d,J=
16Hz,1H)、6.26(dt,J=15Hzおよび7Hz,
1H)。
【0036】実施例13 [1R−[1α(R*),4E,3aβ,4α,7aα]]−オクタ
ヒドロ−1−[7,7,7−トリフルオロ−6−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−トリフルオロメチル−4−ヘプテ
ニル]−7a−メチル−1H−インデン−4−オール(化
合物XVII)の合成 実施例12で得た化合物XVI(41mg、0.0731
ミリモル)を塩化メチレン(3ml)に溶かし、酢酸(3m
l)、希塩酸(0.6ml)を加え、混合物を5時間撹拌還流
する。溶媒留去後、残渣をクロロホルムで希釈し、5%
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製し、25mg
(85%)の標記化合物XVIIを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.91(d,J=6Hz,3
H)、0.92(s,3H)、4.08(brs,1H)、5.5
8(d,J=16Hz,1H)、6.29(dt,J=16Hzお
よび7Hz,1H)。
ヒドロ−1−[7,7,7−トリフルオロ−6−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−トリフルオロメチル−4−ヘプテ
ニル]−7a−メチル−1H−インデン−4−オール(化
合物XVII)の合成 実施例12で得た化合物XVI(41mg、0.0731
ミリモル)を塩化メチレン(3ml)に溶かし、酢酸(3m
l)、希塩酸(0.6ml)を加え、混合物を5時間撹拌還流
する。溶媒留去後、残渣をクロロホルムで希釈し、5%
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製し、25mg
(85%)の標記化合物XVIIを得る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.91(d,J=6Hz,3
H)、0.92(s,3H)、4.08(brs,1H)、5.5
8(d,J=16Hz,1H)、6.29(dt,J=16Hzお
よび7Hz,1H)。
【0037】実施例14 [1R−[1α(R*),4E,3aβ,4α,7aα]]−オクタ
ヒドロ−1−[7,7,7−トリフルオロ−6−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−トリフルオロメチル−4−ヘプテ
ニル]−7a−メチル−1H−インデン−4−オン(化合
物IIb)の合成 実施例13で得た化合物(XVII)29.0mg(0.0
72ミリモル)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、PC
C(44mg、2.8当量)を加え、その混合液を室温でア
ルゴン雰囲気下2.5時間撹拌したのち、ジエチルエー
テルを加え、セライト濾過する。濾液から溶媒を留去
し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製し、
27.0mg(94%)の標記化合物IIbを得る。1H−N
MR(CDCl3)δ: 0.63(s,3H)、0.97(d,J
=6Hz,3H)、5.58(d,J=16Hz,1H)、6.
29(dt,J=16Hzおよび7Hz,1H)。
ヒドロ−1−[7,7,7−トリフルオロ−6−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−トリフルオロメチル−4−ヘプテ
ニル]−7a−メチル−1H−インデン−4−オン(化合
物IIb)の合成 実施例13で得た化合物(XVII)29.0mg(0.0
72ミリモル)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、PC
C(44mg、2.8当量)を加え、その混合液を室温でア
ルゴン雰囲気下2.5時間撹拌したのち、ジエチルエー
テルを加え、セライト濾過する。濾液から溶媒を留去
し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製し、
27.0mg(94%)の標記化合物IIbを得る。1H−N
MR(CDCl3)δ: 0.63(s,3H)、0.97(d,J
=6Hz,3H)、5.58(d,J=16Hz,1H)、6.
29(dt,J=16Hzおよび7Hz,1H)。
【0038】実施例15 3−(t−ブチルジメチルシリル)−1α−(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−26,26,26,27,27,27
−ヘキサフルオロ−24−ホモ−25−ヒドロキシ−Δ
24−ビタミンD3(化合物D)の合成 化合物III(R1、R2=t−ブチルジメチルシリル)(1
50mg、0.257ミリモル、2.1当量)をTHF(4
ml)に溶かし、その混合液を−78℃に冷却し、n−ブチ
ルリチウム(0.20ml、1.6M)を加え、同温度で5
分間撹拌する。その混合液に実施例14で得られた化合
物IIb(50mg、0.125ミリモル)のTHF(2ml)
の溶液を−78℃で加え、同温度で30分撹拌し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。その反応混合液を
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をフ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:
ヘキサン−酢酸エチル=20:1)で精製し、45mg(4
7%)の標記化合物Dを得る。フラッシュクロマトグラ
フィーの溶離液の極性を上げて(ヘキサン−酢酸エチル
=1:1)、出発化合物III(120mg)を回収する。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.06(s,12H,Si−M
e)、0.53(s,3H,18−H)、0.88(s,18H,t
−Bu)、0.94(d,7Hz,3H,21−H)、2.44
(dd,12Hzおよび3Hz,1H,4α−H)、2.82(d
d,11Hzおよび3Hz,1H,9β−H)、4.18(m,1
H,3−H)、4.38(m,1H,1−H)、4.86(brs,
1H,19E−H)、5.18(brs,1H,19Z−H)、
5.58(d,J=16Hz,1H,24−ホモ−H)、6.
