CN117618444A

CN117618444A - 一种药物组合物、酸碱加成盐或偶联物及其应用

Info

Publication number: CN117618444A
Application number: CN202311603442.0A
Authority: CN
Inventors: 刘利平
Original assignee: Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd
Current assignee: Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd
Priority date: 2023-11-27
Filing date: 2023-11-27
Publication date: 2024-03-01

Abstract

本发明提供一种药物组合物，包括：(a)小檗碱类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(b)胆酸类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(c)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂；其中，所述小檗碱类化合物选自小檗碱或其衍生物或其类似物，所述胆酸类化合物选自胆酸、脱氧胆酸或其衍生物或其类似物。本发明提供的组合物两个部分所引发的独特的协同效应，即，通过互补机制，具有药理活性的阳离子和具有药理活性的阴离子将会协同作用于同一目标适应症或功能障碍，从而提高药效。

Description

一种药物组合物、酸碱加成盐或偶联物及其应用

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种含小檗碱类化合物和胆酸类化合物的药物组合物及由小檗碱类化合物与胆酸类化合物形成的酸碱加成盐或偶联物及其应用。

背景技术

目前可用于治疗疾病或功能紊乱的方法及手段仍未达最佳标准，所述疾病或功能紊乱包括糖尿病、糖尿病并发症、脂质代谢异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、心脏病、退行性神经疾病、NAFLD、NASH、肌肉萎缩、炎症和癌症。迫切需要创新优化的治疗方法来治疗这些疾病和功能紊乱。

发明内容

本发明提供一种药物组合物，通过新型盐的两个部分所引发的独特的协同效应，即，通过互补机制，具有药理活性的阳离子和具有药理活性的阴离子将会协同作用于同一目标适应症或功能障碍，从而提高药效。

一方面，本发明提供的药物组合物包括：(a)小檗碱类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，(b)胆酸类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，(c)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

另一方面，本发明提供一种偶联化合物，其具有A-L-B的结构；其中，A为小檗碱类化合物，B为胆酸类化合物，L为化学键或为连接子。

另一方面，本发明提供一种酸-碱加成盐形式的化合物，其分子式为：(X+)m(Y-)n；其中，X+为小檗碱类化合物的阳离子部分，Y-是胆酸类化合物的阴离子部，m和n是从1、2、3、4、5和6分别选出的整数，从而使得盐构型达到电荷平衡。

另一方面，本发明提供一种药物组合物，包括前面所述的偶联化合物或酸-碱盐化合物中的任一项，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

上述药物组合物或化合物中，

所述小檗碱类化合物选自小檗碱或其衍生物或其类似物，所述胆酸类化合物选自胆酸、脱氧胆酸或其衍生物或其类似物。

在一些实施例中，所述连接子为1个或多个原子组成的链状结构。

在一些实施例中，所述小檗碱类化合物与胆酸类化合物的摩尔比例为1：(0.1～10)。

在一些实施例中，所述小檗碱类化合物与胆酸类化合物的摩尔比例为1：(0.5～5)。

在一些实施例中，所述小檗碱类化合物与胆酸类化合物的摩尔比例为1：(0.5～2)。

在一些实施例中，所述小檗碱类化合物与胆酸类化合物的摩尔比例为1：(0.8～1.2)。

在一些实施例中，所述小檗碱类化合物选自以下(1)～(32)中的一个或多个结构或其盐：

(1).化合物(1)中的R₁、R₂、R₃、R₄为CH₃；

(2).化合物(2)中的R为H；

(3).化合物(3)中的R为C₈-C₁₂烷基；

(4).

化合物(4)中的R₁为OH或羰基；R₂、R₃各自独立为H或羰基；n为2-6；X为O；R₁为OH或羰基；R₂、R₃各自独立为H、OH或羰基；n为2-6；X为NH；

(5).

化合物(5)中的R₁、R₃、R₂、R₄各自独立为OH或C₁-C₆烷氧基；或R₁与R₂，或R₃与R₄相连形成OCH₂O；G为Z-Ar或Y-Ar₂；Z为O(CH₂)_m、CONH(CH₂)_m或NHCO(CH₂)_m；Y为O(CH₂)_mCH、CONH(CH₂)_mCH或NHCO(CH₂)_mCH；n为1-5；m为1-3；Ar和Ar₂为5-15元不饱和或芳香环；

(6).

化合物(6)中的R₁、R₃、R₂、R₄各自独立为OH或C₁-C₆烷氧基；或R₁与R₂，或R₃与R₄相连形成OCH₂O；G为Z-Ar或Y-Ar₂；Z为O(CH₂)_m、CONH(CH₂)_m或NHCO(CH₂)_m；Y为O(CH₂)_mCH,CONH(CH₂)_mCH或NHCO(CH₂)_mCH；n为1-5；m为1-3；Ar和Ar₂为5-15元不饱和或芳香环；

(7).

化合物(7)中的R₁、R₃、R₂、R₄各自独立为OH或C₁-C₆烷氧基；或R₁与R₂，或R₃与R₄相连形成OCH₂O；G为Z-Ar或Y-Ar₂；Z为O(CH₂)_m、CONH(CH₂)_m或NHCO(CH₂)_m；Y为O(CH₂)_mCH,CONH(CH₂)_mCH或NHCO(CH₂)_mCH；m为1-3；Ar和Ar₂为5-15元不饱和或芳香环；

(8).

化合物(8)中的R₁、R₃、R₂、R₄各自独立为OH或C₁-C₆烷氧基；或R₁与R₂，或R₃与R₄相连形成OCH₂O；G为Z-Ar或Y-Ar₂；Z为O(CH₂)_m、CONH(CH₂)_m或NHCO(CH₂)_m；Y为O(CH₂)_mCH,CONH(CH₂)_mCH或NHCO(CH₂)_mCH；n为1-5；m为1-3；Ar和Ar₂为5-15元不饱和或芳香环；

(9).

化合物(9)中的R₁、R₃、R₂、R₄各自独立为OH或C₁-C₆烷氧基；或R₁与R₂，或R₃与R₄相连形成OCH₂O；

(10).

