CN104870432B - 作为溶酶体贮积症的修复剂的生育酚和生育醌衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有改善的体内药代动力学的改进的生育醌衍生物和生育酚衍生物，在一些实施方案中，其可用于治疗溶酶体贮积症、恢复正常的线粒体ATP产生、调节细胞内钙离子浓度和其他治疗或疗法。所述生育醌衍生物和生育酚衍生物的侧链具有末端卤代碳原子。

Description

作为溶酶体贮积症的修复剂的生育酚和生育醌衍生物
优先权数据
本申请要求2012年11月16日提交的第61/727,296号美国临时申请的权益，该临时申请的全部公开通过援引加入本文。
相关申请数据
本文中所引用的每个申请和专利以及每个所述申请和专利中引用的每个文档或参考文献(包括每个授权专利的审查期间的“申请引用的文档”)，和对应于任何这些申请和专利和/或要求任何申请和专利的优先权的每个PCT和外国申请，以及每个申请引用的文档中引用或提及的每个文档都明确地通过援引加入本文，并且可以用于本发明的实施。更一般地，本文中引用的文档或参考文献或者在权利要求之前的参考文献列表中，或者在正文自身中；这些文档或参考文献(“本文引用的参考文献”)中的每一个，以及在每个本文引用的参考文献中引用的每个文档或参考文献(包括任何制造商的说明书、指南等)在此明确地通过援引加入本文。
政府权益的声明
本申请在政府的资助下进行，政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本申请涉及新的生育醌衍生物和生育酚衍生物，其具有改善的体内药代动力学，并且在一些实施方案中，能够用于治疗溶酶体贮积症、治疗线粒体功能障碍引起的疾病、恢复正常的线粒体ATP产生、调节细胞内钙离子浓度以及用于其他治疗或疗法。
背景技术
“溶酶体贮积症”或“LSD”是溶酶体功能由于溶酶体酶促功能失效而被破坏的病症。大约有50种LSD，并且所有的LSD都是罕见的遗传病，其中溶酶体蛋白的基因已经发生突变。分别地，每种LSD的频率小于1:100,000，但是总体上而言，频率为约1:5,000-1:10,000。缺陷的酶可以导致脂质、糖蛋白和粘多糖在溶酶体中的积累。LSD包括但不限于C型尼曼-皮克病(NPC)、Wolman病、A型尼曼-皮克病、泰-萨克斯病、粘多糖IIIB(MSIIIB)病和三肽基-肽酶I(CLN2或Batten)病。
LSD在出生的数月或数年内通常是致死的。症状包括发育延滞、运动障碍、异常的骨生长、肺和心脏问题、肝肿大、脾肿大、痴呆、癫痫、失明和/或耳聋。
细胞内囊泡运输是溶酶体和核内体操作的组成部分。未降解底物的积累影响溶酶体和核内体功能。溶酶体参与许多细胞过程：吞噬作用、胞吐作用、自体吞噬、免疫性、受体循环、神经传递、细胞内信号传导、骨生物学和色素沉着。这些过程中任何一个的破坏都可能具有严重并且通常致死的后果(Parkinson-Lawrence,E.et al.(2010)Physiology 25:102)。
LSD及其相关临床表型的综述已经提供了关于这些表型的总结：1)每种病症表现出一系列的症状，所述症状依赖于遗传突变的影响；2)交叉症状，取决于受影响的组织以及所积累的底物的相似性，可以存在表型相似性；以及3)还可以存在区分不同病症的症状(Parkinson-Lawrence et al.,上文)。
LSD无法治愈。然而，目前为止有一些疗法在消除症状方面显示有限的结果。特别地，酶替代疗法(ERT)和/或造血干细胞移植可以用于延缓某些类型的LSD的进展(vanGelder,CM et al.(2012)Expert Opin.Pharmacother.13(16):2281-99)。此外，还以提出底物减少疗法和小分子伴侣蛋白用于治疗一些LSD。
生育酚传统上接受的功能是脂质抗氧化剂。由于其物理性质和脂溶性，生育酚大部分位于膜中，充当自由基猝灭剂，例如避免不饱和磷脂的氧化。膜脂质组分和稳态的维持对于合适的功能、转运和蛋白停靠是至关重要的。在食品工业中，生育酚用于避免油变味。
泛醌或Q10是在线粒体电子传递链中发现的脂溶性电子传递辅酶。泛醌是一种可循环地从氧化形式变为还原形式的醌。生育醌充当不良的线粒 体解偶联剂，因为其与泛醌竞争，从而抑制电子在复合物III和复合物I及复合物II之间的电子传递。α生育醌在人临床实验中用于治疗线粒体病症弗立特里希氏共济失调(Friedreich’s ataxia)，并且具有改善神经系统功能的积极结果。
-Castillo et al.“Tamoxifen and vitamin E treatments delaysymptoms in the mouse model of Niemann-Pick C,”J.Appl.Genet.45(4):461-7(2004)描述了在给药α-生育酚后，NPC1小鼠的寿命和运动机能的改善。Narashima et al.“Niemann-Pick C1-like 1mediates alpha-tocopherol transport”Mol.Pharmacol.74(1):42-9(2008)描述的研究证实了α-生育酚在肠中经由Niemann-Pick C1-样1(NPC1L1)转运蛋白而被吸收。