02(d,11Hz,1H,7−H)、6.24(d,11Hz,1
H,6−H)、6.26(dt,J=16Hzおよび7Hz,1
H,24−H)。
メチルシリルオキシ)−26,26,26,27,27,27
−ヘキサフルオロ−24−ホモ−25−ヒドロキシ−Δ
24−ビタミンD3(化合物D)の合成 化合物III(R1、R2=t−ブチルジメチルシリル)(1
50mg、0.257ミリモル、2.1当量)をTHF(4
ml)に溶かし、その混合液を−78℃に冷却し、n−ブチ
ルリチウム(0.20ml、1.6M)を加え、同温度で5
分間撹拌する。その混合液に実施例14で得られた化合
物IIb(50mg、0.125ミリモル)のTHF(2ml)
の溶液を−78℃で加え、同温度で30分撹拌し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。その反応混合液を
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をフ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:
ヘキサン−酢酸エチル=20:1)で精製し、45mg(4
7%)の標記化合物Dを得る。フラッシュクロマトグラ
フィーの溶離液の極性を上げて(ヘキサン−酢酸エチル
=1:1)、出発化合物III(120mg)を回収する。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.06(s,12H,Si−M
e)、0.53(s,3H,18−H)、0.88(s,18H,t
−Bu)、0.94(d,7Hz,3H,21−H)、2.44
(dd,12Hzおよび3Hz,1H,4α−H)、2.82(d
d,11Hzおよび3Hz,1H,9β−H)、4.18(m,1
H,3−H)、4.38(m,1H,1−H)、4.86(brs,
1H,19E−H)、5.18(brs,1H,19Z−H)、
5.58(d,J=16Hz,1H,24−ホモ−H)、6.
02(d,11Hz,1H,7−H)、6.24(d,11Hz,1
H,6−H)、6.26(dt,J=16Hzおよび7Hz,1
H,24−H)。
【0039】実施例16 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−2
4−ホモ−Δ24−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
(化合物C)の合成 実施例15で得た化合物D(45mg、0.059ミリモ
ル)をTHF(2ml)に溶かし、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドのTHF溶液(0.30ml、1.0M)を加
え、アルゴン雰囲気下室温で24時間撹拌する。溶媒留
去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エ
チル=1:2)で精製し、次いで中圧液体クロマトグラフ
ィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:2)で最終的な
精製を行い、11.7mg(37%)の標記化合物Cを得
る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.54(s,3H,18−
H)、0.95(d,J=6Hz,3H,21−H)、2.60
(dd,J=11Hzおよび3Hz,1H,4α−H)、2.8
3(dd,12Hzおよび3Hz,1H,9β−H)、4.23
(m,1H,3−H)、4.43(m,1H,1−H)、5.00
(brs,1H,19E−H)、5.33(brs,1H,19Z−
H)、5.58(dt,J=16Hz,1H,24−ホモ−
H)、6.02(dd,J=11Hz,1H,7−H)、6.2
9(dt,J=16Hzおよび7Hz,1H,24−H)、6.
38(dd,J=11Hz,1H,6−H)。
4−ホモ−Δ24−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
(化合物C)の合成 実施例15で得た化合物D(45mg、0.059ミリモ
ル)をTHF(2ml)に溶かし、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドのTHF溶液(0.30ml、1.0M)を加
え、アルゴン雰囲気下室温で24時間撹拌する。溶媒留
去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エ
チル=1:2)で精製し、次いで中圧液体クロマトグラフ
ィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル=1:2)で最終的な
精製を行い、11.7mg(37%)の標記化合物Cを得
る。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.54(s,3H,18−
H)、0.95(d,J=6Hz,3H,21−H)、2.60
(dd,J=11Hzおよび3Hz,1H,4α−H)、2.8
3(dd,12Hzおよび3Hz,1H,9β−H)、4.23
(m,1H,3−H)、4.43(m,1H,1−H)、5.00
(brs,1H,19E−H)、5.33(brs,1H,19Z−
H)、5.58(dt,J=16Hz,1H,24−ホモ−
H)、6.02(dd,J=11Hz,1H,7−H)、6.2
9(dt,J=16Hzおよび7Hz,1H,24−H)、6.