化合物(10)中的R₁、R₃、R₂、R₄各自独立为OCH₃或OH；或R₁与R₂，或R₃与R₄相连形成OCH₂O；

(11).

(12).

(13).

化合物(13)中的R₁为H或甲基；R₂为Bn或3,5-二硝基苯基；

(14).

化合物(14)中的X为F、Cl、Br、I、SO₄、NO₃、PO₄、柠檬酸根、醋酸根或乳酸根；R₁、R₂为烷基；R₃为H、F、Cl、Br或I；

(15).

化合物(15)中的X为F、Cl、Br、I、SO₄、NO₃、PO₄、柠檬酸根、醋酸根或乳酸根；R₁、R₂为烷基；R₃为H、F、Cl、Br或I；

(16).

化合物(16)中的Y为CH₂、-C＝O或-C＝S；X为带支链的饱和或不饱和线型碳链；n为1-10；

(17).化合物(17)中的Y为CH₂、-C＝O或-C＝S；X为带支链的饱和或不饱和线型碳链；n为1-10；

(18).化合物(18)中的Y为CH₂、-C＝O或-C＝S；X为带支链的饱和或不饱和线型碳链；n为1-10；

(19).

(20).

化合物(20)中的R为葡糖基、甘露糖基、麦芽糖基、乳糖基、半乳糖基、果糖基、木糖基或阿拉伯糖基；X为Cl、Br或I；

(21).

化合物(21)中的R₁、R₂各自独立为H或C₁-C₄烷氧基；或R₁与R₂相连形成OCH₂O；R₃为C₁-C₂烷基；R₄、R₅为C₁-C₂烷氧基；

(22).

化合物(22)中的R₁、R₂各自独立为H或C₁-C₄烷氧基；或R₁与R₂相连形成OCH₂O；

(23).

化合物(23)中的R₁、R₂各自独立为H或C₁-C₄烷氧基；或R₁与R₂相连形成OCH₂O；R₃为C₁-C₂烷基或苯基；R₄、R₅为C₁-C₂烷氧基；

(24).

化合物(24)中的R₁、R₂各自独立为H,(CH₂)_0-6CO₂R’、C(O)R”、NR₁₀R₁₁、C(O)NR₁₀R₁₁或烷基；或R₁与R₂相连形成OCH₂CH₂O；R₃、R₈各自独立为H、OH、Cl、Br、F、I、CN、NH₂、(:O)NH₂、CO₂H或烷基；R₃’为H；或R₃与R₃’相连形成＝O；R₄为H、卤素、OR’、OSO₂R”、OC(:O)R”、OCO₂R”、OC(O)NR’R”、O-烯烃基-NR’R”、O-烯烃基-OSO₂R”、O-烯烃基-NR’SO₂R”、O-烯烃基-NR’COR’或烷基；R₅、R₆各自独立为H、卤素、OH或烷氧基；或R₄与R₅相连形成OCH₂O；或R₅与R₆相连形成OCH₂O；R₇为H、OH、卤素、烷基或烷氧基；R₁₀、R₁₁各自独立为H、CO₂R”或烷基；R’、R”各自独立为H或烷基；

(25).化合物(25)中的R为SO₂C₆H₄-3-F；

(26).

(27).

(28).

(29).

(30).

(31).

化合物(31)中的X为(CH₂)_n、(CH₂)_mCO；n为2-10；m为1-9；Y为NR₁Ar或Oar；Ar为取代芳基；R₁为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；Z为F、Cl、Br或I；

(32).

化合物(32)中的R为2-乙酸甲酯、3-乙酸甲酯、4-乙酸甲酯、2-乙酸酯、3-乙酸酯、4-乙酸酯、2-乙酸根、3-乙酸根、4-乙酸根酯、2-乙酸钾、3-乙酸钾或4-乙酸钾；n为2-6。

在一些实施例中，所述小檗碱类化合物选自游离小檗碱或小檗碱的盐。

在一些实施例中，所述胆酸类化合物为具有如下式所示的结构：

其中，

P选自0、1或2；

X¹、X²、X³、X⁴分别独立地选自H、O、OH、R’、OR’、-NHCOR’，当X¹、X²、X³、X⁴中的一个或多个为O时，其与所连环上的碳原子形成羰基或者与所连环上邻位碳原子相连形成三元环氧，或者X¹、X²、X³、X⁴分别任选地与相邻碳上的H脱除形成环内双键；

X¹、X²、X³、X⁴的立体构型分别独立地为R或S构型；

Y为OH、OR’、NHR’、-NHCH₂COOH、-NHCH₂CH₂SO₃H、-NHCH₂CONHCH₂CH₂SO₃H；

其中，R’为C₁～C₁₂烷基，优选地为C₁～C₄烷基。

在一些实施例中，所述胆酸类化合物选自下表1中的一个或多个结构或其盐：

表1

/>

在一些实施例中，所述胆酸类化合物选自：猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸或其盐。

在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括一种或多种以下成分：维生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷蛋氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、白藜芦醇和维生素D。

另一方面，本发明提供一种本发明所述药物组合物在制备治疗、减轻或预防前驱糖尿病、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、高脂血症、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、动脉粥样硬化、心脏病、神经退行性疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症、脂肪肝、病毒引起的慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病或肝移植物抗宿主病药物中的用途。

在一些实施例中，所述药物组合物是通过降低机体的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，以及升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平来实现的；或是通过使肝酶水平正常化来实现的；或是通过改变胰岛素信号通路从而降低血糖水平来实现的；或是通过调节多种代谢途径实现的，所述调节多种代谢途径包括增加胰岛素的分泌，提高胰岛素敏感性，减少肝脏内葡萄糖的生成，使肝脏内的脂质水平正常化，降低葡萄糖的吸收，改善血脂状况，抗炎达到预期的治疗效果。

术语说明

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％、N+/-2％、N+/-3％、N+/-5％、N+/-7％、N+/-8％、N+/-10％、N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。