Koyama et al.“Synthesis of fluorine analogs of vitamin E.IV.Synthesisof bis(trifluoromethyl)tocopherols”Chem.Pharm.Bull 43(9):1466(1995)描述了通过卤代的侧链或色原烷醇环来合成生育酚类似物。Koyama et al.(1995)研究氟化物NMR的自旋弛豫时间(T2)作为类似物如何和在何处并入脂质体的标志。同样，Koyama et al.“Synthesis of fluorine analogs of vitamin E.IIII.Synthesis of 2-[4,8-dimethyl-12-(trifluoromethyl)tridecyl]-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanol and 2-[4,12-dimemethyl-8-(trifluoromethyl)tridecyl]-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanol”Chem.Pharm.Bull 42(10):2154(1994)描述了具有卤代侧链的生育酚衍生物。
Takiguchi et al.,US 6,491,847描述的醌衍生物具有苯并醌核心和包含卤代侧链的R基团。据发现，这些化合物由于其稳定和宽泛的碟形液晶相而可用作液晶化合物。
Gille et al.“Tocopheryl quinones and mitochondria,”Mol.Nutr.FoodRes.54:601(2010)证实生育酚和α-生育醌可以通过抑制复合物III来改变线粒体呼吸作用。Müllebner et al.“Modulation of the mitochondrial cytochrome bc1 complexactivity by chromanols and related compounds,”Chem.Res.Toxicol.23(1):193-202(2010)也证实，生育醌可以抑制线粒体电子传递。Yu et al.“Altered cholesterolmetabolism in Niemann-Pick Type C1mouse brains affects mitochondrialfunction,”J.Biol.Chem.280(12):11731-39(2005)教导了当线粒体膜电势降低时，ATP合成也降低。
对于用环糊精处理LSD也进行了研究。Rosenbaum et al.,“Endocytosis ofβ-cyclodextrins is responsible for cholesterol reduction in Niemann-Pick type Cmutant cells,”PNAS Early Edition www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0914309107(2010)描述的研究证实，用环糊精处理NPC-细胞导致胆固醇的内吞转运的增强，以减少突变体细胞中胆固醇的积累。Davidson et al.“Chronic cyclodextrin treatment ofmurine Niemann-Pick C disease ameliorates neuronal cholesterol andglycosphingolipid storage and disease progression,”PLoS ONE 4(9):e6951(2009)描述了用环糊精长期处理NPC突变体小鼠导致延缓的临床疾病发作、延缓的神经降解以及增加的寿命。
因此，有研究报导，α-生育酚、相关的化合物或环糊精能够改善LSD症状。然而，仍然明显亟需开发用于治疗LSD的药物。
发明内容
本申请提供新的生育酚衍生物和生育醌衍生物，其用于降低溶酶体底物积累、恢复正常的溶酶体大小以及治疗溶酶体贮积症(LSD)以及与线粒体功能障碍相关、由其引起或由其导致的疾病。在一实施方案中，所述新的衍生物是代谢上稳定的。
在一实施方案中，本发明包括具有侧链修饰的生育醌衍生物，在一些实施方案中，所述侧链修饰赋予改善的药代动力学。在一些实施方案中，这些化合物可以表现出本文所述的性质，包括但不限于调节线粒体电势、调节细胞内钙离子浓度以及恢复一些LSD表型。而且，在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可以与会改善效力的环糊精一起使用；在一些情况下，这样的改善可以是协同的。脂肪族侧链的长度使得化合物的亲脂性得以维持或增加。在所述化合物末端(在侧链的末端)的卤代可以降低化合物被氧化的能力。所述侧链修饰通常为末端三卤代甲基基团。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含所述生育醌衍生物以及药学可接受的媒介物。本发明的化合物和/或组合物可以给药于患有LSD的个体或者在其他方面有此需要的个体，以减少与受损的溶酶体脂质肿胀(engorgement)相关的症状。合适剂量的本发明的生育醌衍生物还可以改善线粒体ATP产生，从而恢复正常的线粒体功能。