38(dd,J=11Hz,1H,6−H)。
【0040】試験例 試験方法 ヒト結腸癌由来の継代細胞(HT−29)を組織培養用2
4穴プレートに接種し、コウシ血清を10%添加したR
PM1/1640で培養する。約24時間後、培養上清
を取り去り、2×10-3Mの酪酸ナトリウムおよび1
α,25−ジヒドロキシビタミンD3あるいは本発明化合
物であるビタミンD3類縁体を含む培養液を添加し(培養
液交換)、炭酸ガス培養器内(37℃、5%炭酸ガス−9
5%空気)にて静置培養する。2日毎に同じ組成の培養
液交換を行い、7日目に粘液産生細胞の数および細胞の
形態をAugeronらの方法(Cancer Res., 44巻、3
961頁、1984年)によって観察する。粘液産生は
正常の大腸(結腸)細胞では見られるが、癌化したHT−
29ではほとんど認められない。従って、癌細胞HT−
29が分化誘導され正常細胞の形質を発現するようにな
ったことの定量的マーカーとして粘液産生細胞数を計測
し、細胞数200に対する百分率を求める。
4穴プレートに接種し、コウシ血清を10%添加したR
PM1/1640で培養する。約24時間後、培養上清
を取り去り、2×10-3Mの酪酸ナトリウムおよび1
α,25−ジヒドロキシビタミンD3あるいは本発明化合
物であるビタミンD3類縁体を含む培養液を添加し(培養
液交換)、炭酸ガス培養器内(37℃、5%炭酸ガス−9
5%空気)にて静置培養する。2日毎に同じ組成の培養
液交換を行い、7日目に粘液産生細胞の数および細胞の
形態をAugeronらの方法(Cancer Res., 44巻、3
961頁、1984年)によって観察する。粘液産生は
正常の大腸(結腸)細胞では見られるが、癌化したHT−
29ではほとんど認められない。従って、癌細胞HT−
29が分化誘導され正常細胞の形質を発現するようにな
ったことの定量的マーカーとして粘液産生細胞数を計測
し、細胞数200に対する百分率を求める。
【0041】試験結果 結果を下記の表1に示する。これより明らかなように、
2×10-3Mの酪酸ナトリウムおよび本発明化合物で処
理することにより、HT−29細胞は粘液産生細胞へ分
化誘導されていることがわかる。
2×10-3Mの酪酸ナトリウムおよび本発明化合物で処
理することにより、HT−29細胞は粘液産生細胞へ分
化誘導されていることがわかる。
【表1】 活性試験測定値 化合物名 濃度(M) 粘液産生細胞数(%) 非添加 0 3±3 1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 10-7 100 1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 10-8 39±0 化合物A 10-7 100 化合物A 10-8 99±1 化合物A 10-9 44±6 化合物B 10-7 −− 化合物B 10-8 −− 化合物B 10-9 −− 化合物C 10-7 100 化合物C 10-8 94±5化合物C 10-9 42±4
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 洋子 アメリカ合衆国12054ニューヨーク州デル マー、パックスウッド・ロード72番 (72)発明者 大平 豊 茨城県つくば市御幸が丘3番地
Claims (7)
- 【請求項1】 一般式: 【化1】 (ただし、式中R1、R2およびR3は各々、水素原子、化
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数2〜8のアシル
基または炭素数1〜8のアルキル基、Xは少なくとも1
個の2重結合または3重結合を有する炭素原子数4〜6
個の直鎖炭素鎖である)で表わされる含フッ素ビタミン
D3類縁化合物。 - 【請求項2】 R1、R2およびR3のすべてが、水素原
子であり、Xが少なくとも1個の2重結合または3重結
合を有する炭素原子数4個の直鎖炭素鎖である請求項1
記載の化合物。 - 【請求項3】 26,26,26,27,27,27−ヘキ
サフルオロ−24−ホモ−Δ22−1α,25−ジヒドロ
キシビタミンD3;1α−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ
−24−ホモ−25−ヒドロキシ−Δ22−ビタミンD3
−3β−t−ブチルジメチルシリルエーテル;26,2
6,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−24−ホモ
−Δ24−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3;および
1α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−26,26,2
6,27,27,27−ヘキサフルオロ−24−ホモ−2
5−ヒドロキシ−Δ24−ビタミンD3−3β−t−ブチル
ジメチルシリルエーテルから選ばれる請求項1記載の化
合物。 - 【請求項4】 請求項1記載の化合物を有効成分として
含有することを特徴とする抗腫瘍剤。 - 【請求項5】 有効成分が請求項2記載の化合物である
請求項4記載の薬剤。 - 【請求項6】 一般式: 【化2】 (ただし、式中R3は水素原子、化学的に不活性な水酸基
の保護基、炭素数2〜8のアシル基または炭素数1〜8
のアルキル基、Xは少なくとも1個の2重結合または3
重結合を有する炭素原子数4〜6個の直鎖炭素鎖であ
る)で表わされる化合物。 - 【請求項7】 一般式: 【化3】 (ただし、式中R3は水素原子、化学的に不活性な水酸基
の保護基、炭素数2〜8のアシル基または炭素数1〜8
のアルキル基、Xは少なくとも1個の2重結合または3
重結合を有する炭素原子数4〜6個の直鎖炭素鎖、Rは
水素原子または化学的に不活性な水酸基の保護基であ
る)で表わされる化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/710,396 US5206230A (en) | 1991-06-05 | 1991-06-05 | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same |
US710396 | 1991-06-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05178820A true JPH05178820A (ja) | 1993-07-20 |
JP2699765B2 JP2699765B2 (ja) | 1998-01-19 |
Family
ID=24853866
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4142518A Expired - Lifetime JP2699765B2 (ja) | 1991-06-05 | 1992-06-03 | 含フッ素ビタミンd3類縁体およびこれらを有効成分とする医薬組成物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5206230A (ja) |
JP (1) | JP2699765B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011527628A (ja) * | 2008-07-09 | 2011-11-04 | ポステック アカデミー−インダストリー ファンデーション | 不均一銅ナノ触媒およびその製造方法 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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