本发明所涵盖的部分化合物具有特殊的空间构型并有立体异构现象。本发明涵盖所有这类的化合物所可能涉及的空间构型以及相关的异构体，包括顺式和反式，R和S对映体，非对映异构体，D构型同分异构体，L构型同分异构体，外消旋混合物以及其它相关的混合物。有时，会由取代基(比如烷基等)引入额外的不对称碳原子；本发明同样涵盖这类由于取代基引起的异构体以及相关的混合物。

本发明涵盖的同分异构体构成的混合物，其中的同分异构体比例可在多种范围内变化。例如，如果本发明涵盖的混合物中包含有两种异构体，则被本发明涵盖的该两种同分异构体的比例可以为：50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、或者100:0。在遵循该领域已得到公认的常规技术和规则的基础上，在更复杂的异构体混合物中，本发明也将涵盖其对应的类似异构体比例。

例如，如果现在需要获得本发现所涵盖的一种特定对映异构体，它可以通过非对称合成或是通过手性助剂衍生化的方式制备，即分离非对映异构体混合物，通过手性助剂拆分获得高纯度的目标对映异构体。或者，在分子中包含如氨基等碱性官能团或是如羰基等酸性官能团的情况下，使其和合适的具有旋光性的酸或者碱反应并生成异构体混合物的盐，随后通过通常的分步结晶法或者色谱方法对该盐进行拆分，并获得高纯度的目标对映异构体。

根据本发明所披露的信息，本领域普通技术人员将理解，如本文所使用的合成方法中可能会使用到各种不同的保护基团。此处所指的“保护基团”，指的是在多反应位点/多官能团的化合物中，一个特定的反应位点，如氧、硫或是氮，会通过某基团被临时地阻隔活性，从而使得反应可以有选择性地在另一反应位点上进行。在优选的实施方案中，一个保护基团应该有选择性地保护目标官能团，以高收率获得被保护后的底物，同时该保护能够在后续反应中有效地保护目标官能团；同时，保护基团应该可以有选择地通过已有的无毒的试剂以高收率移除，且在移除后不会和目标化合物上的其它官能团反应；保护基团和目标化合物相连后，其生成的衍生物应该易于分离(尽量不产生新的手性中心)；同时，保护基团尽量避免额外的反应活性，以避免发生非预期的进一步反应。在氧、硫、氮和碳保护基团的选用上，可以参考《有机合成中的保护基团》(Third Ed.Greene,T.W.and Wuts,P.G.,Eds.,John Wiley&Sons,New York:1999)。

如此处描述，必须认识到化合物可以被多种取代基或者官能团所取代。贯穿整个说明书，可以选择不同官能团和取代基来获得稳定的基团或化合物。

如本文所用，术语某一活性试剂的“有效剂量”是指足以引起所需的生物反应的用量。如在该领域普通技术人员所认识的那样,本发现中的化合物的有效剂量是有可能变化的，其具体值取决于预期的生物指标终点、化合物的药物代谢情况、目标适应症,给药方式和病人等因素。

如本文所用，术语“治疗、缓解或预防疾病或功能障碍”是指改善相应的病症，该种改善可能发生在病症发生之前或病症出现之后。当与平行的未治疗对照组相比，以任何标准技术进行的测定，其病症缓解率或预防比率至少是5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂”是指药学上可接受的材料、成分或载体,例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，包括将主体药效成分从一个器官，或身体的一部分运载到另一个器官或身体的另一部分。每个载体都必须为“可接受”的，即和配方中的其它成分相容且对病人无害。“药学上可接受的载体”的一些例子如下：糖,如乳糖、葡萄糖和蔗糖,淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉等,纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素；黄蓍粉；麦芽；明胶；滑石；辅料,如可可脂和栓剂蜡；植物油，如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇等；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯、乙基月桂酸盐等；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；以及其他用于药物制剂的无毒物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂，如月桂醇硫酸酯钠盐、硬脂酸镁、聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物，以及着色剂、崩解剂、包膜材料、甜味剂、调味品及香化剂、防腐剂及抗氧化剂也可以出现在本发明的处方中。

如本文所用，术语“分离”或“纯化”指的是从包含有目标成分的物料中，充分提取出高纯度的目标成分。通常使用分析化学的仪器如聚丙烯酰胺凝胶电泳、高效液相色谱法等来测定目标成分纯度和均一性。

如本文所用，术语“个体”是指接受某种特定治疗的任何动物(如哺乳动物),包括但不限于人类、非人类的灵长类动物、啮齿动物等等。一般来说，术语“个体”和“患者”在此交替使用，并用来指代人。

如本文所用，“足够数量”是指足以在临床上用于治疗，预防或缓解代谢紊乱(如糖尿病)的某种化合物用量，该化合物可以单独使用，或者和其它治疗方案联合使用。此处，用于治疗因糖尿病导致或促成的病症，某种活性化合物具体的“足够用量”，会因给药形式、年龄、体重、以及哺乳动物或病人的大体健康情况而进行调整。最终，开处方者会决定适当的用量和给药方案。此外，有效剂量可能是一个化合物在本发明所涵盖的药物组合物中的用量，在该组合物中的每一成分皆得到相关法规部门(如美国食品和药物管理局)确定和批准的基础上，该用量应该是安全的，并对患有代谢功能障碍的病人(如糖尿病病人)具有有效的治疗作用。

如本文所用，“低剂量”指的是治疗某种人类疾病或症状时，给药所用剂量比某化合物的最低推荐标准剂量降低至少5％(比如，至少降低10％、20％、50％、80％、90％,甚至95％)。例如，同一化合物在降低血糖方面的应用，吸入给药制剂的低剂量水平与口服给药制剂的低剂量水平会不同。

如本文所用，“高剂量”指的是治疗某种人类疾病或症状时，给药所用剂量比某化合物的最高推荐标准剂量升高至少5％(比如，至少升高10％、20％、50％、100％、200％,甚至300％)。