本发明还提供具有侧链修饰的生育酚衍生物。所述修饰通常为末端三卤代甲基基团。这些化合物可以具有本文所述的性质，包括但不限于改善的溶酶体功能、核内体-囊泡转运和胞吐，改善的药代动力学，以及与环糊精组合时的协同效果。
在另一方面，本发明包括药物组合物，其包含本发明的生育酚衍生物。该组合物可以给药于包括患有LSD的个体在内的有此需要的个体以改善溶酶体功能和治疗包括LSD在内的相关疾病。
本发明的化合物和组合物证实了相对于现有技术的许多改进。特别地，相对于现有技术化合物，发现本发明的化合物和组合物可以在几种LSD中减少底物积累。当用电子显微镜观察时，可以减少LSD细胞的超微结构的病理学改变。它们还可以调节细胞内Ca2+浓度和改善线粒体功能。
在生物学样品中以及在体内，本发明的化合物和组合物还显示改善的药代动力学。增加的体内代谢稳定性可以改善中枢神经系统(CNS)渗透和暴露(通过增加这些化合物在脑中的有效浓度)。此外，本发明化合物增加的亲脂性可以增加膜流动性，从而恢复脂质稳态和溶酶体大小。
最后，已发现，当本发明的化合物与环糊精组合使用时，本发明的化合物在含水混合物或溶液中的溶解性得到改善。由此，增加的溶解性可以改善本发明的化合物和环糊精的效力，从而实现增强的溶酶体功能。环糊精与本发明的化合物的组合使用可以产生协同效果。这个效果进而允许本发明的化合物和环糊精的剂量减少，从而降低给药所述混合物的个体中的副作用。前述的改善的性质可以利用本领域已知的方法进行检测或测量。
附图说明
下文的发明详述(通过示例的方式提供，但不意图将本发明限制为所描述的具体实施方案)可以联合附图部分来理解，其中：
图1A示出用δ生育酚和类似物处理时野生型细胞中胆固醇水平的减少。图1B示出用δ生育酚和类似物处理时NPC成纤维细胞中胆固醇水平的减少。图1C提供所测试(在NPC表型分析中测定)的一些化合物(生育酚类似物)的结构。
图2示出用于评价用δ生育酚和NCGC00250218(X-类似物)处理时野 生型和NPC成纤维细胞中胆固醇水平的菲律宾菌素染色测定的结果。
图3A示出提供向Balb/c小鼠口服给药X-类似物时脑和血浆药代动力学研究结果的表格。图3B以图形的方式示出口服给药NCGC00250218(X-类似物)时脑和血浆药代动力学。
图4A以图形的方式示出NCGC00250218(X-类似物)的不同给药途径和剂量的平均血浆浓度-时间曲线比较。图4B以图形的方式示出NCGC00250218(X-类似物)的不同给药途径和剂量的平均脑浓度-时间曲线比较。图4C示出在雄性C5BL/6小鼠中以250mg/kg口服(P.O.)(经口)剂量给药后，NCGC00250218-01的平均血浆和脑浓度-时间曲线。
图5A示出提供300mg/kg单剂量IP给药后72h，NPC小鼠的脑中CF3-生育酚NCGC00250218的水平的表格。图5B示出提供暴露于NCGC00250218的300mg/kg单剂量IP给药之前和72h之后，NPC小鼠的脑中胆固醇酯的水平的表格。
发明详述
现在详细地参照本发明的代表性实施方案。虽然结合所列的实施方案描述本发明，但是应当理解并不意图将本发明局限于这些实施方案。相反地，本发明意图涵盖权利要求书所限定的在本发明范围内的所有替代、修改和等同。
本领域技术人员应当理解，与本文所述的方法和材料类似或等同的许多方法和材料可以用于实施本发明并且在本发明的范围内。本发明不以任何方式受本文所述的方法和材料的限制。
除非另外指明，本文所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。虽然与本文所述的方法、装置和材料类似或等同的任何方法、装置和材料可以用于实施或试验本发明，但是现在要描述优选的方法、装置和材料。
本申请中引用的所有公开、公开的专利文献以及专利申请表示本申请所属领域的技术水平。本文引用的所有公开、公开的专利文献以及专利申请均以其整体通过援引加入本文，如同每个单独的公开、公开的专利文献或者专利申请特别且单独地以其整体通过援引加入本文的相同程度。
如包括所附的权利要求在内的本申请所用的，除非上下文明确指出，英文单数形式“a”、“an”和“the”包括复数形式，并且与“至少一个”和“一个或多个”互换地使用。
本文所用的术语“约”表示数值的不显著改变或变化，从而该数值所涉及的项目的基本功能不发生变化。
本文所用的术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”及其任何变体意图表示非排他的囊括，从而包含、包括或含有元素或一系列元素的过程、方法、方法限定的产品或者组合物并不仅仅包含那些元素，而是可以包含未明确列出或者为这样的过程、方法、方法限定的产品或组合物所固有的其他元素。
在下面的说明书中，使用化学、医学和生物技术领域中所用的一些术语。为了更清楚地理解这些术语，提供以下定义。
本文所用的溶酶体贮积症或LSD包括但不限于以下病症和疾病：糖原贮积病II型(庞培氏病)、粘多糖贮积病(MPS)(如MPS I–IV型和VI–VII型)、粘脂质贮积病(如I-IV)、寡糖贮积病(如Schindler病/Kanzaki病以及α-和β-甘露糖苷贮积病)、脂沉贮积病(如尼曼-皮克病C和D型以及Wolman病)、鞘脂质贮积病(Sphingolipdoses)(如尼曼-皮克病A和B型、Gaucher病I、II和III型以及GM1和GM2神经节苷脂贮积病，包括泰-萨克斯病)以及溶酶体运输病(如唾液酸贮积病)。
本发明还涵盖使用本发明的化合物来治疗线粒体病症和神经变性。有超过40种不同的线粒体细胞病，包括但不限于弗立特里希氏共济失调、Kearns-Sayre综合征(KSS)、肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)、莱伯遗传性视神经病(LHON)、Leigh综合征、肌肉神经胃肠脑病(Myoneurogenicgastrointestinal encephalopathy)(MNGIE)、Pearson综合征、神经病、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)。
“个体”指试验对象或患者。所述个体可以是哺乳动物或非哺乳动物。在各种实施方案中，所述个体为哺乳动物。哺乳动物个体可以是人或非人哺乳动物个体。在各种实施方案中，所述个体为人。健康或正常个体是通 过常规诊断方法未检测到LSD疾病的个体。
NCGC00250218、X类似物和CF3-生育酚在本文中互换地使用。
“药物组合物”表示这样的组合物，其包含药剂、药学可接受的媒介物以及任选存在的其他组分，如稳定剂、防腐剂、药学可接受的载体等。“药剂”为本文所述的生育醌衍生物和/或生育酚衍生物。
本发明的药物组合物可以通过已知的方法，由化合物与药学可接受的媒介物的组合来制备。合适的媒介物及其在药物组合物中的配制描述于Remington’s PharmaceuticalSciences(16th ed.Osol,E.ed.,Mack Easton Pa.(1980))。利用目前的良好操作规范，可以将基本上纯或纯的药剂与药学可接受的媒介物和其他组分混合以制备药物组合物。
“基本上纯”的药剂是基本上不含有不关注的物质的药剂。以递增的优选程度，基本上纯的分子为至少80％纯、至少90％纯、至少95％纯、至少97％纯、至少98％纯以及至少99％纯。“纯”药剂是纯化为均质的药剂，即100％纯。
本发明包括基本上纯或纯的生育醌衍生物和/或生育酚衍生物，以及它们包含在药物组合物中的形式。
此外，药物组合物中可以包含能够增加保质期的稳定剂。合适的稳定剂可以包括谷氨酸一钠和2-苯氧基乙醇。另外，可以添加防腐剂以防止细菌污染并允许制成多剂量小瓶。合适的防腐剂可以包括苯氧基乙醇和甲醛。
“药学可接受的载体”为缓慢代谢的大分子，包括但不限于蛋白、多糖、聚乙醇酸、氨基酸共聚物以及本领域中公知的其他载体。
“药学可接受的媒介物”指水、盐水、甘油、乙醇等，其用于稀释、悬浮或混合药物组合物中的组分。
用于治疗性处理的术语“有效量”或“治疗可接受的量”指足以实质上改善受影响的细胞或组织中的溶酶体胞吐的量，和/或足以实质上改善所关注的LSD的临床症状的量。应当理解，有效量可以处于较大、非关键范围内。常规实验可以用于确定合适的有效量。
向个体给药本发明的药物组合物的方法可以通过任何合适的方式进行，包括肠胃外给药，如静脉内、皮内、肌肉内、皮下、鼻内、鞘内、透皮(局部)、经粘膜给药；以及直肠给药和口服给药。在优选的实施方案中， 口服给药药物组合物。在另一实施方案中，通过输注给药药物组合物。在另一实施方案中，通过将药物组合物直接注射入中枢神经系统(CNS)以绕过血脑屏障。
给药的剂量取决于给药的途径。然而，通常可以使用约5-约300mg/kg对象体重的剂量。在一实施方案中，剂量范围是约10-约250mg/kg。这些剂量范围(以及本文所列的其他范围)包括指定值附近和之间的所有剂量，包括小数值。合适的剂量可以利用技术熟练的科学家或临床医生已知的实验来确定。这样的确定可以鉴定指定范围之外的剂量，这也涵盖在本文中。例如，单剂量可以为约1mg/kg体重。
“环糊精”是制药、药物递送、食品、农业和化学工业以及环境工程中使用的环状寡糖。其通常为6、7和8元环，分别称为α-、β-和γ-环糊精。在LSD中，环糊精有助于将胆固醇移出溶酶体。适用于本发明的环糊精的实例包括但不限于羟丙基β-环糊精(HPβCD)和甲基-β-环糊精(MβCD)。在本发明中，疏水的胆固醇分子嵌入环糊精环中，然后被移出细胞。
“生物学样品”表示个体的体液或组织，其通常包含溶酶体功能受损的细胞，溶酶体功能受损可以通过底物积累、增大的脂质体以及减少的线粒体ATP产生而证实。生物学样品包括但不限于血液、血浆、血清、白细胞、脑脊液(CSF)、骨髓瘤、泪液、唾液、乳汁、尿液、淋巴液、呼吸道分泌物以及泌尿生殖道或肠道分泌物。
在一实施方案中，本发明提供生育醌衍生物，其包括具有结构[1]的化合物：
其中
虚线键表示单键或双键；
R1、R2和R3为烷基、氟烷基、卤素或H；
侧链为直链或支链的烷基链、烯基链或炔基链；
R7为H或者单键或双键；并且
X为卤素。
本发明还包括药物组合物，其包含结构[1]的化合物和药学可接受的媒介物。所述包含结构[1]的化合物的药物组合物可以用于治疗LSD的方法中。在这样的方法中，向有此需要的个体给药治疗有效量的所述组合物。