本发明公开的内容也涵盖用同位素标记的化合物。如本文所用，一个“同位素标记的化合物”是指目前在专利中披露的化合物(包括药物盐及其前体药物)中，所述化合物一个或多个原子被另外的原子所替代，所述另外的原子质量或质量数与该种元素在自然界存在中通常具有的原子质量或质量数不同。可以用于化合物同位素标记的元素目前包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

本发明所公开的同位素标记的化合物可能会用于测试药物和/或底物的组织器官分布。考虑到易于制备和检测，优选使用氚(³H)和碳14(¹⁴C)标记的化合物。此外,考虑到用较重的同位素比如氘(²H)进行替换可能给化合物带来一定的治疗优势，比如更好的代谢稳定性将增加体内半衰期或减少剂量，因此在某些情况下该类同位素标记化合物将是首选化合物。本发明所公开的同位素标记化合物(包括具有药物活性的盐、酯类、和前体药物)都可以通过该领域所知的方法来制备。

此外,用较重的同位素如氘替代通常的氢(¹H)可以获得某些治疗的优势，例如，提高吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)属性，从而提高了药效、安全性和/或耐受性。类似的获益也可能通过用¹³C替代¹²C获得。具体参见WO 2007/005643、WO 2007/005644、WO 2007/016361和WO 2007/016431。

本发明同时涵盖立体异构体(如，顺式和反式异构体)和目前已知的所有光学异构体化合物(如，R和S对映体),以及外消旋、非对映的和其他类似的同分异构体的混合物。

本发现涉及到化合物，在其制备、分离和纯化后，在所得组分中含量(排除水分影响，以重量衡量)不低于95％(高纯度)，该化合物将接着用于本发明所述的后续制剂。在某些具体实例中，本发明所涉及化合物的纯度将大于99％。

本发明同样涉及相关化合物的溶剂化物和多晶型物。本发明的化合物的溶剂化物包括，例如，水合物。

可能的剂型包括那些适用于口腔给药、舌下给药、口腔黏膜给药、注射给药(例如皮下、肌肉或静脉注射)，直肠给药、局部皮肤给药、鼻腔吸入给药等给药途径的剂型。针对特定病人，最合适的给药方式取决于目标疾病的性质和严重程度，所采取的治疗方案的特点，以及活性化合物自身的特性。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本公开的概念。这样的结构和技术在许多出版物中也进行了描述。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

实施例

小檗碱胆酸衍生物盐的通用制备例1

取盐酸小檗碱(1.0当量)溶于甲醇中，加入硫酸钠干燥60分钟，过滤，再加入硫酸钠备用。另取胆酸衍生物(0.9-1.2当量)溶于乙醇中，加入乙醇钠(1.0-1.3当量)，室温下搅拌10分钟后，浓缩至干。所得固体用甲醇溶解，将溶液滴入盐酸小檗碱的甲醇溶液中，室温下搅拌1小时，过滤，滤液浓缩至干，得到小檗碱胆酸衍生物盐粗品。所得粗品进一步用乙酸乙酯，或者用乙酸乙酯与乙醇或甲醇的混合溶剂结晶，烘干得小檗碱胆酸衍生物盐。

小檗碱胆酸衍生物盐的通用制备例2

将盐酸小檗碱(1.0当量)溶解在加热的纯净水中，然后将反应体系降温至室温。同时,将胆酸衍生物(0.9-1.5当量)溶解在无水乙醇中,并向其中滴加碳酸钠(0.9-1.5当量)水溶液，滴加完成后，搅拌反应体系15-45分钟，获得胆酸衍生物的钠盐溶液。在60-80℃的温度下，将盐酸小檗碱的水溶液滴加到以上的胆酸衍生物的钠盐溶液中。在同一温度下搅拌反应约2小时，然后冷却到室温。过滤收集反应体系中的固体沉淀，将所收集的湿滤饼在低于40℃的真空条件下干燥，得到小檗碱胆酸衍生物盐粗品。所得粗品进一步用乙醇(或其他合适的溶剂)中溶解粗品，然后通过过滤进行纯化；或者使用乙酸乙酯或含有乙醇或甲醇的乙酸乙酯混合溶剂结晶进行纯化，烘干得基本上纯的小檗碱胆酸衍生物盐。

实施例1小檗碱猪去氧胆酸盐的制备

将BBR-Cl(1.0当量)溶解在加热的纯净水中，然后将反应体系降温至室温。同时，将猪去氧胆酸(1.1当量)溶解在无水乙醇中,并向其中滴加碳酸钠(1.1当量)水溶液，滴加完成后，搅拌反应体系15-45分钟，获得猪去氧胆酸钠盐溶液。在65℃的温度下，BBR-Cl溶液被滴加到以上的猪去氧胆酸钠盐溶液中。在同一温度下搅拌反应2小时，然后冷却到室温。过滤收集反应体系中的固体沉淀，将所收集的湿滤饼在低于40℃的真空条件下干燥，从而获得小檗碱猪去氧胆酸盐粗品。

小檗碱猪去氧胆酸盐粗品通过乙醇/乙酸乙酯重结晶的方法进行纯化。反应体系搅拌7-8小时后，离心去除溶剂，乙酸乙酯润洗，收集固体沉淀。重复该纯化过程直至核磁显示基本上纯的目标产物。最后将所得固体沉淀物在真空40℃条件下干燥以获得小檗碱猪去氧胆酸1:1盐纯品。

采用通用制备例1的方法，同样可以制备得到小檗碱猪去氧胆酸1:1盐。

实施例2小檗碱鹅去氧胆酸盐的制备

将BBR-Cl(1.0当量)溶解在加热的纯净水中，然后将反应体系降温至室温。同时,将鹅去氧胆酸(1.1当量)溶解在无水乙醇中,并向其中滴加碳酸钠(1.1当量)水溶液，滴加完成后，搅拌反应体系15-45分钟，获得鹅去氧胆酸钠盐溶液。在65℃的温度下，BBR-Cl溶液被滴加到以上的鹅去氧胆酸钠盐溶液中。在同一温度下搅拌反应2小时,然后冷却到室温。过滤收集反应体系中的固体沉淀，将所收集的湿滤饼在低于40℃的真空条件下干燥，从而获得小檗碱鹅去氧胆酸盐粗品。

小檗碱鹅去氧胆酸盐粗品通过乙醇/乙酸乙酯重结晶的方法进行纯化。反应体系搅拌7-8小时后，离心去除溶剂，乙酸乙酯润洗，收集固体沉淀。重复该纯化过程直至核磁显示基本上纯的目标产物。最后将所得固体沉淀物在真空40℃条件下干燥以获得小檗碱鹅去氧胆酸1:1盐纯品。

采用通用制备例1的方法，同样可以制备得到小檗碱鹅去氧胆酸1:1盐。

实施例3盐酸小檗碱和猪去氧胆酸联合或盐酸小檗碱和鹅去氧胆酸联合用于高脂饮食/链脲霉素诱导的糖尿病小鼠模型的药效研究

雄性4周龄NIH小鼠适应性饲养一周后，1)随机选5只小鼠腹腔注射等剂量溶剂并且饲喂正常鼠饲料作为正常对照组(组1)；2)剩余小鼠腹腔注射链脲霉素(40mg/kg)并且给予高脂饮食(脂肪热量含量40％)一周，建立II型糖尿病小鼠模型，一周后，选其中空腹血糖大于12.0mmol/L小鼠，按实验分组每组10只所需(组2-7)，随机纳入实验。

组1：正常对照组

组2：载体对照组(生理盐水)；

组3：单药对照组(小檗碱150mg/kg)；

组4：小檗碱(150mg/kg)和猪去氧胆酸(150mg/kg)的联合用药；

组5：小檗碱(150mg/kg)和鹅去氧胆酸(150mg/kg)的联合用药。

组6：单药对照组(猪去氧胆酸150mg/kg)

组7：单药对照组(鹅去氧胆酸150mg/kg)

组2到组7的小鼠灌胃给药相应的药物，每天一次，持续给药28天，给药期间一直给予高脂饮食。正常小鼠(组1)灌胃给予等量生理盐水。研究期间，持续监测进食进水量和体重变化，测试空腹血糖、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。

给药第28天进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。禁食12小时后，采用血糖仪(ACCU-CHEK Active，Roche)检测各组小鼠基础葡萄糖浓度(T＝-30分钟)，之后灌胃给予各组小鼠葡萄糖(2.5g/kg)，分别在给糖后0、30、60和120分钟检测各组小鼠血糖值。

口服葡萄糖耐量试验完成之后，收集各组小鼠血液样本用于血清总胆固醇和甘油三酯的检测。处死小鼠并收集胰腺、肝脏、肾脏和脂肪进行组织病理学分析。

实结果显示盐酸小檗碱和猪去氧胆酸或鹅去氧胆酸联合给药均可以显著改善高脂饮食联合链脲霉素诱导糖尿病小鼠的糖尿病症状，且联合给药的效果优于各单药治疗效果之和。

实施例4盐酸小檗碱和猪去氧胆酸联合给药对高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型的体内药效研究。

50只4周龄NIH雄性小鼠(购自广东省医学实验动物中心)。适应性喂养一周后，8只小鼠选作正常对照组，给予正常鼠饲料饲养；其余42只小鼠以高脂饮食喂养(脂肪热量含量为40％)14天后建立高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，以此来模拟人类的代谢综合征的病理生理过程，选取高于正常对照组15％-20％体重的小鼠，按照实验分组每组8只所需(组1-组4)，随机纳入实验。

组1：载体对照组(1％羧甲基纤维素钠溶液)；

组2：盐酸小檗碱(75mg/kg)；

组3：猪去氧胆酸(75mg/kg)；

组4：联合给药(盐酸小檗碱75mg/kg及猪去氧胆酸75mg/kg，1％CMC溶液中)。

组1到组4的小鼠灌胃给药相应的药物，每天一次，持续28天。给药期间一直给予高脂饮食。研究期间，持续监测进食进水量和体重变化，测试空腹血糖、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。

口服葡萄糖耐量试验完成之后，收集各组小鼠血液样本用于血清总胆固醇和甘油甘油三酯的检测。处死小鼠并收集胰腺、肝脏、肾脏和脂肪进行组织病理学分析。

结果显示，盐酸小檗碱和猪去氧胆酸联合用药具有协同效应趋势，联合用药(组4)可以观察到小鼠体重减轻以及血糖水平恢复正常，而无论是单独使用盐酸小檗碱(组2)还是猪去氧胆酸(组3)，跟载体对照组(组1)相比则未能观察到明显药理效应。

实施例5小檗碱猪去氧胆酸盐、小檗碱鹅去氧胆酸盐对高脂膳食喂养诱导形成非酒精性脂肪肝小鼠模型的药效

4周龄NIH雄性小鼠购自。适应性饲养一周后，随机选10只小鼠被列为正常对照组(组1)给予正常鼠饲料饲喂；其余小鼠以高脂饮食喂养(脂肪热量含量为40％)4周建立动物模型，以此来模拟人类的非酒精性脂肪肝的病理生理过程，然后再根据体重，以7个小组，每组各10只小鼠，对小鼠进行随机分组：

组1：正常对照组(0.5％羧甲基纤维素钠溶液)；

组2：载体对照组(0.5％羧甲基纤维素钠溶液)；

组3：1:1小檗碱猪去氧胆酸盐(300mg/kg)；

组4：1:1小檗碱鹅去氧胆酸盐(300mg/kg)；

组5：盐酸小檗碱对照组(150mg/kg)；

组6：猪去氧胆酸对照组(150mg/kg)；

组7：鹅去氧胆酸对照组(150mg/kg)；

组8：HTD1801对照组(300mg/kg)。

组2到组8小鼠灌胃给予上述相应的药物，每天一次，持续6周，给药期间维持高脂饮食饲喂。正常小鼠(组1)灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠溶液。给药6周后，测定以下参数及生化指标。