在本发明的另一方面，所述醌衍生物具有结构[2]：
其中
R1、R2和R3为烷基、氟烷基、卤素或H；
n为20；
R4、R5为烷基、氟烷基、羟基、烷氧基或H；
侧链为直链或支链的烷基链、烯基链或炔基链；并且
X为卤素。
本发明还包括药物组合物，其包含结构[2]的化合物和药学可接受的媒介物。所述包含结构[2]的化合物的药物组合物还可以任选地包含环糊精。所述药物组合物可以用于治疗LSD的方法中。在这样的方法中，向有此需要的个体给药治疗有效量的所述组合物。
具有结构[1]和[2]的化合物可以用于改善线粒体ATP产生。ATP产生的改善可以缓解某些LSD的症状。分离的线粒体中不同复合物的功能以及最终的ATP产生可以利用例如XFCELL MITO STRESS TEST(Seahorse Bioscience)来测量。
在具有结构[1]和[2]的化合物中，末端的碳可以是卤代的。通常，在侧链的末端提供两个支化的三卤代甲基基团以明显地改善药代动力学。据发 现，这样的化合物可以避免在肝中被P450同工型CYP4F2水解和氧化。
在另一实施方案中，本发明包括具有结构[3]的生育酚衍生物：
其中
R1–R3为烷基、氟烷基、卤素或H；
R6为烷基、氟烷基、烯基或H；
R8为C1-C6低级烷基；并且
侧链为直链支链的烷基链、烯基链或炔基链；
其中R7为H或者单键或双键；并且
X为卤素。
本发明还包括药物组合物，其包含结构[3]的化合物和药学可接受的媒介物。所述包含结构[3]的化合物的药物组合物还可以任选地包含环糊精。所述药物组合物可以用于治疗LSD的方法中。在这样的方法中，向有此需要的个体给药治疗有效量的所述组合物。
在另一方面，所述生育酚衍生物具有结构[4]：
其中
R1–R3为烷基、氟烷基、卤素或H；
n为1-20；
侧链为直链或支链的烷基链、烯基链或炔基链；并且
X为卤素。
本发明还包括药物组合物，其包含结构[4]的化合物以及药学可接受的媒介物。包含结构[4]的化合物的药物组合物还可以任选地包含环糊精。所述药物组合物可以用于治疗LSD的方法中。在这样的方法中，向有此需要的个体给药治疗有效量的所述组合物。
在结构[3]和[4]表示的化合物中，末端的碳可以是卤代的。通常，在侧链的末端提供两个支化的三卤代甲基基团以明显地改善药代动力学。据发现，这样的化合物可以避免在肝中被P450同工型CYP4F2水解和氧化。
用包含具有结构[1]、[2]、[3]或[4]的生育醌衍生物或生育酚衍生物的组合物进行治疗可以获得改善，其包括例如患者Ca2+流入细胞明显增加、溶酶体大小减小和/或胆固醇从细胞胞吐增加，或者提供本文所述的改善的性质。
药物组合物
一旦制备，就向要求治疗和/或预防的患者给药药学上合适的形式的本发明的化合物以及任选包含的药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、络合剂或添加剂。向患者给药可以例如经由口服和/或肠胃外给药途径。在某些实施方案中，本发明的化合物可以任何方式或者使用任何途径来给药以实现所述化合物在患者的脑或中枢神经系统中的有效浓度。
因此，在一实施方案中，将所述化合物配制成稳定安全的药物组合物以向患者给药。可以根据常规方法，通过将一定量的所述化合物成分溶于或悬浮于稀释剂中来制备组合物。所述一定量可以为约0.1mg-约1000mg所述化合物/ml稀释剂。可以添加缓冲剂；任选地，还可以添加碳水化合物或多元醇张力剂和/或防腐剂。若需要，还可以存在其他赋形剂以维持所述生育酚衍生物或其他包含的化合物的整体张力。
当参照氢离子浓度或pH使用时，术语缓冲剂、缓冲溶液和缓冲的溶液指系统、特别是水溶液对抗添加酸或碱、或者用溶剂稀释时pH变化的能力。在添加酸或碱时发生pH的小改变的缓冲的溶液的特征在于存在弱酸和所 述弱酸的盐、或者弱碱和所述弱碱的盐。制剂的稳定性可以通过将所述制剂的pH维持在约5.0-约9.5的范围而得以增强。缓冲剂可以例如选自乙酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂或谷氨酸盐缓冲剂。
对于包含本发明的化合物的制剂更长的贮存期(即保质期)而言更重要的是使氧浓度最小化。在一实施方案中，基本上从所述制剂中排除氧，从而不会随时间发生所述化合物与氧的反应。
载体或赋形剂还可以用于促进本发明的化合物的给药。载体和赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙，磷酸钙，各种糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖，或者各种类型的淀粉，纤维素衍生物，明胶，聚乙二醇和生理学相容的溶剂。
稳定剂也可以包含于本发明的药物组合物中。示例性的稳定剂包括碳水化合物和多元醇。
可以向本文所述的药物组合物添加防腐剂以抑制微生物生长，从而避免由此发生的所述组合物被微生物破坏。然而，所述防腐剂的量并不大，因为其可能影响本发明的化合物的整体稳定性。防腐剂以及药物组合物中每种其他组分是本领域已知的，并且例如描述于"Remington's Pharmaceutical Sciences"和Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,Vol.1,1992,Avis et al.Ed.,Mercel Dekker,New York,N.Y.1992，该文献以其整体通过援引加入本文。