体重、肝脏/体重比；血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平；丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的水平；超氧化物歧化酶活性和丙二醛水平；口服葡萄糖耐量试验(OGTT)；肝组织病理学检查(苏丹III染色)。

给药6周后，所有动物禁食不禁水12小时，通过眼底静脉窦采血。分离血清，用于总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、超氧化物歧化酶和丙二醛水平各项指标水平的检测。颈椎脱臼处死小鼠后，解剖，分离肝脏，称重后迅速冻存于液氮中备用，用于病理学检查。

小鼠处死前一周(给药第五周)进行口服葡萄糖耐量试验。禁食12小时后，采用血糖仪(ACCU-CHEKActive，Roche)检测各组小鼠基础葡萄糖浓度(T＝0分钟)，之后灌胃给予各组小鼠葡萄糖(2.0g/kg)，分别在给糖后30、60和120分钟检测各组小鼠血糖值。

取各组小鼠固定位置肝脏组织进行冰冻切片后，进行苏丹III染色。

结果显示，小檗碱猪去氧胆酸盐(组3)、小檗碱鹅去氧胆酸盐(组4)和HTD1801对照组可显著观察到小鼠体重减轻、血脂水平及肝脏脂肪含量、ALT、AST、ALP降低。相比之下，单独使用盐酸小檗碱(组5)或猪去氧胆酸(组6)或鹅去氧胆酸(组7)降低模型小鼠血脂水平及肝脏脂肪含量的作用均没有那么显著，且小檗碱猪去氧胆酸盐(组3)、小檗碱鹅去氧胆酸盐(组4)的显出的效果优于HTD1801。

实施例6小檗碱猪去氧胆酸盐对以高脂喂食诱导的非酒精性脂肪肝金黄地鼠模型的药效

42只SPF级雄性金黄地鼠，体重90-100g。适应性饲养一周后，选取8只仓鼠作为正常对照组(组1)，给予正常鼠维持饲料饲喂。其余34只仓鼠给予高脂饲料饲喂两周，建立动物模型模拟人类非酒精性脂肪肝的病理生理过程，14天后挑选出其中总胆固醇水平在17.96±1.70mmol/L的24只金黄仓鼠，按照实验分组每组8只所需(组2-组4)，随机纳入实验。

组1：正常对照组(0.5％的西黄蓍胶，10mL/kg)；

组2：模型对照组(0.5％的西黄蓍胶，10mL/kg)；

组3：小檗碱猪去氧胆酸盐低剂量(50mg/kg)；

组4：小檗碱猪去氧胆酸盐高剂量(200mg/kg)。

组2到组4金黄地鼠灌胃给予相应的药物，每天一次，持续7周，给药期间持续给予高脂饮食。正常的仓鼠(组1)灌胃给予0.5％西黄蓍胶溶液(10mL/kg)。实验期间，检测血清血脂和血糖水平、肝功能指数、进食量和体重。给药7周后，处死全部仓鼠，解剖观察并对肝脏组织的病理学进行分析。

结果显示，小檗碱猪去氧胆酸盐可以显著降低血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，同时可以降低总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇比值和动脉硬化指数，显著减少动脉粥样硬化的风险。同时，小檗碱熊去氧胆酸盐可以极大地减少肝脏脂肪沉积，减少肝脏的炎症，且其作用呈一定剂量依赖性。

实施例7用于测定小檗碱胆酸衍生物盐药理效应的动物模型

(1)抗糖尿病测试

8周龄雄性SD大鼠，饲养于恒温(25℃左右)恒湿环境中，维持12小时的光/暗周期。所有大鼠给予普通饲料喂食(蛋白质21％，碳水化合物55％，脂肪6％，总能量15.36KJ/g)喂养1周，以适应环境。随机选取6只大鼠为正常对照组(NC)，在整个研究过程中均饲喂常规饲料。其余大鼠饲以高脂饮食(蛋白质16％，碳水化合物38％，脂肪46％，总能量的20.54KJ/g)。高脂饲料喂养8周后，禁食过夜腹腔注射链脲霉素(STZ，30mg/kg，溶解于pH＝4.5柠檬酸盐缓冲液)。STZ注射2周后，选取空腹血糖水平大于11.1mmol/L的动物纳入实验，并随机分为以下组别：载体对照组(水)、小檗碱盐低、中、高剂量组，分别灌胃给予相应的药物，每天一次，持续28天。在动物给药前一天(0天)，给药后7天、14、21和28天记录空腹血糖、胰岛素、总胆固醇、LDL-C、HDL-C和甘油三酯水平。

(2)抗糖尿病并发症(糖尿病性肾病)的研究

雄性SD大鼠，体重120-130g，饲养于恒温(25℃左右)恒湿环境中，维持12小时的光/暗周期。适应性喂养一周后，模型组大鼠行左肾切除一半手术，十天之后，行右肾全切除手术。待模型组动物状态恢复后，腹腔注射链脲霉素(25mg/kg，溶解于pH＝4.5柠檬酸盐缓冲液)。根据血糖和尿素氮的水平将模型大鼠分为四组(1个对照组及3个给药组)。正常组大鼠行假手术。各实验组包含10只大鼠。正常对照组灌胃给予水，其他三组灌胃给予不同剂量的小檗碱盐，给药持续50天。实验结束前，使用代谢笼收集各组大鼠24小时的尿液样本，并通过心脏穿刺获得血液样本，离心分离血清待用。冰生理盐水进行肾灌注后，分离各组大鼠肾脏，一部分置于福尔马林中用于病理学检查，另一部分冻存于-80℃待用。试剂盒检测血清中的葡萄糖、总蛋白、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、尿素氮及肌酐水平。

(3)抗脂质异常或抗肥胖性的研究

采用高脂饮食(脂肪热量含量40％)给予4周龄健康NIH小鼠的方式建立小鼠肥胖模型。小鼠饲养在恒温(22±4℃)恒湿环境中，每笼3只(聚碳酸酯笼)，维持12/12小时光/暗周期中。高脂肪饮食2周后，将小鼠称重并随机分为4组，每组10只，分别为：对照组，低、中、高剂量的小檗碱盐给药组。采用灌胃方式给药，每天一次，连续4周给药。6只正常小鼠作为正常组饲喂常规饲料。在给药第0，7，14，21，27天，测定所有动物的进食进水量、体重和非空腹血糖。给药前和给药后第28天，测定6小时的空腹血糖、胰岛素、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。给药第28天禁食12小时后，进行口服葡萄糖耐量试验。之后，所有的动物被处死，解剖分离胰腺、肝、肾和脂肪称重后置于福尔马林溶液中，用于病理学检查。

(4)对骨骼肌萎缩模型的影响

32只8周龄雄性SD大鼠饲养在恒温(25±1℃)环境中，维持8：00-20:00供光，自由饮食饮水。适应性饲养1周后，大鼠随机分为4组。对照组(n＝8)注射生理盐水(2mL/kg/每天)，另外3组注射泼尼松龙(2mg/kg/每天)，购自西格玛-奥德里奇(MO，USA)的糖皮质激素。糖皮质激素注射给药的三个组，分别灌胃给予水，低剂量和高剂量的小檗碱盐四周。在给药第0，7，14，21，27天，测定所有动物的进食进水量、体重和血糖。实验终点时，心脏穿刺采血，3000rpm离心15分钟分离血清，储存于-20℃待用。迅速分离肝脏、心脏和骨骼肌(比目鱼肌、跖肌，胫前肌和趾长伸肌)，称重后储存在-80℃待用。

(5)对衰减性非酒精性脂肪性肝病功效的测试

66只健康雌性SD大鼠被随机分为两组：高脂肪饮食组(n＝56，饲喂高脂饲料)和正常组(n＝10，饲喂常规饲料)。造模12周后，从高脂饮食组中随机挑出6只大鼠，用于肝组织病理学检查，结果显示非酒精性脂肪肝的大鼠模型被成功建立。剩余50只模型大鼠分被平行4个亚组，分别灌胃给予低、中、高剂量的小檗碱盐和生理盐水(模型组)。给药20周后，腹腔内注射戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉采血，分离血清，测定血糖、胰岛素、甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，天冬氨酸转移酶以及丙酸转移酶水平。处死后，解剖分离肝组织用于病理学检查。

(6)对衰减性非酒精性脂肪性肝炎功效的测试

6周龄雄性SD大鼠，重160-170g，饲养在恒温(22±1℃)环境中，维持12/12小时光/暗周期，自由饮食饮水。

采用常规饲料(对照组，n＝8)或饲喂胆碱缺乏高脂饲料(CDHF)十周。采用饲喂胆碱缺乏高脂饲料喂食4周诱导脂肪性肝模型。第五周，饲喂胆碱缺乏高脂饲料大鼠被随机分为6组。单纯非酒精性脂肪性肝炎组只饲喂胆碱缺乏的高脂饲料(n＝8)；NASH组除饲喂胆碱缺乏的高脂饲料外，还腹腔注射亚硝酸钠(氧化剂)(50mg/kg/每天)，从第5周起持续6周，诱导高铁血红蛋白症(间歇性缺氧应激)，同时灌胃给予低、中、高剂量小檗碱盐。

实验结束时(第10周)，采用乙醚麻醉处死动物。用注射器通过下腔静脉收集血液样本，1000g离心10分钟分离血清，用于生化分析。试剂盒分析血浆丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。

全身灌流后分离肝组织，新鲜肝用于其脂质过氧化程度的测定。10％福尔马林溶液中固定3天后，石蜡包埋，行HE染色，进行病理学检查。剩余肝脏组织迅速置于液氮中快速冷冻，长期存储在-80℃中待用。

(7)对抗动脉粥样硬化的测试

4周龄健康C57 BL/6J小鼠饲喂高脂饲料(15％猪油、4.5％胆固醇)建立动脉粥样硬化模型。小鼠被饲养在恒温(25±1℃)聚碳酸酯笼中，每笼3只，维持12/12小时光/暗周期，自由饮食饮水。

高脂饮食16周后，3-5只模型组小鼠处死后，分离心脏用于病理学检查，以此评估模型建立情况。结果显示高胆固醇喂养处小鼠发生动脉粥样硬化，在升主动脉窦壁的主动脉瓣中是最明显的。而对照组动物中，单层内皮细胞覆盖了一层有结缔组织和弹性的薄层，无可见脂滴。模型小鼠称重之后，随机分组，每组10只，分别灌胃给予生理盐水(对照组)，低、中、高剂量小檗碱盐，每天一次，持续8周。6只小鼠饲喂常规饲料作为正常组。在给药第0天，第14天、第28天、第42天及第56天，测定进食进水量和体重。在给药第0天和第56天，测定血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯检测水平。实验结束处死所有动物，分离主动脉、心脏、肝脏和脂肪，称重后固定用于病理学检查。

(8)对心衰治疗的测试

用阿霉素引起的扩张型心肌病的大鼠模型来评估小檗碱盐对心力衰竭的疗效。阿霉素以2mg/kg/3天的剂量腹腔注射5次，之后以2mg/kg/7天的剂量注射5次到雄性Wistar大鼠腹腔中，建立心力衰竭模型。所有动物饲养在恒温(24±1℃)环境中，维持12/12小时光/暗周期，自由饮食饮水。10周后，随机取出4只大鼠进行超音波检查，通过心肌形态学检查来评估心脏功能。用舒张期内径和收缩末期直径，射血分数和派系缩短的参数表明扩张型心肌病心力衰竭的类型。

大鼠称重，随机分组，每组6只，分别灌胃给予生理盐水(对照组)，低、中、高剂量小檗碱盐，每天一次，持续8周。6只载体模型大鼠作为正常组。在给药第0天，第14天、第28天、第42天以及第56天，测定进食进水量和体重。在给药后的第56天，测定舒张期内径和收缩末期直径，射血分数和派系缩短的参数。实验结束后，处死所有动物，解剖分离心脏，肝脏和肾脏用于病理学检查。