可以选择药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、络合剂和/或添加剂以增强本发明的化合物的稳定性，促进包含所述化合物的药物组合物的合成或配制，和/或增强所述化合物的生物利用度。
例如，诸如环糊精及其衍生物的载体分子由于其作为络合剂能够改变药物分子物理化学性质的潜力而为本领域所熟知。例如，环糊精可以稳定(热力学方面和氧化方面)其所络合的活性剂、减少其挥发性以及改变其溶解性。一个分子容纳于另一分子中称为络合并且所得的产物称为包合络合物。
或者，可以配制本发明的生育酚衍生物化合物的药学上合适的形式以增强所述化合物的稳定性和生物利用度。
一种口服控释结构为固体剂型的肠溶包衣。当暴露于胃液时，肠溶衣促使化合物物理上保留于剂型中达特定的时间段，但是所述肠溶衣被设计成在肠液中崩解以容易吸收。吸收的延缓取决于通过胃肠道的转移速率， 因此胃排空的速率是重要的因素。对于一些给药，诸如颗粒剂的多单位型剂型可以是有用的。
优选的本发明的生育酚衍生物化合物和/或组合物和/或其络合物表现出有利的药学性质：它们可以容易地配制，是化学和物理上稳定的，易溶于水，具有低吸湿性，和/或表现出良好的保质期。
现在，在实施例中描述本发明的方面和实施方案。其他方面和实施方案对本领域技术人员而言会是明显的。
实施例
实施例1–生育酚衍生物的合成
步骤1
反应过程：
在0℃下，向NaH(5.75g,143.67mmol,1eq.)在无水DMF(100mL)中的0℃冷溶液中缓慢添加无水DMF(150mL)中的化合物1(25g,143.67mmol,1eq.)，并将所得的混合物在0℃下搅拌1h。1h后，于0℃下，在20min的时间段内，向反应混合物中缓慢滴加苄基溴(20.62ml,172.41mmol,1.2eq.)。然后将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC检查反应完成后，将反应混合物用冰水终止，并将水层用乙醚萃取(2x30mL)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗产物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(100-200目)，利用石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，以获得纯化合物(23g,收率60％)。
NMR数据证实步骤1的化合物的特征或性质(数据未显示)。
步骤2
反应过程：
在0℃下，向化合物2(25g,94.69mmol,1eq.)在乙醚和乙腈(3:1比例)中的0℃溶液中添加咪唑(9.02g,132.57mmol,1.4eq.)和三苯基膦(29.77g,113.63mmol,1.2eq.)。搅拌5min后，于0℃下向反应混合物中添加碘(31.26g,123.10mmol和1.3eq.)，并将反应混合物在0℃下搅拌45min。通过TLC检查反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙醚洗涤。将滤液减压浓缩以获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱，用石油醚中的2-3％乙酸乙酯洗脱来纯化，以获得纯化合物(32.5g,收率92％)。
NMR数据证实步骤2的化合物的特征或性质(数据未显示)。
步骤3
反应过程：
向化合物3(25g,66.84mmol,1eq.)在无水THF中的溶液中添加三苯基膦(22.76g,86.89mmol,and 1.3eq.)。然后将反应混合物回流12h。通过TLC检查反应完成后，将反应混合物减压蒸馏，并将粗化合物通过快速柱色谱，利用二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂来纯化，以获得纯化合物(35.2g,收率83％)。
NMR数据证实步骤3的化合物的特征或性质(数据未显示)。
步骤4
反应过程：
将化合物4(50g,78.54mmol,1eq)置于无水THF中，并冷却至-78℃，在-78℃下，于1h的时间段内滴加n-BuLi(103ml,164.9mmol,2.1eq)。向浓H2SO4中滴加六氟丙酮三水合物(46ml,314.1mmol,4eq)。将释放的气体六氟丙酮缓慢通入上述-78℃溶液中。将反应混合物在室温下放置12h。反应完成后，将其用2N HCl终止，并将水层用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，并减压浓缩以获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱，利用石油醚中的5％乙酸乙酯洗脱来纯化，以获得纯化合物(23.3g,收率75％)。
NMR数据证实步骤4的化合物的特征或性质(数据未显示)。
步骤5
反应过程：
将化合物5(25g,63.13mmol,1eq)置于MeOH中。在N2下分批添加Pd/C(10g)。在标准振荡设备中，于80psi下，将其加热至50℃，保持24h。反应完成后，将其通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩以获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱(100-200硅胶)，利用DCM中的2-3％MeOH洗脱来纯化，以获得纯化合物(11g,收率85％)。
NMR数据证实步骤5的化合物的特征或性质(数据未显示)。
步骤6
反应过程：
将化合物6(20g,64.93mmol,1eq)置于DCM中，并冷却至0℃，分批添加DMP(38.5g,90.90mmol,1.4eq)。将反应混合物在RT下放置2h。反应完成后，蒸去DCM。将残留物溶于乙醚，并通过硅藻土过滤。将滤液用碳酸氢钠(2x300ml)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物(17.5g,收率88％)。将粗产物自身用于下一步骤而无需进一步纯化。
HPLC和NMR数据证实步骤6的化合物的特征或性质(数据未显示)。
步骤7
反应过程：
在0℃下，向THF中分批添加NaH(2.1g,86.192mmol和2.2eq)，然后滴加Wittig试剂(11.4g,43.095mmol,1.1eq)，然后将其放置1h。然后在0℃下滴加THF中的HMPA(14ml,78.356mmol,and 2eq)和化合物7(12g,39.178mmol,1eq)。将反应混合物在RT下放置2h。完成后，将反应用冰终止，用乙醚萃取两次，并用乙醚萃取(2x30mL)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。将粗产物通过快速柱色谱，用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱来纯化，以获得纯化合物(1.85g,收率65％)。
LCMS、HPLC和NMR数据证实步骤7的化合物的特征或性质(数据未显示)。
步骤8
反应过程：
在-78℃下，向化合物8(1g,2.4mmol,1equiv)在无水THF(20mL)中的-78℃冷溶液中添加LAH(4.8ml,1M溶液,2equiv.)，并将所得的混合物在-30℃下搅拌3h。通过TLC检查反应完成后，向反应混合物添加NH4Cl的饱和溶液，并将水层用乙醚萃取(3x10mL)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩以获得0.8g无色浆状的化合物8。获得的粗产物(0.75,收率83％)用于下一步骤而无需纯化。
NMR数据证实步骤8的化合物的特征或性质(数据未显示)。
步骤9
反应过程：
在0℃下，向化合物9(1g,2.67mmol,1eq.)在EtOAc(20mL)中的溶液中添加氢醌(0.29g,2.67mmol,1eq.)、氯化锌(0.286g,2.13mmol,0.8eq.)和37％HCl水溶液(0.2equiv)，并且使所得混合物的温度达到RT并在RT下维持12h。通过TLC检查反应完成后，向反应混合物添加NaHCO3的饱和溶液(10mL)，并将水层用乙醚萃取(3x10mL)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷:EtOAc:85:15)以获得0.25-0.3g(75％LS-MS)的棕色浆。
LCMS和NMR数据证实步骤9的化合物的特征或性质(数据未显示)。
步骤10
反应过程：
向化合物10(1g,2.14mmol,)在甲醇(20mL)中的溶液添加10％Pd/C (0.25g)，并将所得的反应混合物在氢气(气球压力)气氛下搅拌12h。通过质谱检查反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩以获得0.8g无色浆状的化合物GVK-NCI-02。将获得的粗产物通过制备型HPLC纯化以获得(0.3g,收率30％)(95％HPLC)的浅棕色浆。
HPLC和NMR数据证实步骤10的化合物的特征或性质(数据未显示)。
实施例2–用δ生育酚和类似物处理时野生型和NPC成纤维细胞中胆固醇水平的减 少
在野生型和NPC 3123细胞中测量了δ-生育酚和5种类似物的半数最大有效浓度(EC-50)。图1A示出，随着野生型细胞中δ-生育酚和类似物浓度升高，血清胆固醇水平下降。此外，在NPC细胞中(图1B)，相对于对照(无δ-生育酚)，胆固醇水平下降明显。暴露于NCGC00250218时，NCP成纤维细胞中表型胆固醇消除的IC50在10μM的范围。对“X-类似物”或NCGC00250218观察到最显著的改变。实际上，CF3-生育酚比δ-生育酚(δ-T)更有效。
实施例3–用于评价用δ生育酚和NCGC00250218(X-类似物)处理时野生型和NPC成 纤维细胞中胆固醇水平的菲律宾菌素染色测定