(9)对神经退化疾病治疗的测试

用1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的C57BL/6J小鼠进行小檗碱盐对帕金森病的疗效的评估。老鼠每组三只被安置在聚碳酸酯的笼子里，维持在正常温度(22±4℃)与正常湿度和暴露于12/12小时光/暗周期，并喂以普通饲料。8周龄小鼠腹腔注射1,2,3,6-四氢吡啶(20mg/kg/天)，连续7天，同时，同体积生理盐水用相同方法注射到载体模型组。称重小鼠，随机分组，每组6只，各组分别灌胃给予生理盐水(对照组)，低、中、高剂量小檗碱盐，每天一次，持续8周。6只载体模型大鼠作为正常组。注射1，2,3,6-四氢吡啶药物诱导在纹状体黑质中的多巴胺能神经元减少或损伤，导致机制平衡和协调受损。相比之下，小檗碱治疗组通过防止多巴胺能神经损伤而提高平衡和协调能力。用小檗碱也可通过抑制细胞凋亡来提高了海马的短期记忆。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims

1.一种药物组合物，包括：(a)小檗碱类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(b)胆酸类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(c)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂；其中，所述小檗碱类化合物选自小檗碱或其衍生物或其类似物，所述胆酸类化合物选自胆酸、脱氧胆酸或其衍生物或其类似物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱类化合物与胆酸类化合物的摩尔比例为1：(0.1～10)；优选地，所述小檗碱类化合物与胆酸类化合物的摩尔比例为1：(0.5～5)；优选地，所述小檗碱类化合物与胆酸类化合物的摩尔比例为1：(0.5～2)；优选地，所述小檗碱类化合物与胆酸类化合物的摩尔比例为1：(0.8～1.2)。

3.一种偶联化合物，其具有A-L-B的结构；其中，A为小檗碱类化合物，B为胆酸类化合物，L为化学键或为连接子，所述小檗碱类化合物选自小檗碱或其衍生物或其类似物，所述胆酸类化合物选自胆酸、脱氧胆酸或其衍生物或其类似物。

4.一种酸-碱加成盐形式的化合物，其分子式为：(X+)m(Y-)n；其中，X+为小檗碱类化合物的阳离子部分，Y-是胆酸类化合物的阴离子部，m和n是从1、2、3、4、5和6分别选出的整数，从而使得盐构型达到电荷平衡。

5.一种药物组合物，包括(a)如权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(b)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

6.根据权利要求1或2所述的药物组合物或权利要求3或4所述的化合物，其特征在于，所述小檗碱类化合物选自以下(1)～(32)中的一个或多个结构或其盐：

(1).化合物(1)中的R₁、R₂、R₃、R₄为CH₃；

(2).化合物(2)中的R为H；

(3).化合物(3)中的R为C₈-C₁₂烷基；

(4).

(5).

(6).

(7).

(8).

(9).

(10).

(11).

(12).

(13).

化合物(13)中的R₁为H或甲基；R₂为Bn或3,5-二硝基苯基；

(14).

(15).

(16).

(17).

化合物(17)中的Y为CH₂、-C＝O或-C＝S；X为带支链的饱和或不饱和线型碳链；n为1-10；

(18).

化合物(18)中的Y为CH₂、-C＝O或-C＝S；X为带支链的饱和或不饱和线型碳链；n为1-10；

(19).

(20).

(21).

(22).

(23).

(24).

(25).化合物(25)中的R为SO₂C₆H₄-3-F；

(26).

(27).

(28).

(29).

(30).

(31).

化合物(31)中的X为(CH₂)_n或(CH₂)_mCO；n为2-10；m为1-9；Y为NR₁Ar或Oar；Ar为取代芳基；R₁为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；Z为F、Cl、Br或I；

(32).

7.根据权利要求1或2所述的药物组合物或权利要求3或4所述的化合物，其特征在于，所述小檗碱类化合物选自游离小檗碱或小檗碱的盐。

8.根据权利要求1或2所述的药物组合物或权利要求3或4所述的化合物，其特征在于，所述胆酸类化合物为具有如下式所示的结构：

其中，

P选自0、1或2；

X¹、X²、X³、X⁴分别独立地选自H、O、OH、R’、OR’和-NHCOR’，当X¹、X²、X³、X⁴中的一个或多个为O时，其与所连环上的碳原子形成羰基或者与所连环上邻位碳原子相连形成三元环氧，或者X¹、X²、X³、X⁴分别任选地与相邻碳上的H脱除形成环内双键；

X¹、X²、X³、X⁴的立体构型分别独立地为R或S构型；

Y为OH、OR’、NHR'、-NHCH₂COOH、-NHCH₂CH₂SO₃H或-NHCH₂CONHCH₂CH₂SO₃H；

其中，各R’独立地为C₁～C₁₂烷基，优选地为C₁～C₄烷基。

9.根据权利要求1或2所述的药物组合物或权利要求3或4所述的化合物，其特征在于，所述胆酸类化合物选自表1中的一个或多个结构或其盐；优选地，所述胆酸类化合物选自：猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸或其盐。

10.根据权利要求1或2或5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括一种或多种以下成分：维生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷蛋氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、白藜芦醇和维生素D。

11.一种权利要求1-10任一项所述药物组合物或化合物在制备治疗、减轻或预防前驱糖尿病、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、高脂血症、糖尿病合并血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、动脉粥样硬化、心脏病、神经退行性疾病、肌少症、肌肉萎缩、炎症、癌症、脂肪肝、病毒引起的慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病或肝移植物抗宿主病药物中的用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述药物组合物是通过降低机体的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，以及升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平来实现的；或是通过使肝酶水平正常化来实现的；或是通过改变胰岛素信号通路从而降低血糖水平来实现的；或是通过调节多种代谢途径实现的，所述调节多种代谢途径包括增加胰岛素的分泌，提高胰岛素敏感性，减少肝脏内葡萄糖的生成，使肝脏内的脂质水平正常化，降低葡萄糖的吸收，改善血脂状况，抗炎达到预期的治疗效果。