菲律宾菌素是一种胆固醇的组织化学染料，用于检测野生型成纤维细胞和NPC成纤维细胞中的胆固醇。对照成纤维细胞即野生型和NPC成纤维细胞仅用菲律宾菌素处理，而不用δ-生育酚或类似物处理。实验样品为NPC细胞，其接受X-类似物或δ-生育酚。图2示出，用菲律宾菌素和X-类似物(20μM)处理的NPC细胞的胆固醇比用菲律宾菌素和δ-生育酚(40μM)处理的NPC细胞更少。因此，相对于用δ-生育酚处理的细胞，用X-类似物处理NPC细胞明显减少胆固醇水平，但是后者所用的浓度是前者的两倍。
实施例4–向Balb/c小鼠口服给药X-类似物时的脑和血浆药代动力学
向雌性Balb/c小鼠给药X-类似物以研究脑和血浆中的时间-浓度曲线。图3A的表格示出结果。血清中X-类似物的峰平均浓度出现在约2-4小时， 而脑中的峰浓度则在72小时的时候或之后出现。这些结果也示于图3B的图中。
实施例5–X-类似物的不同给药途径和剂量的效果
向雌性Balb/c小鼠经口(PO)或腹膜内(IP)给药X-类似物以观察给药途径和剂量在脑和血浆中的效果。结果列于图4A、4B和4C。在血浆(图4A)中，发现PO途径在产生较高水平的X-类似物方面更有效。令人惊讶地，给药较低剂量(10mg/kg)的X-类似物比较高剂量(250mg/kg)产生更高的血浆浓度(ng/mL)。在脑(图4B)中，再次观察到PO途径在产生较高水平的X-类似物方面更有效。PO给药的不同剂量(10mg/kg和250mg/kg)产生大约相同的脑浓度结果。图4C示出250mg/kg下血浆与脑的比较。因此，包含CF3官能团的脂族链的合成修饰产生具有改善的药代动力学的分子。值得注意的是，天然的酶不具有氧化氟代脂族链的能力。
初始的体内研究表明，在C型尼曼-皮克病小鼠中单次给药CF3-生育酚(NCGC00250218)提高脑中胆固醇酯的产生，这构成了胆固醇稳态恢复的标志。而且，长期药代动力学研究(单次100mg/kg的I.P.剂量后高达42天)已经完成(数据未显示)。
实施例6–对CF 3 -生育酚NCGC00250218的暴露活化胆固醇代谢
像其他天然存在的生育酚一样，NCGC00250218很可能具有良好的生物利用度，但是，由于NPC小鼠容易操作，并且为了和之前的药代动力学实验比较脑水平，进行了I.P.给药。基于之前有关HPCD的经验，在72小时暴露后测量化合物和胆固醇-酯水平。发现，捕获胆固醇的溶酶体的胞吐活化了胆固醇代谢，增加了脑中的胆固醇酯的水平和血浆中24-羟基胆固醇的水平。选择一定剂量的NCGC00250218，其使得能达到的脑浓度与其在成纤维细胞中的IC50类似(～10μM)。结果示于图5A和5B。
可以进行NCGC00250218的其他研究以评价胆固醇周转(turnover)的动力学，其测量300mg/kg单剂量IP给药后24和48小时的胆固醇酯的升高。此外，可以降低剂量以测定产生胆固醇周转的NCGC00250218的最小剂量。这些结果，连同所述的长期药代动力学研究，使得能进行神经变性和存活 研究。
因此，本文所述的研究表明，CF3-生育酚降低NPC患者细胞(成纤维细胞和神经元)中的胆固醇积累；减少NPC细胞中增大的溶酶体；增加细胞内Ca2+和增强溶酶体胞吐；在单次给药时在NPC小鼠中表现出胆固醇代谢周转；以及具有良好的脑渗透和特别长的半衰期(约20-30天)。实际上，CF3-生育酚的长半衰期允许该化合物到达脑。其还使得可以随时间给药——例如经由输注，或者允许低的(微摩尔范围)每天、每周或者甚至每月的口服浓度。因此，CF3-生育酚是可口服生物利用的，并且是安全的(基于大鼠模型中的高每日剂量给药，高达5g/kg，没有可测量的或可观察的副作用)。其并没有快速地代谢。
CF3-生育酚(和CF3-生育醌)在线粒体病症和溶酶体贮积症以及神经变性中具有潜在应用。

Claims (8)

1.生育酚衍生物，其具有结构[3]：
其中
R1–R3为烷基、氟烷基、卤素或H；
R6为烷基、氟烷基、烯基或H；
R8为C1-C6低级烷基；
其中侧链为直链或支链的烷基链、烯基链或炔基链；
其中R7为H或者单键或双键；并且
X为卤素。
2.权利要求1的生育酚衍生物，其具有结构[4]：
其中
R1-R3为烷基、氟烷基、卤素或H；
n为1-20；
其中侧链为直链或支链的烷基链、烯基链或炔基链；并且
X为卤素。
3.权利要求1的生育酚衍生物，其具有以下结构
4.药物组合物，其包含权利要求1、2或3中任一项的生育酚衍生物。
5.权利要求1、2或3中任一项的生育酚衍生物在制备用于治疗有此需要的患者的溶酶体贮积症的药物组合物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中用所述药物组合物治疗明显增加Ca2+流入所述患者的细胞和/或胆固醇从所述患者的细胞胞吐。
7.权利要求5的用途，其中所述溶酶体贮积症选自C型尼曼-皮克病(NPC)、Wolman病、A型尼曼-皮克病、法伯病、泰-萨克斯病、MSIIIB病和CLN2(Batten)病。
8.权利要求5的用途，其中所述药物组合物还包含环糊精或者所述药物组合物用于与环糊精组合给药。
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